CZ300126B6

CZ300126B6 - Indolové deriváty

Info

Publication number: CZ300126B6
Application number: CZ20014191A
Authority: CZ
Inventors: Zisapel@Nava; Laudon@Moshe
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2009-02-18
Also published as: PT1189583E; ZA200110437B; KR20020005758A; EA200101241A1; NO20015737D0; HU226776B1; UA73507C2; US6858642B1; KR100749991B1; EP1189583A1; CN100425592C; PE20010149A1; BG106233A; DK1189583T3; JP2003517460A; ES2246235T3; EE200100624A; CN1352545A; IL130169A0; HK1047049B

Abstract

Indolové deriváty obecných vzorcu I a II a jejichsoli vzniklé kyselou adicí, kde slouceniny jsou zásadité, farmaceutické prostredky je obsahující, ajejich použití pri výrobe léciva pro použití pri chovu zvírat nebo pro prevenci nebo lécbu stavu prostaty, impotence, kardiovaskulárních poruch, poruch CNS, bolestí hlavy, atd.

Description

Tento vynález se zabývá novými sloučeninami, kterými jsou deriváty indolu, farmaceutickými formulacemi, které je obsahují, a použitím sloučenin ve výrobě léků pro léčbu různých nemocí.

i o Dosavadní stav techniky

Nové sloučeniny zde popsané jsou strukturně a funkčně odvozené od melatoninu. 3-(2- acetaminoethyl)-5-methoxy indolu. hormonu primárně produkovanému epi lýzou. Melatonin jc hlavním hormonem produkovaným epi lýzou u všech obratlovců. U všech savců dodnes studovaných, včetně člověka, se během noci evidentně zvyšuje produkce melatoninu epiťýzou; tělní produkce melatoninu je světlem intenzivně snížená. Melatonin je zapojen do koordinace fyziologických procesů a procesů závislých na světle. Schopnost zvířat nebo lidí odpovídat na melatoninový signál může záviset na melatoninových receptorech. Melatonin působí na CNS a ovlivňuje nervové mechanismy pomocí receptorů umístěných v mozku. Navíc mnoho studií indikuje existenci přímých účinků melatoninu v periferních orgánech přes periferní melatoninové receptory. Melatoninové rcccptory jsou přítomny v srdci, plicích, prostatě, pohlavních žlázách, bílých krvinkách, sítnici, hypofýze. štítné žláze, ledvinách, střevech a v cévách. Retenční obrazce radioaktivního melatoninu ínjeklovančho do krys ukazují akumulaci melatoninu v mozku, hypofýze, plicích, srdci, pohlavních žlázách a v přídatných pohlavních orgánech (Withyachumnarnkul a kol, Life

Sci, 12:1757-65, 1986).

Syntéza a vylučování melatoninu vykazují denní rytmus, který' se mění s ročním obdobím a věkem, např. s pubescencí a stářím. Existuje mnoho důkazů, že melatonin je důležitý pro regulaci množství nervových a endokrinních funkcí, obzvláště těch, které vykazují denní a roční rytmus.

5i.)

Melatonin způsobuje mnoho lidských poruch. Některé se spojují s chronobiologickými abnormalitami. Melatonin byl podáván pro znovu synchronizaci denních rytmů, které se vyskytly mimo fázi lokálních fotoperiodických cyklů. Například poruchy s usnutím/vstáváním spojené s rapidní změnou časových pásem (desinchronismus), nebo u pacientů se syndromem opožděné fáze spánku (DSPS), změny při pracovních směnách nebo poruchy slepých lidí lze léčit melatoninem nebo melatoninovými analogy (viz patenty US 4 600 723 a US 4 666 086 od Short a kol. a US 5 242 941 od Lcwy a kol.). Zdá se však. že melatonin má také přímé sedativní/hypnotieké účinky u normálních lidí (např. Waldhauser a kol., Psychophartnacology, 100: 222-226, 1990; Vollráth a kol.. Bioscicnce, 29:327-329, 1981; Dollins a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 99:18244o 1828. 1994; patent US 5 403 851 od DOrlando a kol,). Doposud byly identifikovány tři podtypy melatoninových receptorů mt-1. MT-2 a Mel le (Barrett a kol., Biol. Signals Recept.. 1999, 8: 6-14). MT-2 se nachází hlavně v centrálním nervovém systému a mt-1 se nachází v CNS a také v periferních orgánech jako jsou ledviny a urogcnítální trakt (Dubocovieh a kol., IUP11AR media. London. UK, 187-93, 1998). Dodnes známé podtypy nejsou dostatečné pro vyhodnocení velkého množství melatoninových účinků a další podtypy receptorů čekají na své odhalení.

Melatonin byl demonstrován na mnoha experimentálních příkladech u hlodavců, žc má anxiolytickou (Golus a King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez a kol., Soc. Neurosci. Abst., 18:1167, 1992; Golombek a kol., Eur. J. Pharmacol. 237:231-236.

1993) a protizáchvatovou účinnost (Brallowsky, Electroenccphalo. Clin. Neurophysiol., 41:314—

319, 1976; Faricllo a kol., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen a kol., Epilepsia. 21:149 154. 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983; Golombek a kol., Eur. J. Pharmacol. 210:253-258, 1992).

CZ 300126 Bó

Melatonin je účinný při léčbě bolestí hlavy a při migrénách (Claustrat a kol., Headache, 29:241 —

4. 1989). Melatonin může hrát roli při jiných psychiatrických stavech, obzvláště u deprese, ale také u mánie a schizofrenie (viz Dobocovieh. „Antidepressant agents; patent US 5 093 352:

Miles a Philbrick. Biol. Psychiatry, 23:405-425. 1988; Sandyk íi Kay. Schizophr. Bull., 16:653—

662. 1990). V některých případech mohou mít psychiatrické poruchy základ v chronobiologických etiologiích (např. sezónně afektivní porucha) a určitě jsou kandidáty na melatoninovou terapii.

Melatonin je zapojen do regulace denních a ročních změn tělesné teploty. Podávání exogenního melatoninu snižuje u lidí jejich vnitrní tělesnou teplotu (Slrassman a kol.. J. A ppi. Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 75:447^152, 1992). Melatonin může také mít analgetické vlastnosti (Sugden. J. Pharmacoí. Exp. Ther.. 227:587-591, 1983). Proto mohou být sloučeniny podobné melatoninu užitečné jako alternativa k nesteroidním protizánětlivým, antipyretickým lékům, jako je aspirin, acetaminophen a ibuprofen.

Je známo, že hladiny melatoninu s postupujícím věkem klesají (Sack a kol.. J. Pineal Res., 4:379 388, 1986; Waldhauser a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden a kol., Am. J. Physiol.. 260:E651-661, 1991), což může přispět k některým poruchám. Neurodegenerati vní choroby často spojené se stárnutím, jako je Alzheimerova a Parkinso20 nova choroba, mohou být léčeny melatonincrgiekýmÍ sloučeninami (Maurtzi, Med. Hypothcscs, 31:233-242. 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene a kol., Brain Rev.*528:170174, 1990).

Ukázalo se, že poruchy spánku u starších lidí reagují na melatoninovou léčbu (Garfinkel a kol..

Laneet, 346:541 543. 1995; patent US 5 498 423 od Zisapel). Objevují se uspávající účinky melatoninu (0,3 až 240 mg) u lidí, kteří postupují intravenózní, intranasální a orální podávání. Kromě jeho uspávajících účinků může exogenní melatonin ovlivňovat spánek jeho znovunastavovacím působením na biologické hodiny. Podávání melatoninu zlepšuje spánek u pacientů sc syndromem opožděné fáze spánku a synchronizuje spánek s denní m-nočním cyklem u slepých so subjektů. Účinnost melatoninu (0,3 až 5 mg/úslnč) pro léčbu nespavosti se ukázala na studiích provedených nej častěji na starších pacientech, pacientech léčených atenololem a pacientech s chronickými problémy srdce, kde většina pacientů má nízký nebo deformovaný melatoninový rytmus. V některých těchto studiích se použily formulace, které uvolňuji melatonin přes noc, za účelem obejít ry chlé odstranění hormonu a napodobit jeho endogenní profil (Nutrition. 1998, 14:

1-2; The Aging Male, 1998, 1: 1-8). 3 mg melatoninu, které se podávaly pacientům s poruchami spánku a demenci po dobu 21 dnů. výrazně zvýšily kvalitu spánku a snížily počet probuzení, přičemž sc výrazně snížilo neklidné chování v noci (sundowning) (Biol. SignaIs Recept., 1999, 8(1-2): 126-31).

Nedávno jsme zjistili, že me latou i nová léčba může být prospěšná nejen pro zlepšení kvality spánku, ale může také vést ke zlepšení celkového stavu diabetických pacientů, jak je viděl z poklesu 1 IbAlc hladin po dlouhodobé léčbě.

Denní přídavky melatoninu samčím Sprague-Dawleyovým krysám od středního věku (10 iněsí15 ců) až do pozdního věku (22 měsíců) v pitné vodě v dávkování 4 pg/ml obnovily věkem zvýšené hladiny relativního (% tělesné hmotnosti) retroperitoneálního a cpididymálního tuku, stejně lak jako inzulín v plazmě a hladiny leptinu na hladiny mladých jedinců (4 měsíce) (Rasntussen a kol., Endocrinology, 1999. 140(2): 1009-12).

5(i Dokonce i osteoporóza může mít melatoninergickou složku (Sandyk a kok, Int. J. Neurosci.. 62:215-225, 1992), Vc skutečnosti jc melatonin považován za hormon proti stárnutí a proti stresu (Armstrong a Rednian, Med. llypotheses. 34:300-309, 1991; Reiter. Bioassays, 14:169-175, 1992). Může to být způsobeno jeho účinkem jako zachytávač volných radikálů (Pooggeler a kol ., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) nebo jeho interakcí s imunitním systémem (Maestroni a Conti,

J. Neuroimmun.. 28:167-176, 1990; kraschini a kol.. Acta. Oncol., 29:775-776. 1990; Guerrcroa

Reiter, Endoer. Res,, 18:91-] 13. 1992). Melatonin může chránit před ischemickou mrtvicí (Cho a kol., Brain Research, 755:335-338, 1997), muže snižovat úmrtnost buněk u A lzhei měrový choroby (Pappola a kol.. J. Neurosci. 17:1683-90. 1997) a muže snižovat nebezpečí AIDS u malých dětí s nízkými hladinami endogenního melatoninu (izraelský patent 115861/2 a patent

US 5 500 225 od Laudon a kol.).

K dříve uvedenému se také vztahují nálezy, že melatonin má onkostatické vlastnosti u množství rakovin, nejvíce se studuje jeho vliv na estrogenní receptor pozitivních nádorů prsu (Blasak a Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:433 449, 1986; Gonzalez a kol.. Melanoma. Res., 1:237-243, io 1991: Lissoni a kol., Eur. J. Cancer, 29A: 185-189, 1993; Shcllard a kol., Br. .1. Cancer, 60:288290. 1989; Philo a Berkowitz, J. Urob, 139:1099-1102, 1988; viz patent US 5 196 435 od Cleinens a kol. a US 5 272 141 od Frasehini a kol.). Také je možné, že melatonin iná také proti buj ící účinky na nerakovinove buňky a lze jej použít k léčbě benigních nádorů a proliterativních chorob jako je BPI I patent US 5 750 557 a evropský patent EP 0 565 296B od Zisapel) a lupénka.

Velká Část výzkumu melatoninu se soustředila na účinky na reprodukci, obzvláště u druhů, které se rozmnožují sezónně (jako je křeček a ovce), u kterých se ví, že melatonin reguluje fertilitu a pubertu, hibernaci a barvu kožichu. Tyto účinky mají zjevný význam pro hospodářské využití. Melatonin má u lidí jako reproduktivní endokrinní použití: prostředky k antikoncepci a plodnosti.

léčení předčasné puberty, léčení prcmenslruačního syndromu a hypcrprolaktinemic (Pevre a kok, .1. Clin. EndocrinoL Metab., 47:1383-1386, 1978; Purry a kok, Ám. J. Psychiatry, 144:762-766,

1987; Waldhauser a kol., Clin. EndocrinoL Metab.. 73:793-796. 1991; Bispink a kok. Pineal

Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci a kok, J. Clin. EndocrinoL Metab., 73:210-220, 1991;

Voordouw a kok, J. Clin. EndocrinoL Metab.. 74:107-108, 1992; viz patent US 4 855 305 a 25 US 4 945 103 od Cohen a kol.; a US 5 272 141 od Frasehini a kol.). Je pravděpodobné, že melatoninové sloučeniny mohou také být užitečné u jiných endokrinních stavů, obzvláště u těch, kde je zapojen růstový hormon (Cramera kol., ArzeneimForseh, 26:1076- 1078, 1976; Wrighl a kok.

Clin. EndocrinoL, 24:375-382. 1986; Paccotti a kok, Chronobiologica, 15:279-288, 1988;

Valcavi a kok, Clin. Endoer i nok, 39:139-199. 1993). Melatonin může sloužit pro redukci zvětrá šování prostaty (viz výše citované US a EP patenty od Zisapel). Ústně podávaný melatonin mladým kastrovaným krysám inhibova! androgenně závislý růst ventrální prostaty a semenných váčků (Gilad a kok, J, of Úrok, 159:1069-73. 1998). Nedávno jsme demonstrovali vysokou afinitu melatoninových receptorů v lidských benigních výstelkových buňkách prostaty, které mohou mil vliv na růst a životaschopnost buněk (Endocrinology. 137:1412-17. 1996).

Vedle epifýzy také oko syntetizuje melatonin. Nedávno se zjistilo, že melatonin je zapojen do kontroly intraokulamího tlaku a může být užitečný při zeleném zákalu (Samples a kol., Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode a kok, Ophthalmic J<es., 25:10-15. 1993).

Ledvina také vykazuje přítomnost melaton i nových receptorů a ukázalo se. že melatonin ovlivňuje antidiurelický hormon a vylučování moči (Song a kok, FASEB J. 11:93-100,1997; Yasin a kol., Brain Res. Bull; 39:1-5. 1997).

Je zřejmé, že existuje široký rozsah terapeutických použití pro melatonin. Proto je zde neustálý zájem o identifikaci nových sloučenin, které interagují s melatoninergickými systémy jako potenciální terapeutické prostředky. Tyto sloučeniny mohou nabídnout delší výdrž, selektivní lokalizaci a vetší účinnost než má melatonin.

Nové sloučeniny odvozené od melatoninu. ale s jiným farmakologickým nebo farmakokinetic5() kým profilem než melatonin, se zdají být novými důležitými léčivy. Například, viz patent US 5 403 851. který popisuje použití substituovaných tryptaminů, fenylalkylaminů a odvozených sloučenin za účelem léčby množství farmaceutických indikací včetně poruch spánku, endokrinních indikací, poruchy imunitního systému atd. PCT přihláška WO 87/00432 popisuje kompozice pro léčení nebo prevenci lupénky, které obsahují melatonin nebo odvozené sloučeniny. Evropská přihláška EP 0 330 625 A2 popisuje produkci melatoninu a jeho analogů pro různé terapeutické

C.7. 300126 Bó účely včetně podávání melatoninu v kombinaci s azidothymidinem pro léěbu AIDS. Melatoninové analogy založené na bioizosterických vlastnostech naftalenového a indolového kruhu byly popsány vJ.Med. Chem.. 1992, 35:1484-1485: EP 662 471 A2 95.07.12 od Dcpreux a kol.;

WO95/29173 A1 95.11.02 od Ladlow a kol.; patent US 4 5 151 446 od Horu a kol.;

US 5 194 614 od Adrieux a kol. a US 5 276 051 od Lesieur a kol.

Existují důkazy nasvědčující tomu, žc by agonisté i antagonisté melatoninu mohli mít potencionální terapeutické použití pro různé choroby a stavy. Tento vynález se zaměřuje na potřebu sloučenin terapeuticky selektivně jších než je melatonin.

Celé obsahy výše uvedených patentů, přihlášek vynálezů a článků z literatury jsou považovány za zde odkazem zahrnuté.

Podstata vynálezu

V jednom ohledu tento vynález poskytuje sloučeniny, které mají obecné vzorce I a 11

a jejich soli vzniklé kyselou adicí, kde sloučeniny jsou zásadité, kde:

každé R je nezávisle vybráno ze skupiny halogen, C, j-alkyi. C| ; ·alkoxy, NR'R”, nitro, aryl, aryl-Ci i-alkyl, nebo aryl-C| ₄-alkoxy. a každé z R' a R je nezávisle H nebo CJ i alkyl, nebo R'=R-GC1ECI E, nebo NR'R tvoří nasycený heterocyklieký kruh obsahující 3-8 Členů kruhu a m je 0-4;

R¹ je vybráno ze skupiny vodík, CJ ₄-alkyl, CJ j-alkanoyl, aryl-CJ .j-alkanoyl nebo aryl— alkyl; R je vybráno ze skupiny vodík, halogen, CJ ι-alkyl, CJ ₄-alkoxy, aryl, aryl-Ci ₄-alkyl.

so aryl-CJ ₄-alkoxy a NR R'' jak je definováno výše;

A je CJ ₄—alky len;

X je >CEE, >C=O nebo >C=S;

Y je 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)fenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny C| ₄-alkyl, CJ ₄-alkoxy, OH, NR R jak je definováno výše nebo nitro, nebo Y je styryl, který může být substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, C, ₄-alkyl, (J j-alkoxy,

OH. NR R jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-CJ 4-alkyl nebo aryl CJ ₄-alkoxy;

R° je CJ ₄—alky! nebo NR'R jak je definováno výše;

Z je vybráno ze skupiny 2-(p-(3,5-dioxoizoxazol id in—4—yl methy l)fenoxy)ethy lamino, p45 (3,5-díoxoiloxazolidin-4-y Imethy ljfenoxy. 2-(p-(2,4-dioxoth iazol ídin-5-y Imethy l)fenoxy)ethylamino, p-(2,4- dioxothiazolidin 5-ylmethyl)fenoxy, 2 (p (3.5- di oxoisoxazolidin· 4 ylíden methyl)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoÍzoxazolidin^4-ylidenmetliyl)ťenoxy, 2-(p-(2,4-4C7. 300126 Bó dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p—(2.4—díoxoth iazol idin—5—yl idenmethy l)fenoxy. 3,5-d ioxoisoxazol id i n-4-y Imethylamino, 2,4-dioxothiazolidin-5--yImethy lamino a cinnamoyloxy, které mohou být substituovány na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen. Ci ₄-alkyl, Cj 4 alkoxy. OH. NRR jak je definováno výše. nitro.

aryl, ary l-Cj alkyl nebo aryl-Cj ₄-alkoxy; a každý aryl je fenyl. který je nesubstituovaný neboje substituovaný l až 3 substituenty vybranými ze skupiny halogen, Cj ,—alkyI a Cj ₄-alkoxy.

ίο V jednotlivých provedeních vynálezu může Y být styryl. případně substituovaný na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Cj ₄—alkyl, Cj ₄-alkoxy, OH, NR'R jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-Cj ₄-alkyl nebo aryl-Cj 4-alkoxy; a/nebo Z může být cinnamoyloxy, případně substituovaný na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Cj ₄ alkyl, Cj 4-alkoxy, OH. NR'R jak je definováno výše.

nitro, aryl, aryl-Cj ₄-alkyl nebo aryl-Cj 4-alkoxy.

V jiném ohledu vynález poskytuje farmaceutickou formulaci, která obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné ředidlo, ochrannou látku, solubilizátor, emulgátor, pomocnou látku, a/nebo nosič, a alespoň jeden člen skupiny skládající se ze sloučenin tohoto vynálezu, jak je definováno výše. a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

V dalším ohledu tento vynález poskytuje použití alespoň jednoho členu skupiny skládající se ze sloučenin tohoto vynálezu, jak je definováno výše, a jeho farmaceuticky přijatelných solí ve výrobě léku pro použití v chovu zvířat nebo pro prevenci nebo léčbu stavů prostaty, impotence.

kardiovaskulárních poruch, poruch centrálního nervového systému a psychiatrických poruch, chronobiologicky odvozených poruch, endokrinních indikací, neoplastiekých poruch, imunitního systému, stavů spojených sc stárnutím, očních nemocí, bolestí hlavy, migrény a dermatologických nemocí.

w Bez zaujetí k všeobecnosti sloučenin tohoto vynálezu, podskupina těchto vý hodných sloučenin je definována skutečnostmi, že ve vzorci l m je l a R je substituent na 5. pozici indolového kruhu. Další podskupina těchto sloučenin je definována skutečnostmi, že ve vzorci l, se použije alespoň jedna z následujících podmínek, jmenovitě: m je l a R je 5 methoxy; a/nebo A je CTFCfK a v rámci teto podskupiny jsou ilustrativní provedení sloučenin tohoto vynálezu, obzvláště kde

R^I_R²=H, následující:

X je -CO- a Y je 2—turyk nebo X je -CO- a Y je 2-tetrahydrofuryl: nebo X je —CfF— a Y je 2-tetrahydrofuryl; nebo X je -CO- a Y je 2 acetoxy fenyl; nebo

X je -CO- a Y je 3,4-d ihydroxy sty ryl: nebo Z je 3,4-dihydroxyeinnanioyloxy.

Farmaceutická formulace podle vynálezu se s výhodou vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:

(i) je uzpůsobena k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu, transbukálnímu, intrapulmonárnímu (např. inhalací) nebo transdennálnímu podávání;

(íi) jc ve formě jednotlivých dávek, kde každá jednotlivá dávka obsahuje alespoň jeden dříve uvedený člen v množství, které leží v rozmezí 0,0025 až I000 mg;

(iii) tato formulace jc s kontrolovaným uvolňováním, kde alespoň jeden dříve uvedený člen jc uvolňován předem danou rychlostí.

šn Vc farmaceutických formulacích tohoto vynálezu se používají farmaceuticky přijatelná ředidla, ochranné látky, solubilizátory. emulgátory. pomocné látky a nosiče, které jsou běžně používané ve farmaceutických a veterinárních formulacích. Tyto farmaceutické formulace mohou být uzpůsobeny pro podávání lidem a/nebo zvířatům.

CZ 300126 Bó

Pro ústní podávání mohou být farmaceutické formulace použity jako např. tablety, kapsle, emulze, roztoky, sirupy nebo suspenze. Pro parenterální podávání mohou byl formulace použity jako ampule, nebo jinak jako suspenze, roztoky nebo emulze vc vodném nebo olejovém nosiči. Potřeba suspendujících, stabilizujících a/nebo disperzních prostředků bude samozřejmě počítat se skutečností rozpustností, nebo jinak aktivních složek, v nosičích, které jsou použity v jednotlivých provedeních. Formulace mohou navíc obsahovat např. fyziologicky kompatibilní ochranné prostředky a antioxidanty.

Tyto farmaceutické formulace mohou byt také použity jako čípky s běžnými základy čípků jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Alternativně můžou být formulace dostupné v depotní formě, z níž se pomalu uvolňuje aktivní kompozice do těla po předem vybrané době.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být dále podávány za použití transbukálníeh, intrapulmonárních nebo transdermálníeh dopravních systémů.

Prostřednictvím další elaborace nebo vysvětlení podmínek, což se led' zamýšlí, může být přístupné léčení podáváním těchto sloučenin, mezi takové podmínky patří benigní a nádorový růst prostaty. a impotence; kardiovaskulární poruchy včetně hypertenze, prevence koagulace krve a ochrana před ischemickými záchvaty; poruchy centrálního nervového systému a psychiatrické poruchy, např. poruchy spánku, epilepsie a další křečové poruchy, úzkost, psychiatrické nemoci, neuropatie; neurodegenerativní poruchy, např. Alzheimerova choroba. Parkinsonova choroba, horečka a snížená vnímavost bolesti; chronobiologicky odvozené poruchy, např. desynchronismus. denní poruchy spánku, jako jc syndrom opožděné fáze spánku, problémy se směnnou prací a sezónně spojené poruchy, např. sezónně afektuí porucha (SAD); endokrinní indikace, např. antikoncepce a neplodnost, předčasná puberta, premenstruační syndrom, hyperprolaktinemic a nedostatek růstového hormonu; protizánětlivé indikace např, revmatická artritida; neoplastické choroby včetně např. rakoviny a další proliferativní choroby; poruchy imunitního systému včetně AIDS; stavy spojené se stárnutím; oční choroby; alergické choroby např, astma; bolení hlavy, migréna; účinky anti-Tardive Dyskinesia, poruchy stabilizace cukrovky a poruchy s přibíráním váhy (leptin. obezita); a jako pomoc při chovu zvířat, např. regulace plodnosti, puberty, barvy srsti.

Dále se zamýšlí, že tyto sloučeniny (a obzvláště ty, kde ve vzorci l je Y případně substituovaný styryl jak je definováno výše a ve vzorci II je Z případné substituovaný cinnamoyloxy. mohou mít potencionální použití z důvodu toho, žc mají antioxidační aktivitu a aktivitu zachycovat radikály, a vynález proto obsahuje kůži chránící a kosmetické kompozice pro topickou aplikaci, jako jsou (pouze prostřednictvím ilustrativních příkladů) masti, krémy, balzámy a pleťové vody. které obsahují alespoň jednu sloučeninu z tohoto vynálezu, spolu s alespoň jedním ředidlem, nosičem a pomocnou látkou.

Vynález bude ilustrován následujícími příklady.

PříkIadv provedení vynálezu

Příklad 1

5-melhoxy-3-(2-{tctrahydro-2-furamÍdo)elhyl)indol (MLP-79)

-ó C7 300126 B6

Η

5-mcthoxytryptamin (540 mg. 2,84 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá roztok tetrahydro-2-ťuroylehloridii (390 μΙ. 3.7 mmol) v benzenu (5 ml), Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí se etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NaHCO; ('2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší se (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní vakuem. Dalšího přečištění se dosáhne kolonovou ehromatografii na silikagelu. Rozpouštědlo je 50% ethylacetát vCIECl·. Shromažďují se frakce o 10 ml a produkt se duuje ve frakcích 19 až 32, Obdrží se produkt jako ni olej. Výtěžek jc 220 mg (30 %).

NMR (CDCl;): 6=1,71-22,8 (m. 411, CIECIE); 2.94 (t, .1=6,8 Hz, 211, CIECIE); 3,59 (q, J=6,8 Hz, 2H. CI-ENH); 3,70-3,82 (m. 2H. CHO); 3,81 (s. 3H. OCH;,); 4,32 (dd, J 1=8.3 Hz, J2=5,8 Hz. 1Π. C-OCHO): 6,75 (široké s, 111, CEENH); 6,85 (dd, .11=8,75 Hz, .12-2,45 Hz. IH, is aromatický H); 7,05 (s, IH, C’=CH): 7.10 (dd, .11-3,45 liz. J2-0.72 Hz. III, aromatický II); 7,26 (d, J 1=8,75 Hz, IH, aromatický H); 8,17(s, IH, NH).

IR (čistý): v=3395(NH). 3302 (NH). 2936, 2868, 1651. (CO amid), 1532 (CH=CH), 1484, 1215,

1066.

21)

Příklad 2

5-methoxy-3-(2-(2-fiiramido)ethyl)indol (MLP 76)

H

5- methoxytryptamin (300 mg, E57 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Smčs se ochladí v ledové lázni a pomalu sc přidá roztok 2-Turoylchloridu (190 μΐ, 1.9 mmol) v benzenu (5 ml).

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí se etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NaHCO; (2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší (MgSOj a rozpouštědlo se odejme vakuem. Dalšího přečištění se dosáhne kolonovou ehromatografii na silikagelu. Rozpouštědlo je 50% ethylacetát v CH₂C'l₂. Shromáždí se frakce po 10 ml a produkt se eluuje ve frakcích 10 až 18. Obdrží se produkt jako olej, který' rekry stalizuje z CH₂C1₂ (0,5 ml) při -8 °C. Výtěžek je 220 mg (50 %), teplota tání 89 až 90 °C.

NMR (CDCl;): 6=3.03 (t, J=6,75 Hz, 2Π, ClfiCI fi); 3,75 (q, .1=6.2 Hz, 211, ClfiNH); 3,81 (s, 3H.

OCH;); 6.52 (široké s, IH, C'H₂NH); 6,46 (dd. J 1=3,46 Hz, J2~ 1.75 Hz, IH. CH=CH-C11); 6,86 (dd. JI-8,75 Hz. J2=2.45 Hz, IH, aromatický H); 7.04 (d. J= 1,76 Hz. IH. CH=CH=CH); 7.05 (s.

CZ 300126 Bó

IH. C<H): 7.10 (dd. Jl=3,45 Hz. 420.72 Hz. 1IL aromaticky H): 7,26 (d, JI-8,75 Hz, 111.

aromaticky H): 8.17 (s. IH, NH).

IR (KBr): v-3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO amid). 1594 (CH-CHO). 1535, (CH=CHO), 5 1295, 121 1.

Příklad 3 ig 5-methoxy 3-( 2-( t ct rahyd ro-2-fury 1 methy lam i no )ct hyl) indol (MLP-92)

H

Tetrahydro-2-ťuroylehlorid (0,56 g, 4.2 mmol) v suchém THF se přidá po kapkách k míchanému 15 roztoku 5-mcthoxytryptaminu-I ICI (90,94 g. 4.15 mol) a triethylaminu (1.2 ml, 8,2 mmol) v THF (10 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Přidá se ethylacetát (25 ml) a roztok se promyje vodou, 5% HCI, 5% Nal ICO₂, vodou a nasyceným roztokem NaCl. Vysuší se nad MgSO₄ a rozpouštědlo se potom oddělí pod sníženým tlakem. Zbytek (0,3 g. 30% výtěžek) se identifikuje jako amid. Roztok amidu (0,285 g. 0,99 mmol) v suchém THF (10 ml) se po kap20 káeh přidává do míchané suspenze Li A11 l,_t (94 mg) v suchem THF (10 ml) pod argonovou atmosférou. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin a chladí na 0 °C. Přidá se voda (1 ml): nerozpustné soli se oddělí filtrací a promyjí etherem (3x 10 ml). Organické části se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a rozpouštědlo se vysuší (MgSOi) a oddělí. Zbytek (0.178 g, 65% výtěžek) se přečistí na flash chromatografíí za použití silikagelu (eluováno pomocí .?? ClhCl·: CIhOll 92:8 obsahující asi 0,03% NIT). Frakce po 10 ml se shromažďují a produkt se eluuje ve frakcích 11 až 18. Produkt se obdržel jako světle žlutý olej.

NMR (CDCh): 6=1,45 2.23 (m. 411. CH₂CH₂O); 1.75 (vvs\ 211. 2NH₂); 2.65-2,85 (ni, 211. CH₂NH); 2,99 (s, 4H, CH₂CH₂NH): 3.70-3,86 (ni, 2H, CH₂O ); 3,86 (s. 3H, OClh): 3,88^1,16 sn (m, lil. CHO-): 6,85 (dd**, .11=8,75 Hz. J2-2.45 Hz, IH. aromatický H); 7,05 (s, IH. C-CH):

7.05 (dd. .11=4,85 Hz, J2-2.45 Hz. 111. aromatický 11); 7,26 (d. J=11.25 Hz, 1 H, aromatický H);

7,98 (s, I H, NH). Přídavek trifluoroctové kyseliny změnil spektrum takovým způsobem, jaký se očekává při transformaci volných aminů na amoniové deriváty. Hlavní změnou bylo vymizeni aminových píku při 1.75 a 7,98.

IR (čistý): v=3397 (NH). 3292 (NH). 2936, 2828. 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455. 1441,

1215, 1066.

ws*-široký singlet: dd**^_dublet dubletů

4G

Příklad 4

5-methoxy-3-(2“(2-acetoxybenzamÍdo)ethyl)indol (MLP 77)

\

H

5-methoxytryptamin (400 mg, 2.1 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá roztok acetvlsalicyloylchloridu (500 mg. 2,5 mmol) v benzenu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí sc etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NallCCE (2x 25 m!) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší (MgSCfi) a rozpouštědlo se odstraní vakuem. Další přečištění se dosáhne kolonovou chromatografií na silikagclu. Rozpouštědlo je ethylacetát: CEhCl· (4:5). Shromažďují se frakce po 10 ml a produkt se eluoval ve frakcích 7 až 10. Obdrží se produkt jako olej, který se nechá rekrystalizovat zCIECE (0.5 ml) při -8 °C. Výtěžek byl 270 mg (40%), teplota tání 120 až 121 °C,

NMR (CDCfi): 0=1,95 (s, 3H. CEECO); 3,03 (t, J-6,6 Hz. 2H. CH₂CH₂): 3,79 (q. J-5,6 Hz, 2H, ClENH); 3,81 (s, 311, OC1E); 6.42 (široké s. 111, CIENII); 6.86 (dd. .11=8,75 Hz. .12=2.45 Hz, IH. aromatický II); 7,05 <s, IH, C=CH); 7,04 (d, .11=8,75 Hz, 1H, aromatický H); 7,29-7.23 (m, 211. aromatický 11); 7,71 (tď”, JI =8.75 Hz. J2=2.45 Hz, .13=1,25 Hz. IH, aromatický H): 7,43 (dd, J1 =9 Hz. ,12=6.5 Hz, aromatický H); 8.05 (s, 111. Nl 1).

IR (KBr): v=3421 (NH). 3344 (NH). 1745, (C=O ester), 1642 (C-O amid), 1530, (CH-CH), 1485,1218.

dd =dublet dubletů; td *=dublet tripletu.

Příklad 5 metlioxytryptamidkávová kyselina

H

3.4-dihydroxvskořicová kyselina (1,13 g, 6.27 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (25 ml) a roztok se míchá po dobu 5 hodin při 40 až 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v důkladně vysušeném ethylacetátu a roztok se pomalu přidá do roztoku 5-methoxytryptaminu (1,2 g) v benzenu, který⁷ také obsahoval ethy lamin (1 ml). Smčs se míchá přes noc. přidá se voda (10 ml) a smčs se opět míchá po dobu 15 minut. Rozpouštědla se oddělí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCOju vodou a solným roztokem a potom se vysuší nad Na>SO₄. Rozpouštědlo se oddělí a produkt se přečistí kolonovou chromatografií za použití 1:9 methanol/dichlormethanu. Přečišťovací proces se třikrát opakuje, aby se oddělily vedlejší produkty. Trakce identifikovaná jako 5 methoxytryptamid

-9CZ 300126 B6 kávové kyseliny se dále přečistí rekrystalizací z ethylacetát/hexanového roztoku. Sloučenina se obdrží ve formě bílých krystalu (výtěžek asi 60 %).

NMR (CD.OD): d=2.85 (t. 2H. >7.25 Hz. CIHNIl); 3,43 (t. 2H. J=7.25 Hz, CH₂CH₂NH); 3.69 5 (s, 3H. OCIŤ,); 6,23 (d, III, J=15,5 Hz, =CHCONH); 6.64 (dd. .11 = 1 1,25 Hz, J2-2.5 Hz. IH.

aromatický H. kávový); 6.63 (dd, J 1-8,75 Hz. J2 2.5 liz, IH. aromatický H tryptyl); 6.78 (dd,

JI =8.75 Hz. J2-2.5 Hz, IH, aromatický Π, tryptyl c); 6.95 (s. IH, -N-C=CH); 6.92 (dd.

Jl-19,5 Hz. J2=2,45 Hz. IH, aromatický H, kávový); 7.10 (d. J~7 Hz, IH. aromatický H. kávový); 7,28 (d, J=15,5 Hz. IH. CH-CH). Proton 011 a NH skupin nelze vidět, protože bylo spektio rum snímáno v methanolu. kde se tyto protony vymění s deuteriem z rozpouštědla.

Aktivita zachytávat radikály sc zkoumala na duplikátech podle Blois, M.S.. Nátuře. 1958,

181:1199. Reakční směs obsahovala 3 ml 0.1 mM DPPH (v 95% ethanolu) a 0.5 ml testované sloučeniny. Po 20 minutách inkubace při teplotě místnosti se určil Asi?. Aktivita záchytu se is měřila jako pokles A_Sp u DPPH radikálu vyjádřená jako procenta kontrolní hodnoty. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1; Aktivita záchytu na DPPH radikálech (antioxidační účinek)

Přídavek (10 μΜ)	relativní poměr aktivity záchytu v porovnání s vitaminem E (tokoferol)
vitamín E (tokoferol)	1
kyselina kávová	2,8
5-methoxytryptamid kys. kávové	3,2
vitamin C (kys. askorbová)	1
meiatonin	0,254

Příklad 6

5-methoxytryptofolestcr kávové kyseliny

Tato se připraví analogicky jako příklad 5 při nahrazení ekvivalentního množství 5-methoxytryptofolu za 5 methoxytryptamin. Produkt má strukturu:

Příklad 7

2-(p-(2,4-dioxoth iazol id i n-5-y Imethyl )ťenoxy)ethyl-5-methoxy indol

-10CZ 300126 B6

Η (a) Příprava výchozího materiálu

Ve vhodné vybavené bance se rozpustí 25 g (0,131 mol) 5--methoxytryptofolu v 300 ml dimethylaeetamidu (DMA) a k tomuto roztoku se přidá 17.1 g (0,138 mol) p-ťluorbenzaldeh\du a 36,2 g uhličitanu draselného a dalších 120 ml DMA. Směs se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti a potom při 100 °C po dobu 264 hodin. Směs se potom ochladí, nalije do 500 ml vody a důkladně se míchá po dobu asi jedné hodiny, kdy se vytvoří světle žlutá pevná látka. Sušin penze se extrahuje celkovým množstvím asi 2.5 I ethyíacetátu za přídavku NaCI do vodné vrstvy pro lepší separaci. Smíšená organická vrstva se vysuší síranem sodným a za koncentruje ve vakuu za poskytnutí asi 110 g tmavé hnědé kapaliny, která pořád obsahuje trochu DMA. Kapalina se rozpustí v 500 ml toluenu, filtruje a k filtrátu se přidá 500 ml vody a míchá se. Přidá se několik kapek 20% NaOH, aby vzniklo zásadité pH, potom se přidá NaCI. aby se zabránilo tvorbě i? emulze. Po míchání po dobu jedné hodiny se organická vrstva oddělí. Extrakce toluenem se dvakrát opakuje. Smíšené organické vrstvy se odpaří do sucha ve vakuu za poskytnutí 30 g hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na 500 g silikagelu, za použití následujícího gradientu eluentu: 1 1 chloroform; 1 I 95:5 chloroform/aceton; 3 I 90:10 ehloroform/aeeton; 500 ml 84:16 chloroform/aceton; 1 I 80:20 chloroform/aceton; 200 ml 50:50 chloroform/aceton; 300 ml 40:60 chloroform/aceton. Smíšené frakce obsahující 3-(2-p-formylfenoxyethyl)-5-inethoxyindol (TLC: 90:10 chloroform/aceton RT-0.21; žlutá skvrna) jsou odpařeny ve vakuu za poskytnutí

12,3 g hnědého oleje, který se použije v dalším kroku.

(b) Příprava meziproduktu

K 12.3 g (0,0417 mol) produktu z kroku (a) rozpuštěnému v 500 ml toluenu ve vhodně vybavené bance se přidá 8.4 g (0,0717 mol) 2,4-thiazolidindionu a směs se míchá po dobu 30 minut za přídavku 50 ml toluenu pro lepší rozpouštění. Přidá se piperidin (5,2 ml) a teplota se zvýší na 1 10 °C a smčs se míchá po dobu asi tří hodin při této teplotě. Po ochlazení se vysráží žlutá pevná látka; tato se odfiltruje, promyje ethylaeetátem a vysuší za poskytnutí 11 g žluté látky 2-(p (2,4dÍoxothiazolidin-5-vlidenmcthy!)fenoxy)ethyl“5-methoxyindol o vzorci

H (c) 2 (p (2,4 dioxothiazolidin 5 y!methyl) fenoxy)ethyJ 5 meíhoxyindoJ

Pod argonovou atmosférou se ve vhodně vybavené baňce refluxuje 70 ml 1.4 dioxanu. přidá se 1 g produktu z kroku (b) za poskytnutí čistého roztoku po asi 30 minutách, které se ochladí na 50 °C, následuje přídavek 70 ml methanolu za udržování teploty baňky na 50 °C. V druhé baňce

4o jsou pod argonovou atmosférou umístěny I g spon z mg ponořené v methanolu; přidají se dva krystaly jodu a po začátku pěnění se směs míchá dokud jodová barva nezmizí. Obsah první baňky se nalije do druhé baňky a teplota stoupne na 64 °C. Během dalších čtyř hodin se přidá dalších

CZ 300126 Bó

1,4 g mg špon a reakční směs se refluxujc dalších 5 dnů. dokud není konverze detekovaná pomocí U V >95%. Směs se ochladí a nalije do 500 ml 20% roztoku NH₄C1, extrahuje se 3x 200 ml dichlormethanu, promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a odpaří rotační odparkou za poskytnutí pevné látky, která se rozpustí v methanolu a krystalizuje při -18 °C. Obdrželo se

400 mg titulní sloučeniny jako žlutých kry stalů.

Biologické testování sloučenin tohoto vynálezu

Experiment 1 io

Zkoumaly se účinky ústně podávaných sloučenin tohoto vynálezu MLP-76, 77, 79 a 92, na androgen ně závislý opětovný růst prostaty u dospělých vykastrovaných samců krys. Samci krys (staří 2.5 měsíce) se v anestezii kastrovali a nechali zotavil po dobu 7 dnů. Během této doby se průměrná váha prostaty snížila přibližně o 75 %. Od sedmého dne po kastraci se krysám začaly dávat subkutánní injekce bud' s olejovým nosičem (kontrolní) nebo s olejovým nosičem obsahujícím testosteronpropionát (1 mg/kg tělesné váhy na den) po dobu 4 dnů 1 hodinu před zhasnutím světla. Jedna skupina krys se rozdělila do podskupin (3 až 4 na klec), každé podskupině se dávala bud¹ sloučenina tohoto vynálezu, melatonin (10 mg rozpuštěných v 100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) nebo pouze nosič (100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) v pitné vodě. Druhá skupina krys sc rozdělila do podskupin (3 až 4 na klec), každé podskupině se dával buď MLP-92. melatonin (0.1 nebo 0,01 mg rozpuštěných v 100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) nebo pouze nosič (100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) v pitné vodě. Odhadovalo se. že každá krysa v podskupinách požívající sloučeninu tohoto vynálezu měla příjem přibližně 4 ml roztoku, tj, asi 40 pg derivátu na den. Ráno po poslední injekci se krysy usmrtily a semen né váčky a ventrální prostaty se oddělily a zvážily.

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. Testosteron zvýšil váhu semenných váčků a vcntrálních prostat u kastrovaných zvířat v porovnání s neošetřovanými kontrolními zvířaty. Melatonin a čtyři sloučeniny tohoto vynálezu výrazně snížily testosteroneni zprostředkovaný opětovný růst jo žlázy ventrální prostaty v přítomnosti testosteronu (tabulka 2), MLP-92 a MLP-76 byly účinnější než MEP-79. MLP-77 a melatonin. Vliv melatoninu i MLP-92 na opětovný růst prostaty byl závislý na dávce, přičemž melatonin byl méně účinný než vynalezená sloučenina (IC50-88 nM,

230 nM. pro MLP -92 a melatonin v tomto pořadí).

1'ento experiment ukazuje přímou inhibiční účinnost ústně podávaných sloučenin tohoto vynálezu na růst prostaty u dospělých krys, což se podobá účinku melatoninu.

Tabulka 2: Účinky testosteronu a sloučenin podle vynálezu na hmotnost ventrální prostaty a semenných váčků kastrovaných krys

(10 mg/l pitné vody)	prostata (mg/g tělesné hmotnosti)	A	semenné váčky (mg/g tělesné hmotnosti)	B
Kontrolní vzorek (n=3)	0,27+0,07		0,73+0,05
Testosteron (n=4)	0,77±0,02		2,38+0,16
Testosteron + MLP-92 (n=4)	0.49+0,04	66	1.54+0,21	51
Testosteron + MLP-77 (n-4)	0.57±0.05	40	2.69+0,49	-18
Testosteron + MLP-76 (n=4)	0,49±0,09	66	1.82+0,25	44
Testosteron + MlP-79 (n-3)	0,50+0,04	54	2 00±0,39	23
Testosteron + Melatonin (n=3)	0_t55±0,08	44	1,86+0,03	30

o

CZ 300126 Bó

A=% inhibice tcstostcronem-stimulovančho růstu (prostata).

B-% inhibice testosteronem-stimulovanélio růstu (semenné váčky)

Tabulka 3: Účinky testosteronu a různých dávek MLP-92 na hmotnost ventrální prostaty a semenných váčků u kastrovaných kry s

	prostata (mg/g tělesné hmotnosti)	A	semenné váčky (mg/g tělesné hmotnosti)	B
Kontrolní vzorek (n=4)	0,36+0,11		0,59±0,03
Testosteron (n=4)	0,62+0,1		1,95+0,24
Testosteron (n=3) + MLP-92 0,01 mg/l	0,57+0,04	19	1,57+0,25	28
Testosteron (n=3) + MLP-92 0,1 mg/l	0,46+0,1	62	1,45±0,13	37
Testosteron (n=3) + Melatonin 0,01 mg/l	0,66+0,08	-15	1.81 ±0,28	10
Testosteron (n=3) + Melatonin 0.1 mg/l	0,54±0,09	31	1,55±0,24	30

Λ-^Ο'υ inhibice testosteroncm-stimulovaného růstu (prostata), o B-% inhibice testosteroncm-stimulovaného růstu (semenné váčky)

Experiment 2

Zkoumala se distribuce MLP-92 a MEP-77 v různých orgánech krys. 100 fyziologického rozto5 ku obsahujících lxl()⁶dpm ¹ “Ί-značených sloučenin tohoto vynálezu (značení podle Vakkuri a kol., Ada Endocrinol., 106, 152- 7, 1984) se injcklujc (ip) do dospělých samců krys. Po 1 hodině se kry sy usmrtí a vyjmou se různé orgány a zváží. Obsah radioaktivních derivátů v orgánech kry s (mozek, hvpotalamus, hvpolýza, oči. štítná žláza, srdce, plíce, ledviny, slezina, varle, prostata a semenné váčky) se určí pomocí ganiaěítaČe a výsledky se presentují jako dpm/g orgánu mokré o váhy. Pro porovnání jsou také ukázány výsledky z obdobného experimentu (WilhyacliLimnarnkul a kol., Life Sci.. 38:1757-65, 1986) za použití 'H-mclatoninu (tabulka 4).

Výsledky ukazuji selektivní akumulaci MLP-92, 79 a 77 v prostatě v porovnání s vysokou akumulací melatoninu v hypofýze. Tyto retenční obrazce zvyšují možnost, že tyto sloučeniny mohou mít potenciální terapeutické použití pro léčení benigního a tu morového růstu prostaty.

Tabulka 4: Distribuce ^,2'l-znaěeného MUP-92 a 125-1 MLP-77 v těle samce dospělé krysy 1 hodinu po IP injekci o 6x1(E dpm.

Ό

CZ 300126 Bó

	^H-meíatonin dpmX10³/l00 g mokré tkáně	^12:j-MLP-92 dpmX1000/g mokré tkáně	©-MLP-77 dpmXIOGO/g mokré tkáně	^1Jíj-MLP-79 dpmX100Q/g mokré tkáně
hypotalamus	0,6	1,02	3,3	0,6
mozkový kmen		23	1,51	0.43
přední mozek		0,33	0,75	0,53
hypořýza	1.84	5	8,9	0,73
oko		1	6,7	1
štítná žláza		1,54	10,9	2,5
srdce		1	7,42	1,66
plíce	0,74	1,77	14,4	1,83
játra		1,57	9	1.46
slezina		1,2	10	1,43
ledvina		2	15,3	2,46
varle	0,6	1	8,9	1,4
prostata	1,0	6,14	18	2,23
semenné váčky	1,0	0,8	5,6	1

Zatímco byl tento vynalez popsán hlavně s ohledem na určitá provedení, pro odborníky je zjevné, že je možné provést mnoho modifikací a variací. Vynález proto nemá být chápán tak, že b\ byl ? jakkoli omezen na lato provedení, spíše má byt jeho koncept chápán podle duchu a rozsahu patentových nároku, které následují.

Claims

1. Sloučeniny mající vzorce i a II a jejich soli vzniklé kyselou adicí, kde sloučeniny jsou zásadité, přičemž:

20 každé R je nezávisle vybráno ze skupiny halogen, C| 4-alkyl, Cj ₄-alkoxy. NR'R'j nitro, aryl, aryl-C| ₄—alkyl nebo aryl-C, ₄-alkoxy. a každé z R' a R je nezávisle 11 nebo Cj ₄-alkyh nebo R'=R ^GCTTCHi, nebo NR'R tvoří nasycený heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 členů kruhu a m je 0 až 4;

25 R¹ jc vodík;

R jc vybráno zc skupiny zahrnující vodík, halogen, Cj ₄-alkyI. C| 4-alkoxy, aryl, aryI-C1 ₄alkyl. aryl—C _{( 4}-alkoxy a NR'R jak je definováno výše:

30 A je C_{? 4}-alky len: X je >Chl·, >C-0 nebo >C-S;

- 14CZ 300126 B6

Y je 2-furyl. 2dihydrofuryl. 2-letrahydrofuryl nebo (2-R^o-C00-)fenyh kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými z® ₄—alky!. ® ₄-alkoxy. Ol·!.

NR'R” jakje definováno výše nebo nitro, nebo Y je sty ryl. který je substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, ® ₄- alkyl. ® ₄-alkoxy.

5 OH, NR'R jak je definováno výše. nitro, aryl, aryl-® ₄-alkyl nebo aryl-® ₄-alkoxy; kromě následujícího případu, kdy X jc >CO, Y nesmí být m-chlorstyryl. p-chlorstyryl. o-hydroxystyryl, p-hy droxy sty ry k p-methoxystyryl. 3.4-dimethoxystyryI a 4-hydroxy-3-methoxystyryk R° je C| 4—alkyl nebo NR'R” jakje definováno výše;

Z je vybráno z 2-<p-(3,5-díoxoizoxazolidin-4-ylmethyl)ťenoxy)ethylamino, p—(3.5-if) dioxoizoxazolidirM-ylmethyl)fenoxy. 24tH-^-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy )ethylamino, 2—(p—(3.5-d ioxoiz.oxazolidin-4-ylideniTiethyl) fenoxy )ethy lamí no. p-(3.5-dioxoizoxazolidin~4-ylidenmethyl>-fenoxy. 2-(^-(2,4-dioxoth iazoi idin-5-ylÍdenmethyl )fenoxv)ethylamino. 3,5-dioxoizoxazolidin^4-ylmethylamino a 2,4-dioxothiazolidin 5 ylmethylamino nebo

Z je cinnamoyloxy. který je substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze i? skupiny zahrnující halogen. ® 4—alkyl. ® 4-alkoxy. OH, NR'R, jakje definováno výše. nitro, aryl, ary®® 4—alky! nebo ary l-C1 ₄-alkoxy. pod podmínkou, že když tn je 1, R je 5-methoxy a

R^R^H. tak ZA- mohou být také 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)feiioxy)ethyl; a každý aryl je fenyl, který je nesubstituovaný neboje substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze sk u p i n y zah rn uj í c í ha I ogen, C1 4—a I ky I a C1 1 alko xy.

2(1

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde: Y je 2-furyl. 2-dihydrofuryl, 2-lctrahydroťuryl nebo (2R°-C()O-)fenyk kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vy branými ze skupiny zahrnující ® 4—alkyl. ® 4-alkoxy, OH, NR'R” jak je definováno výše, nebo nitro; Z je vybráno z 2-(p-(3,5-dioxoizoxazolidnw®ylmethyl)fenoxy)ethy lamino, g-(3,5-dio\oÍ7úxazoli25 din-4-ylmethyl)fenoxy, 3,5-dioxoizoxazoiidin-4-yhnethylamino, 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin5-yImethyl)fenoxy)ethylamino a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylamino; a R. NR'R, m, R¹, R. A, X. R° a ary l jsou všechny definovány v nároku I.

3. Sloučeniny podle nároku 2. kde m je 1 a R je substituent na pozici 5 indolového kruhu.

4. Sloučeniny podle nároku 2. kde se aplikuje alespoň jedna z následujících podmínek: m je 1 a Rje 5-methoxy; a/nebo Aje CH₂CH>

5. Sloučenina podle nároku 2. kterou je 5 methoxy 3-(2-(2-íuramido)ethy l)indol o vzorci

H

6. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 5 methoxy 3-(2 {tetrahydro-2-furamido)ethyl)indol o vzorci

H

- 15 QZ 300126 B6

7. Sloučenina podle nároku 2. kterou je 5-methoxy-3 (2 (tetrahydro-2-fury Imethy lam ino)cthyl)indol o vzorci

8. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 5-methoxy-3-(2-(2 aceloxybenzamido)elhyl)indol o 5 vzorci \

9. Sloučenina podle nároku kterou je 5-methoxylryptamid kávové kyseliny o vzorci

H

10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5 melhoxytryptoíblestcr kávové kyseliny o vzorci

11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-{p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethyl5 methoxyindoi o vzorci

12. Sloučenina, kterou je 2 (p-(2,4-dio\othiazolidin- 5 ylidcnmethyl)fenoxy)ethyl-5 methoxyindol o vzorci

6CZ 300126 B6

13. Farmaceutická formulace, vyznačující se t í m . že obsahuje alespoň jedno farma5 ceuticky přijatelné ředidlo, ochrannou látku, solubilizátor, emulgátor, pomocnou látku, a/nebo nosič a alespoň jeden člen ze skupiny tvořené sloučeninami definovanými v nároku 1 ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi.

14. farmaceutická formulace podle nároku 13. vyznačující se t í m . že alespoň jeden io člen je vybrán ze sloučenin definovaných v nároku 2 a jejich farmaceuticky přijatelných solí,

15. farmaceutická formulace podle nároku 13, v v z n a č u j í c í se alespoň jedním z následujících znaku:

(i) jc uzpůsobena pro orální, rektální, parenterální, transbukální. intrapulmonární nebo transder15 má lni podávání;

(ii) je vc formě jednotlivých dávek, přičemž každá z jednotlivých dávek obsahuje alespoň jeden člen v množství, které leží v rozmezí 0,0025 až 1000 mg;

(iii) je to formulace s kontrolovaným uvolňováním, kde alespoň jeden člen je uvolňován předem určenou kontrolovanou rychlostí.

16. farmaceutická formulace podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se alespoň jedním z následujících znaků:

(i) je uzpůsobena pro orální, rektální, parenterální, transbukální, intrapulmonární nebo trans dermální podávání;

25 (ii) je vc formě jednotlivých dávek, přičemž každá z jednotlivých dávek obsahuje alespoň jeden člen v množství, které leží v rozmezí 0,0025 až 1000 mg;

50

17. Kompozice vybraná z kůži chránících a kosmetických kompozicí pro lokální aplikaci, vyznačující se t í m . že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 mající aktivitu vybranou z antioxidační a radikály zachytávající aktivity, spolu s alespoň jedním ředidlem, nosičem a pomocnou látkou.

ís

18. Kompozice podle nároku 17, kde ve vzorci I je Y substituovaný styryl, jak je definováno v nároku I. ve vzorci lije Z substituovaný cinnamoyloxy, jak je definováno v nároku 1, a ostatní symboly mají význam definovaný v nároku 1,

19. Použití alespoň jednoho clenu skupiny tvořené sloučeninami o obecných vzorcích I a 11, jak

40 jsou definovány níže. ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi, kde sloučeniny jsou zásadité, ve výrobě léčiva pro použití při chovu zvířat nebo pro prevenci nebo léčbu stavů prostaty, impotence, kardiovaskulárních poruch, poruch centrálního nervového systému a psychiatrických poruch, chronobiologicky založených poruch, endokrinních indikací, neoplastických stavů, imunitního systému, stavů spojených se stárnutím, očních chorob, bolestí hlavy, migrény nebo kožních

45 chorob, kde u sloučenin o vzorcích I a 11;

- 17CZ 300126 B6 každé R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující halogen, CJ _r alkyl, CJ 4-alkoxy, NR'R nitro. aryl. ary 1-C i 4-alky I, nebo ary1-C, ₄-alkoxy, a každé z R' a R je nezávisle H nebo CJ 1

5 alkyl, nebo R'=R=CICH₂CH₂. nebo NR R a tvoří nasycený heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 členů kruhu a m je 0 až 4;

R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík. CJ ₄-alkyl, CJ ^-alkanoyl. aryl CJ 4-alkanoyl nebo aryl CJ .(-alkyl;

io

R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen. CJ t alkyl, Cj 4-alkoxy. ary], ary-Ί—C| ₍alkvl, aryl—C1 4-alkoxy a NR'R jak je definováno výše;

A je CJ 1 alkylen;

X je >CI l·, >C=O nebo >C=S;

Y je 2-furyl. 2-dihydrofuryl. 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)ťenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován í až 2 substituenty vybranými z CJ 4-alkyl. Ci 4 alkoxy, OH. NRRJ jak

20 je definováno výše, nebo nitro, nebo Y je styryl. který může být substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen. CJ 1 alkyl, Cj 4-alkoxy, OH, NR'R jak jc definováno výše, nitro, ary l. aryl Cj 4 alkyl nebo ary 1-C ₍ 4-alkoxy;

R° je Cj 4—alkyl nebo NR'R jak je definováno výše;

Z je vybráno z 2-(p-(3,5-díoxoizoxazolidin—4-ylmethyl)fenoxy)ethy lamino. p-(3.5-dioxoizoxazolid i n-4-y Imethyl) fenoxy, 2 (p (2,4 -d i oxoth iazol id i n-5-y 1 methy I) fenoxy )ethv lam i no, p (2.4 dioxothiazol idin-5-ylmcthyl)fenoxy, 2 (p {3.5-dioxoizoxazolidin-4-ylidenmethyI)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoizoxazolidin-4-ylidenniethyl)fenoxy, 2-(p-(2.4-dioxothiazoli50 dín-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p42,4-dioxothiazolidin-5-ylideiimethyl)fenoxy, 3,5dioxoizoxazolidiíM-ylmethylamino, 2,4-dioxothiazolidin 5-yltncthylamino a einnamoyloxy, které mohou být substituovány na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Cj 4—alkyl, CJ 4-alkoxy, OH, NR'R jakje definováno výše, nitro, aryl, ary 1-C 1 4—alkyl nebo aryl—C1 4-alkoxv; a každý ary! je fenyl, který je nesubstituovaný neboje substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny halogen, CJ ,alky 1 a (J 4-alkoxy.