UA73507C2 - Indole derivatives, compositions (variants) and their use - Google Patents

Indole derivatives, compositions (variants) and their use Download PDF

Info

Publication number
UA73507C2
UA73507C2 UA2001128827A UA2001128827A UA73507C2 UA 73507 C2 UA73507 C2 UA 73507C2 UA 2001128827 A UA2001128827 A UA 2001128827A UA 2001128827 A UA2001128827 A UA 2001128827A UA 73507 C2 UA73507 C2 UA 73507C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compounds
methoxy
ethyl
melatonin
Prior art date
Application number
UA2001128827A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Neurim Pharma 1991
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurim Pharma 1991 filed Critical Neurim Pharma 1991
Publication of UA73507C2 publication Critical patent/UA73507C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук, що є похідними індолу, фармацевтичних речовин, до складу яких 2 вони входять, а також - використання даних сполук для виробництва медикаментів для лікування різноманітних хвороб.
Нові сполуки, описані в цій патентній заявці структурно та функціонально відносяться до мелатоніну, 3-(2-ацетаміноетил)-5-метоксіндол, - гормон, що виробляється пінеальними залозами. Мелатонін є найголовнішим гормоном, що виробляється пінеальними залозами у всіх хребтових. Для всіх ссавців, що 70 досліджені на цей час, включаючи людину, очевидним є збільшення виробництва мелатоніну пінеальними залозами в нічний час; виробництво тілом мелатоніну різко знижується під впливом світла. Мелатонін бере участь в узгодженні відповідних фотоперіодів і психологічних процесів. Здатність тварин і людей реагувати на мелатоніновий сигнал може залежати від мелатонінових рецепторів. Мелатонін діє на ЦНС для впливу на нервові механізми через рецептори, розташовані в головному мозку. Крім цього, велика кількість досліджень 12 вказує на існування прямих ефектів дії мелатоніну в периферійних органах через периферійні мелатонінові рецептори. Мелатонінові рецептори містяться в серці, легенях, залозі простати, білих кров'яних клітинах, сітчатці, слизовій, нирках, кишковому тракті і кров'яних судинах. Зразки радіоактивного мелатоніну, ін'єковані щурам демонструють накопичення мелатоніну в головному мозку, слизовій, легенях, серці, гонадах та допоміжних статевих органах |(М/(пуаспитпагпки!ї еї аї., | бе Зеї, 12:1757-65, 1986).
Синтез і секреція мелатоніну демонструє добовий ритм, що змінюється залежно від пори року, віку, наприклад, статевого дозрівання і старіння. Про це свідчить той факт, що мелатонін відіграє важливу роль в регулюванні багатьох нервових і ендокринних функцій, особливо таких, що мають добовий і річний ритмічний характер.
Мелатонін має відношення до багатьох розладів здоров'я людини. Деякі з них, як відомо, пов'язані із с хронобіологічними аномаліями. Мелатонін використовувався для ресинхронізації позафазних добових ритмів, із Ге) місцевими фотоперіодичними циклами. Наприклад, розлади сну і бадьорості, викликані швидким перетином часових поясів, або пацієнти із синдромом затримки фази сну (СЗФС), зміни графіків робочих змін, або розлади, якими страждають сліпі пацієнти, можуть лікуватися із застосуванням мелатоніну або аналогів мелатоніну |див. патенти США МоМо4,600,723 і 4,666,086 пог еї аї. і 5,242,941 І еуху еї аІД. Проте, виявляється, що мелатонін - має прямі седативні/гіпнотичні властивості для звичайних людей (наприклад, УУаїднайзег еї аї., ав
Резуспорпагптасоїоду, 100: 222-226, 1990; Мойгафй еї аї., Віозсіепсе, 29:327-329, 1981; Ооїіпв еї аї., Ргос.
Май Асад. Зеї, 99:1824-1828, 1994; патент США Мо5,403,851 С'Опападо еї а). На сьогоднішній день були о ідентифіковані три типи мелатонінових рецепторів тії, МТ-2 і Меїїс |Вагейк еї аї., ВіоЇ. Зідпаіїє Кесерії, «95 1999, 8: 6-14). МТ-2 знаходиться здебільшого в центральній нервовій системі, а ті-ї - також в ЦНС і 3о периферійні органах, як нирки і урогінекологічний тракт |Оиросомісі еї аіІ., ІШРНАК теаіа, І опаоп, ОК, 187-93, в 1998). Відомі на даний момент підтипи є недостатніми для оцінки всієї великої різноманітності властивостей мелатоніну і додаткових підтипів рецепторів, що ще чекають на своє відкриття.
Мелатонін в багатьох експериментах із гризунами продемонстрував як анксіолітичні властивості |Соїшз і «
Кіпд, Ріпагтасої. Віоспет. Вепам., 41:405-408, 1992, Магапіо-Коадгідце еї аїЇ.,, бос. Меийговсі. Абрві., 18:1167, З 1992; Соіотрек сеї аїЇ, Ецйг 39). РНаптасої, 237:231-236, 1993| і антинападні властивості (ВгаПомузКу, с ЕІесігоепсерпа|ю. Сіїп. Меигорпузіо!Ї., 41:314-319, 1976; ГРагіейо еї аїЇ., Мецйгоіоду, 27:567-570, 1977; Кидееп
Із» еї аї., Еріерзіа, 21:149-154, 1980; БЗ!йдаеп, 9. РНаптасої! Ехр. Тпег., 227:587-591, 1983; СоІотрек еї аї.,
Еншг. У. Ріагтасої, 210:253-258, 19921.
Мелатонін є ефективним в лікуванні сильного нападоподібного головного болю із періодичними рецидивами і мігреней (СіІайвігай еї аїЇ., Неадаспе, 29:241-4, 1989). Мелатонін може відігравати певну роль в інших і психіатричних станах, зокрема в депресії а також в маніакальних станах і шизофренії (див. Юобросомісп, оз "Апіідергеззапі Адепів"; Патент США Мо5,093,352; Міїез і РпйбБгіск, Віої. Рвуспіайгу, 23:405-425, 1988; Запаук і Кау, Зспігоріиг. ВиїІ., 16:653-662, 1990. В деяких випадках психіатричні розлади можуть мати в основі і-й хронобіологічну етіологію (наприклад, сезонні розлади) і є визначеними кандидатами на лікування із о 20 застосування мелатоніну.
Мелатонін бере участь у регулювання добових і річних змін температури тіла. Прийом мелатоніну ззовні тм людьми призводить до зниження внутрішньої температури тіла |Зігаззтап еї аї., 9. Аррі. Рпузіої, 71:2178-2182, 1991; Садпассі еї аї., 9 Сійпй. ЕпадосгіпоЇ. Мегаб., 75:447-452, 1992). Мелатонін так можливо має аналгезуючі властивості |Зидаеп, У. РІагтасої. Ехр. ТНег., 227:587-591, 1983). Тому мелатоніно-подібні сполуки можуть 25 бути корисними як альтернатива не-стероїдним протизапальним і жарознижуючим засобам, таким як аспірин,
ГФ) ацетамінофен та ібупрофен.
Відомо, що рівень мелатоніну знижується із збільшенням віку особи |ЗасК еї аї., У. Ріпеаі! Кез,., о 4:379-388, 1986; Му/аїапацйзег еї аї., 9. Сійп. ЕпадосгіпоІ. Мейар., 66:648-652, 1988; Мап Соамогдеп еї аї.,, Ат.
У. РНузіоії., 260:Е651-661, 1991), що може викликати певні розлади. Нейродегенеративні хвороби завжди 60 асоціюються із віком, як, наприклад, хвороби Альцгеймера і Паркінсона, і можуть лікуватись із застосуванням мелатонінових сполук |Машйгігі, Мед. Нуроїпезев, 31:233-242, 1990; ЗапаукК, Іпї У. Меийговсі., 50:37-53, 1990;
ЗКепе еї аї., Вгаіп Кем., 528:170-174, 1990).
Розлади сну в осіб похилого віку, як було доведено, реагують на лікування із застосуванням мелатоніну
ІСапіпкеї еї аї., І апсеї, 346:541-543, 1995; патент США Мо5,498,423 7ізареї!). Снодійні властивості мелатоніну бо (0,3-24Омг) були підтверджені у людей при внутрішньовенному, інтраназальному і оральному застосуванні. Окрім снодійної дії мелатонін при зовнішньому застосуванні може впливати на сон через перестановку фаз відповідно до біологічного годинника. Застосування мелатоніну прискорює засинання у пацієнтів із синдромом затримки фази сну, і синхронізує сон відповідно до циклів день-ніч у сліпих пацієнтів. Ефективність мелатоніну (0,3-5мг/о5) для лікування безсоння була підтверджена під час дослідів, що проводились здебільшого серед пацієнтів похилого віку, пацієнтів, що проходили лікування атенолом, пацієнтів із хронічними хворобами серця, більшість досліджених осіб має знижений або розлагоджений ритм мелатоніну. В деяких з цих досліджень використовувались препарати, що вивільняють мелатонін в нічний час, з метою знешкодження швидкого зникнення гормон і наслідування його ендогенних властивостей |Миїгйоп, 1998, 14:1-2; Тне Адіпд Маїе, 1998, 70 1:1-8). Мелатонін, Змг, що його давали пацієнтам, які страждали розладами сну і деменцією протягом 21 доби, значно знизили кількість епізодів неспання, а збуджений стан вночі значно заспокоювався |Віої. бідпаїв
Кесері., 1999, 8(1-2): 126-311.
Нещодавно ми відкрили, що лікування мелатоніном може бути успішним не тільки для поліпшення якості сну, але також може призводити до покрашення загального стану пацієнтів-діабетиків, що підтверджувалось /5 Зниженням рівнів НА с після тривалого лікування.
Щоденне введення мелатоніну самцям щурів Зргадое-Оаулеу, починаючи із середнього віку (10 місяців) і продовжуючи до похилого віку (22 місяці) шляхом розчинення у питній воді в концентрації 4 уд/мл, відновлювали пов'язані із віком підвищені відносні (90 від ваги тіла) рівні ретроперініального і придаткового жиру, а також рівні плазми інсуліну і лептину до рівня молодої тварини (4 місяці) |Казтиззеп еї аї!., ЕпдосгіпоІоду, 1999, 149(2): 1009-12).
Навіть остеопороз може мати мелатонічні компоненти |Запаук еї аї., Іпб 9. Меийговсі., 62:215-225, 19921.
Фактично мелатонін розглядається як антистресовий гормон і гормон, що знижує темпи старіння організму
І(Аптвігопуд і Кедтап, Мед. Нуроїпезез, 34:300-309, 1991; Кейег, Віоаззаувз, 14:169-175, 1992). Можливо завдяки його дії як вільного базового очищувача |Рооддеїег еї аї., 9). Ріпеа! Кев., 14:151-168, 1993) або завдяки його с взаємодії із імунною системою |Маевігопі апа Сопії, У. Меигоіїттип., 28:167-176 1990; Ргазспніпі еї аї., Асіа.
Опсої., 29:775-776 1990; Сцегтего апа Кеїйег, Епдосг. Кев., 18:91-113, 1992). Мелатонін може захистити від і) ішемічного нападу (Спо еї аї., Вгаіїп Кезеагси, 755:335-338, 1997), знизити рівень відмирання клітин при хворобі (Рарроїа еї аїЇ.,, ) Мешговзсі, 17:1683-90, 1997)| і а також знизити ризик випадкової смерті дітей грудного віку під час сну у дітей із низьким рівнем ендогенного мелатоніну (патент Ізраїлю МоМо115861/2і р 3о патент США Моб5,500,225 І ацдоп еї аї|.
До зазначеного вище відносяться відкриття того, що мелатонін має онкостатичні властивості щодо широкого о спектру ракових захворювань, найбільш дослідженим є його вплив на рецептори естрогену раку молочної залози МУ
ІВіІазак і НіІЇЇ, У. МеишгаІ. Тгапет. Зиррі., 21:433-449, 1986; СоплаІел еї аЇ., Меіапота. Кев.,1:237-243, 1991;
Їівзопі еї аїЇ.,, Еицг. У. Сапсег, 29А:185-189, 1993; пейЙага еї аї.,, Вг. 9). Сапсег, 60:288-290, 1989; Рніо і, зв апа Вегкомій», 4. ОгоїЇ., 139:1099-1102, 1988; див. патент США Мо. 5,196,435 Сіетепе еї аїЇ. і 5,272,141 ча
Егавспіпі е( аІД.. Також можливо, що мелатонін має антипроліферативні властивості щодо неракових клітин, а також може бути корисним при лікуванні доброякісних пухлин і проліферативних захворювань, як доброякісна гіперплазія простати |патент США Мо5,750,557 і європейський патент Мо. ЕР 05652968 7ізареї) і псоріазу.
Велика частина досліджень мелатоніну були присвячені вивченню його впливу на репродуктивні функції, « 20 зокрема видів, що розмножуються сезонно (як хом'яки і вівці), у яких, як відомо, мелатонін регулює шщ с народжуваність і статеве дозрівання, зимову сплячку, і колір шкури. Такі властивості можуть мати очевидно й велике значення для тваринництва. В сфері репродуктивної секреції людини мелатонін може використовуватись: "» як контрацептивний і запліднюючий агент, для лікування передчасного статевого дозрівання, лікування пременструального синдрому і гіперпролактонемії |Ремге еї аї., 9. Сіїп. ЕпадосгіпоЇ. Мегар., 47:1383-1386, 1978; Риту еф аі, Ат. У. Рвгусніанту, 144:762-766, 1987; МУУаїйпазег еї аїЇ., Сі. ЕпаосгіпоЇї. Мейарб., -і 73:793-796, 1991; ВівріпК еї аї., Ріпеа! Кев., 8:97-106, 1990; Садпассі ей аїЇ.,, 9. Сііп. ЕпдосгіпоІї. Мегйар., 73:210-220, 1991; Моогдоцм/ ей аїЇ., 9. Сп. ЕпаосгіпоЇ. Меїйар., 74:107-108, 1992; див. патенти США о МоМо4,855,305 і 4,945,103 Сопеп еї аї.; і 5,272,141 Ргазспіпі е( аІД.. Схоже, що сполуки мелатоніну можуть бути «сл корисними і щодо інших секреторних показань, зокрема таких, що мають відношення до гормону росту (Сгатег еї а, Аггепеїт-Рогесп, 26:1076-1078,1976; МУгіднЕ ек аї.,, Сій. Епаостгіпо!Ї., 24:375-382, 1986; Рассоні еї аї)., - СПпгопобріоіодіса, 15:279-288, 1988; Маїсамі ей аї.,, Сіїп. Епаосгіпоії., 39:139-199, 1993). Мелатонін може "І служити для зниження розмірів простати при її збільшенні (див. вище перелічені європейські патенти і патенти
США 7ізареї!). Мелатонін, що вводиться орально кастрованим молодим щурам, інгібував андроген-залежне зростання черевної простати і сім'яних пухирців |Сіїай еї аї., У. ОгоїЇ., 159:1069-73, 1998). Нещодавно нами було доведено велику схожість рецепторів мелатоніну епітеліальних клітин простати людини, що може мати вплив на ріст клітин і їх життєздатність (Епаосгіпоіоду, 137:1412-17, 19961. іФ) Окрім пінеальних залоз, мелатонін виробляється оком. Нещодавно було доведено, що мелатонін бере участь ко у регулюванні внутрішньоочного тиску і може бути корисним при глаукомі |Затріез еї аіЇ., Си. Еуе Кев., 7:649-653, 1988; Кподе еї а!., ОрпінаІтіс. Кев., 25:10-15, 1993). во Нирки також мають рецептори мелатоніну, і, як було доведено, мелатонін впливає на вазопресин і екстракцію сечовини ІЗопа еї аі., РАЗЕВ .). 11:93-100, 1997; Мавіп еї аї., Вгаіп Кев. Виї!; 39:1-5, 1997).
Зрозуміло, що спектр терапевтичного застосування мелатоніну є досить широким. Відповідно, не зменшується інтерес до визначення нових сполук, що взаємодіють із мелатонінергічною системою як потенціальні терапевтичні засоби. Такі сполуки можуть запропонувати підвищену тривалість дії, вибірковість б5 локалізації, і більш високу ефективність, порівняно із мелатоніном.
Нові сполуки, що є спорідненими із мелатоніном, але мають відмінні від мелатоніну фармакологічні і фармакокінетичні властивості, як здається є досить важливими фармацевтичними засобами. Наприклад, див. патент США Мо5,403,851, в якому описано використання змінених триптаміївв, фенілалкіламінів і споріднених сполук для лікування ряду фармацевтичних показань, включаючи розлад сну, ендокринні показання, розлади імунної системи і т. ін. Патентна заявка РСТ МоуУУО87/00432 описує сполуки для лікування або запобігання псоріазу, які містять мелатонін або споріднені сполуки. В європейській патентній заяві Мо0330625А2 описано виробництво мелатоніну і його аналогів, для різних терапевтичних цілей, включаючи введення мелатоніну в комбінації із азидотимідином для лікування СНІДу. Аналоги мелатоніну, засновані на біоізостеричних властивостях нафталінового кільця і індольного кільця і були описані У. Мед. Спет., 1992, 35:1484-1485; ЕР 70 662471 А?2 950712 Оергеих еї а). М/0О9529173 АЇ 951102 І адіом/ еї аІ.; 0.5. Раїепів Мов. 5,151,446 Но еї а).; 5,194,614 Аагієих еї аї. і 5,276,051 І евієцг єї аї.
Це свідчення вказує на те, що як агоністи так і антагоністи мелатоніну можуть мати потенційне терапевтичне використання для цілого спектру розладів і умов. Даний винахід стосується потреби в більш терапевтично селективних сполуках ніж мелатонін.
Повний зміст зазначених вище патентів і літературних джерел використано тут як посилання.
В одному з аспектів даний винахід представляє сполуки за формулою, (І) і (І): дум А-Ь2 сврт те (В)т К
М М
(ЩО) «а і їх додаткові кислотні солі, де ці сполуки є основними де: кожний К незалежно обирається із галогену, С..4алкілу, Сі.лалкокси, МАК", нітро, арил, арил-С. алкіл, або арил-С.алкокси, і кожний з К і К" є незалежно Н або С. алкілом, або К'-К"-СІСНЬСН»о, або МАК" утворює сч 29 насичене гетероциклічне кільце, що містить 3-8 компонентів, і т-0-4; Ге)
В" обирається з водню, С. далкілу, Сі. 4алканоїлу, арил-С. 4-алканоїлу або арил-С. 4-алкілу; В? обирається з водню, галогену, С. .4алкілу, Сі далкокси, арил, арил-С. лалкілу, арил-С. лалкокси і МА'К" як зазначено вище;
А є С. далкіленом; їч-
Х є»СНо,20-О або 2-5;
У є 2-фурилом, 2-дегідрофурилом, 2-тетрагідрофурилом або (2-К2-СОО-)фенілом, будь-який зних може бути (2 замінений 1-2 замінниками обраними з С 1.4 алкілу, Сі. алкокси, ОН, МА'К" як зазначено вище або нітро, або У ю є стирилом, який може бути замінений кільцем з двох елементів, незалежно обраних з галогену, С 4.далкілу,
Сі. лалкокси, ОН, МАК" як зазначено вище, нітро, арил, арил-С..далкіл, або арил-С. алкокси; о ке є Сі. далкілом або МА'К" як зазначено вище; їм- 7 обирається з 2-( р-(3,5-діоксоізоксазолідин-4-ілметілуфенокси) етиламіно, р-(3,5-діоксоізоксазолідин-4-ілметіл)уфенокси, 2-(р-(2,4-діоксотізоксазолідин-5-ілметіл)уфенокси)етиламіно, р-(2,4-діоксотізоксазолідин-5-ілметіл)уфенокси, 2-(р-(3,5-діоксоізоксазолідин-4-іліденеметил)фенокси)етиламіно, р « -(3,5-діоксоізоксазолідин-4-іліденеметил)фенокси, шщ с 2-(р-(2,4-діоксотізоксазолідин-5-іліденеметил)фенокси)етиламіно, р -(2,4-діоксотізоксазолідин-5-іліденеметил)фенокси, З,5-діоксоізоксазолідин-4-ілметіламіно, з 2,4-діоксотізоксазолідин-5-ілметіламіно і цинамоїлокси, який може бути заміщений кільцем з до двох замінників незалежно обраних з галогену, С.іалкілу, Сілалкокси, ОН, МАК" як зазначено вище, нітро, арилу, арил-Сі далкілу, або арил-С. далкокси; і -і кожний арил є фенілом, що є незаміщеним, або заміщеним 1-3 замінниками обраними з галогену, С.і.4алкілу і Сі далкокси. о В конкретному втіленні винаходу У може бути стирилом, на вибір заміненим кільцем з до двох замінників «сл незалежно обраних з галогену, С.ілалкілу, Сілалкокси, ОН, МК" як зазначено вище, нітро, арил, 5о арил-Сі.алкіл, або арил-С. далкокси; і/або 7 може бути цинамоїлокси, на вибір заміненим кільцем з до двох о замінників незалежно обраних з галогену, С.і.лалкілу, Сі--далкокси, ОН, МАК" як зазначено вище, нітро, арилу, "І арил-С. лалкіл, або арил-С. лалкокси.
В іншому аспекті винахід надає фармацевтичну формулу, що включає, принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач, консервант, солюбілізатор, емульгатор, ад'ювант, і/або носій, а також, принаймні один дв член групи, що складається із сполук за даним винаходом, як зазначено вище і фармацевтично прийнятних солей.
Ф) В ще одному аспекті винахід пропонує шляхи використання, принаймні, одного члена групи, що складається ка із сполук за даним винаходом, як зазначено вище і фармацевтично прийнятних солей для виробництва медикаментів для використання в тваринництві, профілактики або лікування захворювань простати, бр кардіоваскулярних розладів, центральної нервової системи і психіатричних розладів, хронологічних розладів, ендокринних показань, неопластичних станів, імунної системи, станів, пов'язаних із старінням організму, офтальмологічних захворювань, нападоподібного головного болю із періодичними рецидивами і мігреней, а також дерматологічних захворювань.
Без обмеження всього загалу сполук за даним винаходом, підгрупа переважних сполук, визначених тим 65 фактом, що у формулі (І), т є 1 а К є замінником в 5-положенні індольного кільця. Інша підгрупа даних сполук визначається за тим фактом, що у формулі (І) застосовується, принаймні одна з наступних мов, а саме т є 11
К є 5-метокси; і/або А є СНоСН»о, і перебуває в межах цієї групи, ілюстративні втілення сполук за даним винаходом, зокрема, де ВВ, є наступними:
Х є -СО- і М є 2-фурилом; або Х є -СО- і М є 2-тетрагідрофурилом; або
Х є -СН»о- і М є 2-тетрагідрофурилом; або Х є -СО- і М є 2-ацетоксифеніл; або Х є -СО- і М є 3,4-дегідроксистирилом; або 7 є 3,4-дегідроксицинамоїлокси.
Фармацевтична сполука за даним винаходом є такою, що переважно характеризується принаймні однією з наступних властивостей: (і) вона є придатною для орального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого (наприклад, шляхом інгаляції) або крізьшкірного вживання; 70 (ї) вона має дозовану форму, кожна доза включає кількість зазначеного, принаймні одного компонента і в межах 0,0025-100Омг; (її) вона є сполукою з контрольованим звільненням, в якій зазначений, принаймні, один компонент звільнюється із заздалегідь встановленою швидкістю.
В фармацевтичних сполуках за даним винаходом, фармацевтично прийнятні розріджувачі, консерванти, 75 Солюбілізатори, емульгатори, адюванти і носії є речовинами, що традиційно використовуються для приготування фармацевтичних або ветеринарних сполук. Дані фармацевтичні сполуки можуть бути пристосованими для використання як людьми, так і тваринами.
Для орального застосування фармацевтичні сполуки можуть використовуватися наприклад, у формі таблеток, капсул, емульсій, розчинів, сиропів або суспензій. Для парентерального застосування сполуки можуть використовуватися у формі ампул, або навпаки - у вигляді суспензій, розчинів або емульсій із водянистою або жирною основами. При необхідності суспендування, стабілізації і/або дисперсії агентів треба брати до уваги факт розчинності, або, навпаки, активності агентів в основах для конкретного втілення. Сполуки також додатково можуть містити, наприклад, фізіологічно сумісні консерванти і антиоксиданти.
Фармацевтичні сполуки також можуть використовуватись як супозиторії із використанням основ, що зазвичай су 28; використовуються для виготовлення супозиторіїв, як, наприклад, масло какао, чи інші гліцериди. Навпаки, сполуки можуть бути виконані в формі контейнерів, коли активні агенти буду вивільнятись повільно всередині і9) тіла, протягом заздалегідь визначеного терміну.
Сполуки за даним винаходом, в подальшому можуть вводитись із застосуванням трансбукальної, внутрішньолегеневої або крізьшкірної систем введення. рч-
Шляхом подальшого розроблення або вивчення станів, що досліджуються в даний момент, може бути розроблена система лікування введенням даних сполук, таких показань, як наприклад стани, що включають о доброякісні і пухлинні збільшення простати, і імпотенцію; кардіоваскулярні розлади включаючи гіпотензію, ю відсутність коагуляції крові і захисту від ішемічних нападів; психіатричні розлади і розлади центральної нервової системи, як, наприклад, розлади сну, епілепсію і інші конвульсивні розлади, страх, психіатричні і. хвороби, невропатію, нейродегенеративні захворювання, як, наприклад, хворобу Альцгеймера, хворобу ча
Паркінсона, підвищення температури і аналгезію; хронобіологічні розлади, наприклад, розлади біоритмів внаслідок перельоту через декілька часових поясів, добові розлади сну, як синдром затримки фази сну, проблем, пов'язаних із графіком робочих змін, а також сезонні розлади, наприклад, сезонні емоційні розлади « (СЕР); ендокринні показання, як, наприклад, контрацепція і безплідність, дострокове статеве дозрівання, 70 передменструальний синдром, гіперпролактонемія, і дефіцит гормону росту; протизапальні показання, - с наприклад, ревматоїдні артрити; неопластичні захворювання, включаючи, наприклад, рак і інші проліферативні ц захворювання; розлади імунної системи, включаючи СНІД; стани, пов'язані із старінням; офтальмологічні "» захворювання; алергічні захворювання, як наприклад, астма; нападоподібний головний біль із періодичними рецидивами і мігреней; лікування пізньої дискензії, розлади, пов'язані із діабетичною стабілізацією і втратою 75 ваги (лептин, ожиріння); і може використовуватись, як допоміжний засіб для тваринництва, наприклад, для -І регулювання плідності, статевого дозрівання, кольору шкури.
Вважається, що сполуки за даним винаходом, (і, зокрема, такі, де у формулі (І) М є на вибір заміщеним о стирилом, як зазначено вище, і в формулі (ІІ) 7 є на вибір заміщеним цинамоїлокси), що свідчать про те, що с вони можуть бути корисними, завдяки, тому, що мають антиоксидантну активність і активність очищення від радикалів і, таким чином, даний винахід включає шкіро-захисні і косметичні сполуки для місцевого о застосування, як, (шляхом простих пояснювальних прикладів) мазей, кремів, бальзамів і лосьйонів, що "І включають, принаймні одну сполуку, згідно із даним винаходом, разом із, принаймні одним розріджувачем, носієм і ад'ювантом.
Далі винахід пояснюється за допомогою наступних прикладів.
Приклад 1. 5-метокси-3-(2-(тетрагідро-2-фурамідо)етил)індол (МІ Р-79)
Й о сві ка ВХ х н 60 5-метокситриптамін (540мг, 2,84ммоль) було розведено в бензолі (мл). Суміш охолоджували на крижаній бані і розчині тетрагідро-2-фуроїл хлориду (З90,уі, З,7ммоль) із повільним додаванням бензолу (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин і розводили ефіром (25мл). Розчин екстрагували водою (25мл), розчином МансСоО»з (2Х25мл) і насичували розчином Масі (25мл), просушували (Мо5О,) і видаляли розчинник іп масо. Подальше очищення досягалось за рахунок колонкової хроматографії на 65 сулікагелі. Розчин був 5095 етил ацетатом в СНоСі». Збирали фракції по 1Омл і продукт елюювали пофракційно
19-32. Отриманий продукт був олією. Вихід продукту 220мг (-30965).
ЯМР (СОСІв): 551,71-22,8 (т, 4Н, СНоСН»); 2,94 (І, 9-6,8Гц, 2Н, СНоСН»); 3,59 (а, У-6,8Гц, 2Н, СНоМН);
З,70-3,82 (т, 2Н, СН»О); 3,81 (в, ЗН, ОСН»); 4,32 (да, 91-8,3Гц, 92-5,8Гц, ІН, С-ОСНО); 6,75 (шир. в, 1Н, СНоМН); 6,85 (аа, 91-8,75Гц, 92-2,45Гуц, 1Н, ароматич. Н); 7,05 (в, ТН ОСН); 7,10 (аа, 91-3,45Гц, 9У2-0,72Гу, 1Н, ароматич. Н); 7,26 (а, 91-8,757, 1Н, ароматич. Н); 8,17 (в, 1Н, МН).
ІЧ (чист.): у-3395 (МН), 3302 (МН), 2936, 2868, 1651, (СО амід), 1532 (СН-СН), 1484, 1215, 1066.
Приклад 2. 5-метокси-3-(2-(2-фурамідо)етил)індол (МІ Р-76)
Ї ю 170 сно. з І (9
То і щи 5-метокситриптамін (З0Омг, 1,57ммоль) було розведено і бензолі (бмл). Суміш охолоджували на крижаній бані і розчині 2-фуроїл хлориду (190цІ, 1,9ммоль) із повільним додаванням бензолу (5мл). Реакційну суміш 75 перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин і розчиняли ефіром (25мл). Розчин екстрагували водою (25мл), розчином Мансо» (2Х25мл) і насичували розчином Масі (25мл), висушували (МаозО),) і видаляли розчинник іп масцо. Подальше очищення досягалось за рахунок колонкової хроматографії на силікагелі.
Розчинник - 5095 етил ацетат в СНоСіІ». Збирали фракції по їОмл і продукт елюювали пофракціїно 10-18.
Отриманий продукт був олією, що кристалізувалась СНоСі» (0,5мл) при -82С. Вихід продукту 220мг (50905) т.р. 89-9096.
ЯМР: (СОСІ5): 6-9,03 (ї, 9-675Гц, 2Н, СНоСН»); 3,75 (а, У-6,2Гц, 2Н, СНОМН); 3,81 (в, ЗН, ОСН»У); 6,52 (шир. в, 1Н, СНОМН); 6,46 (ад, 91-3,46Гц, 92-1,75Гц, ІН, СН-СН-СН); 6,86 (да, 91-8,75Гц, 9У2-2,45ГцЦ, 1Н, ароматич.
Н); 7,04 (а, 9-1,76Гц, ІН, СНАСН-СН); 7,05 (в, ІН, О-СН); 7,10 (ад, 91-3,45Гц, 92-0,72ГЦц, 1Н, ароматич. Н); 7,26 (а, 201-8,757, 1Н, ароматич. Н); 8,17 (в, 1Н, МН). с
ІЧ (КВг): у-3361 (МН), 3260 (МН), 1630 (СО амід), 1594 (СН-СНО), 1535, (СН-СНО), 1295, 1211. о
Приклад 3. 5-метокси-3-(2-(тетрагідро-2-фурилметиламіно)етил)індол (МІ Р-92)
Х о
Тетрагідро-2-фуроїл хлорид (0,56г, 4,2ммоль) в сухому ТГФ по краплях додавали при перемішуванні до розчину 5-метокситриптаміну НСІ (90,94г, 4,15моль) і триетиламіну (1,2мл, 8,2ммоль) в ТГФ (1Омл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Додали етил ацетат (25мл) і розчин промивали с водою, 595 НСІ, 5906 МанНсСо»з, водою і насичували розчином Масі. Розчин висушували на МозО, і видаляли розчинник під зниженому тиску. Залишок (0,3г, вихід - 3090) ідентифікували як амід. А розчин аміду (0,285г, ї- 0,99ммоль) в сухому ТГФ (1Омл) додавали по краплях до розчину ГІАІН ; (94мг) в сухому ТГФ (10мл), що перемішували, в атмосфері аргону. Реакційну суміш підігрівали на рефлюксі протягом 18 годин і охолоджували до 09С. Додавали воду (мл); нерозчинні солі видаляли шляхом фільтрації і промивали водою з ефіром « (З3Х1Омл). органічну частину вимивали насиченим Масі розчином (20мл) а розчинник висушували (Мо5оО),) і видаляли. Залишок (0,178г, вихід - 65906) очищали миттєвою хроматографією з використанням силікагелю - с (елюювали СНЬСІ»: СНЗОН 92:8 з вмістом порядку 0,0395 МН з). Фракції по 1Омл збирали і продукт елюювали м пофракційно 11-18. Отримали продукт у вигляді світло-жовтої олії. » ЯМР: (СОСІв): 5-1,45-2,23 (м, 4Н, СНЬСН»О); 1,75 (в8", 2Н, 2МН»); 2,65-2,85 (м, 2Н, СНОМН); 2,99 (в, 4Н,
СНоСНоМН); 3,70-3,86 (м, 2Н, СН2О-); 3,86 (в, ЗН, ОСН»У); 3,88-4,16 (м, 1Н, СнНО-); 6,85 (аа, 91-8,75Гц, у22,А5ІН?, 1Н, ароматич. Н); 7,05 (с, 1ТН, С-СН); 7,05 (аа, 91-4,85Гц, 92-2,45Гц, 1Н, ароматич. Н); 7,26 (4, і 9-11,25Гц, 1Н, ароматич. Н); 7,98 (5, 1Н, МН). Додавання трифлурацетатної кислот змінювало спектр, в спосіб с трансформації вільних амінів в похідні амонію. Найбільшою зміною було зникнення аміно піків в 1,75 і 7,98.
ІЧ (чист.): у-3397 (МН), 3292 (МН), 2936, 2828, 1624, (СН-СН), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066. шир. 1 с"-шир. сінглет; дд'"-подвійний дублет. о 20 Приклад 4. 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамідо)етил)індол (МІ Р-77) "І рані ее снусбою до ці й 5-метокситриптамін (400мг, 2,1ммоль) було розведено в бензолі (бмл). Розчин охолоджували на крижаній
Ф) бані і потроху додавали розчин ацетилсаліцилоїл хлориду (500мг, 2,5ммоль) в бензолі (б5мл). Реакційну суміш ка перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин і розводили ефіром (25мл) Розчин екстрагували водою (25мл), розчином МансСоз, (2Х25мл) і насичували розчином Масі (25мл), висушували (МозО)) і бо видаляли розчинник іп масио. Подальше очищення досягалось за рахунок колонкової хроматографії на силікагелі. Розчинник - етил ацетат СНоСІ» (4:5). Збирали фракції по 1Омл і продукт елюювали фракціями 7-10.
В результаті отриманий продукт був олією, що кристалізувалась із СНоСІ» (0,5мл) при -82С. Вихід 27Омг (40965).
М.Р- 1120-1216,
ЯМР. (СОСІв5): 5-1,95 (в, ЗН, СНьУСО); 3,03 (ї, 9-6,6Гц, 2Н, СНЬСН»); 3,79 (а, 9-5,6Гц, 2Н, СНОМН); 3,81 (в, 65 ЗН, ОСН»); 6,42 (шир. 5, ІН, СНЬ.МН); 6,86 (аа, 9д1-8,75Гу, 92-2,45ГЦ, 1Н, ароматич. Н); 7,05 (5, 1Н С-СН); 7,04 (а, 21-8,757, 1Н, ароматич. Н); 7,29-7,23 (т, 2Н, ароматич. НН); 7,71 (ай, 91-8,75Гц, 9У1-8,75ГцЦ,
32-2,45Гц, 93-1,25ГЦ, 1Н, ароматич. Н); 7,43 (да, 9У1-59Гц, 92-6,5Гц, ароматич. Н); 8,05 (в, 1Н, МН).
ІЧ (КВг): у-3421(МН), 3344 (МН), 1745, (С-О езіег), 1642 (С-О амід), 1530, (СНАСН), 1485, 1218. аае-подвійний дублет; а" -потрійний триплет.
Приклад 5. Кавової кислоти 5-метокситриптамід
Й сн,сн,Мн---с х - ср Ши ій он 70 З,4-дегідроксикоричну кислоту (1,13г, 6,27ммоль) розчиняли в тіоніл хлориді (25мл) і розчин перемішували протягом 5 годин при 40-602С. Розчинник видаляли, залишок розчиняли в добре висушеному етил ацетаті і розчин повільно додавали до розчину 5-метокси триптаміну (1,2г) в бензолі, що також містив етиламін (мл).
Розчин перемішували протягом ночі, додавали воду (1Омл) і знову перемішували протягом 15 хвилин.
Розчинники видаляли, залишок розчиняли в етил ацетаті і розчин промивали послідовно водою, насиченою 75 Мансо», водою із розсолом, а потім висушували Ма»5О). Видаляли розчинник і продукт очищали колонковою хроматографією з використанням 1:9 метанол/дихлорметану. Процес очищення повторювали три рази для видалення супутніх продуктів. Фракції ідентифікували як кавову кислоту 5-метокситриптамід і піддавали подальшому очищенню шляхом рекристалізації із розчину етил ацетат/гексан. В результаті отримали речовину у вигляді білих кристалів (вихід порядку 6090).
ЯМР (20500): а-2,85 (, 2Н, 20-7,25Гц, СНоМН); 3,43 (6 2Н, 9-7,25Гц, СНоСНОМН); 3,69 (з, ЗН, ОСН»); 6,23 (д, тн, 9-15,5Гу, -СНСОМН); 6,64 (аа, 91-11,25Гц, 92-2,5ГЦ, 1Н, ароматич. Н, кавов.); 6,63 (да, 91-8,75Гц, 32-2,5ГЦц, 1Н, ароматич. Н триптил); 6,78 (аа, 9У1-8,75Гц, 92-2,5ГЦ, 1Н, ароматич. Н, триптил с); 6,95 (в, 1Н -М-С-СН); 6,92 (аа, 91-19,5Гу, 92-2,45ГЦц, 1Н, ароматич. Н, кавов.); 7,10 (а, 9-7Гц, 1Н, ароматич. Н, кавов.); 7,28 (да, 9-15,5Гц, 1Н, СНеСН). Протони груп ОН і МН побачити неможливо, оскільки спектр брали в метанолі, де су
Ці протони замінюються дейтерієм розчиннику. Продукт, кавової кислоти 5-метокситриптамід, позначали МІ Р-88.
Приклад 6. Кавової кислоти 5-метокситриптофол складний ефір і)
Готується аналогічно до прикладу 5, із заміною еквівалентної кількості 5-метокситриптофолу 5-метокситриптаміном. В результаті речовина має наступну структуру: сН.СН, 5-Й Х - зо ес О- о
ХА ю
ТН ММ (Сасів) х. (ррт) 7,9 (б5, МН), 7,6 (а, Н-), 7,4 (т, Н-1, Н-3), 7,25 (т, Н-9, Н-10), 7,05 (т, Н-2, с
Н-11), 6,85 (а, Н-8), 6,37 (а, Н-5), 4,48 (іг, 2Н-6), 3,86 (в, ЗН-Оте), 3,13 (іг, 2Н-7), 2,31 (в, 6Н-Оас). 3о Приклад 7. 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметіл)уфенокси)етил-5-метоксіїндол в сн. шоей ! ур
ВХ я
Е Е « " | | ші (а) Приготування похідного матеріалу с В спеціально приготованій колбі розчиняли 25г (0,131моль) 5-метокситриптофолу в З0Омл диметилацетаміді :з» (ОМА), і до цього розчину додавали 17,1г (0,138моль) р-флуоробензальдегід і 36,2г карбонату калію, і в подальшому - ще 120мл ОМА. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім при 415 1002С протягом 264 годин. Потім суміш охолоджували, додавали до 500мл води і енергійно перемішували -1 протягом однієї години, до утворення світло-жовтої твердої речовини. Суспензію екстрагували загалом об'ємом 2,5 1 етил ацетату, із додаванням Масі до водянистого прошарку для спрощення сепарації. Комбінований о органічний шар висушували сульфатом соди і концентрували іп масо для додавання приблизно 110г с темно-коричневої рідини, із деяким вмістом ОМА. Рідину розчиняли в 500мл толуолу, фільтрували і додавали до фільтрату 500мл води і перемішували. Додавали декілька крапель 2095 Маон для надання лужного рН, потім о додавали Масі для запобігання утворенню емульсії. Після перемішування протягом однієї години відділяли
І органічний шар. Екстракцію толуолом повторювали двічі. Комбіновані органічні шари випаровували до повного висихання іп масо до отримання ЗО г коричневої олії, що очищували хроматографією на 500 г силікагелю, з використанням наступних градієнтів елюювання: 1 1 хлороформ; 1 1 95:5 хлороформ/ацетон; З 1 90:10 хлороформ/ацетон; 50Омл 84:16 хлороформ/ацетон; 1 1 80:20 хлороформ/ацетон; 2О0Омл 50:50 хлороформ/ацетон; ЗООмл 40:60 хлороформ/ацетон. Об'єднані фракції, що містять (Ф) 3-(2-р-формілфеноксиетил)-5-метоксіїндол (ТІ С: 90:10 хлороформ/ацетон КІ-О0,21; жовта пляма) випаровували ко іп масцо до отримання 12,Зг коричневої олії, яку використовували на подальших стадіях. (Б) Приготування проміжних сполук во До 12,3г (0,0417моль) продукту стадії (а), розчиненого в Б5ООмл толуолу, в колбі, додавали 8,4г (0,0717моль) 2,4-тіазолідинедіон, і суміш перемішували протягом ЗО хвилин, з додаванням 5Омл толуолу для спрощення розчинення. Додавали піперидин (5,2мл), температуру збільшили до 1102 і суміш перемішували при цій температурі протягом, приблизно, трьох годин. Після охолодження, випав жовтий осад; який було відфільтровано, і промито етилацетатом і висушено до отримання твердої речовини жовтого кольору 11г 65 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденеметил)фенокси)етил-5-метоксіндол за формулою сито 5 с -со уча й у "Н ММЕ (0М0О-ав, 200МГЦ) а 2,90 (ї, 9-5,6Гц, 2Н, СН2СНЗ), 3,78 (ї, У -5,6Гц, 2Н, СН2СНЗ), 3,82 (в, ЗН,
ОСНЗ), 6,84 (аа, 91-1,8Гц, 92-5,5ГцЦ, 1Н, ароматичний Н), 7,15 (а, У-1,8Гц, 1ТН, ароматичний Н), 7,49 (бБг в, 1Н, МН), 7,57 (аа, їн, 91-1,0Гц, 92-6,0Гц, СН), 7,62-7,85 (т, 6Н, ароматичний Н). Спосіб недостатньо чутливий ля визначення другого МН протону. 73С ММЕ (0М50-ав, 5ОМГц) а 28,45 (СН2), 55,42 (СНЗ), 61,04 70. («СН2), 101,48 (СН, ароматичний С), 111,55 (СН, ароматичний С), 112,18 (СН, ароматичний С), 115,44 (С, ароматичний С), 122,64 (СН, ароматичний С), 125,92 (СН, ароматичний С), 129,75 (2С, 1 ароматичний С і 1с5-), 130,38 (С, ароматичний С), 130,60 (СН, ароматичний С), 130,65 (С, ароматичний С), 131,58 (СН, ароматичний
СН), 131,62 (СН, СН), 140,58 (С, ароматичний С), 154,23 (С, ароматичний С), 168,02 (С, С-О), 168,12 (С,0-0). (с) 2-(р(2,4-діоксотізоксазолідин-5-ілметіл)фенокси)етііл-5-метоксіїндол.
В атмосфері аргону, 7Омл 1,4-діоксану зрошували в спеціальній колбі, потім додали 1г продукту зі стадії (5), до отримання через 30 хвилин прозорого розчину, який охолоджували до 50 С, а після додавання 7Омл метанолу, колбу зберігали при температурі 502. В другу колбу вмістили в атмосфері аргону, 1г Ма, покритого метанолом; додали два кристали йоду, і після початку піноутворення суміш почали перемішувати до зникнення кольору забарвлення. Речовину із першої колби додали до другої колби і температуру підвищили до 64260.
Після цього додали 1,4г Мо протягом 4 годин, і реакційну суміш залишили для зрошення протягом 5 діб, до конверсії, як було визначено УФ 29595. Суміш охолоджували і додали до Б50Омл 2095 розчину МНАСІ, екстрагували ЗХ200мл дихлорметану, промивали 5905 будь-якої кількості лимонної кислоти і випаровували з обертанням до отримання твердої речовини, яку розчиняли в метанолі і кристалізували при -182С. Таким чином отримали 40Омг зазначеної в заголовку речовини у вигляді жовтих кристалів. с "Н ММ (0М50О-йв, 200МГц) а 2,88 (і, 9-5,6Гц, 2Н, СН2СН2), 3,20 (да, 91-6,2Гц, 92-8,8Гц, їн, СН2СН), (У 3,27 (рг8, 1Н, МН), 3,46 (да, 91-3,1Гц, 92-8,8Гц, ІН, СН2СН), 3,73 (5 9-5,6Гц, 2Н, СН2СН2), 3,82 (в, ЗН,
ОСНЗ), 4,10 (рге, 1Н, МН), 4,95 (аа, 91-31Гуц, 92-6,2Гц, ІН, СНСН2), 6,82 (аа, 91-1,8Гц, 92-5,5Гц, 1Н, ароматичний Н), 7,13 (а, 9-1,8Гц, 1Н, ароматичний Н), 7,35-7,55 (т, 6Н, ароматичний Н).
Сполуки Прикладів 8-11, представлені нижче, були приготовані аналогічно Прикладу 5, із заміною - еквівалентних кількостей З,4-дигідрокисцинамової кислоти вказаного Прикладу відповідною заміщеною по кільцю (ССЗ цинамовою кислотою. Сполуки визначаються за вихідними матеріалами і способом приготування. Отримані сполуки охарактеризовані за допомогою результатів випробувань, що проводяться як показано в Експерименті о 13 (Таблиця 12) нижче. со
Приклад 8: М-цинамоїл-5-метокситриптамін (формула ПА: К-В?-Н, (К)п-5-метокси, А-СНоСН», 71--МН-Х-У, й їй і -
Х-05-0, У-стирил)
Приклад 9: (М-(4-гідкроксицинамоїл)-5-метокситриптамін) (формула ПА: В-КО-Н, (К)п-5-метокси,
А-СН.СН,, 7715-МН-Х-Х, Х-5О, У 4-гідроксистирил) «
Приклад 10: (М-(4-гідрокси-3'-метоксицинамоїл)-5-метокситриптамін) (формула ПА: '-в2-Н, (К)д-о-метокси, АСНЬСНо, 2--МН-Х-Х, Х-0-0, У -4-гідрокси-3-метоксистирил) - с Приклад 11: (М-(34"-диметоксицинамоїл)-5-метокситриптамін) (формула ПА: В'-В2-Н, (К)п-5-метокси, :з» АСНЬСН», 7715-МН-Х-Х, Х-5О, У 3,4-диметоксистирил)
Біохімічне і біологічне тестування сполук за даним винаходом 15 З метою подальшої ілюстрації даного винаходу і його переваг наводять наступні конкретні експерименти, які -1 є лише ілюстративними і жодним чином не обмежують винахід.
Експеримент 1: Активність очищення від радикалів та активність щодо перекісного окиснення ліпідів (95) Вільні радикали є відомим фактором, який відповідає за старіння клітин, зокрема шкіри. Вони утворюються в сл основному з молекулярного кисню і індукуються, наприклад, атмосферними забруднювачами і/або ультрафіолетовим випромінюванням |ЗОпе5 5), Те гоЇїе ої їтее гадісаів іп їохісйу апа аівеазе, ) равіс Сііп (ав) Рпузіо!ї Рпапгтасої 1995; 6 (3-4):205-28)|. Також ілюстративними є ліпопероксидазні радикали, що є продуктами «м окиснення мембранних ліпідів і позаклітинного заліза, які шляхом реакції з пероксидом водню і супероксидом аніонного радикала, накопиченого поза клітиною, сприяють утворенню гідроксильних радикалів.
Активність очищення від радикалів була проаналізована на дублікатах згідно з Віоїв, М.5., Майиге, 1958, 181:1199, Реакційна суміш містила Змл 0,1ММ ОРРН (в 9595 етанолі) і О,5мл тестованої суміші. Після 20 хвилин інкубування при кімнатній температурі був визначений А517. Активність очищення вимірювалась при збільшенні (Ф) Абі7 ОРРН радикалу, визначеного як процентне вираження контрольного значення. Результати наведені в г) наступній таблиці. 69
Мй
Вітамін С (аскорбінова кислота) 1
Експеримент 2: Активність очищення від радикалів: спосіб АВТ5
Вимірювання активності очищення катіонного радикалу 2,2'-азінобіс(З-етилбензотіазолін-б6-сульфонату) 95 (АВТ) за способом М.У.МіШег, С.СавіеіШссіо, І.Т)риго, С.Кісе-Емапз, РЕВ5 І ейегз, 1996, Мої.392, р.40-44.
АВТЗен- утворюється внаслідок пероксидної дії метміоглобіну в присутності АВТ5, з використанням метміоглобіну (2,5иМ), Нг2О2 (754М) і АВТ (150уМ) (кінцеві концентрації). Поглиначі радикалів зменшують
АВТЗЯЮ, як спостерігається шляхом придушення абсорбції АВТЗ еж, такою мірою як дозволяє здатність 70 поглинання радикалів досліджуваною субстанцією. Крива поправок для тесту АВТ5З була отримана шляхом вимірювання активності тестових розчинів токоферолу в етанолі з концентрацією 0,5, 1, 1,5, 2,5 і 5мММ.
Результати наведені в Таблиці 1А.
Експеримент 3: Дослідження активності перекісного окиснення ліпідів Самців щурів ЗРКО (СОВК) вагою 182-220г, які мали вільний доступ до їжі, умертвляли шляхом декапітації і швидко виймали мозок (за винятком мозжечку) і вміщували у льодяний буфер Кребса рН 7,4. Мозки подрібнювали ножицями і гомогенізували у 10 об'ємах буферу Кребса рН 7, у скляному тефлоновому гомогенізаторі. Гомогенати використовували Ге безпосередньо для всіх дослідів. Гомогента інкубували при 372С протягом 20хв. в мл буферу Кребса рН 7,4, що (5) містив різні концентрації МІ Р-8 8 і порівняльної сполуки бутилгідрокситолуолу (ВНТ). Реакції ініціювали додаванням Рене Розчини заліза готували безпосередньо перед використанням. Інкубацію припиняли додаванням 50 ці 9095 трихлороцтової кислоти, потім додавали Т00цІ з 100МмМ ВНТ з метою запобігання подальшому каталізованому залізом утворенню реактивних продуктів окиснення тіобарбітурової кислоти (ТВАК). в.
Після центрифугування (12009, 1Охв.), О,бБмл супернатананту видаляли і додавали до О,Ббмл 0,9795 о тіобарбітурової кислоти. Реакційні суміші інкубували протягом 20хв. на киплячій водяній бані, охолоджували і реактивні продукти окиснення тіобарбітурової кислоти (ТВАК) виявляли за допомогою флуориметру Зпітадги Щео,
КЕ-5001 (Довжина хвилі збудження 532НМ, Випромінювання: 553З3НМ). со
Основні стандартні розчини (1мММ) кавової кислоти 5-метокситриптаміду готувались в ДМСО. Значення ІСБбО
Зо впливу кавової кислоти 5-метокситриптаміду на залежне від заліза перекісне окиснення ліпідів визначалося в. кривою концентрація-відповідь з лінійною регресією. ІС50 складало 0,854М, що свідчило про високу потужність кавової кислоти 5-метокситриптаміду в інгібуванні перекісного окиснення ліпідів. Ці дані свідчать, що кавової кислоти 5-метокситриптамід здатний запобігати перекисному окисненню ліпідів, що викликається іонами заліза. «
Надлишкове залізо відоме як фактор здатний спричиняти надмірну окисну шкоду. Перекісне окиснення ліпідів є наслідком такої окисної шкоди і показано, що воно супроводжує низку патологій людини (Наїїїмей В. Боїе ої З с їтее гадісаїє іп (Пе пейгодедепегайме дізеазев: (Ппегарешііс ітріїсайопе бог апійохідапі ігеайтепі Огидв "» Адіпд 2001 ;18(9):685-716). " У наведених вище Експериментах 1, 2 і З активність очищення від радикалів двох сполук згідно з винаходом була продемонстрована в різних тестах, які надають вагомі підтвердження їх потенційної застосовності в захисті шкіри, а також інших видів захисту від викликаних дією вільних радикалів хвороб, причому вказані - сполуки виявляють більший потенціал у порівнянні з відомими антиоксидантами.
Га Експеримент 4: Андроген-залежне збільшення простати
Дія сполук МІ Р-76,77, 79 і 92, за даним винаходом при оральному застосуванні щодо андроген-залежного о збільшення простати, досліджували на дорослих кастрованих самцях щурів. Самців щурів (2,5 місяці) кастрували о 20 під анестезією і залишали видужувати протягом 7 діб. Протягом цього періоду, середня вага простати зменшилася приблизно на 7595. Починаючи із 7 доби після кастрації, щурам почали робити щоденні підшкірні "м ін'єкції або масляної основи (контроль) або масляної основи, що містить пропіонат тестостерону (мг/кг ваги тіла на день), ін'єкції продовжували робить протягом 4 діб за 1 годину до вимкнення світла. Одна група щурів була поділена на дві підгрупи (3-4 на клітку), кожній підгрупі давали сполуку за даним винаходом, мелатонін (10мг розчинений в 100 МУ етанолу на літр питної води) або тільки основу (100ЦІ етанолу на літр питної води)
ГФ) із питною водою. Друга група щурів була поділена на дві підгрупи (3-4 на клітку), кожній з підгруп давали або юю МІ Р-92, мелатоніну (0,1 або 0,01мг розчиненого в 100ці етанолу на літр питної води) або тільки основу (100ді етанолу на літр питної води) із питною водою. Було визначено, що кожний щур в підгрупі отримував речовину за даним винаходом, в обсязі приблизно 4мл розчину, тобто приблизно 4Омкг похідних речовин на добу. На ранок 60 після ін'єкції, щурів умертвляли, а сім'яні везикули і простату видаляли і зважували. Результати наведені в
Таблицях 2 і 3. бо (Юмг/л питної води) Простата (мг/г вага тіла) | А | Сім'яні везикули (мг/г вага тіла) в холюття 0000001 оо 01 ото 1 т ли НИХ: т НИ НИ По хНИ
ТестюетронтміР пс 0000олеюоі 00860000
ТестюетронміР поле 00086000
В-9о інгібування стимульованого тестостероном росту (сім'яні везикули) ів 001 простата мот вот тілу А |См'яні везиули (мо вага тла) 8. хепрея 0000000 озвюм001000000овеюю 0
Тесюеютітя 00000000 еюм000 мівааоєтми 000001 с
В-9о інгібування стимульованого тестостероном росту (сім'яні везикули)
Тестостерон збільшував вагу сім'яних везикул і простати кастрованих тварин, порівняно із контрольними тваринами, що лікуванню не піддавалися. Мелатонін і чотири сполуки за винаходом значно знизили ї- зо спровокований тестостероном приріст залози простати, в присутності тестостерону (Таблиця 2). МІ Р-92 і
МІ Р-76 виявились більше дієвими, ніж МІ Р-79, МІ Р-77 і мелатонін. Дія як мелатоніну, так і МІ Р-92 щодо о зростання простати, є залежними від дози, оскільки мелатонін був менш ефективним, ніж сполуки за винаходом ю (ІС50-88пМ, 230пМ, для МІ Р-92 і мелатонін, відповідно). Даний експеримент демонструє пряму інгібуючу дію сполук за даним винаходом, що приймаються орально стосовно росту простати у дорослих щурів, що нагадує за ме)
З5 СВОЄЮ дією властивості мелатоніну. ча
Експеримент 5: Розповсюдження МІ Р-92 і МІ Р-77 в різних органах
Досліджувалося розповсюдження МІ Р-92 і МІ Р-77 в різних органах щура. 100тсі соляного розчину, що містить хтОбарт 725І-мічених сполук за винаходом (|механізм мічення описано МаккКигі еї аї., Асіа
Епдостгіпої., 106, 152-7, 1984) ін'єктували (в/ч) дорослим самцям щурів. Щурів умертвляли через 1 годину після « 70 ін'єкції і проводили розтин і зважування різних органів. Вміст радіоактивних похідних в різних органах щура 8 с (головний мозок, гіпоталамус, слизова, очі, щитовидна залоза, серце, легені, нирки, селезінка, яєчка, й простата і сім'яні везикули) визначався за допомогою лічильника гамма-випромінювання і результати (Таблиця "» 4) наведені як дрт/г вологої ваги органу. - я ВДЕ ка ке век волога тканина волога тканина волога тканина волога тканина
І; нні
Гпеталамує 1111111106111111ю2111133 11111061 а ше 1 "м мозку
Переднй мак 11111111111110100о8800001000005101000033 блю 00100000 186000001000005000100000881 05 'юю11в
Щитовидна зала | 000000000000001000075400001000000ю9000010000025 о бю 00001172 в ю па 00000101 561816 во бана 01010911 вію 00010110000000000121531 ав як 00011061 8814 сім'янівваиули Г1160108015611 б5
Для порівняння наведені також результати аналогічних експериментів (М/К(пуаспитпагпкиї еї аї, І Мбе Зеї.,
38: 1757-65,1986) з використанням ЗН-мелатоніну.
Результати демонструють селективність накопичення МІ Р-92, 79 і 77 в простаті порівняно із високим рівнем накопичення мелатоніну в слизовій. Дані зразки збільшують ймовірність того, що сполуки за даним винаходом потенційно можуть мати терапевтичне використання для лікування доброякісних збільшень простати, і збільшень простати, викликаних новоутвореннями.
Експеримент 6: Запобігання глутамат-опосередкованому окиснювальному стресу в лінії клітин гіпокампу (нТг2)
Зміни в потенціалі мітохондріальної мембрани оцінювалися на основі співвідношення властивостей 70 флуоресцентного зразка /5,5'Є,6'і-тетрахлор-1,1,3,3'-тетраетилбензімідазолкарбоціанін йодиду (9УС-1) за методикою Миудепз еї аї, 1999, | ої Мепйгозсіепсе; 92, 153-9. Іморталізовані клітини гіпокампу миші (НТ-22) зберігалися в модифікованому середовищі Дульбекко (ОМЕМ) з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки, обробленої трипсином. Клітини (3000 на ямку 96-ямкового планшету) культивували протягом 24 год. разом з
ОМЕМ, що містило 5ММ глутамату, і обробляли 10 7М сполук МІ. Потім клітини завантажували у .-С-1, і 75 змінювали культуральне середовище на РВЗ, що містить г/л глюкози і ТОМ 9УС-1 на 1Охв. при 3790 і промивали. Флуоресценцію вимірювали планшетним рідером при 480/530 і 530/590. Коефіцієнт інтенсивностей флуоресценцій є показником потенціалу мітохондріальної мембрани. Зменшення коефіцієнту 530/590:480/530 вказує на деполяризацію мітохондріальної мембрани, викликану аноксичною або іншою патологічною ситуацією, що веде до клітинного апоптозу. Результати (Таблиця 5) демонструють знижений глутаматом коефіцієнт флуоресценції. Мелатонін та дві сполуки за винаходом значно підвищили опосередковане глутаматом ураження мітохондрії. МІ Р-88 і МІР-77 виявлили значно більший вплив ніж МІ Р-92, 2-(р-2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)фенокси)етил-5-метоксіндол (7) і мелатонін. Ці дані демонструють запобігання сполуками МІР за винаходом опосередкованому глутаматом окиснювальному ушкодженню в нейрональних мозкових клітинах. Ге о / Ввжейнуюти | пимотлуюет 77 ковфіцентося 000 ковфіцентося з» зміни тутамету м зо Мелеєнні 248 Мелеенні 244108 о мів |в Змінт лев 178 ю о і -
Експеримент 7: Протизапальна дія 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамідо)етил)-індолу (МІ Р-77) при індукованому зимозаном набряку лапи у мишей
Розділені групи мишей, п-8, обробляли буфером, піроксикамом (1Омг/кг) або однією з доз « 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамідо)етил)-індолу. Застосовні дози складали 20, 50 або 10Омг/кг. Усі дози 70 застосовувались оральним шляхом. Сполуки вводились після проведення підгострого лікування. На день 1 і - с день 2, що передували дню введення зимозану, обробку здійснювали о 9-тій та о 16-тій годині. Тварини мали ц вільний доступ до їжі між ранковим лікуванням і 15-ою годиною. В день експерименту п'яту обробку здійснили о ,» 9-тій годині і ввели ін'єкцію зимозану внутрішньочеревинно о 10-їй годині, після чого спостерігали за утворенням набряку 24 години (див. нижче). Експеримент проводили двічі, тобто кінцева кількість тварин склала 16 в кожній групі. О0О5мл 295 зимозану вводили в праву задню кінцівку за допомогою підшкірної ін'єкції у - І підошву. Пухлину, викликану подразнювачем, вимірювали за допомогою ртутної плетизмометрії. Об'єм лапи спочатку вимірювали до введення зимозану, потім щогодини протягом 6-ти годин і через 24 години. Об'єм лапи
Мн виразили в одиницях. 1 одиниця відповідає О,01Змл, тобто 1,0мл-75 одиницям. Результати (Таблиця 6) с демонструють протизапальну дію МІ Р-77. 7 4000000 Середнє нібуюання орхлення обсму дали у порівнянні з контролем (сольовий буфер) ов о ниРчаинниннтттннннн -Р«0, ОБ 60 й й й с. .
Експеримент 8: Вплив 5-метоксі-3-(2-(2-ацетоксибензамідо)етил)-індолу на інгібування тромбоцитної агрегації у кролів
П'ять тварин використали в групі обробки аспірином і 7 тварин - в групі, яку обробляли тестованими сполуками. Експерименти проводились автономно, зміни в швидкості агрегації порівнювались з контрольними значеннями тієї ж тварини до початку обробки. Перед введенням ліків контрольні зразки крові відбирали з б5 вушної вени кроликів і вміщували в тригідрат цитрату натрію (1:9), і після цього відбір здійснювали кожну годину протягом 5-ти годин. Для аналізу агрегації цільної крові 500 цитратної крові розводили 500ці сольового буферу. Аналізи агрегації здійснювали за допомогою Двоканального агрегометру для цільної крові (Юа! Спаппеї
МУпоїе Віоса Аддгедотегег) Спгопо-Ї од Моа 540 МР. 10уЦІ арахідонової кислоти (5ідта, розчиненої в людському альбуміні (100мг/мл) до бОмМ) додавали до розчину 1000уді цільної крові/сольового буферу і процес вимірювали за способом імпедансу. Амплітуду кривої агрегації вимірювали за допомогою записувача стрічкової діаграми.
Значення зчитували на першій і шостій хвилині, що відповідали 0 та 10095 агрегації, відповідно. Дію, викликану сполуками, порівнювали із контрольними значеннями (перед обробкою тварин) і виражали у 95 (Таблиця 7) о 7 Бетоюів о ецетоконбензамідоюетитундол вомп Аспірин тоомпч ів
МІ Р-77 виявився потужним інгібітором тромбоцитної агрегації з можливістю застосування як антикоагулянту.
Експеримент 9: Зв'язування з ті-1 мелатоніновими рецепторами
Для цього експерименту використали курчат (саїШв дотезвіїсив) віком 12-ть днів. Курчат умертвляли між 13 і 17-ою годинами в день їх доставки. Мозок швидко видаляли і заморожували при -2002С і потім зберігали при -802С. Мембрани готували за методикою, описаною Мицап і Рапуд (доигпа! ої Епдосгіпоіоду, 128. стор 475-482, 1991). 2-(125|))йодомелатонін інкубували в присутності мембран у буферному розчині при рН 7,4 протягом 60 хв. се при температурі 252С. Після закінчення цього часу мембранну суспензію фільтрували (МУпайтап сБР/С). о
Радіоактивність, що залишилась на фільтрі, визначається за допомогою ВесКктап. КТМ. 15 6000 рідинного сцинтиляційного лічильника. Результати (Таблиця 8), отримані для окремих сполук за даним винаходом, наведені нижче: ча зо о ю о і -
Усі три сполуки за винаходом виявляють активність у зв'язуванні з ті-1 рецепторами мелатоніну.
Експеримент 10: Вплив МІ Р-92 на вагу, жир та лептин
В цьому експерименті досліджувався вплив орально застосованої сполуки за винаходом МІ Р-92 на вагу тіла, « жир та лептин у самців турів. Самців щурів (віком 2,5 місяці) розподіляли в підгрупи (5 на клітку). Кожній підгрупі давали або МІ Р-92 (1мг розведений в 100мл етанолу на літр питної води), або тільки буфер (100мл -0 с етанолу на літр питної води) через питну воду. Через 70 днів щурів умертвляли і внутрішній та бурий жир ц відділяли і зважували. Рівні лептину в плазмі вимірювали за допомогою набору КІА від І іпсо Кезеагсй, Іпс. ,» (5. Спагпез, МО). Результати представлені в Таблиці 9. - вам піла|Внутвшшньохеревинний жирівата тіла 100 Бурий жирівата тіла хлоо|Легтин ними, о г2 Тестрначання! 052 | 111111111бб70 11111106 105 о МІР-92 (мг/л) збільшував вагу бурого жиру в порівнянні з контролем, придушував утворення "м внутрішньочеревинного жиру і плазмового лептину, без впливу на вагу тіла.
Даний експеримент вказує на пряму інгібуючу дію застосованого орально МІ Р-92 за винаходом на внутрішнє ожиріння дорослих щурів, яка нагадує дію мелатоніну (М/оІдеп-Напзоп еї аї, Епдосгіпоіоду, 2000; 141:487-97). 5Б Експеримент 11: Антидепресанта активність МІ Р-88 у тесті на примусове плавання (тест Порсольта) у мишей
Самців мишей Альбіно-Свісс (АІріпо-Зм/із5) вагою 25-29г вміщували по групах 10 на клітку при циклі (Ф) день/ніч 12/12 год. (світло з 7.00 до 19.00), постійній температурі (224/-22С) з вільним доступом до їжі ко (стандартні лабораторні гранули, ЗМ, Васцій) і води. Дослідження проводили між 8-ою та 16-06 годинами.
Кожна група складалась з 10 мишей. МІ Р-88 розводили у 195 розчині Твін 80 і вводили в дозах 0,3, 3, З0 і бо ЛООмг/кг внутрішньочеревинно (в/ч). Контрольні тварини отримували буфер відповідно до того самого розкладу.
Сполуку давали за їгод. до тесту. Мишей вкидали у скляні хімічні склянки, наповнені водою (температура 21-2322) на бсм через год. після введення одиничної дози тестованої сполуки. Час нерухомості оцінювали протягом останніх 4-х хв. шестихвилинного випробування (Рогзоїї еї а!., 1977|. Воду в склянці міняли для кожної миші (Рогвої МК.О., Вепіп А., даїте М : Веаміогаї девраіїг іп тісе: а ргітагу зсгеепіпуд їеві ог 65 апіідергеззапів. Агей. Іпі. Рпагтасодуп., 1977, 327-336).
Результати виражені як середнє -/- СКП для 10 тварин. Дані були проаналізовані одностороннім АМОМА і далі, що особливо важливо, за допомогою тесту Даннетта (ЮОиппей (езі) для подальших порівнянь (Таблиця 10).
МІ Р-88 в дозі Змг/кг зменшував час нерухомості, так само як й іміпрамін (ЗОмг/кг), який використовувався як порівняльні сполука. Вплив МІ Р-88 у дозі ЗОмг/кг був дуже схожим, але не досяг рівня статистичної значущості. Інші дози МІ Р-88 не вплинули на час нерухомості.
МІ Р-88 в дозі Змг/кг виявляє антидепресантну дію (так само як й іміпрамін в дозі ЗОмг/кг) на мишей у тесті на примусове плавання. а
Сполуки (мік, віч)
ОМ зе вк 00000111 ввя 0000 ів п вевююви00001 лов
Біологічні дані для кавової кислоти 5-метокситриптофолового ефіру (Прикл.б) і 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)фенокси)етил-5-метоксіїндолу (Прикл.7) наводяться в Експерименті 12.
Експеримент 12 Антипроліферативна дія кавової кислоти 5-метокситриптофолового ефіру і с гво 2(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметилуфенокси)етил-5-метоксіїндолу на клітини гліоми щурів Сб
Клітини гліоми щурів Сб (56000 клітин/ямка) вмішували на 9б-ямкові планшети і культивували в МЕМ з і) додаванням 1095 фетальної телячої сироватки. Сполуки розчиняли в етанолі до концентрації 10мММ. Кінцеві концентрації одержували розведенням основних стандартних розчинів в культуральному середовищі. Як позитивний контроль використали цисплатин. Після 24 або 48 годин інкубації додавали розчин МТТ протягом 2 ч- зо годин. Наприкінці, клітини лізували в лізисному буфері (відповідно до звичайного протоколу). Планшети зберігали впродовж ночі при температурі 372С і підраховували при 57ОНМ. о
Результати: Дані результати свідчать про те, що сполуки за винаходом значно знижують проліферацію клітин (У гліоми (Сб). со зв їм ч 4 но - Експеримент 13 "» За методикою, наведеною вище, тести на перекісне окиснення ліпідів та тести на очищення від пероксиду водню були проведені зі сполуками Прикладів 8-11. Результати наведені в Таблиці 12 нижче. - о сл 100 медом Мметооитритамі Прилад) 5 я. 00 ікчетідроюуу метоюуцунамоїлу5метоюитриттамн Притаді) 0 о 000 не ддомеоорномоуметоититемн (Прилад 10111115 -ч Перекісне окиснення ліпідів Мцянемсїл вметоксититтм Приед я) 00111118 00 нчедронамовувмотсмтритмамію(Притадя) 19 00 кдетідроюиуметосицинамоїлувметоюитритемн (Притедло) 11027 11111111 М яодиметоксицинамоїлувметокоитриптамію) (Приклад 1) 11111114
Ф, Даний винахід описано з посиланням на певні втілення, проте спеціалістам в даній галузі буде зрозумілим, ко що, існує можливість створення великої кількості модифікацій і варіантів. Таким чином даний винахід ні в якій мірі не обмежується будь-яким чином даними втіленнями, а ідея винаходу має сприйматися виходячи із духу і в бо об'ємі формули винаходу, яку подано далі.

Claims (18)

  1. Формула винаходу 65 1. Сполуки за формулою (ПА):
    д- 71 (НА) (Ен н Е 70 і їх кислотні адитивні солі, де дані сполуки є основними, які відрізняються тим, що: А є С 4.4 алкіленом; 7 є -МН-Х-У або дигідроксицинамоїлокси, Х є »СНо або 2-0; У є тетрагідрофурилом, фурилом, ацетоксифенілом або стирилом, заміщеним одним або більше гідрокси і /5 Метокси, за винятком наступних, де Х є »С-О, а саме о-гідроксистирилом, р-гідроксистирилом, р-метоксистирилом, З,4-диметоксистирилом і 4-гідрокси-3-метоксистирилом; (КЮрт є Н або метокси і в'-в2-н, за умови, що коли (Кт є 5-метокси, тоді 71-А- може також бути 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)феноксі)етилом або 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)феноксі)етилом.
  2. 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що: У є 2-фурилом, 2-тетрагідрофурилом або 2-ацетоксифенілом.
  3. З. Сполуки за п. 2, які відрізняються тим, що (К)т є 5-метокси.
  4. 4. Сполуки за п. 2 або 3, які відрізняються тим, що А є СН-СН» або СН(ІСНУ)СН».
  5. 5. Сполука за п. 2, яка є 5-метокси-3-(2-(2-фурамідо)етил)індолом і має формулу с
    0 . п о) сносномн ка Й сно їх - «в) Н х Н ів)
  6. 6. Сполука за п. 2, яка є 5-метокси-3-(2-(тетрагідро-2-фурамідо)етил)індолом і має формулу о » Її Я стрсннн 7 сно « ші с М, І» Н
  7. 7. Сполука за п. 2, яка є 5-метокси-3-(2-(тетрагідро-2-фурилметиламіно)етил)індолом і має формулу
    0 . щі сноснонНеНо ЩІ З -І с сю Но у 1 н Га ШК ї - (ЧІ н
  8. 8. Сполука за п. 2, яка є 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамідо)етил)індолом і має формулу ї сина 776 Осно т п т їх сносоо 60 М.
    Н
  9. 9. Сполука за п. 1, яка є кавової кислоти 5-метокситриптамідом і має формулу б5 ї снснЬМН -- х
    5. СНІ чо он М ОН з Н 10
  10. 10. Сполука за п. 1, що є кавової кислоти 5-метокситриптофоловим ефіром і має формулу 1 снасвр 0-6 сНоо ОН 15 хх Го ОН з Н 20
  11. 11. Сполука за п. 1, яка є 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)феноксі)етил-5-метоксіїндолом і має формулу тане ря СНО с х о н о з Н
  12. 12. Сполука за п. 1, яка є 2-(р-(2,4-діоксотізоксазолідин-5-іліденеметил)феноксі)етил-5-метоксіндолом і - має формулу | «в) с а ІФ) нос 5 Мо хе о со сна їх і - н о з Н «
  13. 13. Сполука формули (ПА) за п.1, вибрана з М-цинамоїл-5-метокситриптаміну, пл») с (М-(4 -гідроксицинамоїл)-5-метокситраптаміну), (М-(4 -гідрокси-3'-метоксицинамоїл)-5-метокситриптаміну) і . (М-(3,4-диметоксицинамоїл)-5-метокситриптаміну). и?»
  14. 14. Фармацевтична композиція, що містить принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач, консервант, солюбілізатор, емульгатор, ад'ювант і/або носій, і принаймні один з компонентів групи, що бкладається зі сполук, як визначено в п. 1, і їх фармацевтично прийнятних солей. -І
  15. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що має принаймні одну з наступних властивостей: о (Ї) є придатною для орального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого або с черезшкірного введення; (її має дозовану форму, кожна з доз включає кількість зазначеного принаймні одного компонента, що о знаходиться в межах 0,0025-1000 мг; "М (її) є композицією контрольованого вивільнення, де зазначений принаймні один компонент є таким, що вивільняється із заздалегідь визначеною швидкістю.
  16. 16. Композиція, вибрана з шкірозахисних і косметичних композицій для місцевого застосування, що містить принаймні одну сполуку формули (ПА), як визначено у п.17, що має активність, вибрану з антиоксидантної активності і активності очищення від радикалів, разом із принаймні одним розріджувачем, носієм і ад'ювантом. Ф)
  17. 17. Композиція, вибрана з шкірозахисних і косметичних композицій для місцевого застосування, що містить ка принаймні одну сполуку формули (ПА), як визначено у п.17, що має активність, вибрану з антиоксидантної активності і активності очищення від радикалів, разом із принаймні одним розріджувачем, носієм і ад'ювантом, 6о де у формулі (ПА) 7" є дигідроксицинамоїлокси або -МН-Х-У, де У є стирилом, необов'язково заміщеним одним або більше гідрокси і метокси, а інші позначення мають значення, визначені у п.1.
  18. 18. Застосування принаймні одного компонента з групи, що складається зі сполук формули (ПА), як визначено нижче, і їх фармацевтично прийнятних солей, де ці сполуки є основними, у виробництві медикаментів для застосування у лікуванні або профілактиці станів або захворювань, які піддаються лікуванню, що взаємодіє 65 З мелатонінергічною системою, де у вказаних сполуках формули (ПА):
    д- 71 (ПА) (Ен н Е 70 А є С 4.4 алкіленом; 7 є -МН-Х-У або дигідроксицинамоїлокси, Х є »СНо або 2-0; У є тетрагідрофурилом, фурилом, ацетоксифенілом або стирилом, заміщеним одним або більше гідрокси і метокси, за винятком наступних, де Х є »С-О, а саме о-гідроксистирилом, р-гідроксистирилом, 7/5 р-метоксистирилом, З,4-диметоксистирилом і 4-гідрокси-3-метоксистирилом; (КЮрт є Н або метокси і в'-в2-н, за умови, що коли (КЮт є 5-метокси, тоді 71-А- може також бути 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)феноксі)етилом або 2-(р-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)феноксі)етилом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча «в) ІС) со м. -
    с . и? -І (95) 1 о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2001128827A 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives, compositions (variants) and their use UA73507C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL130169A IL130169A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
PCT/IL2000/000295 WO2000072815A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73507C2 true UA73507C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=11072850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001128827A UA73507C2 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives, compositions (variants) and their use

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6858642B1 (uk)
EP (1) EP1189583B1 (uk)
JP (1) JP3840378B2 (uk)
KR (1) KR100749991B1 (uk)
CN (1) CN100425592C (uk)
AR (1) AR029362A1 (uk)
AT (1) ATE299876T1 (uk)
AU (1) AU776968B2 (uk)
BG (1) BG65379B1 (uk)
BR (1) BR0012184B1 (uk)
CA (1) CA2374158C (uk)
CY (1) CY1106049T1 (uk)
CZ (1) CZ300126B6 (uk)
DE (1) DE60021384T2 (uk)
DK (1) DK1189583T3 (uk)
EA (1) EA008907B1 (uk)
EE (1) EE04675B1 (uk)
ES (1) ES2246235T3 (uk)
HK (1) HK1047049B (uk)
HU (1) HU226776B1 (uk)
IL (1) IL130169A (uk)
IS (1) IS2262B (uk)
MX (1) MXPA01012041A (uk)
NO (1) NO321697B1 (uk)
NZ (1) NZ515867A (uk)
PE (1) PE20010149A1 (uk)
PL (1) PL212987B1 (uk)
PT (1) PT1189583E (uk)
SK (1) SK285173B6 (uk)
TN (1) TNSN00118A1 (uk)
TR (1) TR200103417T2 (uk)
TW (1) TWI285634B (uk)
UA (1) UA73507C2 (uk)
WO (1) WO2000072815A1 (uk)
ZA (1) ZA200110437B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
MC200060A1 (fr) * 2002-10-04 2003-05-28 M Exsymol Sa Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique
KR100776118B1 (ko) 2002-11-28 2007-11-15 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌
JP4571507B2 (ja) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
CA2556753C (en) * 2004-02-20 2014-11-25 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
US7635710B2 (en) * 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
US9101613B2 (en) 2006-02-15 2015-08-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Methods for treating neurological disease
US8094815B2 (en) * 2006-11-13 2012-01-10 Electronics Andtelecommunications Research Institute Arithmetic method and apparatus for supporting AES and ARIA encryption/decryption functions
TW201119651A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Lg Life Sciences Ltd Pharmaceutical composition comprising indole compound
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2984122B1 (fr) * 2011-12-16 2014-08-01 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04501722A (ja) * 1988-11-14 1992-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 抗―糖尿病、抗―肥満症および抗―アテローム性動脈硬化症薬として有用なα―アミノ―インドール―３―酢酸
AU8876591A (en) * 1990-11-02 1992-05-26 Upjohn Company, The Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
IL113313A (en) * 1994-04-11 1999-09-22 Sankyo Co Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JPH08239362A (ja) * 1994-12-28 1996-09-17 Sankyo Co Ltd インドール誘導体
US5942536A (en) * 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1997023202A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITYA ND THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE OREGON Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU776968B2 (en) 2004-09-30
US6858642B1 (en) 2005-02-22
ES2246235T3 (es) 2006-02-16
AR029362A1 (es) 2003-06-25
PE20010149A1 (es) 2001-04-27
PT1189583E (pt) 2005-10-31
ATE299876T1 (de) 2005-08-15
HK1047049B (zh) 2009-06-19
TR200103417T2 (tr) 2002-06-21
JP3840378B2 (ja) 2006-11-01
EP1189583B1 (en) 2005-07-20
HUP0201338A2 (en) 2002-10-28
EA200101241A1 (ru) 2002-06-27
MXPA01012041A (es) 2003-09-04
EE04675B1 (et) 2006-08-15
CY1106049T1 (el) 2011-04-06
EE200100624A (et) 2003-02-17
KR20020005758A (ko) 2002-01-17
CN100425592C (zh) 2008-10-15
NZ515867A (en) 2003-08-29
IS2262B (is) 2007-07-15
DE60021384D1 (de) 2005-08-25
NO321697B1 (no) 2006-06-26
NO20015737D0 (no) 2001-11-26
AU4608800A (en) 2000-12-18
SK16432001A3 (sk) 2002-06-04
NO20015737L (no) 2002-01-25
CZ20014191A3 (cs) 2002-04-17
IL130169A0 (en) 2000-06-01
DE60021384T2 (de) 2006-04-27
EA008907B1 (ru) 2007-08-31
US7355054B2 (en) 2008-04-08
BR0012184B1 (pt) 2013-09-24
IS6171A (is) 2001-11-22
CN1352545A (zh) 2002-06-05
HUP0201338A3 (en) 2003-03-28
WO2000072815A1 (en) 2000-12-07
TNSN00118A1 (fr) 2005-11-10
ZA200110437B (en) 2002-12-20
HK1047049A1 (en) 2003-02-07
TWI285634B (en) 2007-08-21
HU226776B1 (en) 2009-09-28
BR0012184A (pt) 2003-01-14
CA2374158C (en) 2009-11-17
SK285173B6 (sk) 2006-07-07
DK1189583T3 (da) 2005-11-21
PL212987B1 (pl) 2012-12-31
BG65379B1 (bg) 2008-05-30
US20050159463A1 (en) 2005-07-21
BG106233A (en) 2002-08-30
CA2374158A1 (en) 2000-12-07
EP1189583A1 (en) 2002-03-27
JP2003517460A (ja) 2003-05-27
KR100749991B1 (ko) 2007-08-16
CZ300126B6 (cs) 2009-02-18
PL351884A1 (en) 2003-06-30
EP1189583A4 (en) 2004-04-14
IL130169A (en) 2006-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0851855B1 (fr) Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament
US7355054B2 (en) Indole derivatives
DE69408962T2 (de) Naphthalen-Derivate mit Affinität für Melatonin-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
JP2008531558A (ja) 新規なリポオキシゲナーゼ阻害剤
HU197735B (en) Process for producing ascorbinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2663633A1 (fr) Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
UA75091C2 (en) Tryptamine derivatives, similar compounds and pharmaceuticals containing them
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CH644368A5 (en) Hydroxylated pyrimidine derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them
SU1391495A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде Z-изомеров или их терапевтически совместимых солей
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
JP3513876B2 (ja) メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体
EP0082040A1 (fr) Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH06100444A (ja) 脳機能改善薬
CH340825A (fr) Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phénothiazines
FR2536070A1 (fr) Diphenyl-azomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique