JP2021505681A - 癌細胞の成長抑制効果を示す新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なピリミジン誘導体化合物及びその塩を提供する。前記ピリミジン誘導体化合物は、第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性機序であるＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ発現及びＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した癌細胞の成長を効果的に抑制するので、肺癌の治療に有用に用いることができる。

Description

本発明は、癌細胞の成長を効果的に抑制する新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物に関する。
上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）のキナーゼ領域で活性変異（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）は、一部の非小細胞性肺癌患者において発癌遺伝子として発見されており、これを治療するための低分子上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤でゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）などが治療薬として用いられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０４：１４９７−５００；及びＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，３５０：２１２９−３９）。
ＥＧＦＲ活性変異が確認された非小細胞性肺癌患者に前記にゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を治療薬として用いると、殆どの患者に１年以内に薬物に対する耐性が発現される（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３；１９：２２４０−７）。このような耐性機序のうち上皮細胞成長因子受容体のＴ７９０Ｍ変異の割合が最大６０％程度で観察される。したがって、肺癌においてＴ７９０Ｍ変異上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）を標的とする第３世代ＥＧＦＲ阻害剤（３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が開発された。
しかし、前記第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の薬剤耐性が報告されており、主な耐性機序としてＣ７９７Ｓ変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）、ＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などが報告された（Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６，Ｊｕｌ ２２；９（１）：５９；及びＮａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５，２１，５６０−５６２；及びＬｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１１８，１０５−１１０；及びＡＳＣＯ２０１７ ａｂｓｔｒａｃｔ ２５７２，９０２０）。Ｃ７９７Ｓ変異及びＭＥＴ増幅は別に発見されることもあるが、同時に発見される場合もあると報告された（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｈｉ−ｍｅｄ．ｃｏｍ／ｗｐ−ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１７／０６／ｐｒｅ１７０６０３−ｍｅｔ−ａｍｐ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ｐｄｆ）。
文献上で報告されたＣ７９７Ｓを阻害する化合物は以下の通りである：
Ｋｅｎ Ｕｃｈｉｂｏｒｉなどはブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）がＣ７９７Ｓ変異癌に活性を示すことを報告した（ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １３ Ｍａｒｃｈ ２０１７）。しかし、この化合物は、ＭＥＴに対する活性はないと報告している（Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１７：８１６９−１７７）。
Ｙｏｎｇ ＪｉａなどはＬ８５８Ｒ−Ｔ７９０Ｍ−Ｃ７９７Ｓ発現癌細胞株に活性を示すアロステリック阻害剤（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を報告した。しかし、この化合物は、Ｄｅｌ１９−Ｔ７９０Ｍ−Ｃ７９７Ｓ発現癌細胞株に対して活性があるのかは報告しておらず、ＭＥＴに対する活性も報告していない（Ｎａｔｕｒｅ ２０１６ Ｖｏｌ．５３４，１２９−１３２）。
イグァンホらは、Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異キナーゼの活性を示すＴＲＥ−０６９を報告した。しかし、この化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異癌の成長を効果的に抑制するのかは報告しておらず、ＭＥＴに対する活性も報告していない（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１７，Ｖｏｌ．３８，１３５３−１３５７）。
したがって、前記記述された第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性機序であるＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｎｔ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ）とＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した耐性癌細胞の成長を効果的に抑制する薬物の開発が求められている。
ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ／２００９／１４３３８９Ａ１
本発明者らは、第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性機序であるＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ及びＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）癌を効果的に抑制する新規化合物を開発するために努力した。その結果、癌の治療に効果がある新規なピリミジン誘導体を発見した。特に、前記新規なピリミジン誘導体は、肺癌の治療に優れた効果を発現することが確認された。
したがって、本発明は、癌の治療に効果がある新規なピリミジン誘導体を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記ピリミジン誘導体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、肺癌の中でも第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性機序であるＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ発現及びＭＥＴ増幅の肺癌治療用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
前記の目的を達成するために、本発明は、
下記化学式１で表される化合物またはその塩を提供する：
前記式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、炭素または窒素であり、
Ｚは、酸素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、ＣＦ３、またはジメチルアミン基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはアミノカルボニル基であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、1つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたアミン基または１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換もしくは非置換のピペラジニル基であり、
前記においてＺが酸素である場合はＳと二重結合を形成し、ＳはＮと単一結合を形成し、ＺがＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合はＳと単一結合を形成し、ＳはＮと二重結合を形成し、
また、Ｒ４及びＲ５は、連結されてピロール、イミダゾール及びチオフェンを形成することができる。
また、本発明は、
肺癌の治療用として用いられる前記化学式１で表される化合物またはその塩を提供する。
また、本発明は、
有効成分として、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物を提供する。
また、本発明は、
前記化学式１で表される化合物を有効量で動物に投与することを含む肺癌を有する動物の治療方法を提供する。
本発明の新規なピリミジン誘導体化合物は、癌の治療に優れた効果を提供する。
また、前記ピリミジン誘導体化合物を含む本発明の肺癌治療用薬剤学的組成物は、肺癌の治療に優れた活性を提供し、特に、第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性に起因するＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ及びＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）癌細胞の成長を効果的に抑制する。
実験例１で行われた実施例１及び１８化合物のＣ７９７Ｓ発現癌細胞株に対するリン酸化抑制効果を示す。
以下、本発明について実施例を挙げて詳細に説明する。但し、これは例示として提示するものであり、これにより本発明が制限されず、本発明は後述する請求項の範疇により定義されるだけである。また、本発明を実施するために必ず必要な構成であっても、通常の技術者が公知技術から容易に実施することができる構成については具体的な説明を省略する。
以下において別の説明がない限り、用語「本発明の化合物」または「化学式１の化合物」は、化合物それ自体及びその塩をすべて含む概念として使用される。
本明細書において、用語「アルキル基」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖及び分枝型炭化水素基を意味する。前記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどであってもよい。
本明細書において、用語「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−を意味する。ここで、アルキルは前記に定義されている。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその塩に関する：
前記式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、炭素または窒素であり、
Ｚは、酸素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、ＣＦ３、またはジメチルアミン基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはアミノカルボニル基であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたアミン基または１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換もしくは非置換のピペラジニル基であり、
前記においてＺが酸素である場合はＳと二重結合を形成し、ＳはＮと単一結合を形成し、ＺがＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合はＳと単一結合を形成し、ＳはＮと二重結合を形成し、
また、Ｒ４及びＲ５は、連結されてピロール、イミダゾール及びチオフェンを形成することができる。
前記化学式１で表される化合物は、下記化合物を含むことができる。
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスフィニックアミド；
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４ −（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル（−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）スルホンアミド；
（（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン；
Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
さらに好ましくは、前記化学式１で表される化合物及びその塩は、
前記式中、
Ｘは、窒素であり、Ｙは、炭素であり、Ｚは、酸素であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ３は、水素またはハロゲン基であり、
Ｒ４は、ハロゲン基であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ７は、1つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたアミン基または１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換もしくは非置換のピペラジニル基である化合物またはその塩であってもよい。
さらにより好ましくは、前記化学式１で表される化合物及びその塩は下記化合物であってもよい：
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
本発明の化学式１で表される化合物及びその塩は癌の治療に用いることができる。特に、肺癌の治療に有用に用いることができ、肺癌の中でも第３世代ＥＧＦＲ抗癌剤の主な耐性機序であるＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｎｔ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ）とＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した耐性癌細胞を有する肺癌の治療に効果的に用いることができる。
本発明において、前記化学式１で表される化合物は無機酸または有機酸で誘導された塩の形態で用いることができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などからなる群より選択される１種以上の酸により誘導された塩の形態で用いることができる。
また、本発明は、
肺癌の治療用として用いられる前記化学式１で表される化合物またはその塩に関する。
また、有効成分として、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む肺癌治療用薬剤学的組成物に関する。
また、前記化学式１で表される化合物を有効量で動物に投与することを含む肺癌を有する動物の治療方法に関する。
前記動物は人であることができ、前記肺癌はＣ７９７Ｓ変異ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｎｔ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ）とＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した耐性癌細胞を有する肺癌であることができる。
本発明の薬剤学的組成物は常法によって製剤化されることができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの様々な経口投与の形態で、または静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮注入、組織に直接注入する方法と同じ非経口投与形態で製造されることができる。
本発明の薬剤学的組成物が経口剤形の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）としては、有効成分の活性発現に妨害されない限り、この分野において公知の成分が制限なく用いられることができる。
前記担体としては、例えば、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物が注射剤の形態で製造される場合、薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）としては、有効成分の活性発現に妨害されない限り、この分野において公知の成分が制限なく用いられることができる。
具体的には、例えば、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール ４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の薬剤学的組成物の投与量は患者の年齢、性別、状態、体内で活性成分の吸収度、不活性率及び併用される薬物を考慮して決定することが好ましく、化学式１の化合物を基準としたとき、０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で注入することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないということは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明である。
（１）化学式１で表される化合物の合成方法
本発明に係る下記化学式１で表される化合物は、例えば、下記反応式１に示した方法を参考にして容易に製造することができる：
合成例：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
１−１．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記反応式１において、構造５番 １−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、２１．２６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１０．４ｇ、３１．８９２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルメタンスルホンアミドを室温で添加した。そして、８０℃で１２時間撹拌した。反応終結後、室温に温度を下げ、ろ過した後、ろ液を減圧蒸発してＮ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物４）を得た。別の分離過程なく次の反応に用いた。
１−２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
前記Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（４．５ｇ、１９．５４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／チャコール（０．４１６ｇ、３．９０９ｍｍｏｌ）を添加した。大気圧水素下で２時間撹拌した。反応終結後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧蒸発させた後、エチルエーテルとｎ−ペンタンを用いて固体化し、これをろ過してＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物３）を得た。別の分離過程なく次の反応に用いた。
１−３．Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
前記製造されたＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８．３ｇ、４１．４４６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）に溶解し、２，４，５−トリクロロピリミジン（１２．１６３ｇ、 ６６．３１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．４２８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０℃で１２時間撹拌して反応終結後、減圧蒸発させ、水とジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を２Ｎ塩酸を用いて洗浄し、有機層を減圧蒸発させてＮ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物２）を得た。別の分離過程なく次の反応に用いた。
１−４．１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンの製造
前記反応式１の構造８番 ４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン(５ｇ、２９．２１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．０７６ｇ、５８．４３５ｍｍｏｌ）とピペラジン中間体を（５．４ｇ、２９．２１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０℃で１２時間撹拌して反応終結後、室温に温度を下げ、反応液を濾過した。ろ液を減圧蒸発させて１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（化合物７）を得た。別の分離過程なく次の反応に用いた。
１−５．２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリンの製造
前記製造された１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（８．４ｇ、２５．１１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム／チャコール（０．８０２ｇ、７．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。大気圧水素雰囲気下で２時間撹拌して反応終結後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧蒸発させた後、ｎ−ヘキサンを使用して固体化された２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（化合物６）を得した。別の分離過程なく次の反応に用いた。
１−６．Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
前記製造されたＮ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１ｇ、３１．６８１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に溶解し、 ２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（７．０ｇ、２３．１２７ｍｍｏｌ）とp−トルエンスルホン酸（６．０ｇ、３１．６８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。９０℃で１２時間撹拌して反応終結後、減圧蒸発させて溶媒を除去し、水と１０％メタノール／ジクロロメタン混合液を用いて抽出した。分離された有機層を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーをしてＮ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物１）を得た。（５−１０％アンモニア／メチルアルコール／ジクロロメタン）
（２）Ｎ−メチルアルキルスルホンアミドの合成方法
テトラヒドロフランに溶けている２Ｍのメチルアミン（２．６当量）にスルホニルクロリド（１．０当量）を０℃で徐々に添加する。室温に温度を上げ、同じ温度で４時間撹拌する。反応終結後、減圧蒸発させ、２Ｎ塩酸とＭＣで抽出する。分離された有機層を減圧蒸発させて目標化合物を得た。
（３）最終化合物の製造方法
＜方法１＞
ピリミジン誘導体（１．３７当量）をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体（１．０当量）とパラ−トルエンスルファニル酸（１．３７当量）を室温で添加する。９０℃で１２時間撹拌する。反応終結後、減圧蒸発させて溶媒を除去し、水と１０％メタノール／ジクロロメタン混合液を用いて抽出する。分離された有機層を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーをして目標化合物を得た（５−１０％アンモニア／メチルアルコール／ジクロロメタン）。
＜方法２＞
ピリミジン誘導体（１．０当量）を１，４−ジオキサンに溶解し、アニリン誘導体（１．０当量）、パラジウムアセテート（０．１４当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−バイナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．２８当量）と炭酸カリウム（２．３当量）を室温で添加する。１２時間還流撹拌して反応終結後、室温に温度を下げる。セライトを用いてろ過した後、水とエチルアセテートを用いて抽出し、分離された有機層を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーをして目標化合物を得た（５−１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）。
（４）保護基を有する化合物の脱保護方法
＜方法１＞
保護基を有する化合物を４Ｍ 塩酸（１，４−ジオキサン）に溶解した。室温で３時間撹拌して、反応終結後、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で中和し、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーをして目標化合物を得た。
方法２．保護基を有する化合物をメタノール、１，４−ジオキサン、水（３：３：１）の混合溶媒に溶解させた。室温で炭酸セシウム（１０．０当量）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応終結後、室温に温度を下げた後、水を添加した。生成された固体を濾過して乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いて分離して目標化合物を得た。
実施例１：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法１で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：４８．２％；Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：１５．９％；Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８.１６（ｂｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔｄ、Ｊ＝８．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３６− ２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩｍ／ｚ ６３３．２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：１７．７％；Ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、７Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｑｄ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスフィニックアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：１８．５％；Ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、５Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ 、J＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｑ、J＝１３．０、１１．８Ｈｚの、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６３７．２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法１で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：５１．３％；Ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．２７（ｍ 、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．６９（ｑｄ、Ｊ＝１２．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：２９．３％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、 ７．１６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ） 、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９５．１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例７：Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：３３.３％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、 ７．１６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０６．２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例８：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５ − （トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
Ｙｉｅｌｄ：２０.６％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、 ７．１６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ） 、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６４９．２[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例９：２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４ −（（２−（Ｎ− メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシアミドの製造
Ｙｉｅｌｄ：１７．５％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ、５Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２４．１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１０：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法１で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：５５．６％；Ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４２−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８.１０−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、J＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄｄ、J＝１９.２、１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．７４（ｔｄ、Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１１：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法１で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：５４.４％；Ｏｆｆ ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８.１９（ｍ、１Ｈ）、８.１０−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、７Ｈ）、７．２４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３.４２（p、J＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、J＝１１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｂｓ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法１で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：５０．７％；Ｐａｌｅ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８.１２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５５−６．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝２５．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔｄ、Ｊ＝８．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、２Ｈ）。
実施例１３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
Ｙｉｅｌｄ：２１．３％；Ｌｉｇｈｔ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｏｌｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１４：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル（−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）スルホンアミドの製造
Ｙｉｅｌｄ：１７．４％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ Ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、 １Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９４ （ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１５：（（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
Ｙｉｅｌｄ：１２．９％；Ｂｅｉｇｅ ｃｏｌｏｒ Ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６：Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物は、前記方法２で製造した。
Ｙｉｅｌｄ：２３．１；Ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔｄ、Ｊ＝８．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物の製造方法２で行い、前記脱保護方法２で脱保護した。
Ｙｉｅｌｄ：６０．８％；Ｔａｎ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８.１５（ｄｔ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、 ３Ｈ）、２．６９（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｑｄ、Ｊ＝１２．５ 、４.１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ５１７．１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１８：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
最終化合物の製造方法２で行い、前記脱保護方法２で脱保護した。
Ｙｉｅｌｄ：４７．１％； Ｔａｎ ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８.１７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６.１７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２０．２[Ｍ＋Ｈ]＋
実験例１：キナーゼ阻害活性の測定
前記実施例で得られた化合物１についてＣ７９７Ｓが含まれた上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）キナーゼ、ＭＥＴキナーゼ阻害活性を測定し、その結果を下記表１にともに示した。キナーゼ阻害活性の測定は次のような方法で実施した。
１．各キナーゼを８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＫＫＫＧＱＥＥＥＹＶＦＩＥ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ−６−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ、[η−３３Ｐ]−ＡＴＰ下で培養した。
２．評価化合物（ＤＭＳＯ溶液）及びＭｇ／ＡＴＰを添加して反応を進行させた。
３．室温で約４０分後にリン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）０．５％ １０ｕＬを添加して反応を終結させた。
４. ０．５％ １０ｕＬで反応液を分け、Ｐ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔにｓｐｏｔｔｉｎｇをした。
５．約４分間０.４２５％ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄで４回洗浄した。メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）で１回洗浄した後、乾燥し、ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇで分析し、ＩＣ５０値を測定した。
前記表１の実験結果に示すように、本発明の実施例により製造された化合物は、Ｃ７９７Ｓが含まれた上皮細胞成長因子（ＥＧＦＲ）キナーゼ、ＭＥＴキナーゼ阻害活性がブリガチニブ及びＴＲＥ−０６９と比較して非常に優れていることが確認された。
実験例２：癌細胞の成長抑制効果の測定
前記実施例で得られた化合物についてＣ７９７Ｓ発現三重変異Ｂａ／Ｆ３癌細胞株の成長抑制効果を測定した。Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅを用いたｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ及び抗癌ｅｆｆｉｃａｃｙ活性の測定は、次のような方法により行われた。
１．Ｇｅｎｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ及びｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲはＡｄｄｇｅｎｅから購入した（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ、＃１１０１１；Ｌ８５８Ｒ、＃１１０１２；Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、＃３２０７３；ｄｅｌ１９、＃３２０６２；ｄｅｌ１９＋Ｔ７９０Ｍ、＃３２０７２）。すべてのｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎはｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒとして最終的にｉｎｆｅｃｔｉｏｎのためにｖｉｒａｌ ｐａｒｔｉｃｌｅを完成した。
２．Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅの構築：Ｍｕｒｉｎｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌはＩＬ−３ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈをする。このような細胞株にそれぞれのｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎをｉｎｆｅｃｔｉｏｎするとｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲの発現でｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｄｄｉｃｔｉｏｎとなるので、ＩＬ−３がなくても細胞が生きていくことになる。このような原理を利用して、ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎがなくてもｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅを構築した。簡単に説明すると、Ｂａ／Ｆ３にそれぞれのｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎをｉｎｆｅｃｔｉｏｎし、４８時間後ｍｅｄｉａ ｅｘｃｈａｎｇｅしながらＩＬ−３を除去し、細胞を培養した。ただし、ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ＥＧＦＲの場合は、ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎを行った。
３．Ｂａ／Ｆ３ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅの確認：すべてのｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓはｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇを行って、各ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎの発現及びＥＧＦＲ活性を確認した（ＥＧＦＲ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅとＬ８５８Ｒは抜けている）。
４．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ変化の確認（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）：それぞれのｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅにｄｒｕｇｅｓを濃度依存的に処理し、５時間後にセルを得た。ＥＢＣ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ[ｐＨ８．０]、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．３ｍＭ ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅ、０．２ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、０．５％ ＮＰ−４０、ａｎｄ ５Ｕ／ｍＬ ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）を利用してｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅｓを作った。ＥＧＦＲ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓの抗体[ｐ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１１７３）、ＥＧＦＲ、Ａｋｔ、ｐ−Ｅｒｋ、Ｅｒｋ、ａｃｔｉｎ、ｆｒｏｍ ＳａｎｔａＣｒｕｚ；ｐ−Ａｋｔ、ｆｒｏｍ Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ]を利用してａｃｔｉｖｉｔｙを測定した。
５．ＭＴＴ ａｓｓａｙを通じた抗癌効果の検証：２×１０５ｃｅｌｌｓを９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔにｓｅｅｄｉｎｇした。２４時間後、それぞれの薬物を投与量依存的に処理した後、７２時間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした後、１５ｕＬ ＭＴＴ試薬を４時間反応させた後、１００ｕＬ １０％ ＳＤＳを添加した後、２４時間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした。最終ＯＤの変化は５９５ｎｍでｒｅａｄｉｎｇした。ＭＴＴの結果分析はｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅによりＩＣ５０値を測定した。
各化合物が細胞の成長を５０％抑制した濃度でＧＩ５０値を算出し、その結果を下記表２に示した。対照薬物としては、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ＴＲＥ−０６９を用いた。
前記表２の実験結果に示すように、本発明の実施例により製造された化合物は、Ｃ７９７Ｓ変異上皮細胞成長因子受容体の発現癌細胞株に対してブリガチニブ及びＴＲＥ−０６９と比較して非常に顕著な抑制活性を示すことが確認された。反面、ブリガチニブとＴＲＥ０６９は、本発明の実施例の化合物と比較して非常に活性が低下することが確認された。

Claims (7)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはその塩：
    前記式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、炭素または窒素であり、
    Ｚは、酸素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、ＣＦ３、またはジメチルアミン基であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ３は、水素またはハロゲン基であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基またはアミノカルボニル基であり、
    Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ７は、水素、１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたアミン基または１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換もしくは非置換のピペラジニル基であり、
    前記においてＺが酸素である場合はＳと二重結合を形成し、ＳはＮと単一結合を形成し、ＺがＣ１〜Ｃ４のアルキル基である場合はＳと単一結合を形成し、ＳはＮと二重結合を形成し、
    または、Ｒ４及びＲ５は、連結されてピロール、イミダゾール及びチオフェンを形成することができる。
  2. 前記化学式１で表される化合物は下記化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその塩：
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｐ，Ｐ−トリメチルホスフィニックアミド；
    Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    ２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４ −（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル（−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）スルホンアミド；
    （（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン；
    Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；及び
    Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
  3. Ｘは、窒素であり、
    Ｙは、炭素であり、
    Ｚは、酸素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ３は、水素またはハロゲン基であり、
    Ｒ４は、ハロゲン基であり、
    Ｒ５は、水素であり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
    Ｒ７は、1つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたアミン基または１つ以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換もしくは非置換のピぺラジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 前記化学式１で表される化合物は下記化合物であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物またはその塩：
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；及び
    Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
  5. 前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選択される１種以上の酸により誘導された塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  6. 有効成分として、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、肺癌治療用薬剤学的組成物。
  7. 前記肺癌は、Ｃ７９７Ｓ変異上皮細胞成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）の発現肺癌及びＭＥＴ増幅肺癌であることを特徴とする、請求項６に記載の肺癌治療用薬剤学的組成物。
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