NO321697B1

NO321697B1 - Indol derivater

Info

Publication number: NO321697B1
Application number: NO20015737A
Authority: NO
Inventors: Moshe Laudon; Nava Zisapel
Original assignee: Neurim Pharma 1991
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2006-06-26
Also published as: AU776968B2; US6858642B1; ES2246235T3; AR029362A1; PE20010149A1; PT1189583E; ATE299876T1; HK1047049B; TR200103417T2; JP3840378B2; UA73507C2; EP1189583B1; HUP0201338A2; EA200101241A1; MXPA01012041A; EE04675B1; CY1106049T1; EE200100624A; KR20020005758A; CN100425592C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er derivater av indol, farmasøytiske utforminger som inneholder slike, og bruk av forbindelsene i framstillingen av medikamenter for behandling av ulike sykdommer.

Bakgrunn

De nye forbindelsene som beskriver her, er strukturelt og funksjonelt relatert til melatonin, 3-(2-acetaminoetyl)-5-metoksyindoI, et hormon hovedsakelig produsert av pinealkjertelen. Melatonin er det viktigste hormonet som utskilles av pinealkjertelen hos alle virveldyr. I alle pattedyr som hittil er studert, inkludert mennesket, er det en tydelig nattlig økning i produksjonen av melatonin i pinealkjertelen; melatonin produksjonen i kroppen blir akutt døyvet av lyset. Melatonin er involvert i koordinasjonen av fotoperiodiske og fysiologiske prosesser. Evnen dyr eller mennesker har tii å reagere på melatonin-signalet kan avhenge av melatonin-reseptorene. Melatonin virker på CNS for å påvirke nerve-mekansimer via reseptorer plassert i hjernen. I tillegg antyder et antall studier at det finnes direkte effekter av melatonin i perifere organer, via perifere melatonin-reseptorer. Melatonin-reseptorer er tilstede i hjertet, lungene, prostata-kjertlene, kjønnskjertlene, hvite blodceller, netthinna, hypofysen, skjoldbruskkjertelen, nyrene, gallen og blodkarene. Retensjons-mønster av radioaktivt melatonin injisert i rotter oppviste melatonin akkumulering i hjernen, hypofysen, lungene, hjertet, kjønnskjertlene og de sekundære seksuelle organene (eng. accessory sex organs)

(Withyachumnamkul et al, Life Sei, 12:17S7-65, 1986).

Syntesen og utskillelsen av melatonin oppviser en døgnrytme som endres med sesongene og alderen, for eksempel puberteten og begynnende alderdom. Det er svært sterke bevis på at melatonin er viktig for reguleringen av en rekke nerve- og endokrine funksjoner, særlig de som oppviser døgn-og årsrytme.

Melatonin har blitt implisert i mange menneskelige sykdommer. Noen er kjente for å være forbundet til chronobiologiske abnormiteter. Melatonin har blitt administrert for å gjen-synkronisere døgnrytmer som er ute av fase med den lokale fotoperiodiske syklusen. For eksempel kan søvn/våken forstyrrelser ved rask kryssing av tidssoner (jetlag), eller hos pasienter med forsinket sove-fase syndrom (DSPS), endringer i arbetds-skift, eller de som har blitt opplevd av blinde personer, behandles med melatonin eller melatonin-analoger (se US patenter nr. 4,600,723 og 4,666,086 av Short et al og 5,242,941 av Lewy et at). Det ser imidlertid ut til at melationin også har direkte bedøvende/hypnotisk egenskaper hos normale mennesker (se f.eks. Waldhauser et al, Psychopharmacology, 100:222-226,1990; Vollrath et al., Bioscience, 29:327-329,1981; Dollins et al., Proe. Nati. Acad. Sei, 99:1824-1828,1994; US patent nr. 5,403,851 av D'Orlando etat). Tre melatonin-reseptor subtyper har så langt blitt identifisert, mt-1, MT-2 og Mel le (Barrett et al., Biol. Signals Recept, 1999, 8:6-14). MT-2 er plassert hovedsakelig i sentralnerve-systemet, og mt-1 er plassert i CNS samt i perifere organer så som nyrer og det urogenitale området (Dubocovich et at, IUPHAR media, London, UK, 187-93,1998). De subtypene som til nå er kjente, er ikke tilstrekkelige til å vurdere den store variasjonen av melatonin-effekter, og ytterligere reseptor-subtyper vil oppdages.

Melatonin har i en rekke gnager-eksperimentelle paradigmer vist seg å ha både anxiolytisk (Golus og King, Pharmacol. Biochem, Behav., 41:405-408,1992, Naranjo-Rodriguez et al, Soc. Neurosci. Abst., 18:1167,1992; Oolombek et al, Eur. J. Pharmacol, 237:231-236,1993), og anfalls-dempende (eng. antiseizure) aktivitet (Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41:314-319,1976; Fariello et al., Neurology, 27:567-570,1977; Rudeen et al, Epilepsia, 21:149-154,1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther., 227: 587-591,1983; Golombek et al, Eur. J. Pharmacol, 210:253-258, 1992).

Melatonin er effektiv i behandlingen av masse-hodepine og migrene (Claustrat et al, Headache, 29:241-4,1989). Melatonin kan spille en rolle i andre psykiatriske forhold, særlig depresjoner, men også manta og schizofreni (se Dobocovich, "Antipressant Agents"; US patent 5,093,352, Miles og Philbrick, Biol. Psychiatry, 23:405-425, 1988; SandykogKay, Schizophr. Bull., 16:653-662,1990). I noen tilfeller kan psykiatriske sykdommer ha underliggende chronobiologtske etiologier (f.eks. periodiske effektive sykdommer) og er entydige kandidater for melatonin-terapi.

Melatonin er involvert i reguleringen av døgn- og års-variasjoner i kropps-temperaturen. Administrasjon av eksogent melatonin til mennesker senker kjerne-kroppstemperaturen (Strassman et al., J. Appl. Physiol, 71:2178-2182,1991; Cagnacci et al, J. Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452,1992). Melatonin kan også inneha smertestillende egenskaper (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591,1983). Derfor kan melation-lignende forbindelser være nyttige som alternativer til ikke-steriodale betennelses-dempende, feberdempende medikamenter, så som aspirin, acetaminophen og ibuprofen.

Det er kjent at melatonin-nivå avtar med økende alder (Sack et al.,}. Pineal Res., 4: 379-388, 1986; Waldhauser et al, X. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652,1988; Van Coavorden et al, Am. J. Physiol., 260:E651-661,1991) hvilket kan bidra til enkelte sykdommer. Neurodegenerative sykdommer som ofte assosieres med alderdom, så som Alzheimers og Parkinsons sykdom, kan behandles med melatoninergiske forbindelser (Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242,1990, Sandyk, Int J. Neurosci., 50:37-53,1990, Skene et al, Brain Rev., 528:170-174,1990).

Søvn-forstyrrelser hos eldre har vist seg å reagere på melatonin-behandling (Garfinkel et al, Lancet, 346:541-543,1995, US patent no 5,498,423 av Zisabel). Søvndyssende effekter av melatonin (0,3 - 240 mg) er rapportert hos mennesker etterfølgende intravenøs, intranasal og oral administrasjon. Bortsett fra dets søvndyssende effekt, kan eksogent melatonin påvirke søvnen via dets fase-resettende funksjon på den biologiske klokka. Administrasjon av melatonin fremskyndet søvn hos pasienter med forsinket-søvn syndrom, og synkroniserte søvnen med dag-natt syklusen hos blinde subjekter. Effektiviteten av melatonin (0,3 - 5 mg/os) for behandling av søvnløshet har blitt demonstrert i studier utført på eldre pasienter, pasienter behandlet med atenolol og kroniske hjerte-pasienter, de fleste pasientene hadde forstyrrete melatonin-rytmer. I noen av disse studiene ble det benyttet utforminger som friga melatonin gjennom natta, for å unngå rask klarering av hormonet, og for å etterape dets endogene profil (Nutrition, 1998,14:1-2; The Aging Male, 1998,1:1-8). Melatonin, 3 mg, gitt til pasienter med søvnforstyrrelser og demens i 21 dager, forsterket søvn-kvaliteten betydelig og senket antall våkne-episoder, mens opphisset adferd om natten (solned-gangtng(eng. sundowning)) avtok betydelig (Biol. Signals Recept, 1999,8(1-2); 126-31).

Det er nylig oppdaget at melatonin-behandling kan være nyttig ikke bare for å bedre søvn-kvaliteten, men det kan også føre til en bedring i den generelle tilstanden hos diabetes pasienter, som antydet ved nedgangen i HbAlc nivået etter langtids-behandling.

Daglig melatonin-tilførsel til Sprague-Dawley hann-rotter, fra middelalderen (10 mnd) til alder-dommen (22 mnd) via drikkevannet i en dose på 4 ug/ml, gjenopprettet de alders-relaterte løftete nivåene av relativ ( % av kroppsvekt) retroperitonealt og epidydimalt fett, samt plasma-insulin og leptin-nivå til ungdoms- (4 mnd) nivå (Rasmussen et al, Endocrinology, 1999,140(2):1009-12).

Til og med osteoporosis kan ha en melatoninisk komponent (Sandyk et al, Int. J. Neurosci., 62:21 S-22S, 1992). Faktisk er det foreslått at melatonin er et anti-aldrende, anti-stress hormon (Armstrong, ogRedman, Med. Hypotheses 34:300-309,1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175,1992). Dette kan skyldes dets funksjon som en fri radikal scavenger (eng. scavenger) (Pooggeler et al., J. Pineal Res., 14:151-168,1993) eller dets vekselvirkning med immunsystemet (Maestroni ogConti, J. Neuroimmun., 28:167-176,1990, Fraschini et ai, Acta. Oncol., 29:775-776,1990; Guerrero og Reiter, Endocr. Res., 18:91-113,1992). Melatonin kan beskytte mot iskemisk slag (Cho et al., Brain Research, 755: 335-338, 1997), nedgang i celledød i Alzheimers sykdom (Pappola et al, J. Neurosci, 17:1683-90,1997) og senke risikoen for SIDS hos barn som har lave endogene melatonin-nivå (Israels patent no 115861/2 og US patent 5,500,225 av Laudon et at).

Relatert til det ovenfor, er oppdagelsene at melatonin har svulst-stagnerende (eng. oncostatic) egenskaper i en rekke forskjellige krefttyper, de fleste studiene er på dets effekt på østrogen-reseptor positive bryst-krefter (Blasak og Hill, J. Neural, Transm. Suppl., 21:433-449,1986, Gonzalez et al, Melanoma. Res., 1:237-243,1991; Lissoni etat, Eur. J. Cancer, 29A: 185-189,1993; Shellard et al., Br. J. Cancer, 60:288-290,1989, Philo og Berkowitz, J. Uroi., 139:1099-1102,1988, se US patent 5,196,435 av Clements et al, og 5,272,141 av Fransen ini et at). Det er mulig at melatonin har antiproliferasjons effekter på ikke-kreft celler også, og kan være nyttig for å behandle godartete svulster og proliferasjons-sykdommer så som BPH (US patent 5,750,557 og Europeisk patent patent EP 0565296B av Zisapel) og psoriasis.

En stor del av forskningen på melatonin har vært viet til studier av dets effekt på reproduksjon, særlig hos periodisk ynglende arter (så som hamstere og sauer), hvor det er kjent at melatonin regulerer fruktbarhet og pubertet, vinterdvale og pelsfarge. Disse effektene har åpenbar betydning for bruk innen dyre-Iandbruket. Reproduktive endokrine-anvendelser hos mennensket for melatonin inkluderer: svangerskapsforebyggende og fruktbarhets forbindelser, behandling mot for tidlig pubertet, behandling for premenstruelt syndrom og hyperprolaktinemi (Pevre et ai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386,1978, Purry et al., Am. J. Psychiatry, 144:762-766,1987; Waldhauser et al., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796,1991; Bispink et ai, Pineal Res., 8:97-106, 1990, Cagnacci et al J. Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220,1991, Voordoouw et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74:107-108,1992; se US patent 4,855,305 og 4,945,103 av Cohen et ai, og 5,272,141 av Fraschini et at). Det er sannsynlig at melatonin-forbindelser også kan være nyttige i andre endokrine forhold, særlig de som involverer vekst-hormon (Cramer et al., Arzeneim-Forsch, 26:1076-1078, 1976; Wright et al, Clin. Endocrinol., 24:375-382, 1986, Paccotti et ai, Chronobiologica, 15:279-288,1988; Valcavi etat, Clin. Endocrinol., 39:139-199,1993). Melatonin kan fungere for å redusere prostata-forstørrelser (se US og EP patent angitt ovenfor, av Ztsapel). Oralt administrert melatonin til kastrerte ungdoms-rotter inhiberte androgen-avhengig vekst av underlivs-prostata og sæd-vesiklene (Gilad et al., J. of Uroi., 159:1069-73,1998). I det siste er det påvist høy-affinitets melatonin-reseptorer i de humane godartete prostata epitel-cellene, hvilket kan påvirke celle-vekst og levedyktighet (Endocrinology, 137:1412-17,1996).

I tillegg til pinealkjertelen, kan også øyet syntetisere melatonin. I det siste har melatonin blitt implisert i styringen av intraokulart trykk, og kan derfor være nyttig ved grønn stær (Samples et ai, Curr. Eye Res., 7:649-653,1988; Rohde et al; Ophthalmic. Res., 25:10-15,1993).

Nyrene uttrykker også melatonin-reseptorer, og det er vist at melatonin påvirker vasopressin og urin-utskillelse (Song et al., FASEB J. 11:93-100,1997; Yasin et ai, Brain Res. Bull; 39:1-5,1997).

Det er klart at det finnes et lang rekke av terapeutiske anvendelser for melatonin. Følgelig er det av løpende interesse å identifisere nye forbindelser som vekselvirker med melatoninergiske systemer, som potensielle terapeutiske forbindelser. Disse forbindelsene kan tilby lengre varighet, selektiv lokalisering og større effektivitet enn de av melatonin.

Det er sannsynlig at nye forbindelser beslektet med melatonin, men med andre farmakologiske eller farmakokinetiske profiler, er nye viktige legemidler. Se for eksempler US patent 5,403,851 som omtaler bruk av substituerte tryptaminer, fenylalkylaminer og relaterte forbindelser, for å behandle et antall farmasøytiske symptomer, inkludert søvnforstyrrelser, endokrine symptomer, immunsystem-forstyrrelser osv. PCT patentsøknad nr WO 87/00432 omtaler blandinger, for behandling eller hindring av psoriasis, som inneholder melatonin eller beslektete forbindelser. Europeisk patent søknad no 0330625A2 omtaler produksjon av melatonin og analoger av det, for ulike terapeutiske formål, inkludert administrasjon av melatonin i kombinasjon med et azidothymidine for behandling av AIDS. Melatonin analoger basert på de bioisosteriske egenskapene nafthalenisk ring og indol-ringen er omtalt i J. Med. Chem., 1992, 35:1484-1485, EP 662471 A2 950712 av Depreux et ai; WO 9529173 A1 951102 av Ladlow et al. ; US patent no 5,151,446 av Hom et al. ; 5,194,614 av Adrieux et al. og 5,276,051 av Lesieur et al.

US patentskrift 5,624,935 beskriver anti-diabetiske forbindelser som er indoler, indoliner, azaindoler, azainfolininer, imidazopyridiner og azapyrimidiner, substituert i det minste ved en gruppe av formelen (CH2)i-j-Y-Q(R<l>)-Z, hvor Y er O eller S, Q er en benzen-ring, R<1> er H eller en spesifisert substituent, og Z er 2,4-dioksothiazolidin-5-ylidenylmetyl, 2,4-dioksooksazolidin-5-ylmetyl, 3,5-dioksookazolidin-2-ylmetyl eller N-hydroksyureidometyl.

WO 9207829 beskriver 1-substituerte indoler som i tillegg er substituert med i det minste en N-substituert aminometyl-gruppe i 3-posisjon av indol-ringen, og som har anti-diabetiske, anti-fedme og anti- aterosklerotisk aktivitet.

Det finnes bevis som antyder at både melatonin agonister og antagonister vil være av potensiell terapeutisk bruk for en rekke sykdommer og tilstander. Den foreliggende oppfinnelsen retter seg mot behovet for mer terapeutisk selektive forbindelser enn melatonin.

Hele innholdet av de ovenfor nevnte patentene, patentsøknadene og litteratur-referansene, er tatt med her ved referanse.

Oppfinnelsen

I ett aspekt framskaffer foreliggende oppfinnelse forbindelser av formelen (I) og (10

og deres sure tilsetnings-salter i de tilfeller forbindelsene er basiske, hvor

- hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, CM-alkyl, Cm-alkoksy, NR'R", nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, og hver av R' og R" er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller CM-alkyl, eller R'=R"=CICH2CH2, eller NR'R" utgjør en mettet hetereosyklisk ring omfattende 3-8 ring-medlemmer, og m er 0-4; - R<1> er hydrogen; - R<3> er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, CM-alkyl, Cu-alkoksy, aryl, aryl-CM-alkyl, aryl-CM-alkoksy og NR'R" som definert ovenfor,

- A er CM-alkyIen; X er > CHj, >C=0 eller >C=S,

- Y er 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryI eller (2-R°-COO-)fenyl, enhver av disse kan substitueres med 1-2 substituenter valgt fra gruppen omfattende Cu-alkyl, Cu-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, eller nitro, eller Y er styryl som er ring-substituert med oppptil to substitutenter uavhengig valgt fra en gruppe omfattende halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, med unntak av at når X er >C=0, kan ikke Y være m-klorostyryl, p-klorstyryl, o-hydroksystyryl, p- hydroksystyryl, p-metoksystyryl, 3,4-dimetoksystyryl eller 4-hydroksy-3-metoksystyryl, - R<*> er CM-alkyl eller NR'R" som definert ovenfor; - Z er valgt blant 2-(p.-(3,S-dioksoisoxazoiidine-4-ylmetyl)fenoksy)etylamino, p.-(3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetyl)fenoksy,

2-(p.-(2,4-d ioksoth iazolid in-5-ylmety l)fenoksy)etylamino,

2-(p.-(3,S-dioksoisoxazolidin-4-ylidenemetyl)fenoksy)etylamino,

p.-(3 ,S-dioksoisoxazolidin-4-yl idenemetyl)fenoksy,

2-(p.-(2,4-dioksothiazolidin-5-ylidenemetyl)fenoksy)etylamino,

3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetylamino og 2,4-dioksothiazolidin-5-ylmetylamino eller Z er cinnamoyloksy som er ring-substituert med opp til to substituenter uavhenging valgt fra gruppen omfattende halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, forutsatt at når m er I, R er 5-metoksy og R'-R<2->H, kan Z-A- også være 2-(p-(2,4-dioksothiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy)etyl; og

hver aryl er fenyl som er usubstituert eller substituert med 1 -3 substituenter valgt blant gruppen omfattende halogen, CM-alkyl eller CM-alkoksy.

I spesielle utforminger av oppfinnelsen, kan Y være styryl, som er ring-substituert med opptil to substituenter uavhengig valgt blant halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy og/eller Z kan være cinnamoyloksy, som er ring-substituert med opptil to substituenter uavhengig valgt blant halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl eller aryl-CM-alkoksy.

I et annet aspekt framskaffer oppfinnelsen en farmasøytisk utforming som omfatter i det minste en farmasøytisk akseptabel fortynner, et konserveringsmiddel, et løsningsmiddel (eng. solubilizer), en emulgator, en adjuvans, og/eller en bærer, og i det minste ett medlem av gruppen omfattende forbindelser i samsvar med oppfinnelsen som definert ovenfor samt farmasøytisk akseptable salter av disse.

I nok et annet aspekt framskaffer oppfinnelsen bruk av i det minste ett medlem av gruppen som omfatter forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen gitt av formlene (I) og (II) som er definert ovenfor (bortsett fra betydningen av Y, se nedenfor), og farmasøytisk akseptable salter av disse hvor forbindelsene er basiske, i framstillingen av et medikament for bruk i dyre-avl, eller for å hindre eller behandle prostata-tilstander, impotens, hjerte- og karsykdommer, sentralnervesystemet og psykiatriske forstyrrelser, kronobiolgisk baserte forstyrrelser, endokrine indikasjoner, neoplast-tilstander, immunsystemet, forhold assosiert med begynnende alderdom, øyesykdommer, massiv hodepine, migrene og dermatologiske sykdommer, hvorved Y i de nevnte forbindelsene, i dette aspektet av oppfinnelsen, er 2-fiiryl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl eller (2-R°-COO<*>)fenyl, enhver av disse kan substitueres med 1-2 substituenter valgt fra gruppen omfattende Cm -alkyl, Cm - alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor eller nitro, eller Y er styryl som er ring-substituert med opptil to substituenter uavhengig valgt blant halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl eller aryl-CM-alkoksy.

Uten å være partisk i forhold til generaliteten av forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse, er en foretrukket under-gruppe av forbindelser definert ved at i formelen (I) er m 1 og R en substituent i S-posisjonen på indolringen. En annen under-gruppe av foreliggende oppfinnelse er definert ved at i formelen (I) forekommer i det minste ett av følgende forhold, nemlig, m er 1 og R er 5-metoksy og/eller A er CH2CH1, og innen denne under-gruppen er illustrative utførelser av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, særlig når R<I>=R<2>=H, følgende

X er -CO- og Y er 2-furyl; eller X er -CO- og Y er 2-tetrahydrofuryl, eller

X er -CH2- og Y er 2-tetrahydrofuryl; eller X er -CO- og Y er 2-acetoksyfenyl, eller

X er -CO- og Y er 3,4-dihydroksystyryl; eller Z er 3,4-dihydroksycinnamoyloksy.

Den farmasøytiske utformingen i samsvar med oppfinnelsen er fortrinnsvis karakterisert ved ett av de følgende trekk: (i) den er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukkal, intrapulmonal (f.eks. ved inhalering) eller transdermal administrasjon, (i i) den er i en enhets-dosering, hver enhets-dose omfatter en mengde av nevnte medlem (medlemmer), som ligger innen området 0,0025 - 1000 mg, (iii) den er i en styrt frigivelses-utforming, hvorved det nevnte medlemmet (medlemmene) frigis ved en forhands-bestemt hastighet.

I de farmasøytiske utformingene samsvar med foreliggende oppfinnelse, er de farmasøytisk akseptable fortynnerene, konserveringsmidlene, løsningsmidlene, emulgatorene, adjuvansene og bærerene de som vanligvis benyttes innen medisin for mennesker og dyr. De foreliggende farma-søytiske utformingene kan tilpasses administrasjon til mennesker og/ eller dyr.

For oral administrasjon, kan de farmasøytiske utformingene benyttes som for eksempel tabletter, kapsler, emulgasjoner, løsninger, siruper eller suspensjoner. For parenteral administrasjon, kan utformingene benyttes som ampuller, eller på en annen måte som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i vandige eller oljeholdige vehikler. Behovet for supensjonering, stabilisering og/eller dispergering av forbindelsene vil selvfølgelig ta hensyn til løseligheten eller annet av de aktive forbindelsene, i vehiklene som benyttes i spesielle utforminger. Utformingene kan i tillegg inneholde for eksempel fysiologisk kompatible konserveringsmiddel og antioksidanter.

De farmasøytiske utformingene kan også benyttes som stikkpiller med vanlige stikkpille-basiser så som kokos-smør eller andre glyserider. Alternativt kan utformingene gjøres tilgjengelige i et depot form som vil frigi den aktive blandingen langsomt i kroppen, over et tidsrom som er valgt på forhand.

Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan videre administreres ved bruk av transbukkale, intrapulmonale eller transdermale administrasjons-system.

Ved ytterligere utdypning eller forklaring av tilstander som per i dag overveies kan forbedres eller behandles ved administrasjon av de foreliggende forbindelsene, inkluderer slike tilstander godartet og svulst prostata vekst og impotens; hjerte- og karsykdommer inkludert høyt blodtrykk, hindring av blodkoagulering og beskyttelse mot iskemisk stag, sentralnervesystemet og psykiatriske forstyrrelser, for eksempel søvnfortyrrelser, epilepsi og andre krampeaktige forstyrrelser, engstelse, psykiatriske sykdommer, neuropati, neurodegenerative sykdommer for eksempel Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, feber og smertefrihet; chronobiologisk-baserte forstyrrelser for eksempel jetlag, døgn-søvn-forstyrrelser så som forsinket søvnsyndrom, skiftarbeids-problemer og periodisk-relaterte forstyrrelser så som periodisk aktive forstyrrelser (SAD); endrokrine indikasjoner for eksempel svangerskapsforebyggelse og sterilitet, for tidlig pubertet, premenstruelt syndrom, hyperpro-laktinemiaog veksthormon mangel; betennelseshemmende indikasjoner for eksempel revmatoid artritt; neoplast sykdommer inkludert for eksempel kreft og andre proliferative sykdommer; immunsystem-forstyrrelser inkluder AIDS; forhold assosiert med begynnende alderdom; øyesykdommer, allergiske sykdommer for eksempel astma; masse hodepine, migrene; anti-tardiv dyskinesi effekter, diabetes stabilisering og vektøknings-forstyrrelser (leptin, fedme); og som en hjelp innen dyreavl, for eksempel regulering av fruktbarhet, pubertet og pelsfarge.

Det er videre overveid at de foreliggende forbindelsene (og særlig de i formel (I) hvor Y er valgfritt er substituert styryl som definert ovenfor, og i formel (II) hvor Z er valgfritt substituert cinnamoyloksy) kan være av potensiell nytte i kraft av å ha antioksiderende og radikal scavenger aktivitet, og oppfinnelsen inkluderer på denne måten hud-beskyttende og kosmetiske blandinger for lokal påføring, så som (bare som illustrative eksempler) salver, kremer, smørelser og lotioner, som omfatter i det minste en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse, sammen med i det minste en fortynner, bærer og adjuvans.

Oppfinnelsen vil illustreres med de følgende eksemplene.

Eksempel 1 5- Metoisy- B-( 2-( tetrahydro- 2- furamido) etyl) indol ( MLP- 79)

5-Metoksytryptamin (540 mg, 2,84 mmol) ble suspendert i benzen (5 ml). Blandingen ble kjølt på isbad, og en løsning av tetrahydro-2-furoyl-klorid (390 ul, 3,7 mmol) i benzen (5 ml) ble sakte satt til. Reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer, og ble fortynnet med eter (25 ml). Den ble ekstrahert med vann (25 ml), NaHCOj løsning (2x 25ml) og mettet NaCI løsning (25 ml), tørket (MgSOO og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Ytterligere rensing ble oppnådd ved kolonne-kromatografi på silicagel. Løsningsmidlet var 50 % etylacetat i CH2C12. Fraksjoner på 10 ml ble samlet opp og produktet ble eluert i fraksjonene 19-32. Produktet ble oppnådd som en olje. Utbyttet var 220 mg (-30%).

NMR (CDCI3): 8 = 1,71-22,8 (m, 4H, CH2CH2); 2,94 (t, J= 6,8 Hz, 2H, CH2CH2); 3,59 (q, J=6,8 Hz, 2H, CH2NH); 3,70-3,82 (m, 2H, CH20); 3,81 (s, 3H, OCH3); 4,32 (dd, Jl=8,3 Hz, J2=5,8 Hz, 1H, OOCHO); 6,75 (bred s, 1H, CHjNH); 6,85 (dd, Jl=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J 1=3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, aromatisk H); 7,26 (s, J 1=8,75 z, 1H, aromatisk H); 8,17 (s, 1H, NH).

IR (neat): v = 3395 (NH), 3302 (NH), 2936,2868,1651, (CO amid), 1532 (CH=CH), 1484,1215, 1066.

Eksempel 2 5- Metoksy- 3-( 2-( 2- furamido) etyl) indol ( MLP- 76)

5-Metoksytryptamin (300 mg, 1,57 mmol) ble suspendert i benzen (5 ml). Blandingen ble kjølt på isbad, og en løsning av 2-furoyl-klorid (190 [ti, 1,9 mmol) i benzen (5 ml) ble sakte satt til. Reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer, og ble fortynnet med eter (25 ml). Den ble ekstrahert med vann (25 ml), NaHC03 løsning (2x 25ml) og mettet NaCI løsning (25 ml), tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Ytterligere rensing ble oppnådd ved kolonne-

kromatografi på silicagel. Løsningsmidlet var SO % etylacetat i CH2C12. Fraksjoner på 10 ml ble samlet opp og produktet ble eluert i fraksjonene 10-18. Produktet ble oppnådd som en olje som ble krystalliert fra CH2C12 (0,5 ml) ved -8°C. Utbyttet var 220 mg (50%), sm.pkt. 89-90°C.

NMR (CDC13): 5 =3,03 (t, J=675 Hz, 2H, CH2CH2); 3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H, CH2NH); 3,81 (s, 3H, OCH3); 6,52 (bred s, 1H, CH2NH); 6,46 (dd, J 1=3,46 Hz, J2 = 1,75 Hz, 1H, CH=CH-CH); 6,86 (dd J 1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H); 7,04 (d, J=l,76 Hz, 1H, CH=CH-CH); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, Jl=3,45 Hz, J2 = 0,72 Hz, 1H, aromatisk H); 7,26 (d, Jl=8,75z, 1H, aromatisk H); 8,17 (s, 1H, NH).

IR (neat): v = 3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO amid), 1594 (CH=CHO), 1535 (CH=CHO), 1295,1211.

Eksempel 3 5- Metoksy- 3-( 2-( tetrahydro- 2- Jurylmetylamim) etyl) indol ( MLP- 92)

Tetrahydro-2-furoylklorid (0,56 g, 4,2 mmol) i tørr THF ble på dråpevis måte satt til en rørt løsning av 3-metoksytryptamin.HCI (90,94 g, 4,15 mol) og trietylamin (1,2 ml, 8,2 mmol) i THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Ethylacetat (25 ml) ble sakte satt til og løsningen ble vasket med vann, med 5 % HC1, med 5 % NaHC03, med vann og mettet NaCI løsning. Den ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten (0,3 g, 30% utbytte) ble identifisert som amidet. En løsning av amidet (0,285 ,0,99 mmol) i tørr THF (10 ml) ble på en dråpevis måte satt til en rørt suspensjon av L1AIH4 (94 mg) i tørr THF (10 ml) under en atmosfære av argon. Reaksjonsblandingen ble varmet med reflux i 18 timer og kjølt til 0°C. Vann (1 ml) ble satt til, de uløselige saltene ble fjernet ved filtrering og vasket med eter (3x10 ml). De organiske andelene ble vasket med sammenføyd (eng. sutured) NaCI løsning (20 ml) og løsnings-midlet ble tørket (MgS04) og fjernet. Resten (0,178 g, 65% utbytte) ble renset med flash kromatografi ved bruk av silikagel (eluert med CH2Cl2:CH2OH 92:8 inneholdende omtrent 0,03 % NH3). Fraksjoner på 10 ml ble samlet, og produktet ble eluert fra fraksjonene 11-18. Det ble oppnådd som en lys gul olje.

NMR: (CDCI3): 8 = 1,45-2,23 (m, 4H, CH2CH20); 1,75 (ws<*>, 1H, 2NH2); 2,65-2,85 (m, 2H, CH2NH); 2,99 (s, 4H, CH2CH2NH); 3,70-3,86 (m, 2H, CH20-); 3,86 (s, 2H, OCH3); 3,88-4,16(m, 1H, CHO-); 6,85 (dd<**>, J 1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,05 (dd, J 1=4,85 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H); 7,26 (s, J=l 1,25 Hz, 1H, aromatisk H); 7,98 (s, 1H, NH). Tilsats av trifluroeddiksyre endret spekteret på en måte som var forventet for transformasjonen av frie aminer til ammonium-derivater. Hovedendringene var forsvinningen av amino-toppene ved 1,75 og 7,98.

IR (neat): v =3397 (NH), 3292 (NH), 2936,2828,1624 (CH=CH), 1585,1486, 1455, 1441, 1215, 1066.

ws<*> = bred singlett, dd<**> = dublett av dubletter.

Eksempel 4 5- Metoksy- 3-( 2-( 2- acetoksybemamido) etyl) indol ( MLP- 77)

5-Metoksytryptamin (400 mg, 2,1 mmol) ble suspendert i benzen (5 ml). Blandingen ble kjølt på isbad og en løsning av acetylsalicyloylklorid (500 mg, 2,5 mmol) i benzen (5 ml) ble sakte satt til. Reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer og ble fortynnet med eter (25 ml). Den ble ekstrahert med vann (25 ml), NaHCOj løsning (2x25 ml) og mettet NaCI løsning, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Ytterligere rensing ble oppnådd ved kolonnekromatografi på silikagel. Løsningsmidlet var etylacetat: CH2CI2 (4:5). Fraksjoner på 10 ml ble samlet og produktet ble eluert i fraksjon 7-10. Produktet ble oppnådd som en olje som ble krystallisert fra CH2C12 (0,5 ml)ved-8<0>C. Utbyttet var 270 mg (40 %). Sm.pkt.=120-121°C.

NMR: (CDC13): 6 = 1,95 (s, 3H, CHjCO); 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2); 3,79 (q, J=5,6 Hz, 2H, CH2NH): 3,81 (s, 3H, OCH3); 6,42 (bred s, 1H, CH2NH); 6,86 (dd<**>, Jl=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H); 7,05 (s, 1H C=CH); 7,04 (d, Jl - 8,75 z, 1H, aromatisk H); 7,29 - 7,23 (m, 2H, aromatisk H); 7,71 (td<***>, J 1=8,75 Hz, Jl=8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, J3 = 1,25 Hz, 1H, aromatisk H), 7,43 (dd, Jl=9 Hz, J2=6,45 Hz, aromatisk H); 8,05 (s, 1H, NH).

IR (KBr): v =3421 (NH), 3344 (NH), 1745 (C=0 ester), 1642 (C=0 amid), 1530 (CH=CH), 1485,1218.

dd<**> = dublett av dubletter; td<***> = dublett av tripletter.

Eksempel 5 Koffeinsyre 5- metoksytryptamid

3,4-Dihydroksykanelsyre (1,13 g, 6,27 mmol) ble løst i thionyl-klorid (25 ml) og løsningen ble rørt i 5 timer ved 40-60°C. Løsningsmidlet ble fjernet, resten ble løst i grundig tørket etylacetat, og løsningen ble sakte satt til en løsning av 5-metoksytryptamin (1,2 g) i benzen, som også inneholdt etylamin (1 ml). Blandingen ble rørt over natta, det ble satt til vann (10 ml), og løsningen ble igjen rørt i 15 minutter. Løsningsmidlene ble fjernet, resten ble løst i etylacetat og løsningen ble vasket suksessivt med vann, mettet NaHCCyløsning, vann og saltlake, og deretter tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet og produktet ble renset ved kolonne-kromatografi ved bruk av 1:9 metanol/diklormetan. Renseprosessen ble gjentatt tre ganger, for å fjerne biprodukt. Fraksjonen identifisert som koffeinsyre 5-metoksytryptamid ble ytterligere renset ved rekrystallisering fra etylacetat/ heksan løsning. Forbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller (utbytte omtrent 60%).

NMR (CDjOD): d - 2,85 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2NH); 3,43 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2CH2NH); 3,69 (s, 3H, OCH3); 6,23 (d, 1H, J=15,5 Hz, =CHCONH); 6,64 (dd, Jl=l 1,25 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatisk H, koffein); 6,63 (dd, Jl=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatisk H, tryptyl); 6,78 (dd, Jl=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromatisk H, tryptyl c); 6,95 (s, 1H -N-C=CH); 6,92 (dd, J 1=19,5 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromatisk H, koffein); 7,10 (d, J=7 Hz, IH, aromatisk H, koffein); 7,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, CH=CH). Protonet av OH og NH gruppene kunne ikke ses ettersom spekteret ble tatt opp i metanol, hvor disse protonene byttes med deuteriumet i løsningsmidlet.

Radikal scavening aktivitet ble analysert i duplikat i samsvar med Blois, M.S., Nature, 1958, 181:1199. Reaksjonsblandingen inneholdt 3 ml 0,1 mM DPPH (i 95 % etanol) og 0,5 ml av test-forbindelsen. Etter 20 min inkubasjon ved romtemperatur, ble ASn bestemt. Scavening aktiviteten ble målt som nedgang i Asn av OPPH radikal, uttrykt som en prosent av kontroll-verdien. Resultatene er vist i den følgende tabellen.

Eksempel 6 Koffeinsyre 5- metoksytryptophol ester

Dette ble framstilt analogt med eksempel 5, men 5-metoksytryptamin ble substituert med en ekvivalent mengde 5-metoksytryptophol. Produktet har strukturen

Eksempel 7 2-( p-( 2, 4- diohothazolidin- 5' ylmetyl) fewksy) etyl- 5- metoksyindol)

( a) Framstilling av utgangs- materiale

I en egnet utformet flaske, ble det løst 25 g (0,131 mol) 5-metoksy-tryptophol i 300 ml dimetyl-acetamide (DMA), og til denne løsningen ble det satt 17,1 g (0,138 mol) Q-fluorbenzenaldehyd og 36,2 g kaliumkarbonat, og ytterligere 120 ml DMA. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter ved 100°C i 264 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, helt over 500 ml vann, og røtt kraftig i omtrent 1 time, da det ble dannet et lyst-gult fast stoff. Suspensjonen ble ekstrahert med et totalt volum på omtrent 2,5 1 etylacetat, tilsatt litt NaCI til det vandige laget for å hjelpe på separasjonen. Det kombinerte organiske laget ble tørket med litt natriumsulfat, og konsentret in vacuo til omtrent 110 g mørk brun væske som fremdeles inneholdt litt DMA. Væsken ble løst i 500 ml toluene, filtrert og 500 ml vann ble satt til filtratet og rørt. Noen dråper av 20% NaOH ble satt til for å gi en alkalinsk pH, deretter ble NaCI satt til for å hindre dannelsen av en emulsjon. Etter røring i en time var det organiske laget separert. Ekstrasjonen med toulene ble repetert to ganger. De kombinerte organiske lagene ble fordampet til tørrhet in vacuo til 30 g av en brun olje som ble renset ved kromatografi på 500 g silikagel, ved bruk av den følgende gradienten av eluent: 1 1 kloroform, 1 195:5 kloroform/acetone; 3 190:10 kloroform/ acetone, 500 ml 84:16 kloroform/acetone, 1180:20 kloroform/acetone, 200 ml 50:50 kloroform/acetone; 300 ml 40:60 kloroform/acetone. De kombinerte fraksjonene som inneholdt 3-(2-p-formylfenoksyetyl)-3-metoksyindol (TLC: 90:10 kloroform/acetone Rf= 0,21, gule flekker) ble fordampet in vacuo for å gi 12,3 g av en brun olje, som ble brukt i det neste trinnet.

( b) Framstilling av mellomprodukt

Til 12,3 g (0,0417 mol) av produktet av trinn (a), løst i 500 ml toluene, i en egnet utformet flaske, ble det satt 8,4 g (0,0717 mol) 2,4-thiazolidindione, og blandingen ble rørt i 30 minutter, tilsatt 50 ml toluen for å bedre oppløsningen. Det ble satt til piperidine (5,2 ml), temperaturen ble økt til 110°C, og blandingen ble rørt ved denne temperaturen i omtrent tre timer. Etter avkjøling ble det utfelt et gult fast stoff; dette ble filtrert av, vasket med etylacetat og tørket for å gi 11 g gult fast stoff av 2-(p-(2,4-dioksothiazol idin-5-ylidenemetyl)fenoksy)etyl-5-metoksyindol med formelen

( c) 2-( g'( 2, 4- dioetothiazolidin- 5- yImetyl) fenohy) etyl- 5- meto

Under argon-atmosfære ble 70 ml 1,4-dioksan refluksert i en egnet utformet flaske, 1 g av produktet av trinn (b) ble satt til, for å gi en klar løsning etter omtrent 30 minuttter, som ble avkjøt til 50°C, etterfulgt av tilsats av 70 ml metanol, flasken ble holdt ved 50°C. 1 en andre flaske, ble det under argon-atmosfære plassert 1 g Mg dreiespon dekt med metanol, to iod-krystaller ble satt til, og etter at skummingen begynte, ble blandingen rørt inntil iod-fargen forsvant. Innholdet i den første flasken ble deretter tømt over i den andre flasken, og temperaturen økt til 64°C. Ytterligere 1,4 g Mg dreiespon ble satt til i løpet av 4 timer, og reaksjonsblandmgen fikk refluksere i 5 dager, inntil konversjonen, bestemt med UV, var

> 95 %. Blandingen ble avkjølt og tømt over 500 ml 20 % NH4C1 løsning, ekstrahert med 3x200 ml diklormetan, vasket med 5% vandig sitronsyre og vann, og rotasjonsfordampet for å gi et fast stoff som ble løst i metanol og krystallisert ved -18°C. Det ble oppnådd 400 mg av titte 1-forbindelsen som gule krystaller.

Biologisk testing av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.

Forsøk 1.

Effektene av oralt administrerte forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, MLP-76-77,79 og 92 på androgen-avhengig prostata-gjenvekst hos voksne kastrerte hann-rotter, ble undersøkt. Hannrotter (2,5 mnd gamle) ble kasterert under bedøvelse, og fikk lov å ta seg igjen i 7 dager. I løpet av denne perioden avtok den gjennomsnittlige vekten av prostata med omtrent 75 %. Med begynnelse fra dag 7 etter kastreringen, ble rottene daglig gitt en subkutan injeksjon av enten olje vehikler (kontroll) eller olje vehikler inneholdende testosterone propionate (1 mg/kg kroppsvekt per dag) i 4 dager, 1 time før lyset ble slått av. En gruppe rotter ble delt inn i undergrupper (3-4 per bur), hver under-gruppe ble enten gitt en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, melatonin (10 mg løst i 100 ul etanol per liter drikkevann), eller bare vehikler (100 ul etanol per liter drikkevann) gjennom drikkevannet. En andre gruppe rotter ble delt inn i undergrupper (3-4 per bur), hver undergruppe ble enten gitt MLP-92, melatonin (0,1 eller 0,01 mg løst i 100 ul etanol per liter drikkevann) eller bare vehikler (100 ul etanol per liter drikkevann) gjennom drikkevannet. Det ble estimert at hver rotte i under-gruppene som mottok en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, hadde et inntak på omtrent 4 ml løsning, dvs omtrent 40 meg derivat per dag. På morgenen etter den siste injeksjonen, ble rottene avlivet, og sæd-vesiklene og underlivs-prostataene ble fjernet og veid.

Resultatene er vist i tabell 2 og 3. Testosteron økte vekten av sæd-vesiklene og underlivs-prostataene i de kastrerte hannene, i forhold til ubehandlete kontroll-rotter. Melatonin og de fire forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen minsket betydelig den testosteron-medierte gjenveksten av underlivs-prostata-kjertelen i nærvær av testosteron (tabell 2). MLP-92 og MLP-76 var mer potente enn MLP-79, MLP-77 og melatonin. Effektene av både melatonin og MLP-92 på prostata gjenveksten var dose-avhengig, mens melatonin var mindre effektiv enn forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen (IC50=88nM, 230nM for henholdsvis MLP-92 og melatonin).

Forsøket antyder en direkte inhiberende virkning av oralt administrerte forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, på prostata vekst hos voksne rotter, som likner på virkningen av melatonin.

Forsøk 2

Distribusjonen av MLP-92 og MLP-77 til ulike organer i rotten ble undersøkt. 100 mel saline innholdende lxlO<6> dpm <lM>I-merkete forbindelser i samsvar med oppfinnelsen (merket som beskrevet av Vakkuri et al., Acta Endocrinol., 106,1S2-7,1984) ble injisert (ip) til voksne hannrotter. Rottene ble avlivet 1 time etter injeksjonen, og ulike organer ble dissekert ut og veid. Innholdet av de radio-aktive derivatene i rotte-organene (hjerne, hypotalamus, hypofyse, øyne, skjoldbruskkjertel, hjerte, lunger, nyrer, lever, testikler, prostata og sæd-vesikler) ble bestemt ved bruk av en gamma-teller, og resultatene er presentert som dpm/g organ våtvekt. For sammenligning, er også resultatene av et lignende forsøk (Withyachumnamkul et ai, Life Sei., 38:1757-65,1986) ved bruk av <3>H-melatonin er vist (tabell 4).

Resultatene viser selektiv akkumulering av MLP-92,79 og 77 i prostata, sammenlignet med den høye akkumuleringen av melatonin i hypofysen. Disse retensjons-mønsterene vekker muligheten for at foreliggende forbindelser kan være av potensiell terapeutisk bruk i behandling av godartete og svulst-prostata vekst.

Mens foreliggende oppfinnelse hovedsakelig er beskrevet med referanse til enkelte utførelser, vil det være opplagt for fagpersoner at mange modifikasjoner og variasjoner kan utføres. Oppfinnelsen skal følgelig ikke tolkes slik at den på noen måte begrenses av slike utførelser, men heller slik at dens konsept forstås ifølge dens ånd og ramma av kravene som følger.

Claims

1. Forbindelse med formelen (0 og (II): og dens sure tilsetnings-salt idet forbindelsen er basisk, karakterisert ved at - hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, NR'R", nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, og hver av R' og R" er uavhengig H eller CM-alkyl, eller R-R"=C1CH2CH2, eller NR'R" utgjør en mettet hetereosyklisk ring omfattende 3-8 Ting-medlemmer, og m er 0-4, - R<1> er hydrogen, - R<1> er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, Cu-alkyl, CM-alkoksy, aryl, aryl-CM-alkyl, aryl-CM-alkoksy og NR'R" som definert ovenfor, - A er Ci.4-alkylen, X er > CH2, >C=0 eller >C=S, - Y er 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl eller (2-R°-COO-)fenyl, idet enhver av disse kan substitueres med 1-2 substituenter valgt fra gruppen omfattende CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, eller nitro, eller Y er sryryl som er ringsubstituert med opptil to substitutenter uavhengig valgt fra halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, med unntak av at når X er >C=0, kan ikke Y være m-klorstyryl, p-klorstyryl, o-hydroksystyryl, p- hydroksystyryl, p-metoksystyryl, 3,4-dimetoksystyryl eller 4-hydroksy-3-metoksystyryl, - R° er CM-alkyI eller NR*R" som definert ovenfor, - Z er valgt blant 2-(rj-(3,5-dioksoisoxazoline-4-ylmetyl)fenoksy)etylamino, p-(3,5-dioksoisoxazolid in-4-y lmetyl)fenoksy, 2-(p-(2,4-dioksothiazo I idin-5-ylmety l)fenoksy)etylamino, 2-(p-(3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylidenemetyl)fenoksy)etylamino, E-(3,5-d ioksoisoxazolid in-4-y lidenemety l)fenoksy, 2-(p-(2,4-d ioksoth iazolidin-5-y lidenemetyl)fenoksy)etylamino, 3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetylamino og 2,4-dioksothiazolidin-5-yImetylamino, eller Z er cinnamoyloksy som er ringsubstituert med opp til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen omfattende halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, forutsatt at når m er 1, R er 5-metoksy og R<1>=R<2>=H, så kan Z-A også være 2-(p-(2,4-dioksothiazolidin-5-ylmefyl)fenoksy)etyl, og hver aryl er fenyl som er usubstituert eller er substituert av 1-3 substituenter valgt blant halogen, CM-alkyl og CM-alkoksy.

2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Y er 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl eller (2-R°-COO-)fenyl, idet enhver av disse kan være substituert med 1-2 substituenter valgt blant gruppen bestående av CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som er definert ovenfor eller nitro, Z er valgt fra gruppen omfattende 2-(p-(3,5-d ioksoisoxazol idin-4-ylmetyl)fenoksy)etylamino, e-(3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetyfyfenoksy, 3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetylamino, 2-(rj(2,4-dioksothiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy)etylamino og 2,4-dioksothiazolidin-5-ylmetyl-amino, og R, NR'R", m, R<1>, R<1>, A, X, R° og aryl er alle som definert i krav 1.

3. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at m er 1 og R er en substituent i S-posisjonen på indolringen.

4. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakterisert ved at i det minste ett av de følgende forholdene benyttes: m er 1 og R er 5-metoksy, og/eller A er CH2CH2.

5. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 5-metoksy-3-(2-(2-furamido)etyl)indol med formelen

6. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 5-metoksy-3-(2-(tetx ahydro-2-furamtdo)etyl)indol med formelen

7. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 5-metoksy-3-(2-(tetrahydro-2-furylmetylamino)etyl)indol med formelen

8. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 5-metoksy-3-(2-(2-acetoksybenzamido)etyl)indol med formelen

9. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er koffeinsyre 5-metoksytryptamid med formelen

10. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er koffeinsyre 5-metoksytryptofol ester med formelen

11. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(p-(2,4-dioksothiazolidin-S-ylmetyl)fenoksy)etyl-5-metoksyindolmed formelen

12. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-{p-(2,4-dioksothiazol idin-5-yI idenemetyl)fenoksy)ety 1-5-metoksyindol med formelen

13. Farmasøytisk utforming, karakterisert ved å omfatte i det minste én farmasøytisk akseptabel fortynner, konserveringsmiddel, løsningsmiddel, emulgator, adjuvans, og/eller bærer, og i det minste ett medlem av gruppen omfattende forbindelsene som er angitt i krav log farmasøytisk akseptable salter av disse.

14. Farmasøytisk utforming i samsvar med krav 13, karakterisert ved at det i det minste ett medlem er valgt fra forbindelsene definert i krav 2 og farmasøytisk akseptable salter av disse.

15. Farmasøytisk utforming i samsvar med krav 13, karakterisert ved i det minste ett av de følgende trekk: (i) den er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukkal, intrapulmonal eller transdermal administrasjon, (ii) den er i en enhetsdosering, idet hver enhetsdose omfatter en mengde av nevnte minst ett medlem, som ligger innen området 0,0025 -1000 mg, (iii) den er i en utforming med styrt frigivelse, hvorved det nevnte i det minste ett medlem frigis ved en forhåndsbestemt hastighet.

16. Farmasøytisk utforming i samsvar med krav 14, karakterisert ved i det minste ett av de følgende trekk: (i) den er tilpasset oral, rektal, parenteral, transbukkal, intrapulmonal eller transdermal administrasjon, (ii) den er i en enhetsdosering, idet hver enhetsdose omfatter en mengde av nevnte minst ett medlem som ligger innen området 0,0025 - 1000 mg, (iii) den er i en utforming med styrt frigivelse, hvorved det nevnte i det minste ett medlem frigis ved en forhåndsbestemt hastighet

17. Blanding valgt fra hudbeskyttende og kosmetiske blandinger for lokal påføring, karakterisert ved å omfatte i det minste en forbindelse i samsvar med krav 1, som har sin aktivitet valgt blant antioksidant og radikalfangende aktivitet, sammen med i det minste en fortynner, bærer eller adjuvans.

18. Blanding i samsvar med krav 17, karakterisert ved at i formelen (I) er Y valgfritt substituert styryl i samsvar med krav 1, mens i formel (II) er Z valgfritt substituert cinnamoyloksy i samsvar med krav 1, og de andre symbolene er definert i samsvar med krav 1.

19. Bruk av i det minste ett medlem av gruppen av forbindelser med formel (I) og (II) som definert nedenfor, og farmasøytisk akseptable salter av disse idet forbindelsene er basiske, til framstilling av et medikament for bruk innen dyreoppdrett, eller ved forhindring eller behandling av prostata-tilstander, impotens, hjerte- og karsykdommer, sentralnervesystemet og psykiatriske forstyrrelser, kronobiologisk baserte forstyrrelser, endokrine-indikasjoner, neoplast tilstander, immunsystemet, forhold assosiert med begynnende alderdom, oftamologiske sykdommer, massehodepine, migrene eller dermatologiske sykdommer, idet forbindelsene av formel (I) og (II) er hvor - hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, NR'R", nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, og hver av R' og R" er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller CM-alkyl, eller R'=R"=C1CH2CH2, eller NR'R" utgjør en mettet hetereosyklisk ring omfattende 3-8 Tingmedlemmer, og m er 0-4, - R<1> er hydrogen, - R<2> er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, aryl, aryl-CM-alkyl, aryl-CM-alkoksy og NR'R" som definert ovenfor, - A er CM-alkylen>- X er >CHj, >C=0 eller >C=S, - Y er 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl eller (2-R°-COO-)fenyl, idet enhver av disse kan substitueres med 1 -2 substituenter valgt fra gruppen omfattende CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, eller nitro, eller Y er styryl som kan være ringsubstituert med opptil to substitutenter uavhengig valgt fra en gruppe omfattende halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, - R° er CM-alkyl eller NR'R" som definert ovenfor, - Z er valgt blant 2-(p.-(3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetyl)fenoksy)etylamino, p-(3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetyl)fenoksy, 2-(p-(2,4-dioksothiazoIidin-S-ylmety1)fenoksy)etylamino, 2-(p-(3,S-dioksoisoxazolidin-4-ylidenemetyl)fenoksy)etylamino, p.-(3,S-dioksoisoxazolidin-4-ylidenemetyl)fenoksy, 2-(p-(2,4-dioksothiazolidin-S-ylidenemetyl)fenoksy)etylamino, 3,5-dioksoisoxazolidin-4-ylmetylamino og 2,4-dioksothiazolidin-S-ylmetylamino, eller Z er cinnamoyloksy som er ringsubstituert med opp til to substituenter uavhengig valgt fra gruppen omfattende halogen, CM-alkyl, CM-alkoksy, OH, NR'R" som definert ovenfor, nitro, aryl, aryl-CM-alkyl, eller aryl-CM-alkoksy, forutsatt at når m er 1, R er 5-metoksy og R<l>=R<2>=H, så kan også Z-A også være 2-(p-(2,4-dioksothiazolidin-5-ylmetyl)fenoksy)etyl, og hver aryl er fenyl som er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt blant halogen, CM-alkyl og CM-alkoksy.