JP2003517460A

JP2003517460A - インドール誘導体

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Publication number: JP2003517460A
Application number: JP2000620927A
Authority: JP
Inventors: ナバ・ジサペル; モシェ・ラウドン
Original assignee: ニューリムファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2003-05-27
Anticipated expiration: 2020-05-24
Also published as: NO321697B1; HU226776B1; ZA200110437B; CZ20014191A3; CN100425592C; PL351884A1; CY1106049T1; NZ515867A; CZ300126B6; CA2374158C; AU776968B2; HUP0201338A3; NO20015737L; SK285173B6; AR029362A1; US6858642B1; HK1047049B; BG106233A; US7355054B2; ES2246235T3

Abstract

(57)【要約】本発明は１−（Ｒ¹）−２−（Ｒ²）−３−（Ｙ−Ｘ−ＮＨ−Ａ−またはＺ−Ａ−）−４、５、６、７−（Ｒ）^0-4 −インドール、及びそれらの酸付加塩に関するものであり、前記化合物類は塩基性であり、上記式中、ＡはＣ_1-4 アルキレン、Ｘは＞ＣＨ₂、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり、その他の記号は種々に定義された数値である。本発明はまた前記化合物類を含む医薬組成物、皮膚保護−及び美容組成物にも関係する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野及び背景本発明はインドール誘導体である新規の化合物、それらを含む医薬組成物及び
種々の疾患の治療薬の製造における前記化合物の使用に関するものである。ここに述べる新規化合物は構造的及び機能的に、主として松果体によって産生
されるホルモンであるメラトニン、３−（２−アセタミノエチル）−５−メトキ
シインドール、に関係する。メラトニンは全ての脊椎動物において松果体から分
泌される重要なホルモンである。今日まで研究されたヒトを含む全ての哺乳動物
において、松果体によるメラトニンの産生が夜に上昇することは明らかである；
体内におけるメラトニンの生産は光によって急激に抑制される。メラトニンは光
周期依存プロセスと生理的プロセスとの協調に関係する。動物または人がメラト
ニンシグナルに応答する能力はメラトニン受容体に依存する可能性がある。メラ
トニンは中枢神経系（ＣＮＳ）に作用して脳にある受容体を通じて神経メカニズ
ムに影響を与える。さらに多くの研究は、メラトニンが末梢メラトニン受容体を
介して末梢器官に直接的影響を与えることを示唆している。メラトニン受容体は
心臓、肺、前立腺、生殖腺、白血球、網膜、下垂体、甲状腺、腎臓、腸及び血管
に存在する。ラットに注射した放射性メラトニンの停留パターンは、メラトニン
が脳、下垂体、肺、心臓、生殖腺及び付属性器に蓄積することを証明している（
Withyachumnarnkul et al.、 Life Sci. １２巻：１７５７−６５ページ、１９８
６）。

【０００２】メラトニンの合成及び分泌は、季節及び年齢、例えば思春期や老年期等で変化
する日周期を示している。これらは、メラトニンが種々の神経及び内分泌機能、
特に日周期及び年周期リズムを示すこれら機能の調節において重要であることを
非常に強く証明している。メラトニンは多くのヒト疾患にかかわっている。若干の疾患は時間生物学的異
常に関係することは公知である。メラトニンは局所的光周期サイクルと同期がず
れた日周期リズムを再同期化するために投与される。例えば時間帯の急激なズレ
（時差）による、または睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）患者における、または仕
事のシフトの変化による、または盲人が経験する睡眠／覚醒障害は、メラトニン
またはメラトニン類似体によって治療することができる（ショート（Short）ら
の米国特許第4,600,723号及び第4,666,086号及びレウィー（Lewy）らの第5,242,
941号を参照）。しかし、メラトニンは健常者においても鎮静／催眠特性を有す
るようにみえる（例えばワルドハウザー（Waldhauser）ら、Psychopharmacology
、１００巻：２２２−２２６ページ、１９９０；ヴォルラス（Vollrath）ら、Bi
oscience、２９巻：３２７−３２９ページ、１９８１；ドリンス（Dollins）ら、
Proc.Nat.Acad.Sci. ９９巻：１８２４−１８２８ページ、１９９４；ドーラン
ド（D'Orlando）ら、米国特許第 5,403,851号）。これまでに３種類のメラトニ
ン受容体サブタイプ、ｍｔ−１、ＭＴ−２及びＭｅ１１ｃ、が確認された（バレ
ット（Barrett）ら、 Biol.Signal Recept.１９９９、８巻：６−１４ページ）。
ＭＴ−２は主として中枢神経系（ＣＮＳ）に局在し、ｍｔ−１はＣＮＳと、腎臓
及び尿生殖管等の末梢器官に存在する（ドゥボコヴィッチ（Dubocovich）ら、IU
PHAR media、ロンドン、ＵＫ、１８７−９３、１９９８）。現在知られているサ
ブタイプは種々様々のメラトニン効果を評価するには不十分であり、さらに別の
受容体サブタイプの発見が待たれる。

【０００３】メラトニンは多数の齧歯類実験例において、抗不安作用（ゴルス（Golus）及
びキング（King）Pharmacol.Biochem.Behav. ４１巻：４０５−４０８ページ、
１９９２、ナランジョ−ロドリゲス（Naranjo-Rodriguez）ら、Soc.Neurosci.Ab
st.１８巻：１１６７ページ、１９９２；ゴロンベク（Golombek）ら、Eur.J.Pha
rmacol.２３７巻：２３１−２３６ページ、１９９３）及び抗発作活性（ブラロ
ウスキー（Brallowsky）、Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.、４１巻：３
１４−３１９ページ、１９７６；ファリエロ（Fariello）ら、Neurology、２７
巻：５６７−５７０ページ、１９７７；ルディーン（Rudeen）ら、Epilepsia、
２１巻：１４９−１５４ページ、１９８０；スジェン（Sugden）、 J.Pharmacol.
Exp.Ther.２２７巻：５８７−５９１ページ、１９８３；ゴロンベクら、Eur.J.P
harmacol.、２１０巻：２５３−２５８ページ、１９９２）を有することが証明
された。メラトニンは群発頭痛及び片頭痛の治療に有効である（クローストラト（Clau
strat）ら、Headache（頭痛）、２９巻：２４１−４ページ、１９８９）。メラ
トニンはその他の精神状態、特にうつ病、そして躁病や精神分裂病にも役割を演
ずる（ドゥボコヴィッチ“抗うつ剤”；米国特許第 5,093,352号；マイルス（Mi
les）及びフィルブリック（Philbrick）、 Biol.Psychiatry、２３巻：４０５−
４２５ページ、１９８８；サンディク（Sandyk）及びケイ（Kay）、 Schizophr.B
ull.、１６巻：６５３−６６２ページ、１９９０）。若干の例では、精神障害は
基礎に時間生物学的病因（例えば季節病等）を有することがあり、メラトニン治
療の明らかな候補である。

【０００４】メラトニンは体温の日周期及び年周期的変化の調節に関係する。外因性メラト
ニンをヒトに投与すると、コア（中心）体温は低下する（ストラスマン（Strass
man）ら、 J.Appl.Physiol. ７１巻：２１７８−２１８２ページ、１９９１；カ
グナッシ（Cagnacci）ら、J.Clin.Endocrinol.Merab. ７５巻：４４７−４５２
ページ、１９９２）。メラトニンは鎮痛作用も有するらしい（スジェン、J. Pha
rmacol.Exp.Ther.、２２７巻：５８７−５９１ページ、１９８３）。そのため、
メラトニン様化合物は非ステロイド抗炎症剤、解熱剤、例えばアスピリン、アセ
タミノフェン及びイブプロフェン等に代わり得るかも知れない。老化につれてメラトニン濃度は減少することが知られている（サック（Sack）
ら、 J.Pineal Res.、４巻：３７９−３８８ページ、１９８６；ワルドハウザー
ら、J.Clin.Endocrinol.Merab.６６巻：６４８−６５２ページ、１９８８；ヴァ
ンコアボーデン（Van Coavorden）ら、Am.J.Physiol. ２６０巻：Ｅ６５１−６
６１ページ、１９９１）。これは若干の病気の原因となるかもしれない。老化と
関係する、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経変性疾患はメラ
トニン作動性化合物で治療できるかも知れない（モーリチ（Maurizi）、 Med.Hyp
otheses、３１巻：２３３−２４２ページ、１９９０；サンディク、Int.J.Neuro
sci．５０巻：３７−５３ページ、１９９０；スケン（Skene）ら、 Brain Rev.
５２８巻：１７０−１７４ページ、１９９０）。

【０００５】老人の睡眠障害はメラトニン治療に反応することが判明した（ガルフィンケル
（Garfinkel）ら、Lancet、３４６巻：５４１−５４３ページ、１９９５；ジサ
ペル（Zisapel）の米国特許第 5,498,423号）。メラトニン（０.３−２４０ｍｇ
）の就眠効果がヒトで静脈内、鼻孔内及び経口投与後に報告された。この就眠効
果とは別に、外因性メラトニンはその体内時計に対する相リセット作用によって
睡眠に影響を与えるらしい。メラトニン投与は睡眠相後退症候群患者において睡
眠を促進し、盲人において睡眠を明暗サイクルに同期化させた。不眠治療におけ
るメラトニン（０.３−５ｍｇ／ｏｓ）の効果は主として老人、アテノロール投
与患者、及び慢性心臓病患者で行われた研究で証明されている。これら患者の大
部分にはメラトニンリズムの低下または障害があった。これらの研究の幾つかで
は、一晩中メラトニンを放出する組成物が用いられ、このホルモンの速やかなク
リアランスを回避し、その内因性プロフィールを保った（Nutrition（栄養）、
１９９８、１４巻：１−２ページ；The Aging Male（高齢男性）、１９９８、１
巻：１−８ページ）。睡眠障害と痴呆のある患者にメラトニン３ｍｇを２１日間
投与すると、睡眠の質は著しく改善され、覚醒回数は減少し、一方夜の興奮行動
（夜間の異常行動）は著しく減少した（Biol.Signals Recept.、１９９９、８巻
（１−２）：１２６−３１ページ）。我々は最近、メラトニン治療が睡眠の質の改善に有効であるだけでなく、長期
投与後にＨｂＡ１ｃの減少によって示されるように糖尿病患者の全身状態の改善
にも通ずることを見いだした。

【０００６】雄のスプレーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに中年期（１０カ月）から
始めて老年期（２２カ月）まで毎日４μｇ／ｍｌのメラトニンを、飲料水を介し
て補充し続けたところ、相対的（体重の％）後腹膜及び精巣上体脂肪の加齢関連
性増加は元に戻り、血漿インスリン及びレプチン濃度は青年期（４カ月）の濃度
に戻った（ラスムッセンら、Endocrinology、１９９９、１４０巻（２号）：１
００９−１２ページ）。骨粗鬆症にさえメラトニン作動性成分が関与するらしい（サンディクら、Int.
J.Neurosci.６２巻：２１５−２２５ページ、１９９２）。実際、メラトニンは
抗老化、抗ストレスホルモンであることが示唆された（アームストロング及びレ
ドマン、Med.Hypotheses ３４巻：３００−３０９ページ、１９９１；ライター
（Reiter）、 Bioassay（バイオアッセイ）、１４巻：１６９−１７５ページ、１
９９２）。これは、遊離ラジカル掃去剤としての作用（プーゲラー（Pooggeler
）ら、 J.Pineal Res. １４巻：１５１−１６８ページ、１９９３）、または免疫
系との相互作用によるものらしい（マエストロニ（Maestroni）及びコンチ（Con
ti）、 J.Neuroimmun. ２８巻：１６７−１７６ページ、１９９０；フラシニ（Fr
aschini）ら、Acta.Oncol.２９巻：７７５−７７６ページ、１９９０；グェレロ
（Guerrero）及びライター、 Endocr.Res.１８巻：９１−１１３ページ、１９９
２）。メラトニンは虚血性発作を防ぎ（コーら、Brain Reserch（脳研究）、７５
５巻：３３５−３３８ページ、１９９７）、アルツハイマー病における細胞死を
減らし（パッポラ（Pappola）ら、J.Neurosci.１７巻：１６８３−９０ページ、
１９９７）及び低内因性メラトニンの乳児におけるＳＩＤＳリスクを低下させる
（ロードン（Laudon）らのイスラエル特許第115861/2号及び米国特許第5,500,22
5号）。

【０００７】上記に関連して、メラトニンが種々の癌において制癌作用を有することが見い
だされた。最もよく研究されたのはエストロゲン受容体陽性乳癌である（ブラサ
ク（Brasak）及びヒル（Hill）、J.Neural.Trabsm.Suppl. ２１巻：４３３−４
４９ページ、１９８６；ゴンザレスら、Melanoma.Res.１巻：２３７−２４３ペ
ージ、１９９１；リッソニ（Lissoni）ら、 Eur.J.Cancer、２９Ａ：１８５−１
８９ページ、１９９３；シェラード（Shellard）ら、 Br.J.Cancer、６０巻：２
８８−２９０ページ、１９８９；フィロ（Phillo）及びバーコウィツ（Berkowit
z）、 J.Urol.１３９巻；１０９９−１１０２ページ、１９８８；クレメンスらの
米国特許第 5,196,435号及びフラシニ（Frascini）らの第 5,272,141号を参照）
。メラトニンが非癌性細胞に対する増殖抑制効果を有し、ＢＰＨ等の良性腫瘍及
び増殖性疾患（ジサペルの米国特許第 5,750,557号及び欧州特許 EP 0565296B号
）及び乾癬の治療に役立つ可能性もある。

【０００８】これまでに行われたメラトニンに関する研究の主要部分は、生殖、特に季節的
繁殖種（ハムスター及びヒツジ等）における生殖に与える影響である。その際メ
ラトニンは生殖能及び春情期、冬眠、及び毛皮の色を調節することが知られてい
る。これらの効果は動物の農業的使用にとって明らかに重要である。ヒトにおけ
るメラトニンの生殖ホルモン的使用には次のものがある：避妊及び排卵誘発薬、
性早熟症の治療、月経前症候群及び高プロラクチン血症の治療（ペブル（Pevre
）ら、 J.Clin.Endocrinol.Metab. ４７巻：１３８３−１３８６ページ、１９７
８；プリー（Purry）ら、 Am.J.Psychiatry、１４４巻：７６２−７６６ページ、
１９８７；ワルドハウザーら、Clin.Endocrinol.Metab. ７３巻：７９３−７９
６ページ、１９９１；ビスピンク（Bispink）ら、 Pineal Res.８巻：９７−１０
６ページ、１９９０；カグナッチ（Cagnacci）ら、 J.Clin.Endocrinol.Metab.
７３巻：２１０−２２０ページ、１９９１；ヴルドウ（Voordouw）ら、J.Ｃｌｉ
ｎ．Endocrinol.Metab. ７４巻：１０７−１０８ページ、１９９２；参照：コー
エン（Cohen）らの米国特許第 4,855,305号及び第 4,945,103号；及びフラシニ
らの第 5,272,141号）。メラトニン化合物はその他のエンドクリン状態、特に増
殖ホルモンに関係するエンドクリン状態にも有用である（クレイマー（Cramer）
ら、 Arzeneim-Forsch. ２６巻：１０７６−１０７８ページ、１９７６；ライト
（Wright）ら、Clin.Endocrinol. ２４巻：３７５−３８２ページ、１９８６；
パコチ（Paccotti）ら、Chronobiologica １５巻：２７９−２８ページ、１９８
８；ヴァルカビ（Valcavi）ら、Clin.Endocrinol. ３９巻：１３９−１９９ペー
ジ、１９９３）。メラトニンは前立腺肥大の抑制に役立つらしい（上記のジサペ
ルの米国特許およびＥＰ特許を参照されたい）。去勢した幼少期ラットにメラト
ニンを経口投与したところ、腹側前立腺および精嚢のアンドロゲン依存性増殖は
阻止された（ギラド（Gilad）ら、 J.of Urol.、１５９巻：１０６９−７３ペー
ジ、１９９８）。最近、我々はヒト良性前立腺上皮細胞の高親和性メラトニン受
容体を実証した。それらは細胞増殖及び生育性に影響を与えるかも知れない（En
docrinology、１３７巻：１４１２−１７ページ、１９９６）。

【０００９】松果体の他に、目もメラトニンを合成する。最近、メラトニンは眼内圧の調節
に関係があるとされ、緑内障に有効であるかも知れない（サンプルス（Samples
）ら、Curr.Eye Res.、７巻：６４９−６５３ページ、１９８８；ロード（Rhode
）ら、 Ophthalmic.Res. ２５巻：１０−１５ページ、１９９３）。腎臓もメラトニン受容体を発現し、メラトニンはバソプレシン及び尿排泄に影
響することが示された（ソング（Song）ら、FASEB J. １１巻：９３−１００ペ
ージ、１９９７；ヤシン（Yasin）ら、 Brain Res.Bull. ３９巻：１−５ページ
、１９９７）。メラトニンは治療的に広範囲に利用できることは明らかである。よって、可能
性のある治療薬としてメラトニン作動系と相互作用する新規の化合物類を明らか
にすることは相変わらず関心の的である。これらの化合物はメラトニンに比較し
てより長い持続性、選択的局在、及びより大きい効果を提供する可能性がある。

【００１０】メラトニンに関連しているがメラトニンとは異なる薬理学的または薬物動態的
プロフィールを有する新規の化合物類は重要な新薬となる可能性がある。例えば
、睡眠障害、内分泌系適応症、免疫系障害等の多数の医学的適応症を治療するた
めに置換トリプタミン、フェニルアルキルアミン類及び関連化合物類の使用を開
示している米国特許第5,403,851号を参照されたい。ＰＣＴ特許出願ＷＯ87/0043
2 は、乾癬を治療または予防するための、メラトニンまたは関連化合物を含む組
成物を記載している。欧州特許出願 0330625A2号は、ＡＩＤＳ治療のためのメラ
トニンとアチドチミジンとの併用投与等、種々の治療的目的のためにメラトニン
及びその類似体を製造することを開示している。バイオイソステリック特性に基
づくメラトニン類似体、ナフタレン環及びインドール環が J.Med.Chem. １９９
２、３５巻：１４８４−１４８５ページ；デプロー（Depreux）らの欧州特許 66
2471 A2 950712；ラドロー（Ladlow）らのＷＯ 9529173 A1 951102；ホーン（Ho
rn）らの米国特許第5,151,446号；アドリウ（Adrieux）らの第5,194,614号及び
レジール（Lesieur）らの第5,276,051号に開示されている。メラトニン作動薬および拮抗薬両方共、種々の疾患及び症状に治療的に有用で
あり得るということを示唆する証拠がある。本発明は、メラトニンより治療的に
選択的な化合物の必要性を述べている。上記の特許、特許出願及び文献の全内容は参考として本明細書に組み込まれる
ものとする。

【００１１】発明の概要本発明の一態様として、式（Ｉ）及び式（II）を有する塩基性化合物類

【化１０】及びそれらの酸付加塩を提供する；ここで、上記式中、各Ｒはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、
ニトロ、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキ
シから独立的に選択され、ここでＲ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ_1-4
アルキル、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２であり、またはＮＲ’Ｒ”が３
−８個の環メンバーを含む飽和複素環を構成し、さらにｍは０−４であり；また、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、アリール−Ｃ_1-4−ア
ルカノイルまたはアリール−Ｃ_1-4−アルキルから選択され；Ｒ²は水素、ハロゲ
ン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ_1-4−アルキル
、アリール−Ｃ_1-4アルコキシ及び上に定義したＮＲ’Ｒ”から選択され；ＡはＣ_1-4アルキレンであり；Ｘは＞ＣＨ_２、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリルまたは（２−
Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、ＯＨ、上に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−２個の
置換基によって置換されてもよく、またはＹはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキシから独立的に選択される２個ま
での置換基によって環置換され得るスチリルであり；Ｒ゜はＣ_1-4アルキルまたは上に定義せるＮＲ’Ｒ”であり；Ｚは、２−（ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フ
ェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イル
メチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメ
チル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４
−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキ
サゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ、３,５−ジオキソ
イソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチルアミノ及び、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＨ、
上に定義せるＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、また
はアリールＣ_1-4アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって
環置換され得るシンナモイルオキシから選択され；そして各アリールは、置換されていないフェニル、またはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル
及びＣ_1-4アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換されている
フェニルである。

【００１２】この発明の特別の実施例として、Ｙはスチリルであってよく、特に、ハロゲン
、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ’Ｒ”、ニトロ、
アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキシから独
立的に選択される２個までの置換基によって任意に環が置換されているスチリル
であってよい；及び／またはＺはシンナモイルオキシであってよく、特に、ハロ
ゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＨ、上に定義したＮＲ'Ｒ"、ニトロ
、アリール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキシから
独立的に選択される２個までの置換基によって任意に環が置換されているシンナ
モイルオキシでよい。

【００１３】また別の態様として、本発明は少なくとも一種類の薬物学的に容認される希釈
剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／または担体、及び上に定義
される本発明の化合物類からなる群の少なくとも一つのメンバー及びその薬物学
的に容認される塩類を含んでなる医薬組成物を提供する。さらに別の態様として、本発明は、上に定義された本発明の化合物類及びその
薬物学的に容認される塩類からなる群の少なくとも一つのメンバーを、動物飼育
に、または前立腺障害、性的不能、心臓血管障害、中枢神経系及び精神障害、時
間生物学的異常、内分泌適応症、悪性腫瘍、免疫系、老化関連症状、眼科疾患、
群発頭痛、片頭痛及び皮膚科疾患の予防または治療のために使用することを提供
する。

【００１４】発明の詳細な説明本発明化合物の一般化に対する権利を保留して述べると、現在好ましい化合物
類のサブグループは、式（Ｉ）において、ｍが１で、Ｒがインドール環の５−位
置の置換基で定義される。本発明の化合物のその他のサブグループは、式（Ｉ）
において下記の条件：すなわちｍは１であり、Ｒは５−メトキシである；及び／
またはＡはＣＨ_２ＣＨ_２であるという条件の少なくとも一つがあてはまるもので
あって、このサブグループ内で、特にＲ¹＝Ｒ²＝Ｈであるような本発明の化合物
の例証的実施態様は次のものである：Ｘが−ＣＯ−で、Ｙが２−フリルであるもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが２−
テトラヒドロフリルであるもの；またはＸが−ＣＨ_２−で、Ｙが２−テトラヒド
ロフリルであるもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが２−アセトキシフェニルであ
るもの；またはＸが−ＣＯ−で、Ｙが３,４−ジヒドロキシスチリルであるもの
；またはＺが３,４−ジヒドロキシシンナモイルオキシであるもの。

【００１５】本発明による医薬組成物は下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられ
るものであることが好ましい：（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内（または吸入による）または経
皮的に投与される；（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つのメンバーの０.０
０２５−１０００ｍｇ量を含む；（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つのメンバーが所定のコントロー
ルされた速度で放出される。本発明の医薬組成物において、薬物学的に容認される希釈剤、保存料、溶解剤
、乳化剤、アジュバント及び担体は、医薬組成物及び獣医学的組成物に一般的に
用いられるものである。この医薬組成物はヒト及び／または動物に投与すること
ができる。

【００１６】経口投与のためには、上記医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、乳液、溶液、
シロップまたは懸濁液として使用することができる。非経口投与のためには、上
記組成物はアンプルとして、またはその他、水性担体または油性担体中の懸濁液
、溶液または乳液として使用できる。懸濁剤、安定剤及び／または分散剤の必要
性は、特定の実施態様に用いられる賦形薬中への上記活性化合物の溶解度または
その他の特性の事実を考慮して決めることはもちろんである。上記組成物は追加
的に例えば生理的に適合する保存料及び抗酸化剤を含むことができる。医薬組成物は、カカオ脂またはその他のグリセリド類等の従来の座薬基剤を含
む座薬として使用してもよい。或いは、上記組成物は、活性成分をあらかじめ決
めた時間にわたって徐々に放出する貯蔵型として使用してもよい。

【００１７】本発明の化合物はさらに、経口腔粘膜、肺内または経皮的デリバリーシステム
によって投与してもよい。本発明の化合物の投与によって治療できるとされる疾患をより詳細に説明する
と、そのような疾患には次の疾患が含まれる：良性および腫瘍前立腺増殖及び性
的不能；高血圧等の心臓血管障害、血液凝固阻止及び虚血性発作の予防；中枢神
経系及び精神障害、例えば睡眠障害、てんかん及びその他のけいれん性疾患、不
安、精神病、ニューロパシー；アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性
疾患；高熱及び鎮痛；時差ぼけ等の時間生物学的障害、睡眠相後退症候群、仕事
のシフトの問題等の日周期的睡眠障害、及び季節的情緒障害（ＳＡＤ）等の季節
関連障害；ホルモン系適応症、例えば避妊及び不妊、性早熟症、月経前症候群、
高プロラクチン血症、及び成長ホルモン欠乏等；抗炎症性適応症、例えばリウマ
チ様関節炎；癌やその他の増殖性疾患等の腫瘍疾患；ＡＩＤＳ等の免疫系異常；
老化関連性状態；眼科疾患；喘息等のアレルギー性疾患；群発頭痛、片頭痛；抗
遅発性ジスキネジー効果、糖尿病安定化及び体重増加障害（レプチン、肥満）；
及び動物飼育の補助として、例えば受精、春情期、毛皮の色の調節等。

【００１８】さらに、本発明の化合物類（特に式（Ｉ）においてＹが上記のような任意に置
換されたスチリルであり、式（II）においてはＺが任意に置換されたシンナモイ
ルオキシである化合物類）は抗酸化作用及びラジカル掃去作用を有するため有用
である可能性があり、例えば本発明は軟膏、クリーム、ザルベ及びローション等
（単に説明のための例であってこれに限らない）の、皮膚保護組成物及び美容組
成物を含む。これらは本発明による少なくとも一種類の化合物を少なくとも一種
類の希釈剤、担体及びアジュバントと共に含んでなる。本発明は下記の例によって説明される。

【００１９】

【実施例１】例１．５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フラミド）エチル）イン
ドール（ＭＬＰ−７９）

【化１１】

【００２０】５−メトキシトリプタミン（５４０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（
５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中テト
ラヒドロ−２−フロイル塩化物（３９０μｌ、３.７ｍｍｏｌｅ）の溶液を静か
に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈し
た。それを水（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した
。シリカゲル−カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒はＣＨ ₂ Ｃｌ₂中５０％酢酸エチルであった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物
は１９−３２フラクションに溶出した。生成物は油として得られた。収量は２２
０ｍｇ（〜３０％）であった。

【００２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.７１−２２.８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）；２.
９４（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）；３.５９（ｑ、Ｊ＝６.８Ｈｚ
、２Ｈ、ＣＨ₂ＮＨ）；３.７０−３.８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）；３.８１（ｓ
、３Ｈ、ＯＣＨ₃）；４.３２（ｄｄ、Ｊ１＝８.３Ｈｚ、Ｊ２＝５.８Ｈｚ、１Ｈ
、Ｃ＝ＯＣＨＯ）；６.７５（ワイドｓ、１Ｈ、ＣＨ₂ＮＨ）；６.８５（ｄｄ、
Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１
Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.１０（ｄｄ、Ｊ１＝３.４５Ｈｚ、Ｊ２＝０.７２Ｈｚ、１
Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２６（ｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；８.１
７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。ＩＲ（ニート）：ν＝３３９５（ＮＨ）、３３０２（ＮＨ）、２９３６、２８
６８、１６５１、（ＣＯアミド）、１５３２（ＣＨ＝ＣＨ）、１４８４、１２１
５、１０６６。

【００２２】

【実施例２】例２．５−メトキシ−３−（２−（２−フラミド）エチル）インドール（ＭＬＰ
−７６）

【化１２】

【００２３】５−メトキシトリプタミン（３００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（
５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中２−
フロイル塩化物（１９０μｌ、１.９ｍｍｏｌｅ）の溶液を静かに加えた。反応
混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。それを水（
２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍ
ｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル−
カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒はＣＨ₂Ｃｌ₂中５０％
酢酸エチルであった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物は１０−１８フ
ラクションに溶出した。生成物は油として得られ、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（０.５ｍ
ｌ）から−８℃で結晶化した。収量は２２０ｍｇ（５０％）、ｍ.ｐ.は８９−９
０℃であった。

【００２４】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３.０３（ｔ、Ｊ＝６７５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂）；３.７５（ｑ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ＮＨ）；３.８１（ｓ、３Ｈ
、ＯＣＨ₃）；６.５２（ワイドｓ、１Ｈ、ＣＨ₂ＮＨ）；６.４６（ｄｄ、Ｊ１＝
３.４６Ｈｚ、Ｊ２＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ）；６.８６（ｄｄ
、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.０４（ｄ、
Ｊ＝１.７６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）
；７.１０（ｄｄ、Ｊ１＝３.４５Ｈｚ、Ｊ２＝０.７２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）
；７.２６（ｄ、Ｊ１＝８.７５ｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；８.１７（ｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３６１（ＮＨ）、３２６０（ＮＨ）、１６３０（ＣＯ
アミド）、１５９４（ＣＨ＝ＣＨＯ）、１５３５、（ＣＨ＝ＣＨＯ）、１２９５
、１２１１。

【００２５】

【実施例３】例３．５−メトキシ−３−（２−（テトラヒドロ−２−フリルメチルアミノ）エ
チル）インドール（ＭＬＰ−９２）

【化１３】

【００２６】乾燥ＴＨＦ中テトラヒドロ−２−フロイル塩化物（０.５６ｇ、４.２ｍｍｏｌ
ｅ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中５−メトキシトリプタミンＨＣｌ（９０.９４ｇ
、４.１５ｍｏｌｅ）及びトリエチラミン（１.２ｍｌ、８.２ｍｍｏｌｅ）の撹
拌溶液に一滴づつ加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２
５ｍｌ）を加え、上記溶液を水、５％ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ₃、水及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗った。これをＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残
留物（０.３ｇ、３０％収量）はアミドであることが確認された。乾燥ＴＨＦ（
１０ｍｌ）中上記アミド（０.２８５ｇ、０.９９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ₄（９４ｍｇ）の撹拌懸濁液にアルゴン気流下で
一滴づつ加えた。反応混合物を１８時間還流加熱し、０℃まで冷やした。水（１
ｍｌ）を加えた；不溶性塩を濾過によって取り、エーテル（３×１０ｍｌ）で洗
った。有機部分を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗い、溶媒を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄）、除去した。残留物（０.１７８ｇ、６５％収量）をシリカゲルを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した（約０.０３％ＮＨ3 を含むＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ９２：８で溶出）。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成
物はフラクション１１−１８に溶出した。それは明黄色の油として得られた。

【００２７】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.４５−２.２３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）
；１.７５（ｗｓ*、２Ｈ、２ＮＨ₂）；２.６５−２.８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＮＨ
）；２.９９（ｓ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）；３.７０−３.８６（ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ₂Ｏ−）；３.８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）；３.８８−４.１６（ｍ、１Ｈ、Ｃ
ＨＯ−）；６.８５（ｄｄ**、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、
芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.０５（ｄｄ、Ｊ１＝４.８５
Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２６（ｄ、Ｊ＝１１.２５Ｈ
ｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。トリフルオロ酢酸の添加
はスペクトルを、遊離アミンがアンモニウム誘導体に転換する際に期待されるよ
うなスペクトルに変化させた。主な変化は１.７５及び７.９８のアミノ−ピーク
の消失であった。ＩＲ（ニート）：ν＝３３９７（ＮＨ）、３２９２（ＮＨ）、２９３６、２８
２８、１６２４、（ＣＨ＝ＣＨ）、１５８５、１４８６、１４５５、１４４１、
１２１５、１０６６。ｗｓ*＝ワイド一重線；ｄｄ*＝二重線の二重線。

【００２８】

【実施例４】例４．５−メトキシ−３−（２−（２−アセトキシベンズアミド）エチル）イン
ドール（ＭＬＰ−７７）

【化１４】

【００２９】５−メトキシトリプタミン（４００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌｅ）をベンゼン（５
ｍｌ）に懸濁した。混合物を氷浴中で冷やし、ベンゼン（５ｍｌ）中アセチルサ
リチロイル塩化物（５００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌｅ）の溶液を静かに加えた。反
応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。それを水
（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５
ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル
−カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒は酢酸エチル：ＣＨ ₂ Ｃｌ₂（４：５）であった。１０ｍｌのフラクションを集めた。生成物は７−１
０フラクションに溶出した。生成物は油として得られ、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（０.
５ｍｌ）から−８℃で結晶化した。収量は２７０ｍｇ（４０％）、ｍ.ｐ.＝１２
０−１２１℃であった。

【００３０】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１.９５（ｓ．３Ｈ。ＣＨ₃ＣＯ）；３.０３（ｔ
、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂）；３.７９（ｑ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ、
ＣＨ₂ＮＨ）；３.８１（ｓ、３Ｈ、０ＣＨ₃）；６.４２（ワイドｓ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ₂ＮＨ）；６.８６（ｄｄ*、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、
芳香族Ｈ）；７.０５（ｓ、１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；７.０４（ｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈ
ｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.２９−７.２３（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）；７.７１（
ｔｄ***、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、Ｊ３＝
１.２５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７.４３（ｄｄ、Ｊ１＝９Ｈｚ、Ｊ２＝６.５
Ｈｚ、芳香族Ｈ）；８.０５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４２１（ＮＨ）、３３４４（ＮＨ）、１７４５、（Ｃ
＝Ｏエステル）、１６４２（Ｃ＝Ｏアミド）、１５３０、（ＣＨ＝ＣＨ）、１４
８５、１２１８。ｄｄ**＝二重線の二重線；ｔｄ***＝三重線の二重線。

【００３１】

【実施例５】例５．カフェー酸５−メトキシトリプタミド

【化１５】

【００３２】３，４−ジヒドロキシシンナム酸（１.１３ｇ、６.２７ｍｍｏｌｅ）を塩化チオ
ニル（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液を４０−６０℃で５時間撹拌した。溶媒を
除去した。残留物を十分に乾燥した酢酸エチルに溶解し、この溶液を、エチルア
ミン（１ｍｌ）も含むベンゼン中、５−メトキシトリプタミン（１.２ｇ）の溶液
に静かに加えた。この混合物を一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）を加え、再び混合物
を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を
逐次、水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、水及びブラインで洗い、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥した。溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって、１：
９メタノール／ジクロロメタンを用いて精製した。精製過程を３回繰り返し、副
生成物を除去した。カフェー酸５−メトキシトリプタミドと確認されたフラクシ
ョンをさらに酢酸エチル／ヘキサン溶液からの再結晶によって精製した。化合物
は白色結晶として得られた（収量約６０％）。

【００３３】ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ＝２.８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、ＣＨ₂ＮＨ）
；３.４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ）；３.６９（ｓ、３
Ｈ、ＯＣＨ₃）；６.２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５.５Ｈｚ、＝ＣＨＣＯＮＨ）；６.
６４（ｄｄ、Ｊ１＝１１.２５Ｈｚ、Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェ
ー）；６.６３（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ
トリプチル）；６.７８（ｄｄ、Ｊ１＝８.７５Ｈｚ、Ｊ２＝２.５Ｈｚ、１Ｈ、
芳香族Ｈ、トリプチルｃ）；６.９５（ｓ、１Ｈ、−Ｎ−Ｃ＝ＣＨ）；６.９２（
ｄｄ、Ｊ１＝１９.５Ｈｚ、Ｊ２＝２.４５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェー）；
７.１０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、芳香族Ｈ、カフェー）；７.２８（ｄ、Ｊ＝１
５.５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）。ＯＨ及びＮＨ基のプロトンは見ることができ
なかった；なぜならばスペクトルはメタノール中で測定され、メタノール中では
これらのプロトンは溶媒の重水素と交換するからである。ブロイ（Blois,M.S.）、 Nature、１９５８、１８１巻、１１９９ページの方法
により、ラジカル掃去活性を２回づつ測定した。反応混合物は０.１ｍＭＤＰＰ
Ｈ（９５％エタノール中）及び被検化合物０.５ｍｌを含んでいた。２０分間の
インキュベーション後、室温でＡ⁵¹⁷ を測定した。掃去活性は、対照値のパーセ
ンテージとして表わされる、ＤＰＰＨラジカルのＡ517 における減少として測定
された。結果は下記の表に示される。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【実施例６】例６．カフェー酸５−メトキシトリプトフォールエステルこれは、５−メトキシトリプタミンの代わりに等量の５−メトキシトリプトフ
ォールを使用して、例５と同様に合成した。生成物は次の構造を有する：

【化１６】

【００３６】

【実施例７】例７：２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキ
シ）エチル−５−メトキシインドール

【化１７】

【００３７】（ａ）出発原料の製造適切な装置を備えたフラスコ中で、２５ｇ（０.１３１ｍｏｌｅ）の５−メト
キシトリプトフォールを３００ｍｌジメチルアセタミド（ＤＭＡ）に溶解し、こ
の溶液に１７.１ｇ（０.１３８ｍｏｌｅ）のｐ−フルオロベンズアルデヒド及び
３６.２ｇ炭酸カリウムを加え、さらに１２０ｍｌＤＭＡを加えた。混合物を室
温で３０分間撹拌し、その後１００℃で２６４時間撹拌した。混合物を冷やし、
水５００ｍｌ中に注ぎ入れ、約１時間激しく撹拌すると、明黄色固体が生成した
。懸濁液を全部で約２.５リットルの酢酸エチルで抽出した。その際、分離促進
のために水層に若干のＮａＣｌを加えた。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で濃縮すると、まだ若干のＤＭＡを含む暗褐色液が約１１０ｇ得ら
れた。上記液を５００ｍｌトルエンに溶解し、濾過し、濾液に５００ｍｌの水を
加え、撹拌する。２０％ＮａＯＨ数滴を加えてアルカリ性ｐＨとし、その後Ｎａ
Ｃｌを加えて乳濁液の生成を阻止した。１時間撹拌後、有機層を分離する。トル
エンによる抽出を２回繰り返す。合一した有機層を真空中で蒸発乾固すると褐色
油３０ｇが得られる。これを５００ｇシリカゲル上クロマトグラフィーによって
精製する。その際下記の勾配で溶出する：１リットルのクロロホルム；１リット
ルの９５：５クロロホルム／アセトン；３リットルの９０：１０クロロホルム／
アセトン；５００ｍｌの８４：１６クロロホルム／アセトン；１リットルの８０
：２０クロロホルム／アセトン；２００ｍｌの５０：５０クロロホルム／アセト
ン；３００ｍｌの４０：６０クロロホルム／アセトン。３−（２−ｐ−ホルミル
フェノキシエチル）−５−メトキシインドール（ＴＬＣ：９０：１０クロロホル
ム／アセトンＲｆ＝０.２１；黄色スポット）を含む合一フラクションを真空中
で蒸発すると褐色油１２.３ｇが得られ、これを次の段階に用いる。

【００３８】（ｂ）中間体の製造適切な装置を備えたフラスコ中で５００ｍｌトルエンに溶解した段階（ａ）の
生成物１２.３ｇ（０.０４１７ｍｏｌｅ）に、８.４ｇ（０.０７１７ｍｏｌｅ）
２，４−チアゾリジンジオンを加え、混合物を３０分間撹拌した。その際溶解を
促進するために５０ｍｌトルエンを加えた。ピペリジン（５.２ｍｌ）を加え、
温度を１１０℃に上げ、混合物をこの温度で約３時間撹拌した。冷却後、黄色固
体が沈殿した；これを濾去し、酢酸エチルで洗い、乾燥すると、下記の式を有す
る２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキ
シ）エチル−５−メトキシインドールが黄色固体１１ｇとして得られる。

【化１８】

【００３９】（ｃ）２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキ
シ）エチル−５−メトキシインドール。アルゴン気流下、適切な装置を備えたフラスコ中で１，４−ジオキサン７０ｍ
ｌを還流し、段階（ｂ）の生成物１ｇを加えると、約３０分後に澄明溶液が得ら
れた。それを５０℃に冷やし、フラスコを５０℃に保持しながらメタノール７０
ｍｌを加えた。第二のフラスコに、アルゴン気流下で、メタノールを被覆したＭ
ｇ削りくず１ｇを入れた；ヨード結晶２個を加え、泡が立ち始めた後、その混合
物をヨードの色が消失するまで撹拌した。その後第一フラスコの内容を第二フラ
スコに注入し、温度を６４℃に上げた。さらに１.４ｇのＭｇ削りくずを４時間
にわたって加え、反応混合物を５日間還流し続け、ＵＶで測定して変換が９５％
以上に達するまでにした。混合物を冷やし、２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液５００ｍｌに
注ぎ、３×２００ｍｌジクロロメタンで抽出し、５％クエン酸水溶液及び水で洗
い、回転蒸発すると固体が得られた。それをメタノールに溶解し、−１８℃で結
晶化した。表題化合物４００ｍｇが黄色結晶として得られた。

【００４０】本発明の化合物の生物学的試験

【試験例１】実験１経口投与した本発明の化合物、ＭＬＰ−７６、７７、７９及び９２の、アンド
ロゲン依存性前立腺再増殖に与える効果を精巣を除去した成雄ラットで調べた。
雄ラット（齢２.５カ月）を麻酔下で去勢（精巣除去）し、７日間かけて回復さ
せた。この期間中に前立腺の平均重量は約７５％減少した。去勢後７日目から始
めて、ラットに担体油（対照）またはテストステロンプロピオネート（１ｍｇ
／ｋｇ体重／日）を含む担体油のどちらかを毎日４日間、消灯１時間前に皮下注
射した。１群のラットをサブグループに分け（３−４／ケージ）、各サブグルー
プに発明の化合物、メラトニン（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノール
に溶解した１０ｍｇ）または賦形薬のみ（飲料水１リットルあたり１００μｌエ
タノール）を飲料水によって投与した。第二群のラットをサブグループに分け（
３−４匹／ケージ）、各サブグループにＭＬＰ−９２、メラトニン（飲料水１リ
ットルあたり１００μｌエタノールに溶解した０.１または０.０１ｍｇ）または
賦形薬のみ（飲料水１リットルあたり１００μｌエタノール）を飲料水によって
投与した。本発明の化合物を投与したサブグループの各ラットは約４ｍｌの溶液
、すなわち約４０ｍｃｇの誘導体を摂取したと推定された。最後の注射の翌朝、
ラットを殺し、精嚢及び腹側前立腺を取り出し、秤量した。

【００４１】結果を表２及び表３に示す。テストステロンは去勢ラットの精嚢及び腹側前立
腺の重量を非投与−対照に比較して増加させた。メラトニン及び本発明の４化合
物はテストステロンの存在下で腹側前立腺のテストステロン仲介性再増殖を有意
に減らした（表２）。ＭＬＰ−９２及びＭＬＰ−７６はＭＬＰ−７９、ＭＬＰ−
７７及びメラトニンより強力であった。メラトニン及びＭＬＰ−９２両方共、前
立腺再増殖に与える影響は用量依存的であり、一方メラトニンは本発明の化合物
より効果が小さかった（ＭＬＰ−９２及びメラトニンでそれぞれ、ＩＣ50＝８８
ｎＭ、２３０ｎＭ）。この実験は、経口投与される本発明の化合物類が成ラットの前立腺増殖に対し
て、メラトニンの効果と類似した直接的阻害作用を与えることを示している。

【００４２】

【表２】

【００４３】

【表３】

【００４４】

【試験例２】実験２ラットの種々の器官のＭＬＰ−９２及びＭＬＰ−７７分布を調べた。本発明の
¹²⁵Ｉ−標識化合物（標識化は、バックリ（Vakkuri）ら、 Acta Endocrinol.、
１０６巻、１５２−７ページに記載のように行った）を１×１０⁶ ｄｐｍ含む生
理食塩液１００ｍｃｌを成雄ラットに注射した（皮下）。注射後１時間目にラッ
トを殺し、種々の器官を切り取り、秤量した。ラット器官（脳、視床下部、下垂
体、目、甲状腺、心臓、肺、腎臓、脾臓、精巣、前立腺及び精嚢）の放射性誘導
体含有量をガンマ−カウンターを用いて測定し、結果をｄｐｍ／ｇ器官湿重量
としてあらわした。比較のために、³Ｈ−メラトニンを用いる同様の実験（Withy
achumnarnkul ら、Life Sci.、３８巻：１７５７−６５ページ、１９８６）の結
果も示す（表４）。結果は、下垂体におけるメラトニンの高い蓄積に比較して、ＭＬＰ−９２、７
９および７７は前立腺に選択的に蓄積することを示した。これらの停留パターン
は、本発明の化合物が良性及び腫瘍性前立腺増殖の治療に有効である可能性を示
す。

【００４５】

【表４】

【００４６】本発明をある実施態様を参照して詳細に記述したが、当業者にとって、多くの
変形例及び変更が可能であることは明らかである。よって本発明はかかる実施態
様によって制限されるものでなく、その概念は下記の請求の範囲の精神及びその
範囲によって理解さるべきである。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１月２８日（２００２．１．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】及びそれらの酸付加塩であって、前記化合物は塩基性であり、上記化学式中、各Ｒはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、ア
リール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキシから独立
的に選択され、Ｒ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ_1-4アルキル、または
Ｒ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂であり、或いはＮＲ’Ｒ”が３−８環メンバーを含
む飽和複素環を構成し、ｍは０−４であり；Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、アリール−Ｃ_1-4アルカノ
イルまたはアリール−Ｃ_1-4−アルキルから選択され；Ｒ² は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、アリー
ル−Ｃ_1-4アルキル、アリール−Ｃ_1-4−アルコキシ及び上記に定義されたＮＲ’
Ｒ”から選択され；ＡはＣ_1-4アルキレンであり；Ｘは＞ＣＨ₂、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、または（２
−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アル
コキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−
２個の置換基によって置換することができ、またはＹが、ハロゲン、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリー
ル、アリール−Ｃ_1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4 アルコキシから独立的
に選択される２個までの置換基によって環置換されるスチリルであり；Ｒ゜はＣ_1-4 アルキルまたは上に定義せるＮＲ’Ｒ”であり；Ｚは、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）
フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イ
ルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
メチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−
４−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソ
キサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ、３,５−ジオキ
ソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イルメチルアミノ及びハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＯＨ
、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ_1-4 アルキル
、またはアリール-Ｃ_1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基
によって環置換され得るシンナモイルオキシから選択され；そして各アリールは、置換されていないフェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ_1-4
アルキル及びＣ_1-4 アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換さ
れるフェニルである化合物。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】各Ｒはハロゲン、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ _1-4 アルコキシから独立的に選択され、Ｒ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ _1-4 アルキル、またはＲ
’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ ₂ ＣＨ ₂ であり、またはＮＲ’Ｒ”が３−８環メンバーを含む飽和複素環を構成し、ｍは０−４であり；Ｒ ¹ は水素、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルカノイル、アリール−Ｃ _1-4 アルカノ
イルまたはアリール−Ｃ _1-4 −アルキルから選択され；Ｒ ² は水素、ハロゲン、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、アリール−Ｃ _1-4 −アルコキシ及び上記に定義されたＮＲ’ Ｒ”から選択され；ＡはＣ _1-4 アルキレンであり；Ｘは＞ＣＨ ₂ 、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、または（２ −Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”またはニトロから選択される１−２個の置換基によって置換することができ、またはＹが、ハロゲン、Ｃ _1-4 アルキ
ル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール
、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ _1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基によって環置換され得るスチリルであり；Ｒ゜はＣ _1-4 アルキルまたは上記に定義されたＮＲ’Ｒ”であり；Ｚは、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イル
メチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５− イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４ −イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４ −ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ、３,５−ジオキソ
イソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２，４−ジオキソチアゾリジン−５ −イルメチルアミノ、及びハロゲン、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ _1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ _1-4 アルキル、またはアリール-Ｃ _1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基
によって環置換され得る、シンナモイルオキシから選択され；そして各アリールは、置換されていないフェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ _1-4 アルキル及びＣ _1-4 アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換されるフェニルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 5/06 7/00 7/00 7/02 7/02 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 15/18 15/18 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC51 CC62 CC73 CC75 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC67 BC82 GA02 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 MA60 MA63 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA07 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZA81 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC03 ZC04 ZC11 ZC35 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式（Ｉ）及び（II）を有する化合物: 【化１】及び前記化合物が塩基性であるところではそれらの酸付加塩であって上記化学式中、各Ｒはハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、ア
リール、アリール−Ｃ_1-4アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4アルコキシから独立
的に選択され、Ｒ’及びＲ”の各々は独立的にＨまたはＣ_1-4アルキル、または
Ｒ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂であり、或いはＮＲ’Ｒ”が３−８環メンバーを含
む飽和複素環を構成し、ｍは０−４であり；Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、アリール−Ｃ_1-4アルカノ
イルまたはアリール−Ｃ_1-4−アルキルから選択され；Ｒ² は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、アリー
ル−Ｃ_1-4アルキル、アリール−Ｃ_1-4−アルコキシ及び上記に定義されたＮＲ’
Ｒ”から選択され；ＡはＣ_1-4アルキレンであり；Ｘは＞ＣＨ₂、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓであり；Ｙは２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、または（２
−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アル
コキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロから選択される１−
２個の置換基によって置換することができ、またはＹが、ハロゲン、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリー
ル、アリール−Ｃ_1-4 アルキル、またはアリール−Ｃ_1-4 アルコキシから独立的
に選択される２個までの置換基によって環置換され得るスチリルであり；Ｒ゜はＣ_1-4 アルキルまたは上に定義せるＮＲ’Ｒ”であり；Ｚは、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フ
ェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３,５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イル
メチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメ
チル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４
−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキ
サゾリジン−４−イリデンメチル）フェノキシ、２−（ｐ−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチルアミノ、ｐ−（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ、３,５−ジオキソ
イソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ、２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イルメチルアミノ及びハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＯＨ、
上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ_1-4 アルキル、
またはアリール-Ｃ_1-4 アルコキシから独立的に選択される２個までの置換基に
よって環置換され得るシンナモイルオキシから選択され；そして各アリールは、置換されていないフェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ_1-4
アルキル及びＣ_1-4 アルコキシから選択される１−３個の置換基によって置換さ
れるフェニルである化合物。
【請求項２】Ｙが２−フリル、２−ジヒドロフリル、２−テトラヒドロフ
リルまたは（２−Ｒ゜−ＣＯＯ−）フェニルであり、そのいずれもがＣ_1-4 アル
キル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＯＨ、上記に定義されたＮＲ’Ｒ”、またはニトロか
ら選択される１−２個の置換基によって置換することができ；Ｚが２−（ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチル）フェ
ノキシ）エチルアミノ、ｐ−（３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメ
チル）フェノキシ、３，５−ジオキソイソキサゾリジン−４−イルメチルアミノ
、２−（ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）
エチルアミノ、ｐ−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノ
キシ及び２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチルアミノから選択され；
Ｒ、ＮＲ’Ｒ”、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｒ゜及びアリールが各々請求項１に定
義されるものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】ｍが１で、Ｒがインドール環の５位置の置換基である請求項
２記載の化合物。
【請求項４】下記の条件、すなわちｍが１でＲが５−メトキシである；及
び／またはＡがＣＨ₂ＣＨ₂である、という条件の少なくとも一つがあてはまる請
求項２記載の化合物。
【請求項５】下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（２−
フラミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：【化２】
【請求項６】下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（テト
ラヒドロ−２−フラミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：【化３】
【請求項７】下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（テト
ラヒドロ−２−フリルメチルアミノ）エチル）インドールである請求項２記載の
化合物。【化４】
【請求項８】下記の化学式で表わされる５−メトキシ−３−（２−（２−
アセトキシベンズアミド）エチル）インドールである請求項２記載の化合物：【化５】
【請求項９】下記の化学式で表わされるカフェー酸５−メトキシトリプタ
ミドである請求項１記載の化合物：【化６】
【請求項１０】下記の化学式で表わされるカフェー酸５−メトキシトリプ
タミドである請求項１記載の化合物：【化７】
【請求項１１】下記の化学式で表わされる２−（ｐ−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインドール
である請求項１記載の化合物：【化８】
【請求項１２】下記の化学式で表わされる２−（ｐ−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ）エチル−５−メトキシインド
ールである請求項１記載の化合物：【化９】
【請求項１３】少なくとも一種類の薬物学的に容認される希釈剤、保存料
、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び／または担体と、請求項１に定義された
化合物及びその薬物学的に容認される塩類からなる群の少なくとも一つのメンバ
ーとを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】前記少なくとも一つのメンバーが請求項２に記載の化合物
及びその薬物学的に容認される塩類から選択される請求項１３記載の医薬組成物
。
【請求項１５】下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられる請求
項１３記載の医薬組成物：（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内または経皮的に投与されるよう
になっている；（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つのメンバーを０.０
０２５−１０００ｍｇ量含む；（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つのメンバーが所定のコントロー
ルされた速度で放出される。
【請求項１６】下記の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられる請求
項１４記載の医薬組成物：（ｉ）経口、直腸内、非経口、経口腔粘膜、肺内または経皮的に投与されるよう
になっている；（ii）単位投与型であり、各投与単位は前記少なくとも一つのメンバーを０.０
０２５−１０００ｍｇ量含む；（iii）徐放性処方であり、前記少なくとも一つのメンバーが所定のコントロー
ルされた速度で放出される。
【請求項１７】抗酸化活性及びラジカル掃去活性から選択される活性を有
する請求項１記載の少なくとも一つの化合物を、少なくとも一種類の希釈剤、担
体及びアジュバントと共に含む、局所適用のための皮膚保護組成物及び美容組成
物から選択される組成物。
【請求項１８】前記化学式（Ｉ）においてＹが、請求項１記載の任意に置
換されたスチリルであり、化学式（II）において、Ｚが請求項１記載の任意に置
換されたシンナモイルオキシであり、その他の記号は請求項１で定義された意味
を有する請求項１７記載の組成物。