PL212987B1 - Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie nowych pochodnych indolu - Google Patents

Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie nowych pochodnych indolu

Info

Publication number
PL212987B1
PL212987B1 PL351884A PL35188400A PL212987B1 PL 212987 B1 PL212987 B1 PL 212987B1 PL 351884 A PL351884 A PL 351884A PL 35188400 A PL35188400 A PL 35188400A PL 212987 B1 PL212987 B1 PL 212987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
melatonin
compound
substituent
methoxy
formula
Prior art date
Application number
PL351884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351884A1 (en
Inventor
Nava Zisapel
Moshe Laudon
Original Assignee
Neurim Pharma 1991
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurim Pharma 1991 filed Critical Neurim Pharma 1991
Publication of PL351884A1 publication Critical patent/PL351884A1/xx
Publication of PL212987B1 publication Critical patent/PL212987B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolu, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te pochodne i zastosowania tych pochodnych do wytwarzania leku.
Opisane tu nowe pochodne indolu są strukturalnie i funkcjonalnie pokrewne melatoninie, czyli 3-(2-acetyloaminoetyleno)-5-metoksyindolowi, hormonowi wytwarzanemu głównie przez szyszynkę. Melatonina jest głównym hormonem znajdującym się w szyszynce wszystkich kręgowców. U wszystkich przebadanych dotąd ssaków, także u ludzi, obserwuje się wzmożone nocne wytwarzanie melatoniny przez szyszynkę; wytwarzanie to jest także gwałtownie hamowane przez światło. Melatonina bierze udział w koordynacji procesów fizjologicznych związanych z porą dzienną. Zdolność zwierząt czy ludzi do reagowania na sygnał melatoninowy zależna bywa od ich receptorów melatoniny. Melatonina oddziałuje na centralny układ nerwowy wpływając na mechanizmy funkcjonowania neuronów poprzez receptory usytuowane w mózgu. Dodatkowo, z pewnej grupy badań wynika, że istnieje bezpośredni wpływ melatoniny na organy peryferyjne poprzez peryferyjne receptory melatoniny. Takie receptory obecne są w sercu, płucach, prostacie, gonadach, białych ciałkach krwi, siatkówce, przysadce, tarczycy, nerkach, jelitach i naczyniach krwionośnych. Obrazy retencji radioaktywnej melatonin}' wstrzykniętej szczurom dowodzą, że akumuluje się ona w mózgu, przysadce, płucach, sercu, gonadach i przydatkach organów płciowych (Withyachumnarnkul ze współpracownikami, Life Sci., 12:1757-65, 1986).
Wytwarzanie i wydzielanie melatoniny podlega cyklowi dobowemu, na który wpływ ma pora roku i wiek, np. okres dojrzewania i okres starzenia. Są bardzo silne dowody na to, że melatonina jest ważna dla wielu funkcji nerwowych i hormonalnych organizmu, szczególnie tych, które wykazują cykliczność dobową lub roczną.
Melatoninę zastosowano w leczeniu wielu zaburzeń u ludzi. Niektóre z nich zidentyfikowano jako związane z wynaturzeniami cyklu biologicznego organizmu. Podawano ją w celu przywrócenia synchronizacji dobowej procesów biologicznych, które odbywały się poza fazą z lokalnymi zmianami dnia i nocy. Przykładowo melatoniną lub jej analogami można leczyć zaburzenia zasypiania i budzenia się powstałe na skutek szybkiego zmieniania stref czasowych (tzw. syndrom odrzutowca) lub syndrom opóźnionej fazy snu (ang. DSPS). a także rozstroje związane z przechodzeniem pomiędzy dzienną i nocną zmianą w pracy, czy te których doświadczają osoby ociemniałe (patrz: patenty US 4 600 723 i 4 665 086 dla Short'a ze współpracownikami i 5 242 941 dla Lewy'ego ze współpracownikami). Jednakże okazuje się, że melatonina posiada również bezpośrednie działanie usypiające i hipnotyczne w przypadku przeciętnych ludzi (przykładowo Waldhauserze współpracownikami. Psychopharmacology. 100:222-226. 1990; Vollrath ze współpracownikami, Bioscience, 29:327-329, 1981; Dollins ze współpracownikami, Proc. Natl Aead Sci., 99:1824-1828, 1994; patent U.S.A. 5 403 851 dla D'Orlando ze współpracownikami). Jak dotąd zidentyfikowano trzy typy receptorów melatoniny mt-1, MT-2 i Me11c (Barrett ze współpracownikami. Biol. Signals Recept., 1999. 8:6-14). MT-2 jest zlokalizowany głównie w centralnym układzie nerwowym, w którym również obecny jest mt-1. Ten ostatni znajduje się także w organach peryferyjnych takich jak nerki i narządy moczowo-płciowe (Dubocovich ze współpracownikami. IUPHAR media, Londyn, Wielka Brytania, 187-93. 1998). Obecnie zidentyfikowany zestaw receptorów nie jest wystarczający do oceny wielu rozmaitych skutków działania melatoniny i wydaje się, że nowe podtypy receptorów oczekują na odkrycie.
W szeregu modelach eksperymentalnych z udziałem gryzoni wykazano, że melatonina posiada zarówno działanie wyciszające (Golus i King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992. Naranjo-Rodriguez ze współpracownikami. Soc. Neurosci. Abst., 18:1167. 1992: Golombek ze współpracownikami. Eur. J. Pharmacol., 237:231-236, 1993) jak i przeciwnapadowe (Brallowsky, Electroencephalo. Olin. Neurophysiol., 41:314- 319. 1976: Fariello ze współpracownikami, Neurology, 27:567-570. 1977: Rudeen ze współpracownikami, Epilepsia, 21:149-154, 1980: Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591. 1983; Golombek ze współpracownikami, Eur. J. Pharmacol., 210:253-258, 1992).
Melatonina jest skuteczna w leczeniu gromadnego bólu głowy i migreny (Claustrat ze współpracownikami, Headache, 29:241-4, 1989). Melatonina może również odgrywać rolę w przypadku zaburzeń psychiatrycznych, w szczególności depresji, ale także manii i schizofrenii (patrz: Dobocovich, „Antidepressant Agents”; patent U.S.A. 5 093 352; Miles i Philbrick, Biol. Psychiatry, 23:405-425, 1988; Sandyk i Kay, Schizophr. Bull., 16:653-662, 1990). W pewnych przypadkach zaburzenia psychiatryczne mogą mieć podłoże chronobiologiczne (przykładowo rozstrój związany ze zmianą pór roku) i są typowymi kandydatami do leczenia melatoniną.
PL 212 987 B1
Melatonina bierze udział w regulacji dobowych i rocznych zmian temperatury ciała. Podawanie melatoniny zewnętrznego pochodzenia ludziom obniża temperaturę całego ciała (Strassman ze współpracownikami, J. Appl. Physiol., 71:2178-2182, 1991; Cagnacci ze współpracownikami. J. Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452, 1992). Melatonina jest także skuteczna w terapii bólu (Sugden,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591. 1983). Dlatego związki typu melatoniny mogą być użyteczne jako zamienniki dla niesterydowych leków' przeciwzapalnych i przeciwgorączkowych, takich jak aspiryna, acetoaminofen, czy ibuprofen.
Wiadomym jest, że poziomy melatoniny obniżają się z wiekiem (Sack ze współpracownikami, J. Pineal Res., 4:379-388, 1986; Waldhauser ze współpracownikami, J. Olin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden ze współpracownikami, Am. J Physiol., 260:E651-661, 1991), co może być czynnikiem sprzyjającym niektórym zaburzeniom. Choroby degeneracyjne układu nerwowego często przypisywane wiekowi takie, jak choroba Alzheimera czy Parkinsona, można leczyć związkami pochodnymi melatoniny (Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242, 1990; Sandyk. Int. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene ze współpracownikami, Brain Rev., 528:170-174, 1990).
Wykazano, że zaburzenia snu u ludzi starych odpowiadają na leczenie melatoniną (Garfinkel ze współpracownikami, Lancet, 346:541-543, 1995; patent U.S.A. 5 498 423 dla Zisapel). Usypiające działanie melatoniny (0,3-240 mg) pojawiało się u ludzi po podaniu dożylnym, donosowym i doustnym. Poza swoim działaniem usypiającym melatonina pochodzenia zewnętrznego może również wpływać na sen regulując fazę zegara biologicznego organizmu. Podawanie melatoniny przyspiesza fazę snu u pacjentów z syndromem opóźnionej fazy snu. jak również synchronizuje sen ze zmianami dnia i nocy u pacjentów ociemniałych. Skuteczność melatoniny (0,3-5 mg/os) w leczeniu bezsenności została wykazana głównie w badaniach starszych pacjentów, pacjentów leczonych atenololem i pacjentów cierpiących na chroniczną niewydolność serca, spośród których większość ma niskie lub nieregularne poziomy melatoniny. W części tych badań wykorzystano formy podawania, przy których melatonina jest uwalniana w sposób ciągły w ciągu nocy tak, aby zapobiec szybkiemu wydalaniu hormonu i aby naśladować w ten sposób profil melatoniny endogenicznej - wytwarzanej przez sam organizm (Nutrition, 1998, 14:1-2; The Aging Male, 1998, 1:1-8). 3 mg melatoniny podawane pacjentom z zaburzeniami snu i demencją starczą przez 21 dni istotnie podniosły jakość snu i zmniejszyły liczbę przebudzeń w jego trakcie z jednoczesnym istotnym zmniejszeniem niepokoju wieczornego (pobudzenie o zmierzchu) (Biol, Signals Recept., 1999, 8(1-2): 126-31).
Ostatnio stwierdzono, że leczenie melatoniną jest korzystne nie tylko dla poprawy jakości snu, ale może również prowadzić do poprawy ogólnego stanu pacjentów cierpiących na cukrzycę, co objawiało się obniżonymi poziomami HbA1c po długotrwałej terapii.
Dzienne uzupełnianie melatoniny u samców szczurów odmiany Sprague-Dawley począwszy od średniego wieku (10 miesięcy) aż do wieku późnego (22 miesiące) poprzez wodę pitną w dawce 4 μg/ml uregulowało związane z wiekiem, podniesione, względne (w stosunku do masy ciała) poziomy tłuszczu pozaotrzewnowego i najądrzowego, jak również poziomy insuliny i leptyny w osoczu do poziomu charakterystycznego dla młodych osobników (czteromiesięcznych) (Rasmussen ze współpracownikami, Endocrinology, 1999, 140(2):1009-12).
Nawet w przypadku osteoporozy są wskazania, że istnieje czynnik związany z melatoniną (Sandyk ze współpracownikami, Int. J. Neurosci., 62:215-225, 1992). Rzeczywiście sugerowano, że melatonina jest hormonem przeciwdziałającym starzeniu a także stresowi (Armstrong i Redman, Med Hypotheses, 34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175. 1992). Może to być spowodowane faktem, że melatonina jest wymiataczem wolnych rodników (Pooggeler ze współpracownikami, J. Pineal Res., 14:151-168. 1993) lub że oddziałuje ona z układem immunologicznym (Maestroni i Conti, J. Neuroimmun., 28:167-176, 1990: Fraschini ze współpracownikami, Acta. Oncol., 29:775-776, 1990; Guerrero i Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). Melatonina ma właściwości ochronne przed porażeniem niedokrwistym (Cho ze współpracownikami, Brain Research, 755:335-338, 1997). hamuje obumieranie komórek w chorobie Alzheimera (Pappola ze współpracownikami. J. Neurosci., 17:1683-90. 1997), a także zmniejsza ryzyko wystąpienia syndromu nagłej śmierci noworodka (ang. SIDS) u dzieci z niskimi naturalnymi poziomami melatoniny (patenty izraelskie 115861/2 i patent U.S.A. 5 500 225 dla Laudon ze współpracownikami).
Związane z powyższymi odkryciami są także obserwacje, że melatonina powstrzymuje rozwój wielu typów nowotworów, z których najdokładniej przebadany jest wpływ na nowotwory piersi z receptorami estrogenu (Blasak i Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:433-449, 1986; Gonzalez ze współpracownikami, Melanoma. Res., 1:237-243, 1991; Lissoni ze współpracownikami, Eur. J Cancer,
PL 212 987 B1
29A:185-189, 1993; Shellard ze współpracownikami, Br. J. Cancer, 60:288-290, 1989; Philo i Berkowitz, J. Urol, 139:1099-1102, 1988; patrz patenty U.S.A. 5 196 435 dla Clemens ze współpracownikami i 5 272 141 dla Fraschini ze współpracownikami). Jest również prawdopodobne, że melatonina posiada działanie przeciwproliferacyjne w przypadku komórek zdrowych, jak również może być wykorzystywana do leczenia nowotworów łagodnych i chorób proliferacyjnych takich, jak BPH (patent U.S.A. 5 750 557 i patent europejski EP 0565296 B dla Zisapel) i łuszczyca.
Większa część badań nad melatoniną była poświęcona jej wpływowi na rozmnażanie, szczególnie w przypadku gatunków, dla których występuje okres rui (takich jak chomiki czy owce), gdzie melatonina reguluje płodność, dojrzewanie, sen zimowy i kolor sierści. Efekty te mają oczywiste znaczenie dla hodowli zwierząt. Melatonina jest stosowana u ludzi w celach związanych z reprodukcją jako środek antykoncepcyjny i zwiększający płodność, do leczenia przedwczesnego dojrzewania, syndromu przedmiesiączkowego i hiperprolaktynemii (Pevre ze współpracownikami, J. Olin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386, 1978; Purry ze współpracownikami, Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhauser ze współpracownikami, Clin. Endocrinol. Metab., 73:793- 796, 1991; Bispink ze współpracownikami, Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci ze współpracownikami, J. Olin. Endocrinol. Metab., 73:210220, 1991; Voordouw ze współpracownikami, J. Olin. Endocrinol. Metab., 74:107-108, 1992; patrz patenty U.S.A. 4 855 305 i 4 945 103 dla Cohen ze współpracownikami; i 5 272 141 dla Fraschini ze współpracownikami). Wydaje się również, że związki melatoninowe mogą być również przydatne w innych schorzeniach endokrynologicznych, szczególnie tych związanych z hormonem wzrostu (Cramer ze współpracownikami, Arzeneim-Forsch, 26:1076-1078, 1976; Wright ze współpracownikami, Clin. Endocrinol., 24:375-382. 1986; Paccotti ze współpracownikami, Chronobiologica, 15:279-288. 1988; Valcavi ze współpracownikami, Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993). Melatonina może również hamować wzrost prostaty (patrz cytowane wyżej patenty U.S.A. i EP dla Zisapel). Melatonina podawana z pożywieniem wykastrowanym młodym szczurom hamowała wrażliwy na androgen wzrost prostaty brzusznej i pęcherzyków nasiennych (Gilad ze współpracownikami, J. Uroi., 159:106973, 1998). Ostatnio wykazaliśmy obecność receptorów melatoniny o wysokim powinowactwie do tego hormonu w łagodnych komórkach nabłonkowych prostaty ludzkiej, co może wpływać na wzrost i żywotność komórek (Endocrinology, 137:1412-17, 1996).
Poza szyszynką melatonina jest również wytwarzana przez gałkę oczną. Ostatnio wykorzystano melatoninę do kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego i możliwe jest jej wykorzystanie w jaskrze (Samples ze współpracownikami, Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode ze współpracownikami, Ophthalmic. Res., 25:10-15, 1993).
Receptory melatoniny powstają również w nerkach i wykazano, że melatonina ma wpływ na wydzielanie wazopresyny i moczu (Song ze współpracownikami, FASEB J., 11:93100, 1997; Yasin ze współpracownikami, Brain Res. Bull.; 39:1-5, 1997).
Widać więc, że zakres stosowalności terapeutycznej melatoniny jest szeroki. Wobec tego celowe jest ciągłe poszukiwanie związków oddziałujących z układami regulowanymi przez melatoninę jako potencjalnych środków terapeutycznych. Związki te mogą charakteryzować się wydłużonym działaniem, bardziej selektywnym umiejscowieniem w ciele i większą skutecznością niż melatonina.
Nowe związki pokrewne melatoninie jednak o odmiennych od niej profilach farmakologicznych i farmakokinetycznych mają szansę stania się nowymi, ważnymi lekami. Przykładowo, w patencie U.S.A. 5 403 851 ujawniono stosowanie podstawionych tryptoamin, fenyloalkiloamin i ich pochodnych w przypadku szeregu wskazań farmaceutycznych takich, jak zaburzenia snu, wskazania endokrynologiczne, rozstroje układu immunologicznego, itp.; w zgłoszeniu PCT WO 87/00432 opisano kompozycje farmaceutyczne do zapobiegania łuszczycy zawierające melatoninę lub związki pokrewne. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0330625 A2 ujawniono wytwarzanie melatoniny i jej analogów do różnych zastosowań terapeutycznych, m.in. do leczenia AIDS w kombinacji z azydotymidyną. Związki będące analogami melatoniny pod względem właściwości bioizosterycznych pierścienia naftalenowego i indolowego zostały ujawnione w J. Med Chem., 1992, 35:1484-1485; EP 662471 A2 950712 dla Depreux ze współpracownikami; WO 9529173 Al 951102 dla Ladlow ze współpracownikami; patentach U.S.A. 5 151 446 dla Horn ze współpracownikami; 5 194 614 dla Adrieux ze współpracownikami i 5 276 051 dla Lesieur ze współpracownikami.
W dokumencie patentowym US 5 624 935 opisano związki przeciwcukrzycowe stanowiące indole, indoliny, azaindole, azaindoliny, imidazopirydyny oraz azapirymidyny, podstawione przynajmniej 1 przez, grupę o wzorze (CH2)1-5-Y-Q(R1)-Z, w której Y oznacza O lub S, Q oznacza pierścień benzeno1 wy, R1 oznacza wodór lub określony podstawnik, a Z oznacza 2,4-dioksotiazolidyn-5-ylidenylometyl,
PL 212 987 B1
2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometyl, 2,4-dioksooksazolidyn-5-ylomethyl, 3,5-dioksooksa-diazolidyn-2-ylometyl lub N-hydroksyureidometyl.
Istnieją wyniki eksperymentalne wskazujące, że zarówno agoniści jak i antagoniści melatoniny byliby terapeutycznie przydatni w przypadku wielu chorób i stanów. Obecny wynalazek dotyczy nowych związków chemicznych, które są bardziej selektywne terapeutycznie niż melatonina.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu o ogólnych wzorach I i II:
oraz w przypadkach, gdy mają one charakter zasadowy, ich sole addycyjne z kwasami, w których:
A jest podstawnikiem C1-4 alkilenowym:
Z jest podstawnikiem cynamoiloksy, który jest podstawiony w pierścieniu maksymalnie dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej halogenki, podstawniki C1-4 alkilowe, C1-4 alkoksylowe i -OH lub Z-A- jest 2-(p-(2,4-dioksotioazolidyno-5-ylidenometyio)fenoksy)etylem:
X jest >CH2, lub >C=O;
Y jest podstawnikiem 2-tetrahydrofurylowym, 2-furylowym, 2-(R°-COO-) fenylowym, gdzie R° oznacza podstawnik C1-4 alkilowy lub Y oznacza podstawnik styrylowy, który jest podstawiony w pierścieniu maksymalnie dwoma podstawnikami -OH lub metoksy, wyłączając o-hydroksystyryl, p-hydroksystyrol, p-metoksy styryl, 3,4-dimetoksystyryl i 4-hydroksy-3-metoksy styryl gdy X jest >C=O:
(R)m, gdzie R jest podstawnikiem C1-4 alkoksylowym lub halogenkiem oraz m wynosi 1;
R1 = R2 = H.
Korzystnie nowe pochodne według wynalazku stanowią powyższe związki, w których A oznacza -CH2CH2-.
Korzystnie nową pochodną według wynalazku jest 5-metoksy-3-(2-(2-furamido)etylo)indol o wzorze:
Korzystnie nową pochodną według wynalazku jest 5-metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-furamido)etylo)indol o wzorze:
PL 212 987 B1
Korzystnie nową pochodną według wynalazku jest 5-metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-furylometyloamino)etyIo)indol o wzorze:
Korzystnie nową pochodną według wynalazku jest 5-metoksy-3-(2-(2-acetoksybenzamido)-
Korzystnie nową pochodną według wynalazku jest 5-metoksytryptoamid kwasu kofeinowego o wzorze:
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, środek konserwujący, środek ułatwiający rozpuszczanie, emulgator, środek wspomagający i/lub nośnik, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zwiera związek spośród związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 212 987 B1
Korzystnie związek aktywny jest wybrany spośród związków' określonych powyżej, w których A stanowi -CH2CH2- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku spełnia przynajmniej jeden z warunków:
(i) jest przystosowana do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, przezpoliczkowego, dopłucnego lub przezskórnego:
(ii) jest w formie pojedynczych jednostek dozowania, z których każda zawiera ilość związku aktywnego zawartą w przedziale 0,0025-1000 mg;
(iii) jest w formie przystosowanej do kontrolowanego uwalniania, która uwalnia związek aktywny w z góry określonym, kontrolowanym tempie.
Także korzystnie kompozycja farmaceutyczna spełnia przynajmniej jeden z warunków:
(i) jest przystosowana do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, przezpoliczkowego, dopłucnego lub przezskórnego;
(ii) jest w formie pojedynczych jednostek dozowania, z których każda zawiera ilość związku aktywnego zawartą w przedziale 0,0025-1000 mg;
(iii) jest w formie przystosowanej do kontrolowanego uwalniania, która uwalnia związek aktywny w z góry określonym, kontrolowanym tempie, a związek aktywny wybrany jest spośród związków określonych powyżej, w których A oznacza - CH2-CH2- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Również korzystnie kompozycja według wynalazku stanowi kompozycję do ochrony skóry lub kompozycję kosmetyczną do użytku miejscowego zawierającą składnik aktywny oraz przynajmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub środek wspomagający, charakteryzującą się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek według wynalazku o aktywności wybranej spośród aktywności przeciwutleniającej i aktywności w wymiataniu wolnych rodników.
Korzystnie kompozycja charakteryzuje się tym, że w związku o wzorze I Y jest ewentualnie podstawionym podstawnikiem styrylowym, a w związku o wzorze II Z jest ewentualnie podstawionym podstawnikiem cynamoiloksylowym, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przynajmniej jednego ze związków chemicznych o wzorach I i II określonych powyżej oraz, w przypadku gdy mają one charakter zasadowy, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania do zapobiegania względnie leczenia stanów chorobowych prostaty.
Można wytwarzać kompozycje farmaceutyczne zawierające przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie rozcieńczalnik, środek konserwujący, środek ułatwiający rozpuszczanie, emulgator, środek pomocniczy i/lub nośnik oraz przynajmniej jeden ze związków będących przedmiotem wynalazku zdefiniowanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki spośród związków według wynalazku opisanych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą być stosowane do wytwarzania leku wykorzystywanego przy hodowli zwierząt lub do zapobiegania bądź leczenia stanów chorobowych prostaty, impotencji, zaburzeń sercowonaczyniowych, zaburzeń centralnego układu nerwowego, zaburzeń psychiatrycznych, zaburzeń o podłożu chronobiologicznym, stanów endokrynologicznych, stanów nowotworowych, zaburzeń układu immunologicznego, stanów związanych z okresem starzenia organizmu, chorób oczu, gromadnych bólów głowy, migreny i schorzeń dermatologicznych.
Ważną podgrupą związków według wynalazku są te związki o ogólnym wzorze I, dla których spełniony jest przynajmniej jeden z następujących warunków: m wynosi 1 i R oznacza podstawnik 1
5-metoksylowy; i/lub A oznacza -CH2CH2-, a w tej podgrupie, gdy R1 = R = H, szczególnie korzystnymi są związki, w których:
X oznacza -CO-, a Y oznacza podstawnik 2-furylowy; lub X oznacza -CO-, a Y oznacza podstawnik 2-tetrahydrofurylowy; lub
X oznacza -CH2-, a Y oznacza podstawnik 2-tetrahydrofurylowy; lub X oznacza - CO-, a Y oznacza podstawnik 2-acetoksyfenylowy; lub
X oznacza -CO-, a Y oznacza podstawnik 3,4-dihydroksystyrylowy; lub Z oznacza podstawnik 3,4-dihydroksycynamoiloksylowy.
W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku dopuszczalne farmaceutycznie rozcieńczalniki, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory, środki wspomagające i nośniki należą do tych, które stosuje się typowo w kompozycjach farmaceutycznych i weterynaryjnych. Kompozycje farmaceutyczne będące przedmiotem wynalazku mogą być zaadaptowane do podawania ludziom i/lub zwierzętom.
PL 212 987 B1
W przypadku podawania doustnego kompozycje te mogą być przygotowane przykładowo w postaci tabletek, kapsułek, emulsji, roztworów, syropów i zawiesin. W przypadku podawania pozajelitowego możliwa jest postać ampułkowa lub, inaczej, zawiesina, roztwór lub emulsja w medium wodnym lub oleistym. Potrzeba zastosowania środków wspomagających tworzenie zawiesiny, stabilizatorów i/lub środków dyspergujących zależy w sposób oczywisty od rozpuszczalności składnika aktywnego w medium wykorzystywanym w określonym przykładzie wykonania. Kompozycje mogą dodatkowo zawierać na przykład środki konserwujące tolerowane przez organizm i przeciwutleniacze.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również w postaci czopków na bazie typowych zagęszczaczy takich, jak masło kokosowe lub inne glicerydy. Alternatywnie, kompozycje według wynalazku mogą być w formie depotu, z którego aktywny składnik uwalniany jest powolnie w ciele w ciągu z góry określonego okresu czasu.
Związki według wynalazku mogą być również podawane dopoliczkowo, dopłucnie lub przezskórnie z wykorzystaniem odpowiednich systemów dostarczania leków.
Związki według wynalazku mogą być podawane w przypadku łagodnego i złośliwego wzrostu prostaty, impotencji; zaburzeń sercowonaczyniowych włączając nadciśnienie, zapobiegania koagulacji krwi i ochrony przed porażeniem niedokrwistym; zaburzeń centralnego układu nerwowego i zaburzeń psychiatrycznych, przykładowo zaburzeń snu, epilepsji i innych zaburzeń konwulsyjnych, niepokoju, chorób psychicznych, neuropatii; chorób neurodegeneracyjnych, przykładowo choroby Alzheimera, Parkinsona; gorączki lub terapii bólu; zaburzeń o podłożu chronobiologicznym, przykładowo złe samopoczucie po podróży lotniczej związane m.in. ze zmianą stref czasowych, dobowych zaburzeń snu takich, jak syndrom opóźnionej fazy snu, problemów ze snem przy pracy zmianowej i zaburzeń związanych z porą roku, przykładowo rozstroju sezonowego (ang. SAD); wskazań endokrynologicznych, przykładowo antykoncepcji i niepłodności, przedwczesnego dojrzewania, syndromu przedmiesiączkowego, hiperprolaktynemii, niedoboru hormonu wzrostu; wskazań związanych ze stanami zapalnymi, przykładowo reumatoidalnego zapalenia stawów; chorób nowotworowych, przykładowo raka i innych chorób proliferacyjnych; zaburzeń układu immunologicznego włączając AIDS; stanów chorobowych związanych z okresem starzenia organizmu; chorób oczu; chorób alergicznych, przykładowo astmy; gromadnych bólów głowy, migreny; opóźnionej dyskenzy (ang. Tardive Dyskensia), stabilizowania cukrzycy i zaburzeń masy ciała (chudość, otyłość); i wreszcie w przypadku wspomagania hodowli zwierząt, przykładowa regulacji płodności, regulacji dojrzewania i modyfikacji koloru sierści.
Należy mieć na uwadze, że związki według wynalazku (w szczególności te, w których we wzorze I Y oznacza ewentualnie podstawiony podstawnik styrylowy, jak to opisano powyżej oraz te, w których we wzorze II Z oznacza ewentualnie podstawiony podstawnik cynamoiloksylowy) mogą być potencjalnie wykorzystane ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające i zdolność do wymiatania wolnych rodników i w związku z tym niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje do ochrony skóry i kompozycje kosmetyczne do użytku miejscowego takie, jak (wyłącznie w charakterze przykładu) maści, kremy, balsamy i płyny, które zawierają choć jeden związek według wynalazku w połączeniu z choć jednym rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub środkiem wspomagającym.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami wykonania.
P r z y k ł a d I.
5-Metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-furamido)etylo)indol (MLP-79)
5-Metoksytryptoaminę (540 mg, 2,84 mmol) zawieszono w benzenie (5 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej dodano do niej powoli roztwór chlorku tetrahydro-2-furoilu (390 μ|, 3,7 mmol) w benzenie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin,
PL 212 987 B1 a następnie rozcieńczono eterem (25 ml). To wyekstrahowano wodą (25 ml), roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml) i nasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4) i odpędzono rozpuszczalnik in vacuo. Dalsze oczyszczanie wykonano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Rozpuszczalnikiem był 50% octan etylu w CH2Cl2. Odbierano frakcje 10 ml i produkt został wymyty we frakcjach 19-32. Był on w postaci oleju. Wydajność 220 mg (~30%).
NMR (CDCI3): δ = 1,71-22,8 (m, 4H, CH2CH2); 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2); 3,59 (q, J=6,8
Hz, 2H, CH2NH); 3,70-3,82 (m, 2H, CH2O); 3,81 (s, 3H, OCH3); 4,32 (dd, J1=8,3 Hz, J2=5,8 Hz, 1H, C=OCHO); 6,75 (szeroki s, 1H, CH2NH); 6,85 (dd, J1 =8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,05 (s, 1H C=CH); 7,10 (dd, J1 =3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,26 (d, J1 =8,75 Hz, 1H, aromatyczny H); 8,17 (s, 1H, NH).
IR (czyste): v = 3395 (NH), 3302 (NH), 2936, 2868, 1651, (CO amidowa), 1532 (CH=CH), 1484, 1215, 1066.
P r z y k ł a d 2.
5-Metoksy-3-(2-(2-furamido)etyIo)indoI (MLP-76)
5-Metoksytryptoaminę (300 mg, 1,57 mmoI) zawieszono w benzenie (5 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dodano powoli roztwór chlorek 2-furoilu (190 pl, 1,9 mmol) w benzenie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i rozcieńczono eterem (25 ml). To wyekstrahowano wodą (25 ml), roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml) i nasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4) i odpędzono rozpuszczalnik in vacuo. Dalsze oczyszczanie wykonano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Rozpuszczalnikiem był 50% octan etylu w CH2Cl2. Odbierano frakcje 10 ml i produkt został wymyty we frakcjach 10-18. Był on w postaci oleju, który przekrystalizowano z CH2Cl2 (0,5 ml) w -8°C. Wydajność 220 mg (50%) t. topn. 89-90°C.
NMR (CDCl3): δ = 3,03 (t, J=6,75 Hz, 2H, CH2CH2); 3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H, CH2NH); 3,81 (s, 3H, OCH3); 6,52 (szeroki s, 1H, CH2NH); 6,46 (dd, J1 =3,46 Hz, J2=1,75 Hz. IR CH=CH-CH); 6,86 (dd1, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,04 (d, J=1,76 Hz, 1H, CH=CH-CH); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J1 =3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,26 (d, J1=8,75 Hz, 1H, aromatyczny H); 8,17 (s, 1H, NH).
IR (KBr): v = 3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO amidowa), 1594 (CH=CHO), 1535, (CH=CHO), 1295, 1211.
P r z y k ł a d 3.
5-Metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-furylometyloamino)etylo)indol (MLP-92)
PL 212 987 B1
Chlorek tetrahvdro-2-furoilu (0,56 g, 4,2 mmol) w suchym THF w-kroplono do mieszanego roztworu 5-metoksytryptoaminyHCl (90,94 g, 4,15 mol) i trietyloaminy (1,2 ml, 8,2 mmol) w THF (10 ml).
Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie dodano octan etylu (25 ml) i roztwór przemyto wodą. 5% HCl, 5% NaHCO3, a następnie wodą i nasyconym roztworem Nad. Mieszaninę osuszono MgSO4, a rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (0,3 g, wydajność 30%) zidentyfikowano jako amid. Roztwór tego amidu (0,285 g, 0,99 mmol) w suchym THF (10 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny LiAlH4 (94 mg) w suchym THF (10 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym ochłodzono ją do 0°C. Dodano wodę (1 ml); nierozpuszczalne sole odsączono i przemyto eterem (3 x 10 ml). Porcje organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), a rozpuszczalnik osuszono (MgSO4) i odpędzono. Pozostałość (0,178 g, wydajność 65%) oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym (wymywanie CH2Cl2CH3OH 92:8 zawierającym około 0,03% NH3). Odbierano frakcje 10 ml, a produkt został wymyty we frakcjach 11-18. Został otrzymany w postaci jasnożółtego oleju.
NMR (CDCI3): δ = 1,45-2,23 (m, 4H, CH2CH2O); 1,75 (ws*, 2H, 2NH2); 2,65-2,85 (m, 2H, CH2NH); 2,99 (s, 4H, CH2CH2NH); 3,70-3,86 (m, 2H, CH2O-); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,88-4,16 (m, 1H, CHO-); 6,85 (dd**, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,05 (dd, J1=4,85 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,2 (d, J=11,25 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,98 (s, 1H, NH). Dodatek kwasu trifIuorooctowego zmienił widmo w sposób spodziewany przy transformacji wolnych amin w ich pochodne amoniowe. Najistotniejszą zmianą był zanik pików aminowych przy 1,75 i 7,98.
IR (czyste): v = 3397 (NH), 3292 (NH), 2936, 2828, 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.
ws* = szeroki singIet; dd** = dublet dubletów.
P r z y k ł a d 4.
5-Metoksy-3-(2-(2-acetoksybenzamido)etyIo)indoI (MLP-77)
5-Metoksytryptoaminę (400 mg, 2,1 mmoI) zawieszono w benzenie (5 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dodano powoli roztwór chlorku acetylosalicyloilu (500 mg, 2,5 mmoI) w benzenie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i rozcieńczono eterem (25 ml). Mieszaninę ekstrahowano wodą (25 mI), roztworem NaHCO3 (2 x 25 mI) i nasyconym roztworem NaCI (25 mI), osuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik odpędzono in vacuo. DaIsze oczyszczanie wykonano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Rozpuszczalnikiem był octan etyIu: CH2CI2 (4:5). Odbierano frakcje po 10 mI, a produkt został wymyty we frakcjach 7-10. Produkt otrzymano w postaci oleju, który przekrystalizowano z CH2CI2 (0,5 mI) w -8°C. Wydajność 270 mg (40 %), t. topn. 120-121°C.
NMR (CDCI3): δ = 1,95 (s, 3H, CH3CO); 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2); 3,79 (q, J=5,6 Hz, 2H, CH2NH); 3,81 (s, 3H, OCH3); 6,42 (szeroki s, 1H, CH2NH); 6,86 (dd**, J1=8,75 Hz. J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,05 (s, 1H C=CH); 7,04 (d, J1=8,75 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,29-7,23 (m, 2H, aromatyczny H); 7,71 (td***, J1=8,75 Hz, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, J3=1,25 Hz, 1H, aromatyczny H); 7,43 (dd, J1=9 Hz, J2=6,5 Hz, aromatyczny H); 8,05 (s, 1H, NH).
IR (KBr): v = 3421 (NH), 3344 (NH), 1745, (C=O estrowa), 1642 (C=O amidowa), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.
dd** = dublet dubletów: td*** = dublet trypletów.
P r z y k ł a d 5.
5-Metoksytryptoamid kwasu kofeinowego
PL 212 987 B1
Kwas 3,4-dihydroksycynamonowy (1,13 g, 6,27 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (25 ml) i mieszano roztwór przez 5 godzin w 40-60°C. Rozpuszczalnik odpędzono, a pozostałość rozpuszczono w dokładnie osuszonym octanie etylu i powstały roztwór powoli dodano do roztworu 5-metoksytryptoaminy (1,2 g) w benzenie, który zawierał również etyloaminę (1 ml). Całość mieszano do następnego dnia. poczym dodano wody (10 ml) i ponownie mieszano przez 15 minut. Odpędzono rozpuszczalniki, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, poczym roztwór przemywano kolejno wodą, nasyconym roztworem NaHCO3. wodą i rozcieńczonym kwasem octowym, a następnie roztwór osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto, a produkt oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej z rozpuszczalnikiem 1:9 metanol:dichlorometan. Etap oczyszczania powtórzono trzy razy w celu pozbycia się produktów ubocznych. Frakcja zidentyfikowana jako 5-metoksytryptoamid kwasu kofeinowego była dalej oczyszczana przez krystalizację z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów (wydajność około 60%).
NMR (CD3OD): δ = 2,85 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2NH); 3,43 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2CH2NH); 3,69 (s, 3H, OCH3); 6,23 (d, 1H, J=15,5 Hz, =CHCONH); 6,64 (dd, J1=11,25 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatyczny H, reszta kofeinowa); 6,63 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatyczny H tryptylowy); 6,78 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatyczny H, tryptylowy c); 6,95 (s, 1H -N-C=CH); 6,92 (dd, J1=19,5 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatyczny H, reszta kofeinowa); 7,10 (d, J=7 Hz, 1H, aromatyczny H, reszta kofeinowa); 7,28 (d, J= 15,5 Hz, 1H, CH=CH). Protony grup -OH i -NH- nie były obserwowane ponieważ widmo rejestrowano w metanolu, w którym protony te są szybko wymieniane z deuteronami rozpuszczalnika.
Aktywność związku w wymiataniu wolnych rodników została oszacowana w podwójnych próbach według procedury podanej przez BIois, M.S., Nature, 1958, 181:1199. Mieszanina reakcyjna zawierała 3 ml 0,1 mM DPPH (w 95% etanolu) i 0,5 ml testowanego związku. Po 20 min. inkubacji w temperaturze pokojowej oznaczono A517. Aktywność w wymiataniu wolnych rodników zmierzono jako spadek A517 rodnika DPPH wyrażony w procentach próbki kontrolnej. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
T a b e l a 1
Aktywność w wymiataniu wolnych rodników DPPH (działanie przeciwutleniające)
Dodatek (10 μΜ) Względny stosunek aktywności wymiatania wolnych rodników w porównaniu z witaminą E (tokoferolem)
witamina E (tokoferol) 1
kwas kofeinowy 2,8
5-metoksytryptoamid kwasu kofeinowego 3,2
witamina C (kwas askorbinowy) 1
melatonina 0,25
P r z y k ł a d 6.
Ester 5-metoksytryptofolowy kwasu kofeinowego
PL 212 987 B1
Związek ten przygotowuje się analogicznie jak w przykładzie 5 zastępując 5-metoksytryptoaminę równoważną ilością 5-metoksytryptofolu.
P r z y k ł a d 7.
2-(p-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksy)etylo-5-metoksyindol
(a) Przygotowanie materiału wyjściowego
W odpowiednio wyposażonej kolbie rozpuszczono 25 g (0,131 mol) 5-metoksytryptofolu w 300 ml dimetyloacetamidu (DMA) i do tego roztworu dodano 17,1 g (0,138 mol) p-fluorobenzaldehydu, 36,2 g węglanu potasu i dalsze 120 ml DMA. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przez 264 godziny w 100°C. Następnie mieszaninę schłodzono, wlano do 500 ml wody i silnie mieszano przez około jedną godzinę, aż do wytrącenia jasnożółtego ciała stałego. Zawiesinę ekstrahowano całkowitą ilością 2,5 I octanu etylu dodając nieco NaCl do warstwy wodnej w celu ułatwienia rozdziału warstw. Połączone warstwy organiczne osuszono siarczanem sodu i zatężono in vacuo otrzymując 110 g ciemnobrązowej cieczy nadal zawierającej DMA. Ciecz tę rozpuszczono w 500 ml toluenu, przesączono i dodano do przesączu 500 ml wody, poczym mieszano. Dodano kilka kropel 20% NaOH, aby zalkalizować pH, a następnie dodano NaCl, aby zapobiec wytworzeniu emulsji. Po godzinnym mieszaniu oddzielono warstwę organiczną. Ekstrakcję toluenem powtórzono dwa razy. Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha in vacuo otrzymując 30 g brązowego oleju, który oczyszczono przy pomocy chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego, stosując następujący gradient rozpuszczalników: 1 I chloroformu; 1 I 95:5 chloroform/aceton; 3 I 90:10 chloroform/aceton: 500 ml 84:16 chloroform/aceton; 1 I 80:20 chloroform/aceton; 200 ml 50:50 chloroform/aceton; 300 ml 40:60 chloroform/aceton. Połączone frakcje zawierające 3-(2-p-formylofenoksyetylo)-5-metoksyindol (TLC: 90:10 chloroform/aceton Rf = 0,21; żółta plamka) odparowano in vacuo otrzymując 12,3 g brązowego oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
(b) Przygotowanie związku przejściowego
Do 12,3 g (0,0417 mol) produktu etapu (a) rozpuszczonych w 500 ml toluenu w odpowiednio wyposażonej kolbie dodano 8,4 g (0,0717 mol) 2,4-tioazolidinodionu i całość mieszano przez 30 minut dodając 50 ml toluenu, aby ułatwić rozpuszczanie. Następnie dodano piperydynę (5,2 ml) i podniesiono temperaturę do 110°C mieszając w tej temperaturze przez około trzy godziny. Po schłodzeniu wytrąciło się żółte ciało stałe, które odsączono, przemyto octanem etylu i osuszono otrzymując 11 g żółtego ciała stałego: 2-(p-(2,4-dioksotioazolidyno-5-ylidenometylo)fenoksy)etylo-5-metoksyindolu o wzorze:
PL 212 987 B1
(c) 2-(p-(2,4-dioksotioazolidyno-5-ylometylo)fenoksy)etylo-5-metoksyindol Do 70 ml 1,4-dioksanu ogrzewanego w atmosferze argonu pod chłodnicą w odpowiednio wyposażonej kolbie dodano 1 g produktu z etapu (b) otrzymując po około 30 minutach klarowny roztwór, który schłodzono do 50°C, a następnie dodano do niego 70 ml metanolu i nadal utrzymywano w 50°C. W drugiej kolbie, w atmosferze argonu, umieszczono 1 g wiórów Mg przykrytych metanolem; następnie dodano dwa kryształki jodu i gdy zawartość zaczęła się pienić mieszano aż do zaniku koloru jodu. Po tym zawartość pierwszej kolby wlano do drugiej kolby i podniesiono temperaturę do 64°C. W ciągu 4 godzin dodano następne 1,4 g wiórów Mg i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w tej temperaturze pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni, aż stopień konwersji osiągnął >95%. co było oceniane UV. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 500 ml 20 % roztworu NH4Cl, ekstrahowano 3 x 200 ml dichlorometanu, przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wodą, a następnie odparowano na wyparce otrzymując ciało stałe, które rozpuszczono w metanolu i krystalizowano w -18°C. Otrzymano 400 mg tytułowego związku w postaci żółtych kryształów.
Poniżej przedstawiono, w charakterze przykładu, testy biologiczne związków według wynalazku.
Eksperyment 1
Zbadano wpływ podawanych doustnie związków według wynalazku: MLP-76, 77, 79 i 92 na zależne od androgenu odrastanie prostaty u dorosłych wykastrowanych samców szczurów. Samce szczurów (w wieku 2,5 miesiąca) wykastrowano w uśpieniu i pozostawiono do rekonwalescencji przez 7 dni. W tym czasie średnia masa prostaty zmalała o około 75%. Poczynając od 7-go dnia od kastracji podawano szczurom podskórnie dawki samego nośnika oleistego (próbka kontrolna) lub nośnika oleistego zawierającego propionian testosteronu (1 mg/kg wagi ciała na dzień) przez okres 4 dni w porze na godzinę przed zgaszeniem światła. Jedną grupę szczurów podzielono na podgrupy (po 3-4 w klatce) i w każdej z podgrup podawano z wodą do picia związek według wynalazku, bądź melatoninę (10 mg rozpuszczone w 100 μΐ etanolu na litr wody do picia), bądź tylko czyste medium (100 μΐ etanolu na litr wody do picia). Drugą grupę szczurów również podzielono na podgrupy (po 3-4 w klatce) i w każdej z podgrup podawano z wodą do picia MLP-92, bądź melatoninę (0,1 lub 0,01 mg rozpuszczone w 100 μl etanolu na litr wody do picia), bądź tylko czysty nośnik (100 μl etanolu na litr wody do picia). Oceniono, że każdy ze szczurów w podgrupach otrzymujących związek według wynalazku przyjął około 4 ml roztworu, to znaczy średnio około 40 μg związku na dzień. Rankiem w dniu ostatniego zastrzyku wszystkie szczury uśmiercono, wypreparowano ich pęcherzyki nasienne i prostaty brzuszne i zważono je.
Wyniki eksperymentu przedstawiono w tabelach 2 i 3. Testosteron spowodował zwiększenie wagi pęcherzyków nasiennych i prostat brzusznych u wykastrowanych szczurów w porównaniu z próbą kontrolną. Melatonina i cztery spośród związków według wynalazku istotnie zahamowały indukowane testosteronem odrastanie prostaty brzusznej w obecności testosteronu (tabela 2). Działanie MLP-92 i MLP-76 było silniejsze niż MLP- 79, MLP-77 i melatoniny. Działanie melatoniny i MLP-92 w przypadku odrastania prostaty było zależne od dawki substancji i melatonina była mniej efektywna od związku według wynalazku (IC50 = 88 nM i 230 nM odpowiednio dla MLP-92 i melatoniny).
Eksperyment ten pokazuje, że istnieje bezpośrednie działanie hamujące wzrost prostaty u dorosłych szczurów w przypadku doustnie podawanych związków według wynalazku i jest ono podobne do działania melatoniny.
PL 212 987 B1
T a b e l a 2
Wpływ testosteronu i związków według wynalazku na masę prostaty brzusznej i pęcherzyków nasiennych u wykastrowanych szczurów
(10 mg/l wody do picia) Prostata (mg/g wagi ciała) A Pęcherzyki nasienne (mg/g wagi ciała) B
Próba kontrolna (n=3) 0,27 ± 0,07 0,73 ± 0,05
Testosteron (n=4) 0,77 ± 0,02 2.38 ± 0,16
Testosteron ± MLP-92 (n=4) 0,49 ± 0,04 66 1,54 ± 0,21 51
Testosteron + MLP-77 (n=4) 0,57 ±0,05 40 2,69 ± 0,49 -18
Testosteron + MLP-76 (n=4) 0,49 ± 0,09 66 1.82 ± 0,25 44
Testosteron + MLP-79 (n=3) 0,50 ± 0,04 54 2,00 ± 0,39 23
Testosteron ± melatonina (n=3) 0,55 ± 0,08 44 1,88 ±0,03 30
A = procentowe zahamowanie wzrostu indukowanego testosteronem (prostata)
B = procentowe zahamowanie wzrostu indukowanego testosteronem (pęcherzyki nasienne)
T a b e l a 3
Wpływ testosteronu i różnych dawek MLP-92 na masę prostaty brzusznej i pęcherzyków nasiennych u wykastrowanych szczurów
Prostata (mg/g wagi ciała) A Pęcherzyki nasienne (mg/g wagi ciała) B
Próba kontrolna (n=4) 0,36 ± 0,11 0,59 ± 0,03
Testosteron (n=4) 0,62 ± 0,1 1,95 ± 0,24
Testosteron (n=3) + MLP-92 0,01 mg/l 0,57 ± 0,04 19 1,57 ± 0,25 28
Testosteron (n=3) ± MLP-92 0,1 mg/l 0,46 ± 0,1 62 1,45 ± 0,13 37
Testosteron (n=3) + melatonina 0,01 mg/l 0,66 ± 0,08 -15 1,81 ± 0,28 10
Testosteron (n=3) + melatonina 0,1 mg/l 0,54 ± 0,09 31 1,55 ± 0,24 30
A = procentowe zahamowanie wzrostu indukowanego testosteronem (prostata)
B = procentowe zahamowanie wzrostu indukowanego testosteronem (pęcherzyki nasienne)
Eksperyment 2
Zbadano rozkład MLP-92 i MLP-77 w poszczególnych organach szczura. 100 μΐ soli fizjologicznej zawierającej 1 x 106 dpm związków według wynalazku znaczonych 125I (sposób znaczenia opisany przez Vakkuri ze współpracownikami, Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984) wstrzyknięto (dootrzewnowo) dorosłym samcom szczura. Szczury uśmiercono po godzinie od wstrzyknięcia i ich organy zostały wypreparowane i zważone. Zawartość radioaktywnych pochodnych w organach (mózgu, podwzgórzu, przysadce, tarczycy, gałkach ocznych, sercu, płucach, nerkach, śledzionie, jądrach, prostacie i pęcherzykach nasiennych) oznaczono przy użyciu licznika promieniowania gamma. Wyniki przedstawiono jako dpm/g masy mokrej organu. Dla porównania w tabeli 4 zamieszczono również wyniki podobnego eksperymentu wykorzystującego 3H-melatoninę (Withyachumnarnkul ze współpracownikami, Life Sci., 38: 1757-65,1986).
PL 212 987 B1
Wyniki dowodzą selektywnej akumulacji MLP-92, 79 i 77 w prostacie w porównaniu z wysoką akumulacją melatoniny w przysadce. Uzyskane rozkłady związków według wynalazku w ciele sugerują możliwość ich terapeutycznego wykorzystania do leczenia łagodnego i złośliwego wzrostu prostaty.
T a b e l a 4
Rozkład znaczonych 125I związków MLP-92 i MLP-77 w ciele dorosłego samca szczura w godzinę po dootrzewnowym wstrzyknięciu dawki 6 x 106 dpm
3H-melatonina dpm x 103/100 g mokrej tkanki 125I-MLP-92 dpm X 1000/g mokrej tkanki 125I-MLP-77 dpm x 1000/g mokrej tkanki 125I-MLP-79 dpm x 1000/g mokrej tkanki
Podwzgórze 0,6 1,02 3,3 0,6
Trzon mózgu 23 1,51 0,43
Kora mózgowa 0,33 0,75 0,53
Przysadka 1,84 5 8,9 0,73
Gałka oczna 1 6,7 1
Tarczyca 1,54 10,9 2,5
Serce 1 7,42 1,66
Płuca 0,74 1,77 14,4 1,83
Wątroba 1,57 9 1,46
Śledziona 1,2 10 1,43
Nerki 2 15,3 2,46
Jądra 0,6 1 8,9 1,4
Prostata 1,0 6,14 18 2,23
Pęcherzyki nasienne 1,0 0,8 5,6 1
Wynalazek został opisany w szczegółach w odniesieniu do określonych przykładów wykonania, zatem osoba biegła w dziedzinie z łatwością dostrzeże możliwości modyfikacji zaproponowanych procedur prowadzące do innych przykładów wykonania.
W związku z tym. wynalazku nie należy sprowadzać do zamieszczonych tu przykładów wykonania, a jego idea i zakres wynikają wyłącznie z podanych niżej zastrzeżeń patentowych.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe oraz w przypadkach, gdy mają one charakter zasadowy, ich sole addycyjne z kwasami, w których: A jest podstawnikiem C1-4 alkilenowym:
    PL 212 987 B1
    Z jest podstawnikiem cynamoiloksy, który jest podstawiony w pierścieniu maksymalnie dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej halogenki, podstawniki C1-4 alkilowe, C1-4 alkoksylowe i -OH lub Z-A- jest 2-(p-(2,4-dioksotioazolidyno-5-ylidenometyio)fenoksy)etylem:
    X jest >CH2, lub >C=O;
    Y jest podstawnikiem 2-tetrahydrofurylowym, 2-furylowym, 2-(R°-COO-) fenylowym, gdzie R° oznacza podstawnik C1-4 alkilowy lub Y oznacza podstawnik styrylowy, który jest podstawiony w pierścieniu maksymalnie dwoma podstawnikami -OH lub metoksy, wyłączając o-hydroksystyryl, p-hydroksystyrol, p-metoksy styryl, 3,4-dimetoksystyryl i 4-hydroksy-3-metoksy styryl gdy X jest >C=O:
    (R)m, gdzie R jest podstawnikiem C1-4 alkoksylowym lub halogenkiem oraz m wynosi 1;
    R1 = R2 = H.
  2. 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że A stanowi -CH2CH2-.
  3. 3. Nowa pochodna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest 5-metoksy-3-(2-(2-furamido)etylo)indolem o wzorze:
  4. 4. Nowa pochodna według zastrz. 2, -furamido)etylo)indolem o wzorze:
    znamienna tym, że jest 5-metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-
  5. 5. Nowa pochodna według zastrz. 2, furylometyloamino)etylo)indolem o wzorze:
    znamienna tym, że jest 5-metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-
  6. 6. Nowa pochodna pochodne indolu według zastrz. 2, znamienna tym, że jest 5-metoksy-3-(2-(2-acetoksybenzamido)etyko)indolem o wzorze:
    PL 212 987 B1
  7. 7. Nowa pochodna według zastrz. 2, znamiennatym, że jest 5-metoksytryptoamidem kwasu kofeinowego o wzorze:
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, środek konserwujący, środek ułatwiający rozpuszczanie, emulgator, środek wspomagający i/lub nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zwiera związek spośród związków określonych w zastrz. 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że związek aktywny jest wybrany spośród związków określonych w zastrz. 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że spełnia przynajmniej jeden z warunków:
    (i) jest przystosowana do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, dopoliczkowego, dopłucnego lub przezskórnego;
    (ii) jest w formie pojedynczych jednostek dozowania, z których każda zawiera ilość związku aktywnego zawartą w przedziale 0,0025-1000 mg;
    (iii) jest w formie przystosowanej do kontrolowanego uwalniania, która uwalnia związek aktywny w z góry określonym, kontrolowanym tempie.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że spełnia przynajmniej jeden z warunków:
    (i) jest przystosowana do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, dopoliczkowego, dopłucnego lub przezskórnego;
    (ii) jest w formie pojedynczych jednostek dozowania, z których każda zawiera ilość związku aktywnego zawartą w przedziale 0,0025-1000 mg:
    (iii) jest w formie przystosowanej do kontrolowanego uwalniania, która uwalnia związek aktywny w z góry określonym, kontrolowanym tempie.
  12. 12. Kompozycja wybrana spośród kompozycji do ochrony skóry i kompozycji kosmetycznych do użytku miejscowego zawierająca składnik aktywny oraz przynajmniej jeden rozcieńczalnik, nośnik lub środek wspomagający, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1 o aktywności wy branej spośród aktywności przeciw utleniającej i aktywności w wymiataniu wolnych rodników.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że w związku o wzorze I Y jest ewentualnie podstawionym podstawnikiem styrylowym, a w związku o wzorze II Z jest ewentualnie podstawionym podstawnikiem cynamoiloksylowym, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  14. 14. Zastosowanie przynajmniej jednego ze związków chemicznych o wzorach I i II określonych w zastrzeżeniu 1 oraz, w: przypadku gdy mają one charakter zasadowy, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do stosowania do zapobiegania względnie leczenia stanów chorobowych prostaty.
PL351884A 1999-05-27 2000-05-24 Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie nowych pochodnych indolu PL212987B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL130169A IL130169A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
PCT/IL2000/000295 WO2000072815A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351884A1 PL351884A1 (en) 2003-06-30
PL212987B1 true PL212987B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=11072850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351884A PL212987B1 (pl) 1999-05-27 2000-05-24 Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie nowych pochodnych indolu

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6858642B1 (pl)
EP (1) EP1189583B1 (pl)
JP (1) JP3840378B2 (pl)
KR (1) KR100749991B1 (pl)
CN (1) CN100425592C (pl)
AR (1) AR029362A1 (pl)
AT (1) ATE299876T1 (pl)
AU (1) AU776968B2 (pl)
BG (1) BG65379B1 (pl)
BR (1) BR0012184B1 (pl)
CA (1) CA2374158C (pl)
CY (1) CY1106049T1 (pl)
CZ (1) CZ300126B6 (pl)
DE (1) DE60021384T2 (pl)
DK (1) DK1189583T3 (pl)
EA (1) EA008907B1 (pl)
EE (1) EE04675B1 (pl)
ES (1) ES2246235T3 (pl)
HK (1) HK1047049B (pl)
HU (1) HU226776B1 (pl)
IL (1) IL130169A (pl)
IS (1) IS2262B (pl)
MX (1) MXPA01012041A (pl)
NO (1) NO321697B1 (pl)
NZ (1) NZ515867A (pl)
PE (1) PE20010149A1 (pl)
PL (1) PL212987B1 (pl)
PT (1) PT1189583E (pl)
SK (1) SK285173B6 (pl)
TN (1) TNSN00118A1 (pl)
TR (1) TR200103417T2 (pl)
TW (1) TWI285634B (pl)
UA (1) UA73507C2 (pl)
WO (1) WO2000072815A1 (pl)
ZA (1) ZA200110437B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
MC200060A1 (fr) * 2002-10-04 2003-05-28 M Exsymol Sa Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique
JP4782425B2 (ja) 2002-11-28 2011-09-28 スベン ライフ サイエンシズ リミティド Ｎ−アリールスルホニル−３−アミノアルコキシインドール
CA2507923C (en) 2002-12-18 2010-02-02 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
MXPA06009377A (es) * 2004-02-20 2007-03-07 Lifescape Biosciences Inc Composiciones y metodos para regulacion del sueno.
US7635710B2 (en) * 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
US9101613B2 (en) 2006-02-15 2015-08-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Methods for treating neurological disease
US8094815B2 (en) * 2006-11-13 2012-01-10 Electronics Andtelecommunications Research Institute Arithmetic method and apparatus for supporting AES and ARIA encryption/decryption functions
TWI535440B (zh) * 2009-10-26 2016-06-01 Ｌｇ生命科學有限公司 包括吲哚化合物之醫藥組成物
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2984122B1 (fr) * 2011-12-16 2014-08-01 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04501722A (ja) * 1988-11-14 1992-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 抗―糖尿病、抗―肥満症および抗―アテローム性動脈硬化症薬として有用なα―アミノ―インドール―３―酢酸
WO1992007829A1 (en) 1990-11-02 1992-05-14 The Upjohn Company Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
NO305987B1 (no) * 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
JPH08239362A (ja) * 1994-12-28 1996-09-17 Sankyo Co Ltd インドール誘導体
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PT1189583E (pt) 2005-10-31
EP1189583A1 (en) 2002-03-27
ZA200110437B (en) 2002-12-20
CA2374158A1 (en) 2000-12-07
PL351884A1 (en) 2003-06-30
CY1106049T1 (el) 2011-04-06
NO20015737L (no) 2002-01-25
CA2374158C (en) 2009-11-17
HK1047049A1 (en) 2003-02-07
BG65379B1 (bg) 2008-05-30
EP1189583B1 (en) 2005-07-20
HK1047049B (zh) 2009-06-19
AU776968B2 (en) 2004-09-30
EP1189583A4 (en) 2004-04-14
IS6171A (is) 2001-11-22
NZ515867A (en) 2003-08-29
JP3840378B2 (ja) 2006-11-01
DK1189583T3 (da) 2005-11-21
EE04675B1 (et) 2006-08-15
IL130169A0 (en) 2000-06-01
NO20015737D0 (no) 2001-11-26
UA73507C2 (en) 2005-08-15
PE20010149A1 (es) 2001-04-27
CN100425592C (zh) 2008-10-15
ES2246235T3 (es) 2006-02-16
AU4608800A (en) 2000-12-18
CN1352545A (zh) 2002-06-05
EA008907B1 (ru) 2007-08-31
US7355054B2 (en) 2008-04-08
SK285173B6 (sk) 2006-07-07
AR029362A1 (es) 2003-06-25
EE200100624A (et) 2003-02-17
TR200103417T2 (tr) 2002-06-21
CZ300126B6 (cs) 2009-02-18
MXPA01012041A (es) 2003-09-04
BR0012184A (pt) 2003-01-14
US6858642B1 (en) 2005-02-22
KR100749991B1 (ko) 2007-08-16
DE60021384D1 (de) 2005-08-25
SK16432001A3 (sk) 2002-06-04
CZ20014191A3 (cs) 2002-04-17
HUP0201338A2 (en) 2002-10-28
KR20020005758A (ko) 2002-01-17
TNSN00118A1 (fr) 2005-11-10
DE60021384T2 (de) 2006-04-27
IL130169A (en) 2006-08-20
BR0012184B1 (pt) 2013-09-24
IS2262B (is) 2007-07-15
US20050159463A1 (en) 2005-07-21
WO2000072815A1 (en) 2000-12-07
JP2003517460A (ja) 2003-05-27
BG106233A (en) 2002-08-30
HUP0201338A3 (en) 2003-03-28
TWI285634B (en) 2007-08-21
ATE299876T1 (de) 2005-08-15
EA200101241A1 (ru) 2002-06-27
HU226776B1 (en) 2009-09-28
NO321697B1 (no) 2006-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7355054B2 (en) Indole derivatives
EP1331935B1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162B2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
FR2724170A1 (fr) Nouveaux derives de spiro(indole-pyrrolidine) agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament