KR100749991B1

KR100749991B1 - 인돌 유도체

Info

Publication number: KR100749991B1
Application number: KR1020017014959A
Authority: KR
Inventors: 나바 지사펠; 로던모셰
Original assignee: 뉴림 파머슈티칼스 (1991) 리미티드
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2007-08-16
Also published as: TR200103417T2; SK285173B6; EP1189583A1; NO20015737D0; CA2374158C; AR029362A1; US7355054B2; BR0012184A; CA2374158A1; CZ300126B6; HUP0201338A3; ATE299876T1; DE60021384T2; EA008907B1; BG65379B1; IS6171A; PL351884A1; US6858642B1; NO321697B1; EE200100624A

Abstract

본 발명은 1-(R²)-2-(R³)-3(Y-X-NH-A 또는 Z-A-)-4,5,6,7-(R_0-4)-인돌(여기서, A는 C_1-4 알킬렌이고, X는 >CH₂, >C=O 또는 >C=S이며, 다른 기호는 정의된 각종 값이다) 및 상기 화합물이 염기성인 경우 화합물의 산부가염; 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 피부 보호용 및 화장용 조성물에 관한 것이다.

멜라토닌, 인돌 유도체, 화합물, 산 부가 염, 약제학적 제형

Description

인돌 유도체{Indole derivatives}

본 발명은 인돌의 유도체인 신규한 화합물, 이를 함유하는 약제학적 제형, 및 각종 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

본원에 기재된 신규한 화합물은 송과선(pineal gland)에 의해 주로 생성되는 호르몬인 멜라토닌, 즉 3-(2-아세트아미노에틸)-5-메톡시인돌과 구조적 및 기능적으로 관련되어 있다. 멜라토닌은 모든 척추동물의 송과선에 의해 분비되는 중요한 호르몬이다. 지금까지 연구된 모든 동물(사람 포함)에서는 송과선에 의한 멜라토닌의 생성이 야간에 상승되는 것은 명백한 일이기 때문에, 몸에서 멜라토닌의 생성은 빛에 의해 급성으로 억제된다. 멜라토닌은 광주기 의존성의 조절 및 생리학적 과정과 관련되어 있다. 멜라토닌 시그날에 반응하는 동물이나 사람의 능력은 멜라토닌 수용체에 따라 다를수 있다. 멜라토닌은 CNS 상에서 작용하여 뇌에 편재된 수용체를 통하여 신경 작용기전에 영향을 미친다. 또한, 수 많은 연구는 말초 멜라토닌 수용체를 통한 말초 기관에 멜라토닌의 직접적인 효과가 존재함을 나타낸다. 멜라토닌 수용체는 심장, 폐, 전립선, 생식선, 백혈구, 망막, 뇌하수체, 갑상선, 신장, 장 및 혈관에 존재한다. 쥐에게 주사된 방사성-멜라토닌의 정체 패턴은 멜라토닌이 뇌, 뇌하수체, 폐, 심장, 생식선 및 생식 기관에 축적되어 있다는 것을 입증한다(Withyachumnarnkul 등., Life Sci, 12:1757-65, 1986).

멜라토닌의 합성과 분비는 계절과 연령, 예를 들면, 사춘기와 노쇠기에 따라 변하는 24시간 주기 리듬을 나타낸다. 멜라토닌이 각종 신경 기능과 내분비 기능, 특히 24시간 주기와 연주기 리듬성을 나타내는 상기 기능들을 조절하는데 중요하다는 매우 명백한 증거가 있다.

멜라토닌은 수많은 사람의 질병과 연관되어 있다. 일부는 시간 생물학적 비정상과 연관이 있는 것으로 공지되어 있다. 멜라토닌은 국소 광주기성 주기를 갖는 상으로부터 벗어난 24시간 주기 리듬을 다시 동시 진행시키기 위해 투여되었다. 예를 들면, 급속한 시간차로 인한 숙면/불면 장애(시차로 인한 피로), 또는 지연성 수면 상 증후군(DSPS) 환자에 있어서의 근무 교대 변화 또는 맹인이 경험하게 되는 장애는 멜라토닌 또는 멜라토닌 유사체로 치료할 수 있다(미국 특허 제4,600,723호 및 제4,666,086호(Short 등); 및 미국 특허 제5,242,941호(Lewy 등) 참조). 그러나, 멜라토닌은 정상적인 사람에게서 직접적인 진정/최면 특성을 지니는 것으로 여겨진다(예를 들면, Waldhauser 등., Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath 등., Bioscience, 29:327-329, 1981; Dollins 등., Proc. Natl. Acad. Sci, 99:1824-1828, 1994; 미국 특허 제5,403,851호(D'Orlando 등)). 지금까지 3가지 멜라토닌 수용체 서브타입, 즉 mt-1, MT-2 및 Me11c가 확인되었다(Barrett 등., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). MT-2는 주로 중추 신경계에 편재하고, mt-1은 CNS 뿐만 아니라 신장과 비뇨생식기관과 같은 말초 기관에 편재한다(Dubocovich 등., IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998). 현재 공지된 서브타입들은 각종 멜라토닌 효과를 평가하는데 충분치 못하므로 부가의 수용체 서브타입을 밝혀내는 것이 요망된다.

멜라토닌은 수 많은 설치류 실험에서 불안완화 활성(Golus and King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez 등., Soc. Neurosci. Abst., 18:1167, 1992; Golombek 등., Eur. J. Pharmacol, 237:231-236, 1993)과 항발작 활성(Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41:314-319, 1976; Fariello 등., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen 등., Epilepsia, 21:149-154, 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983; Golombek 등., Eur. J. Pharamcol, 210:253-258, 1992)을 지니는 것으로 입증되었다.

멜라토닌은 군발성 두통(cluster headache)과 편두통의 치료에 유효하다(Claustrat 등., Headache, 29:241-4, 1989). 멜라토닌은 기타 정신의학적 질환, 특히 우울증 뿐만 아니라 조증 및 정신분열증에 관여할 수 있다(Dobocovich, "Antidepressant Agents"; U.S.Patent No. 5,093,352; Miles and Phibrick, Biol. Psychiatry, 23:405-425, 1988; Sandyk and Kay, Schizophr. Bull., 16:653-662, 1990). 일부 경우에서는, 정신의학적 질환이 시간 생물학적 병인(예를 들면, 계절에 따라 발병되는 장애)일 수 있으므로, 이에 멜라토닌 치료법이 적용될 수 있다.

멜라토닌은 체온에서 24시간 주기와 연주기 변화를 조절하는 것과 관련되어 있다. 외인성 멜라토닌을 사람에게 투여하면, 중심부 체온이 떨어진다(Strassman 등., J. Appl. Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci 등., J. Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452, 1992). 멜라토닌은 또한 진통 측성을 가질 수 있다(Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591, 1983). 따라서, 멜라토닌-유사 화합물은 비-스테로이드성 소염제, 해열제, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜 및 이부프로펜에 대한 대체로서 유용할 수 있다.

나이가 들어감에 따라 멜라토닌 수준이 감소하여 일부 질환의 원인이 될 수 있다는 것은 공지되어 있다(Sack 등., J. Pineal Res., 4:379-388, 1986; Waldhauser 등., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden 등., Am. J. Physiol., 260:E651-661, 1991). 종종 노화와 연관된 신경퇴행성 질병, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환은 멜라토닌 작동성 화합물로 치료할 수 있다(Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene 등., Brain Rev., 528:170-174, 1990).

노인의 수면 장애는 멜라토닌 치료에 반응하는 것으로 나타났다(Garfinkel 등., Lancet, 346:541-543, 1995; U.S.Patent No. 5,498,423 (Zisapel)). 멜라토닌(0.3 내지 240mg)의 수면 효과가 정맥내, 비강내 및 경구 투여 후의 사람에게서 보고되었다. 멜라토닌의 수면 효과와는 별도로, 외인성 멜라토닌은 생물학적 시계에 대한 멜라토닌의 상-재설정 작용을 통하여 수면에 영향을 미칠 수 있다. 지연성 수면 증후군 환자에게 멜라토닌을 수면전에 투여하고, 맹인에게는 낮밤 주기의 수면과 동시에 투여한다. 멜라토닌(0.3 내지 5mg/os)의 불면증 치료 효능은 주로 노인 환자, 아테놀올로 치료받는 환자 및 만성 심장 질환 환자(이들 환자의 대부분은 낮거나 왜곡된 멜라토닌 리듬을 나타낸다)를 대상으로 수행된 연구에서 입증되었다. 이들 연구 중 일부에서는, 상기 호르몬의 신속한 제거를 피하고 이의 내인성 프로파일을 모사하기 위하여, 밤동안 내내 멜라토닌을 방출시키는 제형을 사용하였다(Nutrition, 1998, 14:1-2; The Aging Male, 1998, 1:1-8). 수면 장애와 치매가 있는 환자에게 멜라토닌 3mg을 21일간 투여한 결과, 수면의 질이 상당히 증가되었으며 깨어나는 횟수가 줄어들었으며, 또한 밤에 심하게 움직이는 행위(밤에 환각 체험)가 상당히 저하되었다(Biol. Signals Recept., 1999, 8(1-2): 126-31).

본 발명자들은 장기간 치료 후 HbA1c 수준 감소가 나타내는 바와 같이, 최근 멜라토닌 치료가 수면의 질을 향상시키는데 유익할 뿐만 아니라 당뇨병 환자의 일반적인 상태를 개선시킬 수도 있다는 사실을 발견하였다.

숫컷 Sprague-Dawley 쥐, 즉 중간 연령(10개월)부터 시작하여 노년기(22개월)까지 지속적으로 멜라토닌 4㎍/ml 용량을 음료수에 매일 보충하여 투여한 결과, 상대적(체중 %) 후복막 및 부고환 지방의 연령-관련된 상승 수준이 복구되었을 뿐만 아니라 혈장 인슐린 및 렙틴 수준이 유년기(4개월) 수준으로 복구되었다(Rasmussen 등., Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12).

심지어 골다공증도 멜라토닌 작동성 성분을 지닐 수 있다(Sandyk 등., Int. J. Neurosci., 62:215-225, 1992). 사실상, 멜라토닌은 노화 방지의 항-스트레스성 호르몬인 것으로 제안되었다(Armstrong and Redman, Med. Hypotheses, 34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175, 1992). 이는 이의 자유 라디칼 스캐빈저로서 그 작용(Pooggeler 등., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) 또는 면역계와의 상호작용으로 인한 것일 수 있다(Maestroni and Conti, J. Neuroimmun., 28:167-176 1990; Fraschini 등., Acta. Oncol., 29:775-776 1990; Guerrero and Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). 멜라토닌은 허혈성 발작으로부터 보호할 수 있고(Cho 등., Brain Research, 755:335-338, 1997), 알츠하이머 질환에서 세포-사멸을 감소시킬 수 있으며(Pappola 등., J Neurosci, 17:1683-90, 1997), 내인성 멜라토닌 수준이 낮은 영아에게서 SIDS의 위험율을 저하시킬 수 있다(Israel Patents Nos. 115861/2 및 U.S.Patent No. 5,500,225(Laudon 등)).

멜라토닌이 각종 암에서 종양 정지 특성을 지니고 있다는 발견은 상기 사항과 관련된 것이며, 연구된 대부분은 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 그 효과이다(Blasak and Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:433-449, 1986; Gonzalez 등., Melanoma. Res., 1:237-243, 1991; Lissoni 등., Eur. J. Cancer, 29A:185-189, 1993; Shellard 등., Br. J. Cancer, 60:288-290, 1989; Philo and Berkowitz, J. Urol., 139:1099-1102, 1988; U.S.Patent Nos. 5,196,435(Clemens 등) and 5,272,141(Fraschini 등)). 멜라토닌이 또한, 비-암성 세포에 대해서도 마찬가지로 항증식 효과를 지니는 것이 가능하므로, 양성 종양과 증식성 질병, 예를 들면, BPH(참조: U.S.Patent No. 5,750,557 and European Patetn No. EP 0565296B(Zisapel)) 및 건선을 치료하는데 사용될 수 있다.

멜라토닌에 대한 주요 연구 분야는 생식, 특히 주기적으로 번식하는 종(예: 햄스터 및 양)의 생식에 대한 효과인데, 여기서는 멜라토닌이 수정률과 성숙기, 동면 및 외피 색상을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 이들 효과는 축산업에 상당히 중요하다. 사람에게서 멜라토닌에 대한 생식 내분비 용도에는 피임 및 배란 촉진제, 조숙한 성숙에 대한 치료, 월경전 증후군 및 고프롤락틴혈증에 대한 치료를 포함한다(Pevre 등., J. Clin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386, 1978; Purry 등., Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhauser 등., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796, 1991; Bispink 등., Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci 등., J. Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991; Voordouw 등., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74:107-108, 1992; U.S.Patent Nos. 4,855,305 and 4,945,103(Cohen 등) and 5,272,141(Fraschini 등)). 멜라토닌 화합물은 또한 기타 내분비 질환, 특히 성장 호르몬과 관계있는 내분비 질환에 유용할 수 있을 것으로 예상된다(Cramer 등., Arzeneim-Forsch, 26:1076-1078, 1976; Wright 등., Clin. Endocrinol., 24:375-382, 1986; Paccotti 등., Chronobiologica, 15:279-288, 1988; Valcavi 등., Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993). 멜라토닌은 전립선 비대증을 저하시키는 작용을 할 수 있다(상기 인용된 미국 및 유럽 특허(Zisapel) 참조). 거세된 유년기 쥐에게 경구 투여된 멜라토닌은 복측 전립선과 저정낭의 안드로겐-의존적 성장을 억제시켰다(Gilad 등., J. of Urol., 159:1069-73, 1998). 최근, 본 발명자들은 사람 양성 전립선 상피 세포에서 고친화성 멜라토닌 수용체를 발견하였는데, 이는 세포성장과 생존에 영향을 미칠 수 있다(Endocrinology, 137:1412-17, 1996).

송과선 이외에도, 눈이 또한 멜라토닌을 합성한다. 최근, 멜라토닌은 안압의 제어와 연관이 있으므로, 녹내장에 사용할 수 있다(Samples 등., Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode 등., Ophthalmic. Res., 25:10-15, 1993).

신장 또한 멜라토닌 수용체를 발현하며, 멜라토닌은 바소프레신과 뇨 배출에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다(Song 등., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin 등., Brain Res. Bull; 39:1-5, 1997).

멜라토닌에 대한 광범위한 치료학적 용도가 존재하는 것은 명백하다. 따라서, 효능있는 치료제로서 멜라토닌 작동성 시스템과 상호작용하는 신규한 화합물을 확인하는 것이 지속적으로 요망된다. 이들 화합물은 멜라토닌에 비해 보다 긴 작용 기간, 선택적인 편재화 및 보다 큰 효능을 제공할 수 있다.

신규한 화합물은 멜라토닌과 관련이 있지만, 약리학적 또는 약물 동역학적 프로파일이 멜라토닌과는 상이한 중요한 신규 약제일 것으로 예상된다. 예를 들면, 미국 특허 제5,403,851호에는 수면 장애, 내분비 징후, 면역계 장애 등을 포함한 수 많은 약제학적 징후를 치료하기 위한 치환된 트립트아민, 페닐알킬아민 및 관련 화합물의 용도가 기재되어 있다. PCT 특허출원 WO 87/00432에는 멜라토닌 또는 관련 화합물을 함유하는 건선을 치료하거나 예방하기 위한 조성물이 기재되어 있다. 유럽 특허출원 제0330625A2호에는 AIDS를 치료하기 위하여 멜라토닌을 아지도티미딘과 조합하여 투여하는 것을 포함한 각종 치료학적 용도를 위해 멜라토닌 및 이의 유사체를 생성시키는 방법이 기재되어 있다. 바이오이소스테릭(bioisosteric) 특성에 기초한 멜라토닌 유사체인 나프탈렌 고리와 인돌 고리가 다음 문헌에 기재되어 있다(J. Med. Chem., 1992, 35:1484-1485; EP 662471 A2 950712(Depreux 등.); WO 95/29173 A1 951102(Ladlow 등); 미국 특허 제5,151,446호(Horn 등); 제5,194,614호(Adrieux 등); 및 제5,276,051호(Lesieur 등)).

멜라토닌 작용제와 길항제 모두가 각종 질병과 질환에 대해 효능있는 치료학적 용도를 지닐 것이라는 명백한 증거가 있다. 본 발명은 멜라토닌 보다 치료학적으로 선택적인 화합물에 대한 필요성에 역점을 두었다.

상기 인용된 특허, 특허출원 및 문헌이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

삭제

발명의 요약
제 1요지로서, 본 발명은 다음 화학식 I 및 II의 화합물 및 이들이 염기성인 경우 이들의 산 부가염을 제공한다:

상기식에서,
R은 각각, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택되고, R' 및 R"는 각각 독립적으로, H 또는 C_1-4 알킬이거나, R'=R"=ClCH₂CH₂이거나, 또는 NR'R"은 3 내지 8개의 환 구성요소를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 고리를 구성하며, m은 0 내지 4이고;
R¹은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알카노일, 아릴-C_1-4 알카노일 또는 아릴-C_1-4 알킬 중에서 선택되고; R²는 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 아릴-C_1-4 알콕시 및 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 중에서 선택되며;
A는 C_1-4 알킬렌이고;
X는 >CH₂, >C=O 또는 >C=S이며;
Y는 2-푸릴, 2-디하이드로푸릴, 2-테트라하이드로푸릴 또는 (2-R⁰-COO-)페닐인데, 이들 중의 어떠한 것도 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 또는 니트로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 Y는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기에 의해 고리-치환될 수 있는 스티릴이고;
R⁰는 C_1-4 알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 NR'R"이며;
Z는 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸아미노, p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시, 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시, 3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸아미노, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸아미노 및 신나모일옥시 중에서 선택되는데, 이들은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기에 의해 고리-치환될 수 있으며;
아릴은 각각, 치환되지 않은 페닐이거나 할로겐, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이다.
본 발명의 특정 구체예로서, Y는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기에 의해 임의로 고리-치환될 수 있는 스티릴일 수 있고 및/또는 Z는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기에 의해 임의로 고리-치환될 수 있는 신나모일옥시일 수 있다.
본 발명의 다른 요지로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체 및 상술한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성요소를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 요지로서, 본 발명은 동물 양육에 사용하거나 또는 전립선 질환, 발기 부전증, 심혈관계 장애, 중추 신경계 및 정신의학적 장애, 시간 생물학적 장애, 내분비 징후, 신생물성 질환, 노쇠와 연관된 면역계 질환, 안과학적 질병, 군발성 두통, 편두통 및 피부과 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성요소의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 일반적인 특성에 대한 편견없이, 본 발명의 바람직한 화합물의 아그룹은 다음과 같이 정의된다: 화학식 I에서, m은 1이고 R은 인돌 고리의 5 위치에서의 치환기이다. 당해 화합물의 또 다른 아그룹은 다음 조건 중의 하나 이상이 적용되는 바, 즉 화학식 I에서 m은 1이고 R은 5-메톡시이며 및/또는 A는 CH₂CH₂이며, 이 아그룹 내에서, 특히 R¹=R²=H인 본 발명의 화합물의 도시적인 구체예는 다음과 같다:

X가 -CO-이고 Y가 2-푸릴이거나; 또는 X가 -CO-이고 Y가 2-테트라하이드로푸릴이거나;

X가 -CH₂-이고 Y가 2-테트라하이드로푸릴이거나; 또는 X가 -CO-이고 Y가 2-아세톡시페닐이거나; 또는

X가 -CO-이고 Y가 3,4-디하이드록시스티릴이거나; 또는 Z가 3,4-디하이드록시신나모일옥시이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 다음 특성들 중의 하나 이상을 특징으로 한다:

(i) 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내(예를 들면, 흡입에 의함) 또는 경피 투여용으로 적응시켰으며;

(ii) 각각 0.0025 내지 1000mg 범위 내의 양의 상기 하나 이상의 구성요소를 포함하는 단위 복용량 형태이고;

(iii) 상기 하나 이상의 구성요소가 예비 결정된 제어 속도로 방출되는 제어 방출형 제형이다.

본 발명의 약제학적 제형에서, 약제학적으로 허용되는 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및 담체는 약제학적 및 수의학적 제형에 통상적으로 사용되고 있는 것이다. 당해 약제학적 제형은 사람 및/또는 동물에게 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 당해 약제학적 제형은 정제, 캅셀, 에멀션, 용액, 시럽 또는 현탁액으로서 이용될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 당해 제형은 앰플로서 또는 수성 또는 오일 부형제중의 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 이용될 수 있다. 현탁액제, 안정화제 및/또는 분산제에 대한 필요성은 특정 구체예에서 사용되는 비부형제중의 활성 화합물의 용해도 등을 고려해야 할 것이다. 당해 제형은 예를 들면, 생리학적으로 융화성인 방부제와 산화방지제를 부가적으로 함유할 수 있다.

당해 약제학적 제형은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 갖는 좌제로서 이용할 수도 있다. 다르게는, 당해 제형은 활성 조성물을 미리선택된 시간에 걸쳐 체내에서 서서히 방출시킬 데포 형태로 이용 가능할 수 있다.

본 발명의 화합물은 볼관통, 폐내 또는 경피 전달 시스템을 사용함으로써 추가로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 투여에 의해 치료될 수 있는 것으로 고려되는 질환으로는 양성 및 종양 전립선 성장 및 발기 부전증; 고혈압을 포함한 심혈관계 질환, 혈액 응고 방지 및 허혈성 발작으로부터의 보호; 중추 신경계 및 정신의학적 장애, 예를 들면, 수면 장애, 간질 및 기타 경련성 장애, 불안증, 정신의학적 질병, 신경증; 신경퇴행성 질병, 예를 들면, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 열 및 진통; 시간 생물학적 장애, 예를 들면, 여행으로 인한 피로, 24시간 주기 수면 장애 예를 들면, 지연성 수면 증후군, 근무 교대 문제 및 계절과 관련된 장애 예를 들면, 계절에 따른 정서적 장애(SAD); 내분비 징후, 예를 들면, 피임 및 불임, 조숙한 성숙기, 월경전 증후군, 고프롤락틴혈증 및 성장 호로몬 결핍증; 항염 징후 예를 들면, 류마티스성 관절염; 암과 기타 증식성 질병을 포함한 신생물성 질병; AIDS를 포함한 면역계 장애; 노쇠와 연관된 질환; 안과학적 질병; 알레르기 질환 예를 들면, 천식; 군발성 두통, 편두통; 항-지발성 디스케네시아(anti-Tardive Dyskensia) 효과, 당뇨 안정화 및 체중 증가 질병(렙틴, 비만); 및 동물 양육 예를 들면, 수정율, 성숙, 모피 색상을 조절하기 위한 보조제가 사용되는 질환이 포함된다.

본 발명의 화합물(특히, 화학식 I에서, Y가 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된 스티릴이고, 화학식 II에서 Z가 임의로 치환된 신나모일옥시인 화합물)은 산화방지 활성과 라디칼 스캐빈징 활성을 지님으로써 강력한 효능을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 희석제, 담체 및 보조제와 함께 포함하는 국소 투여용 피부 보호 및 화장용 조성물, 예를 들면, 연고, 크림, 고약 및 로션(이들은 단지 예로써 제시된 것이다)을 포함한다.

본 발명은 다음 실시예로써 예시될 것이다.

실시예 1: 5-메톡시-3-(2-(테트라하이드로-2-푸라미도)에틸)인돌(MLP-79)

5-메톡시트립트아민(540mg, 2.84mmol)을 벤젠(5ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 얼음욕조에서 냉각시키고 벤젠(5ml)중의 테트라하이드로-2-푸로일 클로라이드(390㎕, 3.7mmol)의 용액을 서서히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 에테르(25ml)로 희석시켰다. 이를 물(25ml), NaHCO₃ 용액(2 X 25ml) 및 포화 NaCl 용액(25ml)으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO₄) 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하였다. 용매는 CH₂Cl₂ 중의 50% 에틸 아세테이트이다. 10ml 분획을 수집하고, 생성물을 분획 19 내지 32로 용출시켰다. 생성물을 오일로 수득하였다. 수율은 220mg(~30%)이다.

NMR(CDCl₃): δ=1.71-22.8(m, 4H, CH₂CH₂); 2.94(t, J=6.8Hz, 2H, CH₂CH₂); 3.59(q, J=6.8Hz, 2H, CH₂NH); 3.70-3.82(m, 2H, CH₂O); 3.81(s, 3H, OCH₃); 4.32(dd, J1=8.3Hz, J2=5.8Hz, 1H, C=OCHO); 6.75(넓은 s, 1H, CH₂NH); 6.85(dd, J1=8.75Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H); 7.05(s, 1H C=CH); 7.10(dd, J1=3.45Hz, J2=0.72Hz, 1H, 방향족 H); 7.26(d, J1=8.75Hz, 1H, 방향족 H); 8.17(s, 1H, NH).

IR(니트): υ=3395(NH), 3302(NH), 2936, 2868, 1651, (CO 아미드), 1532(CH=CH), 1484, 1215, 1066.

실시예 2: 5-메톡시-3-(2-(2-푸라미도)에틸)인돌(MLP-76)

5-메톡시트립트아민(300mg, 1.57mmol)을 벤젠(5ml)에 현탁시킨다. 이 혼합물을 얼음욕조에서 냉각시키고 벤젠(5ml) 중의 2-푸로일 클로라이드(190㎕, 1.9mmol)의 용액을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 에테르(25ml)로 희석시켰다. 이를 물(25ml), NaHCO₃ 용액(2 X 25ml) 및 포화 NaCl 용액(25ml)으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하였다. 용매는 CH₂Cl₂ 중의 50% 에틸 아세테이트이다. 10ml 분획을 수집하고, 생성물을 분획 10 내지 18로 용출시켰다. 생성물은 오일로 수득하고 이를 -8℃에서 CH₂Cl₂(0.5ml)로부터 결정화하였다. 수율은 220mg(50%)이었다. 융점 89-90℃.

NMR(CDCl₃): δ=3.03(t, J=6.75Hz, 2H, CH₂CH₂); 3.75(q, J=6.2Hz, 2H, CH₂NH); 3.81(s, 3H, OCH₃); 6.52(넓은 s, 1H, CH₂NH); 6.46(dd, J1=3.46Hz, J2=1.75Hz, 1H, CH=CH-CH); 6.86(dd, J1=8.75Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H); 7.04(d, J=1.76Hz, 1H, CH=CH-CH); 7.05(s, 1H C=CH); 7.10(dd, J1=3.45Hz, J2=0.72Hz, 1H, 방향족 H); 7.26(d, J1=8.75z, 1H, 방향족 H); 8.17(s, 1H, NH).

IR(KBr): υ=3361(NH), 3260(NH), 1630(CO 아미드), 1594(CH=CHO), 1535(CH=CHO), 1295, 1211.

실시예 3: 5-메톡시-3-(2-(테트라하이드로-2-푸릴메틸아미노)에틸)인돌(MLP-92)

무수 THF중의 테트라하이드로-2-푸로일 클로라이드(0.56g, 4.2mmol)를 THF(10ml)중의 5-메톡시트립트아민.HCl(90.94g, 4.15mol) 및 트리에틸아민(1.2ml, 8.2mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(25ml)를 부가하고, 상기 용액을 물, 5% HCl, 5% NaHCO₃, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 너머지(0.3g, 30% 수율)는 아미드로 확인하였다. 무수 THF(10ml)중의 아미드(0.285g, 0.99mmol) 용액을 아르곤 대기하의 무수 THF(10ml)중의 LiAlH₄(94mg)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하고 0℃로 냉각시켰다. 물(1ml)을 부가하고; 불용성 염은 여과하여 제거하고, 에테르(3 x 10ml)로 세척하였다. 유기 부분은 포화 NaCl 용액(20ml)으로 세척하고, 용매를 건조시킨 다음(MgSO₄) 제거하였다. 실리카 겔(약 0.03% NH₃를 함유하는 CH₂Cl₂:CH₃OH 92:8로 용출시킴)를 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 나머지(0.178g, 65% 수율)를 정제하였다. 분획 10ml를 수집하고 생성물은 분획 11 내지 18로부터 용출시켰다. 생성물은 밝은 노란색 오일로 수득하였다.

NMR: (CDCl₃): δ=1.45-2.23(m, 4H, CH₂CH₂O); 1.75(ws*, 2H, 2NH₂); 2.65-2.85(m, 2H, CH₂NH); 2.99(s, 4H, CH₂CH₂NH); 3.70-3.86(m, 2H, CH2O-); 3.86(s, 3H, OCH₃); 3.88-4.16(m, 1H, CHO-); 6.85(dd**, J1=8.75Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H); 7.05(s, 1H, C=CH); 7.05(dd, J1=4.85Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H); 7.26(d, J=11.25Hz, 1H, 방향족 H); 7.98(s, 1H, NH). 트리플루오로아세트산의 부가는 자유 아민이 암모늄 유도체로 변환되는 것으로 예상되는 방식으로 스펙트럼이 변하였다. 주요한 변화는 1.75와 7.98에서의 아미노 피크가 사라진 것이다.

IR(니트): υ=3397(NH), 3292(NH), 2936, 2828, 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.

ws* = 넓은 단일선; dd** = 이중선의 이중선.

실시예 4: 5-메톡시-3-(2-(2-아세톡시벤즈아미도)에틸)인돌(MLP-77)

5-메톡시트립트아민(400mg, 2.1mmol)을 벤젠(5ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 얼음욕조에서 냉각시키고 벤젠(5ml)중의 아세틸살리실오일 클로라이드(500mg, 2.5mmol) 용액을 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 에테르(25ml)로 희석시켰다. 이를 물(25ml), NaHCO₃ 용액(2 X 25ml) 및 포화 NaCl 용액(25ml)으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO₄) 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하였다. 용매는 에틸 아세테이트:CH₂Cl₂(4:5)이었다. 10ml 분획을 수집하고, 생성물을 분획 7 내지 10로 용출시켰다. 생성물은 오일로 수득하고 이를 -8℃에서 CH₂Cl₂(0.5ml)로부터 결정시켰다. 수율은 270mg(40%)이었다. 융점 120-121℃.

NMR(CDCl₃): δ=1.95(s, 3H, CH₃CO); 3.03(t, J=6.6Hz, 2H, CH₂CH₂); 3.79(q, J=5.6Hz, 2H, CH₂NH); 3.81(s, 3H, OCH₃); 6.42(넓은 s, 1H, CH₂NH); 6.86(dd**, J1=8.75Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H); 7.05(s, 1H C=CH); 7.04(d, J1=8.75Hz, 1H, 방향족 H); 7.29-7.23(m, 2H, 방향족 H); 7.71(td***, J1=8.75Hz, J1=8.75Hz, J2=2.45Hz, J3=1.25Hz, 1H, 방향족 H); 7.43(dd, J1=9Hz, J2=6.5Hz, 방향족 H); 8.05(s, 1H, NH).

IR(KBr): υ=3421(NH), 3344(NH), 1745, (C=O 에스테르), 1642(C=O 아미드), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.

dd** = 이중선의 이중선; td*** = 삼중선의 이중선.

실시예 5: 카페산 5-메톡시트립트아미드

3,4-디하이드록시신남산(1.13g, 6.27mmol)을 티오닐 클로라이드(25ml)에 용해시키고, 이 용액을 40 내지 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 나머지는 완전히 건조된 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 상기 용액을 에틸아민(1ml)을 또한 함유하는 벤젠 중의 5-메톡시 트립트아민(1.2g)의 용액에 서서히 부가하였다. 상기 혼합물을 밤동안 교반시키고, 물(10ml)을 가한 다음, 혼합물을 15분 동안 다시 교반시켰다. 용매를 제거하고, 나머지를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 상기 용액을 물, 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 1:9 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 상기 생성물을 정제하였다. 정제 과정을 3회 반복하여 부산물을 제거하였다. 카페산 5-메톡시트립트아미드로 확인된 분획을 에틸 아세테이트/헥산 용액으로부터 재결정화함으로써 추가로 정제하였다. 상기 화합물은 백색 결정으로 수득하였다(수율 약 60%).

NMR(CD₃OD): d=2.85(t, 2H, J=7.25Hz, CH₂NH); 3.43(t, 2H, J=7.25Hz, CH₂CH₂NH); 3.69(s, 3H, OCH₃); 6.23(d, 1H, J=15.5Hz, =CHCONH); 6.64(dd, J1=11.25Hz, J2=2.5Hz, 1H, 방향족 H, 카페익); 6.63(dd, J1=8.75Hz, J2=2.5Hz, 1H, 방향족 H 트립틸); 6.78(dd, J1=8.75Hz, J2=2.5Hz, 1H, 방향족 H, 트립틸 c); 6.95(s, 1H-N-C=CH); 6.92(dd, J1=19.5Hz, J2=2.45Hz, 1H, 방향족 H, 카페익); 7.10(d, J=7Hz, 1H, 방향족 H, 카페익); 7.28(d, J=15.5Hz, 1H, CH=CH). OH 기와 NH 기의 양성자는 관찰할 수 없었는데, 이는 이들 양성자가 용매의 이중수소로 교환된 경우에, 스펙트럼이 메탄올에 수용되었기 때문이다.

라디칼 스캐빈징 활성은 Blois, M.S., Nature, 1958, 181:1199에 따라 이중으로 에세이하였다. 이 반응 혼합물은 0.1mM DPPH(95% 에탄올 중) 3ml와 시험 화합물 0.5ml를 함유하였다. 실온에서 20분 동안 배양한 후, A₅₁₇를 측정하였다. 대조군 값의 비율(%)로서 나타낸 DPPH 라디칼의 A₅₁₇ 감소로서 스캐빈징 활성을 측정하였다. 결과가 다음 표로 나타나 있다.

DPPH 라디칼에 대한 스캐빈징 효과(산화방지제 효과)

부가(10μM)	비타민 E(토코페롤)와 비교한 스캐빈징 활성의 상대비
비타민 E(토코페롤)	1
카페산	2.8
카페산 5-메톡시트립트아미드	3.2
비타민 C(아스코르브산)	1
멜라토닌	0.25

실시예 6: 카페산 5-메톡시트립토폴 에스테르

삭제

5-메톡시트립트아민을 등량의 5-메톡시트립토폴로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. 상기 생성물의 구조는 다음과 같다:

실시예 7: 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸-5-메톡시인돌

(a) 개시 물질의 제조

적합하게 장착된 플라스크에서, 5-메톡시트립토폴 25g(0.131mol)을 300ml 디메틸아세트아미드(DMA)에 용해시키고, 이 용액에 p-플루오로벤즈알데히드 17.1g(0.138mol)과 탄산칼륨 36.2g을 부가한 다음 120ml DMA를 추가로 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 100℃에서 264시간 동안 교반시켰다. 이어, 상기 혼합물을 냉각시켜 500ml 물에 따르고 약 1시간 동안 격렬하게 교반시키면 연황색 고체가 형성되었다. 일부 NaCl을 분리 보조제로서 상기 수성 상에 부가하면서, 상기 현탁액을 총 약 2.5ℓ에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 여전히 일부 DMA를 함유하는 암갈색 액체를 약 110g 수득하였다. 상기 액체를 500ml 톨루엔에 용해시키고, 여과시킨 다음, 500ml 물을 여과액에 가한 다음 교반시켰다. 20% NaOH 몇 방울을 적가하여 알칼리성 pH를 수득한 다음, NaCl을 부가하여 에멀션의 형성을 방지하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 유기 층을 분리시켰다. 톨루엔으로의 추출을 2회 반복하였다. 모아진 유기 층을 진공하에 건고 증발시켜 갈색 오일을 30g 수득하고, 이를 다음 구배의 용출제를 사용하여 500g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다: 1ℓ클로로포름: 1ℓ95:5 클로로포름/아세톤; 3ℓ90:10 클로로포름/아세톤; 500ml 84:16 클로로포름/아세톤; 1ℓ80:20 클로로포름/아세톤; 200ml 50:50 클로로포름/아세톤; 300ml 40:60 클로로포름/아세톤. 3-(2-p-포르밀페녹시에틸)-5-메톡시인돌을 함유하는 모아진 분획(TLC: 90:10 클로로포름/아세톤 Rf=0.21; 황색 반점)을 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 12.3g 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.

(b) 중간체의 제조

적합하게 장착된 플라스크에서, 500ml 톨루엔에 용해된 단계 (a)의 생성물 12.3g(0.0417mol)에 2,4-티아졸리딘디온 8.4g(0.0717mol)을 부가하고, 용해를 보조하기 위하여 톨루엔 50ml를 부가하면서, 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 피페리딘(5.2ml)을 부가하고, 온도를 110℃로 상승시킨 다음, 상기 혼합물을 이 온도에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 황색 고체가 침전되었다 이를 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조시켜, 하기 구조식을 갖는 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시)에틸-5-메톡시인돌 11g을 황색 고체로 수득하였다:

(c) 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸-5-메톡시인돌

아르곤 대기 하에서, 1,4-디옥산 70ml를 적합하게 장착된 플라스크에서 환류시키고, 단계 (b)의 생성물 1g을 부가하여, 약 30분 후에 맑은 용액을 수득한 다음, 이를 50℃로 냉각시킨 후, 메탄올 70ml를 부가하였으며, 상기 플라스크를 50℃로 유지시킨다. 두 번째 플라스크에서는, 메탄올로 커버된 1g Mg 터닝을 아르곤 대기하에 놓아두고, 요오드 2개 결정을 부가하며, 발포가 시작된 후에, 요오드 색상이 사라질 때까지 상기 혼합물을 교반시켰다. 이어서, 첫 번째 플라스크의 내용물을 두 번째 플라스크에 따라 붓고, 온도를 64℃로 상승시킨다. 1.4g Mg 터닝을 4시간에 걸쳐 더 부가하고, UV로 측정된 전환율이 >95%가 될때까지 반응 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 20% NH₄Cl 용액 500ml에 따라 붓고, 3 x 200ml 디클로로메탄으로 추출하고, 5% 수성 시트르산과 물로 세척한 다음, 회전증발시켜 고체를 수득하고, 이를 메탄올에 용해시키며 -18℃에서 결정화하였다. 표제 화합물 400mg을 황색 결정으로 수득하였다.

본 발명의 화합물의 생물학적 실험

실험 1

다 자란 거세된 숫컷 쥐에서 안드로겐-의존성 전립선 재성장에 대한 경구 투여된 본 발명의 화합물인 MLP-76, 77, 79 및 92의 효과를 연구 조사하였다. 숫컷 쥐(2.5개월생)를 마취 하에 거세시키고, 7일 동안 회복 기간을 둔다. 이 기간 동안 전립선의 평균 중량이 대략 75% 정도 감소하였다. 거세된 지 7일 후부터 시작하여, 소등하기 1시간 전에 4일 동안 오일 부형제(대조군) 또는 테스토스테론 프로피온에이이트(1일 체중 1kg당 1mg)를 함유하는 오일 부형제를 상기 쥐에게 매일 피하 주사하였다. 쥐 한 그룹을 아그룹(우리당 3 내지 4마리)들로 나누고, 각 아그룹에게 본 발명의 화합물인 멜라토닌(음료수 1리터당 100㎕ 에탄올에 용해된 10mg) 또는 부형제만(음료수 1리터당 100㎕ 에탄올)을 음료수를 통하여 투여하였다. 쥐의 두 번째 그룹을 아그룹(우리당 3 내지 4마리)으로 나누고, 각 아그룹에게 MLP-92, 멜라토닌(음료수 1리터당 100㎕ 에탄올에 용해된 0.1 또는 0.01mg) 또는 부형제만(음료수 1리터당 100㎕ 에탄올)을 음료수를 통하여 투여하였다. 본 발명의 화합물이 투여된 아그룹 중의 각 쥐는 대략 1일 4ml 용액, 즉 1일 40mcg 유도체를 섭취한 것으로 평가되었다. 마지막으로 주사한 그 다음날 아침에 상기 쥐를 치사시키고, 저정낭과 복측 전립선을 꺼내어 무게를 측정하였다.

상기 결과는 표 2 및 3에 나타나 있다. 테스토스테론은 처리되지 않은 대조군과 비교해서 거세된 동물에게서 저정낭과 복측 전립선의 무게를 증가시켰다. 멜라토닌과 본 발명의 4가지 화합물은 테스토스테론의 존재 하에서 복측 전립선의 테스토스테론-매개된 재성장을 상당히 저하시켰다(표 2). MLP-92와 MLP-76이 MLP-79, MLP-77 및 멜라토닌 보다 더 효능이 있다. 전립선 재성장에 대한 멜라토닌과 MLP-92의 효과는 용량-의존적인 반면, 멜라토닌은 본 발명의 화합물 보다 덜 효과적이었다(MLP-92와 멜라토닌에 대한 IC50은 각각 88nM과 230nM임).

본 실험은 다 자란 쥐에서 전립선 성장에 대한 경구 투여된 본 발명의 화합물의 직접적인 억제 작용을 나타내는데, 이는 멜라토닌의 효과와 유사하다.

거세된 쥐의 복측 전립선과 저정낭 무게에 대한 테스토스테론과 본 발명의 화합물의 효과

(음료수 1ℓ당 10mg)	전립선(mg/체중 g)	A	저정낭(mg/체중 g)	B
대조군 (n=3)	0.27±0.07		0.73±0.05
테스토스테론 (n=4)	0.77±0.02		2.38±0.16
테스토스테론 + MLP-92(n=4)	0.49±0.04	66	1.54±0.21	51
테스토스테론 + MLP-77(n=4)	0.57±0.05	40	2.69±0.49	-18
테스토스테론 + MLP-76(n=4)	0.49±0.09	66	1.82±0.25	44
테스토스테론 + MLP-79(n=3)	0.50±0.04	54	2.00±0.39	23
테스토스테론 + 멜라토닌(n=3)	0.55±0.08	44	1.88±0.03	30
A = 테스토스테론-자극된 성장의 억제율(%)(전립선) B = 테스토스테론-자극된 성장의 억제율(%)(저정낭)

거세된 쥐의 복측 전립선과 저정낭 무게에 대한 테스토스테론과 상이한 용량의 MLP-92의 효과

	전립선(mg/체중 g)	A	저정낭(mg/체중 g)	B
대조군 (n=4)	0.36±0.11		0.59±0.03
테스토스테론 (n=4)	0.62±0.1		1.95±0.24
테스토스테론(n=3) + MLP-92 0.01mg/l	0.57±0.04	19	1.57±0.25	28
테스토스테론(n=3) + MLP-92 0.1mg/l	0.46±0.1	62	1.45±0.13	37
테스토스테론(n=3) + 멜라토닌 0.01mg/l	0.66±0.08	-15	1.81±0.28	10
테스토스테론(n=3) + 멜라토닌 0.1mg/l	0.54±0.09	31	1.55±0.24	30

A = 테스토스테론-자극된 성장의 억제율(%)(전립선) B = 테스토스테론-자극된 성장의 억제율(%)(저정낭)

실험 2

쥐의 각종 기관에서의 MLP-92 및 MLP-77의 분포도를 조사하였다. 본 발명의 1 X 10⁶ dpm ¹²⁵I-표지된 화합물(Vakkuri 등., Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984)을 함유하는 100mcl 식염수를 다 자란 숫컷 쥐에게 복강내 주사하였다. 주사한지 1시간 후 쥐를 치사시키고 각종 기관을 절개하여 무게를 측정하였다. 감마 계수기를 사용하여, 쥐 기관(뇌, 시상하부, 뇌하수체, 눈, 갑상선, 심장, 폐, 신장, 비장, 고환, 전립선 및 저정낭)에서의 방사성 유도체의 함량을 측정하고, 그 결과를 dpm/기관 습윤-중량 g으로서 나타냈다. 비교를 위해, ³H-멜라토닌을 사용한 유사한 실험(Withyachumnarnkul 등., Life Sci., 38: 1757-65, 1986) 결과가 나타내져 있다(표 4).

상기 결과는 멜라토닌이 뇌하수체에 많이 축적되어 있는 것과 비교할 때, MLP-92, 79 및 77이 전립선에 선택적으로 축적되어 있음을 입증한다. 이러한 잔류 패턴은 본 발명의 화합물이 양성 및 종양 전립선 성장의 치료에 효능있는 치료제일 수 있다는 가능성을 증가시킨다.

6 X 10⁶ dpm을 복강내 주사한지 1시간 후에 다 자란 숫컷 쥐 체내에서의¹²⁵I-표지된 MLP-92 및¹²⁵I MLP-77의 분포도

	³H-멜라토닌 dpm X 10³/100g 습윤 조직	¹²⁵I-MLP-92 dpm X 1000/g 습윤 조직	¹²⁵I-MLP-77 dpm X 1000/g 습윤 조직	¹²⁵I-MLP-79 dpm X 1000/g 습윤 조직
시상하부	0.6	1.02	3.3	0.6
뇌간		23	1.51	0.43
전뇌		0.33	0.75	0.53
뇌하수체	1.84	5	8.9	0.73
눈		1	6.7	1
갑상선		1.54	10.9	2.5
심장		1	7.42	1.66
폐	0.74	1.77	14.4	1.83
간		1.57	9	1.46
비장		1.2	10	1.43
신장		2	15.3	2.46
고환	0.6	1	8.9	1.4
전립선	1.0	6.14	18	2.23
저정낭	1.0	0.8	5.6	1

본 발명은 특정 구체예와 관련하여 개시되었지만, 당업자는 많은 변형과 변화가 이루어질 수 있다는 것을 명백히 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 구체예에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않으며, 오히려 이의 사상은 다음의 청구의 범위의 요지와 범위에 따라서 이해되어야만 한다.

Claims

하기 화학식(IIA)의 화합물 또는 이 화합물이 염기성인 경우 이들의 산 부가염:

(IIA)

상기식에서,

Z¹ 은 -NH-X-Y 또는 Z이고;

R은 각각, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택되고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이거나 또는 R'=R"=ClCH₂CH₂이거나 또는 NR'R"은 3 내지 8개의 고리 구성요소를 함유하는 포화 헤테로시클릭 고리를 구성하며, m은 0 내지 4이고;

R¹은 수소이며,

R²는 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 아릴-C_1-4 알콕시 및 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 중에서 선택되며;

A는 C_1-4 알킬렌이고;

X는 >CH₂, >C=O 또는 >C=S이며;

Y는 2-푸릴, 2-디하이드로푸릴, 2-테트라하이드로푸릴 또는 (2-R⁰-COO-)페닐이며, 이들 중의 어떠한 것도 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 또는 니트로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는 Y는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기에 의해 고리-치환되는 스티릴이며, X가 >C=O 인 경우외에 Y는 m-클로로스티릴, p-클로로스티릴, o-히드록시스티릴, p-히드록시스티릴, p-메톡시스티릴, 3,4-디메톡시스티릴 또는 4-히드록시-3-메톡시스티릴일 수 없으며;

R⁰는 C_1-4 알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 NR'R"이며;

Z는 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸아미노, 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, 3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸아미노 및 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸아미노중에서 선택되거나 또는 Z는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기에 의해 고리-치환되는 신나모일옥시이며;

m이 1이고, R이 5-메톡시이며 R¹=R²=H이면, Z-A-는 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸일 수 있으며; 및

아릴은 각각 치환되지 않은 페닐이거나 할로겐, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐임.
제 1항에 있어서, Y는 2-푸릴, 2-디하이드로푸릴, 2-테트라하이드로푸릴 또는 (2-R⁰-COO-)페닐이며, 이들 중의 어떠한 것도 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 또는 니트로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;

Z는 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시, 3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸아미노, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸아미노 및 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸아미노 중에서 선택되며; 및

R, NR'R", m, R¹, R², A, X, R⁰ 및 아릴은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제 2항에 있어서, m은 1이며 R은 인돌 고리의 5 위치에서 치환기인 화합물.
제 2항에 있어서, 다음 조건 중의 하나 이상이 적용되는, 즉 m은 1이며 R은 5-메톡시이며 A는 CH₂CH₂인 화합물.
제 2항에 있어서, 하기 화학식의 5-메톡시-3-(2-(2-푸라미도)에틸)인돌인 화합물.
제 2항에 있어서, 하기 화학식의 5-메톡시-3-(2-(테트라하이드로-2-푸라미도)에틸)인돌인 화합물.
제 2항에 있어서, 하기 화학식의 5-메톡시-3-(2-(테트라하이드로-2-푸릴메틸아미노)에틸)인돌인 화합물.
제 2항에 있어서, 하기 화학식의 5-메톡시-3-(2-(2-아세트옥시벤즈아미도)에틸)인돌인 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식의 카페산 5-메톡시트립타미드인 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식의 카페산 5-메톡시트립토폴 에스테르인 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식의 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸-5-메톡시인돌인 화합물.
하기 화학식의 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시)에틸-5-메톡시인돌인 화합물.
하나 이상의 약제학적 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및 담체와 제 1항에서 정의된 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 그룹 중의 하나 이상의 구성요소를 포함하는, 동물 양육에 사용하거나 전립선 질환, 발기 부전증, 심혈관계 장애, 군발성 두통 또는 편두통을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 제형.
제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 구성요소는 제 2항에서 정의된 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 염 중에서 선택되는 약제학적 제형.
제 13항에 있어서, (i) 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내 또는 경피 투여되며; (ii) 0.0025 내지 1000mg 범위내의 상기 하나 이상의 구성요소를 포함하는 단위 복용량 형태이며; (iii) 상기 하나 이상의 구성요소가 미리결정된 제어 속도로 방출되는 제어 방출형 제형인 특성들 중 하나 이상을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 14항에 있어서, (i) 경구, 직장, 비경구, 볼관통, 폐내 또는 경피 투여되며; (ii) 0.0025 내지 1000mg 범위내의 상기 하나 이상의 구성요소를 포함하는 단위 복용량 형태이며; (iii) 상기 하나 이상의 구성요소가 미리결정된 제어 속도로 방출되는 제어 방출형 제형인 특성들 중 하나 이상을 특징으로 하는 약제학적 제형.
하나 이상의 희석제, 담체 및 보조제와 함께 산화방지 활성 및 라디칼 스캐빈징 활성으로부터 선택되는 활성을 갖는 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 피부보호 및 화장용 조성물.
제 17항에 있어서, Y는 제 1항에서 정의한 바와 같이 치환된 스티릴이며, Z는 제1항에서 정의한 바와 같은 치환된 신나모일옥시이며, 다른 기호는 제 1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 조성물.
동물 양육에 사용하거나 전립선 질환, 발기 부전증, 심혈관계 장애, 군발성 두통 또는 편두통을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한, 하기 화학식(IIA)의 화합물 또는 이 화합물이 염기성인 경우 이들의 산 부가염을 포함하는 의약:

(IIA)

상기식에서,

Z¹ 은 -NH-X-Y 또는 Z이고;

R은 각각, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택되고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이거나 또는 R'=R"=ClCH₂CH₂이거나 또는 NR'R"은 3 내지 8개의 고리 구성요소를 함유하는 포화 헤테로시클릭 고리를 구성하며, m은 0 내지 4이고;

R¹은 수소이며,

R²는 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 아릴-C_1-4 알콕시 및 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 중에서 선택되며;

A는 C_1-4 알킬렌이고;

X는 >CH₂, >C=O 또는 >C=S이며;

Y는 2-푸릴, 2-디하이드로푸릴, 2-테트라하이드로푸릴 또는 (2-R⁰-COO-)페닐이며, 이들 중의 어떠한 것도 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R" 또는 니트로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나 또는 Y는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기에 의해 고리-치환되는 스티릴이며;

R⁰는 C_1-4 알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 NR'R"이며;

Z는 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸아미노, 2-(p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, p-(3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일리덴메틸)페녹시, 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시)에틸아미노, 3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일메틸아미노 및 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸아미노중에서 선택되거나 또는 Z는 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, 상기 정의한 바와 같은 NR'R", 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 2개의 치환기에 의해 고리-치환되는 신나모일옥시이며;

m이 1이고, R이 5-메톡시이며 R¹=R²=H이면, Z-A-는 2-(p-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시)에틸일 수 있으며; 및

아릴은 각각 치환되지 않은 페닐이거나 할로겐, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐임.