ES2246235T3 - Derivados de indol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II), y sus sales de adición de ácidos en las que los compuestos son básicos, en los que: cada R se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, NR''R", nitro, arilo, aril-alquilo C1-4, o aril-alcoxilo C1-4, y cada uno de R'' y R" es independientemente H o alquilo C1-4, o R'' = R" = ClCH2CH2, o NR''R" constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene 3- 8 miembros de anillo, y m es 0-4; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, aril-alcoxilo C1-4 y NR''R" tal como se ha definido anteriormente, A es alquileno C1-4; X es >CH2, >C=O o >C=S; Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-R°- COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NR''R" tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NR''R" tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C1-4, o aril- alcoxilo C1-4, excepto que cuando X es >C=O, Y no puede ser m- cloroestirilo, p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo, p- hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo, 3, 4-dimetoxiestirilo o 4- hidroxi-3-metoxiestirilo.
Description
Derivados de indol.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son derivados de indol, a formulaciones farmacéuticas
que los contienen y al uso de los compuestos en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de varias enfermedades.
Los compuestos novedosos descritos en el presente
documento están relacionados estructural y funcionalmente con la
melatonina,
3-(2-acetaminoetil)-5-metoxiindol,
una hormona producida principalmente por la glándula pineal. La
melatonina es la hormona principal secretada por la glándula pineal
en todos los vertebrados. En todos los mamíferos estudiados hasta la
fecha, incluyendo los seres humanos, es evidente un aumento nocturno
de la producción de melatonina por la glándula pineal; la producción
de melatonina por el organismo está sumamente inhibida por la luz.
La melatonina participa en la coordinación de procesos fisiológicos
y dependientes de periodos de luz. La capacidad de los animales o
los seres humanos para responder a la señal de melatonina puede
depender de los receptores de melatonina. La melatonina actúa sobre
el SNC para afectar mecanismos neuronales a través de receptores
localizados en el cerebro. Adicionalmente, varios estudios indican
la existencia de efectos directos de la melatonina en los órganos
periféricos por medio de receptores de melatonina periféricos. Los
receptores de melatonina están presentes en el corazón, pulmones,
glándula prostática, gónadas, leucocitos, retina, pituitaria,
tiroides, riñón, intestino y vasos sanguíneos. Los modelos de
retención de melatonina radioactiva inyectada a ratas demuestran
acumulación de melatonina en el cerebro, hipófisis, pulmón, corazón,
gónadas y órganos sexuales auxiliares (Withyachumnamkul et
al., Life Sci, 12:1757-65, 1986).
La síntesis y secreción de melatonina presenta un
ritmo circadiano que cambia con las estaciones y con la edad, por
ejemplo, la pubertad y la senectud. Hay una gran evidencia de que la
melatonina es importante para la regulación de una variedad de
funciones neuronales y endocrinas, especialmente aquellas que
presentan ritmicidad circadiana y circanual.
La melatonina se ha implicado en muchos
trastornos humanos. Algunos se sabe que están relacionados con
anomalías cronobiológicas. La melatonina se ha administrado para
volver a sincronizar los ritmos circadianos que están fuera de fase
con el ciclo fotoperiódico local. Por ejemplo, los trastornos del
sueño/vigilia con cruces rápidos de las zonas horarias (desfase
horario), o en pacientes con síndrome de la fase de sueño retrasado
(DSPS), cambios en los turnos de trabajo o los experimentados por
las personas ciegas pueden tratarse con melatonina o análogos de
melatonina (véanse las patentes de los EE.UU. números 4.600.723 y
4.666.086 de Short et al. y 5.242.941 de Lewy et al.).
Sin embargo, parece que la melatonina también tiene propiedades
sedantes/hipnóticas directas en sujetos humanos normales (por
ejemplo, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100:
222-226, 1990; Vollrath et al., Bioscience,
29:327-329, 1981; Dollins et al., Proc. Natl.
Acad. Sci, 99:1824-1828, 1994; patente de los EE.UU.
número 5.403.851 de D'Orlando et al). Hasta la fecha se han
identificado tres subtipos de receptores de melatonina
mt-1, MT-2 y Mol 1c (Barrett et
al., Biol. Signals Recept., 1999, 8:6-14). El
MT-2 se localiza principalmente en el sistema
nervioso central y el mt-1, está localizado en el
SNC, además de en los órganos periféricos tales como el riñón y el
tracto genitourinario (Dubocovich et al., IUPHAR media,
Londres, UK, 187-93, 1998). Los subtipos conocidos
actualmente no son suficientes para evaluar la gran variedad de
efectos de la melatonina y se espera el descubrimiento de subtipos
de receptores adicionales.
La melatonina ha demostrado en varios paradigmas
experimentales con roedores que tiene tanto actividad ansiolítica
(Golus y King, Pharmacol. Biochem. Behav.,
41:405-408, 1992, Naranjo-Rodríguez
et al., Soc. Neurosci. Abst, 18:1167, 1992; Golombek et
al., Eur. J. Pharmacol, 237:231-236, 1993) como
anticonvulsivante (Brallowsky, Electroencephalo. Clin.
Neurophysiol., 41:314-319, 1976; Fariello et
al., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen et
al., Epilepsia, 21:149-154, 1980; Sugden, J.
Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983: Golombek
et al., Eur. J. Pharmacol, 210:253-258,
1992).
La melatonina es eficaz en el tratamiento de la
cefalea histamínica y la migraña (Claustrat et al., Headache,
29:241-4, 1989). La melatonina puede desempeñar un
papel en otros estados psiquiátricos, particularmente la depresión,
pero también la manía y la esquizofrenia (véase Dobocovich,
"Antidepressant Agents"; patente de los EE.UU. número
5.093.352; Miles y Philbrick, Biol. Psychiatry.
23:405-425, 1988; Sandyk y Kay, Schizophr. Bull.,
18:653-662, 1990). En algún caso, los trastornos
psiquiátricos pueden tener etiologías cronobiológicas subyacentes
(por ejemplo el trastorno afectivo estacional) y son candidatos
definitivos para el tratamiento con melatonina.
La melatonina participa en la regulación de los
cambios circadianos y circanuales en la temperatura corporal. La
administración de melatonina exógena a seres humanos disminuye la
temperatura corporal central (Strassman et al., J. Appl.
Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci et al.,
J Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452, 1992). La
melatonina también puede tener propiedades analgésicas (Sugden, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591, 1983). Por
tanto, los compuestos similares a la melatonina pueden ser útiles
como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos, fármacos
antipiréticos, tales como la aspirina, el paracetamol y el
ibuprofeno.
Se sabe que los niveles de melatonina disminuyen
con el avance de la edad (Sack et al., J. Pineal Res.,
4:379-388, 1986; Waldhauser et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden
et al., Am. J. Physiol., 260:E651-661, 1991)
lo que puede contribuir a algunos trastornos. Las enfermedades
neurodegenerativas asociadas comúnmente con el envejecimiento, tales
como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pueden tratarse con
compuestos melatoninérgicos (Maurizi, Med. Hypotheses,
31:233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci.,
50:37-53, 1990; Skene et al., Brain Rev.,
528:170-174, 1990).
Se ha demostrado que los trastornos del sueño en
los ancianos responden al tratamiento con melatonina (Garfinkel
et al., Lancet, 346:541-543, 1995; patente de
los EE.UU número 5.498.423 de Zisapel). Se han notificado efectos
soporíferos de la melatonina (0,3-240 mg) en seres
humanos tras la administración intravenosa, intranasal y oral.
Además de sus efectos soporíferos, la melatonina exógena puede
afectar al sueño mediante su acción de restablecimiento de la fase
sobre el reloj biológico. La administración de melatonina avanzó el
sueño en pacientes con el síndrome del sueño retrasado, y sincronizó
el sueño a los ciclos de día - noche en sujetos ciegos. Se ha
demostrado la eficacia de la melatonina (0,3-5
mg/v.o.) para el tratamiento del insomnio en estudios realizados
principalmente con pacientes ancianos, pacientes tratados con
atenolol y pacientes con tratamientos crónicos para el corazón, la
mayoría de los cuales tienen ritmos de melatonina bajos o
distorsionados. En algunos de estos estudios, se usaron
formulaciones que liberan melatonina durante toda la noche, para
salvar el rápido aclaramiento de la hormona y para imitar su perfil
endógeno (Nutrition, 1998, 14: 1-2; The Aging Male,
1998, 1: 1-8). 3 mg de melatonina administrados a
pacientes con trastornos del sueño y demencia, durante 21 días,
aumentó significativamente la calidad del sueño y disminuyó los
diversos episodios de desvelo, mientras que el comportamiento
agitado por la noche (al atardecer) disminuyó significativamente
(Biol. Signals Recept., 1999, 8(1-2):
126-31).
Hemos encontrado recientemente que el tratamiento
con melatonina puede ser beneficioso no sólo para mejorar la calidad
del sueño, sino que también puede conducir a una mejora en el estado
general de los pacientes diabéticos, tal como se indica por la
disminución en los niveles de HbA1c tras el tratamiento a largo
plazo.
Los complementos de melatonina diaria a ratas
Sprague-Dawley macho, comenzando en una edad media
(10 meses) y continuándolo hasta una edad avanzada (22 meses) a
través del agua de bebida a una dosis de 4 \mug/ml, restableció
los niveles elevados relacionados con la edad de grasa epididimaria
y retroperitoneal relativa (% de peso corporal), así como los
niveles de insulina y leptina plasmáticas hasta los niveles de la
juventud (4 meses) (Rasmussen et al., Endocrinology, 1999,
140(2): 1009-12).
Incluso la osteoporosis puede tener un componente
melatoninérgico (Sandyk et al., Int. J. Neurosci.,
62:215-225, 1992). De hecho, se ha sugerido que la
melatonina es una hormona antienvejecimiento, antiestrés (Armstrong
y Redman, Med. Hypotheses, 34:300-309, 1991; Reiter,
Bioassays, 14:169-175, 1992). Esto puede deberse a
su acción como eliminador de radicales libres (Pooggeler et
al., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) o su
interacción con el sistema inmunitario (Maestroni y Conti, J.
Neuroimmun., 28:167-176 1990; Fraschini et
al., Acta. Oncol., 29:775-776 1990; Guerrero y
Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). La
melatonina puede proteger frente al accidente cerebrovascular
isquémico (Cho et al., Brain Research,
755:335-338,1997), disminuir la muerte celular en la
enfermedad de Alzheimer (Pappola et al., J Neurosci,
17:1683-90, 1997) y disminuir el riesgo de SIDS
(síndrome de muerta súbita del lactante) en niños pequeños con bajos
niveles de melatonina endógena (patentes de Israel números 115861/2
y patente de los EE.UU número 5.500.225 de Laudon et al).
En relación con lo anterior, están los hallazgos
de que la melatonina tiene propiedades oncostáticas en una variedad
de cánceres, siendo lo más estudiado su efecto sobre los cánceres de
mama positivos para el receptor de estrógenos (Blasak y Hill, J.
Neural. Transm. Suppl., 21:433-449, 1986; Gonzalez
et al., Melanoma. Res., 1:237-243, 1991;
Lissoni et al., Eur. J. Cancer, 29A:185-189,
1993; Shellard et al., Br. J. Cancer,
60:288-290, 1989; Philo y Berkowitz, J. Urol.,
139:1099-1102, 1988; véanse las patentes de los
EE.UU números 5.196.435 de Clemens et al. y 5.272.141 de
Fraschini et al.). También es posible que la melatonina tenga
efectos antiproliferativos sobre las células no cancerosas también,
y pueda usarse para tratar tumores benignos y enfermedades
proliferativas tales como BPH (hiperplasia prostática benigna)
(patente de los EE.UU número 5.750.557 y patente europea número EP
0565296B de Zisapel) y psoriasis.
Se ha dedicado una gran parte de la investigación
sobre la melatonina a estudiar sus efectos sobre la reproducción,
particularmente en especies con época de cría (tales como los
hámsteres y las ovejas), en los que se sabe que la melatonina regula
la fertilidad y la pubertad, la hibernación y el color del pelaje.
Estos efectos tienen una importancia obvia para su uso en la cría de
animales. Los usos endocrinos reproductores en seres humanos para la
melatonina incluyen: agentes anticonceptivos y de fertilidad,
tratamiento para la pubertad precoz, tratamiento para el síndrome
premenstrual y la hiperprolactinemia (Pevre et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 47:1383-1386,1978; Purry et
al., Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987;
Waldhauser et al., Clin. Endocrinol. Metab.,
73:793-796, 1991; Bispink et al., Pineal
Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci et al., J.
Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991; Voordouw
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.,
74:107-108, 1992; véanse las patentes de los EE.UU
números 4.855.305 y 4.945.103 de Cohen et al.; y 5.272.141 de
Fraschini et al.). Es probable que los compuestos de
melatonina también puedan ser útiles en otros estados endocrinos,
particularmente aquellos en los que participa la hormona de
crecimiento (Cramer et al., Arzeneim-Forsch,
26:1076-1078, 1976; Wright et al., Clin.
Endocrinol., 24:375-382, 1986; Paccotti et
al., Chronobiologica, 15:279-288, 1988; Valcavi
et al., Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993).
La melatonina puede servir para reducir la hipertrofia prostática
(véanse las patentes de los EE.UU y europeas citadas anteriormente
de Zisapel). La melatonina administrada por vía oral para castrar
ratas juveniles, inhibió el crecimiento dependiente de andrógenos de
la próstata ventral y de las vesículas seminales (Gilad et
al., J. of Urol., 159:1069-73, 1998).
Recientemente, se han mostrado receptores de melatonina de alta
afinidad en las células epiteliales de la próstata benigna humana,
que pueden afectar al crecimiento y la viabilidad celular
(Endocrinology, 137:1412-17, 1996).
Además de la glándula pineal, el ojo también
sintetiza melatonina. Recientemente, se ha implicado a la melatonina
en el control de la presión intraocular y puede utilizarse en el
glaucoma (Samples et al., Curr. Eye Res.,
7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophthalmic.
Res., 25:10-15, 1993).
El riñón también expresa los receptores de
melatonina, y se ha demostrado que la melatonina afecta a la
vasopresina y a la excreción de orina (Song et al., FASEB J.
11:93-100, 1997; Yasin et al., Brain Res.
Bull; 39:1-5, 1997).
Está claro que existe un amplio rango de usos
terapéuticos para la melatonina. Por consiguiente, es de continuo
interés identificar compuestos novedosos que interactúen con los
sistemas melatoninérgicos como agentes terapéuticos potenciales.
Estos compuestos pueden ofrecer una duración más prolongada, una
localización selectiva y una mayor eficacia que los de la
melatonina.
Es probable que los compuestos novedosos
relacionados con la melatonina, pero con perfiles farmacológicos o
farmacocinéticos diferentes de la melatonina, sean nuevos productos
farmacéuticos importantes. Por ejemplo, véase la patente de los
EE.UU número 5.403.851 que da a conocer el uso de triptaminas
sustituidas, fenilalquilaminas y compuestos relacionados, con el fin
de tratar diversas indicaciones farmacéuticas incluyendo trastornos
del sueño, indicaciones endocrinas, trastornos del sistema
inmunitario, etc. La solicitud de patente PCT número WO 87/00432
describe composiciones para tratar o prevenir la psoriasis, que
contienen melatonina o compuestos relacionados. La solicitud de
patente europea número 0330625A2 da a conocer la producción de
melatonina y análogos de la misma, para diversos fines terapéuticos,
incluyendo la administración de melatonina en combinación con una
azidotimidina para el tratamiento del SIDA. Los análogos de
melatonina basados en las propiedades bioisostéricas del anillo
naftalénico y del anillo de indol se han descrito en los documentos
J. Med. Chem. 1992. 35:1484-1485, EP 662471 A2
950712 de Depreux et al., WO 9529173 A1 951102 de Ladlow
et al., patentes de los EE.UU números 5.151.446 de Horn et
al., 5.194.614 de Adrieux et al. y 5.276.051 de Lesieur
et al.
La patente de los EE.UU número 5.624.935 describe
compuestos antidiabéticos que son indoles, indolinas, azaindoles,
azaindolininas, imidazopiridinas y azapirimidinas, sustituidas al
menos por un grupo de fórmula
(CH_{2})_{1-5}-Y-Q(R^{1})-Z,
en la que Y es O o S, Q es un anillo de benceno, R1 es H o un
sustituyente especificado, y Z es
2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo,
2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo,
2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo,
3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetilo
o N-hidroxiureidometilo.
El documento WO 9207829 describe indoles
1-sustituidos que están sustituidos adicionalmente
por al menos un grupo aminometilo N-sustituido en la
posición 3 del anillo indol, y que tiene una actividad
antidiabética, contra la obesidad y antiateroesclerótica.
El documento
JP-A-9227369 describe agentes
anti-Helicobacter pylori de fórmula
Ph-CH:CH-CONR^{1}R^{2}, en la
que el anillo de fenilo puede estar sustituido, y NR^{1}R^{2}
tiene diversos valores. En un ejemplo, el grupo Ph grupo está
p-MeO-sustituido, y NR^{1}R^{2}
es 2-(3-indolil)etilamino.
El artículo Chemical Abstracts 1970, 73,: 87785P
y el documento JP-B-45021707
describen un método para fabricar 3-(2-(cinamoiloxilo no
sustituido)etil)indoles en los que la posición 2 del
anillo de indol está sustituida opcionalmente por un grupo alquilo
inferior, la posición 4, 5, 6 ó 7 esta sustituida opcionalmente por
un grupo alcoxilo inferior y el grupo cinamoílo no está sustituido.
Se dice que los cinamatos reducen significativamente la densidad del
colesterol en la sangre de los animales de prueba.
El artículo Heterocycles 1998, 48(6),
1117-1120 (Somei et al.) describe la síntesis
de varios 1-hidroxiindoles a partir de los
correspondientes indoles no sustituidos en la posición 1, en los que
el anillo de indol está sustituido en la posición 3 por un grupo
RNHCH_{2}CH_{2}, en el que R tiene diversos valores que incluyen
cinamoílo, p-hidroxicinamoílo y
4-hidroxi-3-metoxicinamoílo.
Este documento no se refiere a la actividad biológica.
Los artículos Chemical Abstracts 1986, 105:
164474v y Khim.-Farm. Zh, 1986, 20(7), 819-22
(Grin et al.), describen 5-metoxitriptaminas
hipoglucémicas en las que la cadena lateral de N está sustituida por
un grupo acilo, por ejemplo,
m-Cl-cinamoílo.
El documento WO 9723202 describe ligandos del
receptor de NMDA selectivos de subtipo y el uso de los mismos para
tratar o prevenir la pérdida neuronal asociada con el accidente
cerebrovascular, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia y
cirugía, las consecuencias adversas de la sobreestimulación de los
aminoácidos excitadores, y la pérdida de audición inducida por
antibióticos de aminoglucósido, para tratar la ansiedad, psicosis,
convulsiones, dolor crónico, glaucoma, retinitis CMV, incontinencia
urinaria e inducir anestesia, y enfermedades neurodegenerativas, así
como para potenciar la cognición, tratar o prevenir la tolerancia a
opioides, y tratar el síndrome de abstinencia de opioides. Entre
numerosos ejemplos, el único caso de un compuesto indol es
4-cloro-N-(1-(indol-3-il)prop-2-il)cinamida.
El artículo Chem. Pharm. Bull. 1997,
45(4), 715-717 (Wang et al.) describe
el uso del ácido o-hidroxi-trans-cinámico
como un grupo protector fotosensible para aminas, y por tanto da a
conocer, por ejemplo
N-(o-hidroxi-trans-cinamoil)triptamina.
Este documento no hace mención a la actividad biológica.
El artículo Mrmkanskij Khimiocheskli Zhumal 1979,
32(12), 956-961 (Solomina et al.) se
refiere a la síntesis y actividad biológica de carbolinas. Se
preparan derivados de indol tales como
N-(2-(3-indolil)-1-metiletil)-3,4-dimetoxicinamida
como productos intermedios.
Hay pruebas que sugieren que tanto los agonistas
como los antagonistas de la melatonina tendrían un uso terapéutico
potencial para diversas enfermedades y estados. La presente
invención trata la necesidad de compuestos más selectivos
terapéuticamente que la melatonina.
El contenido completo de las patentes, de las
solicitudes de patente y de los artículos bibliográficos citados
anteriormente se considera que se incorporan como referencia al
presente documento.
En un aspecto, la presente proporciona compuestos
que tienen las fórmulas (I) y (II):
y sus sales de adición de ácidos,
en las que los compuestos son básicos, en los
que:
cada R se selecciona independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, NR'R'', nitro, arilo,
aril-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcoxilo C_{1-4}, y cada uno
de R' y R'' es independientemente H o alquilo
C_{1-4}, o R' = R'' = ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R''
constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene
3-8 miembros de anillo, y m es 0-4;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alcoxilo
C_{1-4} y NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente,
A es alquileno C_{1-4}; X es
>CH2, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo,
2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo
o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede
estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el
anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente
de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}, excepto que cuando X es >C=O, Y no
puede ser m-cloroestirilo,
p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo,
p-hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo,
3,4-dimetoxiestirilo o
4-hidroxi-3-metoxiestirilo;
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R''
tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino,
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino
y
2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino,
o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el
anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente
de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}, siempre que cuando m es 1, R es
5-metoxilo y R1 = R2 = H, entonces
Z-A- puede ser también
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo;
y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por
1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
En realizaciones particulares de compuestos de la
invención, Y puede ser estirilo, que está sustituido en el anillo
por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de
entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}; y/o Z puede ser cinamoiloxilo, que está
sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH,
NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo,
aril-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcoxilo C_{1-4}.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende al menos un diluyente,
conservante, solubilizante, emulsionante, adyuvante y/o vehículo
farmacéuticamente aceptable, y al menos un elemento del grupo que
consiste en los compuestos de la invención tal como se ha definido
anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona
el uso de al menos un elemento del grupo que consiste en los
compuestos de la invención de fórmulas (I) y (II) tal como se ha
definido anteriormente (excepto por el significado de Y, véase a
continuación) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en
las que los compuestos son básicos, en la fabricación de un
medicamento para su uso en la cría de animales, o para la prevención
o tratamiento de estados prostáticos, impotencia, trastornos
cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central y
psiquiátricos, trastornos con base cronobiológica, indicaciones
endocrinas, estados neoplásicos, sistema inmunitario, estados
asociados con la senectud, enfermedades oftalmológicas, cefaleas
histamínicas, migrañas o trastornos dermatológicos, en las que en
dichos compuestos, en este aspecto de la invención, Y es
2-furilo, 2-dihidrofurilo,
2-tetrahidrofurilo o
(2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}.
(2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}.
Sin perjuicio para la generalidad de los
compuestos de la presente invención, se define un subgrupo de
compuestos preferidos actualmente por el hecho de que en la fórmula
(I), m es 1 y R es un sustituyente en la posición 5 del anillo de
indol. Se define otro subgrupo de los presentes compuestos por el
hecho de que en la fórmula (I) se aplica al menos una de las
siguientes condiciones, concretamente: m es 1 y R es
5-metoxilo; y/o A es CH_{2}CH_{2}, y dentro de
este subgrupo, realizaciones ilustrativas de los compuestos de la
invención, particularmente en las que R1 = R2 = H, son las
siguientes:
X es -CO- e Y es 2-furilo; o X es
-CO- e Y es 2-tetrahidrofurilo; o
X es -CH_{2}- e Y es
2-tetrahidrofurilo; o X es -CO- e Y es
2-acetoxifenilo; o
X es -CO- e Y es
3,4-dihidroxiestirilo; o Z es
3,4-dihidroxicinamoiloxilo.
La formulación farmacéutica según la invención se
caracteriza preferiblemente por al menos una de las siguientes
características:
(i) se adapta para la administración oral,
rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo por
inhalación) o transdérmica;
(ii) está en una forma farmacéutica unitaria,
comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al
menos un elemento que está dentro del intervalo de
0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida,
en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad
controlada predeterminada.
En las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención, los diluyentes, conservantes, solubilizantes,
emulsionantes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables
son los usados de forma convencional en formulaciones farmacéuticas
y veterinarias. Las formulaciones farmacéuticas presentes pueden
adaptarse para la administración a seres humanos y/o animales.
Para la administración oral, las formulaciones
farmacéuticas pueden ser utilizadas como por ejemplo comprimidos,
cápsulas, emulsiones, disoluciones, jarabes o suspensiones. Para la
administración parenteral, las formulaciones pueden ser utilizadas
como ampollas, o si no como suspensiones, disoluciones o emulsiones
en vehículos acuosos u oleosos. La necesidad de agentes para
suspender, estabilizar y/o dispersar, tendrán en cuenta por supuesto
el hecho de la solubilidad o cualquier otra cosa de los compuestos
activos, en los vehículos que se usan en las realizaciones
particulares. Las formulaciones pueden contener adicionalmente, por
ejemplo conservantes y antioxidantes compatibles
fisiológicamente.
Las formulaciones farmacéuticas pueden utilizarse
también como supositorios con bases de supositorios convencionales
tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Alternativamente,
las formulaciones pueden estar disponibles en forma de depósito que
liberará la composición activa lentamente en el organismo, durante
un periodo de tiempo preseleccionado.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de forma adicional usando sistemas de liberación
transbucal, intrapulmonar o transdérmica.
A modo de elaboración o explicación adicional de
los estados que se contemplan en el presente documento que pueden
tratarse mediante la administración de los presentes compuestos,
tales estados incluyen el crecimiento benigno y tumoral de la
próstata, y la impotencia; trastornos cardiovasculares que incluyen
hipertensión, prevenir la coagulación sanguínea y protección frente
a accidentes cerebrovasculares isquémicos; trastornos del sistema
nervioso central y psiquiátricos, por ejemplo, trastornos del sueño,
epilepsia y otros trastornos convulsivos, ansiedad, enfermedades
psiquiátricas, neuropatía; enfermedades neurodegenerativas, por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, fiebre
y analgesia; trastornos con base cronobiológica, por ejemplo,
desfase horario, trastornos circadianos del sueño tales como el
síndrome del sueño retrasado, problemas por trabajos con turnos, y
trastornos relacionados con las estaciones, por ejemplo trastorno
afectivo estacional (SAD); indicaciones endocrinas, por ejemplo
anticoncepción e infertilidad, pubertad precoz, síndrome
premenstrual, hiperprolactinemia, y déficit de la hormona de
crecimiento; indicaciones antiinflamatorias, por ejemplo artritis
reumatoide; enfermedades neoplásicas que incluyen por ejemplo cáncer
y otras enfermedades proliferativas; trastornos del sistema
inmunitario que incluyen SIDA; estados asociados con la senectud;
enfermedades oftalmológicas; enfermedades alérgicas, por ejemplo
asma; cefalea histamínica, migraña; efectos contra la discinesia
tardía, estabilización de la diabetes y trastornos de aumento de
peso (leptina, obesidad); y como ayuda para la cría de animales, por
ejemplo regulación de la fertilidad, pubertad, color del pelaje.
Todavía se contempla adicionalmente que los
presentes compuestos (y particularmente aquellos en los que en la
fórmula (I) Y es estirilo opcionalmente sustituido, tal como se ha
definido anteriormente, y en la fórmula (II) Z es cinamoiloxilo
opcionalmente sustituido) pueden tener una utilidad potencial en
virtud de que tienen actividad antioxidante y de eliminación de
radicales y la invención incluye, por tanto, composiciones
protectoras de la piel y cosméticas para la aplicación tópica tales
como (solamente a modo de ejemplos ilustrativos) pomadas, cremas,
bálsamos y lociones, que comprenden al menos un compuesto según la
presente invención, junto con al menos un diluyente, vehículo y
adyuvante.
La invención se ilustrará mediante los siguientes
ejemplos.
Se suspendió 5-metoxitriptamina
(540 mg, 2,84 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de
tetrahidro-2-furoílo (390 ml, 3,7
mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con éter (25 ml).
Se extrajo con agua (25 ml), disolución de NaHCO_{3} (2 X 25 ml) y
disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una purificación adicional
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El disolvente
era acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}. Se recogieron
fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones
19-32. El producto se obtuvo como un aceite. El
rendimiento fue de 220 mg (\sim30%).
RMN (CDCl_{3}): d= 1,71-22,8
(m, 4H, CH_{2}CH_{2}); 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2});
3,59 (q, J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,70-3,82 (m,
2H, CH_{2}O); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 4,32 (dd, J1=8,3 Hz, J2=5,8
Hz, 1H, C=OCHO); 6,75 (s ancho, 1H, CH_{2}NH); 6,85 (dd, J1=8,75
Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático ); 7,05 (s, 1 H C=CH); 7,10 (dd,
J1=3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, H aromático); 7,26 (d, J1=8,75 z, 1H,
aromático H); 8,17 (s, 1H, NH).
IR (puro): \nu=3395 (NH), 3302 (NH), 2936,
2868, 1651, (CO de amida), 1532 (CH=CH), 1484, 1215, 1066.
Se suspendió 5-metoxitriptamina
(300 mg, 1,57 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de
tetrahidro-2-furoílo (190 \mul,
1,9 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con éter (25 ml).
Se extrajo con agua (25 ml), disolución de NaHCO_{3} (2 X 25 ml) y
disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una purificación adicional
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El disolvente
era acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}. Se recogieron
fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones
19-32. El producto se obtuvo como un aceite que se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a -8ºC. El rendimiento fue
de 220 mg (50%). p.f. 89-90ºC.
RMN: (CDCl_{3}): \delta = 3,03 (t, J=675 Hz,
2H, CH_{2}CH_{2}); 3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,81 (s,
3H, OCH_{3}); 6,52 (s ancho, 1H, CH_{2}NH); 6,46 (dd, J1=3,46
Hz, J2=1,75 Hz, 1H, CH=CH-CH); 6,86 (dd, J1=8,75 Hz,
J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,04 (d, J= 1,76 Hz, 1H,
CH=CH-CH); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J1=3,45 Hz,
J2=0,72 Hz, 1H, H aromático); 7,26 (d, J1=8,75 z, 1H, aromático H);
8,17 (s, 1H, NH).
IR (KBr): \nu=3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO de
amida), 1594 (CH=CHO), 1535, (CH=CHO), 1295, 1211.
Se añadió de una manera gota a gota cloruro de
tetrahidro-2-furoílo (0,56 g, 4,2
mmoles) en THF anhidro a una disolución con agitación de
5-metoxitriptamina.HCl (90,94 g, 4,15 moles) y
trietilamina (1,2 ml, 8,2 mmoles) en THF (10 ml). La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió acetato de
etilo (25 ml) y la disolución se lavó con agua, con HCl al 5%, con
NaHCO_{3} al 5%, con agua y disolución saturada de NaCl. Se secó
sobre MgSO_{4}y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo (0,3 g, rendimiento del 30%) se identificó como la amida. Se
añadió de una manera gota a gota una disolución de la amida (0,285
g, 0,99 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a una suspensión con
agitación de LiAlH_{4} (94 mg) en THF anhidro (10 ml) bajo una
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 18 horas y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió agua (1 ml); se
eliminaron las sales insolubles por filtración y se lavaron con éter
(3 X 10 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con disolución
saturada de NaCl (20 ml) y el disolvente se secó (MgSO_{4}) y se
eliminó. El residuo (0,178 g, rendimiento del 65%) se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 92:8 que contenía aproximadamente
NH_{3} al 0,03%). Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto
eluyó en las fracciones 11-18. Se obtuvo como un
aceite amarillo claro.
RMN: (CDCl_{3}): d= 1,45-2,23
(m, 4H, CH_{2}CH_{2}O); 1,75 (sa*, 2H, 2NH_{2});
2,65-2,85 (m, 2H, CH_{2}NH); 2,99 (s, 4H,
CH_{2}CH_{2}NH); 3,70-3,86 (m, 2H, CH_{2}O-);
3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,88-4,16(m, 1H,
CHO-); 6,85 (dd**, J1= 8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,05
(s, 1H, C=CH); 7,05 (dd, J1=4,85 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático);
7,26 (d, J=11,25 Hz, 1H, aromático H); 7,98 (s, 1H, NH). La adición
de ácido trifluoroacético cambió el espectro de la manera esperada
para la transformación de las aminas libres en los derivados de
amonio. Los principales cambios fueron la desaparición de los picos
de amino en 1,75 y 7,98.
IR (puro): \nu=3397 (NH), 3292 (NH), 2936,
2828, 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.
sa* = singlete ancho; dd** = doblete de
dobletes.
Se suspendió 5-metoxitriptamina
(400 mg, 2,1 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de
acetilsaliciloílo (500 mg, 2,5 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se
diluyó con éter (25 ml). Se extrajo con agua (25 ml), disolución de
NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y disolución saturada de NaCl (25 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una
purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de
sílice. El disolvente era acetato de etilo:CH_{2}Cl_{2} (4:5).
Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las
fracciones 7-10. El producto se obtuvo como un
aceite que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a -8ºC. El
rendimiento fue de 270 mg (40%). p.f.=
120-121ºC.
RMN: (CDCl_{3}): \delta= 1,95 (s, 3H,
CH_{3}CO); 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}); 3,79 (q,
J=5,6 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 6,42 (s ancho,
1H, CH_{2}NH); 6,86 (dd**, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H
aromático); 7,05 (s, 1 HC=CH); 7,04 (d, J1=8,75 z, 1H, H aromático);
7,29-7,23 (m, 2H, aromático H); 7,71 (td***, J1=8,75
Hz, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, J3=1,25 Hz, 1H, H aromático); 7,43 (dd,
J1=9 Hz, J2=6,5 Hz, H aromático); 8,05 (s, 1 H, NH).
IR (KBr): \nu=3421(NH), 3344 (NH), 1745,
(C=O de éster), 1642 (C=O de amida), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.
dd** = doblete de dobletes; td*** = doblete de
tripletes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
3,4-dihidroxicinámico (1,13 g, 6,27 mmoles) en
cloruro de tionilo (25 ml) y la disolución se agitó durante 5 horas
a 40-60ºC. El disolvente se eliminó, el residuo se
disolvió en acetato de etilo meticulosamente seco y la disolución se
añadió lentamente a una disolución de
5-metoxitriptamina (1,2 g) en benceno, que contenía
también etilamina (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche, se
añadió agua (10 ml) y la mezcla se volvió a agitar de nuevo durante
15 minutos. Se eliminaron los disolventes, el residuo se disolvió en
acetato de etilo y la disolución se lavó sucesivamente con agua,
disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, y después se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. se eliminó el disolvente y el producto
se purificó mediante cromatografía en columna usando
metanol/diclorometano 1:9. El proceso de purificación se repitió
tres veces para eliminar los subproductos. La fracción identificada
como 5-metoxitriptamida del ácido cafeico se
purificó adicionalmente mediante recristalización en una disolución
de acetato de etilo/hexano. El compuesto se obtuvo como cristales
blancos (rendimiento aproximadamente del
60%).
60%).
RMN (CD_{3}OD): d = 2,85 (t, 2H, J=7,25 Hz,
CH_{2}NH); 3,43 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH_{2}CH_{2}NH); 3,69 (s,
3H, OCH_{3}); 6,23 (d, 1H, J=15,5 Hz, =CHCONH); 6,64 (dd, J1=11,25
HZ, J2=2,5 Hz, 1H, H aromático, cafeico); 6,63 (dd, J1=8,75 Hz,
J2=2,5 Hz, 1H, H aromático triptilo); 6,78 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,5
Hz, 1 H, aromático H, triptilo c); 6,95 (s, 1H
-N-C=CH); 6,92 (dd, J1=19,5 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H
aromático, cafeico); 7,10 (d, J=7 Hz, 1H, H aromático, cafeico);
7,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, CH=CH). El protón de los grupos OH y NH no
pudo verse ya que el espectro se realizó en metanol, en el que estos
protones se intercambian con el deuterio del disolvente.
Se evaluó la actividad de eliminación de
radicales por duplicado según Blois, M.S., Nature, 1958, 181:1199.
La mezcla de reacción contenía 3 ml of DPPH 0,1 mM (en etanol al
95%) y 0,5 ml del compuesto de prueba. Tras 20 minutos de incubación
a temperatura ambiente se determinó A_{517}. Se midió la actividad
de eliminación como la disminución de A_{517} del radical DPPH
expresado como un porcentaje del valor control. Los resultados se
muestran en la tabla siguiente.
| Actividad de eliminación de radicales DPPH (efecto antioxidante) | |
| Adición (10 \muM) | Proporción relativa de actividad de eliminación comparada con la |
| vitamina E (tocoferol) | |
| Vitamina E (tocoferol) | 1 |
| Ácido cafeico | 2,8 |
| 5-metoxitriptamida del acido cafeico | 3,2 |
| Vitamina C (ácido ascórbico) | 1 |
| Melatonina | 0,25 |
Éste se prepara de forma análoga al ejemplo 5,
sustituyendo por la cantidad equivalente de
5-metoxitriptofol la
5-metoxitriptamina. El producto tiene la
estructura:
En un matraz equipado adecuadamente, se
disolvieron 25 g (0,131 moles) de 5-metoxitriptofol
en 300 ml de dimetilacetamida (DMA), y a esta disolución se
añadieron 17,1 g (0,138 moles) de
p-fluorobenzaldehído y 36,2 g de carbonato de
potasio, y 120 ml adicionales de DMA. La mezcla se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente, y después a 100ºC durante 264 horas.
La mezcla se enfrió entonces, se vertió en 500 ml de agua y se agitó
vigorosamente durante aproximadamente una hora, cuando se formó un
sólido amarillo claro. La suspensión se extrajo con un total de
aproximadamente 2,5 l de acetato de etilo, añadiendo cierta cantidad
de NaCl a la fase acuosa como una ayuda para la separación. La fase
orgánica combinada se secó con sulfato de sodio y se concentró a
vacío dando aproximadamente 110 g de un líquido marrón oscuro que
todavía contenía cierta cantidad de DMA. El líquido se disolvió en
500 ml de tolueno, se filtró y se añadieron 500 ml de agua al
filtrado y se agitó. Se añadieron algunas gotas de NaOH al 20% para
dar un pH alcalino, entonces se añadió NaCl para evitar la formación
de una emulsión. Tras agitar durante una hora, la fase orgánica se
separó. La extracción con tolueno se repite dos veces. Las fases
orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad a vacío dando 30 g
de un aceite marrón, que se purifica mediante cromatografía sobre
500 g de gel de sílice, usando los siguientes gradientes de
eluyente: 1 l de cloroformo; 1 l de cloroformo/acetona 95:5; 3 l de
cloroformo/acetona 90:10; 50 ml de cloroformo/acetona 84:16; 1 l de
cloroformo/acetona 80:20; 200 ml de cloroformo/acetona 50:50; 300
ml de cloroformo/acetona 40:60. Las fracciones combinadas que
contienen
3-(2-p-formilfenoxietil)-5-metoxiindol
(CCF: cloroformo/acetona 90:10 Rf = 0,21; mancha amarilla) se
evaporaron a vacío dando 12,3 g de un aceite marrón, que se usa en
la siguiente etapa.
A 12,3 g (0,0417 moles) del producto de la etapa
(a) disueltos en 500 ml de tolueno, en un matraz equipado
adecuadamente, se añadieron 8,4 g (0,0717 moles) de
2,4-tiazolidindiona, y la mezcla se agitó durante
30 minutos, añadiendo 50 ml de tolueno para ayudar a la disolución.
Se añadió piperidina (5,2 ml) la temperatura se elevó hasta 110ºC y
la mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente tres
horas. Tras enfriar, precipitó un sólido amarillo; éste se filtró,
se lavó con acetato de etilo y se secó dando, como un sólido
amarillo, 11 g de
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, se pusieron a
reflujo 70 ml de 1,4-dioxano en un matraz equipado
adecuadamente, se añadió 1 g del producto de la etapa (b), dando una
disolución transparente tras aproximadamente 30 minutos, que se
enfrió hasta 50ºC, seguido por la adición de 70 ml de metano,
manteniéndose este matraz a 50ºC. En un segundo matraz, se pusieron
bajo atmósfera de argón, 1 g de virutas de Mg cubiertas con metanol;
se añadieron dos cristales de yodo, y después de que comience la
espumación, la mezcla se agitó hasta que desapareció el color del
yodo. Se vertió entonces el contenido del primer matraz en el
segundo matraz, y la temperatura se elevó hasta 64ºC. Se añadieron
1,4 g adicionales de virutas de Mg durante 4 horas, y la mezcla de
reacción se dejó a reflujo durante 5 días, hasta que la conversión,
determinado mediante UV, era >95%. La mezcla se enfrió y se
vertió en 500 ml de disolución de NH_{4}Cl al 20%, se extrajo con
3 x 200 ml de diclorometano, se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%
y agua y se evaporó en un rotavapor dando un sólido que se disolvió
en metanol y se cristalizó a -18ºC. Se obtuvieron 400 mg del
compuesto del título como cristales amarillos.
Experimento
1
Se investigaron los efectos de los compuestos de
la invención, MLP-76,77, 79 y 92, administrados por
vía oral sobre el recrecimiento prostático dependiente de andrógenos
en ratas macho castradas adultas. Se castraron ratas macho (2,5
meses de edad) bajo anestesia, y se les dejó recuperarse durante 7
días. Durante este periodo, el peso medio de la próstata disminuyó
en aproximadamente un 75%. Comenzando en el día 7 desde la
castración, se administró a las ratas inyecciones subcutáneas
diarias de o bien de vehículo oleoso (control) o bien de vehículo
oleoso que contenía propionato de testosterona (1 mg/kg de peso
corporal por día) durante 4 días una hora antes de apagar las luces.
Un grupo de ratas se dividió en subgrupos (3-4 por
jaula), se le administró a cada subgrupo o bien un compuesto de la
invención, melatonina (10 mg disueltos en 100 \mul de etanol por
litro de agua de bebida) o bien sólo vehículo (100 \mul de etanol
por litro de agua de bebida) a través del agua de bebida. Un segundo
grupo de ratas se dividió en subgrupos (3-4 por
jaula), y se le administró a cada subgrupo o bien
MLP-92, melatonina (0,1 ó 0,01 mg disueltos en 100
\mul de etanol por litro de agua de bebida) o bien sólo vehículo
(100 \mul de etanol por litro de agua de bebida) a través del agua
de bebida. Se estimó que cada rata de los subgrupos que recibían un
compuesto de la invención tenía una ingesta de aproximadamente 4 ml
de disolución, es decir de aproximadamente 4 mcg de derivado por
día. En la mañana siguiente a la última inyección, las ratas se
sacrificaron y se extrajeron y se pesaron las vesículas seminales y
las próstatas ventrales.
Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3.
La testosterona incrementó el peso de las vesículas seminales y la
próstata ventral en los animales castrados en comparación con los
controles no tratados. La melatonina y los cuatro compuestos de la
invención disminuyeron significativamente el recrecimiento mediado
por testosterona de la glándula de la próstata ventral en presencia
de testosterona (tabla 2). MLP-92 y
MLP-76 fueron más potentes que
MLP-79, MLP-77 y melatonina. Los
efectos tanto de la melatonina como de MLP-92 sobre
el recrecimiento de la próstata, fueron dependientes de la dosis,
mientras que la melatonina fue menos eficaz que el compuesto de la
invención (CI50 = 88 nM, 230 nM, para MLP-92 y
melatonina respectivamente).
Este experimento indica una acción inhibidora
directa de los compuestos de la invención administrados por vía oral
sobre el crecimiento prostático en ratas adultas, que se asemeja al
efecto de la melatonina.
\vskip1.000000\baselineskip
| Efectos de la testosterona y los compuestos de la invención sobre el peso de la próstata ventral | ||||
| y vesículas seminales de ratas castradas. | ||||
| (10 mg/l de agua | Próstata (mg/g de | A | Vesículas seminales | B |
| de bebida) | peso corporal) | (mg/g de peso corporal) | ||
| Control (n=3) | 0,27\pm0,07 | 0,73\pm0,05 | ||
| Testosterona (n=4) | 0,77\pm0,02 | 2,38\pm0,16 | ||
| Testosterona + | 0,49\pm0,04 | 66 | 1,54\pm0,21 | 51 |
| MLP-92 (n=4) | ||||
| Testosterona + | 0,57\pm0,05 | 40 | 2,69\pm0,49 | -18 |
| MLP-77 (n=4) | ||||
| Testosterona + | 0,49\pm0,09 | 66 | 1,82\pm0,25 | 44 |
| MLP-76 (n=4) | ||||
| Testosterona + | 0,50\pm0,04 | 54 | 2,00\pm0,39 | 23 |
| MLP-79 (n=3) | ||||
| Testosterona + | 0,55\pm0,08 | 44 | 1,88\pm0,03 | 30 |
| Melatonina (n=3) | ||||
| A = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (próstata) | ||||
| B = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (vesículas seminales) |
\vskip1.000000\baselineskip
| Efectos de la testosterona y diferentes dosis de MLP-92 sobre el peso de la próstata ventral | ||||
| y vesículas seminales de ratas castradas. | ||||
| Próstata (mg/g de | A | Vesículas seminales | B | |
| peso corporal) | (mg/g de peso corporal) | |||
| Control (n=4) | 0,36\pm0,19 | 0,59\pm0,03 | ||
| Testosterona (n=4) | 0,62\pm0,1 | 1,95\pm0,24 | ||
| Testosterona (n=3) | 0,57\pm0,04 | 19 | 1,57\pm0,25 | 28 |
| + MLP-92 0,01 mg/l | ||||
| Testosterona (n=3) | 0,46\pm0,1 | 62 | 1,45\pm0,13 | 37 |
| + MLP-92 0,1 mg/l | ||||
| Testosterona (n=3) | 0,66\pm0,08 | -15 | 1,81\pm0,28 | 10 |
| + Melatonina 0,01 mg/l | ||||
| Testosterona (n=3) | 0,54\pm0,09 | 31 | 1,55\pm0,24 | 30 |
| + Melatonina 0,1 mg/l | ||||
| A = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (próstata) | ||||
| B = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (vesículas seminales) |
Experimento
2
Se examinó la distribución de
MLP-92 y MLP-77 en diversos órganos
de la rata. Se inyectaron (i.p.) 100 mcl de solución salina que
contenía 1 x 10^{6} dpm de compuestos de la invención marcados con
^{125}I (marcados tal y como se describe por Vakkuri et
al., Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984) a ratas
macho adultas. Las ratas se sacrificaron 1 h después de la inyección
y se diseccionaron y pesaron diversos órganos. Se determinó el
contenido de derivados radioactivos en los órganos de las ratas
(cerebro, hipotálamo, hipófisis, ojos, tiroides, corazón, pulmones,
riñones, bazo, testículos, próstata y vesícula seminal) usando un
contador gamma y los resultados se presentan como dpm/g de órgano
mojado-peso. Para comparar, se muestran también
(tabla 4) los resultados de un experimento similar
(Withyachumnarnkul et al., Life Sci., 38:
1757-65, 1986) usando
^{3}H-melatonina.
Los resultados demuestran la acumulación
selectiva de MLP-92, 79 y 77 en la próstata
comparados con la alta acumulación de melatonina en la hipófisis.
Estos patrones de retención aumentan la posibilidad de que los
presentes compuestos sean de uso terapéutico potencial para el
tratamiento del crecimiento benigno y tumoral de la próstata.
| Distribución de MLP-92 marcado con ^{125}I y ^{125}I-MLP-77 en el cuerpo de ratas macho adultas 1h | ||||
| tras la inyección i.p. de 6 x 10^{6} dpm. | ||||
| ^{3}H-Melatonina | ^{125}I-MLP-92 | ^{125}I-MLP-77 | ^{125}I-MLP-79 | |
| dpm x 10^{3} /100 g | dpm x 1000 /g | dpm x 1000 /g | dpm x 1000 /g | |
| de tejido mojado | de tejido mojado | de tejido mojado | de tejido mojado | |
| Hipotálamo | 0,6 | 1,02 | 3,3 | 0,6 |
| Tronco encefálico | 23 | 1,51 | 0,43 | |
| Prosencéfalo | 0,33 | 0,75 | 0,53 | |
| Hipófisis | 1,84 | 5 | 8,9 | 0,73 |
| Ojo | 1 | 6,7 | 1 | |
| Tiroides | 1,54 | 10,9 | 2,5 | |
| Corazón | 1 | 7,42 | 1,66 | |
| Pulmones | 0,74 | 1,77 | 14,4 | 1,83 |
| Hígado | 1,57 | 9 | 1,46 | |
| Bazo | 1,2 | 10 | 1,43 | |
| Riñón | 2 | 15,3 | 2,46 | |
| Testículos | 0,6 | 1 | 8,9 | 1,4 |
| Próstata | 1,0 | 6,14 | 18 | 2,23 |
| Vesículas seminales | 1,0 | 0,8 | 5,6 | 1 |
Aunque la presente invención se ha descrito
particularmente con referencia a ciertas realizaciones, será
evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse muchas
modificaciones y variaciones. En consecuencia, la invención no debe
interpretarse como limitada en modo alguno por tales realizaciones,
ya que su concepto debe entenderse según el espíritu y alcance de
las reivindicaciones que siguen.
Claims (19)
1. Compuestos que tienen las fórmulas (I) y
(II):
y sus sales de adición de ácidos en
las que los compuestos son básicos, en los
que:
cada R se selecciona independientemente de entre
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, NR'R'', nitro, arilo,
aril-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcoxilo C_{1-4}, y cada uno
de R' y R'' es independientemente H o alquilo
C_{1-4}, o R' = R'' = ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R''
constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene
3-8 miembros de anillo, y m es
0-4;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alcoxilo
C_{1-4} y NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente,
A es alquileno C_{1-4}; X es
>CH_{2}, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo,
2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo
o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede
estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el
anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente
de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}, excepto que cuando X es >C=O, Y no
puede ser m-cloroestirilo,
p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo,
p-hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo,
3,4-dimetoxiestirilo o
4-hidroxi-3-metoxiestirilo;
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R''
tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino,
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino
y
2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino,
o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el anillo por hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}, siempre que cuando m es 1, R es
5-metoxilo y R1 = R2 = H, entonces
Z-A- puede ser también
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo;
y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por
1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que: Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo,
2-tetrahidrofurilo o
(2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede
estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se define
anteriormente o nitro; Z se selecciona de
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo,
3,5-dioxoisoxa-zolidin-4-ilmetilamino,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino
y
2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino;
y R, NR'R'', m, R^{1}, R^{2}, A, X, Rº y arilo son tal como se
definen en la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que m es 1 y R es un sustituyente en la posición 5 del anillo de
indol.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que al menos se aplica una de las siguientes condiciones,
concretamente: m es 1 y R es 5-metoxilo; y/o A es
CH_{2}CH_{2}.
5. Compuesto según la reivindicación 2, que es
5-metoxi-3-(2-(2-
furamido)etil)indol que tiene la fórmula
6. Compuesto según la reivindicación 2, que es
5-metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furamido)etil)indol
que tiene la fórmula
7. Compuesto según la reivindicación 2, que es
5-metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furilmetilamino)etil)indol
que tiene la fórmula
8. Compuesto según la reivindicación 2, que es
5-metoxi-3-(2-(2-acetoxibenzamido)etil)indol
que tiene la fórmula
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es
5-metoxitriptamida del ácido cafeico que tiene la
fórmula
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es
el éster de 5-metoxitriptofol del ácido cafeico que
tiene la fórmula
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol
que tiene la fórmula
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol
que tiene la fórmula
13. Formulación farmacéutica que comprende al
menos un diluyente, conservante, solubilizante, emulsionante,
adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un
elemento del grupo que consiste en los compuestos definidos en la
reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
14. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que se selecciona al menos un elemento de
los compuestos definidos en la reivindicación 2 y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 13, que se caracteriza por al menos una de las
siguientes características:
(i) se adapta para la administración oral,
rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;
(ii) está en forma farmacéutica unitaria,
comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al
menos un elemento que está dentro del intervalo de
0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida,
en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad
controlada predeterminada.
16. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 14, que se caracteriza por al menos una de las
siguientes características:
(i) se adapta para la administración oral,
rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;
(ii) está en forma farmacéutica unitaria,
comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al
menos un elemento que está dentro del intervalo de
0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida,
en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad
controlada predeterminada.
17. Composición seleccionada de composiciones
protectoras de la piel y cosméticas para la aplicación tópica que
comprenden al menos un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene actividad seleccionada de actividad antioxidante y de
eliminación de radicales junto con al menos un diluyente, vehículo y
adyuvante.
18. Composición según la reivindicación 17, en la
que en la fórmula (I) Y es estirilo sustituido tal como se define en
la reivindicación 1, en la fórmula (II) Z es cinamoiloxilo
sustituido tal como se define en la reivindicación 1, y los demás
símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1.
19. Uso de al menos un elemento del grupo que
consiste en los compuestos de fórmulas (I) y (II) tal como se
definen a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos en las que los compuestos son básicos, en la fabricación
de un medicamento para su uso en la cría de animales, o para la
prevención o tratamiento de estados prostáticos, impotencia,
trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central
y psiquiátricos, trastornos con base cronobiológica, indicaciones
endocrinas, estados neoplásicos, sistema inmunitario, estados
asociados con la senectud, enfermedades oftalmológicas, cefaleas
histamínicas, migrañas o enfermedades dermatológicas, en el que en
dichos compuestos de fórmulas (I) y (II):
cada R se selecciona
independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
NR'R'', nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4}, y cada uno de R' y R'' es
independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R' = R''
= ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R'' constituye un anillo heterocíclico
saturado que contiene 3-8 miembros de anillo, y m es
0-4;
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
arilo, aril-alquilo C_{1-4},
aril-alcoxilo C_{1-4} y NR'R'' tal
como se ha definido anteriormente,
A es alquileno C_{1-4};
X es >CH2, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo,
2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo
o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede
estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el
anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente
de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4};
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R''
tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino,
2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo,
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino,
3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino
y
2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino,
o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el anillo por hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido
anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, o aril-alcoxilo
C_{1-4};
siempre que cuando m es 1, R es
5-metoxilo y R^{1} = R^{2} = H, entonces
Z-A- puede ser también
2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo;
y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por
1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
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