TW200457B - - Google Patents

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Description

20045^ Μ 五、發明説明（1 ) 本發明係1990年8月28日公布之条列第07/ 574, 710號之追加案。 本發明傜關於新穎之血清素5 H Tu及5 Η Tu激動 劑類，彼等於治療焦慮，抑鬱，偏頭痛，中風及高血壓上 之用途及含彼之藥學及診斷用組成物。 根據本發明，所發現之新穎血清素5HT: λ及^激動 劑類可以下列公式說明： Υ
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消費合作社印#,机 其中Β為烷撑橋連基團；Ai? k為含有2 — 8個碩 原子之直鍵烷撑橋連基團，彼可在一値磺原子上彼 烷基，苯基，經取代苯基或烷苯基取代基（其中之苯基環 可任經取代）所單取代；D為一個鍵或為乙烯撑橋連基圍 ;X, Y及Z乃各自為氫，C/-4烷基，苯基，經取代苯 基或烷苯基（其中之苯基環可任經取代）；R,為由氫， 齒素，C2-4 院基，C;-5 院氣基，CF3 ，OCF3，0H, N〇2, CN, -ONR2R3, -NR2R3. -C00R4, -0CH2C00R4, -CH2S〇2NR2R3,及-s〇2nr2r3 中所擇定之取代基；r2 及Ra乃各自為Η或C2-4烷基；R4 SH，烷基 ，苯基，經取代苯基或烷苯基取代基（其中之苯基環可任 經取代）；Het為下列取代基中之一者： 本紙张尺度边用中囷國家標準（CNS)甲4規格(210x297公埂) —3 - 200457 Λ6 136 五、發明説明（2 )
或
N-A
R
}—\ ο ο 其中R為由氫，鹵素，C』-4烷基，C7-4烷氣基， 〇-CH2-C«H5， CF3， 0CF3， OH, N02， CN， -CONR5R6， -CH2S02NR5Rs, -S02NR5Re，-COOR7 或-OCH2COOR7 中所 擇定之取代基；R3&R6乃各自為H或烷基；Rz 為Η，烷基，苯基，經取代苯基或烷苯基取代基（ 其中之苯基環可任經取代）；八為1^，或（：；-4烷基；或 為其製藥上可接受性鹽；惟當H e t為蚓哞基衍生物時， 則Ri不為羰基衍生物。 上示式I所包含之化合物亦可藉由下列亞屬之公式代 表：其中 R，A, B，Ai?k, D，X, Y, Z 及 R!乃 如前所述。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公址） 一 4 一 200457 Λ 6 13 6 五、發明説明（3
R Y I B-N-CH-Alk-D-CO-N I I x z 式
rb 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 這些化合物乃模擬血清素於5 Η T ^及』c接受體上之 效應。彼等乃有用以治療焦慮，抑鬱，偏頭痛，中風及高 血壓。 本專利申請書中： a )所諝 ''鹵素〃僳指氟，氛 b) 所諝''低级烷基園及Ci-原子之支或直鐽烷基囿，諸如甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基等。 c) 所謂'' 低级烷氧基團及烷氧基〃偽指含1 一 4 個碩原子之直或支鏈烷氣基團，諸如甲氣基，乙氣基 ，正丙氧基，異丙氣基，正丁氣基，異丁氣基等。 d) 所謂〜經取代苯基環〃像指被最高為3値之取代基所 取代之苯基部分（CfiH5),每一取代基乃各由鹵素 ,Ci-4 烷基，C:-4 烷氣基，CF3, 0CF3，OH, CN 及N02 中所擇定。這些取代基可相同或互異，且可 位在鄰位，間位或對位之任一位置上。 e )所諝''烷苯基取代基〃像指下列之結構，-(CH2)™-C6H5，其中m為1-3之整數。此苯基環可依方才上 或溴原子。 烷基"偽指含1 — 4個碩 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝< 訂- 線- 各紙張尺度逡用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -5 200457 Λ6 13 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 述之方式取代。 f) 所諝''製藥上可接受性鹽"係指_加成鹽或酸加成鹽 〇 g) 所謂'' Ci-4烷撑橋連基團"係指甲撑，乙撑，丙撑 ,丁撑，1一甲基一乙撑，2—甲基一乙撑，2—甲 基一丙撑，2—乙基—乙撑，1一乙基乙撑等。 h )所諝 ''乙烯撑橋連基園〃係指下列之取代基： -CH-CH-o i)所諝” Ai?k 指可以下列結構代表之直鐽烷撑基 團：_(CH2)P-CHL-(CH2)S，其中P及S乃各自為〇一 7之整數且L為H, Ci-4烷基，苯基，經取代苯基 或烷苯基取代基（其中之苯基環可任經取代），惟P 及s之總和需為1_7,此直鐽烷撑基圄之代表性實 例包括乙撑，丙撐，丁撑，己撑，δ—笮基一戊撑， /9 —乙基一庚撑，α —苯基一丙撑，/3 —笮基一戊撑 ,α —甲基一戊撑，α —甲基丁撑等。供本專利申請 所用之目的方面，α—碩必需為直接鄰近於帶有Υ— 取代基之碩原子之上之碩原子。 j )所諝 ''蚓跺基衍生物"俗指化合物其中之H e t以
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 她度遑用中*函家樣準_甲__2则 _ 200457 Λ 6 136 五、發明説明（5 ) 所代表者。 k)所諝'"苯並二噁烷〃衍生物係指化合物其中之He t 以
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 所代表者。 又）所諝羰基衍生物僳指下列取代基中之一者：-C0NR2R3 ,-C00R4, -0CH2C00R4, -CONR5R5, -COOR7. -0CH2C00R7 ο m)所諝C/-5烷氣基係指： 含1 一 5個碩原子之直或支鏈烷氧基團諸如甲氧基， 乙氣基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基 ,正戊氣基等。 所諝''製藥上可接受性酸加成鹽〃係指式I主要化合 物或任何其中間體之任何非毒性有機或無機酸加成鹽。形 成適當鹽之無機酸實例包括氫氣酸，氫溴酸，硫酸及磷酸 及酸金屬鹽諸如正磷酸一氫鈉，及硫酸氫鉀。形成適當鹽 之有機酸包括一元，二元及三元羧酸。此酸之實例包括乙 酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸， 富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸樣酸，抗壊血酸，馬來酸， 羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯基乙酸，肉桂酸， 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 一 7 一 200457 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) 水揚酸，2_苯氣基一苯甲酸，對位一甲苯磺酸，及磺酸 類諸如甲烷磺酸及2—羥基乙烷磺酸等，此些鹽可以水合 或實質無水之形式存在。這些化合物之酸加成鹽通常可溶 於水及各種不同之親水性有機溶劑中，將彼與其游離鹸形 式相比之下，通常證實具有較高之熔點。 所諝''' 製藥上可接受性鹼加成鹽〃係指式I化合物或 任何其中間體之無毒性有機或無機鹼加成鹽。形成適當鹽 之鹼實例包括鹼金屬或鹼土金屬氫氣化物諸如氫氣化鈉， 鉀，鈣，鎂或頦等；氨，及脂族，脂環族，或芳族有機胺 諸如甲胺，二甲胺，三甲胺及皮考啉等。彼些化合物可與 之形成一元或二元鹽。 某些式I化合物含有一或多個非對稱中心，因此可以 對映體及非對映異構體形式存在。本專利申請書中任何有 關式I化合物或其中間體之參考資料必須涵蓋特定之光學 異構體，消旋混合物或非對映異構體混合物，特定之光學 異構體可藉由技藝中已知之技術諸如於對掌型靜止相上進 行色層分離，經由對掌型鹽形成作用進行解析且繼而藉選 擇性結晶作用進行分離，或使用技藝中已知之立髏有擇酯 酶進行酵素水解而予以分離及復收。此外，對掌型純質之 初始物質可予使用。 其中D為乙烯撑橋連基團之彼些式I化合物亦可以幾 何異構體之形式存在，這些化合物必需指順式異構體，反 式異構體或這些異構體之混合物， 所有式I a化合物均含有蚓跺。此蚓跺可任予取代， 冬紙張尺度遑用中國B家《毕(CNS)甲4規格(210父297公龙) : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 取代基則以R表示。當R取代基不為氫時，則蚓跺環上最 多可存在3値此非氫之取代基，這些取代基可位在第2, 4, 5, 6或7位置中之任一位置上。吲跺之第1位置亦 可任經取代，此取代基則以A表示。 所有式I b化合物均含有苯並二噁烷。此苯並二噁烷 可任經取代，取代基則以R表示。當R取代基不為氫時， 則苯並二噁烷上最多可存在3値此非氫之取代基。這些取 代基可位在第3, 5, 6, 7或8位置中之任一位置上。 所有式I化合物均含有鄰近醯胺取代基之苯基環，此 苯基環亦可被取代，取代基則以R;表示，當R,取代基 不為氫時，則苯基環上最多可存在3値此非氫之取代基。 這些取代基可相同或互異且可位在鄰位，間位或對位中之 任一位置上。如上所示，如果He t代表蚓跺基衍生物， 則R i不可為羰基衍生物。 連接苯並二噁烷或喵跺及終端苯基環之胺基-烷撑鏈 可更進一步被X, Y及Z所代表之取代基所取代。X, Y 及Z可為相同或不同之取代基。如上所示，A i?k乃代表 直鏈烷撑基團，此烷撑基圃可更進一步以僅有一値之烷基 ,苯基或烷苯基取代基所取代。此一取代基可存在於烷撑 鏈之任一個碩原子上。 本發明所涵蓋之化合物實例包括： a) 6 —〔〔2 — (5 — 羥基-1H —口31 跺一 3 -基）乙 基〕胺基〕一N —〔4 一 （三氣甲基）苯基〕一庚醯 胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙ft尺度逍用中B困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -9 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) b ) 7 — 〔〔2 — (5 —羥基一 1H —吲跺一 3 — 基）乙 基〕胺基〕一 N — (4 —甲氣基苯基）一辛醯胺； c) 6 — 〔〔2 — (5 — 羥基一 1H —蚓跺一3 —基）乙 基〕胺基〕—N —苯基庚醯胺； d) 5 —〔〔2 — (5 —羥基—1H — 口引哞一3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — 〔4 —(三氣甲基）苯基〕一己醯 胺； e ) 6 —〔〔2_ (5 —羥基—1H — 口引跺—3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — (4 —甲氧基苯基）_庚醯胺； f) 4 —〔〔2 - (5 —羥基-1H — 口引跺—3 —基）乙 基〕胺基〕一 N —〔4 —(三氣甲基）苯基〕一戊醒 胺； g) 6 — 〔〔2— （5 —甲氧基一1H —蚓跺一3 —基） 乙基〕胺基〕一N — 〔4 一 （三氟甲基）苯基〕一庚 醯胺； h) 6 —〔〔2 — (5 —羥基一1H — °引跺一3 -基）乙 基〕甲胺基〕一 N- 〔4—(三氣甲基）苯基〕一庚 醯胺； i ) 6 - 〔〔2 — (5 -羥基一 1H_ 吲跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一N — (2 —甲氧基苯基）一庚醯胺； J ) 6 — 〔〔2 - (5 —甲酸胺基一 1H —蚓跺一3 —基 )乙基〕胺基〕一 N — (4 —甲氣基苯基）_庚醯胺 » k) 6 —〔〔2 — (1H — 口引跺一3 —基）乙基〕胺基〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(2丨0X297公龙) 10 - 20045? Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) —N — 〔4 —(三氣甲基）苯基〕一己醯胺； 9. ) 6 — 〔 〔2 — (5 — 羥基一1H -蚓跺一 3 — 基）乙 基〕胺基〕-N —〔4_ (1—丙基）苯基〕一己醒 胺； m ) 5 —〔〔2 - (5 —羥基一 1H —。引跺—3 —基）乙 基〕胺基〕一 N -〔4 一 （1一丙氣基）苯基〕一己 醯胺； η) 6— 〔2- 〔 （2, 3—二氫基一1, 4一苯並二噁 英一2 —基）乙基〕胺基〕一 Ν —苯基—己醯胺； 〇) 6 — 〔 （2，3 —二氫基一1，4一 苯並二噪英—2 —基）甲胺基〕一Ν — 〔4一 （三氣甲基）苯基〕一 庚醯胺； Ρ) 6 —〔 （2，3 — 二氫基—1，4 —苯並二噁英一 2 —基）甲胺基〕一 Ν — (4 —甲氧基苯基）一庚醯胺； q) 6 — 〔 （2，3 —二氫基一1，4 一苯並二噁英一2 —基）甲基〕一甲胺基〕一N— 〔4 一 （三氟甲基） 苯基〕一己醯胺； r) 6 —〔 （2, 3 — 二氫基—1，4 —苯並二噁英一 2 一基）甲胺基〕一N — 〔2—(三氟甲基）苯基〕一 己酵胺； s) 7 — 〔〔2 — (5 -羥基一1H -蚓跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一N — (4 —甲氧基苯基）_庚醯胺； t ) 7 - 〔〔2 — (5 — 羥基一1H — 口引晬一3 — 基）乙 基〕胺基〕_N- (2 —甲氧基苯基）一庚醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公货） -11 - 20045? Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（1C>) u ) 6 — 〔〔2 — (4—羥基一 引跺一 3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — (4 —甲氣基苯基）一庚醯胺； v) 6 -〔〔2 - (5 — 氯基一1H-D引哞一3—基）乙 基〕胺基〕—N — （4 —甲氧基苯基）一庚醯胺； w ) 7 —〔〔2 — (5 —羥基—1H —吲跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — (3 —甲氣基苯基）一辛醛胺； X) 6 —〔〔2 — （5 —羥基一 1H —口引跺一 3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — 〔2 —(三氣甲基）苯基〕一己醯 胺； y ) 6 — 〔〔2 - (5 —羥基一1H — 口引跺一3 — 基）乙 基〕胺基〕—N —〔3 —(三氟甲基）苯基〕一已醯 胺； z) 6 —〔〔2 — (5 —羥基一1H —吲跺一3— 基）乙 基〕胺基〕一 4 —甲基一 N — （4 —甲氧基苯基）_ 已醯胺； a a ) 6 —〔〔3 — (5 — 羥基一 1H —吲跺—3 - 基） 丙基〕胺基〕一N — （4 一甲氣基苯基）一已醯胺； bb) 6 -〔〔2 — (5 -羥基一 1H —蚓跺—3 -基） 乙基〕胺基〕一 N — （3 —甲氣基苯基）一己醯胺； cc) 6 — 〔 〔2 — （5 —羥基一1—甲基一口 引跺一 3 — 基）乙基〕胺基〕一 N — （4 —甲氣基苯基）一己醯 胺； dd) 6 — 〔 （2，3 —二氫基一8 —甲氣基一1，4 — 苯並二噁英一 2 —基）甲胺基〕一N — （4 —甲氣基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 12 — 200457 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（11) 苯基）一己醯胺； ee) 5 —〔 （2，3 —二氫基一 1，4 —苯並二嚼英一 2 —基）甲胺基〕一 N — 〔4一 （三氟甲基）苯基〕 一戊醯胺； ff) 4 一〔（2, 3 -二氫基一 1，4 —苯並二噪英一 2 —基）甲胺基〕一N — （4 一甲氣基苯基）一丁醯 胺； 8 8 ) 7 — 〔〔2 — （5 -甲氣基一 1H — D引跺一3 —基 )乙基〕一甲胺基〕一 N — （4 一甲氣基苯基）一辛 醒胺； hh) 6 —〔〔2_ (5 —羥基一 1H - 口引跺—3 — 基） 乙基〕胺基〕一 N — (4 —甲氣基苯基）一 2 —己烯 醯胺； i i) 7 —〔（2，3 —二氯基 一1, 4 一苯並二噪英— 2 —基）甲胺基〕一 N — 〔4 一 （三氟甲基）苯基〕 一庚醯胺； 理想之5 Η Τ μ激動劑實例包括： a) 5~~〔 （2，3 —二氫基—1，4 —苯並二嚼英一2 一基）甲胺基〕一 N— 〔4 一 （三氣甲基）苯基〕一 戊m胺； b) 6 —〔 （2，3 - 二氫基—1，4 一苯並二噁英—2 一基）甲胺基〕_ N — 〔 2 —(三氟甲基）苯基〕一 己醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 良紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -13 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) c) 6 — 〔〔2 — (5 — 羥基—1H —吲跺—3 -基）乙 基〕胺基〕—N—〔4 一 （三氣甲基）苯基〕一庚醒 胺； d ) 7 —〔〔2 — （5 — 羥基一 1H —口3丨躲一 3 — 基）乙 基〕胺基〕一 N — （4 —甲氣基苯基）一辛醯胺； e ) 6 —〔〔2 — (5 —羥基一 1H —蚓跺一 3 — 基）乙 基〕胺基〕—N -苯基—庚醯胺； f ) 5 —〔〔2 — (5 —羥基一 1Η—π引跺—3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — 〔4 —(三氣甲基）苯基〕一己醯 胺； g) 6 — 〔 〔2 - (5 —羥基一1H —吲跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一 N — (4 —甲氣基苯基）一庚醯胺； h) 6 —〔〔2 — (5 — 經基—1H — °引0$—3 — 基）乙 基〕胺基〕一N — 〔4_ (三氟甲基）苯基〕一己醯 胺； i ) 6 —〔〔2 — (5 —羥基—1H —邛跺一3 — 基）乙 基〕胺基〕一N — (3, 4 —二甲氧基苯基〕一庚醯 胺； J ) 6 —〔〔2 — (5 —羥基一1H — 口引跺一 3 —基）乙 基〕胺基〕一 N- (4 —甲氣基苯基）—辛醯胺； k) 4 — 〔〔2 — (5 —羥基一 1H —蚓跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一N — 〔4 一 （三氣甲基）苯基〕一戊醯 胺； ^ ) 6 — 〔〔2 — (5 —羥基一1H —口引跺一 3 —基）乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂- 線- 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 14 - 200457 66 ΛΟ 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 五、發明説明（13) 基〕胺基〕一 N — (2 —甲氣基苯基）一庚醯胺； m) 5 — 〔 （2，3 —二氫基一 1，4一 苯並二噁英一 2 (S) —基）甲胺基〕一 N — （4—氣苯基）一戊醒 胺； η) 5 —〔 （2, 3— 二氫基—1，4 一苯並二噁英一2 二基）甲胺基〕一 Ν — (3，4 一二氣苯基）一戊醯 胺； 〇) 5 —〔 （2，3 —二氫基一 1，4 一苯並二噁英一2 一基）甲胺基〕一Ν— （4—二甲胺基苯基）一戊醯 胺； Ρ) 6 —〔 （2，3 —二氫基 _1，4 一苯並二噁英—2 一基）甲胺基〕一Ν— (4 —甲氣基苯基）一己醯胺 f q) 7 —〔2—〔 （5 —經基—1H—D3 丨 3 — 基）乙 基〕胺基〕一 N_苯基—庚醯胺； 理想之5 Η T ^激動劑包括： a) 5 —〔 （2，3 —二氫基一 1，4 一苯並二噁英—2 一基）甲胺基〕一N— 〔4_ (三氣甲基）苯基〕一 戊m胺； b) 5 —〔 （2，3 — 二氫基—1，4 —苯並二噁英 _2 (S) —基）甲胺基〕一 N — （4—氯苯基）一戊醯 胺； c) 5 —〔 （2，3 —二氬基—1, 4 一苯並二噪英一2 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Β家樣準(CNS) Τ4規格(210X297公«：) ~ 15 - 200457 Λ 6 13 6 五、發明説明（14) (S)—基）甲胺基〕一N — 〔4 一 （三氟甲基）苯 基〕一戊醯胺； d ) 6 —〔〔2 — (5 —羥基一 1H — D引跺一3 —基）乙 基〕胺基〕一 N —〔3 — （三氣甲基）苯基〕一己醯 胺； e) 6 —〔〔2 — （5_ 羥基一 1H — 口引跺一 3 —基）乙 基〕胺基〕一N — 〔4 一 （三氣甲基）苯基〕一己醯 胺； 式I a化合物可使用技藝中已知之技術製得， 當之方法乃述於下列反應圖表I中： 種適 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，可- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 h紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -16 - 200457 Λ 6 13 6 五、發明説明（15)
反應圖表I
步驟A
ΟII HO-C-Alk-D-CO-N
Ri 醯胺化作用 ch3nhoch3 2
步驟B (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 〇II CH3N-C-Alk-D-CO-N I I och3 z 3 步驟C ' 〇 II C-Alk-D-CO-N I I γ z 5
格利雅反應
Ri YMgHal Hal = Br,C丨或丨
〇II C-Alk-D-CO-N
Y
裝· 4 +
Η N——X - B 6
I A
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20045V λ6 ___136_ 五、發明説明（16) 如同所示，反應之初始步驟僳進行結構1之酸衍生物 與]iL，α-二甲基翔胺間之醛胺化作用，以得結構3之醯 胺基-衍生物。此醯胺基-衍生物乃繼而進行格利雅反應 以得結構5之化合物。所期望之式I a化合物則僳藉令結 構5化合物與結構6之蚓跺衍生物之間進行還原性胺化作 用而得。 用以作為初始物質之適當酸衍生物為其中之Ai? k, D, Ri及Z取代基與式I a終産物中所期望之取代基相 同者。這些酸衍生物之製法已於技藝中得知。例如，參見 Leznoff， C-C· and Goldwasser， J.Μ· Tetrahedron Letters 1875 - 1878 (1977)及 Leznoff C.C. and Go 1dwas ser » J.M.，Can· J· Chem · » 5 6 · 1 5 6 2 - 1 5 6 8 (1 9 7 8) 〇 步驟A之醯胺化反應可使用技蕤中已知之技術進行。 通常，約等量之酸衍生物及：L, 二甲基羥胺像於約等 量之肽偶合試劑諸如異丁基氛基甲酸酯之存在下結合。醯 胺化作用通常亦於約等量鹼諸如三乙胺，4 —乙基嗎啉， 或4-甲基嗎啉之存在下進行。此反應通常於質子惰性溶 劑諸如四氫呋喃或二氣甲烷中進行1至24小時。此反應 通常於一 20°至20C之溫度範圍下進行。 所得之結構3之醯胺衍生物可藉以二氣甲烷萃取而由 反應區中復收。其可繼而藉由溶劑糸統諸如乙酸乙酯/己 烷中再結晶而予以純化。此外，其可藉急驟色層分離法並 使用洗提劑諸如乙酸乙酯及己烷之混合液而予以純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逡用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公;«：) 18 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（17) 步驟B中，此醛胺衍生物乃進行格利雅反應，其中， 格利雅試劑乃如同結構4所述，且其中Y乃如同式I a所 述且為與終産物中所期望者相同之取代基。通常，結構3 之醯胺乃與過量格利雅試劑（2. ◦至3. 0當量）於賊 性溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中，於- 781C下結合。再將 反應加溫至室溫並予攪拌8至36小時。所得之結構5之 酮衍生物可藉萃取作用而復收。其可繼而藉急驟色層分離 法並使用洗提液諸如乙酸乙酯及己烷之50:50混合液 而予以純化。 步驟C中，還原性胺化作用僳於結構5之酮或醛衍生 物及結構6之吲跺衍生物間進行，其中之R, A, X及B 為與終産物中所期望者相同之取代基。這些吲跺中有一些 係商品品目，其它吲跺衍生物之製法則已於技藝中得知。 例如，參見 Lloyd，D.H.，Nichols，J ♦ Ore. Chem. 5 1 , 4294-4295(1986) ；Nait〇, T. et al . , Synthesis , 778-780 (1989)； * Webb» C·» US Patent 4 , 2 5 2 , 8 0 3 ί Abramovit-ch，R·A .，Shapiro，D.，J· Chem· Soc· 4 5 8 9 ( 1 9 5 6 ) ί Deme r s on，C. A . et al·，J Med « Chem-3__1 , 134 4 — 50 (1 9 8 8) 〇 還原性胺化作用像使用技藝中已知之技術進行。通常 ，結構6蚓跺衍生物之氫氛酸或馬來酸鹽偽與等量或略微 k量之結構5化合物結合。還原性胺化作用係於過量之氮 基氫硼化鈉（約1 . 5當量）之存在下進行。此反應通常 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（18) 係於0.1莫耳濃度之醇性溶劑諸如甲醇中進行。此反應 乃於室溫下進行1至7天。所得之式I a産物可藉加入碩 酸氫鈉及水遒而以2—丙醇及二氯甲烷之1:4混合液萃 取而予以復收。其可藉急驟色層分離法並使用洗提条統諸 如5 : 20 : 80三乙胺：乙醇：乙酸乙酯而予以純化。 此外，結構5化合物亦可根據Journal of Medicinal Chemistry. 2 6 ( 4 ) . 494 (1 983)及於 Int. J. Pept . Protein Res.， 2 2 . 2 8 4 (1 9 8 3 )所述之步驟製得。 Y=H之彼些結構5化合物可藉技藝中已知之步驟而 由結構8之溴化物（示於下列反應圖表I中）中製得。例 如參見 Kornblum. N · e t al.，J. Am. C h e m · Soc. , 8 1 ，4113-·4114· (1959)及 G a n e m，B .，B o e- ckman，R.K.，Tetrahedron Letters . 917 — 920 ( 1 974)。典型之步驟中，約等莫耳量結構8之溴化物 (其中Y = H且Ai2k, D, Z,及R,乃如同結構5所 需者）及碩酸氫納像於二甲亞碩（0. 1 — 0. 3M)中 與催化量之碘化鉀共同搜拌，此混合物通常傺於氮氣層下 ，於100至150¾之溫度下加熱2—10小時。所得 之結構5之醛衍生物（Y = H)可藉加入水並以二乙醚萃 取而復收。其可藉急驟色層分離法並使用洗提混合液諸如 50:5◦乙酸乙酯：己烷而予以純化。 式Ib之苯並二噁烷衍生物亦可藉技藝中已知之技術 製得。一種適當之方法乃示於下列反應圖表I中： (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度遑用中《因家標準(CNS)甲4規格(210父297公货) -20 - 200457 Λ 613 6 五、發明説明（19)
Ο B-N-CH-Alk-D-CO-N I I X z
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I b 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 1 _ 如上所示，式Ib化合物像藉令結構7之苯並二噁烷 衍生物（其中R, X及B乃如同式lb所述）與結構8之 烷基鹵衍生物（其中Ai2k, D, R; ，Y及Z乃如同式 lb所述且Haβ為鹵素）間進行N—烷基化作用而製得 。所用之適當苯並二噁烷衍生物為其中之R,X及Β取代 基與終産物中所期望之取代基相同者。這些苯並二噁烷之 製法已於技藝中得知。例如，參見Dewar, G.H. et al.， Eu r « J . Med « Chem * Chim. Ther· 1 8 · 2 8 6 2 8 9 (1 983) ;Shapero，M·，e t a 1 . . J > Med Chem. 12 · 326 — 329,所用之結構8之適當烷基 鹵衍生物為其中之Y, Z, APk, D及Ri取代基與終 産物中所期望之取代基相同者。烷基鹵衍生物之製法已於 t紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公tf) -21 - 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 200 你 Λ6 _ 13 6___ 五、發明説明（2()) 技藝中得知。例如，參見Stirling, C. J. M·, Journal of the Chemical Society. 4531—4536 ( 1958)，及 Stirling， C. J. M.， Journal of the Chemical Society, 255—262 ( 1 960) 〇 N —烷基化反應係使用技藝中已知之技術進行。約等 莫耳量之反應物通常像於極性，質子惰性溶劑諸如二甲替 甲醯胺或二甲亞硯中結合。反應通常於50至1 OOt：之 溫度範圍下進行30分鐘至8小時。期望之式Ib産物可 藉將飽和水性磺酸氫鈉加至反應中，繼而萃取而復收。其 可繼而藉由溶劑条統諸如乙醇：乙酸乙酯中再結晶而予以 純化且/或其可藉急驟色層分離法並使用洗提劑諸如10 :9 0乙醇：乙酸乙酯而予以純化。 此外，式Ib化合物可藉上示反應圔表I中之步驟而 製得。僅有之修正為使用結構7之苯並二噁烷衍生物而非 結構6之蚓哞衍生物。同樣地，R為Η之式I a化合物可 藉反應圖表I中所述之方法製得，但以適當之蚓晬初始物 質來取代結構7之苯並二噁烷衍生物。 式I化合物為血清素5HT〃激動劑，因此有用以治 療焦慮，高血壓，及抑鬱。化合物對5HTu接受體之親 合力可藉由Gozlan等人於Nature，第3 ◦ 5册，第 1 40 — 1 42頁中所述之接受體結合分析步驟而證實。 Sleight等人於ropean Journal of Pharmacology. 第154册，第255 — 261頁（1988)中所述之 步驟則可用以顯示此親合力對接受體所産生之激動效應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -22 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（21) 此化合物可使背縫核（含有中樞神經条統中最高密度 之5 Η 接受體中之一者）中之神經元發動作用減缓。 抑制細胞之發動作用將使接受背縫中輸入物之腦區域中所 釋出之血清素量減低，因此改變此糸統中之血清素狀況。 此發動速率之減缓可藉將化合物施至含有背縫之齧齒動物 腦薄片中，再測量個別神經元之活性而證實。此步驟業已 述方$ Sprouse等人之 European Journal of Pharmacolo-SX，Vol . 1 6 7 . pp 375-383 (1989)中， 其它5 Η T u發動劑諸如丁螺旋酮等亦顯示可抑制缝細胞 之發動，此效應乃明顯地與所有此藥學成員相同（Vande-rmaelen e t a 1 · » European Journal of Pharmacology. Vol. 129, pp 123-130(1986))。 已有報告指出5 Η T 〃激動劑乃有效以治療抑鬱。 5HTu激動劑，8 —羥基_2 -（二一 N -丙胺基）棻 滿（8 — OH DPAT)乃顯示有效以抑制齧齒動物之 抑费 0 European Journal of Pharmacology. Vo 1 . 1 4 4 ·,ρ223 — 229 (1987) , Cerooet al.及 European Jouranl of Pharmacology· Vo 1 . 1 5 8, P 5 3 — 5 9 (1 9 8 8) ， Ce r oo e t al., Schweizer 等 人指出，丁螺旋酮（局部之5 HT 〃激動劑）乃有用以治 療抑资。Pharmacology Bulletin, Vo 1 2 2，No . 1 ( 1 9 8 6 )。既然本發明化合物為5 Η T η激動劑，故彼 等乃有用以治療抑鬱。 欲顯現抗抑鬱之效應，化合物必需以有效量施至病患 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中國a家樣準(CHS)甲4規格(21〇><297公龙) -23 - 2〇〇⑹ Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 五、發明説明（22) 體内。能顯現抗抑鬱效應之這些化合物之劑量範圍可依病 患抑鬱之嚴重度，所施用之特定化合物，施用路徑，共同 施用之其它治療劑，及其它基礎疾病狀況而廣泛地加以變 化。通常，所施用之化合物劑量範圍乃由0. 5mg/kg/ 天至約1 〇Omg/kg /天。以重覆之毎月施用較為理想， 且可依上述之狀況而變化。然而，化合物通常像每日施用 1至4次。 如病患受抑鬱所苦，則式I化合物可提高病患之情緒 ，且使病患所承受之身體病痛獲得減輕或缓解。 如上所示，式I化合物係血清素5HT〃激動劑。可 於5 Η T 〃接受體上産生此效應之化合物亦已被發現具有 解除焦慮之性質 〇 European Journal of Pharmacology· Vo 1.8 8 . p 137— 138 (1 9 8 3) Gloser et al- 及 Drugs of the Future Vo 1 . 13 p . 4 2 9 — 4 3 9 (1 9 8 8) Glaseat.已知稱為丁螺旋酮之 5HT〃局部激動劑現僳以焦慮解除劑之名市售。既然本 發明化合物為5HTu激動劑，故彼等乃有用以治療焦慮 Ο 這些化合物之解除焦慮之效力亦可藉測定彼等於小鼠 體内阻止痛苦發聲之能力而證實，此試驗僳以當將小鼠由 其窩中移出時，其所發出之超音波聲之現象為基準。吾人 發明焦除解除劑可阻斷這些發磬，試驗之方法業已述於 Gardner, C . R . , Distress vocalization in rat pups： a simple screening method for anxiolytic drugs·， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明（23) J Pharmacol· Methods 14: 181—1879 ( 1 9 8 5 )，及 Insel et al.， Rat pup ultrasonic i-solation calls* Possble mediation by the benzod i a-zepine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Beha - L·, 24: 1263-1267 (1986)中。 欲顯現此解除焦盧之效應，化合物必需以有效之量施 至病患體内，能顯現解除焦慮效應之這些化合物之劑量範 圍可依病患焦慮之駸重度，所施用之特定化合物，施用路 徑，共同施用之其它治療劑，及其它基礎疾病狀況而廣泛 地加以變化，通常，所施用之化合物劑量範圍乃由◦. 5 mg/kg /天至約1 OOmg/kg /天。以重覆之每日施用較 為理想，且可依上述之狀況而變化。然而，化合物通常僳 每曰施用1至4次。 式I化合物具有降低血壓之效應，故有用以治療高血 壓其它5HTh激動劑諸如8 — 〇H — DPAT及fles-inoxan 等業已顯示有效以治療齧齒動物之高血壓，European Journal of Pharmacology»Vo 1 · 1 8 Q . p . 339 — 349 ( 1 990)及 Eruopean Journal of Pharmacology. Vo 1. 1 8 2 . p . 63 — 72 (1 9 9 0 )。亦可使用齧齒動物模型諸如自發性高血壓鼠等來證實 這些化合物之抗高血壓效應。此模型中，載色劑係經口部 或由靜脈内施至鼠體内，再確立基線之血壓，測試化合物 乃繼而由相同之路徑施入，結果使血壓明顯降低，故式I 化合物可産生降低血壓之效應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本繼度通用中國困刪_甲讎⑺0X卿）_ a〇〇45'*? Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（24) 欲産生抗高血壓之效應，化合物必需以有效之量施至 病患體内，能顯現此降低血壓效應之這些化合物之劑量範 困可依病患高血壓之嚴重度，所施用之待定化合物，施用 路徑，共同施用之其它治療劑，及其它基礎疾病狀況而廣 泛地加以變化。通常，所施用之化合物劑量範圍乃由 0 . 5 mg / kg /天至約1 0 ◦呢/ kg /天。以重覆之每曰 施用較為理想，且可依上述之狀況而變。然而，化合物通 常僳每日施用1至4次。 本發明化合物可經由各種不同之路徑施用。如由口部 施用則有效。化合物亦可經由非經腸部（亦即皮下，靜脈 内，肌内或腹膜内）施用。 本專利申請書中： a)所謂''病患"僳指溫血動物諸如天竺鼠，鼢鼠，鼠， 貓，兔，狗，猴，猩猩，及人類等。 b )所諝a治療"僳指化合物使病患疾病之進展獲得減輕 ，缓解，或變慢之能力。 c) 所謂'^焦慮〃僳指令人不偷快之情緒狀態，其包括對 不真實或幻想之危險所産生之預想之精神生理反應， 表面上俗由未被認定之心理衝突所致。生理上之伴發 症狀包括心跳增加，呼吸速率改變，出汗，震顫，衰 弱及疲勞；精神上之伴發症狀包括有迫近危險之感覺 ，無力感，不安，及緊張。 d) 所謂''抑鬱〃應指包括在醫學界稱為重度抑鬱，内生 (請先閲讀背面之注意事項再塀窝本頁) 本紙張尺A遑用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) -26 ~ 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（25) 性抑鬱，精神性抑鬱，退化性抑鬱，退化性憂鬱等狀 況。這些狀況乃用以說明病患常遭到強烈悲傷及絶望 ，精神遅鈍，注意力喪失，悲觀苦惱，絶望及精神激 昂之狀況。病患通常亦遭遇身體病痛諸如失眼，厭食 ，能力減低，性慾減低等。 血清素5HTu激動劑亦已顯示有用以治療中風，吾 人發現這些化合物乃具有保護神經之效應，故可減輕或抑 劑常伴隨中風而來之中樞神經糸統破壞。吾人相信，此保 護神經之效塵僳由於血清素對剌激性神經傳送具有抑制效 應所致。例如，Bielenberg等人顯示，5HTu激動劑 8 — 〇H — DPAT, 丁螺旋嗣，gepirone，ipsapirone 及BayR 153 1可抑制或降低中風齧齒動物之神經元 破壞。Stroke Supplement IV .第 21 册，12 號（ 1990年12月）。既然式I化合物係血清素5HTu 激動劑，故彼等乃有用以治療中風。 欲顯現此保護神經之效應，化合物必需以有效之量施 至病患體内，能顯現此效應之這些化合物之劑量範圍可依 病患狀況之嚴重度，所施用之特定化合物，施用路徑，共 同施用之其它治療劑，及其它基礎疾病狀況而廣泛地加以 變化。通常，所施用之化合物劑量範圍乃由0. 01呢/ kg /天至約100mg/kg /天，以重覆之每日施用較為理 想，且可依上述之狀況而變。然而，化合物通常俗毎曰施 用1至4次或以連續性靜脈内浸劑施用。 本紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -27 -
2〇〇4^V Λ 6 13 6 五、發明説明（26) 中風乃缺血或出血性損傷所致之腦部傷害狀況。其通 常亦稱為腦血管傷害。式I化合物可用以治療任何之這些 狀況。本文中所諝''治療中風〃係指化合物抑制或降低常 伴隨中風而來之中樞神經条統破壞之能力。 如同熟知技藝者明顯己知，式I化合物並不能改正因 腦血管傷害之結果所已發生之任何中樞神經条統破壞。式 I化合物必需在腦血管傷害之初，或於其後立刻（於中樞 神經糸統嚴重破壊之前）施入。 式I化合物亦為血清素5HT〃激動劑。化合物對 5HTiβ位之親合力可藉由PerOUtka等人於 European Journal of Pharmacology.Vol.163, p. 133— 166 (1989)中所述之結合之步驟證實。 已有報告指出5 Η T 〃激動劑乃有效以治療偏頭痛。 5 Η 激動劑，sumatriptan ,已於動物模型中顯示可 産生類似抗偏頭痛之效應且於早期臨床試驗中可終止急性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 偏頭痛之發作 〇 Pe rou t k a ， 同上 ; Saxena e t a 1， TIPS- Vol. 1 〇 ,P 2 0 0, 1 9 8 9 年 5 月 • 及 Hamel e t a 1 ，B r · J · Pha rmaco 1 · ( 1 9 9 1 ) 1 0 2 ,2 2 7 - 223,即然式I化合物僳血清素5HT/fl激動劑，故可 用以終止偏頭痛發作。 偏頭痛發作係與大腦外顧血管分佈之過度擴張有關， 既然血清素5HTU激動劑可狹縮這些血管，故吾人如今 相信此乃彼等終止偏頭痛發作之機轉，Saxena et al.同 上，式I化合物使這些大腦外顱血管狹縮之能力可使用 本紙張尺A逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙_ 20045? Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（27) Boer e t a 1 . Br. J. Pharmacol. (19 9 1) ， 10 2 ,323—330之方法證實。 除了終止急性偏頭痛之發作外，化合物亦可予施用以 預防偏頭痛之發生。欲産生這些抗偏頭痛之效應，化合物 必需以有效之量施至病患體内，能顯現這些抗偏頭痛效應 之這些化合物之劑量範圍可依病患偏頭痛之嚴重度，所施 用之持定化合物，施用路徑，共同施用之其它治療劑，及 其它基礎疾病狀況之存在而廣泛地加以變化，通常，所施 用之化合物劑量範圍乃由◦. 5mg/kg /天至約lOOmg / kg /天，以重覆之每日施用較為理想，且可依上述之狀 況而變。然而，化合物通常傈毎日施用1至4次。 藥學組成物可使用技藝中已知之技術製得，通常，抗 抑鬱量，解除焦慮量，抗高血壓量，抗中風量，或抗偏頭 痛量之化合物僳與製藥上可接受性載體混合。 供口部施用方面，化合物可組成固態或液態製劑諸如 膠囊，丸劑，藥片，錠劑，熔化物，粉末，懸浮液或乳膠 等。固態單位劑型可為含有（例如）表面活化劑，潤滑劑 及惰性填料諸如乳糖，蔗糖及玉米澱粉等之一般凝膠形式 之膠囊，或者彼等可為缓釋型製劑。另一髏現中，式I化 合物可使用慣用之藥片基質諸如乳糖，蔗糖及玉米澱粉等 ，並結合上結合劑諸如金合歡膠，玉米澱粉或凝膠等，崩 解劑諸如馬鈐薯澱粉或藻朊酸等，及潤滑劑諸如硬脂酸或 硬脂酸鎂予以製成藥片。液體製劑僳藉令有效成分溶於水 性或非水性之製藥上可接受性溶劑（其亦可含有技藝中已 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中嘯準_截_卿）. __136___20045? Λ6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（28) 知之懸浮劑，甜化劑，增香劑及防腐劑）中而製得。 供非經膠部施用方面，化合物可溶於生理上可接受性 製藥載體中，再以溶液或懸浮液之形式施用。適當製藥載 體之實例為水，鹽水，右旋糖溶液，果糖溶液，乙醇，或 動物油，植物油或合成原油。製藥載體亦可含有技藝中已 知之防腐劑，缓衝劑等。 式I化合物亦可與惰性載體混合，並依技藝中已知之 方法用於實驗室分析中以測定化合物在病患血清及尿等檢 體中之濃度。 下列實例係用以更進一步閜述本發明，但並非限定本 發明之範圍。 *__M. 奮例1 6 — Γ Γ2 - (5 —羥基一1H —吲跺一3-基）乙基Ί 胺基1 一 N - Γ 4 — （三氩甲基）苯基Ί —庚醯胺.一氣 氛化物.半水合物 令血清素氫氛化物半水合物（2 0 Omg)及N —〔4 一（三氣甲基）苯基〕一 6—氣代一庚醯胺（260mg) 溶於甲醇（8 m β)中，再以氰基氫硼化鈉（85mg)處 理。於2 3 Ό下，於暗室中攪拌4 5小時後，將碩酸氫鈉 (250mg)及水（20miM加入，再將反應攪拌1小 時，而後將混合物以1 : 4 2 —丙醇：二氛甲烷（2X 50min萃取，再將結合之萃取液於Na2S〇4上乾燥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ -30 - Λ 6 Β6 五、發明説明（29) 及於真空中濃縮成油狀物。將此油狀物予以色層分離，並 先以5:10:90，後以2. 5:50:5 ◦三乙胺： 乙醇：乙酸乙酯洗提，再將稍後溶剤糸統中R/為0. 4 之組份（略紅色之清澈油狀物）予以分離出。將此油狀物 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 由 甲 醇 ( 5 0 m ) 中 再度 :濃 :舖 丨三 次 ， 再令之溶於 乙 醇 ( 5 〇 m 9. ) 中 i 並以 ,1 9 濃 鹽 丨酸 乙 ，醇（1 • 1 m 9. ) 處理 0 繼而將此溶 液 :於 真 空 ：中 濃 :縮 9 並先由1 • 1 乙 醇 • 甲 醇 ( 5 0 m il ) t 後 由 1 ： 4 甲 醇 乙酸乙 酯 ( 5 〇 m ) 中 再濃 縮 Ο 即得 黃 褐色 固 狀 之 標 題化合物 ( 3 7 0 mg ) o C 2 4 H 2 8 F 3 N 3 0 2 • H C . il ♦( 3 . 7 ! 5 Η 2 0 ♦ 0 • 〇 5 C H 3c Η 2 0 C 0 C Η 3 之理論值 c » 5 7 ♦ 9 2 1 H > 6 • 2 1 ； N 9 8 . 3 7 t 實 倒值 : C 1 5 7 • 9 1 t Η t 6 • 2 2 Ν ，8 . 2 7 〇 I R (K B r ) • 3 3 0 2 9 1 6 0 4 ，15 3 4 > 1 4 1 0 9 1 3 2 6 $ 1 1 6 4 f 1 1 14, 1 0 6 8 c m -i ο C I M s (c H 4 ) • 4 4 8 ( 1 0 〇 96). 4 2 8 ( 4 0 % ) t 2 1 9 (2 8 % ) 〇 1 H Ν M R ( d 6 — D Μ S 〇 ) : 1 〇.6 8 ( 1 Η 9 d 9 J = 2 • 1 H z ) 9 1 〇 * 0 1 ( 1 Η , S ) 9 8 • 9 2 ( 2 H 9 b m ) 9 8 • 7 3 ( 1 Η , S ) f 7 勢 8 6 ( 2 H 9 d ； J = 9 * 0 Η Ζ ),7 • 6 4 ( 2 H > d 9 J = 8 9 Η Z ) t 7 1 6 (2 Η » m ) 9 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -31 - 200457 Λ6 ______1^6 五、發明説明（30) 6 • 8 8 ( 1 H f d • f J 2 • 0 H 2 ) 9 6 • 6 3 ( Η t d d * J = 2 * 0 1 8 • 4 H 2 ) » 3 • 2 7 — 2 • 9 5 ( 5 H ) f 2 • 4 2 ( 2 H > t t J = 7 • 5 Η ζ ) ， 1 « 8 2 ( 1 H 9 m ) 9 1 * 6 7 — 1 • 2 0 5 Η ) 9 1 * 2 4 ( 3 H f d f J = 6 . 6 H : 2 ) Ρ Ρ m Ο 1 3 C N M R ( d 6 — D M S 0 ) ： 1 7 1 • 8 3 f 1 5 〇 • 4 0 » 1 4 2 • 9 4 t 1 3 0 • 7 6 f 1 2 7 • 4 9 1 1 2 6 • 2 3 f 1 2 5 • 9 5 t 1 2 3 • 5 8 i 1 2 2 • 9 0 ( m ) > 1 1 8 • 8 4 t 1 1 1 • 8 3 t 1 1 1 爭 5 7 1 0 8 • 5 0 $ 1 0 2 • 〇 7 9 5 3 » 0 4 t 4 4 * 1 6 t 3 6 • 1 0， 3 1 * 9 3 » 2 4 • 5 8 f 2 4 • 3 7 $ 2 2 « 0 2 t 1 5 • 5 6 P P m o 19 F N M R ( d 6 — D M S 0 ) • — 6 0 • 〇 9 8 Ρ Ρ m 0 菁 例 2 2 A ) 7 — 氧 代 — N —— ( 4 一 甲 氡 苓 苯 華 ) 辛 醯 依 昭 J • Med - Che m · 2 6 4 9 2 4 9 9 ( 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1983)之方法製備，惟俗以對位一茴香胺取代對位一 (正丁基）—苯胺。再藉加20 : 8 0乙酸乙酯：己烷以 由熱乙酸乙酯中予以再結晶，繼而將淡紫色固狀之標題化 合物分離出。 本紙張尺；t遑用中《 B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) -32 - 2〇〇^57 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ί : 五、發明説明（31) ChHhNO：·之理論分析值：C, 68. 42 ; H， 8. 0 4 ； N , 5. 32。 實測值：C, 68. 57;H, 8. 22;N, 5. 32 -Γ； ό' 1 R (KBr) :3312, 2 9 4 2, 1708, 1658, 1598, 1528, 1514, 1410 ,1364, 1296, 1240, 82 3cm_20 CIMS (C Η 4 ) ：264 (100%, M + H#) / H NMR ( C D C 1 3 ) ： 7 . 76 ( 1 H , b s ) ,7.43 ( 2 H , d ； J = 9 . 0 H z ) , 6. 85 ( 2 H , d ； J = 8 . 9 H z ) , 3. 78 ( 3 H , s ), 2.44 ( 2 H , t;J = 7. 8 H z ) , 2. 31 (2 H , t ； J = 7 . 3 H z ) , 2. 13 ( 3 H , s ), 1.70(2H,m),1.59(2H,m), 1. 35 ( 2 H , m ) p p m 〇 13 C NMR (CDCla) ：210. 13, 171.97, 156.81, 131.76, 122.21, 114.45,55.66,43.53 ,37. 20, 30. 09, 28. 68, 25. 46, 23. 33ppm〇 熔點：1〇6 〇
10 7. Ο V 2 B ) 7 — i i2 — (5 —羥基一 1H —蚓跺—3 —基） 乙基]胺基1 — N — (4 —甲氩基栄基）_辛醯胺 f紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. -33 (z 〇0你 五、發明説明（32) 氣氣化物 經濟部中央標準局β工消贽合作社印製 將血清素氫氣化物半水合物（222mg) , N - (4 —甲氧基苯基）一 7 —氣代一辛醯胺（263. 3mg), :及甲醇（lOmj?)於暗室中攪拌，再將所得溶液以氣基 氫硼化鈉（95呢）處理。於約22¾下4天後，將碩酸 氫鈉（350mg)及水（10mi?)加入。攢拌1. 5小 時後，將混合物以1 : 4 2 —丙醇：二氯甲烷（3X 25mjn萃取，再將結合之萃取液乾燥（Na2S〇4) ，並於真空中濃縮。進行色層分離，並先以4:10: 90,後以3:30:70三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提 後，可於稍後溶劑糸統中獲得R /為0 . 3之組份。將此 油狀物由乙醇（50mP)中再濃縮兩次，繼而令之再溶 於乙醇（約50mi)中，以1 : 9濃鹽酸：乙醇（ 1. 2mi?)處理，並於真空中再濃縮成淡黃色油狀物， 彼乃起泡成固狀物。此乃標題化合物（3 5 2πκ),以淡 黃色固狀物之形式分離出。 C 25H 3.N .0 . · H C ^ · 0 . 9Η2〇·〇. 1 CH3CH2〇H 之理論分析值：C, 62. 95;Η, 7. 6 3 ； Ν , 8. 74。 實測值：C , 6 2 . 9 9 ; Η , 7 . 5 8 ； Ν , 8.71。 I R (KBr) ： 3 2 6 6, 2 9 3 8, 1652， 1538, 1512, 1462, 1242cm-2。 C I Μ S ( C Η 4 ) ： 4 2 4 ( 1 0 0 ¾) , 2 7 7 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -線- 私紙張尺度逍用中Β Β家楳毕(CNS)肀4規格(2丨0x297公t) -34 — Λ 6 13 6
〇0045V 五、發明説明（33) 2 4%)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Η N Μ R ( d 6 一 D Μ S 〇 ) : 1 〇 6 8 ( 1 H f d ， J = 2 • 〇 Η Ζ ) 9 8 8 ( 1 Η 9 s ) > 8 9 2 ( 2 Η 9 b d ) 7 5 3 (2 Η 9 d j — 9 〇 Η z ) 9 7 1 7 — 7 • 1 4 ( 2 Η ) f 6 * 8 7 — 6 8 3 (3 Η ) 6 ♦ 6 4 ( 1 Η 9 d d J — 2 * 2 9 8 • 5 Η Ζ ) 9 3 • 7 1 (3 Η * s ) 9 3 * 2 4 — 2 • 9 6 ( 5 Η ) 9 2 * 2 9 ( 2 H f t J = 7 * 2 Η z ) 9 1 * 8 5 — 1 • 2 〇 (8 H ) i 1 • 2 4 ( 3 Η 9 d 9 J = 6 • 5 Η Ζ ) P P m 0 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D Μ S 〇 ) 1 7 〇 * 6 5 1 5 4 • 9 2 9 1 5 〇 • 3 7 t 1 3 2 • 5 6 9 1 3 〇 * 7 4 9 1 2 7 * 4 6 f 1 2 3 • 5 3 f 1 2 〇 • 5 2 9 1 1 3 * 7 〇 i 1 1 1 * 7 9 9 1 1 1 * 5 4 * 1 〇 8 • 4 8 f 1 〇 2 * 〇 4 f 5 5 • 1 1 1 5 3 • 1 7 f 4 4 • 1 3 i 3 6 • 〇 4 9 3 2 • 〇 6 9 2 8 * 3 3 f 2 4 * 9 2 9 2 4 • 5 1 » 2 1 • 9 8 f 1 5 * 5 2 P P m ο 菁 例 3 3 A ) 6 — 氧 代 — Ν — 苯 華 — 庚 醯 胺 依 昭 J Vied . Che m · 2 6 t 4 9 2 — 4 9 9 ( 1 9 8 3 ) 方 法 C 中 所述 之 方 法 製 得 惟 係 以 苯 m 代對 位 — ( 正 丁 基 ) 苯 胺 0 標 題 化合 物 則 -♦•十 箱 溶 於 熱 乙 酸 乙酯 裝< 訂_ 線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逡用中國國家搮苹(CNS)甲傾格(210父297公货） 35 Λ 6 13 6 五、發明説明（34)中，將己烷加入以得白色固狀物而予以純化。 CnHz7N〇2 之理論分析值：C，71. 21 ;H， 7. 8 1 ； N , 6. 39。實測值：C, 70. 94;Η, 7. 77;Ν， 6. 21 Ο 1 R ( Κ Β r ) :3340, 2945，1706, 1664, 1599，1534，1 4 4 7, 1 3 7 5 ,766, 695cm_i〇 C I Μ S ( C Η 4 ) ：220 (100%, Μ + Η#), 127 (67%)。 7 Η NMR ( C D C 1 3 ) ： 7 . 80 ( 1 Η , b s ) ,7 . 56 ( 2 Η , d ； J = 7 . 7 Η ζ ) , 7 . 31 ( 2 Η , a ρ ρ . t ;J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 09 ( 1 Η ,t ； J = 7 . 4 Η ζ ) , 2. 50 ( 2 Η , t ； J = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 6 • 5 Η ζ ) 9 2 • 7 3 (2 Η 9 t I J = 6 * 9 Hz) f 2 • 1 5 ( 3 Η 9 S ) 9 1 • 6 7 ( 4 Η 9 m ) P P m Ο 13 C Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 2 〇 9 • 2 〇 9 1 7 1 * 〇 1 9 1 3 8 • 0 2 9 1 2 8 * 8 9 9 1 2 4 • 〇 9 f 1 1 9 • 8 0 9 4 3 • 2 1 > 3 7 .2 5 » 2 9 • 9 9 > 2 4 • 8 2 9 2 2 • 9 7 Ρ Ρ m Ο 熔 點 ： 8 5 . 5 — 8 6 5 °c Ο 3 Β ) 6 —〔「2 — （5 -羥甚—1 Η —吲跺一3 —基） 表紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货） -36 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 沙〇45、 Λ 6 ____Β6_ 五、發明説明（35) 7,某1胺基1 -N —荣基庚醯胺.一氫氛化物水合 將血清素氫氣化物（1. 〇〇〇g)及Ν —苯基一 6 一氣代一庚醯胺（1. 289g)於甲醇（47miM中 於氮氣層下攪拌，再以氣基氫硼化納（〇. 444g)處 理（不使光線進入反應中）。於約23*C下4天後，將磺 酸氫鈉（1. 〇〇g)之水（25mi)溶液加入。一小 時後，將反應以水（75injn稀釋，再以1 :4 2 — 丙醇：二氯甲烷（3X75min萃取。而後將結合之萃 取液乾燥（Na2S〇4),，這濾及於真空中濃縮成起泡 之油狀物，再將之進行色層分離，並以5:20:80三 乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提，以分離出R/為0. 3之組 份。繼而將所得油狀物於真空中由乙醇（100mi)中 再濃縮兩次，並令之再度溶乙醇（lOOmi?)中。而後 將此溶液以1 : 9濃鹽酸：乙醇（6mi2)處理，於真空 中濃縮，由乙醇（lOOmj?)中再濃縮成油狀物，再將 此油狀物置於真空中，即得固狀之標題化合物（1. 80 g ) 〇 C23H23N3〇2 .HCi? ♦ 1. 2H2〇 之理論值： C, 63. 1 3 ； Η , 7 . 4 0 ； Ν , 9. 6 0 〇 實測值：C, 63. 37;Η, 7. 25;Ν， 9. 57 Ο IR (KBr) :3404,3274, 1 6 6 0, 1598, 1542， 1442cm_i〇 冬紙張尺度逍用中國Β家《準(CNS)甲4規格(210><297公龙)~" -37 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2004¾^ Λ6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（36) CIMS ( C Η 4 ) ： 3 8 0 (1 0 0 %) , 2 3 3 ( 2 〇 ％ )。 'Η N M R ( ό β - D M S Ο ) ： 1 0 . 7 0 ( 1 Η , d ； J = 2 . Ο Η z )，10. Ο 7 ( 1 Η , s )， 8. 95 ( 2 Η , b m ) , 8. 75 ( 1 Η , b s )， 7. 63 ( 1 Η , d ； J = 7 . 5 Η ζ )，7. 28 (2 Η , t » J = 8 .〇Ηζ) ，Τ . 17 _ 7 . 14 ( 2 Η ,m )，7 . Ο 2 ( 1 Η , t ； J = 7 . 4 Η ζ )， 6. 88 ( 1 Η , d ； J = 2 . 1 Η ζ ) , 6. 65 (1 Η , d d ； J = 2 . 2，8. 5 Η ζ ) , 3.48-3. 32 ( 5 Η , b m ) , 3. 2 Ο ( 1 Η , b m ), 3. 11 ( 2 Η , b m )，3. 0 3 ( 2 Η , b m )， 2. 36 ( 2 Η , t ; J = 7 . 4 Η ζ )，1. 81 (1 Η, b m ) , 1. 7 0 - 1. 20 ( 5 Η )，1. 2 4 ( 3Η, d；J = 6. 5Hz) ppm〇 i3C NMR(de-DMSO) ：171. 11, 15 0.40, 139.39, 130.76, 128.63, 127.50, 123.57, 122.93, 1 1 9. 0 3, 111.84, 111. 5 7, 108.51，1 0 2. 0 8, 5 3 . 0 5, 4 4. 15,36.06,31.95, 34. 77, 24. 42, 22. 02, 15.56， Ρ ρ m 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- t紙張尺度遑用中Β Β家«準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -38 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ 6 4 d'*? 13 6 ---- 五、發明説明（37) 謇例4 5 - ί [ 2 - (5 - 挥基—3~~ 基）乙基] 胺某]-N — Γ4-(三氩甲某）笨某Ί -R酪胺.一镢 氣化物 將血清素氫氣化物半水合物（200mg)及N-〔4 一（三氟甲基）苯基〕一 5—氣代一己醯胺（246rag) 於氮下，於甲醇（8mi?)中攪拌，再以氡基氫硼化鈉（ 85mg)處理。於23它下攛拌66小時後，將碩酸氫鈉 (250mg)及水（5mi)加入。三十分鐘後，將反應 以水（50min稀釋，及以1:4 2 —丙醇：二氣甲 烷（4〇mi?, 4〇mJ?, 20min萃取，而後將萃取 液乾燥（Na2S〇4)及於真空中濃縮成油狀物，再將油 狀物予以色層分離，並先以5:10:90,後以3: 50:50三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提以分離出R/為 0 . 15之組份（5 :10:90三乙胺：乙醇：乙酸乙 酯）。令此油狀物溶於乙醇（50mJH中，以1 : 9濃 鹽酸：乙醇（2mi2)處理，並於真空中濃縮。繼而由乙 醇（50mi?)中予以再濃縮，再將之置於真空下，即得 灰白色固狀之標題化合物（272mg)。 1 R ( K B r ) :3334, 1 6 0 4, 1 5 3 8, 1 4 1 0, 1 3 2 4, 1 1 8 6, 1164, 1114, 1068cm_2〇 C I M S ( C Η 4 ) :434 ( 1 0 0 %) ,414 ( 32%) ，287 (34%) , 142 (2 0%)。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· -39 -
5 4 00 CW '7 66 ΛΠ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（38) 1 Η N M R ( d 6 一 D M S 〇 ) : 1 〇 • 6 9 ( 1 H f d f J = 2 • 2 H z ) 9 1 〇 • 5 6 ( 1 H 9 s ) 9 8 • 9 7 ( 1 H 9 b s ) 9 8 • 8 4 ( 1 H f b s ) 1 8 • 6 4 ( 1 H 9 s ) f 7 • 8 6 ( 2 H 9 d ； J = 9 • 1 H z ) 9 7 • 6 3 (2 H t d 9 J = 9 • 〇 H z ) 9 7 • 1 6 (2 H $ m ) 9 6 • 9 7 ( 1 H 9 d ； J == 2 • 〇 H z ) t 6 • 6 4 ( 1 H f d d ； J = 2 • 1 t 8 • 5 H z ) $ 3 * 2 6 ( 1 H t m ) > 3 • 1 2 (2 H » b m ) 9 3 • 〇 3 (2 H ， b m ) ， 2 • 4 3 ( 2 H 9 t > J = 7 • 4 H z ) > 1 • 9 〇 一 1 • 4 7 ( 4 H ) t 1 • 2 7 (3 H ) d 9 J = 6 • 6 H z ) P P m 0 13 c N M R ( d 6 — D M s 0 ) ： 1 7 1 • 6 〇 $ 1 5 〇 • 4 〇 9 1 4 2 • 8 7 t 1 3 〇 • 7 6 $ 1 2 7 • 4 9 9 1 2 6 * 2 2 9 1 2 5 • 9 7 (m ) f 1 2 3 • 5 8 t 1 2 3 • 1 9 f 1 2 2 • 7 6 9 1 1 8 • 8 7 » 1 1 1 • 8 4 * 1 1 1 • 5 7 9 1 0 8 • 4 8 t 1 〇 2 • 0 8 i 5 2 « 9 8 9 4 4 * 2 〇 9 3 5 • 9 1 i 3 1 * 7 7 * 2 1 • 9 9 $ 2 〇 • 8 1 9 1 5 • 6 2 P P m 0 19 F N J M R ( d 6 — D M S 〇 ) ： — 6 0 1 〇 4 p p m 〇 奮例56 —〔〔2— （5 —羥基一 1 Η —口引跺一 3 —基）乙基] 本紙張尺度遑用中β國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -40 - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（39) 胺某Ί —N — （4· 一甲氲某荣基）一康醅胺一氩氣化物 將N — （4 一甲氣基苯基）一 6 —氣代庚醛胺（ 225呢），5—羥基色胺氫氛化物半水合物（20〇呢 ),氰基氫硼化鈉（85mg)及甲醇（8. OmiM置於 鋁箔包裝之燒瓶中，再將此混合物於室溫（約2 3 C)下 攪拌67小時。而後將固態磺酸氫鈉（500mg)及水（ 45m)n加入，5分鐘後，再將反應以1 :4 2 —丙 醇：二氣甲烷（3x35min萃取。繼而將結合之萃取 液以硫酸鈉乾燥，再予過濾及於真空中濃縮成起泡之油狀 物。令之進行色層分離，並先以5:10:90，後以3 :50 : 5 ◦三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提，以於5 : 10 : 90三乙胺：乙醇：乙酸乙酯中分離出R/為 0. 15之组份。將産物由乙醇（lOOmiH中再濃縮 兩次，繼而再度溶於乙醇（lOOmJ?)中，並以1. 0 Μ水性氫氣酸（1. 處理。再將此溶液於真空中 濃縮，再度溶於乙醇（7〇mJ2)中兩次，並予以再濃縮 。而後將所得油狀物置於真空下使之起泡成淡黃褐色固狀 (360mg),亦即標題化合物。 C 24H 3iN .0 . * Ο. 05 C 2Η 5〇 Η ♦ Ο . 8 Η 2 Ο 之理論分析值：C, 62. 56;Η, 7. 38;Ν, 9 . Ο 8 〇 實測值：C, 62· 41 ;Η, 7. 21 ;Ν, 8· 94 Ο IR (ΚΒγ) ：3404, 3270, 1 6 5 2, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度边用中Β Η家«毕(CNS) Ψ4規格(210x297公*) -41 -
10 400CM 66 ΛΙ3 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（4G) 1 5 1 2 9 1 2 4 4 c m 1 1 0 C I M :S (c H 4 ) • 4 1 0 ( :1 0 〇 % ) 2 6 3 ( 3 2 % :) o f Η N M R ( d 6 — D M s 〇 ) : 1 〇 * 6 9 ( 1 H 9 d 9 J = 2 • 1 H z ) > 9 • 9 1 ( 1 H ， s ) 9 8 * 9 5 (2 H t b d ) f 7 • 5 3 ( 2 H 9 d 9 J — 9 ♦ 1 H z ) 7 • 1 5 ( 2 H 9 m ) f 6 • 8 5 ( 2 H > d t J = 9 • 2 H z ) f 6 • 8 6 ( 1 H f d 9 J = 9 • 3 H z ) i 6 • 6 4 ( 1 H 9 d d * J — 2 * 2 9 8 • 6 H z ) 9 3 • 7 〇 (3 H I s ) 9 3 * 2 〇 ( 1 H 9 b m ) 9 3 * 1 0 ( 2 H * b m ) ♦ 3 * 〇 〇 ( 2 H t b m ) ， 2 • 3 2 ( 2 H t t t J = 7 . 4 H z ) 1 1 • 8 1 ( 1 H ) b m ) t 1 • 5 9 ( 2 H » b m ) 1 • 3 3 ( 2 H 9 b m ) i 1 * 2 4 ( 3 H 9 d J = 6 • 5 H z ) P P m O 1 3 C N M R ( d 6 一 D M s 〇 ) 1 7 〇 • 5 5 9 1 5 4 • 9 6 1 1 5 〇 争 4 〇 > 1 3 2 • 5 8 f 1 3 〇 • 7 6 1 2 7 • 5 0 1 1 2 3 • 5 7 f 1 1 3 • 7 3 ， 1 1 1 • 8 4 9 1 1 1 • 5 7 $ 1 〇 8 • 5 2 9 1 〇 2 • 〇 7 9 5 5 • 1 3 9 5 3 • 〇 5 f 4 4 • 1 5 9 3 5 9 1 9 3 1 * 9 4 t 2 4 • 8 3 9 2 ‘ 4 ♦ 4 3 9 2 2 .丨 0 2 ， 1 5 5 6 ppm ^紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210><297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· —42 — 2,004¾^ Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（41) 啻例6 6 A ) 6 —？臭基一 N —〔4 一 Γ三Μ申華）苯基1 一己酿 將三乙胺（1. 3〇Γη)Π及4 一胺基苯並三氟化物 (1. 21g)於二氣甲烷（35min中，於ου下， 於氮下攪拌，再以6 —溴基己酵氯（1. 15mi)處理 。20分鐘後，令反應加溫至20¾，並予攪拌另40分 鐘，而後將反應以水性飽和碩酸氫鈉（4〇mP)處理， 並以二氯甲烷萃取。再將萃取液於硫酸鈉上乾燥，並予過 濾及於真空中濃縮成固狀物。令此固狀物溶於乙酸乙酯中 ，再藉加入己烷以沈澱出微細白色針狀之標題化合物（ 2. 35g)熔點 96 — 981C, Ci3HMBrF：rNO 之理論分析值：C, 46. 17;H, 4. 47;N, 4 . 14。 實側值：C, 46. 25;Η, 4. 59;Ν, 4. 12 Ο I R ( Κ Β r ) :3316, 1670, 1 6 0 0, 1530, 1 4 1 0, 1322, 1260, 1170, 1128, 1112, 1066, 842cm C I Μ S ( C Η , ) ：340 (90¾) , 338 ( 100%) , 320 (50¾) , 318 (55%), 258(60%)。 ^ Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ： 7 . 65 ( 2 Η , d ； J =8. 5 Η ζ ) , 7. 56 ( 2 Η , d ； J = 8 . 5 Η ζ 用中BB家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 一 43 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線- <二〇〇⑹ 五、發明説明（42) )，7. 47 ( 1 H , b s ) , 3. 42 ( 2 Η , t ； J =6. 5 Η z ) , 2. 4 0 ( 1 Η , t ;J = 6. 6 H z ),1· 90 ( 2 H , m ) , 1. 7 5 ( 2 H , m ), 1. 52 ( 2 H , m ) P P m 〇 1 3 C N Μ R ( C D C 1 3 ) • 1 7 1 . 2 1 , 1 4 0 • 8 3 1 1 2 6 * 2 7 9 1 1 9 . 3 2 , 3 7 • 3 9 t 3 3 • 4 9 t 3 2 * 3 4 , 2 7 . 6 4 » 2 4 « 4 2 P Ρ m Ο 1 9 F N Μ R ( c D C 1 3 ) • — 6 2 . 7 12 P Ρ m 0 6 B ) 6 氧 代 Ν i 4 ( 三 氣 甲華 ) 荣某1 尸丨 m Si. 將磺酸 氣 銷 ( 0 * 2 5 0 g ) » 碘化鉀 (0 . 0 5 0 g ) * 及 6 一 溴 基 — N c 4 — ( 三 氣 甲基 ) 苯基〕 一 己 醯 胺 ( 1 0 0 g ) 之 二 甲 亞硯 ( 1 5 m 9. ) 溶液於 1 2 5 一 1 3 0 V 下加熱 3 5 小 時 t 同 時於氮 氣 層下攪拌之 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 再將反應以水（75mJ2)處理並以乙醚萃取，繼而將乙 醚萃取液以鹽水（5 ◦ m 5 )清洗，於加入二氣甲烷（ 30mi?)後於硫酸鈉上乾燥，再予過濾及於真空中濃縮 。令之進行色層分離並使用50/50乙酸乙酯/己烷洗 提，卽得白色固狀物（於相同溶劑条統中之R/ =0. 2 ，◦. 326g),亦即標題化合物，熔點·· 129. 5 一 1 3 1 . Ot：。C,3HhF3N〇2之理論分析值：C, 本紙張尺度逍用中β B家樣準(CNS)甲4規格(2丨0X297公龙) ' -44 - 7 5' 4οο 66 ΛΙ3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（43) 5 7 • 1 4 5 H 9 5 • 1 6 $ N t 5 * 1 3 0 實 側值 * c » 5 7 • 〇 0 f H 9 5 • 1 4 9 Ν » 5 * 〇 1 0 I R ( K B Γ ) 3 3 * 6 8 9 2 9 4 4 9 2 8 4 4 9 1 7 1 6 1 1 7 〇 2 * 1 6 1 4 9 1 6 〇 2 f 1 5 4 2 f 1 4 6 6 f 1 4 〇 8 1 1 3 8 8 t 1 3 7 2 9 1 3 2 0 t 1 3 〇 8 $ 1 2 5 8 9 1 1 6 8 t 1 1 1 〇 t 1 〇 6 4 9 8 6 2 t 7 3 6 c m -1 o C I M S ( C H 4 ) ： 2 7 4 ( 1 〇 〇 % ) » 2 5 4 ( 7 4 % ) 0 1 Η N M R ( C D c 1 3 ) • 9 * 8 3 ( 1 Η 9 s ) 9 7 • 6 9 ( 2 H 9 d t J — 9 • 5 H z ) 9 7 * 5 7 ( 2 Η f d t J = 8 * 5 H Z ) f 7 • 6 3 ( 1 Η 9 b s ) f 2 • 5 6 ( 2 H 9 t 9 j = 7 * 6 H z ) 9 2 • 4 4 ( 2 Η t t J = 7 • 6 H z ) $ 1 • 8 3 一 1 • 6 5 ( 4 H 9 m ) P P m 0 19 c N M R (C D C 1 3 ) • — 6 0 • 1 6 9 P P m 〇 6 c ) 6 r 2 ( 5 n 華 1 H 3 華 ) 7, 1 胺 荸 .. N _ { 4 ( 二 氣 甲 荜 ) 苯 荸 〕 己醯胺.一氣氣化物.半水合物 令血清素氫氣化物半水合物（120mg)及N —〔4 —(三氣甲基）苯基〕一 6_氧代一己醯胺（148mg) 本紙張尺度遑用中a S家標準(CNS)甲4規格(210乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) % 丁 泉， -45 - 00457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製
五、發明説明（44) 溶於甲醇（5ιηί)中，並以氰基氫硼化納（51mg)處 理。再將此溶液於2 3¾下，於暗室中攪拌7天。而後將 反應以磺酸氫鈉（41 5mg)處理，並於一小時後，以水 (5 0 m 5 )稀釋及以1 :4 2 —丙醇：二氯甲烷（3 X30m5)萃取。乾燥（Na2S〇4)後，將萃取液於 真空中濃縮成清澈，略棕色之油狀物。令此油狀物進行色 層分離並先使用5:10:90,後使用5:50:50 三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提。將後者之溶劑条統中R/ 為0. 3之組份以油狀物形式分離出（14〇mg),而後 令之溶於乙醇（20min中，並以1N氫氣酸（0. 4 me)處理。繼而將所得溶液於真空中濃縮，由乙醇（ 20mi)中予以再濃縮，再由甲醇（20mjn與水（ 5m5)之混合液中再濃縮，而後置於真空下，即得黃褐 色粉狀之標題化合物（13 1mg)。 C23H26N3〇2F3. HCi? ♦ 5H2◦之理論分析值 ：C , 57. 6 8 ； N , 5 . 8 9 ； Η , 8. 7 7 〇 實側值：C, 57.44;H, 5. 89;Ν, 8. 64 Ο I R ( K B r ) :3346, 3 2 6 4, 1 6 0 2, 1532, 1 4 6 0, 1 4 1 0, 1324, 1 1 8 4, 1 164,1 1 16,1066cm-、 CIMS ( C H 4 ) ： 4 3 4 (1 0 0 %) ,414( 34%) , 287 (25%) 0 J H NMR ( C D 3 0 D ) :7. 77 (2H, d ； J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家«毕(CHS)甲4規格(210X297公釐） -46 - οο r'A. 7 ,5 66 ΛΒ 五、發明説明（45] = 9 • 1 H z ) » 7 • 5 8 (2 H f d t J — 9 • 〇 H ) » 7 • 1 8 ( 1 H < d > J — 9 • 〇 H Z ) t 7 • 1 ( 1 Η 9 s ) 9 6 • 9 5 ( 1 H 9 d J = 2 • 1 H z S 6 • 6 9 ( 1 H 9 d d f J = 2 • 〇 9 9 • 1 H z ) 3 • 3 5 — 3 • 2 5 ( 2 H 9 m ) 3 • 〇 9 — 3 • 〇 ( 4 Η 9 m ) f 2 • 4 4 ( 2 H ， t • J — 7 • 5 H z 9 1 • 6 9 — 1 • 5 5 ( 4 H ) f 1 • 5 0 — 1 • 3 8 ( 2 Η ) P P m o 1 3 C N M R ( c D 3 0 D ) ： 1 7 4 * 5 〇 9 1 5 1 • 5 7 9 1 3 3 • 2 2 9 1 2 8 * 8 5 f 1 2 7 • 〇 9 * 1 2 7 • 〇 4 t 1 2 6 * 9 9 f 1 2 6 • 9 4 > 1 2 4 • 9 8 t 1 2 〇 • 6 6 t 1 1 3 « 〇 5 » 1 1 2 * 8 7 $ 1 0 9 * 2 8 9 1 〇 3 « 1 3 9 4 9 • 1 8 » 4 7 • 7 1 f 3 7 • 4 4 2 7 • 〇 8 » 2 6 • 9 5 9 2 5 • 8 9 9 2 3 • 4 8 P P m 0 1 9 F N M R (c D 3〇 D ) ： 一 6 3 3 〇 9 p p m 〇 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂_ 線< 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 奮例77 A ) 6 —氣代一N - (3. 4 —二甲基苯基）一6 —氬 代―庚酿胺 依照 J-med. Chem. 26 , 492-499 (1 983),方法C所述之方法製得，惟係以4_胺基一 各紙張尺度逍用中國Η家榣準（CNS)甲4規格(210x297公;《：) -47 - 20045^ Λ 6 Β6 五、發明説明（46) 藜蘆醚取代對位-（正丁基）苯胺，N -乙基嗎啉則用以 取代N —甲基嗎啉。標題化合物僳藉加入30 : 70乙酸 乙酯：己烷由熱乙酸乙酯中再結晶而予以純化。所得之標 題化合物係灰白色固狀之形式。 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 C 1 ; SH 2 1 〖N 〇 4之理論分析值 ：1 C , ,1 6 4 » 5 0 H i 7 条 5 8 9 N i 5 • 0 1 O 實 側 值 c > 6 4 • 4 〇 ; H t 7 • 6 6 • > N % 5 • 0 0 0 C I M S ( c H 4 ) ： 2 8 0 ( 1 0 〇 % ) t 1 2 7 ( 8 % ) o I R ( K B r ) • • 3 3 6 4 9 2 9 3' 8 t 2 9 0 6 t 1 7 0 8 1 6 9 0 9 1 6 0 6 9 1 5 4 6 f 1 5 1 6 f 1 4 6 6 * 1 4 4 2 t 1 3 1 2 t 1 4 0 0 t 1 3 7 4 1 2 5 8 f 1 2 3 4 t 1 2 1 4 $ 1 1 5 8 t 1 1 3 4 » 1 〇 2 8 9 7 6 4 c m -1 〇 1 Η N M R (C D C 1 3 ) • 7 • 5 3 ( 1 H $ b s ) 9 7 • 4 1 ( 1 H # d J = 2 « 5 H z ) » 6 * 9 1 ( 1 Η f d d J 2 ♦ 5 t 8 • 6 H z ) 1 6 • 8 0 ( 1 Η t d * J = 8 ♦ 6 H z ) 1 3 « 8 8 ( 3 H f s ) 3 ♦ 8 6 (3 H > s ) i 2 ♦ 5 1 ( 2 H $ b t * J = 6 • 7 H z ) f 2 • 3 6 ( 2 H » b t J 6 . 8 H z ) f 2 • 1 6 ( 3 H > s ) # 1 * 7 1 — 1 • 6 6 ( 4 H > b m ) P P m O 13C N M R ( C Ό C \ 3 ) ：2 0 9. 0 6, 本紙張尺度遑用中《困家搮毕(CNS)肀4規格(210X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝- 訂 線- -48 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（47) 1 7 0. 7 1, 148.98, 145.69, 131.69, 111.64, 111.27， 104. 86, 56. 09, 55. 86, 43. 21, 37. 22, 29. 99, 24. 83, 22. 98 p p m 〇 熔點：1 14— 1 15t： 7 B ) 6 — Γ「2 — (5 -筠某一 1H -蚓垛一3 — 某） 乙基]胺基]一N— fS. 4—二甲氩基苯某1 一 庚m胺.一氣氛化物水合物 化合物係依實例2B所述之方法製得，惟僳使用 178呢血清素氫氯化物及使用N- (3, 4 —二甲氣基 苯基〕一 6 —氣代一庚醯胺（225mg),且反應乃於約 25¾下進行21小時。游離胺形式之此化合物於1〇： 9 ◦乙醇：乙酸乙酯中之R,為〇. 5,標題化合物傜以 黃褐色固狀之形式獲得（247呢）〇 I R ( K B r ) :3348, 1 6 1 0, 1514, 1450, 1224, 1020, 792<2111-、 CIMS (CH4) ：440 (100%) , 293 ( 3 7 % ) 0 2 H NMR (06 - D M S Ο ) ： 1 0 . 67 ( 1 Η , d ； J = 2 . 2 H z ) , 9. 84 ( 1 H , s )， 8.75(lH,bs),8.70(lH,s), 7. 33 ( 1 H , d ； J = 2 . 3 H z ) , 7. 1 7 - (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) 本紙張尺度遑用中β B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) -49 ~ 200457 66 ΛΒ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（48) 7 • 〇 9 ( 3 H 9 m ) f 6 • 8 7 一 6 • 8 4 ( 2 Η t m ) ， 6 • 6 3 ( 1 H $ d d J = 2 * 2 Η Ζ 9 8 • 5 Η z ) 9 3 • 7 0 (6 H $ s ) 9 3 • 2 2 ( 1 Η 9 b m ) t 3 * 2 2 ( 2 H t b m ) 9 2 • 9 8 ( 2 Η f b m )， 2 • 3 1 (2 H 9 b t t j = 7 • 4 Η ζ ) t 1 • 8 5 — 1 • 7 0 ( 1 H 9 b m ) 9 1 • 6 3 — 1 ♦ 3 2 ( 4 H ， b m ) » 1 • 2 3 ( 2 H f d « f J = 6 • 4 > Η Ζ ) P P m o i 3 c N M R ( d 6 一 D M S 〇 ) • • 1 7 2 • 4 1 t 1 5 0 • 6 4 9 1 4 9 • 1 0 1 1 4 5 * 6 2 9 1 3 2 • 9 〇 9 1 3 1 * 5 2 9 1 2 8 * 1 〇 ， 1 2 4 • 4 9 f 1 1 2 • 8 8 9 1 1 2 * 6 2 9 1 1 2 « 3 2 f 1 〇 9 - 〇 1 t 1 〇 5 • 2 5 9 1 0 2 • 7 7 * 5 6 • 4 3 9 5 6 • 1 3 » 5 4 • 0 4 i 4 4 • 8 8 t 3 6 • 6 6 > 3 2 • 6 8 f 2 5 • 5 3 f 2 4 • 9 6 f 2 2 • 6 3 1 6 * 2 6 Ρ Ρ m Ο 熔 點 2 1 4 — 2 1 5 0 菁 例 8 8 A ) 6 一 氧 代 6 一 ( N • 〇 一 二 甲 1 一 N 一 (4一甲氩甚荣基）已醅胺 將6 —氧代一6 — （4 —甲氧基苯胺基）己酸（ 5 0 9 nig )，四氫呋喃（12miM及二甲替甲醯胺（ 〇.lmin冷卻至0° — 5t：，再將草醯氛（0. 23 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -50 - 200457 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（49) . m in加入，並於加入H·, Ώ_一二甲基羥胺氬氛化物（ 22 lmg)之前，令反應攪拌十五分鐘，二十分鐘後，加 入妣症（0. 8mi)，再將反應加溫至20° — 25t]! ，繼而加入飽和磺酸氫鈉溶液（1 ◦ 〇 m in ，再將反應 以二氛甲烷（2X30mJM萃取。而後將結合之有機萃 取液乾燥（Na2S〇4),並於真空中濃縮以得棕色油狀 物，再藉色層分離法予以純化，其以95:5乙酸乙酯： 己烷洗提。將所得白色固狀物由乙酸乙酯：己烷中予以再 結晶後，即得白色晶狀之檫題化合物（1 3 3 mg )。 ChH22N2〇4之理論分析值：C, 61. 21 ;H, 7. 5 3 ； N , 9. 52。 實側值：C， 61. 45;H, 7. 64;N, 9· 35 Ο CIMS ( C Η 4 ) :295 (8 5 ¾) ,2 3 4 ( 100%) , 172 (70%)。 IR (KBr) :3354, 2 9 5 2, 1688, 1659, 1 6 0 2, 1 5 4 6, 1510, 1472, 1238, 1 1 7 4, 1032, 844, 526 c m "7 〇 1 Η N M R ( d 5 - D M S 0 ) :8. 58 ( 1 H , bs) , 7. 4 8 ( 2 H , d ; J = 9 . 0 H z ), 6. 82 ( 2 H , d ; J = 9 . 〇Hz) , 3. 76 (3 H , s ) , 3. 66 ( 3 H , s ) , 3. 17 ( 3 H , s )，2. 4 7 ( 2 H , b m ) , 2. 3 8 - 2. 3 4 ( 2 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂· 線< -51 - 200457 Λ 613 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（5()) H，bm)，1. 76-1. 69 (4Η，bm) p P m 〇 i3C NMR ids - DMSO) :170.82, 131.36，121.66，114.05， 77.21,77. 15, 76. 80, 61. 22, 55.47,37. 17,31.33,25.22, 23. 6〇ppm〇 熔點：89° - 901C。 8 B ) N- (4 —甲氣基苯基）一6 —氣化一 7 —荣基庠 醯胺 令6 —氣代—6 — （H_, 二甲基羥胺基）一N — (4 一甲氣基苯基）·己醯胺（454mg)溶於四氫呋喃（ 13miH中，再予冷卻至一 781C,而後加入苄基氣化 鎂之四氫呋喃（2· 0M, 1. 6πιί)液，再將反應加 溫至2 01C, 24小時後，另加入苄基氣化鎂之四氫呋喃 (2. 0M, 0. 4min液。24小時後，再加入 1. 0M水性氫氛酸（ΙΟπιβ),繼而將反應以二氯甲 烷萃取（2X1 。再將結合之有機萃取液乾燥（ Na2S〇4)及於真空中濃縮。繼而將所得固狀物予以色 層分離並以30:70乙酸乙酯：己烷洗提，即得白色晶 狀（2〇〇mg)之檫題化合物（於70 : 30乙酸乙酯： 己烷中之R /為◦. 68)。 C2〇H23N〇3 之理論分析值：C, 73. 82;H, 本紙張尺度遑用中B 家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 二 一 52 _ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 2〇〇^57 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 II . · J3JI ------- ... : II .... Λ 6 13 6 五、發明説明（51) 7 • 1 2 ; N 9 4 * 3 〇 〇 簧 :側值 C » 7 3 • 8 0 • H » 7 • 2 1 9 N f 4 • 2 0 C I Μ S ( C H 4 ) i 3 2 6 ( :1 〇 〇 96 ) f 2 0 3 ( 8 % ) 0 I R ( K B r ) • « 3, 3 0 4 ， 2 9 4 4 f 1 7 〇 3 » • 1 6 5 4 9 1 6 〇 4 » 1 5 4 9 > 1 5 1 3 t 1 4 9 9 , 1 4 6 5 t 1 4 2 2 9 1 2 4 8 » 1 0 2 8 9 8 3 2 9 7 〇 8 c m -1 o 1 Η N M R ( d 6 — D M S 〇 ) • 7 * 6 2 ( 1 H t b S ) 7 • 4 3 (2 H » d 9 J = 2 • 2 H 2 ) » 7 * 4 〇 ( 1 H » d » J = 2 • 2 H z ) 9 7 • 3 5 — 7 • 1 8 (5 H f m ) f 6 • 8 4 ( 1 H 9 d J = 2 • 3 H z ) 3 6 * 8 2 ( 1 H » d J = 2 • 2 H z ) ， 3 • 7 7 ( 3 H t s ) t 3 • 6 8 (2 H 9 S ) t 2 • 5 0 ( 2 H 9 b t J = 6 • 5 H z ) f 2 • 2 7 2 Η ， b t 9 J = 7 * 1 H z ) t 1 • 6 2 一 1 • 6 〇 4 Η y m ) P P m 0 13 C N M R ( d 6 一 D M s 〇 ) ： 2 〇 9 • 1 9 f 1 7 1 • 1 〇 $ 1 5 6 * 5 8 1 3 4 • 4 2 9 1 3 1 • 2 9 t 1 2 9 * 6 2 9 1 2 9 * 0 1 ， 1 2 7 • 3 1 9 1 2 1 • 9 〇 > 1 1 4 • 2 5 i 5 5 • 3 4 > 5 〇 • 1 〇 9 4 1 * 2 3 $ 3 6 • 9 1 9 2 4 • 5 6 9 2 2 • 6 2 P P m o 私紙張尺度遑用中B B家標準(CNS) T4規格(210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 53 - 附件1U:) 第80106873 號專利申15案中文説明番修正頁
i 66 八13 經濟部中央榀準局β工消背合作社印31 民國81年12月修正 五、發明13C明C52) 點·· 1 3 1 e 1 3 2 V ο 8 C ) 6- f Γ ζ 一 ( 5 甚 1 Η 吲 3 其） 乙 ) 胺 甚 V 一 Ν 一 Γ 4 _ 甲 氧 某 l 0 Μ • — 氧 氛 化 物 JT>^ 化 合 物 Vft 依 σ» Λ 例 2 3 之 ，一 . 法 裂 得 * 惟 使 Ν — ( 4 - — 甲 氯 基 基 ) — 6 — 氣 代 — 7 — 本 基 庚 ψί Βα& 胺 ( 3 1 1 ) 1 且 is 组 份 之 反 m % 於 4 〇 — 4 5 卜. 進 行 6 〇 小 時 > 游 離 胺 形 式 之 化 合 物 於 1 * 1 ; 8 二 乙 胺 ； 乙 il ： 乙 乙 si 中 之 R / 為 0 • 7 4 * 標 題 化 合 物 掲 色 固 狀 之 形 式 m 得 ( 9 〇 mg ) 〇 I R ( Κ B Γ ) : 3 4 1 〇 ♦ 3 2 7 〇 1 1 6 5 2 » 1 5 1 2 1 1 2 4 2 i 1 1 8 〇 » 7 〇 2 m -； ο C I Μ S ( C Η 4 ) ： 4 8 S ( 1 〇 0 % ) t 3 9 4 ( 1 5 % ) t 3 3 9 ( 2 〇 % ) ο 1 Η Ν Μ R ( d 6 — D Μ S 〇 ) : 1 0 • 5 8 ( 1 Η r S ) t 9 • 8 3 ( 1 Η t S ) ， 9 • 1 5 — 9 . 1 2 ( 1 Η t b S ) * 8 - 9 4 — 8 * 9 1 ( 1 Η » b s ) 9 8 • 7 2 — 8 * 7 1 ( 1 Η _ b S ) 1 7 ·, 5 1 ( 2 Η * d t J = 9 ： 1 Η Ζ ) t 7 4 8 — 7 2 2 ( 5 Η 1 m ) t .7 • 1 7 — 7 . 1 1 ( 2 H t m ) » 6 8 8 - 6 * 8 3 ( 3 Η y ΙΏ ) » 6 * 6 4 ( 1 Η Ρ d d t J = 2 * 〇 > 8 • 5 Η Ζ ) 1 3 « 7 1 ( 3 Η > s ) I 3 2 2 一 3 1 2 ( 3 Η t b m ) 1 3 〇 8 (請先閱筇背-3之：'/=*不唷再碼茗本頁) 本故S/U1边用中8 E冢從毕（0(5)?4規格（210X297公;¢) ‘ --54 - 裝. 線· ? 5' 4οο 2 66 ΛΒ 五、發明説明（53) 3 • 〇 1 ( 2 Η b m ) 2 8 3 ( 1 H 1 d d J 9 • 1 1 3 • 〇 H z ) 9 2 • 5 1 (2 H t t » J = 1 • 8 Η Ζ ) > 2 • 2 3 ( 2 H t t 9 J = 6 • 9 H z » 1 • 6 〇 — 1 • 2 4 ( 6 H $ m ) P P m 〇 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 〇 ) ·* 2 1 3 • 2 6 t 1 7 2 • 3 2 9 1 5 6 • 1 6 9 1 5 0 • 6 9 » 1 4 6 • 9 7 9 1 3 7 • 〇 2 9 1 3 2 • 4 3 $ 1 3 1 • 5 7 9 1 2 9 • 9 1 * 1 2 9 • 8 3 9 1 2 9 * 5 8 t 1 2 8 • 〇 8 t 1 2 7 * 8 8 f 1 2 4 • 5 7 1 2 2 • 0 4 t 1 1 4 • 6 8 9 1 1 2 • 9 4 ， 1 1 2 • 3 9 9 1 〇 8 • 9 4 9 1 0 2 • 8 6 9 5 9 • 〇 7 9 5 6 • 〇 1 f 4 5 • 4 5 3 6 • 7 2 » 3 6 • 3 8 » 2 9 • 9 7 t 2 5 • 6 3 9 2 4 • 2 4 f 2 2 • 6 5 P P m 0 精 密 質 量 ( C I M S > C H 4 ) ; C 3 0 H 3 6 N 3C 3 之理 值 ： 4 8 6 • 2 7 5 7 0 實 側值 ： 4 8 6 2 7 5 4 0 熔點 ： 1 〇 9 一 1 1 〇 t： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於1001C下開始分解）。奮例9 6 —〔 [2 - （5 —羥某一 1 Η -吲跺一 3 —某）乙某] 胺基〕一Ν -〔4 —甲氫基笨某Ί —辛醅胺.一氣氣化物 化合物傺依實例2Β所述之法製得，惟僳使用Ν— （4_甲氧基苯基）一6 —氣代一辛醯胺（300mg)且反 表紙張尺度逍用中國國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐） -55 - 200457 Λ 6 13 6 五、發明説明（54) 應像於35—40它下進行60小時，游離胺形式之化合 物於10:90乙醇：乙酸乙酯中之R,為〇. 43,標 題化合物像以黃褐色固狀之形式獲得（2 3 8mg)。 I R ( K B r ) ： 3 2 6 4, 1 6 5 4, 1 5 4 0, 15 12, 1460, 1242ίΐΓη-、 CIMS ( C Η 4 ) ： 4 2 4 (1 0 0 ¾) ,2 7 7 ( 3 5 % ) 〇 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 1 Η N M R ( d € 一 D M S 〇 ) : 1 〇 • 6 8 ( 1 H 9 d 9 J = 1 • 6 H z ) 9 • 8 4 ( 1 H 9 s ) f 8 • 6 8 (2 H 9 b S ) 9 7 • 5 1 (2 H > d t J == 8 • 9 H z ) 9 7 • 1 7 — 7 • 1 4 ( 2 H f m ) 9 6 • 8 6 ( 1 H 1 s ) 9 6 * 8 5 ( 2 H , d 9 J = 8 * 8 H z ) t 6 • 6 3 ( 1 H » d d J = 2 • 2 t 8 * 8 H z ) 9 3 • 7 ( 2 H » s ) f 3 • 3 3 一 3 • 1 (3 H t b m ) t 3 • 〇 8 — 3 • 〇 〇 ( 2 H f b m ) i 2 • 3 1 (2 H t t 9 J = 7 ♦ 2 H z ) 9 1 • 6 8 — 1 • 5 9 8 ( 5 H 9 b m ) f 1 • 3 8 — 1 • 1 5 (2 H b m ) 1 1 • 〇 6 ( 1 H t t 9 J == 6 • 9 H z ) 9 〇 • 9 1 (3 H 9 t t J = 7 • 4 H z ) P P m o 13 C N M R ( d 6 — D M S 〇 ) 1 7 1 * 8 6 9 1 5 5 • 8 5 » 1 5 〇 • 6 1 9 1 3 2 • 4 5 9 1 3 1 * 2 9 9 1 2 7 • 9 6 9 1 2 4 • 2 4 i 1 2 1 • 6 2 t 1 1 4 * 4 4 9 1 1 2 • 6 3 » 1 1 2 • 1 3 9 1 〇 8 • 8 7 9 1 〇 2 • 5 9 f f紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂_ 線< 56 - 20045V 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（55) 58. 57, 45. 03, 41. 99, 36. 34, 28. 91, 25. 49, 24. 34, 22. 58, 22.39, 1 1. 45ppm〇 精密質量（CIMS, CH4 ) :C25HwN3〇3之理論 值：4 2 4 . 2 6 ◦ ◦。實側值：4 2 4 . 2 6 2 1。 奮例1 0 5 — Γ (2. 3 一 二氣某 ~~ 1, 4 一 笼祐二睽 4 — 2 —基 )申胺基]一 N — f 4 一 （三氩甲某）荣某]一戊醯胺， 一 Μ氬化物 將2, 3 —二氫基一1, 4 一苯並二噁英一 2 —甲胺 (35〇mg)及5 —氯基一 Ν —〔4一 （二氣甲基）本基 〕一戊醯胺（593呢）於二甲替甲醯胺（7. Ome) 中，於氮氣層下攪拌。再將硪酸氫鈉（395呢）及碘化 鉀（4〇呢）加入，繼而將混合物於7〇 — 751C下攪拌 6 0小時。而後將飽和磺酸氫納溶液（5 0 m ί )加至此 己冷卻之反應中，再將混合物以二乙醚（3X3〇mi) 萃取。繼而將結合之萃取液乾燥（Mg S〇4 )過濾及於 真空中濃缩。再令所得油狀物進行色層分離並先以4 ◦: 60乙酸乙酯：己烷，後以10:90乙醇：乙酸乙酯洗 提，以得於50 : 50乙酸乙酯：乙醇中之R,為 0. 15之黃白色固狀物，令此固狀物溶於乙醇（20 mi?)中，並以1. 0M水性HCi? (1. OmiM處理 。再將此溶液於真空中濃縮成色固狀物，其後由乙醇：乙 本紙張尺度遑用中β 家«準(CNS)>fM規格(210X297公*) _ -57 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οο Λώ 7 5, 66 ΛΒ 五、發明説明（56) 酸乙酯中予以再結晶，即得白色粉狀之標題化合物（ 1 1 7 mg ) 〇 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 C 2 i H 2 3 F 3 ] N 2 0 3 « H C i?之理論值 1 C 9 5 6 7 0 ; Η $ 5 * 4 4 N f 6 • 3 〇 o 實 :側值 C 9 5 6 • 5 7 t H :, 5 * 6 2 t N 9 6 • 〇 3 0 C I M S ( C H 4 ) ·· 4 〇 9 ( 1 0 0 % ;) t 2 7 3 ( 2 〇 % ) O I R ( K B Γ ) ; 3 4 4 2 9 3 3 1 6 9 2 9 5 4 t 2 9 3 4 t 2 8 4 4 9 1 6 7 〇 ， 1 6 0 〇 9 1 5 3 0 , 1 4 9 6 f 1 4 1 〇 > 1 3 3 4 9 1 2 6 8 9 1 1 1 8 , 1 〇 7 〇 f 8 3 6 9 7 5 2 c m -i ο l H N M R ( d 6 — D M s 〇 ) : 1 〇 • 4 9 ( 1 H， S ) 9 * 2 5 ( 1 H i b s ) > 7 * 8 4 ( 2 H 9 d ； j — 8 • 6 H z ) f 7 * 6 6 ( 2 Η 9 d 9 J = 8 * 5 H z ) ， 6 • 9 4 一 6 • 8 5 (4 Η i m ) 9 4 * 6 5 - 4 • 6 3 ( 1 H i m ) > 4 • 3 6 ( 1 H 9 d d ； J = 2 * 5 9 1 1 • 6 H z ) f 4 • 〇 6 ( 1 H t d d J = 6 • 7 f 1 1 • 7 H z ) 9 3 • 3 〇 ( 1 H 9 m ) 9 3 • 2 〇 ( 1 H t m ) 9 3 • 〇 3 一 2 • 9 8 ( 2 H 9 b m ) 2 • 4 1 ( 2 H > b t ) $ 1 • 6 8 — 1 • 6 4 ( 4 H 9 b m ) P P m O 13 C N M R ( d 6 — D M S 0 ) 1 7 1 • 5 5 9 1 4 2 • 8 3 t 1 4 1 * 8 2 t 1 2 5 * 9 5 ( m ) f 1 2 3 * 1 9 f 1 2 2 * 7 5 9 1 2 1 • 7 1 $ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 58 ~ 200457 Λ 6 13 6 五、發明説明（57) 1 18 • 8 3 9 1 1 7 • 3 5 t 1 1 7 * 1 2 , 6 9 . 1 6 9 6 4 • 7 9 1 4 7 • 1 4 f 4 6 . 3 5 , 3 5 . 7 0 9 2 4 « 8 4 t 2 1 • 9 4 Ρ Ρ m 〇 2 9 F N Μ R ( d 6 — D Μ S 0 ) — 6 〇 .0 8 ppm ( S ) 〇 熔點 . 1 9 〇 一 1 9 2 ΐ： ο 窨例1 1 6 — Γ (2. 3 -二氣基一 1, 3 -苯並二喚英—2 -基 )甲胺基]—Ν— ί3 —(三氬甲基）荣某1 -P,酴胺. 一氣氣化物 標題化合物像依實例10之方法製得，惟僳使用6— 溴基—Ν —〔3 —(三氟甲基）苯基〕一己醯胺。反應需 於4 0 — 4 5它下進行5 7小時。標題化合物（於1 : 1 :8二乙胺：乙醇：乙酸乙酯中之|^/為〇. 51)係以 黃色固狀物之形式獲得（380mg) 0 C22H23F3N2〇3*HCi?之理論值：C, 57. 58 ;H，5.71;N，6.10〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) 實側值：C, 57. 35;H, 5. 94;N, 5. 81 ο I R (KBr) ： 3 4 4 0, 2944, 2786， 1 6 6 0, 1 4 9 6, 1 4 4 8, 1 3 3 6, 1 1 3 2, 1068, 756, 698cm _i〇 CIMS ( C H 4 ) :423 ( 1 0 0 %) ,4 0 3 ( 29%) , 287 (29%) 〇 t紙張尺度边用中B B家«準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 59 2 7 5' 4 ο ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明（58) 1 Η Ν Μ R ( d 6 一 D M s 0 ) ♦ 1 〇 • 4 5 ( 1 H 9 S ) 9 9 • 3 5 ( 1 H 9 b s ) t 9 • 〇 7 ( 1 H 9 b s ) » 8 • 1 6 ( 1 H $ s ) 梦 7 * 8 2 ( 1 H t d J 8 • 2 Η ζ ) 9 7 • 5 3 ( 1 H 1 b t J = 8 • 2 H z ) $ 7 • 3 8 ( 1 H t d • f J = 8 • 〇 H z ) 9 6 • 9 3 — 6 • 8 5 ( 4 H f m ) 9 4 • 6 9 一 4 • 6 2 ( 1 H » b m ) 9 4 • 3 8 ( 1 H 9 d d J — 2 • 4 9 1 1 . 7 Η ζ ) 9 4 « 〇 6 ( 1 H 9 d d • J =1 6 . 7 ， 1 1 . 7 Η ζ ) t 3 • 3 0 ( 1 H » b s ) t 3 • 1 9 ( 1 H b S ) f 3 * 0 1 — 2 • 9 4 (2 H 9 b m ) t 2 • 3 8 ( 2 Η » t f J = 7 * 1 H z ) ， 1 • 7 5 — 1 . 5 8 ( 4 Η ) 9 1 • 4 2 — 1 • 3 4 ( 2 H ) P P m o 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 〇 ) ： 1 7 1 • 7 〇 9 1 4 2 * 6 8 f 1 4 1 • 8 3 t 1 4 0 • 〇 8 f 1 2 9 • 8 5 9 1 2 9 • 3 3 ( q ) 1 1 2 5 • 9 5 t 1 2 2 • 4 6 f 1 2 2 • 3 2 9 1 2 1 • 6 9 > 1 1 9 • 2 4 f 1 1 7 • 3 4 9 1 1 7 • 1 1 t 1 1 5 • 〇 0 ( m ) 9 6 9 • 1 4 > 6 4 • 8 〇 t 4 7 • 1 9 t 4 6 • 2 7 t 3 6 • 〇 2 t 2 5 • 5 3 9 2 5 • 〇 1 f 2 4 • 3 8 P P m 0 19 F Ν Μ R ( d 6 — D M S 0 ) ： — 6 1 • 1 6 P pm ( S ) 0 熔丨 點 ： 化· 合* 物於 1 〇 5 1C 1 時1 變J 成J 狀 ,； 於 1 1 3 ' 3 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 4 υ時熔化。 裝- 訂· -.· 卜紙張尺度遑用中國Β家樣準(CNS)甲4規格(210X297公;t) -60 - 〇 00457 Λ6 B 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（59) 奮例1 2 6- [ (2. 3 -二氣基—1. 4一苯並二睽英~~2~~基 )甲胺某Ί _ N —「4 —(三Μ甲某）茱基]一己醯胺， 一氣氣化物 將2, 3—二氫基一1,4一苯並二噁英一2—甲胺 (380mg)及6 —溴基—Ν —〔4 一 （三氟甲基）苯基 〕一己醛胺（772呢）於1一甲基一 2 —吡咯烷酮（ 7. 8mi)中，於氮氣層下攪拌。再將三乙胺（0. 6 mi)加入，而後將混合物於201下攪拌36小時，繼 而於40 - 501C下加熱六小時，再將飽和碩酸氫鈉溶液 (20mi?)加至此已冷卻之反應中，並將混合物以二乙 醚（2x20mjn萃取。繼而將結合之萃取液乾燥（ MgS〇4),過濾及於真空中濃縮。令所得之清澈液體 進行色層分離，並先以50:50乙酸乙酯：己烷，後以 5%氫氣化銨：乙酸乙酯洗提，以於後者之溶劑条統中獲 得R /為◦. 7 1之清澈油狀物。令此油狀物溶於乙醇（ 50miM中，並以1. 0M水性氫氯酸（3. OmiM 處理，再將溶液於真空中濃縮成黃色固狀物，將之以乙酸 乙酯碾磨後，即得黃褐色固狀之標題化合物（4 〇Omg)。 C22H25F3N2〇3*HCi 之理論值：C, 57. 58 ；Η , 5 . 7 1 ； Ν , 6. 10。 實側值：C, 57. 54;H, 5. 81;Ν, 6.〇2 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家《準(CNS) Τ4規格(210父297公龙） 一 61 一 2〇〇45’7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明説明（60) I R (Κ B Γ ) • 3 4 3 6 $ 2 9 4 0 » 1 6 7 2 9 1 6 0 4 > 1 5 3 0 > 1 4 9 4 ， 1 4 1 0 ， 1 3 2 6 t 1 2 6 6 1 1 1 4 > 1 0 6 8 f 7 5 0 C m -J 0 i Η N M R ( d 6 一 D M S 0 ) * 1 〇 • 4 7 ( 1 H $ S ) > 9 • 1 7 (2 Η * b s ) » 7 • 8 5 ( 2 H 9 d > J 8 5 H z ) 9 7 • 6 6 ( 2 H » d f J =r 8 • 7 Η 2 ) $ 6 • 9 5 一 6 • 8 6 ( 4 H 9 m ) > 4 * 6 8 一 4 * 6 3 ( 1 H f b m ) 1 4 • 3 8 ( 1 H t d d ； J = 2 • 3 9 1 1 • 6 H z ) $ 4 * 0 6 ( 1 H f d d J J ΖΞ 6 • 7 f 1 1 • 7 H z ) 9 3 . 2 7 ( 1 H t m ) 9 3 • 2 〇 ( 1 H 9 m ) 9 2 • 9 8 (2 H f m ) f 2 • 4 〇 ( 2 H 9 t > J = 7 • 4 H 2 ) 9 1 * 7 3 一 1 • 6 1 ( 4 H f m ) » 1 • 4 2 一 1 • 3 5 ( 2 H t m ) Ρ Ρ m o C I Μ s (C H 4 ) • 4 2 3 ( 1 〇 〇 % ) 9 4 0 3 ( 3 〇 %) O ί 9 F N M R ( d 6 — D M S 0 ) • « 一 6 〇 • 1 1 2 Ρ Ρ m ( S ) 0 熔 點 • 1 9 1 • 0 o 一 1 9 1 * 5 0 菁 例 1 3 6 一 c c ( 2 « 3 —* . ^ : 荸 — 1 * 4 —: ψ - 二噁: 一 2 一 「4~ (三氩甲基）笨基 某）甲基Ί甲胺某1 己醯胺.一氣氣化物 t紙張尺度遑用中S國家楳準(CNS〉甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 62 200457 Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
五、發明説明（61) 將6 -〔（2, 3 -二氩基一 1, 4 一苯並二嚼英一 2 —基）甲胺基〕一 Ν —〔4 一 （三氟甲基）苯基〕己 醛胺一氫氛化物（20 1呢），37%水性甲醛（ 0. 18mjn及氮基氫硼化納（38mg)於甲醇（ 4. 8miH中，於20 — 251C下，於氮氣層下攪拌 96小時。再將飽和硝酸氫納加至此反應中並以二氣甲烷 (2X20miM萃取。而後將結合之萃取液乾燥（ Na2S〇4)及於真空中濃縮。再令所得油狀物進行色層 分離並以乙酸乙酯及10:90乙醇：乙酸乙酯洗提，以 得白色固狀物（於10 : 9 ◦乙醇：乙酸乙酯中之R/為 0. 52)，繼而令之溶於乙醇中及以1. 0M水性 H C S. (lmi?)處理。而後將溶液於真空中濃縮，再令 所得油狀物溶於70:3◦乙酸乙酯：己烷中，並予濃縮 。即留下收濕性白色固狀物（15 Img)。 CIMS ( C Η 4 ) ：437 (100%) , 301 ( 4 0 % ) 〇 精密質量（CIMS, CH* ) :C23H23F3N2〇3之 理論值：437. 2052。 實側值：4 3 7 . 2 0 4 4。 1 R ( K B r ) :3432, 1 6 8 8, 1604， 1 5 3 8, 1 4 9 6, 1410, 1324, 1 2 6 4, 1 1 14, 1066, 846, 752〇Γη-〜 2 Η N M R ( d β - D M S Ο ) : 1〇.82 ( 1 Η , b s ) , 1〇.59 ( 1 H , b s ) , 10. 48 ( 1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本度边用中國明家娜__數卿普 Λ 6 13 6 〇〇〇45'7 五、發明説明（62) ,s ) , 7 . 85 ( 2 H , d ； J = 8 . 6 Η z ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 66 ( 2 Η , d ； J = 8 . 8 H z ) , 6. 9 5- 6 . 86 ( 4 H , m ) ,4. 86 ( 1 H , b s ), 4. 35 (1H, d ； J = 1 0 . 7 H z ) , 4. 0 9- 4.00(lH,m),3.60-3. 10 (多重之寬 多重線），2. 91-2. 79 (3H, bs)， 2.51 ( 2 Η , s ) , 2 . 4 1 ( 2 Η , t ； J = 6. 9Hz)，1.74-1.58 ( 4 H , bm)， 1. 4 0 — 1. 29 ( 2 H , bm) p p m 〇 ” F NMR (06 - DMSO) :-60.075 ppm ( s )。 奮例1 4 4- Γ Γ2 — （5 —羥某一 1H —吲躲一 3 —某）乙某1 胺某Ί 一 N — Γ 4 — （三氩甲某）茱基1 一戊醅胺.氳氣 化物.一水合物 依照實例1之方法製備，惟係以4一氣代—N-〔 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 4 一 （三氟甲基）苯基）一戊醯胺取代酮基醯胺。檫題化 合物僳以黃褐色固狀物之形式分離出。 C22H24F3N3〇2· HCi? · H2〇 之理論分析值：C， 5 5. 7 6 ； Η , 5. 74;Ν, 8. 87。 實側值：C, 55. 74;Η, 6. 59;Ν, 8. 67 Ο I R ( Κ Β Γ ) ： 3 4 0 8, 1 6 7 0, 1 6 0 6, 本紙張尺度遑用中國家«毕(CNS)T4規格(210X297公*) ' ' -64 - 2〇〇45’7 經濟部屮央#準局员工消费合作社印製 Λ 6 B 6 五、發明説明（63) 1 5 4 2 9 1 4 1 2 9 1 3 2 6 f 1 1 1 4 1 〇 6 8 C m -1 O C I M s ( C H 4 ) 4 2 〇 ( 1 〇 〇 % ) t 4 0 〇 ( 2 〇 % ) 2 7 3 ( 3 2 % ) s 1 4 2 ( 9 2 % ) 0 1 H N M R ( d 6 一 D M S 〇 ) 1 〇 • 6 8 ( 1 H b s ) f 1 〇 • 6 3 ( 1 H » s ) 9 * 〇 6 ( 1 H f b s ) f 8 • 9 5 ( 1 H 9 b s ) » 8 • 6 9 ( 1 H 1 b s ) 9 7 • 8 6 ( 2 H 9 d ! J = 8 • 5 H z ) * 7 • 6 8 ( 2 H 9 d 9 J = 8 • 5 H z ) 1 7 • 1 7 — 7 • 1 1 ( 2 H ) 6 • 9 〇 ( 1 H 9 d J = 1 • 〇 Η z ) f 6 • 6 3 ( 1 H ， d d J = 1 • 1 ， 8 • 3 Η z ) t 3 • 4 0 ( 4 H 9 b s ) 9 3 • 3 1 ( 1 H f b s ) t 3 • 1 3 (2 H f b m ) 9 3 • 0 4 ( 2 H t b m ) > 2 » 6 2 — 2 • 4 4 ( 2 H ) > 2 • 1 6 ( 1 f b m ) > 1 • 8 〇 ( 1 H t m ) 9 1 * 2 8 ( 3 H 9 ， J = 6 • 7 H z ) P P m o 1 3 C N M R ( d 6 — D M S 〇 ) * 1 7 1 • 3 6 9 1 5 〇 • 7 2 t 1 4 3 • 〇 8 9 1 3 1 * 0 8 9 1 2 7 * 8 2 9 1 2 6 • 3 3 9 1 2 3 * 9 3 9 1 2 3 * 6 1 y 1 1 9 • 2 4 t 1 1 2 • 1 5 9 1 1 1 * 8 9 9 1 〇 7 • 7 6 9 1 〇 2 • 3 9 f 5 3 • 1 5 t 4 4 • 6 5 y 3 2 • 5 6 9 2 8 * 2 2 9 2 2 • 3 3 t 1 5 • 9 3 P P m 〇 1 9 F N M R ( d 6 — D M S 〇 ) ： 6 〇 1 2 5 私紙張尺度逍用中a a家樣準（CNS)甲4規格(21(1x297公蚩） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線_ -65 2〇〇457 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（64) p P m 〇 審例1 5 Γ Γ2 — (5 —田氫基一 1H —吲跺一甚）乙基 Ί昤甚1 一 Ν — Γ 4·(三氣甲基）苯基〕—庚醅胺.氩氛 仆.物♦ 3 / 4水合物 依實例1所述之法製備，惟俗以2— （5—甲氣基一 1 Η —吲哞一 3 —基）乙胺氫氯化物取代血淸素氫氣化物 及以3:35:65三乙胺：乙醇：乙酸乙酯取代第二次 之色層分離溶劑。即分離出黃褐色固狀之標題化合物。 C25H；^F3N3〇2· HCP ♦ 3/4Η2〇 之理論分析值 ：C , 58. 7 0 ; Η , 6 . 4 0 ； N , 8. 21。 實側值：C， 58. 82;H, 6. 23;N, 8. 40 0 I R ( K B r ) :3417,2946, 1 6 7 1, 1 6 0 5, 1 5 3 7, 1 4 8 7, 1410, 1 3 2 5, 1165, 1114, 1067, 844cm_i〇 C I M S ( C H ^ ) ：462 (100%) , 442 ( 4 4%)。 z H NMR (d6 - D M S 0 ) ： 1 0 . 82 ( 1 H , b s ) ， 10.48 ( 1 H , b s ) , 8. 88 ( 2 H , b s ) , 7. 84 ( 2 H , d ； J = 8 . 0 H z ), 7. 6 4 5 ( 2 H , d;J = 8. 1Hz) , 7. 25 (1 H , d ； J = 8 . 2 H z ) , 7. 22 ( 1 H , d ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困S家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 一 66 一
20045V 五、發明说明（65) j = 1 . 2Hz)，7. 11 ( 1 H , d ； J = 1 . Ο
Hz) , 6. 75 (1H, dd;j = i. 2, 8. 2
Hz) » 3 77 (3H* s) , 3. 27-3. 02 ( 5 H ) . 2 * 4 1 (2H, bt) , 1. 82 (1H, b m )，1 * 60-1. 20 ( 5 H )，1. 2 4 ( 3 H ,= ?Hz) p p m 〇 19 γ NMR (d« - DMSO) :- 6 0. 0 9 4 p p m 〇
實例1 R 1 6 A ) 5—_氧代一N - (2 —甲氬某笨某）一Rjg胺 依照 J · led. Chem. 2 6 . 4 9 2 - 4 9 9 ( 1 9 8 3 )，方法C所述之方法製備，惟像以原茴香胺取 代對位一（正丁基）苯胺。檫題化合物乃藉使用50 : 50乙酸乙酯：己烷進行色層分離，而後藉加入2〇： 8 0乙酸乙酯：己烷以由乙酸乙酯中再結晶而予以純化， 標題化合物乃以白色針狀之形式分離出，熔點： 經濟部屮央標準局员工消费合作社印览 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101. 0— 101. 5t, ChHhNO：» 之理論分析 值：C, 67. 45;Η, 68;N, 5. 62。 實侧值：C, 67. 21 ;H, 7. 69;N, 5. 45 1 6 B ) 6 — Γ Γ2 —（5 — 锊基 ~1H —吲脍一 3_ 甚） 乙某Ί胺基Ί _N — （2_甲氣基苯基]一庠醅按 本紙張尺度逍用中ϋΒ家標準(CNS)甲4規格(210X297公；¢) -67 - Λ 6 Β6 200457 五、發明説明（66 ) • Μ氣化物•一水合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1所述之方法製備，惟僳以6_氣代一 Ν — ( 2—甲氣基一苯基）一庚醯胺取代_基醛胺及使用二氯甲 烷以萃取粗製産物。粗製産物乃藉色層分離法並先使用4 :10:9◦，後使用3:30:7◦三乙胺：乙醇：乙 酸乙酯洗提而予以純化。即分離出黃褐色固狀之標題合物 Ο C24HhN3〇3· HC β · Η2〇之理論分析值：C, 62. 1 3 ； Η , 7 . 3 9 ； Ν , 9. 06。 實側值：C, 61. 91 ;H, 7. 33;Ν, 8. 96 Ο 1 R (KBr) :3406, 3 2 8 4, 2944, 1658, 1 5 9 8, 1 5 2 8, 1488, 1460, 1434, 1254，1218, 754οιτι-、 C I Μ S ( C Η 4 ) ：410 (100¾) , 263 ( 2 6 % ) 〇 2 H NMR ( d 6 - D M S Ο ) :10. 68 ( 1 Η , 經濟部中央標準局貝工消f合作杜印製 bs),9.08(lH,s)，8.94(2H, b m ) , 7. 92 ( H , d ； J = 7 . 5 H z ), 7. 15 ( 2 H , m ) , 7 . 09-7. 0 0 ( 2 H ), 6. 9 0 - 6. 85 ( 2 H , m ) , 6. 64 (1H, d d ； J = 1 . 3，7. 5 H z ) , 3. 82 ( 3 H , s )，3 . 60 (2H, b m ) , 3. 2 0 ( 1 H , b m ),3. 11 ( 2 H , b m ) , 3. 0 0 ( 2 H , b m ) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格（210X297公货） -68 - 經濟部屮央標準局A工消费合作杜印製 Λ 6 Β 6 五、發明説明（67 ) 9 2 • 3 8 ( 2 Η 9 b t 9 J = 7 • 2 Η 2 ) > 1 • 8 〇 ( 1 Η » b m ) 9 1 • 6 7 — 1 * 2 5 (3 Η ) 9 1 * 2 6 ( 3 Η 1 d 9 J = 6 • 5 Η 2 ) Ρ Ρ m 0 X 3 C Ν Μ R ( d 6 — D Μ S 〇 ) 1 7 1 • 1 6 i 1 5 〇 • 3 7 > 1 4 9 • 6 3 * 1 3 0 7 4 * 1 2 7 * 4 7 ί 1 2 7 • 3 1 9 1 2 4 • 2 3 f 1 2 3 • 5 1 ί 1 2 2 • 1 1 9 1 2 0 • 1 2 9 1 1 1 • 7 9 t 1 1 1 * 5 5 » 1 1 1 * 〇 7 9 1 〇 8 • 5 1 1 1 〇 2 • 〇 6 f 5 5 • 5 9 9 5 3 • 〇 3 9 4 4 • 1 〇 > 3 5 • 7 7 ) 3 1 * 9 1 2 4 • 8 8 9 2 4 • 4 2 f 2 1 • 9 8 f 1 5 • 5 4 Ρ Ρ m ο 菁 例 1 7 1 7 A ) 6 —— 溴 華 N - Γ ( 二 氟 甲 華 ) 苯 華 1 尸1 醯 胺 根 據實 例 6 A 之 步驟 製 備 9 惟傜 使用 2 一 胺 基 苯並 —. 氟 化物 9 反 應 乃於 2 0 0 一 2 5 t： 下 進 行 2 4 小時 0 即得 白 色 晶狀 ( 2 * 4 〇 g ) 之 標 題 化合物 ( 於 3 0 ； 7 〇 乙 酸 乙 酯 己 烷 中 之 R / 為 〇 • 4 0 ) 〇 C 13 Η 1 5 Β Γ F a Ν 0之理論分析值： C , 1 6 . 1 7 ； Η f 4 • 4 7 ； Ν > 4 * 1 4 〇 實 側值 1 C > 4 6 3 1 i Η 9 4 5 3 ； N 9 4 1 2 I R ( K B r ) :3274, 1662, 1 5 9 0, 本紙張尺度边用中困國家標準（CHS)甲4規格（210X297公度） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. -69 ~ 〇〇〇4^> * 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 Β 6 五、發明説明 (68) 1 5 2 4 1 4 5 6 9 1 3 2 0 9 1 2 8 〇 ， 1 2 5 8 ， 1 1 7 6 9 1 1 2 〇 9 1 〇 6 〇 t 1 0 3 8 t 7 6 6 C m -1 〇 C I M S (c H 4 ) ： 3 3 8 ( 3 〇 % ) f 3 2 〇 ( 1 0 % ) 9 2 5 8 ( 5 0 96) 2 〇 3 ( 4 〇 % ) 1 6 1 ( 1 〇 〇 % ) 〇 1 Η N M R ( C D c 1 3 ) * 8 • 〇 〇 ( 1 Η > b d f J = 8 • 〇 H z ) f 7 • 6 7 ( 1 H t b s ) $ 7 • 5 9 ( 1 H t d ； J = 7 • 9 H z ) t 7 • 5 1 ( 1 Η 9 t $ 9 J — 7 * 9 H z ) > 7 • 2 2 ( 1 H t ; J — 7 • 6 Η Z ) 9 3 * 3 9 ( 2 H t t 9 J = 6 • 7 H Z ) t 2 « 3 8 (2 H f t J = 7 • 2 H z ) » 1 • 9 1 一 1 * 8 1 ( 2 H 9 m ) > 1 * 7 7 — 1 * 6 6 ( 2 H 1 m ) > 1 * 5 4 — 1 • 4 6 ( 2 H » m ) P P m o 1 3 c N M R (c D C 1 3 ) ； 1 7 〇 • 9 9 » 1 3 5 • 1 2 t 1 3 2 - 8 6 9 1 2 6 • 〇 6 ( m ) 9 1 2 4 * 5 6 f 1 2 4 * 4 7 t 3 7 « 4 7 t 3 3 • 4 2 > 3 2 * 4 〇 f 2 7 * 6 1 9 2 4 * 4 7 P P m ο 19 F N M R ( C D C 1 3 ) ♦· — 6 1 * 2 7 ( S ) P P m 0 熔 點 • 5 0 0 — 5 1 t： o 1 7 B ) 6 Γ 2 t 3 一 氣 華 1 « 4 苯 並 一 英 ?、 革 ) 甲 m 華 1 N c 2 ( 三 氟 甲 華 ) 苯 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） 一 70 - 裝. 線. 〇〇〇^5ί Λ 6 η 6 五、發明説明) 基]_ H醯胺.一氮氣仆物 根據實例10所述之步驟製備，惟係使用6 —溴基一 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 N — C 2 一 ( 二 氟 甲 基 ) 苯 基 — 己 醯胺 Ο 反應係於 3 5 ο — 4 0 下進行 4 8 小時 o 即得 黃 色 固狀 ( 1 5 8 mg ) 之 標 題 化合物 (於 1 • ♦ 1 ； 8 二 乙 胺 • * 乙 醇 乙 酸 乙 酯 中之 R f 為 0 • 6 5 ) Ο C 2 2 Η 2 5 F 3 Ν 2 〇 3 ♦ H C , β之理論分析值 ：C , 5 7 • 5 8 9 Η 9 5 • 7 5 N i 6 ♦ 1 〇 〇 實 側值 l C 9 5 7 « 2 6 > Η t 5 • 7 5 • N * 6 • 4 7 0 I R ( K B Γ ) • • 3 4 3 2 f 2 9 4 2 t 2 7 7 8 » 1 6 7 0 » 1 5 9 2 » 1 5 2 6 ， 1 4 9 6 » 1 4 5 4 S 1 3 2 0 » 1 2 6 8 t 1 1 7 0 t 1 1 2 6 t 7 5 0 C m -1 ο C I Μ S ( c Η 4 ) • 4 2 3 ( 1 0 0 %) t 2 8 7 ( 2 0 % ) 〇 1 Η Ν M R ( d 6 一 D Μ S 〇 ) • 9 « 6 1 ( 1 Η » S ) * 9 • 4 7 ( 1 Η f b s ) » 9 • 2 2 ( 1 Η $ b s ) 9 7 • 7 5 — 7 • 5 1 ( 2 Η 9 m ) ， 7 • 4 7 ( 2 Η t m ) ， 6 • 9 7 一 6 • 8 4 ( 4 Η » m ) 9 4 7 2 — 4 6 4 ( 1 Η 9 m ) 9 4 3 8 ( 1 Η 1 d d ；J = 2 . 4 > 1 1 . 7 H z ) t 4.07 ( 1 H f d d ；J = 6 . 7 H z ,1 1 • 7 H Z ),3. 3 2 ( 1 Η t m ), 3 . 2 3 3 . 1 6 ( 1 H ,m ), 3 0 4 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- -71 - ο〇0 濟 部 屮 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 h 社 印 製 Λ 6 Β 6 五、發明説明G0) — 2 • 9 1 (2 H t m ) t 2 • 3 6 (2 H 9 m ) $ 1 • 7 1 — 1 • 4 5 (4 H ) t 1 • 3 8 — 1 • 3 ( 2 Η * m ) Ρ P m 0 13 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 〇 ) ： 1 7 2 • 4 5 i 1 4 3 • 0 8 f 1 4 2 « 2 2 * 1 3 5 • 9 4 » 1 3 5 * 9 1 $ 1 3 3 • 2 7 ， 1 3 〇 * 8 1 9 1 2 7 • 〇 2 9 1 2 6 • 6 〇 (m ) f 1 2 6 • 4 7 > 1 2 5 * 7 3 9 1 2 2 • 0 3 » 1 1 7 • 6 4 t 1 1 7 • 4 3 f 6 9 • 2 9 9 6 4 • 9 〇 } 4 7 • 2 6， 4 6 • 2 9 i 3 5 • 1 7 9 2 5 • 4 7 f 2 4 • 9 9 t 2 4 • 5 7 Ρ P m o 1 9 F Ν Μ R ( d 6 — D M S 0 ) ： — 5 9 « 1 0 ( s ) ρ ρ m 〇 熔點：標題化合物於1 7 4 ° — 1 7 5 υ時熔化。 奮例1 8 - Γ f2 - (1Η —吲跺一 3 —某）乙基]胺某1 ~_nt 一「4一 （三Μ甲某）一茱某Ί — Ρ.醅胺.一氣氣化物
將色胺一 H C (648mg) ，6 —漠基一Ν —〔4 一（三氟甲基）苯基〕_己醛胺（543mg)(依實例6 A之法製得）及三乙胺（0. 7m5)於二甲替甲醛胺（ 16mJ2)中，於55° — 6010下，於氮氣層下攪拌 6 0小時。再將飽和碩酸鈉溶液（1 0 0 m β)加至反應 中，而後將混合物以二乙醚（3x50mP)萃取。繼而 本紙法尺度通用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公货） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線< -72 - 2〇〇457 Λ 6 Β6 五、發明説明（71) 將結合之萃取液乾燥（Mg SCU ),過濾及濃縮。再令 所得棕色液體進行色層分離並先以70:30乙酸乙酯： 己烷後以1 : 1 : 8二乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提（於1 :1 :8二乙胺：乙醇：乙酸乙酯中之R/為0. 45) ，再令所得黃色油狀物溶於乙醇中，並以1. 0M水性 HCP (4. 5m)M處理。饞而將溶液於真空中濃縮， 即得黃褐色固狀之標題化合物（284mg) 〇 C I M S ( C Η 4 ) :418 (100%)，287 ( 2 5 % ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 精密質量 ( C I M s 9 c H 4 ) • C 2 3 H 2 7 F 3N 3 0之理 論值 ： 4 1 8 ♦ 2 1 〇 6 o 實測值 • 4 1 8 • 2 1 0 2 〇 I R (K B r ) ： 3 4 1 8 9 3 3 1 4 t 2 9 4 8 t 2 7 8 8 » 1 6 6 6 1 1 6 0 4 t 1 5 3 8 » 1 4 5 8 , 14 1 〇 9 1 3 4 2 9 1 3 2 6 9 1 1 1 4 t 1 0 6 8 , 7 4 0 f 5 8 〇 c m -1 0 z Η N M R ( d 6 — D M S 〇 ) : 1 〇 • 9 9 ( 1 H， s ) » 1 〇 • 5 0 ( 1 H 9 s ) t 9 • 〇 1 ( 2 H » b s ) 9 7 • 8 5 (2 H f d 1 J = 8 • 5 H z ) 9 7 . 6 5 (2 H t d 1 J = 8 • 6 H z ) I 7 • 6 0 (1 H， d $ J = 7 * 8 H z ) 7 - 3 7 ( 1 H t d ! J = 8 . 1 H z ) I 7 « 2 4 ( 1 H f d ； J = 2 • 1 H z ) ，7 • 〇 9 ( 1 H 1 a P P * t * 9 J = 7 • 〇 H z ), 7 . 〇 〇 ( 1 H 9 a P P « t S J = 6 • 9 H z ) f 裝- 訂- -73 - 200457 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 Λ 6 Β6 五、發明説明 (72) 3 • 4 0 ( 1 Η t b S ) t 3 * 1 1 ( 4 Η 9 b m ) 9 2 • 9 6 一 2 * 9 1 ( 2 H > b m ) t 2 • 4 0 (2 Η 9 t 9 J = 7 ♦ 2 Η z ) t 1 * 7 1 一 1 * 6 0 ( 4 Η ， b m ) * 1 ♦ 3 9 一 1 * 3 4 ( 2 Η 9 b m ) P P m 0 1 3 C N Μ R ( d 6 — D M S 0 ) ： 1 7 3 • 6 2 1 1 4 7 • 0 3 » 1 4 2 • 9 1 f 1 3 6 • 9 2 9 1 2 7 • 4 2 f 1 2 6 « 9 2 ( m ) > 1 2 4 • 〇 2 9 1 2 2 • 4 2 t 1 2 〇 « 1 7 t 1 1 9 • 7 4 » 1 1 8 • 9 7 t 1 1 2 • 4 9 i 1 〇 9 • 9 2 9 4 8 • 〇 0 » 4 7 • 5 1 i 3 6 • 8 2 f 2 6 * 2 1 $ 2 6 • 〇 3 i 2 5 • 2 1 * 2 2 • 4 7 P P m 〇 l 9 F N Μ R ( d 6 一 D M S 0 ) ♦ 一 6 0 • 〇 6 P Ρ m ( S ) 〇 熔點 ； 1 8 0 ο — 1 8 1 1C o m. 例 1 9 1 9 A ) 5 碑 荸 一 N 一 c 4 ( — 甲 荸 ) 苯 萃 — 戊 醯 將 5 — 氣 基 — N — c 4 一 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 — 戊 m 胺 ( 2 • 7 9 5 g ) 及 碘化鈉 ( 3 • 3 2 s ) 於丙 酮 ( 2 〇 m 5 ) 中 f 於 2 2 °c 下於 氪 下攪拌 3 天 9 而後於 迴 流 下於 氮 下加 熱 1 6 小 時 0 再將此 已 冷卻 之 反 應 混合物進行 色層 分 離 並以 5 〇 l 5 〇 乙 酸 乙 酯 ： 己 烷洗提 藉 加 入 己 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷及將溶劑於氮蒸汽下蒸發以於35:65乙酸乙酯：己 本紙張尺度边用中8國家橒準（CNS)甲4規格(210x297公龙） -74 - 2〇〇识 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局KX工消費合作社印製 五、發明説明（73) 烷中分離出R/=〇. 30之産物後，再予以空吸過濾， 即得白色固狀物（2. 887g),所得碘化物乃含有約 5%之初始氣化物，彼可使用而不必更進一步纯化。 1 9 B ) 5 — Γ 2 . 3 - 二氣基—1. 4·—苯並二嚼英— 2 (R) -基）甲胺基]—N — ί 4 —(三氣 甲基）荣基1一戊醅胺.一氩氛化物 於氮下，令2, 3 —二氫基一 1，4 一苯並二噁英_ 2 (R) — 甲胺（455呢）及 5 —碘基一 Ν -〔4一 （ 三氣甲基）苯基〕_戊醯胺（1 220mg)溶於乾二甲替 甲醯胺（24mjn中，再於65 — 701C下加熱9小時 ，繼而將反應冷卻，以飽和水性碩酸氫納（lOmi?)及 水（lOOmi)處理，再將所得混合物以乙醚（2X 1 OOmi?)萃取。而後將乙醚萃取液以鹽水清洗，於 MgS〇4 / Na2S〇4上乾燥，再於真空中濃縮成油狀 物。令之進行色層分離，並先以0:20:80,後以 5 : 20 : 80三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提，即得固狀 物（於後者条統中之R /約為0. 45，570mg)。令 之溶於乙醇（15miM中，以1. 〇M水性氫氯酸（2 mj?)處理，再於真空中濃縮，繼而將此固狀物藉加入乙 醚（10mjn及予冷卻（01)以由溫乙醇（10mi )中結晶再予空吸過濾後，即得白色固狀之標題化合物（ 3 5 0 mg ) 〇 C2iH23F3N2〇3· HCi?之理論分析值：C, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中B國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) -75 - 2〇〇职 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 Β 6 五、發明説明（74 ) 5 6 • 7 〇 9 H 9 5 • 4 4 ; N t 6 • 3 〇 0 實 測 值 ； C 9 5 6 * 7 4 t H f 5 * 5 6 • N t 6 • 1 〇 〇 I R ( K B Γ ) ： 2 9 4 6 * 2 7 7 6 t 1 6 6 8 f 1 6 0 4 9 1 5 3 4 1 1 4 9 6 f 1 4 1 0 9 1 3 2 8 » 1 2 6 4 t 1 1 6 6 t 1 1 1 4 t 1 〇 6 8 c m -1 〇 1 Η N M R ( d 6 一 D M S 0 ) 1 0 • 5 1 ( 1 H » S ) 9 9 • 2 0 ( 2 H t b d ) » 7 • 8 4 ( 2 H t d > J = 8 * 6 H Z ) t 7 • 6 6 ( 2 H t d 9 J = 8 • 7 Η z ) 9 6 • 9 4 — 6 * 8 5 ( 4 H m ) 9 4 * 6 4 ( 1 Η » m ) 9 4 • 3 7 ( 1 H 9 d d j = 2 • 4 » 1 1 • 6 H z ) 1 4 暑 0 6 ( 1 H » d d ； J — 6 * 7 t 1 1 • 6 H z ) 9 3 • 3 〇 ( 1 H * m ) > 3 • 2 0 ( 1 Η t m ) * 3 • 1 〇 ( 2 H b m ) f 2 • 4 1 ( 2 H 9 b t ) 1 1 * 6 6 ( 4 H f b m ) P P m 〇 13 C N M R ( d 6 一 D M S 0 ) 1 7 1 * 5 5 9 1 4 2 • 8 5 » 1 4 2 • 6 9 f 1 4 1 * 8 3 9 1 2 5 • 9 8 9 1 2 3 • 1 8 t 1 2 2 • 7 5 t 1 2 1 • 7 1 f 1 1 8 • 8 3 t 1 1 7 • 3 5 9 1 1 7 * 1 2 t 6 9 • 1 5 > 6 4 • 7 9 9 4 7 * 1 1 9 4 6 * 3 3 * 3 5 * 7 1 9 2 4 ♦ 8 3 9 2 1 • 9 5 P P m 0 1 9 F N M R ( d 6 — D M S 〇 ) — 6 〇 * 〇 7 2 P P m ( s ) O (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 娜尺度边用中國國爾_甲娜⑺_公货）_ % 一 裝- 訂_ 線- 2004¾7 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（75) 熔點：190. 5° —192. OC。 旋光度：〔α〕〇20= — 44. 8° (C=l. 08，甲 醇）〇 奮例2 0 5 — f (2. 3 —二氩甚一 1. 4 —苯並二噁英一2 (S )一甚）甲胺某1 一 N — 「4 —(三氣甲基）苯基1 —戍 酴胺.一氣氛化物 主要僳依照實例19B之方法製備，惟像以2， 3— 二氫基一1, 4一苯並二噁英一2 (S) —甲胺取代R— 對映體。 C22H23F3N2〇：»· HCi?之理論分析值：C, 56. 7 0 ; Η , 5. 44;N, 6. 3 0 〇 實測值：C, 56. 30;Η, 5. 62;Ν, 6. 09 Ο 所有光譜資料乃與實例2 0 Β相同。 旋光度：〔α〕— 44. 8° (C=l. 89,甲 醇）。 窨例2 1 5 — Γ (2. 3 —二氣某一 1. 4-茱#二暌荽一2 )—某）甲胺某Ί -N — （4一氛笨某）_戊醯胺.一氣 氣化物 依照實例19之方法製備，惟係使用5—碘基一N— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚） -77 - .〇004L7 Λ 6 ___Bj6 五、發明説明（76 ) (4一氣苯基）一戊醯胺作為烷基化劑，且係於80它下 加熱6小時，而後於70C下16小時。再將粗製産物予 以色層分離，並先使用◦:1〇:9◦，後使用5:10 :90三乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提。繼而將R/約為 ◦. 40之組份分離出，轉換成氫氣化物鹽，並依實例 1 9之方法予以再結晶，即得白色固狀物。 C2〇H23CJ?N2〇3· HCi 之理論分析值：C, 58. 40;H, 5. 88;N, 6. 810 實測值：C , 5 8 . 1 1 ; Η , 6 . 0 3 ; N , 6 . 7 1 Ο CIMS ( C Η 4 ) :377 ( 3 7 ¾) , 3 7 5 ( 100%) , 239 (31¾) , 111 (30%) 〇 I R ( K B r ) :2944, 2 7 8 2, 1 6 5 4, 1 5 9 6, 1 5 3 6, 1 4 9 4, 1 4 0 0, 1 2 6 6 c m '7 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ -線· R Μ N Η
ο s Μ D 6 2 〇 1Χ Η 經濟部屮央標準局A工消費合作社印製 s 4 d d m ) b 3 6 d d b m , .8 , ， ， b H 7 . Η Η H , -—t , 6 1 1 1H /(\ I /(V /(V /i\ ) I 1 9 z 4 7 6 9 ( ο H 9 3 o 2 〇 •4· · · · ◦ 9 6 4 4 3 . ，8 ， ， ， ， 3 \—/ N \1/ \—/ \Iy \1/ f s J z m z z ) b ; Η ， H Hm ，d 3 H 7 8 b Η « · 1 · · « '~*H8 1 i—- H 2II 5 '~'—_ i—I 1 ( J 6 ， » ( 3 7; 389 .6 d 4 . 1 9 · , ， 2 6 . ,7 Η } II = 3 ) » 2 H J J ， s ) ( 4 ;;) b H 2 /i\ 8 3 2 z H o 7 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) fHiMuniw»·•丨..... -78 20045'? Λ 6 136 五、發明説明（77) 1 • 6 7 (4 Η $ in ) P P m o 13 C N Μ R ( d 6 — D M S 0 ) 1 7 0 - 9 9 9 1 4 2 • 6 7 t 1 4 1 « 8 2 9 1 3 8 * 2 5 t 1 2 8 « 5 3 9 1 2 6 « 4 7 t 1 2 1 • 7 1 t 1 2 0 « 5 〇 ， 1 2 0 • 4 2 t 1 1 7 • 3 5 t 1 1 7 • 1 2 f 6 9 • 1 4 f 6 4 • 7 8 * 4 7 • 13, 4 6 • 3 2 » 3 5 • 6 2 * 2 4 • 8 4 * 2 2 • 0 2 P P m 〇 熔點 ♦ « 2 0 0 一 2 0 2 t： 0 旋光度：〔a〕02°= + 48. 6° (C = 0. 69,甲 醇）〇 y 例 2 2 6 - 〔 （ 2 . 3 -二氩某一 1. 4 一笨並二噁英一 2_某 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 )甲胺某1一Ν- f在一甲氩甚荣某）一己醯胺.一氣 氛化物’ 依照實例19之方法製備，惟傈使用2， 3—二氫基 —1，4 —苯並二噁英一 2 —甲胺（非對掌型）及使用6 一碘基一 N - （4 —甲氧基苯基）一己醯胺作為烷基化劑 。反應乃於8 0 °C下進行1 9小時。再予色層分離，轉換 成一氫氣化物鹽，及予乾燥後，卽分離出白色固狀之産物 ΟC22H2aN2〇4*HCi?之理論分析值：C, 62. 77;H, 6. 94;N, 6. 660 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ' -79 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Β 6 五、發明説明（78 ) 實 測 值 * c t 6 2 • 5 7 9 H 9 6 * 9 6 t N 9 6 • 6 8 〇 C I M S -(c H 4 ) ： 3 8 5 ( 1 0 〇 % ) » 2 4 9 ( 4 2 % ) o I R ( K B r ) • 2 9 4 4 > 1 6 5 6 9 1 5 3 〇 f 1 5 1 4 9 1 4 9 6 9 1 2 6 8 » 1 2 5 0 » 1 2 3 8 C m -1 0 1 Η N M R ( d 6 一 D M s 〇 ) 9 • 8 7 ( 1 H 9 S ) 9 9 • 4 ( 1 H V b S ) » 9 * 2 ( 1 H f V b s ) y 7 • 5 2 (2 H 9 d 9 j = 9 • 2 H Z ) i 6 * 9 5 一 6 • 8 5 (4 H 9 m ) » 6 • 8 5 ( 2 H d t J = 9 * 〇 H z ) 9 4 • 6 6 ( 1 H 9 m ) f 4 • 3 8 ( 1 H f d d J 二 2 . 4 » 1 1 • 7 H z ) ， 4 • 〇 6 ( 1 H $ d d 9 J = 6 * 7 > 1 1 • 6 H z ) 9 3 * 7 1 ( 3 H 9 s ) t 3 • 1 9 ( 1 H 9 m ) $ 3 • 1 8 ( 1 H 9 m ) 9 2 • 9 8 ( 2 H > m ) 9 2 • 3 〇 (2 H t b t 9 j — 7 « 3 H z ) 1 1 • 7 〇 (2 H t m ) 9 1 • 6 〇 ( 2 H 9 m ) 9 1 • 3 5 (2 H 9 m ) P P m 0 1 3 c N M R ( d 6 一 D M s 〇） • 1 7 〇 暑 3 9 * 1 5 4 • 9 4 9 1 4 2 * 6 8 9 1 4 1 * 8 4 > 1 3 2 • 5 5 $ 1 2 1 • 7 〇 f 1 2 〇 * 5 3 » 1 2 0 • 4 3 > 1 1 7 • 3 5 9 1 1 7 • 1 1 t 1 1 3 • 7 1 f 6 9 * 1 3 ， 6 4 * 8 2 9 5 5 • 1 1 $ 4 7 • 1 6 9 4 6 • 2 1 t 3 5 * 8 9 9 2 5 • 6 1 9 私紙張又度逋用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公货） (請先閱讀背靣之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線- -80 200457 Λ 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（79) 25. 00, 24. 61ppm〇 熔點：154. 5—155. 5C。 奮例2 3 5- Γ (2. 3 —二氩某一 1. 4 —苯並二噁英一2 —基 )甲胺基1_N_ (3. 4—二氛茱某）一戊醯胺，一氫 氛化物 依照實例19之方法製備，惟僳使用5_碘基一N-(3, 4 —二氯苯基）_戊醯胺作為烷基化劑及使用1〇 :9 0乙醇：乙酸乙酯作為色層分離中之洗提液，再藉將 甲醇於氮蒸汽下蒸發，而後加入乙醚及將白色固狀物分離 以將産物由50:50甲醇：乙醇中予以再結晶。 C2〇H22Ci^N2〇：r· HCi?之理論分析值：C, 53. 8 9 ； Η , 5. 2 0 ； Ν , 6. 2 8 〇 實測值：C, 53. 76;Η, 5. 41 ;Ν, 6. 09 Ο CIMS ( C Η 4 ) :411 (56%) ,4 0 9 ( 1 0 0 96 )。 I R ( K B r ) :2948, 1666, 1592， 1 5 2 4,1 4 9 4, 1476，1 2 6 8, 7 5 0 c m ~ ; 〇 7 H NMR (de - D M S 0 ) :10.44 ( 1 H , s ) , 9. 2 0 ( 1 H , b s ) , 9. 0 5 ( 1 H , b s ),8. 04 ( 1 H , d ； J = 1 . 9 H z ) , 7. 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a Β家樣準（CNS) f 4規格（210X297公龙) -81 - 〇〇〇4^ 經濟部屮央標準局A工消費合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明説明（80) 一 7 • 5 〇 ( 2 Η ) 9 6 * 9 4 —— 6 • 8 6 ( 4 Η ) 9 4 • 6 2 ( 1 Η I m ) t 4 • 3 6 ( 1 Η f d d • 9 j = 2 • 6 ， 1 1 • 6 Η Z ) ， 4 • 〇 6 ( 1 Η * d d J — 6 • 8 ， 1 1 • 8 Η Z ) ， 3 • 3 1 ( 1 Η 9 m ) 9 3 * 2 〇 ( 1 Η I m ) f 3 • 〇 〇 (2 Η 9 m ) f 2 * 3 9 ( 1 Η f b t ， J = 6 * 4 Η Z ) $ 1 « 6 7 ( 4 Η ) P P m ο 1 3 C N Μ R ( d 6 一 D Μ S 〇 ) • 1 7 1 * 3 9 t 1 4 2 • 6 7 1 1 4 1 • 7 9 f 1 3 9 • 3 5 9 1 3 〇 • 8 7 f 1 3 〇 * 6 1 9 1 2 4 * 3 4 > 1 2 1 * 7 1 f 1 2 0 • 1 3 9 1 1 9 * 〇 〇 » 1 1 8 • 9 2 $ 1 1 7 ， 3 3 9 1 1 7 9 1 3 * 6 9 • 1 3 9 6 4 * 7 4 9 4 7 • 0 9 t 4 6 • 3 〇 1 3 5 . 6 0 i 2 4 * 7 7 1 2 1 • 8 7 P Ρ m 0 熔 點 • 1 7 7 一 1 7 9 °C 0 宵 例 2 4 6 Γ Γ 2 _ ( 2 « 3 二 氡 基 _ 1 4 一 苯 二 英 _ P, 華 ) 乙 華 1 胺 華 Ί Ν 苯基 尸丨 醯 胺 氣 氡 化 物 將 2 — ( 2 9 3 _. 氫 基 — 1 f 4 — 苯並 二 m 英 — 2 — 基 ) 乙 胺 氫 氣 化物 ( 1 • 〇 5 7 mg ) 及 6 一 氣 代 — N — 苯 基 一 己 醯 胺 (4 〇 3 rag ) 於乾 甲 醇 ( 2 5 m ) 中 9 於 2 2 °c 下 攪 拌 9 再 以 氛 基 氫 硼 化鈉 ( 1 4 8 mg ) 處 理 〇 6 8 小 時 後 > 將反 應 以 1 Μ 氫 氛 酸 (約 2 〇 m 2 ) 處 理 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) -82 - 〇〇〇4^'^ Λ 6 Π 6 五、發明説明佟1) 予攪拌1小時。而後使用1.〇M水性氫氣化鈉諝整pH 至13,繼而以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥，再予濃縮 成油狀物。再令之進行色層分離，並先以◦ : 20 : 80 ，後以5 : 20 : 80二乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提，而 後將後者条统中R/約0. 25之組份分離出以得清澈之 油狀物（305mg)。使用1. 0M氫氣酸將之轉換成氫 氯化物鹽，再將所得固狀物由乙醇：乙酸乙酯中予以再結 晶。 C22H28N2〇3*HC5 之理論分析值：C, 65. 26 ;Η, 7· 22;N, 6. 92〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局EX工消#合作社印製 實 測 值 • C ， 6 5 • 0 6 ； H » 7 « 2 9 ； N 9 6 * 8 6 〇 C I M S (c H 4 ) • • 3 6 9 ( 1 0 0 % ) 〇 I R ( K B Γ ) • • 3 4 3 4 f 2 9 4 6 9 1 6 5 6 f 1 5 9 8 f 1 5 4 0 9 1 4 9 4 f 1 2 6 6 t 7 5 4 C m -1 〇 1 H N M R ( d 6 — D M S 0 ) ♦ • 1 〇 • 0 0 ( 1 H t S ) t 8 * 8 9 ( 2 H » b s ) > 7 • 6 0 (2 H t d 9 j = 8 • 6 H z ) » 7 * 2 8 (2 H t > J — 8 • 7 Η z ) 9 7 • 0 2 ( 1 H t t » J = 8 * 5 H z ) 6 • 9 0 — 6 • 8 0 ( 4 H ) 4 * 3 5 一 4 * 2 7 ( 2 Η ) > 3 • 9 2 ( 1 H 9 d d J = 6 • 8 9 1 1 ♦ 6 Η z ) t 3 * 1 〇 ( 2 H > b t ) 2 • 9 2 ( 2 H t b t ) t 2 * 3 3 ( 2 H t J = 6 • 7 H Z ) ) t 裝· 線. _ 83 — 〇〇〇4^ 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 Λ 6 Π6 五、發明説明斧2) 2 • 〇 〇 ( 2 Η ) » 1 • 7 〇 一 1 • 5 5 ( 4 Η ) t 1 • 3 3 ( 2 Η ) Ρ Ρ m Ο 1 3 C N Μ R ( d 6 — D Μ S 0 ) « 1 7 1 • 0 5 参 1 4 2 • 9 〇 ί 1 4 2 • 5 6 » 1 3 9 « 3 5 9 1 2 8 • 6 2 9 1 2 2 • 9 2 > 1 2 1 ♦ 4 2 9 1 2 1 • 3 4 , 1 1 9 • 0 0 » 1 1 7 1 5 f 1 1 6 • 9 2 9 7 〇 • 3 2 » 6 6 • 7 8 f 4 6 • 6 3 4 3 • 0 4 » 3 6 • 0 6 » 2 6 骨 7 9 , 2 5 • 6 2 , 2 5 ♦ 2 9 t 2 4 * 5 6 Ρ Ρ m Ο 窨例2 Β 6 —〔〔2 — (5 —甲酸胺基一 ih—d3丨除一3 —基）乙 基]胺基〕一N — (4 —甲氣某苯基）一庚酿胺.半富馬 將2_ (5 —甲酸胺基一 1H —蚓跺一 3 —基）乙胺 馬來鹽（798mg)及6 —氣代—N — （4 一甲氣基苯基 )一庚醛胺（623mg)於甲醇（15min中，於氮下 搜拌，再以氰基氫硼化鈉（190mg)處理。於221C下 20小時後，將反應以飽和水性碩酸氫納處理，再予攪拌 另一小時。其後將反應以20 : 80 2 —丙醇：二氯甲 院萃取，再將萃取後乾燥（Na2S〇4),及濃縮成泡沫 狀物。繼而予以色層分離（0 : 20 : 80,而後5 : 20:8◦二乙胺：乙醇：乙酸乙酯）以得R/約為 0. 45之組份，再予轉換成其半富馬酸鹽，黃褐色固狀 本紙張尺度通用中®國家樣準（CNS)甲4規格(210X297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線· -84 — 2004^ A 6 Η 6 五、發明説明（83 ) 物（8 7 ◦ mg ) 〇 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 C 2 i SH 3 i ；N 4丨 0 , 1 ♦ 〇 • 5 C 4 } H 4 ,0 4之理論分析值 ：1 C , » 6 5 * 5 7 9 H f 6 • 9 3 N 9 1 1 • 3 3 o 實 側值 • C 9 6 5 • 2 7 H f 7 • 2 4 多 N > 1 1 • 1 6 O C I M S ( c H 4 ) • 4 3 7 ( 1 0 0 % ) 9 2 6 3 ( 4 5 % ) 9 1 1 7 ( 1 〇 〇 % ) 0 I R ( K B r ) ： 3 3 8 2 f 3 1 9 〇 t 2 9 4 6 9 1 6 5 6 f 1 6 〇 2 9 1 5 6 8 f 1 5 1 2 f 1 3 6 6 9 1 2 3 4 c m -1 0 1 H N M R ( d 6 — D M S 0 ) 1 1 • 1 5 ( 1 H f b s ) t 9 • 8 〇 ( 1 H 9 b s ) f 8 • 2 7 ( 1 H > b s ) f 7 • 9 6 ( 1 H f b s ) t 7 * 6 6 ( 1 H 1 d d •’ J = 1 • 5 t 8 • 5 H z ) t 7 • 4 9 ( 2 H 9 d J = 9 • 1 H 2 ) f 7 • 3 5 ( 1 H 9 d J = 8 • 5 Η z ) 7 • 2 7 ( 1 H f d ; J = 1 • 9 ) 9 7 • 1 0 ( 1 H t b s ) 9 6 * 8 4 (2 H t d $ J = 9 • 1 H z ) 9 6 * 4 6 ( 1 H 9 s ) t 3 • 7 〇 (3 H > s ) 9 3 • 〇 4 一 2 • 9 3 (5 H ) t 2 • 2 7 ( 2 H t b t 9 J = 7 • 4 H z ) 9 1 * 6 9 — 1 * 5 2 ( 2 H ) > 1 4 9 — 1 2 5 (2 H ) 9 1 1 1 ( 3 H t d ；J = 6 . 4 H z ) ppm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國因家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -85 - 〇0〇4^ Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明多4) ” C NMR ( d 6 - DMSO) ： 1 7 0. 5 9, 169.01, 168.63, 154.94, 137.81, 132.55, 126.48, 124.61, 1 2 4. 19, 120.91, 1 2 0. 56, 1 1 8. 75, 1 1 3. 72, 112. 28，110. 73，55. 11，52. 54 ,45. 55, 36. 06, 33. 91, 25. 12, 24. 70, 23.. 57, 17, 60ppm〇 熔點：236 — 239t：。 奮例2 6 7 — Γ（1H —吲跺一 3 —某）乙某Ί胺某Ί -N -荣基一庚醯胺.半富馬酸镧 依照實例25之方法製備，惟係使用2 — （1 Η —蚓 跺一3 —基）乙胺氫氣化物及7 —溴基—Ν -苯基一庚醯 胺作為胺及烷基鹵。即可分離出於5 : 20 : 80二乙胺 :乙醇：乙酸乙酯中之R/約0. 5之組份。 C23H29N3〇，〇. 5C4H4〇4之理論分析值：C, 71. 23;H, 7 . 4 1 ； N , 9. 97。 實側值：C , 7 0 . 9 4 ; Η , 7 . 6 4 ; N , 9 . 7 0 Ο CIMS ( C Η , ) :364 (1 0 0 %) , 117 (1 〇 0 % ) 〇 I R (KBr) ： 3 4 0 8, 3 2 4 8, 2936, 各紙張尺度边用中ϋ國家橾準（CNS)甲4規格（210x297公垃） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -86 — 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明涔5) 1 6 7 4 f 1 6 2 〇 9 1 6 〇 0 f 1 5 5 〇 9 1 5 〇 〇 f 1 4 5 8 f 1 4 4 2 f 1 3 6 0 9 7 5 2 c m -1 0 1 Η N M R ( d 6 — D M S 〇 ) : 1 〇 • 9 5 ( 1 H 9 b s ) » 1 〇 • 〇 3 ( 1 H > s ) t 7 • 6 1 ( 2 H 9 d d J — 1 • 1 t 8 • 6 H z ) t 7 • 5 6 ( 1 H t d 5 J = 7 • 8 H z ) f 7 • 3 5 ( 1 H 1 d J = 7 • 9 Η z ) t 7 • 2 9 — 7 • 2 4 ( 2 H ) 9 7 • 1 8 ( 1 H 9 d t J = 2 • 4 H z ) > 7 • 〇 9 — 6 • 9 5 ( 4 H ) ， 6 • 4 5 ( 1 H t s ) t 2 • 9 9 ( 4 H 9 b s ) 9 2 • 7 8 ( 2 H 9 b t 9 J = 7 • 3 H z ) 9 2 • 3 〇 ( 2 H 9 t J = 7 • 2 H z ) $ 1 • 6 〇 — 1 • 5 3 ( 4 Η ) f 1 • 3 2 — 1 • 2 7 ( 4 H ) P P m 0 1 3 C N M R ( d 6 — D M S 〇 ) 1 7 1 • 2 8 9 1 6 9 • 3 3 f 1 3 9 • 4 4 t 1 3 6 * 2 6 9 1 2 8 • 6 5 * 1 2 6 • 9 7 $ 1 2 2 * 9 9 9 1 2 2 • 9 〇 i 1 2 1 • 0 4 t 1 1 9 • 〇 3 > 1 1 8 • 3 5 9 1 1 8 • 2 7 f 1 1 1 • 4 6 1 1 〇 • 6 4 9 4 8 • 〇 4 負 4 7 • 2 7 f 3 6 • 3 0 9 2 8 • 3 2 » 2 6 • 7 1 9 2 6 • 1 2 * 2 5 * 〇 〇 9 2 2 • 9 6 P P m o 熔 點 1 1 8 〇 — 1 8 2 t： 〇
富例2 75 —〔（2，3—二氮基一 1, 4 —苯並二際英—2 (S 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 象， -87 - 2〇〇 的 7 A 6 B 6 五、發明説明 (86) )-基）甲胺基]一 N - （ 4 一甲酴胺某茱基）一戊醯胺 經濟部屮央櫺準局A工消贽合作杜印製 .氣氣化物 依照實例1 9之方法製備•惟像使用5 —碘基一N — (4-甲酸胺基苯基）戊醯胺作為烷基化劑。産物係以灰 白色固狀物之形式分離出。 C I M S ( C Η 4 ) :384 (100%) , 248 ( 2 8%)。 I R ( K B r ) :3373, 1663，1 6 0 7, 1 5 2 8, 1 4 9 5, 1 4 1 2, 1264,755 c m '7 〇 7 Η N M R { 6 e - D M S 0 ) :10. 32 ( 1 H , s ) , 9. 29 ( 1 H , b s ) , 9. 07 ( 1 H , b s ),7. 85 ( 1 H , b s ) , 7. 82 ( 2 H , d ； J =8. 6 H z ) , 7. 68 (2H, d ； J = 8 . 6 H z ),7 . 23 ( 1 H , b s ) , 6. 9 5 - 6. 84 (4 H ) ,4. 64 ( 1 H , m ) ,4. 3 7 ( 1 H , d d ； J = 2 . 4，11. 6 H z ) , 4. 06 (1H, d d ； J = 6 . 6, 11. 4 H z ) , 3. 31 ( 1 H , m ), 3.20(lH,m),3.00(2H,m), 2. 4 0 ( 2 H , b t ) , 1. 79-1. 63 ( 4 H ) p p m 〇 1 3 C NMR (06 - D M S 0 ) :171. 20， 167.33, 142.66, 141.88, 128.51, 128.30, 121.70, (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中國困家標柳)甲瓣1〇x2⑽）_ 2004L7 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明θ) 118.02, 117,34, 1 1 7, 11， 69. 14, 64. 77, 47. 14,46.34, 35. 68, 24. 85, 21. 99ppm〇 熔點：154— 156^ (分解）。旋光度：〔α〕〇20= — 32. 3° (C = 〇. 875, 二甲亞碩）。 審例2 8 巧—「（2. 3~~二氣基—1. 4 一笨並二瞬英—」某 )甲胺某]-N — (4 —甲笨基）—戊醯胺.一氩氣化物 依照實例20之方法製備，惟俗使用5—碘基一n_ (4一甲苯基）一戊醯胺作為烷基化劑並於70它下加熱 1 8小時。而後將粗製産物予以色層分離並使用20 : 8 ◦乙醇：乙酸乙酯洗提，再將R/約為〇. 50 (於5 :2〇:80三乙胺：乙醇：乙酸乙酯中）之組份分離出 ，轉換成氫氯化物鹽，而後依實例19之方法予以再結晶 ，即得白色固狀物。 CMHHNsOrHCj?之理論分析值：C, 64. 52 ;H, 6. 98；N, 7. 16。 實測值：C · 6 4 . 2 8 ; Η，7 . Ο ◦ ; N , 7 . 15 Ο C I Μ S (C Η 4 ) :355 (10 0%)。 I R ( K B r ) :2944, 2716, 1 6 6 1, 1596, 1524, 1496，1265〇Γη-20 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公；¢) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂- -89 - 200457 66 ΛΒ 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（88 ) 1 Η N M R ( d 6 — D Μ S 0 ) : 1 0 * 〇 1 ( 1 H， S ) > 7 • 5 1 ( 2 H 9 d » J zz: 8 * 4 Η ζ ) > 7 • 0 8 ( 2 H > d * J = 8 • 3 H Z ) 9 6 • 9 5 — 6 • 8 4 (4 H * m ) 9 4 • 6 8 ( 1 Η > m ) 9 4 • 3 8 ( 1 H f d d • J = 2 • 4 9 1 1 • 6 H z ), 4 • 〇 6 ( 1 H 9 d d • J = 6 * 7 9 1 1 • 7 H z ), 3 * 2 9 ( 1 H f b m ) t 3 • 1 7 ( 1 Η $ d d J = 8 * 4 f 1 3 * 3 H z ) ， 3 • 〇 〇 ( 2 Η t b m ) $ 2 • 5 1 ( 1 H > m ) > 2 • 3 5 ( 2 Η t t 1 j — 6 • 8 H Z ) t 2 * 2 4 ( 3 H 9 s ) ί 1 • 7 0 ( 4 H f b m ) P P m o 1 3 C N M R ( d 6 — D M S 〇 ) 1 7 〇 • 5 8 f 1 4 2 • 6 9 1 4 1 • 8 6 t 1 3 6 • 8 3 f 1 3 1 • 7 9 t 1 2 8 * 9 7 9 1 2 1 • 7 0 $ 1 1 9 • 〇 4 $ 1 1 7 > 3 7 1 1 1 7 9 1 1 f 6 9 • 1 5 9 6 4 * 8 4 t 4 7 * 1 4 t 4 6 • 3 3 i 3 5 • 6 3 f 2 4 • 8 9 1 2 2 • 1 9 9 2 0 * 4 3 P P m o 熔 點 ； 1 8 6 — 1 8 7 o 菁 例 2 9 7 一 [ f 2 一 ( 5 _ n 華 _ 1 H — 口引 哞 _ 3 華 ) 乙 華1 肢 華 1 _ N 苯 華 庚 1 « 氣 氦 化 物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用適當試劑並依照實例6之方法製備，即可分離出 裝. 、?τ- 線- 本紙張尺度通用中國國家娜Ns)甲讎⑺〇咖讀）_ 9〇 一 66 ΛΒ 五、發明説明棕色，收濕性固狀之標題化合物。CIMS ( C Η 4 ) ： 3 8 0 ( 1 0 0 %) ,233(2 0¾) , 221 (21%) 〇 精密質量（C I , C4H〃）：游離胺之理論值： 經濟部4-央標準局员工消費合作社印製 3 8 〇 • 2 3 3 8 0 實 側值 3 8 〇 • 2 3 3 2 Ο I R ( K Β Γ ) • 3 4 0 2 $ 3 1 3 〇 » 2 9 3 8 9 1 6 6 〇 9 1 5 9 8 9 1 5 4 2 9 1 4 9 8 9 1 4 9 2 1 4 6 0 f 1 4 4 2 9 7 5 8 C m -1 o 1 Η Ν Μ R ( d 6 — D Μ S 〇 ) : 1 〇 • 6 6 ( 1 H f d 9 J = 2 • 2 Η Ζ ) 9 9 • 9 7 ( 1 H t s ) f 8 * 9 2 — 8 • 9 8 ( 2 Η ) I 7 • 6 1 (2 H t d f J = 7 • 6 Η ζ ) t 7 • 2 8 ( 2 Η t a P P • t 1 J = 7 • 9 Η ζ ) 9 7 * 1 5 ( 1 Η t d J = 8 • 6 H z ) 贅 7 • 1 2 ( 1 Η ) 7 • 1 〇 ( 1 H i a P P • t t J = 7 • 5 Η ζ ) $ 6 • 8 6 ( 1 Η $ d ; J = 2 • 2 H z ) 9 6 • 6 3 ( 1 Η 9 d d J = 2 • 2 $ 8 • 6 H z ) » 3 • 1 4 — 3 • 〇 6 ( 2 Η ) 9 3 * 〇 〇 — 2 * 8 7 ( 4 Η ) $ 2 暑 3 2 ( 2 Η 9 t f J = 7 ♦ 3 H z ) 9 1 6 5 一 1 5 5 ( 4 Η ) 1 3 5 — 1 2 5 ( 4 Η ) ρ ρ m 〇 奮例3〇6 — Γ「2 — (5_藓基-1H -吲跺—3 —基）乙基Ί 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· -91 - Ο 00457 Λ 6 Β 6 五、發明説明（90) 胺某Ί _N —「3— （三氩甲基）荣某Ί 一己醯胺.氣氣化物標題化合物僳依實例6之方法製備，惟偽使用適當之 試劑以獲得期望之取代作用。産物為棕色，收濕性固狀物 經濟部屮央標準局员工消"合作社印製 〇 C 2 3 Η 2 6 ；F J N 3 0 2 • H C . 9. * 1 D . 8 H 2 '〇 之理論分析值 • c ， 5 7 〇 4 > H > 5 • 9 5 N t 8 • 6 8 O 實 測 值 ； C t 5 7 • 〇 〇 ； H » 5 * 9 2 ； N $ 8 • 6 9 〇 C I Μ S ( C H 4 ) ： 4 3 4 ( 1 〇 〇 % ) 〇 1 Η N M R ( d 6 — D M S 〇 ) 1 〇 • 6 6 ( 1 H f m ) 1 〇 * 3 9 ( 1 H f s ) 8 • 7 4 — 8 • 6 6 ( 2 Η ) 9 8 • 5 ( 1 H 9 s ) 1 7 • 7 8 ( 1 H d d » J = 1 • 4 9 7 • 8 H z ) t 7 • 5 4 ( 1 H 1 t f J = 7 • 8 H z ) > 7 * 3 8 ( 1 H 9 d , J = 7 ♦ 8 Η ζ ) $ 7 • 1 4 ( 1 H t d 9 J = 8 • 7 H z ) * 7 • 1 2 ( 1 H f d J = 2 * 2 H z ) 9 6 * 8 5 ( 1 Η I d ; J = 2 • 2 H z ) 9 6 ♦ 6 3 ( 1 H 9 d d t J = 2 • 2 9 8 • 7 H Z ) 1 3 • 1 5 一 3 • 〇 5 (2 H ) t 3 • 0 〇 — 2 • 9 〇 ( 4 H ) t 2 • 3 8 ( 2 H t t 1 J = 7 • 1 H z ) $ 1 • 7 0 — 1 • 6 〇 ( 4 H ) 9 1 • 3 8 — 1 • 3 1 ( 2 H ) P P m 〇 1 3 F N M R ( d 6 —— D M S 〇 ) ： — 6 1 1 4 9 ( s )p p m 〇 娜尺度通用中國國家標準陳娜〇X勝龙）一 92 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 線_ Λ 6 136 五、發明説明（？l) 奮例3 1 6 —「Γ2 — (5 —镩某一1 Η —吲曲_3 —基）乙基] 胺某1 —Ν —「2— （三Μ甲某）笨某]一己醅胺.氪氛 化物 檫題化合物像依實例6之方法製備，惟係依圖表I之 所需而使用適當反應物取代。産物為棕色，收濕性固狀物 〇 C I M S (C Η 4 ) :434 (100%) , 287 ( 2 6 % ) 〇 精密質量（Cl MS) :C23H2eF3N3〇22理論值（ 標題之游離胺：434. 2055。 實測值：4 3 4 . 2 0 6 8。 I R ( K B r ) :3258,2950, 1662， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 5 8 6 ， 1 5 2 2 ， 1 4 9 2 t 1 4 5 6 * 1 3 2 0 1 1 7 0 t 1 1 2 8 1 1 1 2 * 7 7 0 c m -1 〇 1 Η N M R (d 6 一 D M S 〇 ) • 1 〇 • 6 7 ( 1 H b s ) 9 9 ♦ 5 9 ( 1 H f s ) » 8 • 8 2 — 8 * 7 2 2 Η ) f 7 • 7 3 ( 1 H 9 d J = 7 ♦ 6 H z ) 9 7 ♦ 6 7 ( 1 H » t J = 7 • 6 H z ) t 7 * 4 8 — 7 • 4 3 (2 H ) » 7 • 1 5 ( 1 H » d • J = 8 • 7 Η z ). » 7 « 1 2 ( 1 H f d J = 2 • 1 H z ) > 6 • 8 5 ( 1 H » d t J = 2 . 3 H z ) 1 6 6 3 ( H , d d ； J = 2 . 4 , 8. 6 Η z ) , 3. 16- -93 - 〇〇〇4^'^ Λ 6 136 五、發明説明（92 ) 3. 〇 9 ( 2 Η ) , 2. 98-2. 89 ( 4 Η ), 2 . 3 5 ( 2 Η , b t ) , 1. 6 7 - 1 . 5 5 ( 4 Η ) ,i. 3 8 — 1. 30 ( 2 Η ) ρ p m 〇 19 ρ NMR (d« — DMSO) ：— 5 9. 1 0 4 〇 奮例3 2F；- Γ (2，3 —二氫基一 1, 4 一茱並二暌荽—2—某 )田眩某]一 N — 〔 4 一 （二甲胺基）荣甚1 一戊醅胺.二氳氣化物· 標題化合物傺依實例19之方法製得，惟僳使用適當 之烷基化反應物來取代。産物為極具收濕性之白色固狀物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 I R ( Κ B r ) • • 3 4 3 4 f 1 5 5 0 > 1 5 1 6 , 1 4 9 4 t 1 2 6 6 9 8 4 0 c m -i o C I Μ S ( C H 4 ) 3 8 4 ( 1 0 0 % ) 〇 1 Η N M R ( d 6 一 D M S 〇 + D 2〇 ) :7 . 6 7 (2 Η 9 d * J = 9 * 1 H z ) i 7 • 4 1 ( 2 H , d J = 9 ♦ 1 H z ) » 7 • 0 0 一 6 • 9 1 ( 4 H ), 4 * 5 5 ( 1 H > b m ) 9 4 * 3 4 ( 1 H t d d ； J 2 * 2 t 1 1 « 7 H z ) 9 4 〇 2 ( 1 H 9 d d ； J 6 • 8 9 1 1 « 6 H z ) } 3 * 3 1 ( 1 H 9 d d ； J 3 • 1 9 1 3 • 6 H 2 ) f 3 • 2 2 ( 1 H t d d ； J 9 • 2 f 1 3 ♦ 6 H Z ) t 3 • 1 0 ( 6 H f s ), 3 * 0 4 ( 2 H 9 b t ) 9 2 3 9 (2 H ， b t ) 1 本紙張尺度逍用中a a家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 線_ -94 - 〇0045^ Λ 6 Β 6 五、發明說明) 1.68 ( 4 Η ) ρ ρ m 〇 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 〇 + D 2 0 ) : 1 7 2 * 5 6 1 1 4 3 • 2 4 t 1 4 2 . 3 3 , 1 3 8 * 0 2 t 1 2 2 • 8 7 » 1 2 2 . 7 6 , 1 2 1 • 3 7 t 1 2 0 • 1 2 1 1 1 8 . 3 0 , 1 1 7 • 9 4 t 6 9 « 7 2 1 6 5 • 3 7 » 4 7 . 9 4 4 7 • 1 3 t 4 5 ♦ 5 6 t 3 6 • 1 6 , 2 5 . 4 7 , 2 2 • 6 0 Ρ P m 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 窨例3 3 7_〔 （2, 3 —二氫基一 1, 4 一苯並二噁英一 2 —基 )甲胺基1 — Ν — Γ 4 一 （三氩甲某）荣某1 _庠醅胺. Μ氣化物 標題化合物係依實例19之方法製得，惟僳使用7— 溴基一 Ν -〔4一 （三氟甲基）苯基〕一庚醯胺作為烷基 化劑。産物為白色固狀物。 熔點：208 — 21010。 C23H27F3N2〇3· HCj?之理論分析值：C, 5 8. 41 ； Η , 5. 9 7 ； Ν , 5. 92。 實測值：C , 5 8 . 3 5 ; Η , 6 . ◦ 7 ; Ν , 5 . 7 6 啻例3 4 5 ~ Γ ( 2 , 3 —二氣某一1, 4 —苯狀二瞬英一2 —某 良紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙） -95 - 00457 Λ 6 U 6 五、發明説明（？4) )甲胺基1-Ν_荣某一戍醅胺.一氣氛化物 依照實例19之方法製備，惟傜使用5—碘基_N_ 苯基-戊醯胺作為烷基化劑，且像於8 21C下加熱 1 5. 5小時。趙而令粗製産物進行色層分離並使用3 : 10:90二乙胺：乙醇：乙酸乙酯洗提。再將R/約為 ◦ . 50 (於5 :20:80三乙胺：乙醇：乙酸乙酯中 )之組份分離出，轉換成氫氣化物鹽，並依實例19之法 予以再結晶，即得白色固狀物。 C2〇HhN2〇3.HC又之理論分析值：C, 63. 73 ；Η , 6. 70;Ν, 7. 430 實測值：C, 63. 72;H, 6. 67;Ν, 7. 47 ο C I Μ S ( C Η 4 ) :341 ( 1 0 0 %) 〇 IR (KBr) :3434,2944, 1 6 6 3, 1598, 1528, 1496, 1 4 7 6, 1 2 6 4 c m "2 〇 'H NMR ( d « - D M S 0 ) :10. 04 ( 1 H , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 do )) » . . z Z Η 8 ) ，Η Η , 2 II ζ ) 4 7 ) (J Η m . .Γη 1 .’4» 2 6 > 6 t · Η ， ， Η . ，6 16 6 1 7 Η - ( . ·( ,2 J 3 1 1 5 )(56112 d 9 t . II II . b 2 ,4J J 3 * . H » · H 7 1 ) d d ) 2 * ( m d d m \—/ > t t t ο ζ ο Η Η Η H 1X 00 .41_ 1 1l_ . 6 7(((( 9 . » 2 7 6 0 *7 ) 9 3 0 3 )=z-··· s J H 644 3 本紙5t尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） ~ 96 - 〔〇0⑹ S 、發汊气 明( (2 t b m ) ， 2 • 3 7 ( 2 H > t ；J : 6 • 7 Η Ζ ) 9 1 • 6 8 ( 4 H > b m ) P P m 0 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 〇 ) • 1 7 0 • 7 9 , 1 4 2 • 6 7 i 1 4 1 • 8 1 » 1 3 9 • 2 7 f 1 2 8 • 6 2 9 1 2 2 • 9 8 f 1 2 1 • 7 1 t 1 1 9 * 0 〇 9 1 1 7 » 3 5 9 1 1 7 • 1 2 9 6 9 . 1 5 t 6 4 • 7 7 f 4 7 « 1 7 $ 4 6 • 3 4, 3 5 . 6 3 f 2 4 ♦ 8 9 f 2 2 « 0 9 P P m 0 熔點 1 1 8 〇 • 5 一 1 8 1 • 5 Ό 0 奮例3 5
一 Γ (2. 3 -二氣某一 1. 4 —茱#二暌箄_2 (S 甚）甲胺基- N 一 申氩某）荣某〕一戍醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 ,一 Μ氣化物 依照實例19之方法製備，惟僳使用5—碘基一Ν_ (4 一甲氣基苯基）—戊醯胺作為烷基化劑且僳於6 21C 下加熱24小時。再令粗製産物進行色層分離並先使用0 :10:90後使用3:10:90二乙胺：乙醇：乙酸 乙酯洗提。而後將R/約為〇. 50 (於5 :20:80 三乙胺：乙醇：乙酸乙酯中）之組份分離出，轉換成氫氣 化物鹽，並依實例1 9之方法予以再結晶，即得淡黃色固 狀物CnH2SN2〇4* HCi?之理論分析值：C, 61. 9 8 ； Η , 6. 7〇；N, 6. 8 8 〇 實測值：C, 62. 〇0;Η, 6. 85;Ν, 6. 74 冬紙張尺度通用中國S家標準(CNS)甲4規格(210X297公婕） Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明 (96) C I Μ S (C Η 4 ) : 3 7 1 ( 1 0 0 % ) ο I R ( κ Β Γ ) 3 1 3 2 $ 2 9 4 1 * 1 6 5 8 9 1 5 9 7 t 1 5 2 7 9 1 5 1 8 > 1 4 9 6 c m -i 0 2 Η Ν Μ R ( d 6 — D Μ s 0 ) • 9 • 8 8 ( 1 H ， s ) * 9 • 2 〇 ( 1 Η » b s ) » 9 • 0 0 ( 1 H $ b s ) 9 7 • 5 1 ( 2 Η » d J = 9 • 1 H Ζ ) f 6 • 9 0 ( 6 Η 9 m ) 9 4 • 6 2 ( 1 H 9 m ) 9 4 * 3 6 ( 1 H t d d j = 1 1 • 7 9 2 * 4 H z ) » 4 • 0 6 ( 1 H f d d j 1 1 • 7 9 6 • 7 H z ) 9 3 * 7 1 (3 H 9 s ) 9 3 • 3 3 ( 1 Η 9 b s ) $ 3 • 2 〇 ( 1 H 9 m ) 9 3 • 〇 〇 ( 2 Η t b s ) > 2 * 3 3 ( 2 H 1 t 9 J — 6 • 6 Η Ζ ) 9 1 * 6 6 ( 4 H $ b m ) P P m o 1 3 C Ν Μ R ( d 6 — D M S 0 ) 1 7 0 * 2 3 f 1 5 5 * 〇 〇 9 1 4 2 • 6 8 • 1 4 1 • 8 1 9 1 3 2 • 4 6 9 1 2 1 • 7 3 9 1 2 〇 * 5 9 1 2 〇 • 4 9 1 1 7 • 4 t 1 1 7 ♦ 1 ) 1 1 3 • 8 > 6 9 • 2 t 6 4 * 8 « 5 5 * 1 » 4 7 • 2 9 4 6 • 3 6 » 3 5 • 4 9 9 2 4 • 9 2 9 2 2 • 1 5 P P m 〇 熔 點 * 1 9 8 — 1 9 9 °C 〇 宵 例 3 6 5 Γ ( 2 3 二 氣 華 1 4 苯 二 英 2 棊 ) 甲 荸 1 Ν ( 4 氣 苯 華 ] _ 戊 醯 胺 « . 氣 化 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 裝· 訂Λ 線. 98 - 〇 〇〇4^ Λ 6 Η 6 五、發明説明 (97) 依照實例19之方法製備，惟僳使用5—碘基一Ν— (4 一氟苯基）一戊醛胺作為烷基化劑，且於6 Ot：下加 熱2 0小時。令此粗製産物進行色層分離並先使用0 : 10:90後以3:1〇:90二乙胺：乙醇：乙酸乙酯 洗提。再將R/約為0. 50 (於5 : 20 : 80三乙胺 :乙醇：乙酸乙酯中）之組份分離出，轉換成氫氯化物鹽 ，並依實例19之方法予以再結晶，即得黃褐色固狀物。 (：2<^23^^2〇3*1^(：)?之理論分析值：（：，60.83 ;H, 6. 14;Ν, 7. 09〇 實測值：C, 60. 87;H, 6. 32;Ν, 6. 98 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 經濟部屮央標芈局EX工消费合作杜印製
Cl I R 15 2 H s )), ,7 (4 ,d ,d ,b b s MS ( C H 4 ) ： 3 5 9 ( 1 0 0 % ) 〇 (K B r ) :3294, 2 9 4 3, 1 6 5 3, 10，1495(3171-^0 NMR (06 - D M S O ) ： 1 0 . 17 ( 1 H ,,9.35(lH，bs),9.12(lH，bs 7 · 6 4 ( 2 H , d d ； J = 9 . 1, 5 . 1Hz) .13 ( 2 H , t ；J = 8. 9Hz) , 6. 89 H,m),4.65(lH,m),4.37(lH d;J=ll. 6, 2. 4 H z ) ， 4. 06 ( 1 H d;J = ll. 7, 6. 8Hz) , 3. 32 ( 1 H s).3.29(lH,bs),3.01 ( 2 H , ),2.36(2H,t;J = 6.7Hz), 67 (4H, bs) ppm〇 私紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公*) -99 - •00457 經濟部中央標準局Μ工消赀合作社印製 五、發明説明（98) Λ 6 13 6 1 3 C ( d 6 一 D Μ S 0 ) • • 1 7 0 • 7 0 9 1 5 9 * 3 7 t 1 5 6 * 2 0 f 1 4 2 • 6 8 9 1 4 1 • 8 3 9 1 3 5 • 7 0 t 1 2 1 • 7 1 9 1 2 0 • 7 4 t 1 2 0 • 6 4 y 1 1 7 • 3 6 9 1 1 7 ♦ 1 2 ， 1 1 5 • 3 1 ， 1 1 5 • 0 1 9 6 9 • 1 5 f 6 4 » 8 0 » 4 7 * 1 5 9 4 6 .3 4， 3 5 • 5 5 t 2 4 • 8 6 2 2 • 1 0 Ρ Ρ m Ο 熔點 • 1 6 7 一 1 6 9 V 〇 菁 例 3 7 6 一 r _L ?、 一 ( 5 一 η 荸 一 1 Η 吲 甚） 7*.某 Ί 胺基〕 Ν 一 c 4 —— ( 1 —— 戎氣甚） 笨某Ί Ρ.醅胺氳氣 化物水合物 標題化合物像依實例6所述之方法製備，並使用適當 之試劑以獲得期望之取代作用。化合物為黃褐色固狀物。 I R ( K B r ) :3280, 2956, 2 9 3 6, 1 6 5 4, 1540, 1 5 1 2, 1468, 1 2 3 8, 2 Μ % ) 3 I 4 Η S8 c 3 i b 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Γη4 CH 1C ο ( 8 : ,S S d 3 (8 R ' 〇 Μ9 ;Ν , 9 6 · 8 ζ Η Η 7 2 5 4 %οο 5ο 3
ο S Μ D Η
S » S H b 1 ， (Η 6 2 6 ( .4 0 8 1 . : 8 S b J • t d , Η 2 /ν'ο 5 7 Η 2 ί\ο IX 7 13 本紙張尺度边用中Β困家標準(CNS)甲4規格(210x297公發) -100 - 200457 經濟部屮央標準局ΕΧ工消费合作社印製 Λ 6 Β 6 五、發明説明 (99) 6 • 8 7 一 6 • 8 〇 (3 Η ) 6 • 6 2 ( 1 Η 9 d d ; J = 2 • 2 > 8 • 6 Η ζ ) t 3 • 8 9 ( 2 Η t t J = 7 • 2 Η ζ ) 9 3 • 1 5 — 3 • 〇 6 ( 2 Η ) 9 3 • 〇 〇 — 2 * 8 9 ( 4 Η ) ， 2 • 3 〇 ( 2 Η 9 t ;J = 7 • 4 Η ζ ) f 1 • 7 〇 — 1 • 5 3 ( 6 Η ) $ 1 • 3 5 — 1 * 2 8 (6 Η ) » 0 • 8 8 (3 Η % » J = 6 • 7 Η ζ ) Ρ Ρ m 0 13 C Ν Μ R ( d 6 — D Μ S 〇 ) • 1 7 〇 • 4 8 t 1 5 4 • 3 9 1 5 〇 * 3 8 9 1 3 2 • 4 4 ， 1 3 〇 • 7 8 9 1 2 7 • 4 6 » 1 2 3 • 5 8 9 1 2 〇 • 5 2 f 1 1 4 • 3 1 9 1 1 1 • 8 2 t 1 1 1 • 5 6 f 1 〇 8 • 3 5 > 1 〇 2 • 〇 8 ， 6 7 • 4 8 * 4 7 • 0 3 » 4 6 • 5 3 I 3 5 9 4 9 2 8 • 4 3 $ 2 7 • 7 4 9 2 5 • 6 9 9 2 5 3 2 9 2 4 6 7 9 2 1 9 2 ί 2 1 8 1 9 1 3 9 4 p p m 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中国國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) —101 -

Claims (2)

  1. ^IZ-200457 ：L d 士表年月a_械充 8i. η. 1 B7公告〜 D7 六、申請專利範園 附件2 A :第80106873號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月呈 i·一種如下式I化合物： 丫 H.et B-N-CH-AIk—CO-N
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X 式i -裝· 蛭濟部中央標準局β：工消費合作社印製
    或 其中B為Cp4烷撑橋連基圃；Ajk為含有2 — 8値碩 原子之直鏈烷撑橋連基圃；X， Y及Z乃各自為氫， C/-4烷基，苯基，其條件是X及Z不為苯基；Ri為由 氫，鹵素，Ci-4烷基，Ci-5烷氧基，CF3 , -NR2R3及 _C0NR2R3，中所擇定之取代基；R 2及R 3乃各自為Η或 Ci-4烷基；He t為下列取代基中之一者： 〇 〇 其中R為由氫，鹵素，Ci-4烷基，Ci-4烷氧基及OH 所擇定之取代基；A為Η或C』-4烷基；或其製藥上可接 受性鹽；惟當He t為巧丨除基衍生物時，則Ri不為数 t纸張尺/1迚坧中闼P9家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公兌） 、啤 /Λ -1 Λ ΛΛ<" A7 B7 _d77 _ 六、申請專利範圍 基衍生物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Het
    3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Het 為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝·
    訂_ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B為乙 撑。 5. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R為 Ο Η 〇 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中X為Η 且Β為乙撑。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中X為Η ,CH3 或-CH2CH3〇 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中A5k 客Aim逯乇中13 S家Sτ 4设α (：Π0 X 29*:公兑） -2 ― ei Q ΙΑ ΑΑΠ A7 B7 C7 D7 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 作 杜 印 製 六、申請專利範園 為丁撑或戊撑。9.根據申請專利範圍第、8項之化合物，其中^2為 4 一取代基。1Q.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri 為-CF3 或-〇ch3。11. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R為 H〇 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中b 為甲撑。 13·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中X 為Η。 14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中Υ 為Η 〇 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中 Αβ k為丙撑或丁撑。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中Z 為Η 〇 17. 根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中Ζ 為Η 〇 18· —種供治療焦慮之藥學組成物，其包括解除焦 慮量之申請專利範圍第1項化合物，其中Ri,X,Υ及 Z各示氫且R示〇H並結合至少一種製藥上可接受性載體 019.一種供治療偏頭痛之藥學組成物，其包括有效 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本纸張尺度遇用中因S家橒準（(〕NS)甲4规彳.5· (2】0 X :沙公分）一 3 — S1.S.10,000 A7 D7 六、申請專利範困 量之申請專利範圍第1項化合物，其中r:*cf3 ;丫及乙各示氫；R示氫或OH,並結合至少一種製藥上 可接受性載體。 2V0. —種製造申請專利範圍第2項化合物之方法， 其包括進行以下反應流程I,其中： a) 醯胺化反應像在_2 ◦至2〇t!之質子惰性溶劑 中於結構1之酸衍生物與£L, _0_—二甲基羥胺（2 )間進 行1到2 0小時，以得結構3之醯胺基衍生物， b) 令結構3之醯胺基衍生物在一 781C之醚性溶劑 中進行所示之格利雅反應達8到36小時，以得結構5之 化合物， c) 在室溫下醇性溶劑中，以結構6之巧丨跺衍生物使 結構6化合物進行還原性胺化作用達1至7天。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.5.10,000 〇,〇Q4^!1 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 步驟A 反應流程
    醯胺化作用 ch3nh〇ch3 2 步驟B 格利雅反應
    Y 〇 II 'C-Alk——CO-N
    <請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -裝- 步驟C 〇 II C-Alk ——CO-NI I Υ· Ζ s
    +
    B-NH I X 訂. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 還原性胺化作用
    、卜〆· I A 8-M-CH-Aik——CO-N I I X z
    R| 式 a 本ί氏張尺度適用中S a家橒準（CNS)甲4規格（？I0 X 297公贷）一5 - ο 004¾^ Β7 C7 D7 六、申請專利範团 2 1 ·—種製造申請專利範圍第3項化合物之方法， 其包括進行下列反應流程I，其中，N —烷基化作用像於 50到100 °c下，在結構7之苯並二噁烷衍生物及結構 8之烷基鹵衍生物間進行達3 0分到8小時反應流程I
    /、 〇 〇
    Y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
  2. 8-NH Hal-CH-Aik—CO-W
    X 丨裝 N —烷基化作用
    γ β - N C Η AI k —* C Ο *. N
    討· X 式[b 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 作 社 印 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐 —6 81.9.10,000
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
USRE38506E1 (en) 1991-10-04 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6406859B1 (en) 1992-01-08 2002-06-18 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a 5-HT 1F receptor and uses thereof
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
GB9304632D0 (en) * 1993-03-06 1993-04-21 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
TR199801929T2 (xx) * 1996-03-29 1998-12-21 Pfizer Inc. Benzil(iden)-laktam t�revleri, bunlar�n 5-HT1A resept�rlerinin (ant)agonistler olarak kullan�mlar� .
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AU3476599A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 American Home Products Corporation Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists)
US6121307A (en) 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
ES2188155T3 (es) * 1998-04-08 2003-06-16 Wyeth Corp N-ariloxietilindolilalquilaminas para el tratamiento de la depresion.
CA2327359A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Wyeth N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression (5-ht1a receptor active agents)
US7588029B2 (en) * 2000-03-21 2009-09-15 Fisher & Paykel Healthcare Limited Humidified gases delivery apparatus
EP1423509A2 (en) * 2001-08-30 2004-06-02 Stem Cell Therapeutics Inc. Differentiation of neural stem cells and therapeutic use thereof
EP1430114B1 (en) * 2001-09-14 2012-01-18 Stem Cell Therapeutics Inc. Prolactin induced increase in neural stem cell numbers and therapeutical use thereof
AR036402A1 (es) * 2001-09-18 2004-09-08 Stem Cell Therapeutics Inc Efecto de la hormona de crecimiento y de igf-1 sobre celulas madre neuronales.
AU2003250705A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Stem Cell Therapeutics Inc. Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap)
WO2004060355A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-22 Pozen Inc. Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US20070184109A1 (en) * 2003-06-06 2007-08-09 Floyd Alison G Compositions comprising triptans and nsaids
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
US20070111932A1 (en) * 2003-07-31 2007-05-17 Stem Cell Therapeutics Inc. Method of enhancing and/or inducing neuronal migration using erythropoietin
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
CN1325673C (zh) * 2003-12-30 2007-07-11 上海交通大学 利用废旧紫铜生产无氧铜的装置
CA2556266A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-25 Stem Cell Therapeutics Corp. Use of luteinizing hormone (lh), and chorionic gonadotropin (hcg) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR20080012360A (ko) 2005-05-20 2008-02-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설파미드 유도체의 제조 방법
US7534765B2 (en) * 2005-09-27 2009-05-19 Stem Cell Therapeutics Corp. Pregnancy-induced oligodendrocyte precursor cell proliferation regulated by prolactin
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
KR20080106976A (ko) * 2006-03-17 2008-12-09 스템 셀 테라퓨틱스 코포레이션 신경 줄기 세포 증식제 및 신경 줄기 세포 분화제의 연속 투여 방법
TW200812573A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CN111116451A (zh) * 2020-01-16 2020-05-08 宁波大学 一种多取代色胺基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725386A (en) * 1953-02-13 1955-11-29 Fond Emanuele Paterno 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof
FR2463765A1 (fr) * 1979-08-17 1981-02-27 Clin Midy Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
US4684739A (en) * 1980-12-15 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof
US4614807A (en) * 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins
ES2044970T3 (es) * 1986-06-26 1994-01-16 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos hidrogenados del acido 1-benzooxacicloalquil-piridincarboxilico.
DE3642497A1 (de) * 1986-12-12 1988-06-23 Hoechst Ag Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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