HU208955B - Process for producing serotonine 5ht la agonists and pharmaceutical compositions containing them as active substance - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, szerotonin 5HT_1A és 5HT_1D agonista hatású vegyületek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására, melyek szorongás, depresszió, migrén, gutaütés és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol

B jelentése 1-4 szénatomszámú alkilén-csoport;

Alk jelentése 2-8 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilén-csoport;

X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport;

Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport, trifluor-metil-csoport,-CONR₂R₃ általános képletű csoport vagy -NR₂R₃ általános képletű csoport, ahol R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

Hét jelentése (9) általános képletű csoport vagy (10) általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, -CONR₅R₆ általános képletű csoport, -COOR₇ általános képletű csoport vagy -OCH₂COOR₇ általános képletű csoport, ahol R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R₇ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy alkil-fenil-csoport, ahol a fenilcsoport kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat;

illetve gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Hét jelentése indolilszármazék, R, jelentése nem karbonil-származék.

Az (I) képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szűkebb körét képezik az (la) és (lb) általános képletű vegyületek, ahol a képletekben R, B, Alk, X, Y és Rj jelentése a fent megadott.

A vegyületek a szerotonin hatását imitálják az 5HTj_A és az 5HT,_d receptorokon. Ennélfogva alkalmasak szorongás, depresszió, migrén, gutaütés és magas vérnyomás kezelésére.

A leírásban alkalmazott elnevezések értelmezése az alábbi:

a) a „halogénatom” elnevezés alatt, fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot értünk;

b) az „1-4 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport stb;

c) az „1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, n-pentoxi-csoport stb.;

d) a „szubsztituált fenilcsoport” elnevezés alatt olyan fenil-csoportot értünk (C₆H₅), amely maximálisan három szubsztituenst tartalmaz, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport és nitrocsoport. Ezek a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek és bármely orto, méta vagy para helyzetben elhelyezkedhetnek;

e) az „alkil-fenil-csoport” elnevezés alatt a (CH₂)_m-C₆H₅ általános képletű csoportot értjük, ahol az általános képletben m jelentése 1-3 közötti egész szám. A fenilgyűrű a fent leírt módon szubsztituált lehet;

f) a „gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt vagy bázisaddíciós vagy savaddíciós sókat értünk;

g) az „1-4 szénatomszámú alkilén-csoport” elnevezés alatt metilén-csoportot, etilén-csoportot, propilléncsoportot, butilén-csoportot, 1-metil-etilén-csoportot, 2-metil-etilén-csoportot, 2-metil-propilén-csoportot, 2-etil-etilén-csoportot, 1-etil-etilén-csoportot stb. értünk.

h) az „etenilén-csoport” alatt a -CH=CH- csoportot értjük.

i) az „Alk” elnevezés alatt lineáris alkilén-csoportot értünk, amelyet az alábbi szerkezettel reprezentálhatunk;

-(CH₂)_p-CHL-(CH₂)_s-, ahol p és s jelentése egymástól függetlenül 0-7 közötti egész szám, L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport vagy alkil-fenil szubsztituens, ahol a fenilcsoport kívánt esetben szubsztituált lehet, azzal a feltétellel, hogy p és s összege 1-7 közötti. Ilyen lineáris alkiléncsoportok az etilén-csoport, propilén-csoport, butiléncsoport, hexilén-csoport, δ-benzil-penilén-csoport, β-etil-heptilén-csoport, α-fenil-propilén-csoport, βbenzil-pentilén-csoport, a-metil-pentilén-csoport, a-metÍl-butilén-csooprt stb. A találmány szerinti alkalmazás céljára az α-szénatom az a szénatom, amely közvetlenül kapcsolódik az Y szubsztituenst viselő szénatomhoz;

j) az „indobl származék” ebievezés alatt a (9) általános képletű csoportot értjük a Hét csoportként;

k) a „benzodioxán” származék alatt a vegyületekben a Hét csoport alatt a (10) általános képletű csoportot értjük;

l) a karbonil származék elnevezés az alábbi szubsztituenseket jelöli: -CONR₂R₃, -CONR₅R₆, -COOR₇,-OCH₂COOR₇.

A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” elnevezés alatt a találmány szerinti (I) általános képletű bázikus vegyületek vagy bármely közbenső termékük bármely, nem toxikus szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós sóját értjük. Ilyen alkalmazható szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, valamint savas fémsók, mint például nátriummono-hidrogénortofoszfát és káliumhidrogén2

HU 208 955 Β szulfát. Alkalmazható szerves savak, amelyek alkalmas sókat képeznek, a mono-, a di- és a tri-karbonsavak, ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a borkősav, a glutársav, a fumársav, a malonsav, a citromsav, az almasav, az aszkorbinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen sók hidratált vagy lényegében vízmentes formában léteznek. Általában a vegyületek savaddíciós sói vízben oldhatóak és különféle hidrofil szerves oldószerekben is oldhatóak és szabad bázis formáikkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontúak.

A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós só” elnevezés alatt bármely, az (I) általános képletű vegyület vagy bármely intermedierje nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázis addíciós sóját értjük. Ilyen bázisok, amelyek alkalmas sókat képeznek, az alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidok, mint például nátrium, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumhidroxidok; az ammónia, az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, mint például metilamin, dimetil-amin, trimetil-amin és pikolin. A találmány szerinti vegyületekkel mono- vagy di-bázisos sók egyaránt képezhetők.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhány egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmazhat és ennélfogva enantiomer és diasztereomer formában létezhet. A találmány szerinti eljárás leírásában az (I) általános képletű vegyületek vonatkozásában bármely említés vonatkozik a vegyületek egyes optikai izomerjeire, a racém keverékeikre vagy diasztereomer keverékeikre egyaránt. Az adott optikai izomerek szintetizálhatok vagy elválaszthatók szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például királis állófázison történő kromatográfia segítségével, királis sóképzésen át képzett reszolválással és ennek során végzett szelektív kristályosítással vagy enzimatikus hidrolízis segítségével, amelynek során sztereoszelektív észterázt alkalmazunk a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően. Más eljárásban királisan tiszta kiindulási anyagot alkalmazhatunk.

Valamennyi (la) általános képletű vegyület indolcsoportot tartalmaz. Ez az indol-csoport kívánt esetben az R szubsztituenssel jelzett módon szubsztituálva lehet. Amennyiben R jelentése hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, akkor maximálisan három ilyen nem hidrogén szubsztituenst lehet jelen az indol-gyűrűn. Ezek a szubsztituensek bármely helyzetben a 2, 4, 5, 6 vagy 7 helyzetben találhatók.

Valamennyi (Ib) általános képletű vegyület benzodioxán-csoportot tartalmaz. Ez a benzodioxán-csoport kívánt esetben szubsztituált lehet, amint ezt az R szubsztituenssel jelöljük. Amennyiben az R szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, ekkor maximálisan három ilyen nem hidrogén szubsztituens lehet jelen a benzodioxán-csoporton. Ezek a szubsztituensek a 3, 5,6,7 vagy 8 helyzet bármelyikén találhatók lehetnek.

Valamennyi (I) általános képletű vegyület fenilcsoportot tartalmaz az amid szubsztituenshez szomszédos helyzetben. Ez a fenilcsoport ugyancsak szubsztituenst tartalmazhat, amint ezt az Rj szubsztituenssel jelöljük. Amennyiben az Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, a fenilgyűrűn maximálisan három ilyen nem-hidrogén szubsztituens lehet jelen. Ezek a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek és bármely orto-, méta- vagy para-helyzetben találhatók. Mint fent jelöljük, amennyiben Hét jelentése indolil-származék, akkor R_t jelentése nem lehet karbonil-száimazék.

A benzodioxán- vagy indol-csoportokat és a terminális fenilcsoportot összekötő amino-alkilén-lánc tartalmazhat X és Y szubsztituenseket, melyek jelentése azonos vagy eltérő és Alk jelentése lineáris alkilén-csoport.

Az EP 054304 számú szabadalom bisz-dioxi-benzol-származékokra vonatkozik. Az EP 171099 számú szabadalom leírása hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, ezeknél azonban a fenil-gyűrű karboxi-alkilcsoporttal szubsztituált és a vegyületek agyműködést fokozó hatásúak.

A találmány szerinti eljárást, mellyel az (la) képletű vegyületeket állítjuk elő, továbbá az intermedierek előállítását az I. reakcióvázlaton mutatjuk be.

I. reakcióvázlat (2)

Grignard

b) reakciólépés (3)-—> (5)

YMgHal

Hal = Br, Cl vagy I (4) reduktív aminálás

c) reakciólépés--> (la) (5) + (6)

A reakcióvázlatban látható, hogy a reakció kezdeti lépésében az (1) általános képletű savszármazék között és Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin között amidálási reakciót végzünk és így a (3) általános képletű amido-származékot állítjuk elő. Ezt az amido-származékot Grignard-reakcióba visszük, és ezzel az (5) általános képletű terméket kapjuk. Ezután a kívánt (la) általános képletű terméket reduktív aminálással állítjuk elő úgy, hogy az (5) általános képletű vegyületet és a (6) általános képletű indol vegyületet reduktív aminálási reakcióba visszük.

A reakcióban megfelelő kiindulási savszármazékot alkalmazunk, amelyben Alk, és Rj jelentése megfelel a végtermék (la) általános képletű vegyületben megkívánt jelentésének. Az ilyen vegyületek előállítási eljárása a szakirodalomban ismert, például lásd Leznoff, C. C. és Goldwasser, J. M. Tetrahedron Letters, 1875— 1878 (1977) és Leznoff C. C. és Goldwasser, J. M., Can. J. Chem., 56, 1562-1568 (1978).

Az a) reakciólépés amidálási reakcióját szakirodalomban ismert eljárással végezhetjük. Jellemzően körülbelül ekvivalens mennyiségű sav származékot és Ν,Ο-dimetil-hidroxilamint reagáltatunk körülbelül ek3

HU 208 955 Β vivalens mennyiségű peptidkapcsoló reagens, mint például izobutil-klór-formiát jelenlétében. Az amidálást ugyancsak jellemzően végrehajthatjuk körülbelül ekvivalens mennyiségű bázis, mint például trietilamin, 4etil-morfolin vagy 4-metil-morfolin jelenlétében is. A reakciót jellemzően aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban hajtjuk végre, 1-24 óra időtartamig. A reakciót jellemzően -20-20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A kapott (3) általános képletű amid származékot a reakcióelegyből diklór-metánnal végzett extrakcióval izolálhatjuk. Ezután az átkristályosítással tisztíthatjuk, erre a célra oldószerrendszert, mint például etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmazhatunk. Más eljárás szerint a termék tisztítását gyorskromatográfia segítségével is végezhetjük, amelyben eluensként etil-acetátot és hexánt keverékben alkalmazhatunk.

A b) reakciólépésben ezt az amid származékot Grignard-reakcióba visszük, ahol az alkalmazott Grignardreagens a (4) általános képletű vegyület, ahol Y jelentése megegyezik az (la) általános képletű megadott jelentéssel, és végül is ugyanaz a szubsztituens, amely a végtermékben megkívánt. Jellemzően a (3) általános képletű amidot felesleg mennyiségű (2,0-3,0 ekvivalens) Grignard-reagenssel reagáltatjuk éteres oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten. A reakciót szobahőmérsékletre melegítjük, majd az elegyet 8-36 órán át keverjük. A kapott keton származékot, amely az (5) általános képletű vegyület, extrakció segítségével izolálhatjuk. Ezután ezt gyorskromatográfia segítségével 50: 50 etil-acetát: hexán eluens alkalmazásával tisztíthatjuk.

A c) reakciólépésben reduktív aminálási reakciót végzünk, az (5) általános képletű keton vagy aldehid származék és a (6) általános képletű indol származék között, ahol az általános képletben, R, X és B jelentése az (la) általános képletre megadott, és megfelel a végtermékben kívánt jelentésnek. Számos ilyen indolt a kereskedelemben kaphatunk más indol termékek pedig ismert eljárásokkal előállíthatok. Lásd például Lloyd, C. H., Nichols, J. Org. Chem. 5/, 4294-4295 (1986); Naito, T. és munkatársai, Synthesis, 778-780 (1989); Webb, C., US Patent 4252803; Abramovitch, R. A., Shapiro. D., J. Chem. Soc. 4589 (1956); Demerson, C. A. és munkatársai, J. Med. Chem. 31,1344-50 (1988) közleményeket.

A reduktív aminálási reakciót szakirodalomban ismert eljárással végezzük. Jellemzően a (6) általános képletű indol származék hidroklorid vagy maleinsavas sóját reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott (5) általános képletű vegyülettel. A reduktív aminálást felesleg mennyiségű nátrium-cianobórhidrid jelenlétében (körülbelül 1,5 ekvivalens) hajtjuk végre. A reakciót jellemzően alkoholos oldószerben, mint például metanolban körülbelül 0,1 mól koncentráció alkalmazásával végezzük. A reakciót szobahőmérsékleten 1-7 napon át végezzük. A kapott (la) általános képletű terméket a reakcióelegyből nátrium-hidrogénkarbonát és víz hozzáadásával, majd ezt követő extrakcióval, amelyet 1: 4

2-propanol/dikIór-metán oldószereleggyel végezünk, izoláljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével tisztíthatjuk, amelyben például 5 : 20: 80 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluenst alkalmazhatunk.

Más eljárás szerint az (5) általános képletű vegyületeket az alábbi szakirodalomban leírt eljárásokkal is előállíthatjuk: Journal of Medicinái Chemistry, 26(4), 494 (1983) és Int. J. Pept. Protein Rés., 22,285 (1983).

Azokat az (5) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, a (8) általános képletű bromidokból állíthatjuk elő (amelyeket az alábbi II. reakcióvázlatban adunk meg) szakirodalomban ismert eljárásokkal. Lásd például Komblum, N. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 81, 4113-4114 (1959) és Ganem, B., Boeckman, R. K., Tetrahedron Letters, 917-920 (1974) közleményeket. Jellemző eljárásban körülbelül ekvimoláris mennyiségű (8) általános képletű bromidot [ahol Y jelentése hidrogénatom és Alk, D, Z és R! jelentése az (5) szerkezetre megadott], valamint nátrium-hidrogénkarbonátot dimetil-szulfoxidban (0,1-0,3 m) keverünk katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében. Az elegyet jellemzően nitrogén atmoszférában 2-10 órán át 100150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott aldehid származékot, amely az (5) általános képletű vegyület (Y jelentése hidrogénatom) a reakcióelegyből víz hozzáadásával, majd dietil-éterrel végzett extrakcióval izolálhatjuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével tisztíthatjuk, amelyben eluensként 50: 50 etil-acetát: hexán oldószerelegyet alkalmazhatunk.

Az (lb) általános képletű benzodioxán származékok találmány szerinti előállítási eljárását a II. reakcióvázlaton mutatjuk be.

II. reakcióvázlat

Mint a reakcióvázlatból kitűnik, az (lb) általános képletű vegyületeket a (7) általános képletű benzodioxán származék, amelyben, R, X és B jelentése az (lb) általános képletre megadott, és a (8) általános képletű alkil-halogenid származék - amelyben Alk, R_b Y jelentése az (lb) általános képletre megadott és Hal jelentése halogénatom - között végrehajtott N-alkilezési reakcióval állítjuk elő. A megfelelő benzodioxán származék olyan vegyület, amelyben R, X és B jelentése ugyanaz a szubsztituens, mint amely a végtermékben kívánatos. Az ilyen benzodioxánok előállítása szakirodalomban ismert. Például lásd: Dewar, G. H. és munkatársai, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 18, 286-289 (1983); Shapero, M. és munkatársai,/. Med. Chem. 12, 326-329 közleményt. A (8) általános képletű megfelelő alkílhalogenid származék olyan vegyület, amelyben Y, Alk és Rj jelentése olyan szubsztituens, amely megfelel a végtermékben megkívánt szubsztituensnek. Az ilyen alkílhalogenid származékok előállítása szakirodalomban ismert eljárással történhet. Lásd például: Stirling, C. J. M., Journal of the Chemical Society, 4531-4536 (1985), és Stirling, C. J. M., Journal ofthe Chemical Society, 255-262 (1960) közleményeket.

Az N-alkilezési reakciót a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre. Jellemzően körülbelül ekvimoláris mennyiségű reaktánsokat reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben, mint például dimetil4

HU 208 955 Β formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. A reakciót általában körülbelül 30 perc-8 óra időtartamon át körülbelül 50-100 °C hőmérsékleten végezzük. A kívánt (Ib) általános képletű terméket a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával, majd ezután extrakcióval izolálhatjuk. A terméket ezután átkristályosítással tisztíthatjuk, amelyet például etanol: etil-acetát oldószerelegyból végzünk és/vagy tisztíthatjuk gyorskromatográfia segítségével, amelyben például 10: 90 etanol: etil-acetát eluenst alkalmazunk.

Más eljárás szerint az (Ib) általános képletű vegyületeket a fenti I. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal is előállíthatjuk. Az egyetlen módosítás ebben az, hogy a (6) általános képletű indol származék helyett a (7) általános képletű benzodioxán származékot alkalmazzuk. Hasonlóan az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, előállíthatók az

II. reakcióvázlat szerinti eljárással, de ebben az esetben megfelelő indol kiindulási anyaggal helyettesítjük a (7) általános képletű benzodioxán kiindulási anyagot.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szerotonin 5HT, _A agonista anyagok, és ennélfogva alkalmasak szorongás, magas vérnyomás és depresszió kezelésére. Ezeknek a vegyületeknek az affinitását az 5HT_1A receptorhoz receptor kötődési vizsgálatokkal mutathatjuk ki, amelyeket például Gozlan és munkatársai, Natúré, Vol. 315, 140-142 (1983) közleményünkben írták le. Sleight és munkatársai European Journal of Pharmacology, Vol. 154,255-261 (1988) közleményében leírt eljárás alkalmazható annak kimutatására, hogy ez az affinitás a receptorra kifejtett agonista hatásban jelentkezik.

A találmány szerinti vegyületek lelassítják a hátsó raphe nucleusban található neuronok működését, amelyek a CNS-en belül a legnagyobb koncentrációban tartalmaznak 5HT_IA receptorokat. A sejtműködés inhibiálása az agy területeken, amelyek a hátsó raphe felől kapnak információkat, a szerotonin kibocsátást, ennélfogva a rendszerben a szerotonin koncentrációt megváltoztatják. A működési sebesség lelassítását kimutathatjuk úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket rágcsáló agy metszetekre alkalmazzuk, amely metszetek a hátsó raphe részt tartalmazzák és mérjük az egyes neuronok aktivitását. Ezt az eljárást Sprouse és munkatársai, European Journal of Pharmacology, Vol. 167,375-383 (1989) közleményében leírt eljárás szerint végezhetjük. Más 5HT_1A agonista szerek, mint például a buspiron kimutatottan inhibiálják a raphe sejtműködést és látszólag valamennyi ilyen farmakológiai vegyületosztályra hasonlóan hatnak [Vandermaelen és munkatársai, European Journal of Pharmacology, Vol. 129,123-130 (1986)].

Szakirodalomban leírták, hogy az 5HT_1A agonista szerek hatásosak depresszió kezelésében. A 8-hidroxi2-(di-N-propil-amino)-tetralinról (8-OH DPAT) kimutatták, hogy rágcsáló modellekben depresszió csökkentésében hatásos. European Journal of Pharmacology, Vol 144, 223-229 (1987), Ceroo és munkatársai és European Journal of Pharmacology, Vol. 158, 53-59 (1988), Ceroo és munkatársai. Schweizer és munkatársai kimutatták, hogy a buspiron, amely részleges 5HT_1A agonista szer, alkalmas depresszió kezelésére.

Pharmacology Bulletin, Vol. 22, No. 1 (1986). Mivel a találmány szerinti vegyületek 5HT_1A agonista szerek, ezek ugyancsak alkalmasak depresszió kezelésére.

Abból a célból, hogy depresszió-ellenes hatást fejtsenek ki, a találmány szerinti vegyületeket a betegnek hatásos mennyiségben kell adagolni. A dózishatás, amelyben ezek a találmány szerinti vegyületek ezt a depresszió ellenes hatást kifejtik, széles értékek között változhat és függ a beteg depressziójának súlyosságától, az adott adagolt vegyület fajtájából, az adagolás útjától, attól, hogy más terápiás szereket együttesen adagolunk, valamint más, betegséget elősegítő rendellenességek jelenlététől, Jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,5 mg/kg/nap - körülbelül 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. Ismételt napi adagolás esetenként kívánatos, és ez a fenti körülmények függvénye, azonban vegyületeket jellemzően 1-4 alkalommal adagoljuk naponta.

A szóban forgó (I) általános képletű vegyületek a depresszióban szenvedő beteg kedélyét megjavítják és megszüntetik vagy javítják azokat a fizikai panaszokat, amelyekben a beteg szenved.

Mint fent leírtuk, az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek szerotonin 5HT_1A agonista szerek. Az ilyen hatású 5HT_1A receptorra ható vegyületek általában továbbá szorongáscsökkentő hatást is kifejtenek. European Journal of Pharmacology, Vol. 88 137-138 (1983) Gloser és munkatársai és Drugs of the Future Vol. 13 429-439 (1988) Glaseat. A részleges 5HT,_A agonista szert, a buspiront jelenleg szorongás ellenes szerként forgalmazzák. Mivel a jelen találmány szerinti vegyületek 5HT_1A agonisták, ezek ugyancsak alkalmasak szorongás kezelésére.

Továbbá lehetséges, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szorongás ellenes hatását kimutassuk, mivel a vegyületek csökkentik patkány újszülöttekben a rémület következtében létrejövő hanghatásokat. A tesztvizsgálat azon alapul, hogy amennyiben egy patkány újszülöttet a szülőhelyről eltávolítunk, ultrahang hangot bocsát ki. Felfedezték, hogy a szorongás-ellenes szerek ezt a hanghatást blokkolják A tesztvizsgálati eljárást Gardner, C. R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method fór anxiolytic drugs., J. Pharmacol. Methods 14: 181-1879 (1985) továbbá Insel és munkatársai, Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986) közleményében írtak le.

Ahhoz, hogy ezt a szorongás-ellenes hatást kifejtsék, szükséges, hogy a vegyületeket hatásos mennyiségben adagoljuk a betegnek. A dózishatár, amelyben a vegyületek szorongás-ellenes hatást kifejtenek, széles határok között változhat, attól függően, hogy a beteg szorongása milyen súlyosságú, milyen vegyületet adagolunk, milyen adagolási utat alkalmazunk, illetve alkalmazunk-e más terápiás szerek együttadagolást. Általában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolt mennyisége körülbelül 0,5 mg/kg/nap körülbelül 100 mg/kg/nap közötti. Esetenként ismételt napi adagolás lehet szükséges, és ez a fenti körül5

HU 208 955 Β menyek függvénye, azonban a vegyületeket általában napi 1-4 alkalommal adagoljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, ezért alkalmasak magas vérnyomás kezelésére. Más 5HT_1A agonista szerek, mint például a 8-OH-DPAT és a flesinoxan magas vérnyomás-ellenes kezelésben is alkalmazhatók voltak rágcsáló modellekben. Lásd European Journal of Pharmacology, Vol. 180, 339-349 (1990) és European Journal of Pharmacology, Vol. 182, 63-72 (1990) közleményeket. Ugyancsak lehetséges, hogy ezen vegyületek magas vérnyomás-ellenes hatását kimutassuk rágcsáló modellekben, mint például spontán magas vérnyomású patkányokban. Ebben a modellben a patkányoknak orálisan és intravénásán hordozóanyagot adagoltak, és így alapvonal vérnyomást határoztak meg. Ezután a tesztvizsgálati vegyületet alkalmazták ugyanilyen úton és jelentős vérnyomáscsökkenést tapasztaltak. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.

Hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel vérnyomáscsökkentő hatást érjünk el, szükséges, hogy a vegyületeket a betegnek hatásos mennyiségben adagoljuk. A vérnyomáscsökkentő hatást kifejtő hatásos dózis széles határok között változhat és ez a határ függ a beteg magas vérnyomás állapotának súlyosságától, az adagolt adott vegyület fajtájától, az adagolás útjától, illetve attól, hogy valamilyen más terápiás szert együtt adagolunk-e a hatóanyaggal, továbbá egyéb más, az állapotot súlyosbító betegségek jelenlététől. Jellemzően a vegyületeket körülbelül 0,5 mg/kg/nap - körülbelül 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. Ismételt napi adagolás szükséges lehet, és ez változhat a fenti körülmények függvényében, azonban a vegyületeket általában 1-4 alkalommal adagoljuk naponta.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket számos úton adagolhatjuk a betegnek. Hatásosan adagolhatók orális úton, továbbá adagolhatók parenterális úton, azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális módon.

A leírásban alkalmazott elnevezések értelmezése az alábbi:

a) a „beteg” elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt és embereket értünk;

b) a „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy csökkentik, javítják vagy lelassítják a beteg betegségének előrehaladását, illetve állapotát;

c) a „szorongás” elnevezés alatt kellemetlen emocionális állapotot értünk, amely pszihofiziológiai válasz egy nem reális vagy képzelt veszélyérzetre, látszólag egy nem felismert pszihén belüli konfliktusból eredően. Ennek fiziológiai kísérő jelenségei például a megnövekedett szívverés sebesség, a megváltozott lélegzési sebesség, az izzadás, remegés, gyengeség és fáradság; pszichológiai együttjárói a fennálló veszély érzete, az erőtlenség, a szemrehányás és a feszültség.

d) a „depresszió” elnevezés alatt azt értjük, amelyet a gyógyszerészeti szakma fő depressziónak, endogén depressziónak, pszichotikus depressziónak, belső depressziónak, belső melankóliának stb. nevez. Ezek a betegségek olyan állapotokat írnak le a betegekben, amelynek során a beteg intenzív szomorúságot, reménytelenséget, lelassuló agyi tevékenységet, koncentrációvesztést, pesszimisztikus aggódást és reménytelenséget, valamint izgatottságot érez. A betegek fiziológiás panaszokkal is rendelkeznek, mint például álmatlanság, étvágytalanság, csökkent energia, csökkent libidó, stb.

A szerotonin 5HT| _A agonistákról továbbá kimutatták, hogy gutaütés kezelésében alkalmazhatók. Kimutatták, hogy ezek a vegyületek neuroprotektív hatással rendelkeznek, és így a CNS károsodást csökkentik vagy inhibiálják, amely normál esetben együttjár a gutaütéssel. Ezt az idegrendszer védelmi hatást annak tudják be, hogy a szerotonin inhibiáló hatás az izgató idegi transzmisszióra befolyást gyakorol. Például Bielenberg és munkatársai kimutatták, hogy a 8-OH-DPAT, a buspirone, a geprione, a psapirone és a Bay R 1531 5HT_1A agonista szerek inhibiálják vagy csökkentik az idegi lebomlást hűdésben szenvedő rágcsáló modellekben. Síroké Supplement IV. Volume 21, No. 12 (December, 1990). Mivel az (I) általános képletű vegyületek szerotonin 5HT_1A agonista szerek, alkalmasak gutaütés kezelésére.

Abból a célból, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek idegi védelmi hatását kifejtsük, a vegyületeket a betegnek hatásos mennyiségben kell adagolni. Az adagolt dózis határértéke igen széles körben változhat a beteg állapotának súlyosságától, az adagolt vegyület fajtájától, az adagolás módjától, attól, hogy valamely más terápiás szerrel együtt történik-e az adagolás, illetve attól, hogy más, a betegséget súlyosbító állapot jelen van-e a betegben függően. Jellemzően a találmány szerinti vegyületeket 0,01 mg/kg/nap - körülbelül 100 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. Esetenként szükséges lehet az ismételt napi dózis adagolás és ez a fenti körülmények függvénye. Azonban a vegyületeket jellemzően 1-4 alkalommal adagoljuk naponta vagy folytonos intravénás infúzió formájában adagoljuk.

A gutaütés az agynak olyan sérülése, amely ischaemiás vagy haemorrhagiás sérülések következménye. Szokásosan továbbá ezt az agyérrendszeri balesetnek is nevezik. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek bármely ilyen betegség kezelésére alkalmasak. A leírásban a „gutaütés kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyületek alkalmasak a CNS károsodás inhibiálására vagy csökkentésére, amely károsodás jellemzően a gutaütéssel együtt jár.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek nem képesek javítani az olyan CNS sérüléseket, amelyek már kialakultak mint az agyérrendszeri baleset következménye. Ezért a vegyületeket az agyérrendszeri baleset iniciálási időpontjában kell adagolni vagy ezt követően olyan gyorsan, amilyen gyorsan csak lehet, hogy a kezelés a kiterjedt CNS károsodás előtt megörténjen.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá6

HU 208 955 Β nos képletű vegyületek továbbá szerotonin 5HT_1D agonista szerek. A vegyületek 5HT_1D helyekhez történő affinitását kötési kísérletekkel határozhatjuk meg, amelyeket például az alábbi szakirodalomban írtak le. Peroutka és munkatársai European Journal ofPharmacology, Vol. 163 133-166 (1989).

Megállapították, hogy az 5HT_1D agonista szerek hatásosak migrén kezelésében. A Sumatriptan 5HT_1D agonista szerről kimutatták, hogy migrénellenes hatást fejt ki állati modellekben és leállítja az akut migrént korai klinikai kezelésben. Peroutka és munkatársai, id.; Saxena és munkatársai, TIPS-Vol. 10, 200, May 1989; és Hamel és munkatársai, Br. J. Pharmacol. (1991) 102, 227-223. Mivel az (I) általános képletű vegyületek szerotonin 5HT_ID agonista hatásúak, ezeket migrén rohamok kezelésére is alkalmazhatjuk.

A migrén rohamok együttjárnak az agyon kívüli koponya érrendszer kiterjedt tágulásával. Mivel a szerotonin 5HT_1D agonisták összehúzzák ezeket az ereket, úgy vélik, hogy ez a mechanizmus az, amelynek révén ezek a migrén rohamokat megszüntetik. Saxena és munkatársai, lásd fent. Az (I) általános képletű vegyületek azon jellemzője, hogy ezen agyon kívüli koponyaerek összehúzását idézik elő, kimutatható a Boer és munkatársai, Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 323-330 közleményében leírt eljárással.

Azon túlmenően, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak az akut migrén rohamok megszüntetésére, a vegyületeket alkalmazhatjuk megelőző célból, hogy a migrének előfordulását megakadályozzuk. A migrénellenes hatás kifejtése érdekében a találmány szerinti vegyületeket a betegnek hatásos mennyiségben kell adagolni Az adagolt vegyületdózis mennyisége, amely a migrénellenes hatást kifejti, széles határok között változhat, és függ a beteg migrénjének súlyosságától, az alkalmazott vegyület fajtájától, az alkalmazás útjától, attól, hogy a vegyülettel együtt alkalmazunk-e más terápiás szert, illetve attól, hogy jelen van-e valamilyen olyan körülmény a betegben, amely súlyosbítja a betegségét. Jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazott dózisa körülbelül 0,5 mg/kg/nap - körülbelül 100 mg/kg/nap. Ismételt napi adagolás kívánatos lehet, és a fenti körülmények függvénye. Azonban a vegyületeket általában jellemző esetekben, 1-4 alkalommal adagoljuk naponta.

A gyógyszerkészítményeket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Jellemzően depresszióellenes, szorongásellenes, magas vérnyomást csökkentő, gutaütésellenes vagy migrénellenes menynyiségű találmány szerinti vegyületet elegyítünk gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

Orális adagolás céljára az (I) képletű vegyületeket szilárd, folyékony készítménnyé alakíthatjuk, amely lehet például kapszula, pirula, tabletta, labdacs, olvadék, por, pirula, szuszpenzió vagy emulzió. Szilárd egységdózisforma lehet például kapszula, amely normál zselatin típusú kapszula, és amely például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt tartalmaz, vagy lehet fenntartott hatóanyag kibocsátású formált alak. Más eljárás szerint az (I) vegyületeket tablettává alakíthatjuk, szokásos tabletta alapanyagokkal, mint például laktóz, szukróz és kukoricakeményítő, amely tabletta formált alakban kötőanyagokat, mint például akáciát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, dezigrentáló szereket, mint például burgonyakeményítőt vagy alginsavat és kenőanyagokat, mint például sztearinsavat vagy magnéziumsztearátot alkalmazunk. A folyékony készítményt úgy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nem-vizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely egyben tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és tartósítószereket, amelyek a szakirodalomban ismertek.

Parenterális adagolás céljára a vegyületeket fiziológiailag elfogadható gyógyszerészeti hordozóanyagban olthatjuk, és oldat vagy szuszpenzió formában adagolhatjuk. Ilyen alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol vagy állati, növényi vagy szintetikus olajok. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag tartalmazhat továbbá tartósítóanyagokat, puffereket stb., amint ez a szakirodalomban ismert.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek továbbá bármely inért hordozóanyaggal elegyíthetők és laboratóriumi analízis próbákban alkalmazhatók, abból a célból, hogy a vegyületek koncentrációit meghatározzuk a vérszérumban, a vizeletben stb. amint ez a szakirodalomban ismert.

Az alábbi példákon a találmány szerinti eljárást részletesen bemutatjuk.

1. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[4(trifluor-metil)-fenil]-heptánamid, monohidroklorid, hemihidrát

Szerotonin hidroklorid hemihidrát (200 mg) és N-[4(trifluor-metil)-fenil]-6-oxo-heptánamid (260 mg) 8 ml metanolban készült oldatát 85 mg nátrium-cianobórhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet sötétben 23 °C hőmérsékletben, 45 órán át keverjük, majd 250 mg nátrium-hidrogénkarbonátot és 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 1: 4 2-propanol: diklór-metán eleggyel extraháljuk (2x50 ml). Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot kromatográfía segítségével tisztítjuk 5 : 10: 90, majd 2,5 : 50: 50 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával, az utóbbi eluensben R_f 0,4 értékű komponenst izoláljuk, és gyengén piros, áttetsző olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot 50 ml metanolban oldjuk, majd az oldatokat 3 alkalommal egymás után bepároljuk. Ezután a maradékot 50 ml etanolban oldjuk és 1 : 9 tömény sósav : etanol (1,1 ml) eleggyel reagáltatjuk. Ezt az oldatot vákuumban bepároljuk, majd először 1 : 1 etanol: metanol eleggyel (50 ml) keverjük és az elegyet bepároljuk, majd a maradékot 1 : 4 metanol: etil-acetát eleggyel (50 ml) elegyítjük és ezt az oldatot is bepároljuk. A címbeli vegyületet barna szilárd anyagként kapjuk (370 mg).

HU 208 955 Β

Elemanalízis a C₂₄H₂₈F₃N₃O₂ HCI 0,75 H₂O 0,05 CH₃CH₂OCOCH₃ képlet alapján: számított: C, 57,92; H, 6,21; N, 8,37 mért: C, 57,91; H,6,22; N, 8,27

IR (KBr) spektrum: 3302, 1604, 1410, 1326, 1164,

1114,1068 cm^-1.

CIMS (CH₄) spekrum: 448 (100%), 428 (40%), 219 (28%).

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,68 (IH, d; J = 2,1 Hz), 10,01 (IH, s), 8,92 (2H, szm), 8,73 (IH, s),

7,86 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,64 (2H, d; J = 8,9 Hz),

7,16 (2H, m), 6,88 (IH, d; J = 2,0 Hz), 6,63 (IH, dd; J - 0,2, 8,4 Hz), 3,27-2,95 (5H), 2,42 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,82 (IH, m); 1,67-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,83, 150,40, 142,94, 130,76, 127,49, 126,23, 125,95, 123,58, 122,90 (m), 118,84,111,83,111,57,108,50,102,07, 53,04, 44,16, 36,10, 31,93, 24,58, 24,37, 22,02,

15,56 ppm.

^,9F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,098 ppm.

2. példa

2A 7-oxo-N-(4-metoxi-fenil)-oktánamid A vegyületet a J. Med. Chem. 26, 492-499 (1983) közlemény C) eljárása szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a p-amizidint p-(n-butil)-anilinnel helyettesítjük. A terméket forró etil-acetátból átkristályosítjuk úgy, hogy 20: 80 etil-acetát: hexán elegyet adunk hozzá. A címbeli vegyületet halvány lila szilárd anyagként izoláljuk.

Elemanalízis a C₁₅H₂₁NO₃ képlet alapján:

számított: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32, mért: C, 68,57; H, 8,22; N, 5,32

IR (KBr) spektrum: 3312, 2942, 1708, 1658, 1598, 1528, 1514, 1410,1364, 1296,1240, 823 cm-’.

CIMS (CH₄) spektrum 264 (100%, M + H⁺) ’H NMR spektrum (CDC1₃): 7,76 (IH, szb), 7,43 (2H, d; J - 9,0 Hz), 6,85 (2H, d; J = 8,9 Hz), 3,78 (3H, s), 2,44 (2H, t; J = 7,8 Hz), 2,31 (2H, t; J = 7,3 Hz),

2,13 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,35 (2H,

m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDCI₃): 210,13, 171,97, 156,81, 131,76, 122,21, 114,45, 55,66, 43,53, 37,20, 30,09, 28,68,25,43,23,33 ppm.

Op.: 106,0-107,0 ’C.

2B 7-[[2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N(4-metoxi-fenil)-oktánamid, monohidroklorid 222 mg szerotinin hidroklorid hemihidrátot és

263,3 mg N-(4-metoxi-fenil)-7-oxo-oktánamidot 10 1 metanolban oldunk, majd az oldatot sötétben keverjük és a kapott keveréket 95 mg nátrium-cianobórhidriddel reagáltatjuk. Az elegyet négy napon át 22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 350 mg nátrium-hidrogénkarbonátot és 10 ml vizet adunk hozzá. A keveréket

1,5 órán át keverjük, majd 1: 4 2-propanol: diklórmetán (3x25 ml) eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket kromatográfia segítségével tisztítjuk, amelynek során 4: 10: 90 arányú, majd 3 :

30: 70 arányú trietil-amin : etanol: etil-acetát eluenst alkalmazunk. Az utóbbi rendszerben R_f 0,3 értékkel rendelkező terméket izoláljuk. Az olajos anyagot 2x50 ml etanolban oldjuk és az oldatot ismételten bepároljuk. Ezután körülbelül 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot 1: 90 tömény sósav : etanol (1,2 ml) elegy gyel reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és halványsárga olajos anyagot kapunk, amely habos, szilárd anyaggá megszilárdul. Ez a címbeli vegyület (352 mg), amely halványsárga szilárd anyag. Elemanalízis a C₂₅H₃₃N₃O₃ HCI 0,9 H₂O 0,1

CH₃CH₂OH képlet alapján:

számított: C, 62,95 H, 7,63; N, 8,74 mért: C, 62,99; H,7,58; N,8,71.

IR (KBr) spektrum: 3266, 2938, 1652, 1538, 1512, 1462,1242 cm^-1

CIMS spektrum (CH₄): 424 (100%), 277 (24%).

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,68 (IH, d; J = 2,0

Hz), 9,88 (IH, s), 8,92 (2H, szd), 7,53 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,17-7,14 (2H), 6,87-6,83 (3H), 6,64 (IH, dd; J = 2,2, 8,5 Hz); 3,71 (3H, s), 3,24-2,96 (5H),

2,29 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,85-1,20 (8H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

’³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,65; 154,92,

150,37, 132,56, 130,74, 127,46, 123,53, 120,52, 113,70, 111,79, 111,54, 108,48, 102,04, 55,11, 53,17, 44,13, 36,04, 32,06, 28,33, 24,92, 24,51, 21,98, 15,52 ppm.

3. példa

3A 6-oxo-N-fenil-heptánamid A vegyületet a J. Med. Chem., 26, 492-499 (1983)

C) eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az anilint p-(n-butil)-anilinnel helyettesítjük. A címbeli vegyületet úgy tisztítjuk, hogy forró etil-acetátban oldjuk, majd hexánt adunk hozzá és így fehér, szilárd terméket kapunk.

Elemanalízis a C₁₃N₁₇NO₂ képlet alapján:

számított: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39 mért: C, 70,94; H,7,77; N,6,21

IR (KBr) spektrum: 3340, 2945, 1706, 1664, 1599, 1534,1447,1375,766,695 cm’.

CIMS spektrum (CH₄): 220 (100%, M+M⁺), 127 (67%).

’H NMR spektrum (CDC1₃): 7,80 (IH, szs), 7,56 (2H, d; J = 7,7 Hz), 7,31 (2H, app., t; J = 7,8 Hz), 7,09 (IH, t; J = 7,4 Hz), 2,50 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,73 (2H, t; J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 1,67 (4H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 209,20, 171,01, 138,02, 128,89, 124,09, 119,80, 43,21, 37,25,29,99, 24,82, 22,97 ppm.

Op.: 85,5 -86,5 ’C.

3B 6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-ammo]-Nfenil-heptánamid, monohidroklorid hidrát

1,00 g szerotonin hidroklorid és 1,289 g N-fenil-6oxo-heptánamid 47 ml metanolban készült oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben 0,444 g nátriumcianobórhidriddel reagáltatjuk sötét körülmények között. 4 nap keverés után, amelyet körülbelül 23 ’C hőmérsékleten végzünk, a reakcióelegyhez 1,00 g nátri8

HU 208 955 Β um-hidrogénkarbonát 25 ml vízben készült oldatát adjuk. A keveréket 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet ezután 75 ml vízzel hígítjuk, majd 1 : 4 2-propanol: diklór-metán eleggyel (3x75 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Habos, olajos anyagot kapunk, amelyet 5 : 20: 80 trietil-amin: etanol : etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk és az R_f 0,3 értékű komponenst izoláljuk. A kapott olajos anyagot két alkalommal 10 ml etanolban oldjuk, és az oldatot ismételten, vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét 100 ml etanolban oldjuk, majd ezt az oldatot 1: 9 koncentrált sósav : etanol eleggyel reagáltatjuk (6 ml). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, ezután 100 ml etanolban oldjuk és ismét bepároljuk. így olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot vákuumba helyezzük, és így szilárd címbeli vegyületet kapunk (1,80 g). Elemanalízis a C₂₃H₂₉N₃O₂ HC1 1 2 H₂O képlet alapján:

számított: C, 63,13; H, 7,40; N, 9,60 mért: C, 63,37; H,7,25; N, 9,57

IR (KBr) spektrum: 3404, 3274, 1660, 1598, 1542, 1442 cm^-1.

CIMS spektrum (CH₄): 380 (100%), 233 (20%).

>H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,70 (IH, d; J = 2,0

Hz), 10,07 (IH, s), 8,95 (2H, szm), 8,75 (IH, szs),

7,63 (IH, d; J = 7,5 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,02 (IH, t; J = 7,4 Hz), 6,88 (IH, d; J = 2,1 Hz), 6,65 (IH, dd; J = 2,2, 8,5 Hz), 3,48-3,32 (5H, szm), 3,20 (IH, szm), 3,11 (2H, szm), 3,03 (2H, szm), 2,36 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (IH, szm), 1,70-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,11, 150,40, 139,39, 130,76, 128,63, 127,50, 123,57, 122,93, 119,03, 111,84, 111,57, 108,51, 102,08, 53,05, 44,15 , 36,06, 31,95, 24,77, 24,42, 22,02,

15,56 ppm.

4. példa

5-[[2-(5-hidroxi-lH-indoI-3-il)-etil]-amino]-N-[4(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid 200 g szerotinin hidroklorid hemihidrát és 246 mg

N-[4-(tirfluor-metil)-fenil]-5-oxo-hexánamid 8 ml metanolban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverjük, majd 85 mg nátrium-cianobórhidriddel reagáltatjuk. Az elegyet 66 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd 250 mg nátrium-hidrogénkarbonátot és 5 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk és 1: 4 2-propanol: diklórmetán (40 ml, 40 ml, 20 ml) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot 5 : 10 : 90, majd 3:50:50 arányú trietil-amin: etanol: etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és az R_f 0,15 értékű komponenst izoláljuk (5 : 10 : 90 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens). Az olajos anyagot 50 ml etanolban oldjuk, majd az oldatot 1 : 9 tömény sósav: etanol (2 ml) eleggyel reagáltatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk, majd az etanolos oldatot bepároljuk. Ezután a kapott maradékot vákuumba helyezzük, és így megtört, fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk (272 mg).

IR (KBr) spektrum: 3334, 1604, 1538, 1410, 1324,

1186,1164,1114,1068 cm-¹.

CIMS spektrum (CH₄): 434 (100%) 414 (32%), 287 (34%) 142 (20%).

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,69 (IH, d; J =

2,2 Hz), 10,56 (IH, s), 8,97 (IH, szs), 8,84 (IH, szs), 8,64 (IH, s), 7,86 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,63 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, m), 6,97 (IH, d; J = 2,0 Hz), 6,64 (IH, dd; J = 2,1, 8,5 Hz), 3,26 (IH, m), 3,12 (2H, szm), 3,03 (2H, szm), 2,43 (2H, t; J =

7,4 Hz), 1,90-1,47 (4H), 1,27 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d_É-DMSO): 171,60, 150,40, 142,87, 130,76, 127,49, 126,22, 125,97 (m), 123,58, 123,19, 122,76, 118,87, 111,84, 111,57, 108,48, 102,08, 52,98, 44,20, 25,91, 31,77, 21,99,

20,81, 15,62 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,104 ppm.

5. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-(4metoxi-fenil)-heptánamid monohidroklorid Alumínium fóliával bevont lombikba 225 mg N-(4metoxi-fenil)-6-oxo-heptánamidot 200 mg 5-hidroxitriptamin hidroklorid hemihidrátot, 85 mg nátriumciano-bórhidridet és 8 ml metanolt mérünk. Az elegyet körülbelül 23 ’C-on 67 órán át keverjük. Ezután a keverék 500 mg szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot és 45 ml vizet adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 1: 4 2-propanol: diklórmetán (3x35 ml) elegygyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Habos, olajos anyagot kapunk, amelyet 5 : 10: 90, majd 3 : 50: 50 trietilamin: etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Az 5 : 10: 90 trietil-amin: etanol: etil-acetát eluens esetében R_f 0,15 értékkel rendelkező komponenst izoláljuk. A terméket 200x100 ml etanolban oldjuk, és az etanolos oldatokat bepároljuk. Ezután a maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 1,5 ml 1,0 koncentrációjú vizes sósavval reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd 2x70 ml etanolban oldjuk és ismét bepároljuk. A maradék olajat vákuumba helyezzük és így halványbama, szilárd habos anyaggá alakul, amely a címbeli vegyület (360 mg). Elemanalízis a C₂₄H₃|N₃O₃xHClx0,05 C₂H₅OHx0,8

H₂O képlet alapján, számított: C, 62,56; H, 7,38; N, 9,08 mért: C, 62,41; H, 7,12; N, 8,94

IR (KBr) spektrum: 3404,3270,1652,1512,1244 cm^-1. CIMS spektrum (CH₄): 410 (100%), 263 (32%)

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,69 (IH, d; J - 2,1

Hz), 9,91 (IH, s), 8,95 (2H, sz), 7,53 (2H, d; J-9,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,85 (2H, d; J = 9,2 Hz),

6,86 (IH, d; J = 9,3 Hz), 6,64 (IH, dd; J = 2,2,

HU 208 955 Β

8,6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,20 (IH, szm), 3,10 (2H, szm), 3,00 (2H, szm), 2,32 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (IH, szm), 1,59 (2H, szm), 1,33 (2H, szm), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz), ppm.

^I3C NMR spektrum (d^-DMSO): 170,55, 154,96, 150,40, 132,58, 130,76, 127,50, 123,57, 113,73,

111,85, 111,57, 108,52, 102,07, 55,13, 53,05, 44,15, 35,91, 31,94, 24,83, 24,43, 22,02, 15,56 ppm.

6. példa

6A 6-bróm-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid

1,30 mg trietil-amin és 1,21 g 4-amino-benzotrifluorid elegyét 35 ml diklórmetánban oldjuk, és az oldatot nitrogén áramban 0 ’C hőmérsékleten keverjük, valamint 1,15 ml 6-bróm-hexanoil-kloriddal reagáltatjuk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd hagyjuk 20 ’C hőmérsékletre melegedni és további 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 40 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és ezt diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetátban újra oldjuk és a címbeli vegyületet finom fehér tus kristály formában hexán hozzáadása segítségével kristályosítjuk (2,35 g).

Op.: 96-98 ’C.

Elemanalízis a C₁₃H₁₅Br₃NO képlet alapján számított: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14 mért: C, 46,25; H, 4,59; N, 4,12

IR (KBr) spektrum: 3316, 1670, 1600, 1530, 1410, 1322, 1260, 1170, 1128, 1112,1066, 842 cm-¹. CIMS (CH₄) spektrum: 340 (90%), 338 (100%), 320 (50%), 318 (55%), 258 (60%). ^lH NMR spektrum (CDC1₃): 7,65 (2H, d; J = 8,5 Hz),

7,56 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,47 (IH, szs), 3,42 (IH, t, J = 6,5 Hz), 2,40 (IH, t; J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m) ppm.

^I3C NMR spektrum (CDC1₃): 171,21, 140,83, 126,27, 119,32, 37,39, 33,49,32,34,27,64,24,42 ppm.

ⁱ⁹F NMR spektrum (CDC1₃): -62,712 ppm.

6B 6-oxo-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid 0,250 g nátrium-hidrogénkarbonát, 0,050 g káliumjodid és 1,00 g 6-bróm-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid 15 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét

3,5 órán át keverés közben nitrogén atmoszférában 125-130 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 75 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 50 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk úgy, hogy előtte 30 ml diklór-metánt adunk hozzá. Ezután a keveréket leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50/50 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk (R_f = 0,2 ugyanebben az oldószerrendszerben, 0,326 g).

Op.: 129,5-131,0’C.

Elemanalízis a C₁₃H₁₄F₃NO₂ képlet alapján számított: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13 mért: C, 57,00; H, 5,14; N,5,01.

IR (KBr) spektrum: 3368, 2944, 2844, 1716, 1702, 1614, 1602, 1542, 1466, 1408, 1388, 1372, 1320, 1308,1258,1168,1110,1064,862,736 cm¹.

CIMS spektrum (CH₄): 274 (100%), 254 (74%).

Ή NMR spektrum (CDC1₃), 9,83 (IH, s), 7,69 (2H, d;

J = 9,5 Hz), 7,57 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,63 (IH, szs),

2,56 (2H, t; J = 7,6 Hz), 2,44 (2H, t; J = 7,6 Hz), 1,83-1,65 (4H, m) ppm.

¹⁹F NMR spektrum (CDC1₃): -60,169 ppm.

6C 6-[[-2-(5-hidroxi- lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid, hemihidrát

120 mg szerotonin hidroklorid hemihidrát és

148 mg N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-6-oxo-hexánamid 5 ml metanolban készült oldatához 51 mg nátriumciano-bórhidridet adunk. Az oldatot sötétben körülbelül 23 ’C hőmérsékleten 7 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 415 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 1 órával később 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután a keveréket 1: 4 2-propanol: diklór-metán (3x30 ml) keverékkel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Tiszta, enyhén barnás olajos maradékot kapunk, amelyet 5 : 10: 90, majd 5 : 50: 50 trietil-amin: etanol : etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Az utóbbi oldószerrendszerben R_f 0,3 értékű komponenst izoláljuk és a 140 mg kapott olajos anyagot 20 ml etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot 0,4 ml 1 m sósavval reagáltatjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, újból 20 ml etanolban oldjuk, majd ismét bepároljuk, ezután a maradékot 20 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. A kapott terméket vákuumba helyezzük és barna porszerű, címbeli vegyületet kapunk (131 mg).

Elemanalízis a C₂₃H₂₆N₃O₂F₃xHClx0,5 H₂O képlet alapján számított: C, 57,68; N, 5,89; H, 8,77 mért: C, 57,44; H,5,89; N,8,64

IR (KBr) spektrum; 3346, 3264, 1602, 1532, 1460, 1410,1324,1184,1164,1116,1066 cm-'.

CIMS spektrum (CH₄): 434 (100%), 414 (34%), 287 (25%).

’H NMR spektrum (CD₃OD): 7,77 (2H, d; J = 9,1 Hz),

7,58 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,18 (IH, d; J = 9,0 Hz),

7,12 (IH, s), 6,95 (IH, d; J = 2,1 Hz), 6,69 (IH, dd; J = 2,0,9,1 Hz), 3,35-3,25 (2H, m), 3,09-3,00 (4H, m), 2,44 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,69-1,55 (4H), 1,501,38 (2H) ppm.

^I3C NMR spektrum (CD₃OD): 174,50,151,57,133,22,

128,85, 127,09, 127,04, 126,99, 126,94, 124,98,

120,66, 113,05, 112,87, 109,28, 103,13, 49,18, 47,71, 37,44,27,08,26,95,25,89,23,48 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (CD₃OD): -63,309 ppm.

7. példa

7A 6-oxo-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-heptánamid A terméket a J. Med. Chem. 26, 492-499 (1983) közlemény C) eljárása szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a p-(N-butil)-anilint 4-amino-veratrollal helyettesítjük.

HU 208 955 Β

Az N-metil-morfolin helyett N-etil-morfolint alkalmazunk. A címbeli vegyületet forró etil-acetátból átkristályosítjuk úgy, hogy 30 : 70 etil-acetát: hexán elegyet adunk hozzá. A tisztított címbeli vegyület szürkésfehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₁₅H₂iNO₄ képlet alapján számított: C, 64,50; H, 7,58; N,5,01 mért: C, 64,40; H,7,66; N,5,00

CIMS spektrum (CH₄): 280 (100%), 127 (8%)

IR (KBr) spektrum: 3364, 2938, 2906, 1708, 1690,

1606, 1546, 1516, 1466, 1442, 1312, 1400, 1374, 1258,1234,1214,1158,1134,1028,764 cm’¹.

’H NMR spektrum (CDC1₃): 7,53 (IH, szs), 7,41 (IH, d; J = 2,5 Hz), 6,91 (IH, dd; J = 2,5, 8,6 Hz), 6,80 (IH, d; J = 8,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,51 (2H, szt; J = 6,7 Hz), 2,36 (2H, szt; J = 6,8 Hz),

2,16 (3H, s), 1,71-1,66 (4H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 209,06, 170,71, 148,98, 145,69, 131,69, 111,64, 111,27, 104,86, 56,09, 55,86, 43,21,37,22,29,99,24,83,22,98 ppm.

7B 6-[[2-(5 -hidroxi-1 H-indol-3 -il) -éti 1] -amino]-N(3,4-dimetoxi-fenil)-heptánamid, monohidroklorid hidrát

A vegyületet a 2B példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 178 mg szerotonin hidrokloridot és 225 mg N-(3,4-dimetoxi-fenil)-heptánamidot alkalmazunk és a reakciót 21 órán át körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük. A vegyület szabad aminként R_f 0,5 értékű 10: 90 etanol: etil-acetát eluens esetében. A kapott címbeli vegyület barna, szilárd anyag (247 mg).

Elemanalízis a C₂₅H₃₃N₃O₄xHClx0,3 H₂O képlet alapján számított: C, 62,37; H, 7,24; N, 8,73 mért: C, 62,58; H, 7,41; N, 8,74

IR (KBr) spektrum: 3348, 1610, 1514, 1450, 1224,

1020,792 cm-¹.

CIMS spektrum (CH₄): 440 (100%), 293 (37%) >H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,67 (IH, d; J =

2,2 Hz), 9,84 (IH, s), 8,75 (IH, szs), 8,70 (IH, s),

7,33 (IH, d; J = 2,3 Hz), 7,17-7,09 (3H, m), 6,876,84 (2H, m), 6,63 (IH, dd; J = 2,2 Hz, 8,5 Hz),

3,70 (6H, s), 3,22 (IH, szm), 3,22 (2H, szm), 2,98 (2H, szm), 2,31 (2H, szt; J = 7,4 Hz), 1,85-7,10 (IH, szm), 1,63-1,32 (4H, szm), 1,23 (2H, d; J =

6,4 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 172,41, 150,64,

149,10, 145,62, 132,90, 131,52, 128,10, 124,49,

112,88, 112,62, 112,32, 109,01, 105,25, 102,77,

56,43, 54,04, 44,88, 36,66, 32,68, 25,53, 24,96,

22,63, 16,26 ppm.

Op.: 214-215 °C.

8. példa

8A6-oxo-6-(N,O-dimetil-hidroxilamino)-N-(4metoxi-fenil)-hexánamid

509 mg 6-oxo-6-(4-metoxi-fenil-amino)-hexánsav, 12 ml tetrahidrofurán és 0,1 ml dimetil-formamid elegyét 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,23 ml oxalil-kloridot adunk, majd a keveréket 15 percen át keverjük, és ezután 221 mg Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd 0,8 ml piridint adunk hozzá és 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a keverékhez 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és a reakcióelegyet 2x30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajos maradékot kromatográfia segítségével 95 : 5 etil-acetát: hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot etil-acetát: hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk (133 mg).

Elemanalízis a C₁₅H₂₂N₂O₄ képlet alapján számított: C, 61,21; H, 7,53; N, 9,52 mért; C, 61,45; H,7,64; N,9,35

CIMS spektrum (CH₄): 295 (85%), 234 (100%), 172 (70%)

IR (KBr) spektrum: 3354, 2952, 1688, 1659, 1602, 1546,1510,1472,1238,1174,1032,844,526 cm-'.

^lH NMR spektrum (d₆-DMSO): 8,58 (IH, szs), 7,48 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d; J = 9,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,47 (2H, szm), 2,38-2,34 (2H, szm), 1,76-1,69 (4H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,82, 131,36,

121,66, 114,05, 77,21, 77,15, 76,80, 61,22, 55,47,

37.17.31.33.15.22.23.60 ppm.

Op.: 89-90 “C.

8B N-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-7-fenil-heptánamid 545 mg 6-oxo-6-(N,O-dimetiI-hidroxilamino)-N(4-metoxi-fenil)-hexánamidot oldunk 13 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 2,0 m töménységű 1,6 ml tetrahidrofuránban készült benzil-magnézium-kloridot adunk, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni. 25 óra elteltével további 2,0 m töménységű 0,4 ml tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid oldatot adunk az elegyhez. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd 10 ml 1,0 m vizes sósavat adunk hozzá és a kapott keveréket 2x15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfia segítségével 32 : 70 etil-acetát: hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így fehér, kristályos címbeli vegyületet kapunk (R_f 0,68, 70: 30 etil-acetát: hexán eluens esetében) (200 mg).

Elemanalízis a C₂₀N₂₃NO₃ képlet alapján számított: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30 mért: C, 73,80; H,7,2l; N, 4,25

CIMS spektrum (CH₄): 326 (100%), 203 (8%).

IR (KBr) spektrum: 3304, 2944, 1703, 1654, 1604,

1549, 1513, 1499, 1465, 1422, 1248, 1028, 832, 708 cm-¹.

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 7,62 (IH, szs), 7,43 (IH, d; J = 2,2 Hz), 7,40 (IH, d; J = 2,2 Hz), 7,357,18 (5H, m), 6,84 (IH, d; J = 2,3 Hz), 6,82 (IH, d; J = 2,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,68 (2H, s), 2,50 (2H, szt; J = 6,5 Hz), 2,27 (2H, szt; J = 7,1 Hz), 1,621.60 (4H, m) ppm.

HU 208 955 Β ¹³C NMR spektrum (D₆-DMSO): 209,19, 171,10, 156,58, 134,42, 131,29, 129,01, 127,31, 121,90, 114,25, 55,34, 50,10, 41,23, 36,91, 24,56, 22,62 ppm

Op.: 131-132 ’C.

8C6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N(4-metoxi-fenil)-7-fenil-heptánamid, monohidroklorid

A vegyületet a 2B példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 311 mg N-(4-metoxi-fenil)-6oxo-7-fenil-heptánamidot alkalmazunk és a reagenseket 60 órán át 40-45 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk. A szabad amin formájú termék R_f 0,74 értékű 1:1:8 dietilamin: etanol: etil-acetát eluens esetében. A címbeli vegyület barna, szilárd anyag (90 mg).

IR (KBr) spektrum: 3410, 3270, 1652, 1512, 1242,

1180,702 cm-¹.

CIMS spektrum (CH₄): 486 (100%), 394 (15%), 339 (20%)

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,68 (IH, s), 9,83 (IH, s), 9,15-9,12 (IH, szs), 8,94-8,91 (IH, szs),

8,72-8,71-(lH, szs), 7,51 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,487.22 (5H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 6,88-6,83 (3H, m), 6,64 (IH, dd; J-2,0, 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,22-3,12 (3H, szm), 3,08-3,01 (2H, szm), 2,83 (IH, dd; J = 9,1, 13,0 Hz), 2,51 (2H, t; J = 1,8 Hz),

2.23 (2H, t; J = 1,8 Hz), 2,23 (t; J = 6,9 Hz), 1,601.24 (6H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 213,26, 172,32,

156,16, 150,69 146,97, 137,02, 132,43, 131,57,

129,92, 129,83, 129,58, 128,08, 127,88, 124,57,

122,04, 114,68, 112,94, 112,39, 108,94, 102,86,

59,07, 56,01, 45,45, 36,72, 36,38, 29,97, 25,63,

24,24, 22,65 ppm.

Pontos tömeg (CIMS, CH₄) spektrum: számított a C₃₀H₃₆N₃O₃ képlet alapján: 486,2757 mért: 486,2754

Op.: 109-110 ’C (bomlani kezd 100 ’C-on).

9. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-(4metoxi-fenil)-oktánamid, monohidroklorid A terméket a 2B példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 300 mg N-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-oktánamidot alkalmazunk és a reakciót 3540 ’C hőmérsékleten 60 órán át végezzük. A szabad amin formájú tennék R_f 0,43 értékű 10: 90 etanol: etil-acetát eluens esetében. A címbeli vegyület barna, szilárd anyag (238 mg).

IR (KBr) spektrum: 3264, 1654, 1540, 1512, 1460, 1242 cm¹.

CIMS spektrum (CH₄): 424 (100%), 277 (35%) ’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,68 (IH, d; J =

1.6 Hz), 9,84 (IH, s), 6,86 (2H, szs), 7,51 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 6,86 (IH, s), 6,85 (2H, d; J = 8,8 Hz), 6,63 (IH, dd; J = 2,2, 8,8 Hz),

3.7 (2H, s), 3,33-3,1 (3H, szm), 3,08-3,00 (2H, szm), 2,31 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,68-1,598 (5H, szm), 1,38-1,15 (2H, szm), 1,06 (IH, t; J = 6,9 Hz), 0,91 (3H, t; J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,86, 155,85, 150,61, 132,45, 131,29, 127,96, 124,24, 121,62, 114,44, 112,63, 112,13, 108,87, 102,59, 58,57, 45,03 , 41,99, 36,34, 28,91, 25,49, 24,34, 22,58,

22,39,11,45 ppm.

Pontos tömeg: (CIMS, CH₄) számított a C₂₅H₃₄N₃O₃ képlet alapján: 424,2600 mért: 424,2621.

10. példa

5-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid, monohidroklorid

350 mg (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metilamin és 593 mg 5-klór-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid 7,0 ml dimetil-formamidban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 395 mg nátrium-hidrogénkarbonátot és 40 mg káliumjodidot adunk, majd a reakcióelegyet 60 órán át 7075 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk, majd a lehűtött reakcióelegyet 3x30 ml dietil-éterel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék olajos anyagot kromatográfia segítségével 40: 60 etil-acetát: hexán, majd 10: 90 etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Halvány, fehéres sárga, szilárd anyagot kapunk, amelynek R_f értéke 50 : 50 etil-acetát: etanol eluens esetében 0,15. Ezt a szilárd anyagot 20 ml etanolban oldjuk és 1,0 ml 1 m vizes sósavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk a fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol: etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. 117 mg fehér, porszerű, címbeli vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C₂iH₂₃F₃N₂O₃xHCl képlet alapján: számított: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30 mért: C, 56,57; H, 5,62; N, 6,03

CIMS spektrum (CH₄): 409 (100%), 273 (20%)

IR (KBr) spektrum: 3442, 3316, 29544, 2934, 2844,

1670, 1600, 1530, 1496, 1410, 1334, 1268, 1118, 1070,836,752 cm-¹.

’H NMR spektrum (dg-DMSO): 10,49 (IH, s), 9,25 (IH, szs), 7,84 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J =

8,5 Hz), 6,94-6,85 (4H, m), 4,65-4,63 (IH, m),

4,36 (IH, dd; J = 2,5 11,6 Hz), 4,06 (IH, dd; J =

6,7, 11,7 Hz), 3,30 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,032;98 (2H, szm), 2,41 (2H, szt), 1,68-1,64 (4H, szm), ppm.

’³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,55, 142,83,

141.82, 125,95 (m), 123,19, 122,75, 121,71,

118.83, 117,35, 117,12,96,16, 64,79, 47,14, 46,35, 35,70, 24,84,21,94 ppm.

’⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,08 ppm (s).

Op.: 190-192 ’C

HU 208 955 Β

11. példa

6-[(2,3-dihidro-l,3-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid

A címbeli vegyületet a 10. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-bróm-N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamidot alkalmazunk. A reakciót 57 órán át 40-45 °C hőmérsékleten végezzük. A címbeli vegyület (R_f = 0,51 1: 1: 8 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens esetében) sárga, szilárd anyag (380 mg).

Elemanalízis a C₂₂H25F₃N₂O₃xHC1 képlet alapján számított: C, 57,58; H,5,71; N, 6,10 mért: C, 57,35; H,5,94; N.5.81

IR (KBr) spektrum: 3440, 2944, 2786, 1660, 1496, 1448,1336,1132,1068,756,698 cnr¹.

CIMS spektrum (CH₄): 423 (100%), 403 (29%), 287, (29%)

Ή NMR spektrum (dg-DMSO): 10,45 (IH, s), 9,35 (IH, szs), 9,07 (IH, szs), 8,16 (IH, s), 7,82 (IH, d; J = 8,2 Hz), 7,53 (IH, szt; J = 8,2 Hz), 7,38 (IH, d; J = 8,0 Hz), 6,93-6,85 (4H, m), 4,69-4,62 (IH, szm),

4.38 (IH, dd; J - 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (IH, dd; J =

6,7, 11,7 Hz), 3,30 (IH, szs), 3,19 (IH, szs), 3,012,94 (2H, szm), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,75-1,58 (4H), 1,42-1,34 (2H) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,70, 142,68,

141,83, 140,08,129,85,129,33 (q), 125,95, 122,46, 122,32,121,69,119,24,117,34,117,11,115,00 (m), 69,14, 64,80, 47,19, 46,27, 36,02, 25,53, 25,01,

24.38 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d6-DMSO): -61,16 ppm (s).

Op.: a vegyület 105 °C hőmérsékleten gumiszerűvé válik és 113-114 ’C hőmérsékleten megolvad.

72. példa

6-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid

380 mg 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-metánamin és 722 mg 6-bróm-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, valamint 7,8 ml l-metil-2-pirrolidon elegyét nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 0,6 ml trietil-amint adunk és 36 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket 40-50 °C hőmérsékletre melegítjük 6 órán át, majd a lehűtött reakcióelegyhez 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és a keveréket 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott világos színű folyadékot kromatográfia segítségével 50: 50 etil-acetát: hexán eluens, majd 5% ammónium-hidroxid : etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így az utóbbi elegyben R_f 0,71 értékű terméket kapunk. Ezt az olajos anyagot 50 ml etanolban oldjuk, majd az oldatot 3,0 ml 1,0 m vizes sósavval reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és sárga, szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetáttal eldolgozunk és így barna, szilárd 400 mg címbeli vegyületet nyerünk.

Elemanalízis a C22H25F₃N₂O₃xHC1 képlet alapján számított: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10 mért: C, 57,54; H, 5,81; N, 6,02

IR (KBr) spektrum: 3436, 2940, 1672, 1604, 1530, 1494,1410,1326,1266,1114,1068,750 cm-¹.

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,47 (IH, s), 9,17 (2H, szs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d; J =

8.7 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,68-4,63 (IH, szm),

4,38 (IH, dd; J = 2,3, 11,6 Hz), 4,06 (IH, dd; J =

6.7.11.7 Hz), 3,27 (IH, m), 3,20 (IH, m), 2,98 (2H, m), 2,40 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,73-1,61 (4H, m), 1,42-1,35 (2H, m), ppm.

CIMS spektrum (CH₄): 423 (100%), 403 (30%).

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,112 ppm (s).

Op.: 191,0-191,5 ’C.

13. példa

6-[[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil]-metilamino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid monohidroklorid mg 6-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid monohidroklorid, 0,18 ml 37%-os vizes formaldehid és 38 mg nátrium-cianobórhidrid 4,8 ml metanolban készült oldatát nitrogén atmoszférában 96 órán át 2025 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és a keveréket 2x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot kromatográfia segítségével tisztítjuk 10 : 90 etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával. Fehér, szilárd anyagot kapunk (R_f = 0,52 10 : 90 etanol: etil-acetát eluens esetében). A terméket etanolban oldjuk és 1,09 g sósavval (1,0 ml) reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és olajos anyagot kapunk, amelyet 70 : 30 etil-acetát: hexán elegyben oldunk majd bepároljuk. Higroszkópos fehér, szilárd terméket kapunk (151 mg).

CIMS spektrum (CH₄): 437 (100%), 301 (40%).

Pontos tömeg (CIMS, CH₄): spektrum számított a

C₂₃H₂₃F₃N₂O₃ képlet alapján: 437,2052 mért: 437,2044

IR (KBr) spektrum: 3432, 1688, 1604, 1538, 1496,

1410,1324, 1264,1114,1066, 846,752 cm-¹.

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,82 (IH, szs), 10,59 (IH, szs), 10,48 (IH, s), 7,85 (2H, d; J = 8,6 Hz),

7,66 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,8 Hz),

6,95-6,86 (4H, m), 4,86 (IH, szs), 4,35 (IH, d; J =

10.7 Hz), 4,09-4,00 (IH, m), 3,60-3,10 (több szm),

2,91-2,79 (3H, szs), 2,51 (2H, s), 2,41 (2H, t; J =

6,9 Hz), 1,74-1,59 (4H, szm), 1,40-1,29 (2H, szm) ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO). -60,075 ppm (s).

14. példa

4-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil)-amino]-N-[4(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid, hidroklorid, monohidrát

A terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk

HU 208 955 Β elő, azzal az eltéréssel, hogy a keto-amidot 4-oxo-N[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamiddal helyettesítjük. A címbeli vegyület barna, szilárd anyag.

Elamanalízis a C₂₂H₂₄F₃N₃O₂xHC1xH₂O képlet alapján számított: C, 55,76; Η,5,74; N, 8,87 mért: C, 55,74; Η,6,59; N, 8,67

IR (KBr) spektrum: 3408, 1670, 1606, 1542, 1412,

1326,1114,1068 cmCIMS (CH₄) spektrum: 420 (100%), 400 (20%), 273 (32%), 142 (92%).

Ή NMR spektrum (dg-DMSO): 10,68 (IH, szs), 10,63 (IH, s), 9,06 (IH, szs), 8,95 (IH, szs), 8,69 (IH, szs), 7,86 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d; J =

8,5 Hz), 7,17-7,11 (2H), 6,90 (IH, d; J = 1,0 Hz),

6,63 (IH, dd; J= 1,1 8,3 Hz), 3,40 (4H, szs), 3,31 (IH, szs), 3,13 (2H, szm), 3,04 (2H, szm), 2,622,44 (2H), 2,16 (IH, szm), 1,80 (IH, m), 1,28 (3H, d; J = 6,7 Hz), ppm.

^I3C NMR spektrum (dg-DMSO): 171,36, 150,72,

143,08, 131,08, 127,82, 126,33, 123,93, 123,61,

119,24, 112,15, 111,89, 107,76, 102,39, 53,15,

44,65, 32,56,28,22,22,23, 15,93 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,125 ppm.

15. példa

6-[[2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[4(trifluor-metil)-fenil]-heptánamid, hidroklorid.

3/4 hidrát

A terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a szerotonin hidrokloridot

2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil-amin hidrokloriddal helyettesítjük és a második kromatográfiás eluens helyett 3 : 35 : 65 trietil-amin: etanol: etil-acetát elegyet alkalmazunk. A címbeli vegyület barna, szilárd anyag. Elemanalízis a C₂₅H₃₀F₃N₃O₂xHClx3/4 H₂O képlet alapján számított: C, 58,70; H, 6,40; N, 8,21 mért: C, 58,82; N,6,23; N, 8,40

IR (KBr) spektrum: 3417, 2946, 1671, 1605, 1537,

1487,1410,1325,1165,1114,1067,844 cm-’. CIMS (CH₄) spektrum: 462 (100%), 442 (44%).

Ή NMR spektrum (dg-DMSO): 10,82 (IH, szs), 10,48 (IH, szs), 8,88 (2H, szs), 7,84 (2H, d; J = 8,0 Hz),

7,645 (2H, d; J = 8,1 Hz), 7,25 (IH, d; J = 8,2 Hz),

7,22 (IH, d; J = 1,2 Hz), 7,11 (IH, d; J = 1,0 Hz),

6,75 (IH, dd; J = 1,2, 8,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,273,02 (5H), 2,41 (2H, szt), 1,82 (IH, szm), 1,601,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.

¹⁹F NMR spektrum (dg-DMSO): -60,094 ppm.

16. példa

16A5-oxo-N-(2-metoxi-fenil-hexánamid

A terméket a J. Med. Chem 26, 492-499 (1983) közlemény C) eljárása szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a p-(n-butil)-anilint orto-anizidinnel helyettesítjük. A címbeli vegyületet kromatográfia segítségével 50: 50 etil-acetát: hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd forró etil-acetátból átkristályosítjuk úgy, hogy az oldathoz 20 : 80 etil-acetát: hexán elegyet adunk. A címbeli vegyület fehér, tűs, kristályos anyag. Op.: 101,0-101,5 ’C.

Elemanalízis a C₁₄H_I9NO₃ képlet alapján számított: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62 mért: C, 67,21; H,7,69; N,5,45

16B 6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]N-(2-metoxi-fenil)-heptánamid hidroklorid monohidrát

A címbeli vegyületet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a keto-amidot 6-oxo-N-(2-metoxi-fenil)-heptánamiddal helyettesítjük és a nyerstermék extrahálására diklórmetánt alkalmazunk. A nyersterméket kromatográfia segítségével 4: 10 : 90, majd 3:30:70 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával. A címbeli vegyület barna, szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₄H₃₁N₃O₃xHC1xH₂O képlet alapján számított: C, 62,13; H, 7,39; N, 9,06 mért: C, 61,91; H, 7,33; N,8,96

IR (KBr) spektrum: 3406, 3284, 2944, 1658, 1598, 1528,1488,1460,1434,1254,1218,754 cm-¹.

CIMS spektrum (CH₄): 410 (100%), 263 (26%).

’H NMR spektrum (dg-DMSO): 10,68 (IH, szs), 9,08 (IH, s), 8,94 (2H, szm), 7,92 (H, d; J = 7,5 Hz), 7,15 (2H, m), 7,09-7,00 (2H), 6,90-6,85 (2H, m), 6,64 (IH, dd; J = 1,3,7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,60 (2H, szm),

3,20 (IH, szm), 3,11 (2H, szm), 3,00 (2H, szm), 2,38 (2H, szt; J = 7,2 Hz), 1,80 (IH, szm), 1,67-1,25 (3H), 1,26 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 171,16, 150,37,

149,63, 130,74, 127,47, 127,31, 124,23, 123,51, 122,11, 120,12, 111,79, 111,55, 111,07, 108,51, 103,06, 55,59, 53,03, 44,10, 35,77, 31,91, 24,88, 24,42,21,98,15,54 ppm.

17. példa

17A6-bróm-N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid A terméket a 6A példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-benzotrifluoridot alkalmazunk. A reakciót 24 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten végezzük. Acímbeli vegyület (R_f = 0,40,30 : 70 etil-acetát : hexán eluens esetében) fehér, kristályos anyag (2,40 g).

Elemanalízis a C₁₃H₁₅BrF₃NO képlet alapján számított: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14 mért: C, 46,31; H,4,53; N, 4,12

IR (KBr): spektrum: 3,174, 1662, 1590, 1534, 1456, 1320, 1280, 1258, 1176, 1120, 1060, 1038, 766 cm-¹.

CIMS spektrum (CH₄): 338 (30%), 320 (10%), 258 (50%), 203 (40%), 161 (100%).

’H NMR spektrum (CDC1₃): 8,00 (IH, szd; J = 8,0 Hz), 7,67 (IH, szs), 7,59 (IH, J = 7,9 Hz), 7,51 (IH, t; J = 7,9 Hz), 7,22 (IH, t; J = 7,6 Hz), 3,39 (2H, t; J = 6,7 Hz), 2,38 (2H, t; J - 7,2 Hz), 1,911,81 (2H, m), 1,77-1,66 (2H, m), 1,54-1,46 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDCI₃): 170,99, 135,12, 132,86, 126,06 (m), 124,56, 124,47, 37,47, 33,42, 32,40,

27,61,24,47 ppm.

HU 208 955 Β ¹⁹F NMR spektrum (CDC1₃): -61,27 (s) ppm.

Op.: 50-51 ’C.

17B 6-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metilarnino]-N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid

A vegyületet a 10. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 6-bróm-N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-hexánamidot alkalmazunk. A reakciót 48 órán át 35-40 °C hőmérsékleten végezzük. A címbeli vegyület (R_f = 0;65, 1:1:8 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens esetében) sárga, szilárd anyag (158 mg).

Elemanalízis a C₂₂H₂5F₃N₂O₃ képlet alapján számított: C, 57,58; H, 5,75; N, 6,10 mért: C, 57,26; H,5,75; N, 6,47

IR (KBr) spektrum: 3432,2942,2778,1670,1592,1526, 1496,1454,1320,1268,1170,1126,750 cm¹.

CIMS (CH₄) spektrum: 423 (100%), 287 (20%).

Ή NMR (d₆-DMSO) spektrum: 9,61 (IH, s), 9,47 (IH, szs), 9,22 (IH, szs), 7,75-7,51 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,97-6,84 (4H, m), 4,72-4,64 (IH, m),

4,38 (IH, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,07 (IH, dd, J =

6,7 Hz, 11,7 Hz), 3,32 (IH, m), 3,23-3,16 (IH, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,36 (2H, m), 1,71-1,45 (4H), 1,38-1,31 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 172,45, 143,08,

142,22, 135,94, 135,91, 133,27, 130,81, 127,02,

126,60 (m), 126,47, 125,73, 122,03, 1174,64,

117,43, 69,29, 64,90, 47,26, 46,29, 35,17, 25,47, 24,99,24,57 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -59,10 (s) ppm.

Op.: címbeli vegyület 174-175 °C.

18. példa

6-[[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[4-(trifluormetil)-fenil]-hexánamid, monohidroklorid

648 mg triptamin hidroklorid, 543 mg 6-bróm-N-[4(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid (amelyet a 6A példában állítunk elő) és 0,7 ml trietil-amin 16 ml dimetil-formamidban készült elegyét 60 órán át nitrogén atmoszférában 55-60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és a keveréket 3x50 ml dietil-éterel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott barna folyadékot kromatográfia segítségével 70: 30 etil-acetát hexán, majd 1:1:8 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Sárga, olajos anyagot kapunk (R_f = 0,45, 1:1:8 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens esetében), amelyet etanolban oldunk és az oldatot 1,0 m vizes sósavval (4,5 ml) reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és barna, szilárd címbeli vegyületet nyerünk (284 mg).

CIMS spektrum (CH₄): 418 (100%), 287 (25%)

Pontos tömeg (CIMS, CH₄): számított a C₂₃H₂₇F₃N₃O képlet alapján: 418,2106 mért: 418,2102

IR (KBr) spektrum: 3418, 3314, 2948, 2788, 1666, 1604, 1538, 1485, 1410, 1342, 1326, 1114, 1068, 740,580 cm-¹.

*H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,99 (IH, s), 10,50 (IH, s), 9,01 (2H, szs), 7,85 (2H, d; J = 8,5 Hz),

7,65 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,60 (IH, d; J = 7,8 Hz),

7,37 (IH, d; J = 8,1 Hz), 7,24 (IH, d; J = 2,1 Hz), 7,09 (IH, app.t.; J = 7,0 Hz), 7,00 (IH, app.t.; J =

6,9 Hz), 3,40 (IH, szs), 3,11 (4H, szm), 2,96-2,91 (2H, szm), 2,40 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,71-1,60 (4H, szm), 1,39-1,34 (2H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (d^DMSO): 173,62, 147,03, 142,91, 136,92, 127,42, 126,91, (m), 124,02, 122,42, 120,17, 119,74, 118,97, 112,49, 109,92, 48,00, 47,51, 36,85 , 26,21, 26,03 , 25,21,

22,47 ppm.

¹⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,06 ppm Op.: 180-180 ’C.

19. példa

19A5-jód-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid 2,795 g 5-klór-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid és 3,32 g nátrium-jodid elegyét 20 ml acetonban 3 napon át 22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk nitrogén atmoszférában. A lehűtött reakcióelegyet 50:50 etil-acetát : hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és az R_f = 0,30, 35 : 6 etil-acetát: hexán eluens esetében anyagot izoláljuk úgy, hogy a frakcióhoz hexánt adunk és az oldószert nitrogénáramban elpárologtatjuk. így vákuumszűrés után 2,887 g fehér, szilárd anyagot kapunk.

A jodid termék körülbelül 5% kiindulási kloridot tartalmaz és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.

19B 5-[(2,3 -dihidro-1,4-benzodioxin-2(R)-il)-metil-amino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid, monohidroklorid

455 mg 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2(R)-pentánamin és 1220 mg 5-jód-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]pentánamid 24 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát nitrogénatmoszférában 9 órán át 6570 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 10 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot és 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát/nátriumszulfát elegyen megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfia segítségével 0:20: 80, majd 5 : 20: 80 trietilamin : etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Szilárd anyagot kapunk (R_f = körülbelül 0,45 az utóbbi eluens alkalmazása esetében, 570 mg), amelyet 15 ml etanolban oldunk. Az etanolos oldatot 2 ml 1,0 m vizes sósavval reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 10 ml meleg etanolból átkristályosítjuk 10 ml éter hozzáadásával és 0 °C hőmérsékletre való hűtéssel. A terméket vákuumban leszűrjük és 350 mg fehér, szilárd címbeli vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C₂₁H₂₃F₃N₂O₃xHCl képlet alapján számított: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30 mért: C, 56,74; H,5,56; N,6,10

HU 208 955 Β

IR (KBr) spektrum: 2946, 2776, 1668, 1604, 1534, 1496, 1410, 1328,1264, 1166, 1114,1068 cm'¹.

Ή NMR spektrum (dg-DMSO): 10,51 (1H, s), 9,20 (2H, szd), 7,84 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J =

8,7 Hz), 6,94—6,85 (4H, m), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7,

11,6 Hz), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,01 (2H, szm), 2,41 (2H, szt), 1,66 (4H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 171,55, 142,85, 142,69, 141,83, 125,98, 123,18, 122,75, 121,71,

118,83, 117,35, 117,12, 69,15, 64,79, 47,11, 46,33, 35,71,24,83,21,95 ppm.

ⁱ⁹F NMR spektrum (d₆-DMSO): -60,072 ppm.

Op.: 190,5-192 ’C.

Optikai forgatóképesség: [a]§ = +44,8° (c = 1,08, metanol).

20. példa

5-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-(S)-il)-metilamino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-pentánamid, monohidroklorid

A terméket a 19B példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy az R-enantiomert 2,3-dihidro-l,4benzodioxin-2(S)-metánaminnal helyettesítjük. Elemanalízis a C₂₁H₂₃F₃N₂O₃ képlet alapján számított: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30 mért: C, 56,30; H,5,62; N,6,09

Valamennyi spektrum adat lényegében azonos a

19B példa szerinti anyag adataival.

Optikai forgatóképesség: [a]® = -44,8° (c = 0,89, metanol).

27. példa

5-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2(S)-il)-metil-amino]-N-(4-klór-fenil)-pentánamid, monohidroklorid A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy alkilezőszerként 5-jód-N-(4-klór-fenil)pentánamidot alkalmazunk és a reakciót 6 órán át 80 °C, majd 16 órán át 70 ’C hőmérsékleten végezzük. A nyersterméket 0: 10: 90, majd 5 : 10: 90 trietil-amin: etanol : etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Az R_f = 0,40 értékű anyagot izoláljuk, majd hidroklorid sóvá alakítjuk és a 19. példa szerinti eljárással átkristályosítjuk, így fehér, szilárd terméket kapunk.

Elemanalízis a C₂oH₂3C1N₂03XHC1 képlet alapján számított: C, 58,40; H, 5,88; N, 6,81 mért: C, 58,11; H,6,03; N,6,71

CIMS spektrum (CH₄): 377 (37%), 375 (100%), 239 (31%), lll (30%).

IR (KBr) spektrum: 2944, 2782, 1654, 1596, 1536, 1494,1440,1266 cm’¹

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,26 (1H, s), 9,31 (1H, szs), 9,09 (1H, szs), 7,67 (2H, d; J = 8,4 Hz),

7,34 (2H, d; J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (4H), 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,3, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,8, 11,8 Hz), 3,29 (1H, szm), 3,19 (1H, szm), 3,00 (1H, szm), 2,38 (2H, szt; J = 7,0 Hz), 1,67 (4H, m), ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,99, 142,67, 141,82, 138,25, 128,53, 126,47, 121,71, 120,50,

120,42, 117,35, 117,12, 69,14, 63,78, 47,13, 46,32, 35,62,24,84,22,02 ppm.

Op.: 200-202 ’C.

Optikai forgatóképesség: [a]® = -48,6° (c = 0,69, metanol).

22. példa

6-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]N-(4-metoxi-fenil)-hexánamid, monohidroklorid A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy nem királis 2,3-dihidrol,4-benzodioxin-2-metánamint, valamint alkilezőszerkét 6-jód-N-(4-metoxi-fenil)-hexánamidot alkalmazunk. A reakció 19 órán át 80 ’C hőmérsékleten végezzük. A termék kromatográfia után fehér, szilárd anyag, amelyet monohidroklorid sóvá alakítunk és szárítunk. Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₂O₄xHClxHCl képlet alapján számított: C, 62,77; H, 6,94; N, 6,66 mért: C, 62,57; H, 6,96; N, 6,68

CIMS spektrum (CH₄): 385 (100%), 249 (42%).

IR (KBr) spektrum: 2944, 1656, 1530, 1514, 1496,

1268,1250,1238 cm-'.

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 9,87 (1H, s), 9,4 (1H, szs), 9,2 (1H, szs), 7,52 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,956,85 (4H, m), 6,85 (2H, d; J = 9,0 Hz), 4,66 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,30 (2H, szt; J = 7,3 Hz),

I, 70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.

^I3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,39, 154,94,

142,68, 141,84, 132,55, 121,70, 120,53, 120,43, 117,35, 117,11, 113,71, 69,13, 64,82, 55,11, 47,16, 46,21, 35,89,25,61, 25,00, 24,61 ppm.

Op.; 154,5-155,5 ’C

23. példa

5-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-(3,4-diklór-fenil)-pentánamid, monohidroklorid

A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy alkilezőszerként 5-jód-N(3,4-diklór-fenil)-pentánamidot alkalmazunk és a kromatográfiás tisztítás során 10: 90 etanol: etil-acetát eluenst használunk. A terméket 50: 50 metanol: etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk úgy, hogy nitrogénáramban a metanolt elpárologtatjuk és ezután az elegyhez étert adunk, majd a terméket fehér, szilárd anyagként izoláljuk.

Elemanalízis a C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃xHCl képlet alapján számított: C, 53,89; H, 5,20; N, 6,28 mért: C, 53,76; H, 5,41; N,6,09

CIMS spektrum (CH₄): 411 (56%), 409 (100%).

IR (KBr) spektrum: 2948, 1666, 1592, 1524, 1494,

1476,1268, 750 cm¹

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,44 (1H, s), 9,20 (1H, szs), 9,05 (1H, szs), 8,04 (1H, d; J = 1,9 Hz), 7,58-7,50 (2H), 6,94-6,86 (4H), 4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J- 2,6, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,8,

II, 8 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, m),

2,39 (1H, szt; J = 6,4 Hz), 1,67 (4H) ppm.

HU 208 955 Β ^,3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,39, 142,67, 141,79, 139,35, 130,87, 130,61, 124,34, 121,71, 120,13, 119,00, 118,92, 117,33, 117,13, 69,13, 64,74, 47,09,46,30,35,60,24,77,21,87 ppm.

Op.: 177-179 ’C.

24. példa

6-[[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-etil]-amino]-N-fenil-hexánamid, monohidroklorid 1,057 mg 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-etilamin hidroklorid és 403 mg 6-oxo-N-fenil-hexánamid 25 ml száraz metanolban készült oldatát 22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 148 mg nátriumciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 68 órán át keverjük, majd körülbelül 20 ml 1 m sósavat adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután az elegy pH-értékét 1,0 m vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával 13 értékre állítjuk be. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 0:20: 80, majd 5:20:80 dietil-amin : etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az R_f = körülbelül 0,24 frakciót izoláljuk, amely érték az utóbbi eluensrendszerre vonatkozik és így 305 g világos olajat kapunk. Ezt az anyagot 1,0 m sósav segítségével hidrokloriddá alakítjuk és a kapott szilárd terméket etanol: etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₂O₃xHCl képlet alapján számított: C, 65,26; H, 7,22; N, 6,92 mért: C, 65,06; H,7,29; N,6,86

CIMS spektrum (CH₄): 369 (100%).

IR (KBr) spektrum: 3434, 2946, 1656, 1598, 1540, 1494, 1266,754 cm-¹.

^lH NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,00 (1H, s), 8,89 (2H, szs), 7,60 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, t; J =

8.7 Hz), 7,02 (1H, t; J = 8,5 Hz), 6,90-6,80 (4H), 4,35-4,27 (2H), 3,92 (1H, dd; J = 6,8, 11,6 Hz),

3,10 (2H, szt), 2,92 (2H, szt), 2,33 (2H, t; J =

6.7 Hz), 2,00 (2H), 1,70-1,55 (4H), 1,33 (2H) ppm.

^I3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 171,05, 142,90,

142,56, 139,35, 128,62, 122,92, 121,42, 121,34, 119,00, 117,15, 116,92, 70,32, 66,78, 46,63, 43,04, 36,06, 26,79,25,62,26,29, 14,56 ppm.

25. példa

6- [[2-(5-karboxamido-1 H-indol-3 -il)-etil]-amino] N-(4-metoxi-fenil)-heptánamid, hemifumarát 798 mg 2-(5-karboxamido-lH-indol-3-il)-etil-amin maleát, 623 mg 6-oxo-N-(4-metoxi-fenil)-heptánamid 15 ml metanolban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverjük és 190 mg nátriumciano-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 22 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 20: 80 2-propanol: diklór-metán eleggyel extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Habos anyagot kapunk, amelyet 0: 20: 80, majd 5 : 20 : 80 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk és az R_f = körülbelül 0,45 értékű komponenst eluáljuk.

Ezt a komponenst hemifumarát sóvá alakítjuk, amely barna, szilárd anyag (870 mg).

Elemanalízis a C25H3₂N₄O₃x0,5 C₄H₄O₄ képlet alapján számított: C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33 mért: C, 65,27; H,7,24; N, 11,16

CIMS spektrum (CH₄): 437 (100%), 263 (45%), 117 (100%).

IR spektrum (KBr): 3382, 3190, 2946, 1656, 1602,

1568,1512,1366,1234 cm-¹.

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 11,15 (1H, szs), 9,80 (1H, szs), 8,27 (1H, szs), 7,96 (1H, szs), 7,66 (1H, dd; J = 1,5, 8,5 Hz), 7,49 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,35 (1H, d; J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, d; J = 1,9), 7,10 (1H, szs), 6,84 (2H, d; J = 9,1 Hz), 6,46 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,04-2,93 (5H), 2,27 (2H, szt; J = 7,4 Hz), 1,69-1,52 (2H), 1,11 (3H, d; J = 6,4 Hz) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,59, 169,01,

168,63, 154,95, 137,81, 132,55, 126,48, 124,61,

124,19, 120,91, 120,56, 118,75, 113,72, 112,28,

110,73, 55,11, 52,54, 45,55, 36,06, 33,91, 25,12,

24,70,23,57,17,60 ppm.

Op.: 236-239 ’C.

26. példa

7-[[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-fenil-heptánamid, hemifumarát

A terméket a 25. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, kivéve, hogy aminként és alkilhalogenidként 2-(lH-indol-3-il)-etilamin hidrokloridot, illetve 7-bróm-N-fenil-heptánamidot alkalmazunk. Az R_f = körülbelül 0,5,5 : 20: 80 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens értékű komponenst izoláljuk.

Elemanalízis a C₂₃H₂₉N₃Ox0,5 C₄H₄O₄ képlet alapján számított: C, 71,23; H, 7,41; N, 9,97 mért: C, 70,94; H,7,64; N,9,70

CIMS spektrum (CH₄): 364 (100%), 117 (100%).

IR (KBr) spektrum: 3408, 3248, 2936 1674, 1620,

1600,1550,1500,1458,1442,1360,752 cm-*.

Ή NMR spektrum (dg-DMSO): 10,95 (1H, szs), 10,03 (1H, s) 7,61 (2H, dd; J=l,l, 8,6 Hz), 7,56 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,29-7,24 (2H),

7,18 (1H, d; J = 2,4 Hz), 7,09-6,95 (4H), 6,45 (1H, s), 2,99 (4H, szs), 2,78 (2H, szt; J = 7,3 Hz), 2,30 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,60-1,53 (4H), 1,32-1,27 (4H) ppm.

¹³C NMR spektrum (d^-DMSO): 171,28, 169,33,

139,44, 136,26, 128,65, 126,97, 122,9, 122,90, 121,04, 119,03, 118,35, 118,27, 111,46, 110,64, 48,04, 47,27, 36,30, 28,32, 26,71, 26,12, 25,00,

22,96 ppm.

Op.: 180-182 ’C.

27. példa

5-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-(S)-il)-metilamino]-N-(4-karoxamido-fenil)-pentánamid, hidroklorid

A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy alkilezőszerként 5-jód-N-(4-karboxamido-fenil)-pentánamidot alkalmazunk. A termék megtört fehér színű, szilárd anyag.

HU 208 955 Β

CIMS spektrum (CH₄): 384 (100%), 248 (28%).

IR (KBr) spektrum: 3373, 1663, 1607, 1528, 1495,

1412,1264,755 cm-'.

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,32 (1H, szs), 9,07 (1H, szs), 7,85 (1H, szs), 7,82 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, szs), 6,95-6,84 (4H), 4,64 (1H, m), 4,37 (1H, dd; J = 2,4,11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,6, 11,4 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,40 (2H, szt), 1,79-1,63 (4H) ppm.

¹³C NMR spektrum (d^-DMSO): 171,20, 167,33,

142,66, 141,88, 128,51, 128,30, 121,70, 118,02, 117,34, 117,11, 69,14, 64,77, 47,14, 46,34, 35,68,

24,85, 21,99 ppm.

Op.: 154-156 °C.

Optikai forgatóképesség: [a]§ = -32,3° (c = 0,875, dimetil-szulfoxid).

28. példa

5-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-(4-metil-fenil)-pentánamid, monohidroklorid

A terméket a 20. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy alkilezőszerként 5-jód-N-(4-metil-fenil)pentánamidot alkalmazunk és a melegítést 70 °C hőmérsékleten 18 órán át végezzük. A nyers terméket 20 : 80 etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az R_f = körülbelül 0,50 értékű (5 : 20 : 80 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens) terméket izoláljuk, sósavval sóvá alakítjuk és a 19. példa szerinti eljárásnak megfelelően átkristályosítjuk. Fehér, szilárd terméket kapunk.

Elemanalízis a C₂₁H₂₆N₂O₃xHCl képlet alapján számított: C, 64,52; H, 6,98; N, 7,16 mért: C, 64,28; H,7,00; N,7,15

CIMS spektrum (CH₄): 355 (100%).

IR (KBr) spektrum: 2944, 2716, 1661, 1596, 1524, 1596,1265 cm-'.

>H NMR spektrum (d^-DMSO): 10,01 (1H, s), 7,51 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d; J = 8,3 Hz), 6,956,84 (4H, m), 4,68 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,29 (1H, szm), 3,17 (1H, dd; J = 8,4, 13,3 Hz), 3,00 (2H, szm), 2,51 (1H, m), 2,35 (2H, t; J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s), 1,70 (4H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,58, 142,69, 141,86, 136,83, 131,79, 128,97, 121,70, 119,04,

117,37, 117,11, 69,15, 64,84, 47,14, 46,33, 35,63, 24,89,22,19,20,43 ppm.

Op.: 186-187 °C.

29. példa

7-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-fenil-heptánamid, hidroklorid A terméket a 6. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk a címbeli vegyület előállítása céljából, amely címbeli vegyület barna, higroszkópos, szilárd termék.

CIMS spektrum (CH₄): 380 (100%), 233 (20%), 221 (21%).

Pontos tömeg (Cl, C₄H₁₀) számított: 380,2338 a szabad amfora mért: 380,2332

IR (KBr) spektrum: 3402, 3130, 2938, 1660, 1598, 1542,1498,1492,1460, 1442,758 cm-'.

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,66 (1H, d; J =

2,2 Hz), 9,97 (1H, s), 8,92-8,98 (2H), 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,28 (2H, app.t; J - 7,9 Hz), 7,15 (1H, d; J = 8,6 Hz), 7,12 (1H), 7,01 (1H, app,t; J = 7,5 Hz),

6,86 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,2,

8,6 Hz), 3,14-3,06 (2H), 3,00-2,87 (4H), 2,32 (2H, t; J = 7,3 Hz), 1,65-1,55 (4H), 1,35-1,25 (4H) ppm.

30. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[3(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, hidroklorid A címbeli vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő, de a megfelelő reagenseket alkalmazzuk, hogy a kívánt terméket kapjuk. A termék barna, higroszkópos szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₃H₂₆F₃N₃O₂xHClx0,8 H₂O képlet alapján számított: C, 57,04; H, 5,95; N, 8,68 mért: C, 57,00; H,5,92; N, 8,69

CIMS spektrum (CH₄): 434 (100%).

*H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,66 (1H, m), 10,39 (1H, s), 8,74-8,66 (2H), 8,5 (1H, s), 7,78 (1H, dd; J = 1,4, 7,8 Hz), 7,54 (1H, t; J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd; J =

2,2, 8,7 Hz), 3,15-3,05 (2H), 3,00-2,90 (4H), 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,70-1,60 (4H), 1,38-1,31 (2H) ppm.

^I9F NMR spektrum (d₆-DMSO): -61,149 (s) ppm.

31. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[2(trifluor-metil)-fenil]-hexánamid, hidroklorid A címbeli vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk az I. reakcióvázlatnak megfelelően. A termék barna, higroszkópos szilárd anyag.

CIMS spektrum (CH₄): 434 (100%), 287 (26%).

Pontos tömeg (CIMS) számított a C₂₃H₂₆F₃N₃O₂ képlet alapján 434,2055, mért: 434,2068.

IR (KBr) spektrum: 3258, 2950, 1662, 1586, 1522, 1492,1456, 1320,1170, 1128, 1112, 770 cm-'.

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,67 (1H, szs), 9,59 (1H, s), 8,82-8,72 (2H), 7,73 (1H, d; J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t; J = 7,6 Hz), 7,48-7,43 (2H), 7,15 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,4, 8,6 Hz), 3,163,09 (2H), 2,98-2,98 (4H), 2,35 (2H, szt), 1,671,55 (4H), 1,38-1,30 (2H) ppm.

¹⁹FNMR spektrum (d₆-DMSO): -59,104

HU 208 955 Β

32. példa

5-((2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[(4-(dimetil-amino)-fenil]-pentánamid, dihidroklorid

A címbeli vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő alkilezőszert alkalmazzuk. A termék igen higroszkópos, fehér, szilárd anyag.

IR (KBr) spektrum: 3434, 1550, 1516, 1494, 1266,

840 cm^-1.

CIMS spektrum (CH₄): 384 (100%).

’H NMR spektrum (dg-DMSO + D₂O): 7,67 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,41 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,00-6,91 (4H),

4,55 (IH, szm), 4,34 (IH, dd; J = 2,2 11,7 Hz), 4,02 (IH, dd; J = 6,8, 11,6 Hz), 3,31 (IH, dd; J- 3,1,

13,6 Hz), 3,22 (IH, dd; J = 9,2, 13,6 Hz), 3,10 (6H, s), 3,04 (2H, szt), 2,39 (2H, szt), 1,68 (4H) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO + D₂O): 172,56,

143,24, 142,33, 138,02, 122,87, 122,76, 121,37,

120,12, 118,30, 117,94, 69,72, 65,37, 47,94, 47,13,

45,56,36,16,25,47,22,60 ppm.

33. példa

7-((2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-heptánamid, hidroklorid

A címbeli vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy alkilezőszerként 7-bróm-N[4-(trifluor-metil)-fenil]-heptánamidot alkalmazunk. A termék fehér, szilárd anyag.

Op.: 208-210 ’C.

Elemanalízis a C₂3H₂₇F₃N₂O3XHC1 képlet alapján számított: C, 58,41; H,5,97; N,5,92 mért: C, 58,35; H,6,07; N,5,76

34. példa

5-((2,3-dihidro-l, 3-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-fenil-pentánamid, monohidroklorid A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy alkilezőszerként 5-jód-N-fenil-pentánamidot alkalmazunk és a melegítést 82 ’C hőmérsékleten 15,5 órán át végezzük. A nyersterméket 3 : 10: 90 dietilamin: etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Az R_f = körülbelül 0,50 (5 : 20 : 50 trietilamin : etanol: etil-acetát eluens) terméket izoláljuk, majd hidroklorid sóvá alakítjuk és a 19. példa szerinti eljárással átkristályosítjuk. Fehér, szilárd terméket kapunk. Elemanalízis a C₂₀H₂₄N₂O₃ képlet alapján számított: C, 63,73; H, 6,70; N, 7,43 mért: C, 63,72; H,6,67; N, 7,74

CIMS spektrum (CH₄): 341 (100%).

IR (KBr) spektrum: 3434, 2944, 1663, 1598, 1528, 1496,1476, 1264 cm-¹.

Ή NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,04 (IH, s), 9,10 (2H, szd), 7,61 (2H, d; J = 7,6 Hz), 7,29 (2H, t; J 8,0 Hz), 7,02 (IH, t; J = 6,4 Hz), 6,92 (4H, m), 4,63 (IH, m), 4,37 (IH, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (IH, dd; J = 11,6, 6,7 Hz), 3,30 (IH, m), 3,25 (IH, m), 3,01 (2H, szm), 2,37 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,68 (4H, szm) ppm.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO): 170,79, 142,67,

141,81, 139,27, 128,62, 122,98, 121,71, 119,00, 117,35, 117,12, 69,15, 64,77, 47,17, 46,34, 35,63, 24,89,22,09 ppm.

Op.: 180,5-181,5 ’C.

35. példa

5-((2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2(S)-il)-metil-amino]-N-(4-metoxi-fenil)-pentánamid, monohidroklorid

A terméket a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kivéve, hogy alkilezőszerként 5-jód-N-(4-metoxifenil)-pentánamidot alkalmazunk és a melegítést 24 órán át 62 °C hőmérsékleten végezzük. A nyersterméket 0: 10: 90, majd 3 : 10:90 dietil-amin: etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfía segítségével tisztítjuk. Az R_f = körülbelül 0,50 (5 : 20 : 80 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens) értékű terméket izoláljuk, hidroklorid sóvá alakítjuk, majd a 19. példa szerinti eljárással átkristályosítjuk. Halványsárga, szilárd terméket kapunk.

Elemanalízis a C₂,H₂₆N₂O₄xHCl képlet alapján számított: C, 61,98; H, 6,70; N, 6,88 mért: C, 62,00; H,6,85; N,6,74

CIMS spektrum (CH₄): 371 (100%)

IR (KBr) spektrum: 3132, 2941, 1658, 1587, 1527, 1518,1496 cm-¹ *H NMR spektrum (d₆-DMSO): 9,88 (IH, s), 9,20 (IH, szs), 9,00 (IH, szs), 7,51 (2H, d; J = 9,1 Hz),

6,90 (6H, m), 4,62 (IH, m), 4,36 (IH, dd; J = 11,7, 2,4 Hz), 4,06 (IH, dd; J = 11,7, 6,7 Hz), 3,71 (3H, s), 3,33 (IH, szs), 3,20 (IH, m), 3,00 (2H, szs), 2,33 (2H, t; J = 6,6 Hz), 1,66 (4H, szs) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,23, 155,00

142,68, 141,81, 132,46, 121,73, 120,5, 120,4, 117,4, 117,1, 113,8, 69,2, 64,8, 55,1, 47,2, 46,36, 35,49,24,92,22,15 ppm.

Op.: 198-199 ’C

36. példa

5-((2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]-N-(4-fluor-fenil)-pentánamid, monohidroklorid A címbeli vegyületet a 19. példa szerinti eljárással állítjuk elő, alkilezőszerként 5-jód-N-(4-fluor-fenil)pentánamidot alkalmazva, és a melegítést 60 ’C hőpiérsékleten 20 órán át végezve. A nyersterméket 0 : 10 : 90, majd 3 : 10 : 90 dietil-amin : etanol: etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfía segítségével tisztítjuk. Az R_f = körülbelül 0,50 (5 : 20: 80 trietil-amin : etanol: etil-acetát eluens) értékű terméket izoláljuk, majd sósavas sóvá alakítjuk és a 19. példa szerinti eljárással átkristályosítjuk. Barna, szilárd terméket nyerünk.

Elemanalízis a C₂₀H₂₃N₂O₃xHCl képlet alapján számított: C, 60,83; H, 6,14; N, 7,09 mért: C, 60,87; H, 6,32; N,6,98

CIMS spektrum (CH₄): 359 (100%).

IR (KBr) spektrum: 3294, 2943, 1653, 1510, 1495 cm^-1.

>H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,17 (IH, s), 9,35

HU 208 955 Β (IH, szs), 9,12 (IH, szs), 7,64 (2H, dd; J = 9,1,

5,1 Hz), 7,13 (2H, t; J = 8,9 Hz), 6,89 84H, m),

4,65 (IH, m), 4,37 (IH, dd; J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06 (IH, dd; J = 11,7,6,8 Hz), 3,32 (IH, szs), 3,29 (IH, szs), 3,01 (2H, szs), 2,36 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,67 (4H, szs) ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,70, 159,37, 156,20, 142,68, 141,83, 135,70, 121,71, 120,74,

120,64, 117,36, 117,12, 115,31, 115,01, 69,15, 64,80, 47,15, 46,34, 35,55, 24,86, 22,10 ppm.

Op.: 167-169 ’C.

37. példa

6-[[2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-N-[4(l-pentiloxi)-fenil]-hexánamid hidroklorid hidrát A címbeli vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk, hogy a kívánt szubsztitúciót nyerjük. A termék barna, szilárd anyag.

IR (KBr) spektrum: 3280, 2956, 2936, 1654, 1540, 1512,1468, 1238,832, 801 cm'¹.

CIMS spektrum (CH₄): 452 (100%), 305 (34%).

‘H NMR spektrum (d₆-DMSO): 10,66 (IH, szs), 9,83 (IH, s), 8,84 (2H, szs), 8,69 (IH, szs), 7,50 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,13-7,10 (2H), 6,87-6,80 (3H), 6,62 (IH, dd; J = 2,2, 8,6 Hz), 2,89 (2H, t; J = 7,2 Hz), 3,15-3,06 (2H), 3,00-2,89 (4H), 2,30 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,70-1,53 (6H), 1,35-1,28 (6H), 0,88 (3H, t; J = 6,7 Hz), ppm.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 170,48, 154,39,

150,38, 132,44, 130,78, 127,46, 123,58, 120,52, 114,31, 111,82, 111,56, 108,35, 102,08, 67,48, 47,03, 46,53, 35,94, 28,43, 27,74, 25,69, 25,32,

24,67,21,92,21,81, 13,94 ppm.

Claims (19)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben

   B jelentése 1-4 szénatomszámú alkiléncsoport,

   Alk jelentése lineáris 2-8 szénatomszámú alkiléncsoport,

   X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

   Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport,

   Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, -NR₂R₃ vagy -CONR₂R₃ általános képletű csoport, ahol R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

   Hét jelentése (9) vagy (10) általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy -CONR₅R₆, általános képletű csoport, ahol R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (6) általános képletű indol-származékot vagy egy (7) általános képletű benzodioxán-származékot ahol R, B és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (5) általános képletű vegyülettel - ahol Y, Alk és R, jelentése a tárgyi körben megadott - reduktív aminálási reakcióban reagáltatunk, vagy

   b) az (lb) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadott - és az (la) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom és Β, X, Y, Alk és R, jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (6) általános képletű indol-származékot vagy egy (7) általános képletű benzodioxán-származékot - ahol R, B és X jelentése a tárgyi körében megadott - egy (8) általános képletű alkil-halogenid származékkal - ahol Y, Alk és R, jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom - N-alkilezési reakcióban reagáltatunk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Hét jelentése a (9) általános képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Hét jelentése a (10) általános képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B jelentése etilén-csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidroxilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom és B jelentése etilén-csoport, a többi szubsztituens jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)

   HU 208 955 Β
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Alk jelentése butilén-csoport vagy pentilén-csoport, a többi szubsztituens jelentése a 7. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben az R, szubsztituens a gyűrű 4-helyen van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990.08.29.)
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R, jelentése trifluor-metil-csoport, a többi szubsztituens jelentése a 9. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.29.)
11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B jelentése metilén-csoport, a többi szubsztituens jelentése a 11. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.29.)
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése a 12. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése a 13. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08. 29.)
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Alk jelentése propilén-csoport vagy butiléncsoport, a többi szubsztituens jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08. 29.)
16. 16. Eljárás 5HT_IA agonista hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol B, Hét, X, Y, Alk és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08. 29.)
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy depresszióellenes, szorongásellenes és magas vérnyomás ellenes gyógyszerkészítményt állítunk elő.

    (Elsőbbsége: 1990. 08. 29.)
18. 18. Eljárás 5HT_1A és 5HT_1D agonista hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az

    1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol B, Hét, X, Y, Alk és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

    (Elsőbbsége: 1991. 07. 30.)
19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy migrénellenes hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő.