CZ20014191A3

CZ20014191A3 - Indolové deriváty

Info

Publication number: CZ20014191A3
Application number: CZ20014191A
Authority: CZ
Inventors: Nava Zisapel; Moshe Laudon
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2002-04-17
Also published as: AU776968B2; US6858642B1; ES2246235T3; AR029362A1; PE20010149A1; PT1189583E; ATE299876T1; HK1047049B; TR200103417T2; JP3840378B2; UA73507C2; EP1189583B1; HUP0201338A2; EA200101241A1; MXPA01012041A; EE04675B1; CY1106049T1; EE200100624A; KR20020005758A; CN100425592C

Description

Indolové deriváty

Oblast techniky

Tento vynález se zabývá novými sloučeninami, které jsou deriváty indolu, farmaceutickými formulacemi, které je obsahují, a použitím sloučenin ve výrobě léků pro léčbu různých nemocí.

Dosavadní stav techniky

Nové sloučeniny zde popsané jsou strukturně a funkčně odvozené od melatoninu, 3-(2-acetaminoethyl)-5-methoxyindolu, hormonu primárně produkovanému epifýzou. Melatonin je hlavním hormonem produkovaným epifýzou u všech obratlovců. U všech savců dodnes studovaných, včetně člověka, se během noci evidentně zvyšuje produkce melatoninu epifýzou; tělní produkce melatoninu je světlem intenzivně snížená. Melatonin je zapojen do koordinace fyziologických procesů a procesů závislých na světle. Schopnost zvířat nebo lidí odpovídat na melatoninový signál může záviset na melatoninových receptorech. Melatonin působí na CNS a ovlivňuje nervové mechanismy pomocí receptorů umístěných v mozku. Navíc mnoho studií indikuje existenci přímých účinků melatoninu v periferních orgánech přes periferní melatoninové receptory. Melatoninové receptory jsou přítomny v srdci, plicích, prostatě, pohlavních žlázách, bílých krvinkách, sítnici, hypofýze, štítné žláze, ledvinách, střevech a v cévách. Retenční obrazce radioaktivního melatoninu injektovaného do krys ukazují akumulaci melatoninu v mozku, hypofýze, plicích, srdci, pohlavních žlázách a v přídatných pohlavních orgánech (Withyachumnarnkul a kol., Life Sci, 12:1757-65, 1986).

Syntéza a vylučování melatoninu vykazují denní rytmus, který se mění s ročním obdobím a věkem, např. s pubescencí a stářím. Existuje mnoho důkazů, že melatonin je důležitý pro regulaci množství nervových a endokrinních funkcí, obzvláště těch, které vykazují denní a roční rytmus.

Melatonin způsobuje mnoho lidských poruch. Některé se spojují s chronobiologickými abnormalitami. Melatonin byl podáván pro znovusynchronizaci denních rytmů, které se vyskytly mimo fázi lokálních fotoperiodických cyklů. Například poruchy s usnutím/vstáváním spojené s rapidní změnou časových pásem (desinchronismus), nebo u pacientů se syndromem opožděné fáze spánku (DSPS), • · změny při pracovních směnách nebo poruchy slepých lidí lze léčit melatoninem nebo melatoninovými analogy (viz U.S. Patenty č. 4 600 723 a 4 666 086 od Short a kol. a 5 242 941 od Lewy a kol.). Zdá se však, že melatonin má také přímé sedativní/hypnotické účinky u normálních lidí (např. Waldhauser a kol., Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath a kol., Bioscience, 29:327-329, 1981; Dollins a kol., Proč. Nati. Acad. Sci, 99:1824-1828, 1994; U.S. Patent č. 5 403 851 od DOrlando a kol.). Doposud byly identifikovány tři podtypy melatoninových receptorů mt-1, MT-2 a Me11c (Barrett a kol., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). MT-2 se nachází hlavně v centrálním nervovém systému a mt-1 se nachází v CNS a také v periferních orgánech jako jsou ledviny a urogenitální trakt (Dubocovích a kol., IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998). Dodnes známé podtypy nejsou dostatečné pro vyhodnocení velkého množství melatoninových účinků a další podtypy receptorů čekají na své odhalení.

Melatonin byl demonstrován na mnoha experimentálních příkladech u hlodavců, že má jak anxiolytickou (Golus a King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez a kol., Soc. Neurosci. Abst., 18:1167, 1992; Golombek a kol., Eur. J. Pharmacol, 237:231-236, 1993) a protizáchvatovou účinnost (Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41:314-319, 1976; Fariello a kol., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen a kol., Epilepsia, 21:149-154, 1980; Sugden,

J. Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983; Golombek a kol., Eur. J. Pharmacol, 210:253-258, 1992).

Melatonin je účinný při léčbě bolestí hlavy a při migrénách (Claustrat a kol., Headache, 29:241-4, 1989). Melatonin může hrát roli při jiných psychiatrických stavech, obzvláště u deprese, ale také u mánie a schizofrenie (viz Dobocovich, „Antidepressant agents“; U S. Patent č. 5 093 352; Miles a Philbrick, Biol. Psychiatry, 23:405-425, 1988; Sandyk a Kay, Schizophr. Bull., 16:653-662, 1990). V některých případech mohou mít psychiatrické poruchy základ v chronobiologických etiologiích (např. sezónně afektivní porucha) a určitě jsou kandidáty na melatoninovou terapii.

Melatonin je zapojen do regulace denních a ročních změn tělesné teploty. Podávání exogenního melatoninu snižuje u lidí jejich vnitřní tělesnou teplotu (Strassman a kol., J. Appl. Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 75:447-452, 1992). Melatonin může také mít analgetické vlastnosti (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591, 1983). Proto mohou být sloučeniny podobné • · • · melatoninu užitečné jako alternativa k nesteroidním protizánětlivým, antipyretickým lékům, jako je aspirin, acetaminophen a ibuprofen.

Je známo, že hladiny melatoninu s postupujícím věkem klesají (Sack a kol., J. Pineal Res., 4:379-388, 1986; Waldhauser a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648652, 1988; Van Coavorden a kol., Am. J. Physiol., 260:E651-661, 1991), což může přispět k některým poruchám. Neurodegenerativní choroby často spojené se stárnutím, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba, mohou být léčeny melatoninergickými sloučeninami (Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242, 1990; Sandyk, lnt. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene a kol., Brain Rev., 528:170-174, 1990).

Ukázalo se, že poruchy spánku u starších lidí reagují na melatoninovou léčbu (Garfinkel a kol., Lancet, 346:541-543, 1995; U.S. Patent No. 5 498 423 od Zisapel). Objevují se uspávající účinky melatoninu (0,3-240 mg) u lidí, kteří postupují intravenózní, intranasální a orální podávání. Kromě jeho uspávajících účinků může exogenní melatonin ovlivňovat spánek jeho znovunastavovacím působením na biologické hodiny. Podávání melatoninu zlepšuje spánek u pacientů se syndromem opožděné fáze spánku a synchronizuje spánek s denním-nočním cyklem u slepých subjektů. Účinnost melatoninu (0,3-5 mg/ústně) pro léčbu nespavosti se ukázala na studiích provedených nejčastěji na starších pacientech, pacientech léčených atenololem a pacientech s chronickými problémy srdce, kde většina pacientů má nízký nebo deformovaný melatoninový rytmus. V některých těchto studiích se použily formulace, které uvolňují melatonin přes noc, za účelem obejít rychlé odstranění hormonu a napodobit jeho endogenní profil (Nutrition, 1998, 14: 1-2; The Aging Male, 1998, 1: 1-8). 3 mg melatoninu, které se podávaly pacientům s poruchami spánku a demencí po dobu 21 dnů, výrazně zvýšily kvalitu spánku a snížily počet probuzení, přičemž se výrazně snížilo neklidné chování v noci (sundowning) (Biol. Signals Recept., 1999, 8(1-2): 126-31).

Nedávno jsme zjistili, že melatoninová léčba může být prospěšná nejen pro zlepšení kvality spánku, ale může také vést ke zlepšení celkového stavu diabetických pacientů, jak je vidět z poklesu HbA1c hladin po dlouhodobé léčbě.

Denní přídavky melatoninu samčím Sprague-Dawleyovým krysám od středního věku (10 měsíců) až do pozdního věku (22 měsíců) v pitné vodě v dávkování 4 gg/ml obnovily věkem zvýšené hladiny relativního (% tělesné hmotnosti) retroperitoneálního a epididymálního tuku, stejně tak jako inzulín v plazmě a hladiny leptinu na hladiny mladých jedinců (4 měsíce) (Rasmussen a kol., Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12).

Dokonce i osteoporóza může mít melatoninergickou složku (Sandyk a kol., Int. J. Neurosci., 62:215-225, 1992). Ve skutečnosti je melatonin považován za hormon proti stárnutí a proti stresu (Armstrong a Redman, Med. Hypotheses, 34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175, 1992). Může to být způsobeno jeho účinkem jako zachytávač volných radikálů (Pooggeler a kol., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) nebo jeho interakcí s imunitním systémem (Maestroni a Conti, J. Neuroimmun., 28:167-176, 1990; Fraschini a kol., Acta. Oncol., 29:775-776, 1990; Guerrero a Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). Melatonin může chránit před ischemickou mrtvicí (Cho a kol., Brain Research, 755:335-338, 1997), může snižovat úmrtnost buněk u Alzheimerovy choroby (Pappola a kol., J. Neurosci, 17:1683-90, 1997) a může snižovat nebezpečí AIDS u malých dětí s nízkými hladinami endogenního melatoninu (izraelské patenty č. 115861/2 a U.S. Patent No. 5 500 225 od Laudon a kol.).

K dříve uvedenému se také vztahují nálezy, že melatonin má onkostatické vlastnosti u množství rakovin, nejvíce se studuje jeho vliv na estrogenní receptor pozitivních nádorů prsu (Blasak a Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:433-449, 1986; Gonzalez a kol., Melanoma. Res., 1:237-243, 1991; Lissoni a kol., Eur. J. Cancer, 29A:185-189, 1993; Shellard a kol., Br. J. Cancer, 60:288-290, 1989; Philo a Berkowitz, J. Urol., 139:1099-1102, 1988; viz U.S. Patents č. 5 196 435 od Clemens a kol. a 5 272 141 od Fraschini a kol.). Také je možné, že melatonin má také protibující účinky na nerakovinové buňky a lze jej použít k léčbě benigních nádorů a proliferativních chorob jako je BPH (U.S. Patent č. 5 750 557 a evropský patent č. EP 0565296B od Zisapel) a lupénka.

Velká část výzkumu melatoninu se soustředila na účinky na reprodukci, obzvláště u druhů, které se rozmnožují sezónně (jako je křeček a ovce), u kterých se ví, že melatonin reguluje fertilitu a pubertu, hibernaci a barvu kožichu. Tyto účinky mají zjevný význam pro hospodářské využití. Melatonin má u lidí jako reproduktivní endokrinní použití: prostředky k antikoncepci a plodnosti, léčení předčasné puberty, léčení premenstruačního syndromu a hyperprolaktinemie (Pevre a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386, 1978; Purry a kol., Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhausera kol., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796, 1991; Bispink a kol., Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991;

Voordouw a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74:107-108, 1992; viz U.S. Patent č. 4 855 305 a 4 945 103 od Cohen a kol.; a 5 272 141 od Fraschini a kol.). Je pravděpodobné, že melatoninové sloučeniny mohou také být užitečné u jiných endokrinních stavů, obzvláště u těch, kde je zapojen růstový hormon (Cramer a kol., ArzeneimForsch, 26:1076-1078, 1976; Wright a kol., Clin. Endocrinol., 24:375-382, 1986; Paccotti a kol., Chronobiologica, 15:279-288, 1988; Valcavi a kol., Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993). Melatonin může sloužit pro redukci zvětšování prostaty (viz výše citované US a EP patenty od Zisapel). Ústně podávaný melatonin mladým kastrovaným krysám inhiboval androgenně závislý růst ventrální prostaty a semenných váčků (Gilad a kol., J. of Urol., 159:1069-73, 1998). Nedávno jsme demonstrovali vysokou afinitu melatoninových receptorů v lidských benigních výstelkových buňkách prostaty, které mohou mít vliv na růst a životaschopnost buněk (Endocrinology, 137:1412-17, 1996).

Vedle epifýzy také oko syntetizuje melatonin. Nedávno se zjistilo, že melatonin je zapojen do kontroly intraokulárního tlaku a může být užitečný při zeleném zákalu (Samples a kol., Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode a kol., Ophthalmic. Res., 25:10-15, 1993).

Ledvina také vykazuje přítomnost melatoninových receptorů a ukázalo se, že melatonin ovlivňuje antidiuretický hormon a vylučování moči (Song a kol., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin a kol., Brain Res. Bull; 39:1-5, 1997).

Je zřejmé, že existuje široký rozsah terapeutických použití pro melatonin. Proto je zde neustálý zájem o identifikaci nových sloučenin, které interagují s melatoninergickými systémy jako potenciální terapeutické prostředky. Tyto sloučeniny mohou nabídnout delší výdrž, selektivní lokalizaci a větší účinnost než má melatonin.

Nové sloučeniny odvozené od melatoninu, ale s jiným farmakologickým nebo farmakokinetickým profilem než melatonin, se zdají být novými důležitými léčivy. Například, viz U.S. Patent č. 5 403 851, který popisuje použití substituovaných tryptaminů, fenylalkylaminů a odvozených sloučenin za účelem léčby množství farmaceutických indikací včetně poruch spánku, endokrinních indikací, poruchy imunitního systému atd. PCT přihláška č. WO 87/00432 popisuje kompozice pro léčení nebo prevenci lupénky, které obsahují melatonin nebo odvozené sloučeniny. Evropská patentová přihláška č. 0330625A2 popisuje produkci melatoninu a jeho analogů pro různé terapeutické účely včetně podávání melatoninu v kombinaci s azidothymidinem pro léčbu AIDS. Melatoninové analogy založené na bioizosterických vlastnostech naftalenového a indolového kruhu byly popsány vJ. Med. Chem., 1992, 35:14841485; EP 662471 A2 950712 od Depreux a kol.; WO 9529173 A1 951102 od Ladlow a kol.; U.S. Patent č. 5 151 446 od Horn a kol.; 5 194 614 od Adrieux a kol. a 5 276 051 od Lesieur a kol.

Existují důkazy nasvědčující tomu, že by agonisti i antagonisti melatoninu mohly mít potencionální terapeutické použití pro různé choroby a stavy. Tento vynález se zaměřuje na potřebu sloučenin terapeuticky selektivnějších než je melatonin.

Celé obsahy výše uvedených patentů, přihlášek vynálezu a článků z literatury jsou považovány za zde odkazem zahrnuté.

Podstata vynálezu

V jednom ohledu tento vynález poskytuje sloučeniny, které mají obecné vzorce (I) a (II):

a jejich soli vzniklé kyselou adicí, kde sloučeniny jsou zásadité, kde:

každé Rje nezávisle vybráno ze skupiny halogen, Ci_4-alkyl, Ci.₄-alkoxy,

NR’R”, nitro, aryl, aryl-Ci_₄-alkyl, nebo aryl-C-M-alkoxy, a každé z R’ a R” je nezávisle H nebo Ci.₄-alkyl, nebo R’ = R” = CICH₂CH₂, nebo NR’R” tvoří nasycený heterocyklický kruh obsahující 3-8 členů kruhu a m je 0-4;

R¹ je vybráno ze skupiny vodík, Ci_4-alkyl, C^-alkanoyl, aryl-C^-alkanoyl nebo aryl-Ci.4-alkyl; R² je vybráno ze skupiny vodík, halogen, C-|.4-alkyl, C₁.₄-alkoxy, aryl, aryl-C-|.₄-alkyl, aryl-Ci.₄-alkoxy a NR’R” jak je definováno výše;

A je Ci.₄-alkylen;

Xje >CH₂, >C=O nebo >C=S;

Y je 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)fenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován 1-2 substituenty vybranými ze skupiny Ci_₄-alkyl, • · · · * • · · · « • · • a · · ·

Ci-4-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše nebo nitro, nebo Y je styryl, který může být substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Ci.₄-alkyl, C-M-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-Ci-4-alkyl nebo aryl-C₁.₄-alkoxy;

R° je Ci-4-alkyl nebo NR’R” jak je definováno výše;

Z je vybráno ze skupiny 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyi)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy, 2-(g-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethylamino, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylamino a cinnamoyloxy, které mohou být substituovány na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Ci.₄-alkyl, C-i. .4-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-Ci_4-alkyl nebo aryl-Ci.4-alkoxy; a každý aryl je fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1-3 substituenty vybranými ze skupiny halogen, Ci_4-alkyl a C-|.₄-alkoxy.

V jednotlivých provedeních vynálezu může Y být styryl, případně substituovaný na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, Cm-alkyl, C-M-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-C-i-4-alkyl nebo aryl-C-M-alkoxy; a/nebo Z může být cinnamoyloxy, případně substituovaný na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny halogen, C-i.₄-alkyl, Cy-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-C-i-4-alkyl nebo aryl-C-1.4-alkoxy.

V jiném ohledu vynález poskytuje farmaceutickou formulaci, která obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné ředidlo, ochrannou látku, solubílizátor, emulgátor, pomocnou látku, a/nebo nosič, a alespoň jeden člen skupiny skládající se ze sloučenin tohoto vynálezu, jak je definováno výše, a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

V dalším ohledu tento vynález poskytuje použití alespoň jednoho členu skupiny skládající se ze sloučenin tohoto vynálezu, jak je definováno výše, a jeho farmaceuticky přijatelných solí ve výrobě léku pro použití v chovu zvířat nebo pro prevenci nebo léčbu stavů prostaty, impotence, kardiovaskulárních poruch, poruch centrálního nervového systému a psychiatrických poruch, chronobiologicky odvozených poruch, • · · · · · · · ·· ··· ···· ···· · · · · · : : · endokrinních indikací, neoplastických poruch, imunitního systému, stavů spojených se stárnutím, očních nemocí, bolestí hlavy, migrény a dermatologických nemocí.

Bez zaujetí k všeobecnosti sloučenin tohoto vynálezu, podskupina těchto výhodných sloučenin je definována skutečnostmi, že ve vzorci (I) mje 1 a Rje substituent na 5. pozici indolového kruhu. Další podskupina těchto sloučenin je definována skutečnostmi, že ve vzorci (I) se použije alespoň jedna z následujících podmínek, jmenovitě: m je 1 a Rje 5-methoxy; a/nebo A je CH2CH2, a v rámci této podskupiny jsou ilustrativní provedení sloučenin tohoto vynálezu, obzvláště kde R¹ = R² = H, následující:

X je -CO- a Y je 2-furyl; nebo X je -CO- a Y je 2-tetrahydrofuryl; nebo

X je -CH₂- a Y je 2-tetrahydrofuryl; nebo X je -CO- a Y je 2-acetoxyfenyl; nebo

X je -CO- a Y je 3,4-dihydroxystyryl; nebo Z je 3,4-dihydroxycinnamoyloxy.

Farmaceutická formulace podle vynálezu se s výhodou vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:

(i) je uzpůsobena k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu, transbukálnímu, intrapulmonárnímu (např. inhalací) nebo transdermálnímu podávání;

(ii) je ve formě jednotlivých dávek, kde každá jednotlivá dávka obsahuje alespoň jeden dříve uvedený člen v množství které leží v rozmezí 0,0025 až 1000 mg;

(iii) tato formulace je s kontrolovaným uvolňováním, kde alespoň jeden dříve uvedený člen je uvolňován předem danou rychlostí.

Ve farmaceutických formulacích tohoto vynálezu se používají farmaceuticky přijatelná ředidla, ochranné látky, solubilizátory, emulgátory, pomocné látky a nosiče, které jsou běžně používané ve farmaceutických a veterinárních formulacích. Tyto farmaceutické formulace mohou být uzpůsobeny pro podávání lidem a/nebo zvířatům.

Pro ústní podávání mohou být farmaceutické formulace použity jako např. tablety, kapsle, emulze, roztoky, sirupy nebo suspenze. Pro parenterální podávání mohou být formulace použity jako ampule, nebo jinak jako suspenze, roztoky nebo emulze ve vodném nebo olejovém nosiči. Potřeba suspendujících, stabilizujících a/nebo disperzních prostředků bude samozřejmě počítat se skutečností rozpustností, nebo jinak aktivních složek, v nosičích, které jsou použity v jednotlivých provedeních. Formulace mohou navíc obsahovat např. fyziologicky kompatibilní ochranné prostředky a antioxidanty.

• * · ·· · ·· ·· ··· ···· ···· ······· · · ·· · · • · · · · » · · ···· · ·· ··· · · ····

Tyto farmaceutické formulace mohou být také použity jako čípky s běžnými základy čípků jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Alternativně můžou být formulace dostupné v depotní formě, z níž se pomalu uvolňuje aktivní kompozice do těla po předem vybrané době.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být dále podávány za použití transbukálních, intrapulmonárních nebo transdermálních dopravních systémů.

Prostřednictvím další elaborace nebo vysvětlení podmínek, což se teď zamýšlí, může být přístupné léčení podáváním těchto sloučenin, mezi takové podmínky patří benigní a nádorový růst prostaty, a impbtence; kardiovaskulární poruchy včetně hypertenze, prevence koagulace krve a ochrana před ischemickými záchvaty; poruchy centrálního nervového systému a psychiatrické poruchy, např. poruchy spánku, epilepsie a další křečové poruchy, úzkost, psychiatrické nemoci, neuropatie; neurodegenerativní poruchy, např. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, horečka a snížená vnímavost bolesti; chronobiologicky odvozené poruchy, např. desinchronismus, denní poruchy spánku, jako je syndrom opožděné fáze spánku, problémy se směnnou prací a sezónně spojené poruchy, např. sezónně afektní porucha (SAD); endokrinní indikace, např. antikoncepce a neplodnost, předčasná puberta, premenstruační syndrom, hyperprolaktinemie a nedostatek růstového hormonu; protizánětlivé indikace např. revmatická artritida; neoplastické choroby včetně např. rakoviny a další proliferativní choroby; poruchy imunitního systému včetně AIDS; stavy spojené se stárnutím; oční choroby; alergické choroby např. astma; bolení hlavy, migréna; účinky anti-Tardive Dyskinesia, poruchy stabilizace cukrovky a poruchy s přibíráním váhy (leptin, obezita); a jako pomoc při chovu zvířat, např. regulace plodnosti, puberty, barvy srsti.

Dále se zamýšlí, že tyto sloučeniny (a obzvláště ty, kde ve vzorci (I) je Y případně substituovaný styryl jak je definováno výše a ve vzorci (il) je Z případně substituovaný cinnamoyloxy, mohou mít potencionální použití z důvodu toho, že mají antioxidační aktivitu a aktivitu zachycovat radikály, a vynález proto obsahuje kůži chránící a kosmetické kompozice pro topickou aplikaci, jako jsou (pouze prostřednictvím ilustrativních příkladů) masti, krémy, balzámy a pleťové vody, které obsahují alespoň jednu sloučeninu z tohoto vynálezu, spolu s alespoň jedním ředidlem, nosičem a pomocnou látkou.

Vynález bude ilustrován následujícími příklady.

• · · · • · ♦ * ♦ ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-methoxv-3-(2-(tetrahvdro-2-furamido)ethyl)indol (MLP-79)

5-methoxytryptamin (540 mg, 2,84 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá roztok tetrahydro-2-furoylchloridu (390 μΙ, 3,7 mmol) v benzenu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí se etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NaHCC>3 (2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší se (MgSOzi) a rozpouštědlo se odstraní vakuem. Dalšího přečištění se dosáhne kolonovou chromatografií na silikagelu. Rozpouštědlo je 50% ethylacetát v CH₂CI₂. Shromažďují se frakce o 10 ml a produkt se eluuje ve frakcích 19-32. Obdrží se produkt jako olej. Výtěžek je 220 mg (-30%).

NMR (CDCI₃): δ = 1,71-22,8 (m, 4H, CH₂CH₂); 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂CH₂); 3,59 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂NH); 3,70-3,82 (m, 2H, CH₂O); 3,81 (s, 3H, OCH3); 4,32 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 5,8 Hz, 1H, C=OCHO); 6,75 (široké s, 1H, CH₂NH); 6,85 (dd, J1 = 8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J1=3,45Hz, J2 = 0,72 Hz, 1H, aromatický H); 7,26 (d, J1 = 8,75 Hz, 1H, aromatický H); 8,17 (s, 1H, NH).

IR (čistý): v = 3395 (NH), 3302 (NH), 2936, 2868, 1651, (CO amid), 1532 (CH=CH), 1484, 1215, 1066.

Příklad 2

5-methoxv-3-(2-(2-furamido)ethyl)indol (MLP-76)

CH,0

H

CH,CH,NH-C-

5-methoxytryptamin (300 mg, 1,57 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá roztok 2-furoylchloridu (190 μΙ, 1,9 mmol) v benzenu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí se etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NaHCO₃(2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odejme vakuem. Dalšího přečištění se dosáhne kolonovou chromatografií na silikagelu. Rozpouštědlo je 50% ethylacetát v CH2CI2. Shromáždí se frakce po 10 ml a produkt se eluuje ve frakcích 10-18. Obdrží se produkt jako olej, který rekrystalizuje z CH2CI2 (0,5 ml) při -8 °C. Výtěžek je 220 mg (50%), teplota tání 89 až 90 °C.

NMR (CDCI3): δ = 3,03 (t, J = 6,75 Hz, 2H, CH₂CH₂); 3,75 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂NH); 3,81 (s, 3H, OCH₃); 6,52 (široké s, 1H, CH₂NH); 6,46 (dd, J1 = 3,46 Hz, J2 = 1,75 Hz, 1H, CH=CH-CH); 6,86 (dd, J1 = 8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H); 7,04 (d, J = 1,76 Hz, 1H, CH=CH-CH); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J1 = 3,45 Hz, J2 = 0,72 Hz, 1H, aromatický H); 7,26 (d, J1 = 8,75 Hz, 1H, aromatický H); 8,17 (s, 1H, NH).

IR (KBr): v = 3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO amid), 1594 (CH=CHO), 1535, (CH=CHO), 1295, 1211.

Příklad 3

5-methoxv-3-(2-(tetrahvdro-2-furvlmethylamino)ethvl)indol (ML.P-92) .0.

H » *

Tetrahydro-2-furoylchlorid (0,56 g, 4,2 mmol) v suchém THF se přidá po kapkách k míchanému roztoku 5-methoxytryptaminuHCI (90,94 g, 4,15 mol) a triethylaminu (1,2 ml, 8,2 mmol) v THF (10 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Přidá se ethylacetát (25 ml) a roztok se promyje vodou, 5% HCl, 5% NaHCO₃, vodou a nasyceným roztokem NaCl. Vysuší se nad MgSO4 a rouzpouštědlo se potom oddělí pod sníženým tlakem. Zbytek (0,3 g, 30% výtěžek) se identifikuje jako amid. Roztok amidu (0,285 g, 0,99 mmol) v suchém THF (10 ml) se po kapkách přidává do míchané suspenze LiAIH₄ (94 mg) v suchém THF (10 ml) pod argonovou atmosférou. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin a chladí na 0 °C. Přidá se voda (1 ml); nerozpustné soli se oddělí filtrací a promyjí etherem (3x10 ml). Organické části se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a rozpouštědlo se vysuší (MgSO₄) a oddělí. Zbytek (0,178 g, 65% výtěžek) se přečistí na flash chromatografii za použití silikagelu (eluováno pomocí CH2CI2: CH3OH 92:8 obsahující asi 0,03% NH₃). Frakce po 10 ml se shromažďují a produkt se eluuje ve frakcích 11 - 18. Produkt se obdržel jako světle žlutý olej.

NMR (CDCI3): δ = 1,45 - 2,23 (m, 4H, CH₂CH₂O); 1,75 (ws*, 2H, 2NH₂); 2,65 - 2,85 (m, 2H, CH₂NH); 2,99 (s, 4H, CH₂CH₂NH); 3,70 - 3,86 (m, 2H, CH₂O-); 3,86 (s, 3H, OCH₃); 3,88-4,16 (m, 1H, CHO-); 6,85 (dd**, J1 = 8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,05 (dd, J1 = 4,85 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H); 7,26 (d, J = 11,25 Hz, 1H, aromatický H); 7,98 (s, 1H, NH). Přídavek trifluoroctové kyseliny změnil spektrum takovým způsobem, jaký se očekává při transformaci volných aminů na amoniové deriváty. Hlavni změnou bylo vymizení aminových píků při 1,75 a 7,98.

IR (čistý): v = 3397 (NH), 3292 (NH), 2936, 2828, 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.

ws* = široký singlet; dd** = dublet dubletů

Příklad 4

5-methoxv-3-(2-(2-acetoxybenzamido)ethyl)indol (MLP-77)

H ch₂ch₂nh— < ch₃co_

5-methoxytryptamin (400 mg, 2,1 mmol) se suspenduje v benzenu (5 ml). Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá roztok acetylsalícyloylchloridu (500 mg, 2,5 mmol) v benzenu (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a zředí se etherem (25 ml). Extrahuje se vodou (25 ml), roztokem NaHCO₃ (2x25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní vakuem. Další přečištění se dosáhne kolonovou chromatografií na silikagelu. Rozpouštědlo je ethylacetát:CH₂CI₂ (4:5). Shromažďují se frakce po 10 ml a produkt se eluoval ve frakcích 7-10. Obdrží se produkt jako olej, který se nechá rekrystalizovat z CH₂CI₂ (0,5 ml) při -8 °C. Výtěžek byl 270 mg (40%), teplota tání 120 až 121 °C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,95 (s, 3H, CH₃CO); 3,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH₂CH₂); 3,79 (q, J = 5,6 Hz, 2H, CH₂NH); 3,81 (s, 3H, OCH₃); 6,42 (široké s, 1H, CH₂NH); 6,86 (dd**, J1 = 8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,04 (d, J1 =8,75 Hz, 1H, aromatický H); 7,29-7,23 (m, 2H, aromatický H); 7,71 (td***, J1 =8,75 Hz, J2 = 2,45 Hz, J3 = 1,25Hz, 1H, aromatický H); 7,43 (dd, J1=9Hz, J2 = 6,5 Hz, aromatický H); 8,05 (s, 1H, NH).

IR (KBr): v = 3421 (NH), 3344 (NH), 1745, (C=O ester), 1642 (C=O amid), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.

dd** = dublet dubletů; td*** = dublet tripletů.

’ · .

« Λ ? »> * •»> η «ί ·« ·< ► β »* »««

Příklad 5

5-methoxvtryptamidkávová kyselina

3,4-dihydroxyskořicová kyselina (1,13 g, 6,27 mmol) se rozpustí vthionylchloridu (25 ml) a roztok se míchá po dobu 5 hodin při 40 až 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v důkladně vysušeném ethylacetátu a roztok se pomalu přidá do roztoku 5-methoxytryptaminu (1,2 g) v benzenu, který také obsahoval ethylamin (1 ml). Směs se míchá přes noc, přidá se voda (10 ml) a směs se opět míchá po dobu 15 minut. Rozpouštědla se oddělí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solným roztokem a potom se vysuší nad Na₂SO4. Rozpouštědlo se oddělí a produkt se přečistí kolonovou chromatografií za použití 1:9 methanol/dichlormethanu. Přečišťovací proces se třikrát opakuje, aby se oddělily vedlejší produkty. Frakce identifikovaná jako 5-methoxytryptamid kávové kyseliny se dále přečistí rekrystalizací z ethylacetát/hexanového roztoku. Sloučenina se obdrží ve formě bílých krystalů (výtěžek asi 60%).

NMR (CD₃OD): d = 2,85 (t, 2H, J = 7,25 Hz, CH₂NH); 3,43 (t, 2H, J = 7,25 Hz, CH₂CH₂NH); 3,69 (s, 3H, OCH₃); 6,23 (d, 1H, J = 15,5 Hz, =CHCONH); 6,64 (dd, J1= 11,25 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H, aromatický H, kávový); 6,63 (dd, J1=8,75Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H, aromatický H tryptyl); 6,78 (dd, J1 = 8,75 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H, aromatický H, tryptyl c); 6,95 (s, 1H, -N-C=CH); 6,92 (dd, J1 = 19,5 Hz, J2 = 2,45 Hz, 1H, aromatický H, kávový); 7,10 (d, J = 7 Hz, 1H, aromatický H, kávový); 7,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=CH). Proton OH a NH skupin nelze vidět, protože bylo spektrum snímáno v methanolu, kde se tyto protony vymění s deuteriem z rozpouštědla.

Aktivita zachytávat radikály se zkoumala na duplikátech podle Blois, M.S., Nátuře, 1958, 181:1199. Reakční směs obsahovala 3 ml 0,1mM DPPH (v 95% ethanolu) a 0,5 ml testované sloučeniny. Po 20 minutách inkubace při teplotě místnosti se • · ¹⁵ ·’ ···· · · · ···.' ···· * «· » · · ·· · · I určil A517. Aktivita záchytu se měřila jako pokles A₅₁₇ u DPPH radikálu vyjádřená jako procenta kontrolní hodnoty. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1: Aktivita záchvtu na DPPH radikálech (antioxidační účinek)

Přídavek (10 μΜ)	relativní poměr aktivity záchytu v porovnání s vitamínem E (tokoferol)
vitamín E (tokoferol)	1
kyselina kávová	2,8
5-methoxytryptamid kys. kávové	3,2
vitamin C (kys. askorbová)	1
melatonin	0,254

Příklad 6

5-methoxytryptofolester kávové kyseliny

Tato se připraví analogicky jako Příklad 5 při nahrazení ekvivalentního množství 5-methoxytryptofolu za 5-methoxytryptamin. Produkt má strukturu:

Příklad 7

2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-vlmethvl)fenoxy)ethvl-5-methoxyindol

(a) Příprava výchozího materiálu

Ve vhodně vybavené baňce se rozpustí 25 g (0,131 mol) 5-methoxytryptofolu v 300 ml dimethylacetamidu (DMA) a k tomuto roztoku se přidá 17,1 g (0,138 mol) pfluorbenzaldehydu a 36,2 g uhličitanu draselného a dalších 120 ml DMA. Směs se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti a potom při 100 °C po dobu 264 hodin. Směs se potom ochladí, nalije do 500 ml vody a důkladně se míchá po dobu asi jedné hodiny, kdy se vytvoří světle žlutá pevná látky. Suspenze se extrahuje celkovým množstvím asi 2,5 I ethylacetátu za přídavku NaCl do vodné vrstvy pro lepší separaci. Smíšená organická vrstva se vysuší síranem sodným a zakoncentruje ve vakuu za poskytnutí asi 110 g tmavě hnědé kapaliny, která pořád obsahuje trochu DMA. Kapalina se rozpustí v 500 ml toluenu, filtruje a k filtrátu se přidá 500 ml vody a míchá se. Přidá se několik kapek 20% NaOH, aby vzniklo zásadité pH, potom se přidá NaCl, aby se zabránilo tvorbě emulze. Po míchání po dobu jedné hodiny se organická vrstva oddělí. Extrakce toluenem se dvakrát opakuje. Smíšené organické vrstvy se odpaří do sucha ve vakuu za poskytnutí 30 g hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na 500 g silikagelu, za použití následujícího gradientu eluentu: 1 I chloroform; 1 I 95:5 chloroform/aceton; 3 I 90:10 chloroform/aceton; 500 ml 84:16 chloroform/aceton; 1 I 80:20 chloroform/aceton; 200 ml 50:50 chloroform/aceton; 300 ml 40:60 chloroform/aceton. Smíšené frakce obsahující 3-(2-p-formylfenoxyethyl)-5-methoxyindol (TLC: 90:10 chloroform/aceton Rf = 0,21; žlutá skvrna) jsou odpařeny ve vakuu za poskytnutí 12,3 g hnědého oleje, který se použije v dalším kroku.

(b) Příprava meziproduktu

K 12,3 g (0,0417 mol) produktu z kroku (a) rozpuštěnému v 500 ml toluenu ve vhodně vybavené baňce se přidá 8,4 g (0,0717 mol) 2,4-thiazolidindionu a směs se míchá po dobu 30 minut za přídavku 50 ml toluenu pro lepší rozpouštění. Přidá se piperidin (5,2 ml) a teplota se zvýší na 110 °C a směs se míchá po dobu asi tří hodin při této teplotě. Po ochlazení se vysráží žlutá pevná látka; tato se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za poskytnutí 11 g žluté látky 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethyl-5-methoxyindol o vzorci

(c) 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethyl-5-methoxyindol

Pod argonovou atmosférou se ve vhodně vybavené baňce refluxuje 70 ml 1,4-dioxanu, přidá se 1 g produktu z kroku (b) za poskytnutí čistého roztoku po asi 30 minutách, který se ochladí na 50 °C, následuje přídavek 70 ml methanolu za udržování teploty baňky na 50 °C. V druhé baňce jsou pod argonovou atmosférou umístěny 1 g spon z Mg ponořené v methanolu; přidají se dva krystaly jodu a po začátku pěnění se směs míchá dokud jodová barva nezmizí. Obsah první baňky se nalije do druhé baňky a teplota stoupne na 64 °C. Během dalších čtyř hodin se přidá dalších

1,4 g Mg špon a reakční směs se refluxuje dalších 5 dnů, dokud není konverze detekovaná pomocí UV >95%. Směs se ochladí a nalije do 500 ml 20% roztoku NH₄CI, extrahuje se 3x200 ml dichlormethanu, promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a odpaří rotační odparkou za poskytnutí pevné látky, která se rozpustí v methanolu a krystalizuje při -18 °C. Obdrželo se 400 mg titulní sloučeniny jako žlutých krystalů.

Biologické testování sloučenin tohoto vynálezu

Experiment 1

Zkoumaly se účinky ústně podávaných sloučenin tohoto vynálezu MLP-76, 77, 79 a 92, na androgenně závislý opětovný růst prostaty u dospělých vykastrovaných samců krys. Samci krys (staří 2,5 měsíce) se v anestezii kastrovali a nechali zotavit po dobu 7 dnů. Během této doby se průměrná váha prostaty snížila přibližně o 75 %. Od sedmého dne po kastraci se krysám začaly dávat subkutánní injekce bud s olejovým nosičem (kontrolní) nebo s olejovým nosičem obsahujícím testosteronpropionát (1 mg/kg tělesné váhy na den) po dobu 4 dnů 1 hodinu před zhasnutím světla. Jedna skupina krys se rozdělila do podskupin (3-4 na klec), každé podskupině se dávala bud sloučenina tohoto vynálezu, melatonin (10 mg rozpuštěných v 100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) nebo pouze nosič (100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) • · ··· ··· • · · · · · * *·· ·· ···· v pitné vodě. Druhá skupina krys se rozdělila do podskupin (3-4 na klec), každé podskupině se dával buď MLP-92, melatonin (0,1 nebo 0,01 mg rozpuštěných v 100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) nebo pouze nosič (100 μΙ ethanolu na litr pitné vody) v pitné vodě. Odhadovalo se, že každá krysa v podskupinách požívající sloučeninu tohoto vynálezu měla příjem přibližně 4 ml roztoku, t.j. asi 40 pg derivátu na den. Ráno po poslední injekci se krysy usmrtily a semenné váčky a ventrální prostaty se oddělily a zvážily.

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. Testosteron zvýšil váhu semenných váčků a ventrálních prostat u kastrovaných zvířat v porovnání s neošetřovanými kontrolními zvířaty. Melatonin a čtyři sloučeniny tohoto vynálezu výrazně snížily testosteronem zprostředkovaný opětovný růst žlázy ventrální prostaty v přítomnosti testosteronu (tabulka 2). MLP-92 a MLP-76 byly účinnější než MLP-79, MLP-77 a melatonin. Vliv melatoninu i MLP-92 na opětovný růst prostaty byl závislý na dávce, přičemž melatonin byl méně účinný než vynalezená sloučenina (IC50 = 88 nM, 230 nM, pro MLP-92 a melatonin v tomto pořadí).

Tento experiment ukazuje přímou inhibiční účinnost ústně podávaných sloučenin tohoto vynálezu na růst prostaty u dospělých krys, což se podobá účinku melatoninu.

Tabulka 2: Účinky testosteronu a sloučenin podle vynálezu na hmotnost ventrální prostaty a semenných váčků kastrovaných krys

(10 mg/l pitné vody)	prostata (mg/g tělesné hmotnosti)	A	semenné váčky (mg/g tělesné hmotnosti)	B
Kontrolní vzorek (n=3)	0,27+0,07		0,73±0,05
Testosteron (n=4)	0,77±0,02		2,38±0,16
Testosteron + MLP-92 (n=4)	0,49±0,04	66	1,54±0,21	51
Testosteron + MLP-77 (n=4)	0,57±0,05	40	2,69±0,49	-18
Testosteron + MLP-76 (n=4)	0,49±0,09	66	1,82+0,25	44
Testosteron + MLP-79 (n=3)	0,50+0,04	54	2,00±0,39	23
Testosteron + Melatonin (n=3)	0,55±0,08	44	1,88±0,03	30

A = % inhibice testosteronem-stimulovaného růstu (prostata)

B = % inhibice testosteronem-stimulovaného růstu (semenné váčky) • ·· * ···· • •a a « · a ·«·· • · a a a a a « · ·· · · • a aaa ··· • a·· a ·a a a a · · a···

Tabulka 3: Účinky testosteronu a různých dávek MLP-92 na hmotnost ventrální prostaty a semenných váčků u kastrovaných krys

	prostata (mg/g tělesné hmotnosti)	A	semenné váčky (mg/g tělesné hmotnosti)	B
Kontrolní vzorek (n=4)	0,36±0,11		0,59+0,03
Testosteron (n=4)	0,62±0,1		1,95+0,24
Testosteron (n=3) + MLP-92 0,01 mg/l	0,57±0,04	19	1,57±0,25	28
Testosteron (n=3) + MLP-92 0,1 mg/l	0,46±0,1	62	1,45+0,13	37
Testosteron (n=3) + Melatonin 0,01 mg/l	0,66±0,08	-15	1,81 ±0,28	10
Testosteron (n=3) + Melatonin 0,1 mg/l	0,54+0,09	31	1,55±0,24	30

A = % inhibice testosteronem-stimulovaného růstu (prostata)

B = % inhibice testosteronem-stimulovaného růstu (semenné váčky)

Experiment 2

Zkoumala se distribuce MLP-92 a MLP-77 v různých orgánech krys. 100 pl fyziologického roztoku obsahujících 1x10⁶dpm ¹²⁵l-značených sloučenin tohoto vynálezu (značení podle Vakkuri a kol., Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984) se injektuje (ip) do dospělých samců krys. Po 1 hodině se krysy usmrtí a vyjmou se různé orgány a zváží. Obsah radioaktivních derivátů v orgánech krys (mozek, hypotalamus, hypofýza, oči, štítná žláza, srdce, plíce, ledviny, slezina, varle, prostata a semenné váčky) se určí pomocí gamačítače a výsledky se presentují jako dpm/g orgánu mokré váhy. Pro porovnání jsou také ukázány výsledky z obdobného experimentu (Withyachumnarnkul a kol., Life Sci., 38:1757-65, 1986) za použití ³H-melatoninu (tabulka 4).

Výsledky ukazují selektivní akumulaci MLP-92, 79 a 77 v prostatě v porovnání s vysokou akumulací melatoninu v hypofýze. Tyto retenční obrazce zvyšují možnost, že tyto sloučeniny mohou mít potenciální terapeutické použití pro léčení benigního a tumorového růstu prostaty.

• 00

Tabulka 4: Distribuce ¹²⁵l-značeného MLP-92 a 125-1 MLP-77 v těle samce dospělé krysy 1 hodinu po IP injekci o 6x10⁶ dpm.

	^JH-melatonin dpmX10³/100g mokré tkáně	^lii:>l-MLP-92 dpmX1000/g mokré tkáně	^1z:>l-MLP-77 dpmX1000/g mokré tkáně	^lzsl-MLP-79 dpmX1000/g mokré tkáně
hypotalamus	0,6	1,02	3,3	0,6
mozkový kmen		23	1,51	0,43
přední mozek		0,33	0,75	0,53
hypofýza	1,84	5	8,9	0,73
oko		1	6,7	1
štítná žláza		1,54	10,9	2,5
srdce		1	7,42	1,66
plíce	0,74	1,77	14,4	1,83
játra		1,57	9	1,46
slezina		1,2	10	1,43
ledvina		2	15,3	2,46
varle	0,6	1	8,9	1,4
prostata	1,0	6,14	18	2,23
semenné váčky	1,0	0,8	5,6	1

Zatímco byl tento vynález popsán hlavně s ohledem na určitá provedení, pro odborníky je zjevné, že je možné provést mnoho modifikací a variací. Vynález proto nemá být chápán tak, že by byl jakkoli omezen na tato provedení, spíše má být jeho koncept chápán podle duchu a rozsahu patentových nároků, které následují.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny mající obecné vzorce (I) a (II):

a jejich soli vzniklé kyselou adicí, kde sloučeniny jsou zásadité, přičemž: každé Rje nezávisle vybráno ze skupiny halogen, C-M-alkyl, C-M-alkoxy,

NR’R”, nitro, aryl, aryl-C-i-4-alkyl nebo aryl-C-i-4-alkoxy, a každé z R’ a R” je nezávisle H nebo C^-alkyl, nebo R’ = R” = CICH₂CH₂, nebo NR’R” tvoří nasycený heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 členů kruhu a m je 0 až 4;

R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, Ci-4-alkyl, C-i-4-alkanoyl, aryl-C-M-alkanoyl nebo aryl-Ci-4-alkyl;

R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, C-i-4-alkyl, Ci.₄-alkoxy, aryl, aryl-Ci-4-alkyl, aryl-Ci.₄-alkoxy a NR’R” jak je definováno výše;

Aje C-M-alkylen; Xje >CH₂, >C=O nebo >C=S;

Y je 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)fenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými z Ci_4-alkyl, C1.4-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše nebo nitro, nebo Y je styryl, který je substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-4-alkyl, C-i-4-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-Ci-4-alkyl nebo aryl-C-M-alkoxy; kromě následujícího případu, kdy X je >C=O, zejména p-hydroxystyryl, p-methoxystyryl a 4-hydroxy-3-methoxystyryl;

R° je C-M-alkyl nebo NR’R” jak je definováno výše;

Z je vybráno z 2-(g-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy, 2-(g-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, g-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethylamino, 2,4-dioxothia22 zolidin-5-ylmethylamino a cinnamoyloxy, který je substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci.₄-alkyl, C-i.^-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-C-M-alkyl nebo aryl-C-i_ -4-alkoxy, pod podmínkou, že když m je 1, R je 5-methoxy a R¹ = R² = H, tak Z-Amohou být také 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethyl; a každý aryl je fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, C-i-4-alkyl a Ci„₄-alkoxy.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde: Y je 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)fenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C-M-alkyl, C-i-₄-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše nebo nitro; Z je vybráno z 2-(g-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy)ethylamino, g-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethylamino, 2-(g-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethylamino a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylamino; a R, NR’R”, m, R¹, R², A, X, R° a aryl jsou všechny definovány v nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 2, kde m je 1 a R je substituent na pozici 5 indolového kruhu.
4. Sloučeniny podle nároku 2, kde se aplikuje alespoň jedna z následujících podmínek: m je 1 a R je 5-methoxy; a/nebo A je CH₂CH₂.
5. Sloučenina podle nároku 2, která je 5-methoxy-3-(2-(2-furamido)ethyl)indol o vzorci í!

\

H • ·

23 ············, • · · · · ··· • · · · · ·· ··· · · ··,
6. Sloučenina podle nároku 2, která je 5-methoxy-3-(2-(tetrahydro-2-furamido)ethyl)indol o vzorci
7. Sloučenina podle nároku 2, která je 5-methoxy-3-(2-(tetrahydro-2-furylmethylamino)ethyl)indol o vzorci
8. Sloučenina podle nároku 2, která je 5-methoxy-3-(2-(2-acetoxybenzamido)ethyl)indol o vzorci
9. Sloučenina podle nároku 1, která je 5-methoxytryptamid kávové kyseliny o vzorci
10. Sloučenina podle nároku 1, která je 5-methoxytryptofolester kávové kyseliny o vzorci
11. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethyl-5-methoxyindol o vzorci
12. Sloučenina podle nároku 1, která je 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethyl-5-methoxyindol o vzorci

H \\ //

0' • ······ · · · • · · · « • · · · · ·· ··· **»·
13. Farmaceutická formulace, která obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné ředidlo, ochrannou látku, solubilizátor, emulgátor, pomocnou látku, a/nebo nosič a alespoň jeden člen ze skupiny tvořené sloučeninami definovanými v nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelnými solemi.
14. Farmaceutická formulace podle nároku 13, kde ten alespoň jeden člen je vybrán ze sloučenin definovaných v nároku 2 a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
15. Farmaceutická formulace podle nároku 13, která se vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:

(i) je uzpůsobena pro orální, rektální, parenterální, transbukální, intrapulmonární nebo transdermální podávání;

(ii) je ve formě jednotlivých dávek, přičemž každá z jednotlivých dávek obsahuje ten alespoň jeden člen v množství, které leží v rozmezí 0,0025 až 1000 mg;

(iii) je to formulace s kontrolovaným uvolňováním, kde ten alespoň jeden člen je uvolňován předem určenou kontrolovanou rychlostí.
16. Farmaceutická formulace podle nároku 14, která se vyznačuje alespoň jedním z následujících znaků:

(i) je uzpůsobena pro orální, rektální, parenterální, transbukální, intrapulmonární nebo transdermální podávání;

(ii) je ve formě jednotlivých dávek, přičemž každá z jednotlivých dávek obsahuje ten alespoň jeden člen v množství, které leží v rozmezí 0,0025 až 1000 mg;

(iii) je to formulace s kontrolovaným uvolňováním, kde ten alespoň jeden člen je uvolňován předem určenou kontrolovanou rychlostí.
17. Kompozice vybraná z kůži chránících a kosmetických kompozicí pro lokální aplikaci, která obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 mající aktivitu vybranou z antioxidační a radikály zachytávající aktivity, spolu s alespoň jedním ředidlem, nosičem a pomocnou látkou.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde ve vzorci (I) je Y případně substituovaný styryl, jak je definováno v nároku 1, ve vzorci (II) je Z případně substituovaný cinnamoyloxy, jak je definováno v nároku 1, a ostatní symboly mají smysl definovaný v nároku 1.

(nový nárok)
19. Použití alespoň jednoho členu skupiny tvořené sloučeninami o obecných vzorcích (I) a (II) jak jsou definovány níže a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi, kde sloučeniny jsou zásadité, ve výrobě léčiva pro použití při chovu zvířat nebo pro prevenci nebo léčbu stavů prostaty, impotence, kardiovaskulárních poruch, poruch centrálního nervového systému a psychiatrických poruch, chronobiologicky založených poruch, endokrinních indikací, neoplastických stavů, imunitního systému, stavů spojených se stárnutím, očních chorob, bolestí hlavy, migrény nebo kožních chorob, kde u sloučenin o vzorcích (I) a (II):

každé Rje nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující halogen, Ci.₄-alkyl, Ci-₄-alkoxy, NR’R”, nitro, aryl, aryl-Ci_₄-alkyl, nebo aryl-Ci.₄-alkoxy, a každé z R’ a R” je nezávisle H nebo Ci_₄-alkyl, nebo R’ = R” = CICH2CH2, nebo NR’R” a tvoří nasycený heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 členů kruhu a m je 0 až 4;

R¹ je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, Ci.₄-alkyl, Ci.₄-alkanoyl, aryl-C-i-₄-alkanoyl nebo aryl-C-i.₄-alkyl;

R² je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, Ci.₄-alkyl, C-M-alkoxy, aryl, aryl-Ci_₄-alkyl, aryl-C-i_₄-alkoxy a NR’R” jak je definováno výše;

A je C-i.₄-alkylen;

Xje >CH₂, >C=O nebo >C=S;

Y je 2-furyl, 2-dihydrofuryl, 2-tetrahydrofuryl nebo (2-R°-COO-)fenyl, kde kterýkoli z nich může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými z Ci-4-alkyl, C-i.

.₄-alkoxy, OH, NR'R jak je definováno výše nebo nitro, nebo Y je styryl, který může • * · »· · ·· »· • · · · · · · ··· ····♦···

2 / ···········»« • · · · · · « · ···* · »· »·· ·· ··· být substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-₄-alkyl, Ci-4-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-C-M-alkyl nebo aryl-Ci.₄-alkoxy;

R° je Cv4-alkyl nebo NR’R” jak je definováno výše;

Z je vybráno z 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy)ethyiamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylidenmethyl)fenoxy, 2-(p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy)ethylamino, p-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ylmethylamino, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylamino a cinnamoyloxy, který může být substituován na kruhu až dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogen, CM-alkyl, C-|.₄-alkoxy, OH, NR’R” jak je definováno výše, nitro, aryl, aryl-Ci.₄-alkyl nebo aryl-CM-alkoxy; a každý aryl je fenyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny halogen, C-i.₄-alkyl a C-|.₄-alkoxy.