CN102584672A

CN102584672A - 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

Info

Publication number: CN102584672A
Application number: CN2012100067784A
Authority: CN
Inventors: 姚日生; 宋杰; 邓胜松; 阮班锋; 田玉敬; 张然然
Original assignee: Hefei University of Technology
Current assignee: Hefei University of Technology
Priority date: 2012-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明公开了一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途，其中5-甲氧基色胺衍生物的结构通式为

Description

一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

一、技术领域

本发明涉及一种药物化合物，确切地说是由5-甲氧基色胺与苯丙烯酸和苯乙酸类衍生物反应得到的5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途。本发明属于医药技术领域。

二、背景技术

瘙痒是一种能引起搔抓欲望的不愉快的感觉，与痛等感觉一样，也是集体生理状态下自我保护的一种反应机制，此外，瘙痒也是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状。全世界数以亿计的人们深受瘙痒之苦，具2006年的调查表明，预计世界上有3亿人因疥疮和皮肤疾病而引发瘙痒；并且，2006年的肾脏病移植杂志在12个国家的调查发现，中等到严重的瘙痒症占到19000例肾透析病人的42％。这些瘙痒多见于皮肤、肾、肝疾病、恶性肿瘤以及艾滋病等多种临床常见疾病，并且，氯喹在治疗疟疾时，常常伴随有瘙痒的产生；而且许多系统性疾病和在药物治疗时副作用所产生的瘙痒，用以前传统的，组胺H1受体拮抗剂很难治愈。因此，新的治痒药物的发现，已迫在眉睫。

据Ashwood V等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8：2589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)：1-42)报道，PD 176252(US 6194437B1)是对GRPR(Ki 1.0nM)受体具有高亲和力的类肽，研究表明能抑制肺癌细胞生长，增强组蛋白脱乙酰基酶的抑制效应，抑制GRP/Bn在肺癌细胞的信号刺激(Ca²⁺和p125FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠体内具有抗焦虑作用，并且具有抗痒活性。PD 176252的结构式如下：

2007年，Sun Y.G.等(Nature，2007，448：700-704)报道了胃泌素释放肽受体(Gastrin-Releasing Peptide Receptor，GRPR)可通过作用于脊髓背角而介导痒感，因此，GRPR可能是迄今发现的第一个在脊髓背角介导痒感的受体，并可能因此提供一种中枢治疗靶点，而用于抗痒药物的开发。2009年，Qin Liu等(Cell，2009，139：1353-1365.)报道了磷酸氯喹可以促进胃泌素释放肽(Gastrin-Releasing Peptide，GRP)的表达，从而引起瘙痒。2011年，Pin-Yen Su和Mei-Chuan Ko(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2011，337(3)：822-829.)报道了GRPR抑制剂RC-3095可以抑制由GRP介导而引起的瘙痒。同时，姚日生等(中国发明专利CN101786990A)也报道了一系列具有抗痒活性的新结构化合物。

三、发明内容

本发明旨在提供一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途，所要解决的技术问题是遴选具有抗痒活性的化合物并确认其抗痒活性。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明5-甲氧基色胺衍生物的结构由通式(I)表示：

通式(I)中R₁选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₂选自-H、-OCH₃、-Cl、-F或-CH₃；

R₃选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₄选自-H、-OCH₃、-Cl或-CF₃。

本发明5-甲氧基色胺衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化各单元过程，其特征在于：

所述合成是在有机溶剂中将5-甲氧基色胺与苯丙烯酸衍生物混合，在缩合试剂存在下于常温反应4-6小时，其中苯丙烯酸衍生物、缩合试剂和5-甲氧基色胺的摩尔比为1∶3∶1；随后依次经碱液洗至pH值为8-11、酸液洗至pH值为1-5、水洗至pH值为7，再经减压蒸馏除去溶剂，过硅胶层析柱纯化后即可；过硅胶层析柱时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶4；

所述苯丙烯酸衍生物的结构通式为：

其中R₁选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；R₂选自-H、-OCH₃、-Cl、-F或-CH₃；R₃选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；R₄选自-H、-OCH₃、-Cl或-CF₃；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺；

所述缩合试剂选自缩合试剂A或缩合试剂B；其中缩合试剂A是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)混合得到，缩合试剂B是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合得到；缩合试剂与苯丙烯酸衍生物的摩尔比为3∶1中缩合试剂的摩尔量是指缩合试剂A或缩合试剂B所含物质的摩尔总量；

所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾的水溶液；碱液的质量浓度为1-20％；

所述酸液为质量浓度1-10％的盐酸水溶液。

本发明5-甲氧基色胺衍生物的用途，其特征在于：在制备具有抗痒活性药物中的应用。

本发明5-甲氧基色胺衍生物的结构由通式(II)表示：

通式(II)中R₁选自-H或-Cl；

R₂选自-H、-OCH₃或-Cl；

R₃选自-H、-OCH₃、-Cl、-F、-NO₂或-CH₃；

R₄选自-H或-OCH₃。

所述合成是在有机溶剂中将5-甲氧基色胺与苯乙酸衍生物混合，在缩合试剂存在下于常温反应4-6小时，其中苯乙酸衍生物、缩合试剂和5-甲氧基色胺的摩尔比为1∶3∶1；随后依次经碱液洗至pH值为8-11、酸液洗至pH值为1-5、水洗至pH值为7，再经减压蒸馏除去溶剂，过硅胶层析柱纯化后即可；过硅胶层析柱时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶4；

所述苯乙酸衍生物的结构通式为：

其中R₁选自-H或-Cl；R₂选自-H、-OCH₃或-Cl；R₃选自-H、-OCH₃、-Cl、-F、-NO₂或-CH₃；R₄选自-H或-OCH₃；

所述缩合试剂选自缩合试剂A或缩合试剂B；其中缩合试剂A是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)混合得到，缩合试剂B是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合得到；缩合试剂与苯乙酸衍生物的摩尔比为3∶1中缩合试剂的摩尔量是指缩合试剂A或缩合试剂B所含物质的摩尔总量；

所述酸液为质量浓度1-10％的盐酸水溶液。

本发明反应路线如下：

5-甲氧基色胺的制备参见专利(EP 0330625A2)。

与已有技术相比本发明的有益效果体现在：

1、本发明所合成的化合物大大降低了原料的成本，更有利于商业的开发；

2、本发明合成的化合物在抗痒活性得到了提高。

四、具体实施方式

下面通过实施例说明本发明，这些实施例并不意味着对本发明的限制。

实施例1(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(记为HFUMI09S02)

称取3-甲氧基苯丙烯酸(0.356g，2.0mmol)，用30mL二氯甲烷溶解，接着加入EDC·HCl(0.575g，3.0mmol)，HOBt(0.408g，3.0mmol)，常温下搅拌30分钟，用薄层色谱(TLC)检测反应进程，有新点出现，接着，用10mL二氯甲烷溶解5-甲氧基色胺(0.285g，1.5mmol)，并将其滴加到上面的反应液中，室温搅拌5h后，用TLC检测，发现原料点消失，停止反应，蒸掉溶剂，用质量浓度10％的碳酸钠溶液100mL洗涤至pH值为8，接着用二氯甲烷萃取，再用质量浓度5％的盐酸溶液100mL洗涤至pH值为4，最后100mL水洗三次使其pH值为7，过硅胶层析柱纯化，展开剂为乙酸乙酯和石油醚按体积比1∶4混合得到的混合溶液，得到0.665g棕黄色油状物，收率为95％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.00(t，J＝12.9，2H)，3.68-3.75(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，5.80(brans，，1H)，6.27(d，J＝15.6，1H)，6.84-6.89(m，2H)，6.97(d，J＝2.4，1H)，7.04(t，J＝7.5，3H)，7.25(t，J＝16.5，2H)，7.55(d，J＝15.6，1H)，8.14(brans，1H).IR v/cm^-1：3417，3277，2923，2862，1618，1487，1217，1047，801，677.MS(ESI)：351.2(C₂₁H₂₂N₂O₃，[M+H]⁺)。

实施例2(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(记为HFUMI09S03)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3，5-二甲氧基苯丙烯酸代替。得到0.631g淡黄色油状物，收率83％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.99(t，J＝12.9，2H)，3.67-3.73(m，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，6H)，5.88(brans，1H)，6.26(d，J＝15.6，1H)，6.43(t，J＝4.5，1H)，6.58(d，J＝2.4，2H)，6.83-6.87(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.24(d，J＝9.0，1H)，7.50(d，J＝15.6，1H)，8.27(brans，1H).IR v/cm^-1：3270，2930，1596，1458，1302，1156，1056，831，588.MS(ESI)：381.2(C₂₂H₂₄N₂O₄，[M+H]⁺)。

实施例3(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(记为HFUMI09S04)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2，5-二甲氧基苯丙烯酸代替。得到0.646g棕黄色油状物，收率85％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.00(t，J＝13.2，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，5.88(brans，1H)，6.41(d，J＝15.6，1H)，6.82-6.88(m，3H)，6.90-7.05(m，3H)，7.25(d，J＝8.7，1H)，7.82(d，J＝15.9，1H)，8.27(brans，1H).IR v/cm^-1：3239，2939，1612，1490，1217，1047，792.MS(ESI)：381.2(C₂₂H₂₄N₂O₄，[M+H]⁺)。

实施例4(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S05)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3-三氟甲基苯丙烯酸代替。得到0.699g棕色油状物，收率90％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.00(t，J＝13.2，2H)，3.69-3.75(m，2H)，4.12(s，3H)，5.92(brans，1H)，6.36(d，J＝15.6，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.25(d，J＝8.7，1H)，7.45(t，J＝15.6，1H)，7.56-7.68(m，4H)，8.18(brans，1H).IR v/cm^-1：3301，2932，1671，1488，1366，1130，795.MS(ESI)：389.1(C₂₁H₁₉F₃N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例5(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(记为HFUMI09S06)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用4-氯苯丙烯酸代替。得到0.647g黄色固体，收率为91％，熔点150-152℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.01(t，J＝13.2，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.84(s，3H)，5.73(brans，1H)，6.25(d，J＝15.6，1H)，6.86-6.89(m，1H)，7.05(d，J＝2.1，2H)，7.29-7.39(m，5H)，7.55(d，J＝15.6，1H)，8.02(brans，1H).IR v/cm^-1：3462，3239，3054，2945，2645，1548，1487，1341，1210，1178，1095，824，499.MS(ESI)：356.5(C₂₀H₁₉ClN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例6(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S07)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3，5-二氯苯基苯丙烯酸代替。得到0.685g淡黄色固体，收率88％，熔点为138-140℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.01(t，J＝13.2，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.84(s，3H)，5.75(brans，1H)，6.28(d，J＝15.6，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.04(d，J＝2.1，2H)，7.30(d，J＝3.9，4H)，7.46(d，J＝15.6，1H)，8.01(brans，1H).IR v/cm-¹：3400，3310，2932，1612，1550，1234，1090，795.MS(ESI)：390.3(C₂₀H₁₈Cl₂N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例7(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S08)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2-氯-5-三氟甲基苯丙烯酸代替。得到0.693g淡黄色油状物，收率82％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.03(t，J＝13.2，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.85(s，3H)，5.79(brans，1H)，6.35(d，J＝15.6，1H)，6.86-6.90(m，1H)，7.06(d，J＝2.4，2H)，7.51(d，J＝2.1，1H)，7.75(s，1H)，7.95(d，J＝15.9，1H)，7.97(brans，1H).IR v/cm^-1：3329，2921，1632，1457，1223，1040，795.MS(ESI)：423.8(C₂₁H₁₈ClF₃N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例8(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-甲基-3-氟苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S09)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2-甲基-3-氟苯丙烯酸代替。得到0.648g淡黄色油状物，收率92％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.30(d，J＝2.1，3H)，3.02(t，J＝13.2，2H)，3.70-3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，5.74(brans，1H)，6.20(d，J＝15.6，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.96-7.14(m，4H)，7.24(t，J＝24.3，2H)，7.85(d，J＝15.6，1H)，8.02(brans，1H)IR v/cm^-1：.3422，2932，1632，1488，1325，1130，1099，823.MS(ESI)：353.4(C₂₁H₂₁FN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例9(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-甲基-5-氟苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S10)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2-甲基-5-氟苯丙烯酸代替。得到0.599g淡黄色油状物，收率85％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.36(s，3H)，3.20(t，J＝13.2，2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，5.72(brans，1H)，6.18(d，J＝15.3，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.06(d，J＝2.4，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.28(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.98(brans，1H).IR v/cm^-1：3267，2940，1632，1488，1223，967，795.MS(ESI)：353.4(C₂₁H₂₁FN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例10(E)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)丙烯酰胺(记为HFUM I09S11)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3，4-二甲基苯丙烯酸代替。得到0.620g淡黄色油状物，收率89％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.25(d，J＝2.7，6H)，2.99-3.05(m，2H)，3.69-3.78(m，2H)，3.83(s，3H)，5.71(brans，1H)，6.25(d，J＝15.6，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.05-7.13(m，3H)，7.19-7.28(m，3H)，8.03(brans，1H).IR v/cm^-1：3279，2932，1633，1488，1325，1223，975，783.MS(ESI)：349.2(C₂₂H₂₄N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例112-(2-氯苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUM I09S 12)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2-氯苯乙酸代替。得到0.631g白色固体，收率92％，熔点为158-160℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.90(t，J＝13.5，2H)，3.52-3.59(m，2H)，3.63(s，2H)，3.85(s，3H)，5.44(brans，1H)，6.84-6.88(m，2H)，6.98(d，J＝2.4，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.88(brans，1H).IR v/cm^-1：3287，2909，1632，1468，1203，1048，956，741.MS(ESI)：343.8(C₁₉H₁₉ClN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例122-(3-氯苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUM I09S13)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3-氯苯乙酸代替。得到0.562g棕色油状物，收率82％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.88(t，J＝13.5，2H)，3.53-3.60(m，4H)，3.85(s，3H)，5.49(brans，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.97(d，J＝2.4，1H)，7.15(d，J＝1.2，2H)，7.25(t，J＝13.2，2H)，7.34(s，1H)，7.89(brans，1H).IR v/cm^-1：3329，2932，1621，1457，1212，1029，798，631.MS(ESI)：343.8(C₁₉H₁₉ClN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例132-(2，4-二氯苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUMI09S14)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用2，4-二氯苯乙酸代替。得到0.687g白色固体，收率91％，熔点为151-153℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.88(t，J＝13.2，2H)，3.45(s，2H)，3.50-3.62(m，2H)，3.84(s，3H)，5.47(brans，1H)，6.80(d，J＝2.1，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.97(d，J＝2.4，1H)，7.0-7.03(m，1H)，7.15(d，J＝3.3，1H)，7.18-7.24(m，2H)，8.01(brans，1H).IR v/cm^-1：3329，3248，1612，1500，1212，1071，956，796，631.MS(ESI)：378.2(C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例142-(4-氟苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUM I09S15)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用4-氟苯乙酸代替。得到0.607g淡黄色固体，收率93％，熔点为113-115℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.87(t，J＝13.2，2H)，3.47(s，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.85(s，3H)，5.43(brans，1H)，6.80(s，1H)，6.85-6.97(m，3H)，7.04-7.09(m，2H)，7.25(d，J＝9.0，1H)，7.89(brans，1H).IRv/cm^-1：3433，3325，3070，2920，1627，1510，1481，1217，1031，840.MS(ESI)：327.3(C₁₉H₁₉FN₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例152-(4-硝基苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUM I09S16)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用4-硝基苯乙酸代替。得到0.636g黄色固体，收率90％，熔点为283-285℃。

实施例16N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)2-p-甲苯基乙酰胺(记为HFUM I09S17)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用对甲基苯乙酸代替。得到0.561g淡黄色固体，收率87％，熔点为112-114℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.59(s，3H)，2.32(s，3H)，2.85(t，J＝13.5，2H)，3.48(s，2H)，3.52(t，J＝12.9，2H)，3.85(s，3H)，5.44(brans，1H)，6.80(d，J＝2.4，1H)，6.84-6.88(m，1H)，6.97-7.08(m，4H)，7.24(d，J＝9.0，1H)，7.85(brans，1H).IR v/cm^-1：3449，3316，2923，1627，1542，1487，1226，1178，785.MS(ESI)：323.4(C₂₀H₂₂N₂O₂，[M+H]⁺)。

实施例172-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(记为HFUM I09S18)

操作步骤同实施例1，将其中的3-甲氧基苯丙烯酸用3，4，5-三甲氧基苯乙酸代替。得到0.646g淡黄色油状物，收率81％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.86(t，J＝12.9，2H)，3.44(s，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.73(s，6H)，3.84(d，J＝2.1，6H)，5.49(brans，1H)，6.31(s，2H)，6.68(d，J＝2.1，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.98(d，J＝2.4，1H)，7.24(d，J＝8.7，1H)，7.96(brans，1H).IR v/cm^-1：3318，2921，1663，1468，1234，1110，968，783，631.MS(ESI)：399.5(C₂₂H₂₆N₂O₅，[M+H]⁺)。

实施例18抗痒活性测定实验

1、受试动物：雄雌各半、8-12周、18-22g的健康昆明系小鼠，并于实验前驯养2周，室温22±2℃。

2、实验动物分组

将动物分成五组，分别是空白组，模型组，阳性对照组(PD176252组)，给药组，其中给药组分成17个小组，每组用老鼠6只。

3、造模方法

用磷酸氯喹造模，颈背部皮下注射40mg/kg的磷酸氯喹。

4、模型评价方法

临床上对瘙痒程度的评价主要采用主观评测法，如视觉模拟尺度法(VAS)等，由于人与动物之间无法进行语言交流，在进行瘙痒动物模型的评价时该法难以实现。但是对瘙痒动物模型仍然可以根据动物的行为或根据动物皮肤神经电活动进行评价。多数瘙痒模型的评价采用前者即一定时间内动物的搔抓次数作为主要的评价指标。

5、给药方法

清醒小鼠鞘内注射(intrathecal iniection，ith)法，具体方法为，左掌压住鼠身，拇中二指按压骶骨两侧固定，食指按在双侧骶骨前缘连线正中点皮肤上指示进针位点，右手持微量进样器与脊柱上方约成20°角于L5，6间进针，针尖进入一侧棘突、横突间组织后减成10°角左右仔细缓慢推进，以鼠尾出现突然侧向运动为成功标志，注射容积≤5ul，时间约5s，然后缓慢拔出。注意进针深度约4mm，针头斜面向下，针尖触及椎骨有抵挡感。

6、具体步骤

给药组是在小鼠鞘内注射10nmol/2.5μl受试化合物，10min后颈背部皮下注射40mg/kg的磷酸氯喹，观察30min的挠抓次数，模型组只在颈背部皮下注射40mg/kg的磷酸氯喹，空白组不做处理。观察瘙痒次数，记录下小鼠30分钟的瘙痒次数。

7、结果

本发明化合物抗痒活性实验测试结果如表1所示。

表1实施例制备的化合物对磷酸氯喹诱导小鼠的抓痒次数抑制情况

从表中可以看出，首先本发明合成的新化合物与模型组比较，瘙痒的次数明显的减少，说明本发明化合物都有抗痒活性，其中化合物HFUM I09S0、HFUM I09S042、HFUM I09S06、HFUM I09S12、HFUM I09S1、HFUM I09S15、HFUM I09S17、HFUM I09S18、HFUM I09S08与阳性对照组(PD176252)比较，瘙痒次数都减少了，说明所列举的这些化合物的抗痒活性都比现有的GRPR抑制剂PD176252有所提高。

Claims

1.一种5-甲氧基色胺衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示：

通式(I)中R₁选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₂选自-H、-OCH₃、-Cl、-F或-CH₃；

R₃选自-H、-OCH₃、-Cl或-CH₃；

R₄选自-H、-OCH₃、-Cl或-CF₃。

2.一种权利要求1所述的5-甲氧基色胺衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化各单元过程，其特征在于：

所述苯丙烯酸衍生物的结构通式为：

所述缩合试剂选自缩合试剂A或缩合试剂B；其中缩合试剂A是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)混合得到，缩合试剂B是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC^·HCl)和等摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合得到；

所述酸液为质量浓度1-10％的盐酸水溶液。

3.一种权利要求1所述的5-甲氧基色胺衍生物的用途，其特征在于：在制备具有抗痒活性药物中的应用。

4.一种5-甲氧基色胺衍生物，其特征在于其结构由通式(II)表示：

通式(II)中R₁选自-H或-Cl；

R₂选自-H、-OCH₃或-Cl；

R₃选自-H、-OCH₃、-Cl、-F、-NO₂或-CH₃；

R₄选自-H或-OCH₃。

5.一种权利要求4所述的5-甲氧基色胺衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化各单元过程，其特征在于：

所述苯乙酸衍生物的结构通式为：

所述酸液为质量浓度1-10％的盐酸水溶液。

6.一种权利要求4所述的5-甲氧基色胺衍生物的用途，其特征在于：在制备具有抗痒活性药物中的应用。