BR112020011203A2 - derivado de pirimidina inovador com efeito de inibição do crescimento de células de câncer e composição farmacêutica contendo o mesmo - Google Patents

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Abstract

A presente invenção fornece um composto derivado de pirimidina inovador e um sal do mesmo. O composto derivado de pirimidina inibe eficazmente o crescimento de células cancerígenas amplificadas por MET e expressas por EGFR com mutante C797S, que são os principais mecanismos de resistência dos agentes anticâncer de EGFR de terceira geração e, portanto, pode ser eficazmente usado no tratamento de câncer de pulmão.

Description

“DERIVADO DE PIRIMIDINA INOVADOR COM EFEITO DE INIBIÇÃO DO
CRESCIMENTO DE CÉLULAS CANCEROSAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O MESMO” 【Campo Técnico】
[001] A presente invenção se refere a um derivado de pirimidina inovador que inibe eficazmente o crescimento de células cancerígenas e a uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo. 【Antecedentes da Técnica】
[002] Verificou-se que as mutações ativadoras na região de quinase de um receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) são genes carcinogênicos em alguns pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, e gefitinibe, erlotinibe e semelhantes são usados como agentes terapêuticos, isto é, inibidores da quinase de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) de baixo peso molecular para seu tratamento (Science 2004, 304: 1497-500; e New England Journal of Medicine 2004, 350: 2129-39).
[003] O uso de gefitinibe e erlotinibe como agentes terapêuticos em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutações ativadoras em EGFR identificados resulta em resistência a medicamentos na maioria dos pacientes em um ano (Clinical Cancer Research 2013, 19: 2240-7). Entre esses mecanismos de resistência, a taxa de mutação T790M do receptor do fator de crescimento epidérmico foi observada em até 60%. Portanto, foi desenvolvido um inibidor de EGFR de terceira geração que tem como alvo o mutante T790M do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no câncer de pulmão.
[004] No entanto, foi relatada resistência aos fármacos do inibidor de EGFR de terceira geração, e mutação C797S, amplificação de MET e semelhantes foram relatados como principais mecanismos de resistência (J Hematol Oncol. 22 de Julho de 2016, 9(1): 59; Nature Medicine 2015, 21: 560-562; Lung Cancer 2018, 118: 105- 110; and ASCO 2017, resumo 2572, 9020). Foi relatado que a mutação C797S e a amplificação de MET são encontradas separadamente, mas algumas vezes ao mesmo tempo (https://www.chi-med.com/wp-content/uploads/2017/06/pre170603- met-amp-resistance.pdf).
[005] Os compostos relatados na literatura que inibem C797S são os seguintes:
[006] Ken Uchibori et al. relataram que o brigatinibe mostrou atividade no câncer de mutante C797S (nature communications, 13 de março de 2017). No entanto, foi relatado que este composto não possui atividade em MET (Lung Cancer: Targets and Therapy 2017, 8: 169-177).
[007] Yong Jia et al. relataram um inibidor alostérico que exibe atividade em uma linhagem celular de câncer expressa em L858R-T790M-C797S. No entanto, não foi relatado se este composto é ativo em uma linhagem celular de câncer expressa em Del19-T790M-C797S e também não foi relatado se este composto é ativo em um MET (Nature 2016 Vol. 534, 129-132).
[008] Kwang-Ho Lee et al. relataram que TRE-069 mostra atividade em uma quinase de mutante T790M/C797S. No entanto, não foi relatado se esse composto inibe eficazmente o crescimento de células cancerígenas mutantes T790M/C797S e também não foi relatado se esse composto é ativo no MET (Bull. Korean Chem. Soc. 2017, Vol. 38, 1353-1357).
[009] Portanto, é necessário o desenvolvimento de fármacos que eficazmente inibam o crescimento do mutante C797S do receptor do fator de crescimento epidérmico (C797S EGFR) e células cancerígenas resistentes amplificadas por MET, que são os principais mecanismos de resistência dos agentes anticâncer do EGFR de terceira geração, conforme descrito acima.
[Documento da Técnica Anterior] [Documento de Patente]
[010] Publicação Internacional PCT nº WO2009/143389 A1 【Divulgação】 【Problema da Técnica】
[011] Os presentes inventores procuraram desenvolver um novo composto que inibe eficazmente cânceres de EGFR com mutante C797S e amplificados por MET, que são os principais mecanismos de resistência dos agentes anticâncer de EGFR de terceira geração. Como resultado, verificou-se que um derivado de pirimidina inovador é eficaz no tratamento dos cânceres. Em particular, verificou-se que o derivado de pirimidina inovador exibe excelentes efeitos no tratamento do câncer de pulmão.
[012] Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um derivado de pirimidina inovador que seja eficaz no tratamento de câncer.
[013] Além disso, é outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer de pulmão, compreendendo o derivado de pirimidina.
[014] Além disso, é outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer de pulmão expresso em EGFR com mutante C797S e amplificado por MET, que são os principais mecanismos de resistência dos agentes anticâncer de EGFR de terceira geração, entre os cânceres de pulmão. 【Solução da Técnica】
[015] A fim de alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula química 1 a seguir ou um sal do mesmo: [Fórmula Química 1]
em que, X e Y são, cada um, independentemente carbono ou nitrogênio, Z é oxigênio ou um grupo alquila C1 a C4, R1 é um grupo alquila C1 a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, CF3, ou um grupo dimetilamina, R2 é um grupo alquila C1 a C4, R3 é hidrogênio ou um grupo halogênio, R4 é hidrogênio, um grupo halogênio, CN, CF3, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo amino carbonila, R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4, R6 é um grupo alquila C1 a C4, R7 é hidrogênio, um grupo amina substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4 ou um grupo piperazinila não substituído ou substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4, quando Z é oxigênio, Z forma uma ligação dupla com S, que forma uma ligação simples com N, ou quando Z é um grupo alquila C1 a C4, Z forma uma ligação única com S, que forma uma ligação dupla com N, e R4 e R5 também pode ser conectado para formar pirrol, imidazol ou tiofeno.
[016] Além disso, a presente invenção fornece o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo, que é usado para o tratamento de câncer de pulmão.
[017] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer de pulmão, compreendendo o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[018] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento de um animal que sofre de câncer de pulmão, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao animal. 【Efeitos Vantajosos】
[019] O composto derivado de pirimidina inovador da presente invenção fornece excelentes efeitos no tratamento de câncer.
[020] Além disso, a composição farmacêutica para o tratamento de câncer de pulmão que compreende o composto derivado de pirimidina da presente invenção fornece excelentes atividades no tratamento de câncer de pulmão e, em particular, inibe eficazmente o crescimento de células cancerígenas de EGFR com mutante C797S e amplificadas por MET causado pela resistência principal dos agentes anticâncer de EGFR de terceira geração. 【Breve Descrição dos Desenhos】
[021] A Fig. 1 mostra o efeito inibidor da fosforilação dos compostos dos Exemplos 1 e 18 em uma linhagem celular de câncer expressa em C797S, que é realizada no Exemplo Experimental 1. 【Melhor modo】
[022] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência às modalidades. No entanto, a presente invenção não é limitada pelas modalidades que foram representadas a título de exemplo, e a presente invenção é definida apenas pelo escopo das reivindicações anexas. Além disso, mesmo que a constituição seja necessária para a prática da presente invenção, uma descrição detalhada da constituição que pode ser facilmente praticada será omitida.
[023] A menos que indicado de outra forma a seguir, o termo "composto da presente invenção" ou "composto da Fórmula Química 1" é usado como um conceito incluindo tanto o próprio composto quanto um sal do mesmo.
[024] Como usado na presente invenção, o termo "grupo alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto linear e ramificado com o número especificado de átomos de carbono. O grupo alquila pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, s-butila, i-butila, t-butila e semelhantes.
[025] Como usado na presente invenção, o termo "alquilsulfonila" se refere a alquil-S(O2)-. Em que, a alquila é como definida acima.
[026] A presente invenção se refere a um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo: [Fórmula Química 1] em que, X e Y são, cada um, independentemente carbono ou nitrogênio, Z é oxigênio ou um grupo alquila C1 a C4,
R1 é um grupo alquila C1 a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, CF3, ou um grupo dimetilamina, R2 é um grupo alquila C1 a C4, R3 é hidrogênio ou um grupo halogênio, R4 é hidrogênio, um grupo halogênio, CN, CF3, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo amino carbonila, R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4, R6 é um grupo alquila C1 a C4, R7 é hidrogênio, um grupo amina substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4 ou um grupo piperazinila não substituído ou substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4, quando Z é oxigênio, Z forma uma ligação dupla com S, que forma uma ligação simples com N, ou quando Z é um grupo alquila C1 a C4, Z forma uma ligação única com S, que forma uma ligação dupla com N, e R4 e R5 também pode ser conectado para formar pirrol, imidazol ou tiofeno.
[027] O composto representado pela Fórmula química 1 pode incluir os seguintes compostos: N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metóxi- fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N,P,P-trimetilfosfônico amida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-7H-
purin-6-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5- metilpirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; 2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-4-((2-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)amino)pirimidin-5-carboxilamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metiletanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilpropan-2-sulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilciclopropansulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metil(-N',N'-dimetil)sulfonamida; ((2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)imino)dimetil-λ6-sulfona; N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; e N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida.
[028] Com mais preferência, o composto representado pela Fórmula Química 1 e um sal do mesmo pode ser o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo, em que: X é nitrogênio, Y é carbono Z é oxigênio, R1 é um grupo alquila C1 a C4, R2 é um grupo alquila C1 a C4, R3 é hidrogênio ou um grupo halogênio, R4 é um grupo halogênio, R5 é hidrogênio, R6 é um grupo alquila C1 a C4, R7 é um grupo amina substituído com um ou mais grupos alquila C1 a C4 ou um grupo piperazinila não substituído ou substituído com um ou mais grupos alquila C1 a C4.
[029] Ainda com mais preferência, o composto representado pela Fórmula Química 1 e um sal do mesmo pode ser selecionado dentre os seguintes compostos: N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; e N-(2-((5-cloro-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metóxi- fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida.
[030] O composto representado pela Fórmula Química 1 e um sal do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser usado para tratar o câncer. Em particular,
eles podem ser eficazmente usados no tratamento de câncer de pulmão e podem ser eficazmente usados no tratamento de câncer de pulmão que possui o receptor do fator de crescimento epidérmico com mutante C797S (C797S EGFR) e células cancerígenas resistentes amplificadas por MET, que são os principais mecanismos de resistência dos agentes anticâncer de EGFR de terceira geração, entre os cânceres de pulmão.
[031] Na presente invenção, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser usado na forma de um sal derivado de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico e, por exemplo, pode estar na forma de um sal derivado de um ou mais ácidos selecionados do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico e semelhantes.
[032] Além disso, a presente invenção se refere ao composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo, que é usado para o tratamento de câncer de pulmão.
[033] Além disso, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de câncer de pulmão, compreendendo o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[034] Além disso, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um animal que sofre de câncer de pulmão, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o animal.
[035] O animal pode ser um humano, e o câncer de pulmão pode ser um câncer de pulmão que possui um receptor de fator de crescimento epidérmico com mutante C797S (C797S EGFR) e células cancerígenas resistentes amplificadas por MET.
[036] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de acordo com métodos convencionais e pode ser preparada em várias formas de dosagem oral, como comprimidos, pílulas, pós, cápsulas, xaropes, emulsões, microemulsões e semelhantes, ou em formas de dosagem parentéricas, tais como infusão intravenosa, infusão subcutânea, infusão intramuscular, infusão intraperitoneal, infusão transdérmica e infusão direta no tecido.
[037] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é preparada na forma de uma formulação oral, os ingredientes conhecidos na técnica podem ser usados sem limitação como um veículo farmaceuticamente aceitável, desde que não interfiram na expressão ativa do ingrediente ativo.
[038] O veículo pode incluir, por exemplo, excipientes, diluentes, desintegrantes, ligantes, deslizantes, surfactantes, emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes e semelhantes, mas não se limita aos mesmos.
[039] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é preparada na forma de uma injeção, os ingredientes conhecidos na técnica podem ser usados sem limitação como veículo farmaceuticamente aceitável, desde que não interfiram na expressão ativa do ingrediente ativo.
[040] Especificamente, o veículo pode incluir, por exemplo, água, solução salina, solução aquosa de glicose, solução aquosa de pseudo-açúcar, álcool, glicol, éter (por exemplo, polietileno glicol 400), óleo, ácido graxo, éster de ácido graxo, glicerídeo, surfactante, agente de suspensão, emulsificante e semelhantes, mas não se limitam aos mesmos.
[041] A dosagem da composição farmacêutica da presente invenção é, de preferência, determinada considerando a idade, sexo e condição do paciente, o grau de absorção do ingrediente ativo no corpo, a taxa de inativação e o medicamento a ser usado em combinação, e pode ser de 0,0001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal com base no composto da Fórmula Química 1. 【Modo de Realização da Invenção】
[042] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes através de exemplos. Será evidente para os versados na técnica que estes exemplos são apenas para ilustrar a presente invenção em mais detalhes e o escopo da presente invenção não está limitado a esses exemplos de acordo com a essência da presente invenção. (1) Método Sintético do Composto Representado pela Fórmula Química 1
[043] O composto representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode ser facilmente preparado, por exemplo, com referência ao método mostrado no seguinte Esquema de Reação 1: [Esquema de Reação 1]
Exemplo Sintético: Síntese de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida 1-1. Preparação de N-metil-N-(2-nitrofenil)metanossulfonamida
[044] No Esquema de Reação 1 acima, 1-fluoro-2-nitrobenzeno (3 g, 21,262 mmol) da estrutura 5 foi dissolvido em acetonitrila (150 mL), e carbonato de césio (10,4 g, 31,892 mmol) e N-metilmetanossulfonamida foram adicionados à mistura em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Após a parada da reação, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada e, em seguida, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir N-
metil-N-(2-nitrofenil)metanossulfonamida (composto 4). O composto obtido foi usado na próxima reação sem processo de separação separado. 1-2. Preparação de N-(2-aminofenil)-N-metilmetanossulfonamida
[045] A N-metil-N-(2-nitrofenil)metanossulfonamida (4,5 g, 19,545 mmol) foi dissolvida em metanol (100 mL) e diclorometano (50 mL), e 10% de paládio/carvão vegetal (0,416 g, 3,909 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Após a parada da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e depois solidificado com éter etílico e n-pentano, que foi filtrado para produzir N-(2-aminofenil)- N-metilmetanossulfonamida (composto 3). O composto obtido foi usado na próxima reação sem processo de separação separado. 1-3. Preparação de N-(2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[046] A N-(2-aminofenil)-N-metilmetanossulfonamida (8,3 g, 41,446 mmol) preparada acima foi dissolvida em álcool isopropílico (200 mL) e 2,4,5- tricloropirimidina (12,163 g, 66,314 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (21,428 g, 166 mmol) foram adicionadas à temperatura ambiente. Depois que a reação foi parada por agitação a 90 °C por 12 horas, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2N e evaporada sob pressão reduzida para produzir N-(2-((2,5- dicloropirimidin-4-il) amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida (composto 2). O composto obtido foi usado na próxima reação sem processo de separação separado. 1-4. Preparação de 1-(1-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4- metilpiperazina
[047] O 4-fluoro-2-metóxi-1-nitrobenzeno (5 g, 29,218 mmol) da estrutura 8 no Esquema de Reação 1 acima foi dissolvido em acetonitrila (100 mL) e carbonato de potássio (8,076 g, 58,435 mmol) e intermediário de piperazina (5,4 g, 29,218 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois que a reação foi parada por agitação a 90 °C por 12 horas, a temperatura foi reduzida para a temperatura ambiente e a solução de reação foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 1-(1-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina (composto 7). O composto obtido foi usado na próxima reação sem processo de separação separado. 1-5. Preparação de 2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il) anilina
[048] A 1-(1-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina (8,4 g, 25,118 mmol) preparada acima foi dissolvida em um solvente misto de metanol (250 mL) e diclorometano (50 mL) e paládio/carvão a 10% (0,802 g, 7,353 mmol) foi adicionado à mistura. Depois que a reação foi parada por agitação por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e depois solidificado com n-hexano para produzir 2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il) anilina (composto 6). O composto obtido foi usado na próxima reação sem processo de separação separado. 1-6. Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il) amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[049] A N-(2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida (11 g, 31,681 mmol) preparada acima foi dissolvida em álcool isopropílico (150 mL), e 2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1- il)anilina (7,0 g, 23,127 mmol) e ácido p-toluenossulfonila (6,0 g, 31,681 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Depois que a reação foi parada por agitação a 90 °C por 12 horas, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e extraída com água e uma solução mista a 10% de metanol/diclorometano. A camada orgânica separada foi evaporada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna para produzir N-(2-((5-cloro-2-((2- metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidina)-1-il)fenil) amino)pirimidin-4- il)amino)enil)-N-metilmetanossulfonamida (composto 1). (5-10% de amônia/álcool metílico/diclorometano) (2) Método Sintético da N-metilalquilsulfonamida
[050] À metilamina 2M (2,6 eq) dissolvida em tetra-hidrofurano é adicionado lentamente cloreto de sulfonila (1,0 eq) a 0 °C. A temperatura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas à mesma temperatura. Após a parada da reação, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida e extraída com ácido clorídrico 2N e MC. A camada orgânica separada foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. (3) Método Preparativo dos Compostos Finais <Método 1>
[051] O derivado de pirimidina (1,37 eq) é dissolvido em álcool isopropílico, e o derivado de anilina (1,0 eq) e o ácido para-toluenossulfonila (1,37 eq) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas. Após a parada da reação, a solução de reação é evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e extraída com água e uma solução mista de 10% de metanol/diclorometano. A camada orgânica separada foi evaporada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna para produzir o composto do título (5-10% de amônia/álcool metílico/diclorometano). <Método 2>
[052] O derivado de pirimidina (1,0 eq) é dissolvido em 1,4-dioxano e o derivado de anilina (1,0 eq), acetato de paládio (0,14 eq), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binafila (BINAP, 0,28 eq) e carbonato de potássio (2,3 eq) são adicionados à temperatura ambiente. Depois que a reação foi parada por agitação sob refluxo por 12 horas, a temperatura é reduzida para a temperatura ambiente. A solução de reação foi filtrada através de celite, e depois extraída com água e acetato de etila, e a camada orgânica separada foi evaporada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna para produzir o composto do título (5-10% de álcool metílico/diclorometano). (4) Método Desprotetor do Composto com Grupo de Proteção <Método 1>
[053] O composto possuindo um grupo de proteção foi dissolvido em ácido clorídrico 4M (1,4-dioxano). Depois da reação ter sido parada por agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, a solução de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio 1N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi evaporada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna para produzir o composto do título. <Método 2>
[054] O composto possuindo um grupo de proteção foi dissolvido em um solvente misto de metanol, 1,4-dioxano e água (3:3:1). O carbonato de césio (10,0 eq) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após a parada da reação, a temperatura foi reduzida à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada água à mesma. O sólido resultante foi filtrado e seco. O sólido foi separado por cromatografia em coluna para produzir o composto do título. Exemplo 1 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[055] O composto final foi preparado pelo Método 1. Rendimento: 48,2%; sólido branco; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,41(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,28(s, 1H), 8,05(s, 1H), 8,00(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37(ddd, J = 8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,31(dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,16(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,53(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,84(s, 3H), 3,63(d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,27(s, 3H), 2,98(s, 3H), 2,73 - 2,63(m, 2H), 2,64(s, 4H), 2,37(tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,29(s, 3H), 1,94(d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,70(qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 4H). Exemplo 2 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)- N-metilmetanossulfonamida
[056] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 15,9 %; sólido branco; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,34(s, 1H), 8,26(s, 1H), 8,16(bs, 1H),
8,09(s, 1H), 7,59(dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,23(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90(td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 6,58(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42(dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,71-3,65(m, 5H), 3,14(s, 3H), 3,08(s, 3H), 2,68-2,56(m, 2H), 2,51-2,42(m, 4H), 2,36-2,18(m, 5H), 2,11(s, 3H), 1,81(d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,47(m, 2H). MS: ESI m/z 633,2 [M+H]+ Exemplo 3 Preparação de N-(2-((5-cloro-2- ((4-(4-(dimetilamino)piperidin- 1-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida
[057] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 17,7%; sólido esbranquiçado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24(s, 2H), 8,06(d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,54(dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,33(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,58(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,71(s, 3H), 3,66(d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,14(s, 3H), 3,06(s, 3H), 2,69 - 2,57(m, 2H), 2,17(m, 7H), 1,81(d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,46(qd, J = 11,9, 3,8 Hz, 2H). Exemplo 4 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N,P,P- trimetilfosfônica amida
[058] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 18,5%; sólido amarelo; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41(s, 1H), 8,03 - 7,96(m, 2H), 7,74(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56(dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,48(s, 1H), 7,33(ddd, J = 8,2, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,24(td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,14(d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,38(dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,75(s, 3H), 3,62(d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,12(s, 3H), 3,01(s, 3H), 2,59(t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,51 - 2,42(m, 4H), 2,29(s, 5H), 2,12(s, 3H), 1,81(d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,48(q, J = 13,0, 11,8 Hz, 2H). MS: ESI m/z 637,2 [M+H]+ Exemplo 5 Preparação de N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)-7H-purin-6-il)) amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[059] O composto final foi preparado pelo Método 1. Rendimento: 51,3%; sólido amarelo pálido; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,66(dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,44(s,
1H), 7,99(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,29(m, 2H), 7,10(ddd, J = 8,0, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 6,56(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,48(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,86(s, 3H), 3,63(d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,28(s, 3H), 3,01(s, 3H), 2,73 - 2,57(m, 6H), 2,55 - 2,27(m, 2H), 2,15(s, 3H), 2,11 - 1,89(m, 6H), 1,69(qd, J = 12,2, 3,9 Hz, 2H). Exemplo 6 Preparação de N-(2-((2- ((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[060] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 29,3%; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,98(bs, 1H), 8,36(s, 1H), 7,91(bs, 1H), 7,78(s, 1H), 7,51-7,42(m, 1H), 7,16-7,00(m, 3H), 6,61(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44(dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,75-3,70(m, 5H), 3,15(s, 3H), 3,01(s, 3H), 2,68(t, J = 11,9 Hz, 3H), 2,51-2,42(m, 4H), 2,41(s, 3H), 2,38-2,20(m, 5H), 2,13(s, 3H), 1,81(d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,48(m, 2H). MS: ESI m/z 595,1 [M+H]+ Exemplo 7 Preparação de N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[061] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 33,3 %; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (bs, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (bs, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 3H), 6,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,68 (t, J = 11,9 Hz, 3H), 2,51-2,42 ( m, 4H), 2,38-2,20 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,82 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,48 (m, 2H). MS: ESI m/z 606,2 [M+H]+ Exemplo 8 Preparação de N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
Rendimento: 20,6 %; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,02(bs, 1H), 8,37(s, 1H), 8,26(bs, 1H), 7,90(s, 1H), 7,51-7,42(m, 1H), 7,16-7,00(m, 3H), 6,60(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47(dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,77-3,70(m, 5H), 3,10(s, 3H), 3,02(s, 3H), 2,68(t, J = 11,9 Hz, 3H),
2,51-2,42(m, 4H), 2,39-2,21(m, 5H), 2,14(s, 3H), 1,81(d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,49(m, 2H). MS: ESI m/z 649,2 [M+H]+ Exemplo 9 Preparação de 2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)fenil)amino)-4-((2-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)amino)pirimidin-5-carboxilamida
Rendimento: 17,5 %; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,94(bs, 1H), 8,32(s, 1H), 8,28(s, 1H), 7,96(s, 2H), 7,87(bs, 1H), 7,51-7,42(m, 1H), 7,16-7,00(m, 3H), 6,61(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44(dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,75(d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,68(s, 3H), 3,07(s, 3H), 3,00(s, 3H), 2,68(t, J = 11,9 Hz, 3H), 2,51-2,42(m, 4H), 2,42-2,22(m, 5H), 2,07(s, 3H), 1,81(m, 2H), 1,48(m, 2H). MS: ESI m/z 624,1 [M+H]+ Exemplo 10 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metiletanossulfonamida
[062] O composto final foi preparado pelo Método 1. Rendimento: 55,6%; sólido amarelo pálido; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) ô 8,42 - 8,29 (m, 2H), 8,10 - 7,98 (m, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 6,51 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,84 (s , 3H), 3,63 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,15 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 5H) , 2,45 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 19,2, 10,0 Hz, 4H), 1,74 (td, J = 12,0, 3,8 Hz, 3H), 1,45 ( t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 11 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilpropan-2-sulfonamida
[063] O composto final foi preparado pelo Método 1. Rendimento: 54,4 %; sólido esbranquiçado; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34(s, 1H), 8,32 - 8,19(m, 1H), 8,10 - 7,99(m, 2H), 7,43 - 7,32(m, 2H), 7,28(d, J = 7,8 Hz, 7H), 7,24 - 7,03(m, 2H), 6,54 - 6,48(m, 1H), 6,41(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,84(s, 3H), 3,78(s, 1H), 3,64(s, 1H), 3,42(p, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29(s, 3H), 2,88(s, 3H), 2,86 - 2,76(m, 4H), 2,68(t, J = 11,8 Hz, 3H), 2,49(s, 3H), 1,74(d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,70(bs, 2H), 1,46(d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 12 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilciclopropansulfonamida
[064] O composto final foi preparado pelo Método 1. Rendimento: 50,7 %; sólido amarelo pálido; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,32(s, 1H), 8,12 - 8,00(m, 2H), 7,51 - 7,36(m, 2H), 7,34(d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,04(m, 2H), 6,55 - 6,41(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,79(s, 1H), 3,64(d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,28(s, 3H), 3,26(d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,81(d, J = 25,8 Hz, 4H), 2,69(t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,50(td, J = 8,0, 3,9 Hz, 2H), 2,46(s, 3H), 1,99(dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 2H), 1,75(t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,26 - 1,15(m, 2H), 1,01(s, 2H). Exemplo 13 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1,1,1- trifluoro-N-metilmetanossulfonamida
Rendimento: 21,3%; sólido amarelo claro; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,41(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,28(s, 1H), 8,05(s, 1H), 8,00(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37(ddd, J = 8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,31(dd,
J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,16(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,53(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,84(s, 3H), 3,63(d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,51(s, 3H), 2,73 - 2,63(m, 2H), 2,64(s, 4H), 2,37(tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,24(s, 3H), 1,94(d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,70(qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 4H) Exemplo 14 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metil(- N',N'-dimetil)sulfonamida
Rendimento: 17,4 %; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,96(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35(ddd, J = 8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,30(dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,16(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,53(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,84(s, 3H), 3,63(d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,97(s, 3H), 2,74(s, 6H), 2,73 - 2,63(m, 2H), 2,64(s, 4H), 2,37(tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,29(s, 3H), 1,94(d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,70(qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 4H). Exemplo 15 Preparação de ((2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)))amino)fenil)imino)dimetil--λ6-sulfanona
Rendimento: 12,9 %; cor bege sólido; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46(dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,30(s, 1H), 8,02(s, 1H), 8,00(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37(m, 1H), 7,31(dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,16(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,53(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,48(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,85(s, 3H), 3,63(d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,29(s, 6H), 2,73 - 2,63(m, 2H), 2,64(s, 4H), 2,37(tt, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 2,12(s, 3H), 1,94(d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,70(m, 4H). Exemplo 16 Preparação de N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4- metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il) fenil)amino)pirimidin-4-il) amino)-4- fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida
[065] O composto final foi preparado pelo Método 2. Rendimento: 23,1 %; sólido esbranquiçado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14(bs, 1H), 8,41(s, 1H), 8,24(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83(bs, 1H), 7,52(dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,07(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83(td, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 6,59(d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,45(dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,74-3,70(m,
5H), 3,10(s, 3H), 3,03(s, 3H), 2,65(t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,51-2,42(m, 4H), 2,27(m, 5H), 2,11(s, 3H), 1,81(d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,55-1,40(m, 2H). Exemplo 17 Preparação de N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(piperidin-4- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida
[066] O composto final prosseguiu para o Método Preparativo 2 e foi desprotegido pelo Método de Desproteção 2. Rendimento: 60,8%; sólido de cor castanho; RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15(dt, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,02(d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,82(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55(dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,37(ddd, J = 9,5, 6,2, 1,6 Hz, 1H), 7,26(td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,84(d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66(dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,85(s, 3H), 3,22(s, 3H), 3,10(d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,01(s, 3H), 2,69(td, J = 12,4, 2,6 Hz, 2H), 2,60(tt, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 1,78(d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,63(qd, J = 12,5, 4,1 Hz, 2H). MS: ESI m/z 517,1 [M+H]+ Exemplo 18 Preparação de N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N- metilmetanossulfonamida
[067] O composto final prosseguiu para o Método Preparativo 2 e foi desprotegido pelo Método de Desproteção 2. Rendimento: 47,1 %; sólido de cor castanho; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22(s, 1H), 8,21(dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,17(s, 1H), 7,90(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53(dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,28(m, 1H), 7,19(s, 1H), 7,14(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,87(dd, J = 3,5, 2,2 Hz, 1H), 6,57(d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,40(dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,17(dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 3,77(s, 3H), 3,61(d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,15(s, 3H), 3,05(s, 3H), 2,63 - 2,53(m, 2H), 2,51-2,40(m, 4H), 2,25(m, 5H), 2,10(s, 3H), 1,81(d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,55 - 1,42(m, 2H). MS: ESI m/z 620,2 [M+H]+ Exemplo Experimental 1: Medição da Atividade Inibidora de Quinase
[068] A atividade inibidora em uma quinase de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) contendo C797S e uma MET quinase foi medida para o composto 1 obtido no Exemplo acima, e os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. A atividade inibidora da quinase foi medida pelo seguinte método:
1. Cada quinase foi incubada com MOPS 8 mM (pH 7,0), EDTA 0,2 mM, KKKGQEEEYVFIE 250 μM, ortovanadato de sódio 1 mM, ortovanadato de sódio 1 mM, sódio-6-glicerofosfato 5 mM, acetato de magnésio 10 mM e [η-33P]-ATP.
2. O composto a ser avaliado (solução de DMSO) e Mg/ATP foram adicionados para prosseguir a reação.
3. Após cerca de 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de 10 μL de ácido fosfórico a 0,5%.
4. 10 mL de solução de reação a 0,5% foram observados em uma manta filtrante P30.
5. Lavou-se 4 vezes por cerca de 4 minutos em 0,425% de ácido fosfórico. Lavou-se uma vez em metanol, e depois secou-se e analisou-se por contagem de cintilação para medir o valor de CI50. [Tabela 1] Exemplo EGFR EGFR MET (IC50.) (del19/C797S) (del19/T790M/C797S) 1 0,4 nm 0,08 nm 1 nm Brigatinibe - 2 nm 70 nm TRE-069 - 6 nm 120 nm
[069] Como mostrado nos resultados experimentais da Tabela 1 acima, foi confirmado que os compostos preparados de acordo com os Exemplos da presente invenção tinham atividades inibidoras muito superiores em uma quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) contendo C797S e uma MET quinase em comparação com brigatinibe e TRE-069. Exemplo Experimental 2: Medição do Efeito Inibidor no Crescimento de Células Cancerígenas
[070] O efeito inibidor no crescimento de uma linhagem celular de câncer Ba/F3 mutante tripla expressa em C797S foi medido para os compostos obtidos nos exemplos acima. O ensaio de quinase e a atividade de eficácia anticâncer com o uso de uma linhagem celular estável Ba/F3 foram medidos pelo seguinte método:
1. Construção do gene: O EGFR do tipo selvagem e mutante foi adquirido junto à Addgene (tipo selvagem, # 11011; L858R, # 11012; L858R + T790M, # 32073;
del19, # 32062; del19 + T790M, # 32072). Todos os construtos foram vetores retrovirais e finalmente completaram partículas virais para infecção.
2. Construção de linhagens celulares estáveis de Ba/F3: As células linfoides de murino sofrem crescimento dependente de IL-3. A infecção de cada construto de EGFR mutante nessas linhagens celulares resulta em dependência oncogênica devido à expressão de EGFR mutante, permitindo assim que as células sobrevivam sem IL-3. Usando este princípio, uma linhagem celular estável foi construída mesmo sem a seleção de puromicina. Resumidamente, cada construto foi infectado em linhagens celulares de Ba/F3 e, após 48 horas, a IL-3 foi removida com troca de meio e as células foram cultivadas. No entanto, a seleção de puromicina foi realizada para EGFR do tipo selvagem.
3. Identificação de linhagens celulares estáveis de Ba/F3: Todas as linhagens celulares estáveis foram submetidas a western blotting para confirmar a expressão de cada construto e a atividade de EGFR (o tipo selvagem de EGFR e L858R foram omitidos).
4. Confirmação de alterações na atividade da quinase celular (Western blotting): As células foram obtidas após 5 horas de tratamento de fármacos de maneira dependente da concentração em cada linhagem celular estável. Tampão de lise EBC (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 120 mM, Triton X-100 a 1%, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, EGTA 1 mM, fluoreto de fenilmetilsulfonila 0,3 mM, ortovanadato de sódio 0,2 mM, ortovanadato de sódio 0,2 mM, NP-40 a 5% e 5 U/mL de aprotinina) foi usado para produzir lisados celulares. Anticorpos de moléculas de sinalização relacionadas a EGFR [p-EGFR (Tyr1173), EGFR, Akt, p-Erk, Erk, actina, de SantaCruz; p-Akt, da sinalização celular] foram usados para medir a atividade.
5. Verificação do efeito anticâncer pelo ensaio de MTT: 2 X 105 células foram semeadas em uma placa de 96 cavidades. Após 24 horas, cada um dos medicamentos foi tratado de maneira dependente da dose, incubados por 72 horas, reagido com 15 μL de reagente de MTT por 4 horas e, em seguida, 100 μL de SDS a 10% foram adicionados e incubados por 24 horas. Alterações na DO final foram lidas a 595 nm. Os resultados de MTT foram analisados medindo-se os valores de IC50 através do software prism.
[071] Cada composto foi calculado como um valor de IC50, que é a concentração para 50% de inibição do crescimento celular, e os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo. Brigatinibe e TRE-069 foram usados como medicamento controle. [Tabela 2] Exemplo DEL19/T790M/C797S (IC50.) L858R/T790M/C797S (IC50.) 1 210 nm 160 nm 2 222 nm 533 nm 3 323 nm 531 nm * Brigatinibe 560 nm 860 nm **TRE-069 5,005 nm 3,995 nm * Brigatinibe: Nat. Comum. 13 de março de 2017: 14768. **TRE-069: Bull. Korean Chem. Soc. 2017, Vol. 38, 1353-1357.
[072] Como mostrado nos resultados experimentais da Tabela 2 acima, foi confirmado que o composto preparado de acordo com o Exemplo da presente invenção teve atividade inibidora muito notável nas linhagens celulares cancerígenas expressas em receptor do fator de crescimento epidérmico com mutante C797S em comparação com brigatinibe e TRE-069. Por outro lado, confirmou-se que o brigatinibe e o TRE069 são muito menos ativos em comparação com os compostos de acordo com os Exemplos da presente invenção.

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo: [Fórmula Química 1] CARACTERIZADO pelo fato de que, X e Y são, cada um, independentemente carbono ou nitrogênio, Z é oxigênio ou um grupo alquila C1 a C4, R1 é um grupo alquila C1 a C4, um grupo cicloalquila C3 a C6, CF3, ou um grupo dimetilamina, R2 é um grupo alquila C1 a C4, R3 é hidrogênio ou um grupo halogênio, R4 é hidrogênio, um grupo halogênio, CN, CF3, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo amino carbonila, R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4, R6 é um grupo alquila C1 a C4, R7 é hidrogênio, um grupo amina substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4 ou um grupo piperazinila não substituído ou substituído por um ou mais grupos alquila C1 a C4, quando Z é oxigênio, Z forma uma ligação dupla com S, que forma uma ligação simples com N, ou quando Z é um grupo alquila C1 a C4, Z forma uma ligação única com S, que forma uma ligação dupla com N, e R4 e R5 também pode ser conectado para formar pirrol, imidazol ou tiofeno.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é selecionado dentre os seguintes compostos: N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metóxi- fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N,P,P-trimetilfosfônico amida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-7H- purin-6-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5- metilpirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; 2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-4-((2-(N- metilmetilsulfonamido)fenil)amino)pirimidin-5-carboxilamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metiletanossulfonamida;
N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilpropan-2-sulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilciclopropansulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metil(-N',N'-dimetil)sulfonamida; ((2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)imino)dimetil-λ6-sulfona; N-(2-((5-ciano-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4- il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; e N-(2-((2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1,
CARACTERIZADO pelo fato de que: X é nitrogênio, Y é carbono, Z é oxigênio, R1 é um grupo alquila C1 a C4, R2 é um grupo alquila C1 a C4, R3 é hidrogênio ou um grupo halogênio, R4 é um grupo halogênio, R5 é hidrogênio, R6 é um grupo alquila C1 a C4, R7 é um grupo amina substituído com um ou mais grupos alquila C1 a C4 ou um grupo piperazinila não substituído ou substituído com um ou mais grupos alquila C1 a C4.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é selecionado dentre os seguintes compostos: N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-((5-cloro-2-((2-metóxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilmetanossulfonamida; e N-(2-((5-cloro-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-metóxi- fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-N-metilmetanossulfonamida.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sal derivado de um ou mais ácidos selecionados do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico.
6. Composição farmacêutica para tratamento de câncer de pulmão, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica para tratamento de câncer de pulmão, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão expresso no receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) de mutante C797S ou um câncer de pulmão amplificado por MET.
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