JP2009523734A - 5−ヒドロキシトリプタミン受容体のためのリガンドとしてのスルホニル置換された1h−インドール - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの化合物に関する。この化合物は、5−ヒドロキシトリプタミン−6受容体および5−ヒドロキシトリプタミン−2A受容体の調節因子であり、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、5−ヒドロキシトリプタミン−6受容体および5−ヒドロキシトリプタミン−2A受容体に関係するかまたは関連するか、あるいはノルエピネフリン再取り込み阻害に関連する障害の処置に有用である。
Description
(発明の分野)
本発明は、5−ヒドロキシトリプタミン−6受容体の調節因子である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。本発明はさらに、5−ヒドロキシトリプタミン−2A受容体の調節因子である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。本発明はさらに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。
本発明は、5−ヒドロキシトリプタミン−6受容体の調節因子である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。本発明はさらに、5−ヒドロキシトリプタミン−2A受容体の調節因子である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。本発明はさらに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である化合物、その薬学的組成物、および使用方法に関する。
(発明の背景)
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)(5−HT)受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理学的機能および行動機能に重要な役割を果たす。これらの機能は、体中に分布する種々の5−HT受容体によって媒介される。現在、クローン化された約15種の異なるヒト5−HT受容体サブタイプが存在しており、多くはヒトでの役割が十分に定義されている。最も最近同定された5−HT受容体サブタイプの1つは5−HT6受容体であり、これは1993年にラット組織から初めてクローン化され(Monsma,F.J.;Shen,Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W.Molecular Pharmacology 1993,43,320−327(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))、次いでヒト組織からクローン化された(Kohen,R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner,K.;Sibley,D.R.Journal of Neurochemistry 1996,66,47−56(両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに陽性に共役するG−タンパク質共役型受容体(GPCR)である(Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J−M.;Tardivel−Lacombe,L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J−C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993,193,268−276(両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。この受容体は、ラットおよびヒトの中枢神経系(CNS)領域にほぼ排他的に見いだされる。mRNAを用いたラットの脳の5−HT6受容体のin situハイブリダイゼーションによると、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む5−HT突出領域に主に局在化していることが示される(Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M.Neuroscience 1995,64,1105−1111(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)(5−HT)受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理学的機能および行動機能に重要な役割を果たす。これらの機能は、体中に分布する種々の5−HT受容体によって媒介される。現在、クローン化された約15種の異なるヒト5−HT受容体サブタイプが存在しており、多くはヒトでの役割が十分に定義されている。最も最近同定された5−HT受容体サブタイプの1つは5−HT6受容体であり、これは1993年にラット組織から初めてクローン化され(Monsma,F.J.;Shen,Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W.Molecular Pharmacology 1993,43,320−327(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))、次いでヒト組織からクローン化された(Kohen,R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner,K.;Sibley,D.R.Journal of Neurochemistry 1996,66,47−56(両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに陽性に共役するG−タンパク質共役型受容体(GPCR)である(Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J−M.;Tardivel−Lacombe,L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J−C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993,193,268−276(両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。この受容体は、ラットおよびヒトの中枢神経系(CNS)領域にほぼ排他的に見いだされる。mRNAを用いたラットの脳の5−HT6受容体のin situハイブリダイゼーションによると、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む5−HT突出領域に主に局在化していることが示される(Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M.Neuroscience 1995,64,1105−1111(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
直接的な効果および利用可能な科学研究からの示唆に基づき、ヒトにおいて5−HT6リガンドを治療に使用する可能性は多く存在する。上述の研究としては、受容体の局在化、in vivo活性で知られているリガンドのアフィニティおよび今までに行われた種々の動物実験が挙げられる。
5−HT6受容体機能の調節因子を治療に使用する1つの可能性は、ヒトの疾患(例えばアルツハイマー病)の認知および記憶を高めることである。前脳の重要な構造(尾状核被殻、海馬、側坐核および皮質を含む)に受容体が高濃度で見られることは、これらの領域が記憶に重要な役割を果たすことが知られているため、記憶および認知に対する受容体の役割を示唆するものである(Gerard,C.;Martres,M.−P.;Lefevre,K.;Miguel,M.C.;Verge,D.;Lanfumey,R.;Doucet,E.;Haman,M.;El Mestikawy,S.Brain Research,1997,746,207−219(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。既知の5−HT6受容体リガンドがコリン作動性伝達を高める能力は、認知への使用可能性を示唆している(Bentley,J.C.;Boursson,A.;Boess,F.G.;Kone,F.C.;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.British Journal of Pharmacology,1999,126(7),1537−1542(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。この研究から、既知の選択的な5−HT6アンタゴニストが、ノルアドレナリン濃度、ドーパミン濃度または5−HT濃度を高めることなく、前頭葉のグルタメート濃度およびアスパルテート濃度を顕著に高めることがわかった。記憶および認知に強力に関与することが知られている上述の神経化学物質の選択的な増加は、認知に対する5−HT6リガンドの役割を示唆している(Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P.British Journal of Pharmacology,2000,130(1),23−26(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。既知の選択的な5−HT6アンタゴニストを用いた記憶および学習に関する動物実験により、いくつかの陽性の効果が見つかっている(Rogers,D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan,J.J.Society of Neuroscience,Abstracts 2000,26,680(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。認知に対する選択的な5−HT6リガンドの役割は、Woolley,M.L.;Marsden,C.A.;Sleight,A.J.およびFone,K.C.F.,Psychopharmacology,2003,170(4),358−367(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)にも示唆がある。
5−HT6リガンドの関連する潜在的な治療用途は、子供および成人の注意欠陥障害(ADD、注意欠陥過活動性障害またはADHDとも呼ばれる)の処置である。5−HT6アンタゴニストは、黒質線条体のドーパミン経路の活性を高めると考えられ、ADHDは尾状被殻の異常と関係があると考えられている(Ernst,M;Zametkin,A.J.;Matochik,J.H.;Jons,P.A.;Cohen,R.M.Journal of Neuroscience 1998,18(15),5901−5907(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))ため、5−HT6アンタゴニストは、注意欠陥障害を緩和する可能性がある。
既知の治療有用性があるか、または既知の薬物に対してきわめて構造が類似している種々のCNSリガンドのアフィニティを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の処置における5−HT6リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン(有効な臨床的な抗精神病薬)は、5−HT6受容体サブタイプに高いアフィニティを有する。さらに、いくつかの臨床的な抗鬱薬は、同様にこの受容体に高いアフィニティを有し、上述の部位でアンタゴニストとして作用する(Branchek,T.A.;Blackburn,T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000,40,319−334(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
さらに、近年のラットのin vivo研究では、5−HT6調節因子がてんかんを含む運動障害の処置に有用であり得ることが示されている(Stean,T.;Routledge,C.;Upton,N.British Journal of Pharmacology 1999,127 Proc.Supplement 131P and Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F.;Price,G.W.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G.;Gager,T.;Stean,T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M.British Journal of Pharmacology 2000,130(7),1606−1612(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
それとともに、上述の研究は、5−HT6受容体調節因子(すなわちリガンド)である化合物が、以下のものを含む治療指標に有用であり得ることを強力に示唆している:記憶、認知および学習の機能が失われていることに関連する疾患(例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害)の処置;統合失調症のような人格障害の処置;行動障害(例えば、不安症、鬱病および強迫性障害)の処置;パーキンソン病およびてんかんのような運動障害(motion disorderまたはmotor disorder)の処置;神経変性に関連する疾患(例えば卒中および頭部外傷)の処置;または薬物中毒からの離脱(ニコチン、アルコールおよび他の中毒物質の中毒を含む)。
別の5−ヒドロキシトリプタミン受容体(5−HT2A受容体)も、心臓血管系および中枢神経系の調整、および体温および血管運動症状の制御を含む多くの領域において重要であることがわかっている。中枢神経系の調整に対する受容体の関与と一致して、5−HT2A受容体の調節因子は、神経状態(例えば、統合失調症、遅発性ジスキネジー、鬱病、自殺性、不安症、パニック障害、強迫神経性障害)、睡眠障害(例えば不眠症)、摂食障害(例えば神経性無食欲症)およびLSDまたはMDMAのような特定の精神作用薬に関連する依存症または急性中毒の処置に有益であり得る(de Angelis,L.Current Opinion in Investigational Drugs 2002,3(1),106;Meltzer,H.Y.Neuropsychopharmacolgy 1999,21,106S;Leysen,D.;Linders,J.T.Mb;Ottenheijm,H.C.J.Current Pharmaceutical Design 1997,3,367(それぞれ内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。さらに、最近のin vivo研究では、炎症による疼痛または神経痛を処置するのに5−HT2A調節因子を使用することが示唆されている(Nishiyama T.European Journal of Pharmacology 2005,516,18;Nitanda,A.;Yasunami,N.;Tokumo,K.;Fujii,H.;Hirai,T.;Nishio,H.Neurochemistry International 2005,47(6),394(それぞれ内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
神経系への重要性に加え、5−HT2A受容体は、心臓血管系への重要性も見出されている。従って、5−HT2A調整活性を有する化合物は、心臓血管の状態(冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、心房細動、血小板凝集の低下および血塊形成リスクの低減の予防または処置に有益である(Doggrell,S.A.Expert Opinion on Investigational Drugs 2003,12(5),805(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
さらに、最近の報告では、温度調整に対する5−HT2A受容体の機能が確認されている(Mazzola−Pomietto,P.;Aulakh,C.S.;Wozniak,K.M.;Hill J.L.;Murphy,D.L.Psychopharmacolgy 1995,117,193(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。従って、5−HT2A受容体アンタゴニストは、セロトニン症候群の動物モデルにおける異常高熱の進行の予防に有効である(Nisijima,K.;Yoshino,T.;Yui,K.;Katoh,S.Brain Research 2001,890,23(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
さらに、5−HT2A受容体は、閉経後の顔面潮紅および寝汗の発症に鍵となる役割を果たすという仮説もある(Berendsen H.H.G.Maturitas,2000,36,155(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。研究により、血中のエストロゲン濃度の低下は、血小板中の5−HT2A受容体サブタイプの濃度上昇と相関関係にあることが示され(Biegon,A.Effects of steroid hormones on the serotonergic system.In:Whitaker−Azmitia,P.M.;Peroutka S.J.editors.The Neuropharmacology of Serotonin.1990,427−34(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))、中心となる5−HT2A受容体の上方調整とも相関関係にあることが示された(Fink G.;Sumner B.E.H.Nature,1996,383,306(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。5−HT2A受容体および5−HT2c受容体のアンタゴニストであるミルタザピンは、顔面潮紅の頻度を減らし、重症度を下げるのに有効である(Waldinger M.D.;Berendsen,H.H.G.;Schweitzer,D.H.Maturitas,2000,36,165(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。同様に、5−HT2A受容体アンタゴニストであるミアンセリンも、顔面潮紅の処置に有効である(Takagi S.;Yanagisawa,Y.Sanfujinka No Sekai(World Obstet Gynecol)1986,36,853(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と5−HT2A受容体アンタゴニストを組み合わせると、熱調整機能不全の動物モデルで改善活性があることも報告されている(Deecher D.C.;Merchenthaler,1.J.特許文献1(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
5−HT受容体の調節因子に対する科学界の注目以外にも、新しいノルエピネフリン再取り込み阻害剤の開発にも関心が高まっている。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がノルエピネフリン機能不全と関連する状態の処置に有用であるという仮説があり、このような機能不全としては、例えば、血管運動症状(VMS)、大鬱病性障害、性機能障害、胃腸障害および泌尿生殖器障害、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、糖尿病性ニューロパチー、神経系の障害および腹圧性尿失禁および切迫性尿失禁、注意欠陥障害および疼痛(慢性疼痛、ニューロパチー痛および抗侵害受容疼痛を含む)が挙げられる(非特許文献1(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる))。
国際公開第2004/035036号パンフレット
Zhou,J.Drugs of the Future 2004,29(12),1235
非常に多くの人が5−HT6および5−HT2A受容体およびノルエピネフリン再取り込みに関連する障害を患っているために、このような状態を処置し、軽減する新規化合物、方法および薬学的組成物を開発する必要がある。本発明は、これらの必要性および他の必要性に対処するものである。
(発明の要旨)
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグに関する。
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグに関する。
Aは、C2〜5アルキレン、C2〜5アルケニレンまたはC2〜5アルキニレンであり、それぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたRA基で場合により置換され;
R1は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換され;
R2はそれぞれ独立して、結合、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2a)、OC(O)N(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)N(R2a)、S(O)2N(R2a)またはN(R2a)であり;
R3は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員環のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環および前記ヘテロアリール環はそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換され;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b、SR8b、C(O)R8b、C(O)NR8eR8f、C(O)OR8c、OC(O)R8b、OC(O)NR8eR8f、NR8eR8f、NR8bC(O)R8c、NR8bC(O)OR8C、S(O)R8d、S(O)NR8eR8f、S(O)2R8f、NR8bS(O)2R8cまたはS(O)2NR8eR8fであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8a基で場合により置換され;
RAはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ORAb、SRAb、C(O)RAb、C(O)NRAeRAf、C(O)ORAc、OC(O)RAb、OC(O)NRAeRAf、NRAeRAf、NRAbC(O)RAc、NRAbC(O)ORAc、S(O)RAd、S(O)NRAeRAf、S(O)2RAc、NRAbS(O)2RAcまたはS(O)2NRAeRAfであり;
RAb、RAc、RAeおよびRAfはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
RAdはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のRAeおよびRAfは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R1aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR1b,SR1b、C(O)NR1eR1f、C(O)OR1c、OC(O)R1b、OC(O)NR1eR1f、NR1eR1f、NR1bC(O)R1c、NR1bC(O)OR1c、S(O)R1d、S(O)NR1eR1f、S(O)2R1c、NR1bS(O)2R1cまたはS(O)2NR1eR1fであり;
R1b、R1c、R1eおよびR1fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR1eおよびR1fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R2aはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR2b基で場合により置換され;
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR3b、SR3b、C(O)R3b、C(O)NR3eR3f、C(O)OR3c、OC(O)R3b、OC(O)NR3eR3f、NR3eR3f、NR3bC(O)R3c、NR3bC(O)OR3c、S(O)R3d、S(O)NR3eR3f、S(O)2R3c、NR3bS(O)2R3cまたはS(O)2NR3eR3fであり;
R3b、R3c、R3eおよびR3fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR3eおよびR3fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR4b、SR4b、C(O)R4b、C(O)NR4eR4f、C(O)OR4c、OC(O)R4b、OC(O)NR4eR4f、NR4eR4f、NR4bC(O)R4c、NR4bC(O)OR4c、S(O)R4d、S(O)NR4eR4f、S(O)2R4c、NR4bS(O)2R4cまたはS(O)2NR4eR4fであり;
R4b、R4c、R4eおよびR4fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R4dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR4eおよびR4fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR5b、SR5b、C(O)R5b、C(O)NR5eR5f、C(O)OR5c、OC(O)R5b、OC(O)NR5eR5f、NR5eR5f、NR5bC(O)R5c、NR5bC(O)OR5c、S(O)R5d、S(O)NR5eR5f、S(O)2R5c、NR5bS(O)2R5cまたはS(O)2NR5eR5fであり;
R5b、R5c、R5eおよびR5fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換され;
R5dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらは1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換されるか;
または任意のR5eおよびR5fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR6b、SR6b、C(O)R6b、C(O)NR6eR6f、C(O)OR6c、OC(O)R6b、OC(O)NR6eR6f、NR6eR6f、NR6bC(O)R6c、NR6bC(O)OR6c、S(O)R6d、S(O)NR6aR6f、S(O)2R6c、NR6bS(O)2R6cまたはS(O)2NR6eR6fであり;
R6b、R6c、R6eおよびR6fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換され;
R6dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換されるか;
または任意のR6eおよびR6fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5’およびR6’はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR7b、SR7b、C(O)R7b、C(O)NR7eR7f、C(O)OR7c、OC(O)R7b、OC(O)NR7eR7f、NR7eR7f、NR7bC(O)R7c、NR7bC(O)OR7c、S(O)R7d、S(O)NR7eR7f、S(O)2R7c、NR7bS(O)2R7cまたはS(O)2NR7eR7fであり;
R7b、R7c、R7eおよびR7fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR7eおよびR7fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b’、SR8b’、C(O)R8b’、C(O)NR8e’R8f’、C(O)OR8c’、OC(O)R8b’、OC(O)NR8e’R8f’、NR8e’R8f’、NR8b’C(O)R8c’、NR8b’(O)OR8c’、S(O)R8d’、S(O)NR8e’R8f’、S(O)2R8c’、NR8b’S(O)2R8c’またはS(O)2NR8e’R8f’であり;
R8b、R8c、R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR8eおよびR8fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8b’、R8c’、R8e’およびR8f’はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8d’はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR8e’およびR8f’は、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
pは0、1、2または3であり;
ただし、R7が、ハロゲン、CNまたはNO2である場合、R2は結合である。〕
本発明はさらに、式I−Aを有する本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、学習障害、認知障害または記憶障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、人格障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、行動障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、運動障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、神経変性障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、薬物離脱症状を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、睡眠障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、摂食障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、急性薬物中毒を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、心血管障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、性機能障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、胃腸障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、泌尿生殖器障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛性障害または神経障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、血管運動症状の障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、ヒトまたは動物の体の上述の障害を治療によって処置する方法で使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明はさらに、上述の障害の処置で使用するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
(発明の詳細な説明)
1つの局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
1つの局面では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
Aは、C2〜5アルキレン、C2〜5アルケニレンまたはC2〜5アルキニレンであり、それぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたRA基で場合により置換され;
R1は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換され;
R2はそれぞれ独立して、結合、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2a)、OC(O)N(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)N(R2a)、S(O)2N(R2a)またはN(R2a)であり;
R3は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員環のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環および前記ヘテロアリール環はそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7は、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換され;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b、SR8b、C(O)R8b、C(O)NR8eR8f、C(O)OR8c、OC(O)R8b、OC(O)NR8eR8f、NR8eR8f、NR8bC(O)R8c、NR8bC(O)OR8C、S(O)R8d、S(O)NR8eR8f、S(O)2R8f、NR8bS(O)2R8cまたはS(O)2NR8eR8fであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8a基で場合により置換され;
RAはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ORAb、SRAb、C(O)RAb、C(O)NRAeRAf、C(O)ORAc、OC(O)RAb、OC(O)NRAeRAf、NRAeRAf、NRAbC(O)RAc、NRAbC(O)ORAc、S(O)RAd、S(O)NRAeRAf、S(O)2RAc、NRAbS(O)2RAcまたはS(O)2NRAeRAfであり;
RAb、RAc、RAeおよびRAfはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
RAdはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のRAeおよびRAfは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R1aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR1b,SR1b、C(O)NR1eR1f、C(O)OR1c、OC(O)R1b、OC(O)NR1eR1f、NR1eR1f、NR1bC(O)R1c、NR1bC(O)OR1c、S(O)R1d、S(O)NR1eR1f、S(O)2R1c、NR1bS(O)2R1cまたはS(O)2NR1eR1fであり;
R1b、R1c、R1eおよびR1fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR1eおよびR1fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R2aはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR2b基で場合により置換され;
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR3b、SR3b、C(O)R3b、C(O)NR3eR3f、C(O)OR3c、OC(O)R3b、OC(O)NR3eR3f、NR3eR3f、NR3bC(O)R3c、NR3bC(O)OR3c、S(O)R3d、S(O)NR3eR3f、S(O)2R3c、NR3bS(O)2R3cまたはS(O)2NR3eR3fであり;
R3b、R3c、R3eおよびR3fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR3eおよびR3fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR4b、SR4b、C(O)R4b、C(O)NR4eR4f、C(O)OR4c、OC(O)R4b、OC(O)NR4eR4f、NR4eR4f、NR4bC(O)R4c、NR4bC(O)OR4c、S(O)R4d、S(O)NR4eR4f、S(O)2R4c、NR4bS(O)2R4cまたはS(O)2NR4eR4fであり;
R4b、R4c、R4eおよびR4fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R4dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR4eおよびR4fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR5b、SR5b、C(O)R5b、C(O)NR5eR5f、C(O)OR5c、OC(O)R5b、OC(O)NR5eR5f、NR5eR5f、NR5bC(O)R5c、NR5bC(O)OR5c、S(O)R5d、S(O)NR5eR5f、S(O)2R5c、NR5bS(O)2R5cまたはS(O)2NR5eR5fであり;
R5b、R5c、R5eおよびR5fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換され;
R5dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらは1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換されるか;
または任意のR5eおよびR5fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR6b、SR6b、C(O)R6b、C(O)NR6eR6f、C(O)OR6c、OC(O)R6b、OC(O)NR6eR6f、NR6eR6f、NR6bC(O)R6c、NR6bC(O)OR6c、S(O)R6d、S(O)NR6aR6f、S(O)2R6c、NR6bS(O)2R6cまたはS(O)2NR6eR6fであり;
R6b、R6c、R6eおよびR6fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換され;
R6dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらは1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換されるか;
または任意のR6eおよびR6fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5’およびR6’はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR7b、SR7b、C(O)R7b、C(O)NR7eR7f、C(O)OR7c、OC(O)R7b、OC(O)NR7eR7f、NR7eR7f、NR7bC(O)R7c、NR7bC(O)OR7c、S(O)R7d、S(O)NR7eR7f、S(O)2R7c、NR7bS(O)2R7cまたはS(O)2NR7eR7fであり;
R7b、R7c、R7eおよびR7fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR7eおよびR7fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b’、SR8b’、C(O)R8b’、C(O)NR8e’R8f’、C(O)OR8c’、OC(O)R8b’、OC(O)NR8e’R8f’、NR8e’R8f’、NR8b’C(O)R8c’、NR8b’(O)OR8c’、S(O)R8d’、S(O)NR8e’R8f’、S(O)2R8c’、NR8b’S(O)2R8c’またはS(O)2NR8e’R8f’であり;
R8b、R8c、R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR8eおよびR8fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8b’、R8c’、R8e’およびR8f’はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8d’はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
または任意のR8e’およびR8f’は、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
pは0、1、2または3であり;
ただし、R7が、ハロゲン、CNまたはNO2である場合、R2は結合である。〕
いくつかの実施形態では、AはC2〜5アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Aはエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で置換されたアリールである。
いくつかの実施形態では、R1は、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1はフェニルまたは3−フルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1はフェニルである。
いくつかの実施形態では、R2はそれぞれ独立して結合である。
いくつかの実施形態では、R3は、H、C1〜6アルキルまたはアリールである。
いくつかの実施形態では、R3は、H、メチル、エチルまたはフェニルである。
いくつかの実施形態では、R4はHである。
いくつかの実施形態では、R5は、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R6は、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R5およびR6はそれぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ(tetrahydrofur)−2−イル)メチルである。
いくつかの実施形態では、R5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員環のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環および前記ヘテロアリール環がそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、R5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、R5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成する。
いくつかの実施形態では、R7はそれぞれHである。
いくつかの実施形態では、R1aはそれぞれ独立してハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R1aはFである。
いくつかの実施形態では、R5aはそれぞれ独立して、OR5bまたはNR5eR5fである。
いくつかの実施形態では、R6aはそれぞれ独立して、OR6bまたはNR6eR6fである。
いくつかの実施形態では、R5b、R5e、R5f、R6b、R6eおよびR6fはそれぞれ独立して、HまたはC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R5b、R5e、R5f、R6b、R6eおよびR6fはそれぞれ独立して、Hまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Aが、1、2、3または4個の独立して選択されたRA基で場合により置換されたC2〜5アルキレンであり;
R1が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1、2、3または4個のR1a基で場合により置換され;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員環のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環および前記ヘテロアリール環がそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換される。
R1が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1、2、3または4個のR1a基で場合により置換され;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員環のヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環および前記ヘテロアリール環がそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、AがC2〜5アルキレンであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたアリールであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはアリールであり、前記C1〜6アルキルおよびアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHである。
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたアリールであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはアリールであり、前記C1〜6アルキルおよびアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHである。
いくつかの実施形態では、Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してハロゲンであり;
R5aがそれぞれ独立して、OR5bまたはNR5eR5fであり;
R6aがそれぞれ独立して、OR6bまたはNR6eR6fであり;
R8がそれぞれ独立してC1〜6アルキルである。
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してハロゲンであり;
R5aがそれぞれ独立して、OR5bまたはNR5eR5fであり;
R6aがそれぞれ独立して、OR6bまたはNR6eR6fであり;
R8がそれぞれ独立してC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してFであり;
R5aがそれぞれ独立してOHまたはN(CH3)2であり;
R6aはそれぞれ独立して、OHまたはN(CH3)2であり;
R8がそれぞれ独立してメチルであり;
pが0または1である。
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、前記C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してFであり;
R5aがそれぞれ独立してOHまたはN(CH3)2であり;
R6aはそれぞれ独立して、OHまたはN(CH3)2であり;
R8がそれぞれ独立してメチルであり;
pが0または1である。
いくつかの実施形態では、Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、前記エチルが、1個のR5aで場合により置換され;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、前記プロピルが、1個のR6aで場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
R5aがそれぞれ独立してOHであり;
R6aがそれぞれ独立してN(CH3)2であり;
pが0である。
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、前記エチルが、1個のR5aで場合により置換され;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、前記プロピルが、1個のR6aで場合により置換されるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
R5aがそれぞれ独立してOHであり;
R6aがそれぞれ独立してN(CH3)2であり;
pが0である。
いくつかの実施形態では、Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
pが0である。
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであるか;
またはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
pが0である。
いくつかの実施形態では、上述の化合物は、式I−Aを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[2−エチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−メチルアミン;
N−メチル−N−{2−[2−フェニル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N’−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−1,3−ジアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
4−{2−[(2R*,6S*)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]エチル}−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−アゼパン−1−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−アミン;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−(2−メチル−ブチル)−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル}−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン;
2−({2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}メチル−アミノ)−エタノール;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル)アミン;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−6−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルホニル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}アミン;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−(2−メチル−ブチル)アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3−フェニルスルホニル−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール;または
N−エチル−N−メチル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[2−エチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−メチルアミン;
N−メチル−N−{2−[2−フェニル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N’−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−1,3−ジアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
4−{2−[(2R*,6S*)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]エチル}−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−アゼパン−1−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−アミン;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−(2−メチル−ブチル)−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル}−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン;
2−({2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}メチル−アミノ)−エタノール;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル)アミン;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−6−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルホニル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}アミン;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−(2−メチル−ブチル)アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3−フェニルスルホニル−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール;または
N−エチル−N−メチル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、式I−Aの化合物は、以下の化合物である。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−7H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N’−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−1,3−ジアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
4−{2−[(2R*,6S*)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]エチル}−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−アゼパン−1−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−Aエチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−(2−メチル−ブチル)−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル}−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン;
2−({2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル)−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソプロピル−[3−(3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル)エチル]プロパン−1−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール;または
N−エチル−N−メチル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−y1]プロパン−1−アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−7H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N’−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−1,3−ジアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
4−{2−[(2R*,6S*)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]エチル}−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−アゼパン−1−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−Aエチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−(2−メチル−ブチル)−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル}−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン;
2−({2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル)−メチル−アミノ)−エタノール;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソプロピル−[3−(3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル)エチル]プロパン−1−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール;または
N−エチル−N−メチル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−y1]プロパン−1−アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、式I−Bの化合物は、以下の化合物である。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[2−エチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−メチルアミン;または
N−メチル−N−{2−[2−フェニル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[2−エチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−メチルアミン;または
N−メチル−N−{2−[2−フェニル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、式I−Cの化合物は以下の化合物である。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−6−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルホニル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−アミン;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−(2−メチル−ブチル)アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3−フェニルスルホニル−1H−インドール;または
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−6−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルホニル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−アミン;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−(2−メチル−ブチル)アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3−フェニルスルホニル−1H−インドール;または
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、式I−Dの化合物は以下の化合物である。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;または
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;または
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
本明細書の種々の場所で、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。特に、このような群および範囲に含まれるものそれぞれ個々のサブコンビネーションおよびあらゆるサブコンビネーションを含むことが意図される。例えば、用語「C1〜6アルキル」は、特定的には、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを個々に開示することを意図している。
明確にするために個々の実施形態との関連で記載されている本発明の特定の特徴は、個々の実施形態を組み合わせて提供することもできることがさらに理解される。逆に、簡略化するために個々の実施形態との関連で記載されている本発明の種々の特徴は、別個に提供することもできるし、または適切なサブコンビネーションで提供することもできる。例えば、式Iとの関連で記載される実施形態は、式I−A、I−B、I−CまたはI−Dについて提供することもできる。
変数が2回以上ある本発明の化合物について、それぞれの変数は、その変数を定義する群から独立して選択された異なる部分であってもよい。例えば、同じ化合物に2個のR基が同時に存在する構造が記載されている場合、2個のR基は、Rについて定義された群から独立して選択された異なる部分をあらわすことができる。別の例では、任意の複数の置換基が以下の形態:
用語「n員環」は、nが整数であり、典型的には、環を形成する原子の数を記載しており、環を形成する原子はn個であることを記載している。例えば、ピペリジニルは、6員環ヘテロシクロアルキル環の一例であり、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンは10員環シクロアルキル基の一例である。
本明細書の種々の場所で、連結置換基が記載されている。特に、それぞれの連結置換基は、右から読んだ連結置換基および左から読んだ連結置換基の両方を含むことが意図されている。例えば、C(O)OはC(O)OとCO(O)の両方を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、直鎖であっても分枝であってもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、1〜10個または1〜6個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチルのような化学基;2−メチル−1−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピル、n−ヘプチル、n−オクチルなどのような分子量の大きいホモログが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二価アルキル連結基を指す。いくつかの実施形態では、アルキレン基は2〜5個の炭素原子を含有する。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ブタン−1,3−ジイル、ブタン−1,2−ジイル、2−メチル−プロパン−1,3−ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2〜10個または2〜6個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、sec−ブテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二価アルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニレン部分は2〜5個の炭素原子を含有する。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル、プロペン−1,2−ジイル、ブテン−1,4−ジイル、ブテン−1,3−ジイル、ブテン−1,2−ジイル、2−メチル−プロペン−1,3−ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−2−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2〜10個または2〜6個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニレン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二価アルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニレン部分は2〜5個の炭素原子を含有する。アルキニレン基の例としては、限定されないが、エチン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル、1−ブチン−1,4−ジイル、1−ブチン−1,3−ジイル、2−ブチン−1,4−ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、同じであっても異なっていてもよい1個〜2n+1個のハロゲン原子を有し、「n」はアルキル基の炭素原子数であるアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二重結合で酸素原子とさらに結合した二価の炭素1個部分である−C(O)−基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「スルフィニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二重結合で酸素原子とさらに結合した二価の硫黄1個部分である−S(O)−基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、二重結合を介して2個の酸素原子とさらに結合した二価の硫黄1個部分である−S(O)2−基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、芳香族ではない環状炭化水素部分を指し、環構造の一部分として1個以上のアルケニレン基またはアルキニレン基を場合により含有していてもよい。シクロアルキル基は、単環系または多環系(例えば、2個、3個または4個の縮合環または共有結合した環を有するもの)を含んでもよい。さらに、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、共有の結合を有する)1個以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体もシクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル基は、3〜14個の環形成原子を有するものとして特徴付けることができる。シクロアルキル基の1個以上の環形成炭素原子が酸化され、カルボニル結合を形成してもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル環」または「ヘテロシクロアルキル基」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、芳香族ではない環系であって、環構造の一部分として1個以上のアルケニレン基またはアルキニレン基を場合により含有していてもよく、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が2個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系または多環系(例えば、2個、3個または4個の縮合環または共有結合した環を有するもの)を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、3〜20個の環原子を有するものとして特徴付けることができる。ヘテロシクロアルキル基の環に存在する炭素原子またはヘテロ原子が酸化され、カルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基(または他の酸化された結合)を形成してもよく、または窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、QがNR、OまたはSである以下の環が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、単環または多環(例えば、2個、3個または4個の縮合環または共有結合した環を有するもの)の芳香族炭化水素部分を指し、例えば、限定されないが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、特定されるように置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、アリール基は、1、2、3または4個のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、窒素、硫黄および酸素から選択される1個以上の環へテロ原子を有する、単環または多環(例えば、2個、3個または4個の縮合環または共有結合した環を有するもの)の芳香族炭化水素部分を指す。ヘテロアリール基が2個以上のヘテロ環原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピローリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ[1,2−b]チアゾリルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は5〜10個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、式−アルキル−シクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−アルキル−ヘテロシクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分はメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキル基は(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルである。
本明細書で使用する場合、用語「アリールアルキル」は、式−アルキル−アリールの基を指す。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基のアルキル部分はメチルである。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基はベンジルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、式−アルキル−ヘテロアリールの基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ」は、式−O−シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、式−O−ヘテロシクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、式−O−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−O−ヘテロアリールの基を指す。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を含有していてもよく、これにより光学異性体(エナンチオマー)およびジアステレオマーを生じてもよい。式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの立体化学に関して示されているわけではないが、本発明は、このような光学異性体(エナンチオマー)およびジアステレオマー(幾何異性体);およびラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋なR立体異性体およびS立体異性体;およびR立体異性体およびS立体異性体の他の混合物、およびこれらの薬学的に受容可能な塩を含む。これらの化合物の使用は、キラルエナンチオマーのラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマーを含むことが意図される。
光学異性体は、当業者に既知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができ、標準的な手順としては、限定されないが、ジアステレオマー塩の形成、速度論的分割および不斉合成が挙げられる。例えば、Jacquesら,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.ら,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(EL.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)(それぞれ内容全体が参考として本明細書に組み込まれる)を参照。本発明は、あらゆる可能な位置異性体およびこれらの混合物を包含し、当業者に既知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができることが理解される。標準的な手順としては、限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
当業者は、本発明の化合物には互変異性体が存在し得ることも理解している。本発明は、本明細書の式に示されていなくても、このようなあらゆる互変異性体を含む。
本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子のあらゆる同位体元素を含むこともできる。同位体元素は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体元素としては、三重水素および重水素が挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書に開示される化合物の薬学的に受容可能な塩も含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な酸または塩基を本明細書に開示されている化合物に添加することによって合成される塩を指す。本明細書で使用する場合、句「薬学的に受容可能な」は、毒性という観点から薬学用途で使用するのに受容可能であり、活性成分と有害な相互作用をしない基質を指す。薬学的に受容可能な塩としては、一塩および二塩が挙げられ、限定されないが、有機酸および無機酸から誘導されるものが挙げられ、有機酸および無機酸としては、限定されないが、酢酸、乳酸、クエン酸、経皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様の既知の受容可能な酸が挙げられる。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に記載されており、これらの内容全体はそれぞれ本明細書に参考として組み込まれる。
本発明はさらに、本明細書に記載される化合物のプロドラッグも含む。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、患者に投与されると本発明の化合物を放出する部分を指す。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を通常の操作またはin vivoのいずれかで開裂して親化合物になるような様式で修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、本明細書に記載されるような、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に付加した1つ以上の分子部分を含有し、患者に投与された場合、in vivoで開裂して、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基をそれぞれ形成する本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、A.C.S.Symposium SeriesのT.Higuchi and V.Stella,「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」Vol.14、およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)で議論されている。
本発明の式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物は、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置するのに有用である。このような障害としては、限定されないが、学習障害、認知障害および記憶障害;人格障害;行動障害;運動障害;神経変性障害;および薬物離脱症状が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「5−HT6受容体」は、5−ヒドロキシトリプタミン−6受容体を指す。5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害としては、症状、進行、変化および/または病変が5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害が挙げられる。従って、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Aの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Bの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Cの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT6受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
さらに、式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物は、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置するのに有用である。このような障害としては、限定されないが、人格障害、例えば統合失調症;運動障害、例えば、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、運動失調、動作緩慢、発作性ジスキネジー、不穏下肢症候群、振戦、本態性振戦およびてんかん;行動障害、例えば、鬱病、強迫性障害、自殺性、不安障害、双極性障害およびパニック障害;摂食障害、例えば、神経性無食欲症、神経性過食症、夜食症候群および強迫過食;睡眠障害、例えば、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、季節性情動障害、不穏下肢症候群、交代勤務睡眠障害および遅延睡眠期症候群;薬物離脱症状;LSDまたはMDMAのような特定の精神作用薬に関連する急性中毒;心血管系の状態、例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、心房細動、血小板凝集の低下および血塊形成リスクの低減;性機能障害;胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、慢性便秘、胃食道逆流疾患および消化不良;泌尿生殖器障害、例えば、腹圧性尿失禁および切迫性尿失禁;血管運動障害;および疼痛性障害および神経障害が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「5−HT2A受容体」は、5−ヒドロキシトリプタミン−2A受容体を指す。5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害としては、症状、進行、変化および/または病変がHT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害が挙げられる。従って、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Aの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Bの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Cの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
さらに、式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置するのに有用である。このような障害としては、限定されないが、血管運動症状(VMS)の障害、例えば、顔面潮紅および寝汗;行動障害、例えば、大鬱病性障害、強迫性障害、自殺性、不安障害、双極性障害およびパニック障害;性機能障害;胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、慢性便秘、胃食道逆流疾患および消化不良;泌尿生殖器障害、例えば、腹圧性尿失禁および切迫性尿失禁;学習障害、認知障害または記憶障害、例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病;および神経障害または疼痛性障害、例えば、慢性疲労症候群、線維筋痛、糖尿病性ニューロパチー、慢性疼痛、ニューロパチー痛および抗侵害受容疼痛が挙げられる。従って、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Aの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Bの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Cの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式I−Dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、ノルエピネフリン再取り込み阻害に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法を提供する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、学習障害、認知障害または記憶障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「学習障害」は、患者が学習する能力または学校で学ぶ能力を妨げる障害、損傷または疾患を指す。本明細書で使用する場合、用語「認知障害」は、患者が外的刺激または概念を理解または把握する能力を妨げる障害、損傷または疾患、または患者が社会で交流する能力を妨げる障害、損傷または疾患を指す。本明細書で使用する場合、用語「記憶障害」は、患者の短期間または長期間の記憶を妨げる障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、学習障害、認知障害または記憶障害は、アルツハイマー病または注意欠陥障害である。本明細書で使用する場合、用語「注意欠陥障害」は、ADDまたはADHDを指す。本明細書で使用する場合、用語「ADD」は注意欠陥障害を指し、用語「ADHD」は、注意欠陥過活動性障害を指す。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、人格障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「人格障害」は、患者の人格または社会的機能を妨げる任意の障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、人格障害は統合失調症である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、行動障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「行動障害」は、患者の行動または心の状態を妨げる障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、行動障害は、鬱病、強迫性障害、自殺性、不安障害、双極性障害またはパニック障害である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、運動障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「運動障害」は、患者の身体移動を妨げる障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、運動障害は、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、運動失調,動作緩慢、発作性ジスキネジー、不穏下肢症候群、振戦、本態性振戦またはてんかんである。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、神経変性障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「神経変性障害」は、患者の神経系(限定されないが、脳、脊髄および神経が挙げられる)に関連する障害を指す。
いくつかの実施形態では、神経変性障害は、卒中、頭部の外傷、パーキンソン病またはアルツハイマー病である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、薬物離脱症状を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、句「薬物離脱症状」は、使用期間後に化合物または基質に身体的または精神的に依存している患者による、化合物または基質の断薬または減薬に関連する症状および/または病変を指す。
いくつかの実施形態では、薬物離脱症状は、ニコチン離脱症状、アルコール離脱症状、コカイン離脱症状、ヘロイン離脱症状、アンフェタミン離脱症状または麻酔薬離脱症状である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、睡眠障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「睡眠障害」は、患者の正常な睡眠を妨げる障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、季節性情動障害、不穏下肢症候群、交代勤務睡眠障害または遅延睡眠期症候群である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、摂食障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「摂食障害」は、患者が自身の身体または心の健康を損ねるか、または正常な日常の活動を妨げる様式で食事をする障害または症候群を指す。
いくつかの実施形態では、摂食障害は、神経性無食欲症、神経性過食症、夜食症候群または強迫過食である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、急性薬物中毒を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「急性薬物中毒」は、化学物質を短期間、1回投与して生じるか、または短期間または連続的な暴露直後に生じるか、または短期間(例えば24時間)に複数回投与して生じる身体、神経または精神への悪影響を指す。この悪影響としては、薬物に暴露した患者への長期間および短期間の影響が挙げられる。急性薬物中毒は、種々の薬物の暴露から生じ得る。この種々の薬物としては、限定されないが、3,4−メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)またはリセルグ酸ジエチルアミド(LSD)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、心血管障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「心血管疾患」は、心臓または血管に悪影響を及ぼす障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、心血管障害は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、心房細動、血小板凝集または血塊形成のリスクである。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、性機能障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、胃腸障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「胃腸障害」は、食道から直腸にわたる胃腸管系に影響を及ぼす状態または疾患を指す。本発明の方法で処置可能な胃腸障害の例としては、M.H.Beers & R.Berkow,The Merck Manual of Diagnosis and Treatment,section 3(17th ed.,John Wiley and Sons,1999)(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に列挙される胃腸障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、胃腸障害は、過敏性腸症候群、慢性便秘、胃食道逆流疾患または消化不良である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、泌尿生殖器障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「泌尿生殖器障害」は、尿および生殖器に関連する障害、損傷または疾患を指す。本発明の方法で処置可能な泌尿生殖器障害の例としては、M.H.Beers & R.Berkow,The Merck Manual of Diagnosis and Treatment,section 17(17th ed.,John Wiley and Sons,1999)(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に列挙される泌尿生殖器障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、泌尿生殖器障害は、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁である。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛性障害または神経障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「神経障害」は、患者の神経系(限定されないが、脳、脊髄および神経が挙げられる)に影響を及ぼす障害、損傷または疾患を指す。本明細書で使用する場合、用語「疼痛性障害」は、患者の身体の一部分(限定されないが、筋肉、神経または骨が挙げられる)に疼痛を生じさせる障害、損傷または疾患を指す。
いくつかの実施形態では、疼痛性障害または神経障害は、慢性疲労症候群、線維筋痛、ニューロパチー痛、抗侵害受容疼痛、慢性疼痛症候群または糖尿病性ニューロパチーである。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む、血管運動症状の障害を処置する方法を提供する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Aを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Bを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Cを有する。この方法のいくつかの実施形態では、この化合物は式I−Dを有する。上述の方法は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
本明細書で使用する場合、用語「血管運動症状の障害」は、血管を収縮または拡張させる神経または筋肉に関連する症状および/または病変を指す。
いくつかの実施形態では、血管運動症状の障害は、顔面潮紅または寝汗である。
本明細書の実施形態で特定される障害は、定義される1つ以上の障害に含まれるが、1つの特定の分類に限定されない。例えば、パーキンソン病は、神経変性障害または運動障害のいずれかに分類することができる。
本発明はさらに、ヒトまたは動物の体の本明細書に記載の障害を治療によって処置する方法で使用するための式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の障害の処置で使用するための医薬を調製するための式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「患者」は、哺乳動物を含む任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であり、最も好ましくはヒトである。患者は、成人、子どもまたは幼児であってもよい。
句「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって判断される組織、系、動物、個体、患者またはヒトに対して生物学的応答または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を指す。望ましい生物学的応答または医学的応答としては、患者の障害を予防すること(例えば、障害になりやすいと考えられるが、その疾患の病変または症状をまだ経験していないか、または示していない患者の障害を予防すること)を挙げることができる。望ましい生物学的応答または医学的応答としては、障害の病変または症状を経験しているか、または示している患者の障害を阻止すること(すなわち、病変および/または症状のさらなる進行を止めるかまたは遅らせること)を挙げることもできる。望ましい生物学的応答または医学的応答としては、障害の病変または症状を経験しているか、または示している患者の障害を軽減すること(すなわち、病変または症状を正常に戻すこと)を挙げることもできる。
特定の障害の処置で提供される治療有効量は、処置される特定の障害、患者の身体の大きさ、年齢および反応パターン、障害の重症度、主治医の判断、投与様式および投与目的(例えば、予防または治療)によって変わる。概して、経口投与1日分として有効な量は、約0.01〜50mg/kg、好ましくは約0.1〜10mg/kgであり、非経口投与として有効な量は、約0.01〜10mg/kg、好ましくは約0.1〜5mg/kgであってもよい。
本発明の化合物は、ニートで、または1つ以上の従来の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて経口または非経口で投与されてもよい。従って、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式I−Aの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアとを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式I−Bの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアとを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式I−Cの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアとを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式I−Dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと薬学的に受容可能なキャリアとを含む。薬学的組成物は、上記に記載される式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物に関するあらゆる実施形態を含むことができる(実施形態の種々の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む)。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法、使用または薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を利用する。
本発明の組成物で使用するのに適した固体キャリアは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、バインダー、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用可能な1つ以上の基質を含む。粉末では、キャリアは、精密に分割された活性成分と混合する精密に分割された固体であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「活性成分」は、式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを指す。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮性能を有するキャリアと適切な比率で混合され、望ましい形状および大きさに圧縮されてもよい。粉末および錠剤は、99重量%までの活性成分を含有してもよい。本発明の組成物で使用するのに適した固体キャリアとしては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
溶液、懸濁物、エマルション、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した任意の薬学的に受容可能な液体キャリアを本発明の組成物で使用してもよい。活性成分を、薬学的に受容可能な液体キャリア(例えば、水、有機溶媒または薬学的に受容可能な油または脂肪、またはこれらの混合物)に溶解または懸濁させてもよい。液体組成物は、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファ、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤、等張性調整剤などの他の適切な医薬添加剤を含有してもよい。経口投与および非経口投与に適した液体キャリアの例としては、水(特に、上述の添加剤を含有するもの、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロースの溶液)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含むもの)またはその誘導体、または油(例えば、分画ココナツ油およびラッカセイ油)が挙げられる。非経口投与の場合、キャリアは、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。非経口投与のために、滅菌液体キャリアを滅菌液体組成物に使用してもよい。圧縮組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な噴射剤であってもよい。
滅菌溶液または懸濁物である本発明の組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に適している。滅菌溶液を静脈内投与してもよい。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体いずれの形態であってもよい。
本発明の組成物は、従来の座剤の形態で直腸または膣に投与可能である。経鼻または気管支への吸入または注入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に処方化することができ、次いで、エアロゾルの形態で使用することができる。本発明の化合物を、活性化合物と活性化合物に対して不活性なで皮膚に毒性のないキャリアとを含有する経皮パッチを用いて経皮投与し、皮膚を通して血流によって薬剤を全身吸収させてもよい。キャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密閉デバイスのような任意の数の形態にすることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘性液体または半固体のエマルションであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散した吸収性粉末で構成されるペーストも適している。種々の密閉容器(例えば、活性成分を含有する容器を覆う半透過性膜(キャリアを含有していても含有していなくてもよい)、または活性成分を含有するマトリックス)を使用して活性成分を血流に放出させることができる。他の密閉デバイスも文献公知である。
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒または座剤として単位投薬形態で投与することができる。このような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位投薬量に分割されており、この単位投薬形態は、包装された組成物であってもよく、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、液体を含有するあらかじめ充填されたシリンジまたはサシェ剤であってもよい。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤であってもよく、または包装形態に入った適切な数の任意の組成物であってもよい。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既知の種々の様式で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学分野で既知の合成方法または当業者が理解するような変形方法とともに、以下に示す方法を用いて合成することができる。
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献既知の化合物または容易に調製される中間体から、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を使用することによって、以下のスキームに概説される手順に従って簡便に調製することができる。有機化合物を調製し、官能基を変換するための標準的な合成方法および手順ならびに操作は、当該技術分野の標準的なテキストの関連する科学文献から容易に得ることができる。典型的なプロセスまたは好ましいプロセスの条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、他に言及されない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。有機合成の当業者は、示されている合成工程の性質および順序を、本発明の化合物の合成を最適化する目的で変えてもよいことを理解するであろう。
本明細書に記載される手順は、当該技術分野で既知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の生成は、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば1Hまたは13C NMR)、赤外線分光法、分光光度法(例えば、UV−可視光)または質量分析法のような分光法によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって監視することができる。
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含めてもよい。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択については、当業者は容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,Wiley & Sons,1991(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)を見るとよい。
本明細書に記載される手順の反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択可能な適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応を行う温度(すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲があり得る)で出発物質(反応剤)、中間体または生成物と実質的に反応しない。1種類の溶媒中または2種以上の溶媒の混合物中で所与の反応を行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
本発明の化合物は、部分的に、MakosaおよびWojciechowski(Wojciechowski,K;Makosza,M.Synthesis 1986,651−653)に記載される方法およびReinhoudtおよび共同研究者ら(Orlemans,E.O.M.;Schreuder,A.H.;Conti,P.G.M.;Verboom,W.;Reinhoudt,D.N.Tetrahedron 1987,43,3817−3826)に記載される方法によって調製することができる(両文献の内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)。あるいは、本発明の化合物は、Jain,S.;Shukla,K.;Mukhopadhyay,A.;Suryawanshi,S.N.;Bhakuni,D.S.Synthetic Communications,1990,20,1315−1320(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載の手順に従って3−フェニルスルフィド基をインドールに導入し、Garcia,J.;Greenhouse,R.;Muchowski,F.J.M.;Ruiz,J.A.,Tetrahedron Letters 1985,26,1827−1830(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載されるように3−アリールスルホニルインドールを酸化することによって調製することができる。上述の2つのアプローチは、スキーム1および2の一部分の基本となるものである。
式Iの化合物(AはC2〜5アルキレンである)は、スキーム1に概説されるように製造されてもよい。工程1では、式IVの化合物は、式IIおよび式IIIの化合物を用いて代替求核置換によって合成することができる。式IIIの化合物は、市販されているか、またはM.MakoszaおよびJ.GolinskiのJ.Org.Chem.1984,49,1488−1494(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載される方法または他の方法を用いて当業者は容易に製造することができる。工程1の代替求核置換は、典型的には、溶媒(例えば、THFまたはDMSO)中、周囲温度以下の温度で式IIの化合物を式IIIの化合物で処理することによって行われる。次いで、混合物を2当量以上の強塩基(例えば、KOtBuまたは粉末状KOH)で処理し、式IVの化合物を得る。工程1の好ましい条件では、溶媒としてTHFを、塩基としてKOtBuを使用し、温度は−78℃〜−20℃である。
工程2では、式Vの化合物は、溶媒および酸(例えば、酢酸または濃塩酸)存在下で、式IVの化合物を還元剤(例えば、Fe(0)、Zn(0)またはSn(0))で処理することによって合成される。あるいは、工程2の条件は、Raneyニッケルまたは白金/硫化炭素のいずれかを使用する触媒的水素化を使用してもよい。工程2の好ましい条件は出発基質によって変わり、例えば、95℃の還流温度で酢酸エチル中でSnCl2を使用した触媒的水素化が挙げられる。
工程3では、式VIの化合物は、適切なオルトギ酸エステル(すなわち、R3C(O−アルキル)3)、例えば、オルトギ酸トリエチルまたはオルト酢酸トリエチルと、触媒量の酸とともに式Vの化合物を加熱することによって合成される。工程3の典型的な反応条件は、触媒量の酸としてパラトルエンスルホン酸を使用し、反応混合物を加熱して数時間還流させる。典型的には式VIの化合物を単離するが、イミノエーテル部分の潜在的な加水分解を避けるために、精製または特性決定することなく反応を行ってもよい。
工程4では、式VIIの化合物は、適切な溶媒中、式VIの化合物を塩基で処理することによって合成される。典型的には、溶媒としてTHFを、塩基としてKOtBuを使用する。あるいは、DMSO溶媒中でKOHを塩基として使用してもよい。
工程5では、式VIIIの化合物は、Stilleカップリングによって式VIIの化合物から合成することができる。工程5の典型的な手順では、Pd(0)触媒存在下、溶媒(たとえばトルエンまたはベンゼン)の還流温度で式VIIの化合物と適切に置換されたスタンナンとを反応させる。
工程6では、末端ヒドロキシル基を有する式IXの化合物は、THF中でヒドロホウ素化、次いで酸化をワンポットで行うことによって合成する。典型的には、式VIIIの化合物を無水THFに溶解し、0℃まで冷却し、BH3−THF錯体を添加する。数時間攪拌した後、10%NaOHおよび30%過酸化水素の混合物を添加し、式IXの化合物を得る。
工程7では、式Xの化合物は、式IXの化合物のヒドロキシル基を脱離基(LG)に変換することによって合成される。工程7の適切な反応条件は、脱離基(LG)の選択によって大きく変わる。このような変換方法は当業者に周知である。
工程8では、式Iの化合物(R4はHである)は、式Xの化合物の脱離基(LG)を式HNR5R6のアミンと交換することによって合成される。工程8は、典型的には、THFのような適切な溶媒中で、式Xの化合物と過剰のアミンとを反応させることによって行われる。場合により、工程9では、工程8の化合物を、式R4−LGのアルキル化剤を用いて直接アルキル化し、式Iの化合物(R4はHではない)を得てもよい。工程9は、典型的には、塩基(例えばNaOHまたはKOH)を用い、適切な溶媒中で行われる。工程9は、テトラブチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒を含んでいてもよい。典型的には、LGは脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であるか、またはトシルアルコール(p−トルエンスルホニルオキシ脱離基)のような活性化ヒドロキシル基である。
工程2では、式XIIの化合物をアルキル化剤R5−LG(LGは脱離基であり、例えば、Cl、Br、IまたはOTs)で処理し、式XIIIの化合物を得る。工程2は、典型的には、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)存在下、適切な溶媒(例えばDMFおよびTHF)中で行われる。
工程3では、式XIVの化合物は、溶媒(例えばTHFまたはDMSO)中、周囲温度以下で式XIIIの化合物を式IIIの化合物を用いて代替求核置換することによって合成される。次いで、混合物を2当量以上の強塩基(例えば、KOtBuまたは粉末状KOH)で処理し、式XIVの化合物を得る。式IIIの化合物は、市販されているか、またはM.MakoszaおよびJ.GolinskiのJ.Org.Chem.1984,49,1488−1494(内容全体が本明細書に参考として組み込まれる)に記載される方法または他の方法を用いて当業者は容易に製造することができる。工程3の好ましい条件では、溶媒としてTHFを、塩基としてKOtBuを使用し、温度は−60℃〜−20℃である
工程4では、式XVの化合物は、溶媒および酸(例えば、酢酸または濃塩酸)存在下、式XIVの化合物を還元剤(例えば、Fe(0)、Zn(0)またはSn(0))で処理することによって合成される。あるいは、工程4の条件は、Raneyニッケルまたは白金/硫化炭素のいずれかを使用する触媒的水素化を使用してもよい。工程4の好ましい条件は触媒的水素化であり、例えば、出発物質によって95℃の還流温度で酢酸エチル中でSnCl2を使用した触媒的水素化が挙げられる。
工程4では、式XVの化合物は、溶媒および酸(例えば、酢酸または濃塩酸)存在下、式XIVの化合物を還元剤(例えば、Fe(0)、Zn(0)またはSn(0))で処理することによって合成される。あるいは、工程4の条件は、Raneyニッケルまたは白金/硫化炭素のいずれかを使用する触媒的水素化を使用してもよい。工程4の好ましい条件は触媒的水素化であり、例えば、出発物質によって95℃の還流温度で酢酸エチル中でSnCl2を使用した触媒的水素化が挙げられる。
工程5では、スキーム1の工程3〜4に示されているように、式XVの化合物を式XVIのインドールに変換する。工程6では、式XVIの化合物の側枝の保護されたアミン基を脱保護し、式Iの化合物(R4およびR6が水素である)を得る。工程6で使用される脱保護条件は、最初の保護基(PG)の選択によって大きく変わる。このような脱保護方法は当業者に周知である。例えば、式XVIの化合物(保護基はカルバミン酸メチルまたはエチルである)を還流エチレングリコール中ヒドラジンで脱保護し、式Iの化合物(R4およびR6は水素である)を得ることができる。
工程7では、式Iの化合物(R6は水素ではない)は、還元的アミノ化によって合成される。この還元的アミノ化を行う条件としては、限定されないが、溶媒中、適切なヒドリド源存在下で置換アルデヒドで処理する条件が挙げられる。典型的な溶媒はメタノールおよびTHFであり、典型的なヒドリド源は、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムおよびホウ化水素ナトリウムである。場合により、スキーム1の工程9(前出)にあるように、工程7の生成物を式R4−LGのアルキル化剤を用いて直接アルキル化し、式Iの化合物(R4はHではない)を得てもよい。
式Iの化合物の代替的な調製法をスキーム3に示す。工程1では、式XVIIIの化合物は、エタノール中、ヨウ素およびヨウ化カリウムの混合物とともに、市販の置換された式XVIIのブロモインドールを置換チオフェノールまたはアルキルチオールで処理することによって合成される。工程2では、式VIIの化合物は、典型的にはメタクロロ過安息香酸を酸化剤として用いて、式XVIIIの化合物を酸化することによって合成される。次いで、式VIIの化合物をスキーム1の工程5〜8に記載されるように改変し、場合により工程9(前出)に記載されるように改変し、式Iの化合物を得る。
式Iの化合物の代替的な調製法をスキーム4に示す。工程1では、式XXの化合物は、式XIXのホルミルインドールのHorner−Emmons反応によって合成される。好ましくは、式XIXの化合物を適切な塩基(典型的には炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)存在下、室温〜約100℃の温度で、適切な溶媒(例えばTHFまたは1,4−ジオキサン)中でトリエチルホスホノアセテートで処理する。式XIXのホルミルインドールは、市販されているか、または文献で十分に確立された方法で合成することができる。
工程4では、式XXIIIの化合物は、エタノール中、ヨウ素およびヨウ化カリウムの混合物存在下で、式XXIIの化合物を置換チオフェノールまたはチオフェノールまたはアルキルチオールで処理することによって合成される。工程5では、典型的にはメタクロロ過安息香酸またはOXONE(R)(DuPontから供給、活性成分としてペルオキシモノサルフェート)を酸化剤として用いて、式XXIIIの化合物を酸化して式IX(n=1)の化合物を得ることができる。次いで、式IXの化合物をスキーム1の工程7〜8(前出)に記載されるように式Iの化合物に変換することができる。場合により、工程7〜8の生成物をスキーム1の工程9(前出)に記載されるように式R4−LGのアルキル化剤を用いて直接アルキル化し、式Iの化合物(R4はHではない)を得る。
次いで、スキーム1の工程3〜4(前出)に示されている方法を用いて、式XXVの化合物を式XXVIのインドールに変換する。次いで、スキーム1の工程7〜8に記載されている方法と、場合により工程9(前出)に記載されている方法によって、式XXVIの化合物を式Iの化合物(Aはアルケニレン基である)に変換する。
工程2では、式XXVIIIの化合物は、式XXVIIの化合物のニトロ基を還元剤で還元することによって合成される。工程2は、典型的には、式XXVIIの化合物とSnCl2とを酢酸エチル中、還流温度で反応させることによって行われる。
次いで、スキーム1の工程3〜4(前出)に示されている方法を用いて、式XXVIIIの化合物を式XXIXのインドールに変換する。次いで、スキーム1の工程7〜8に記載される方法と、場合により工程9(前出)に記載される方法によって、式XXIXの化合物を式Iの化合物(Aはアルキニレン基である)に変換する。
(実施例)
本明細書では以下の省略語を使用する:「DMF」はジメチルホルムアミドであり;「THF」はテトラヒドロフランであり;「DMSO」はジメチルスルホキシドであり;「TEA」はトリエチルアミンであり;「DCE」は1,2−ジクロロエタンであり;「MCPBA」はメタクロロ過安息香酸であり;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸であり;「EA」は元素分析であり;「MS」は質量分析であり;「NMR」は核磁気共鳴であり;「OtBu」はtert−ブトキシドであり;「Et」はエチルであり;「Me」はメチルであり;「Bn」はベンジルであり;「Ph」はフェニルであり;「Bu」はブチルであり;「tBu」または「tBu」はtert−ブチルであり;「Ac」はアセチルであり;「OTs」はトシルオキシ(p−トルエンスルホニルオキシ)基であり;「Ra Ni」はRaneyニッケルであり;「py」はピリジンであり;「Dec」は分解であり;「Mp」は融点であり;「min」は分である。
本明細書では以下の省略語を使用する:「DMF」はジメチルホルムアミドであり;「THF」はテトラヒドロフランであり;「DMSO」はジメチルスルホキシドであり;「TEA」はトリエチルアミンであり;「DCE」は1,2−ジクロロエタンであり;「MCPBA」はメタクロロ過安息香酸であり;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸であり;「EA」は元素分析であり;「MS」は質量分析であり;「NMR」は核磁気共鳴であり;「OtBu」はtert−ブトキシドであり;「Et」はエチルであり;「Me」はメチルであり;「Bn」はベンジルであり;「Ph」はフェニルであり;「Bu」はブチルであり;「tBu」または「tBu」はtert−ブチルであり;「Ac」はアセチルであり;「OTs」はトシルオキシ(p−トルエンスルホニルオキシ)基であり;「Ra Ni」はRaneyニッケルであり;「py」はピリジンであり;「Dec」は分解であり;「Mp」は融点であり;「min」は分である。
本明細書で使用する場合、用語「クロマトグラフィー」は、一般的に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを指す。本明細書で使用する場合、「E」は溶媒の酢酸エチルを指し、「H」は溶媒のヘキサンを指す。本明細書で使用する場合、「E:H」は、一般的にはクロマトグラフィーの溶媒に使用するEとHの体積:体積混合物を指す。全生成物は、他に言及されない限り、EA、MSおよび1H NMRによって特性決定する。本明細書で使用する場合、用語「食塩水」は、飽和NaCl水を指す。
本明細書で使用する場合、用語「[3H]−LSD」は、三重水素化リセルグ酸を指す。本明細書で使用する場合、用語「MDCK−Net6」は、Madin−Darbyイヌの腎臓を指す。本明細書で使用する場合、用語「FBS」は、胎児ウシ血清を指す。本明細書で使用する場合、用語「HEPES」は、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸を指す。本明細書で使用する場合、用語「FLIPR」は、Fluorometric Imaging Plate Readerを指す。本明細書で使用する場合、用語「cDNA」は相補的DNAを指す。本明細書で使用する場合、用語「CHO細胞」は、チャイニーズハムスターの卵巣を指す。本明細書で使用する場合、用語「PBS」は、リン酸緩衝化食塩水を指す。本明細書で使用する場合、用語「DOI」は、1−(2,5−ジメトキシ−4−ヨードフェニル)−2−アミノプロパン塩酸塩を指す。本明細書で使用する場合、用語「HBSS」は、Hank’s Balanced Salt Solutionを指す。本明細書で使用する場合、用語「hNET」は、ヒトノルエピネフリントランスポーターを指す。本明細書で使用する場合、用語「MDL」は、MDL 100907((R)−α−(2,3−ジメチルエトキシフェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ピペリジンメタノール)を指す。本明細書で使用する場合、用語「Tris・HCl」は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩を指す。本明細書で使用する場合、用語「DMEM」は、Dulbecco’s Modified Eagle Mediumを指す。
質量スペクトルデータで、MS(ES+)は、一般的にM+Hのピークを与えるポジティブエレクトロスプレーを指し、MS(ES−)は、一般的にM−Hのピークを与えるネガティブエレクトロスプレーを指す。融点(mp)は較正していない。他に言及されていない限り、反応は攪拌しながら窒素雰囲気下で行っている。周囲温度は15℃〜20℃であると考えられる。
本明細書および明細書全体で与えられる用語の定義は、他に言及されない限り、本明細書全体で上述の用語にあてはまり、本発明のある特定の実施形態に制限することを意図したものではない。
(実施例1)
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:5−ブロモ−2−ニトロベンジルフェニルスルホンの調製:
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:5−ブロモ−2−ニトロベンジルフェニルスルホンの調製:
工程2:4−ブロモ−2−[(フェニルスルホニル)メチル]アニリンの調製:
工程3:5−ブロモ−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程4:3−(フェニルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドールの調製:
工程5:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エタノールの調製:
工程6:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製:
工程7:N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製
(実施例2〜11)
実施例1の工程7に類似した様式で、適切なアミンで置換し、以下の実施例を調製する。
実施例1の工程7に類似した様式で、適切なアミンで置換し、以下の実施例を調製する。
工程2:{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製:
(実施例13)
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩
工程1:5−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩
工程1:5−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程2:3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩の調製:
(実施例14)
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン
工程1:メチル[2−(4−ニトロフェニル)エチル]カルバメートの調製:
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン
工程1:メチル[2−(4−ニトロフェニル)エチル]カルバメートの調製:
工程2:メチル メチル[2−(4−ニトロフェニル)エチル]カルバメートの調製:
工程3:メチル メチル(2−{4−ニトロ−3−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}エチル)カルバメートの調製:
工程4:メチル (2−{4−アミノ−3−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}エチル)メチルカルバメートの調製:
工程5:メチル メチル{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}カルバメートの調製:
工程6:N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミンの調製:
(実施例15)
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン
工程1:メチル メチル{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}カルバメートの調製:
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン
工程1:メチル メチル{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}カルバメートの調製:
工程2:N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミンの調製:
メチル メチル{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}カルバメート(0.08g、0.2mmol)から出発して実施例14の工程6に記載されているのと実質的に同じ様式で表題化合物を調製し、オフホワイト色固体として得た。Mp:213〜215℃。MS(ES+)329.1(M+H)。
(実施例16〜17)
実施例15の工程1および2に記載されているのと類似した様式で、適切なオルトギ酸エステルに換え、以下の実施例を調製する。
実施例15の工程1および2に記載されているのと類似した様式で、適切なオルトギ酸エステルに換え、以下の実施例を調製する。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:1−ブロモ−2−ニトロ−3−[(フェニルスルホニル)メチル]ベンゼン:
工程2:{2−ブロモ−6−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}アミンの調製:
工程3:7−ブロモ−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程4:3−(フェニルスルホニル)−7−ビニル−1H−インドールの調製:
工程5:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エタノールの調製:
工程6:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製:
工程7:N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製:
(実施例19〜28)
実施例18の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、以下の実施例を調製する。
実施例18の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、以下の実施例を調製する。
(実施例30)
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩
工程1:7−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩
工程1:7−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程2:3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール塩酸塩の調製:
(実施例31)
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:4−ブロモ−3−(フェニルチオ)−1H−インドールの調製:
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:4−ブロモ−3−(フェニルチオ)−1H−インドールの調製:
工程2:4−ブロモ−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程3:3−(フェニルスルホニル)−4−ビニル−1H−インドールの調製:
工程4:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エタノールの調製:
工程5:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製:
工程6:N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製
(実施例32〜60)
実施例1の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、以下の実施例を調製する。
実施例1の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、以下の実施例を調製する。
工程2:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製
(実施例62)
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩
4−ブロモ−1H−インドールおよび3−フルオロチオフェノールから出発して実施例31の工程1〜6に記載されているのと実質的に同じ様式で上述の化合物を調製した。保持時間3.908min。MS(ES+)347.3(M+H)。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩
4−ブロモ−1H−インドールおよび3−フルオロチオフェノールから出発して実施例31の工程1〜6に記載されているのと実質的に同じ様式で上述の化合物を調製した。保持時間3.908min。MS(ES+)347.3(M+H)。
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:4−(2−アジド−エチル)−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程2:{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製:
(実施例86)
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:6−ブロモ−3−(フェニルチオ)−1H−インドールの調製:
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン塩酸塩
工程1:6−ブロモ−3−(フェニルチオ)−1H−インドールの調製:
工程2:6−ブロモ−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製:
工程3:3−(フェニルスルホニル)−6−ビニル−1H−インドールの調製:
工程4:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エタノールの調製:
工程5:2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製:
工程6:N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製:
(実施例87〜108)
実施例1の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて、以下の実施例を調製する。
実施例1の工程7に記載されているのと類似した様式で、適切なアミンに換え、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて、以下の実施例を調製する。
工程2:{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン塩酸塩の調製:
(実施例110)
N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン塩酸塩
工程1:3−(1H−インドール−4−イル)プロパン−1−オールの調製:
N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン塩酸塩
工程1:3−(1H−インドール−4−イル)プロパン−1−オールの調製:
工程2:3−[3−(フェニルチオ)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−オールの調製:
工程3:3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−オールの調製:
工程4:3−フェニルスルホニル−4−(3−クロロ−プロピル)−1H−インドールおよび3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロピル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製:
工程5:N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン塩酸塩の調製
(実施例111)
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール
実施例110の工程5に記載されているのと類似した様式で、イソプロピルアミンをピペリジンに換えて表題化合物を調製し、白色固体として得た。MS 383.3(M+H)。
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール
実施例110の工程5に記載されているのと類似した様式で、イソプロピルアミンをピペリジンに換えて表題化合物を調製し、白色固体として得た。MS 383.3(M+H)。
(試験化合物の5−HT6結合アフィニティの相対評価)
以下の様式で5−HT6受容体に対する試験化合物のアフィニティを評価する。ヒトクローン化5−HT6受容体を発現する培養したHela細胞を集め、低速(1,000×g)で10分間遠心分離し、培地を除去する。集めた細胞を半分量の新鮮なリン酸緩衝化生理食塩水溶液に懸濁させ、同じ速度で再び遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を10容積部の50mM Tris・HCl(pH7.4)および0.5mM EDTAで均質化する。このホモジネートを40,000×gで30.0分間遠心分離し、析出物を集める。得られたペレットを同じ速度で10容積部のTris・HClバッファに再び懸濁させる。最終的にできたペレットを少量のTris・HClバッファに再び懸濁させ、10〜25マイクロリットル容積のアリコート中の組織のタンパク質含有量を決定した。Lowryら,J.Biol.Chem.1951,193,265に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質決定の標準物質として使用する。懸濁物の組織のタンパク質濃度が1.0mg/mLになるように懸濁した細胞膜の容積を調整する。調製した膜懸濁物(10倍濃度)を1.0mL容積ずつに分け、次の結合実験で使用するまで−70℃で保存する。
以下の様式で5−HT6受容体に対する試験化合物のアフィニティを評価する。ヒトクローン化5−HT6受容体を発現する培養したHela細胞を集め、低速(1,000×g)で10分間遠心分離し、培地を除去する。集めた細胞を半分量の新鮮なリン酸緩衝化生理食塩水溶液に懸濁させ、同じ速度で再び遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、集めた細胞を10容積部の50mM Tris・HCl(pH7.4)および0.5mM EDTAで均質化する。このホモジネートを40,000×gで30.0分間遠心分離し、析出物を集める。得られたペレットを同じ速度で10容積部のTris・HClバッファに再び懸濁させる。最終的にできたペレットを少量のTris・HClバッファに再び懸濁させ、10〜25マイクロリットル容積のアリコート中の組織のタンパク質含有量を決定した。Lowryら,J.Biol.Chem.1951,193,265に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質決定の標準物質として使用する。懸濁物の組織のタンパク質濃度が1.0mg/mLになるように懸濁した細胞膜の容積を調整する。調製した膜懸濁物(10倍濃度)を1.0mL容積ずつに分け、次の結合実験で使用するまで−70℃で保存する。
合計容積200マイクロリットルで、結合実験を96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで行う。各ウェルに以下の混合物を添加する:10.0mM MgCl2および0.5mM EDTAおよび20マイクロリットルの[3H]−LSD(S.A.,86.0Ci/mmol、Amersham Life Scienceから入手)3.0nMを含有する50mM Tris・HClバッファ(pH7.4)で作成されたインキュベーションバッファ80.0マイクロリットル。ヒト5−HT6での受容体[3H]−LSDの解離定数KDは、[3H]−LSDの濃度を増加させて飽和結合させることによって決定される場合、2.9nMである。組織懸濁物100.0マイクロリットルを最後に添加することによって反応を開始させる。メチオテピン10.0マイクロモル存在下で特異的ではない結合を測定する。試験化合物を容積20.0マイクロリットル添加する。
暗室で室温で120分間反応を進め、この時点で、結合したリガンド−受容体複合体をPackard Filtermate(R)196 Harvesterを用いて96ウェルユニフィルターで濾別する。結合した複合体をフィルターディスクで集め、風乾させ、Microscint(R)−20シンチラント40.0マイクロリットルをそれぞれの浅いウェルに添加した後、6個の光電子増倍管検出器を取り付けたPackard TopCount(R)を用いて放射能活性を測定する。ユニフィルタープレートを熱封し、Packard TopCount(R)を用いてトリチウム効率31%で計測した。
5−HT6受容体に対する特異的な結合を、10.0マイクロリットルの標識化されていないメチオテピン存在下で結合した量よりも少なく結合した全放射能活性であると定義する。種々の濃度の試験化合物存在下での結合は、試験化合物が存在しない場合の特異的な結合を基準とした割合としてあらわされる。結果を結合量のlog%対試験化合物のlog濃度でプロットする。コンピュータによる補助プログラムPrism(R)によってデータ点を非線形回帰分析すると、信頼限界95%で試験化合物のIC50値およびKi値が得られる。線形回帰によりプロットし、このプロットからIC50値を決定し、以下の式に基づいてKi値を決定する:
Ki=IC50/(1+L/KD)(式中、Lは使用した放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体のリガンドの解離定数であり、両方ともnMであらわされている)
このアッセイを用いて、Ki値を決定し、5−HT6受容体に対して結合性を示すことが知られている代表的な化合物の値と比較する。表1に示すデータ(以下参照)によれば、本発明の化合物は、5−HT6受容体に対して非常に高いアフィニティを有することが示される。
Ki=IC50/(1+L/KD)(式中、Lは使用した放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体のリガンドの解離定数であり、両方ともnMであらわされている)
このアッセイを用いて、Ki値を決定し、5−HT6受容体に対して結合性を示すことが知られている代表的な化合物の値と比較する。表1に示すデータ(以下参照)によれば、本発明の化合物は、5−HT6受容体に対して非常に高いアフィニティを有することが示される。
(試験化合物のノルエピネフリン(NE)取り込み阻害性の相対評価)
(細胞株、培養試薬およびアッセイ)
MDCK−Net6細胞(ヒトhNETで安定的にトランスフェクトされたもの(Pacholczyk,T.,R.D.BlakelyおよびS.G.Amara,Nature,1991,350(6316):p.350−4)を、高グルコースDMEM(Gibco,カタログ番号11995)、10%FBS(透析済、熱による不活化、US Bio−Technologies,Lot FBD1129HI)および500μg/ml G418(Gibvo,カタログ番号10131)を含有する成長培地で培養した。細胞を300,000/T75フラスコに接種し、週に2回細胞を分けた。JAR細胞株(ヒト胎盤絨毛腫)をATCC(カタログ番号HTB−144)から購入した。RPMI1640(Gibco,カタログ番号72400)、10%FBS(Irvine,カタログ番号3000)、1%ピルビン酸ナトリウム(Gibco,カタログ番号1136)および0.25%グルコースを含有する成長培地で細胞を培養した。細胞を250,000細胞/T75フラスコで接種し、週に2回分けた。全アッセイについて、細胞をWallac 96−ウェル滅菌プレート(PerkinElmer,カタログ番号3983498)に接種した。
(細胞株、培養試薬およびアッセイ)
MDCK−Net6細胞(ヒトhNETで安定的にトランスフェクトされたもの(Pacholczyk,T.,R.D.BlakelyおよびS.G.Amara,Nature,1991,350(6316):p.350−4)を、高グルコースDMEM(Gibco,カタログ番号11995)、10%FBS(透析済、熱による不活化、US Bio−Technologies,Lot FBD1129HI)および500μg/ml G418(Gibvo,カタログ番号10131)を含有する成長培地で培養した。細胞を300,000/T75フラスコに接種し、週に2回細胞を分けた。JAR細胞株(ヒト胎盤絨毛腫)をATCC(カタログ番号HTB−144)から購入した。RPMI1640(Gibco,カタログ番号72400)、10%FBS(Irvine,カタログ番号3000)、1%ピルビン酸ナトリウム(Gibco,カタログ番号1136)および0.25%グルコースを含有する成長培地で細胞を培養した。細胞を250,000細胞/T75フラスコで接種し、週に2回分けた。全アッセイについて、細胞をWallac 96−ウェル滅菌プレート(PerkinElmer,カタログ番号3983498)に接種した。
(ノルエピネフリン(NE)取り込みアッセイ)
1日目に、細胞を成長培地に3,000細胞/ウェルで接種し、細胞培養器中に入れておいた(37℃、5%CO2)。2日目に、成長培地を0.2mg/mlアスコルビン酸および10μMパルジリンを含有する200μlのアッセイバッファ(25mM HEPES;120mM NaCl;5mM KCI;2.5mM CaCl2;1.2mM MgSO4;2mg/mlグルコース(pH7.4,37℃))と交換した。細胞とアッセイバッファ200μlを含有するプレートを37℃で10分間平衡化させた後、化合物を添加した。デシプラミンのDMSOストック溶液を調製し(10mM)、最終濃度1μMで細胞を含有する三組のウェルに入れた。これらのウェルから得たデータを用い、特異的ではないNE取り込み量(最少NE取り込み量)を決める。試験化合物をDMSOで調製し(10mM)、試験範囲(1〜10,000nM)になるまでアッセイバッファで希釈した。アッセイバッファ25マイクロリットル(最大NE取り込み量)または試験化合物を、アッセイバッファ200μl中に細胞を含有する三組のウェルに直接入れた。アッセイバッファ中の細胞と試験化合物を37℃で20分間インキュベートした。NE取り込み量が始まったら、アッセイバッファで希釈した[3H]NE(最終アッセイ濃度120nM)を各ウェルに対して25μlのアリコートで入れ、プレートを5分間インキュベートした(37℃)。プレートから上清をデカンテーションすることによって反応を停止させた。細胞を含有するプレートを200μlアッセイバッファ(37℃)で2回洗浄し、遊離放射性リガンドを除去した。次いで、プレートをひっくり返し、2分間乾燥させ、再度ひっくり返してさらに10分間風乾させた。0.25N NaOH溶液(4℃)25μlに細胞を溶解し、振とう台に置き、5分間激しく振とうした。細胞を溶解させた後、75μlのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをフィルムテープで密閉した。プレートを振とう台に戻し、最短でも10分間激しく振とうし、有機溶液と水溶液とに完全に分配した。プレートをWallac Microbetaカウンタ(PerkinElmer)で計測し、生データ(cpm)を集めた。
1日目に、細胞を成長培地に3,000細胞/ウェルで接種し、細胞培養器中に入れておいた(37℃、5%CO2)。2日目に、成長培地を0.2mg/mlアスコルビン酸および10μMパルジリンを含有する200μlのアッセイバッファ(25mM HEPES;120mM NaCl;5mM KCI;2.5mM CaCl2;1.2mM MgSO4;2mg/mlグルコース(pH7.4,37℃))と交換した。細胞とアッセイバッファ200μlを含有するプレートを37℃で10分間平衡化させた後、化合物を添加した。デシプラミンのDMSOストック溶液を調製し(10mM)、最終濃度1μMで細胞を含有する三組のウェルに入れた。これらのウェルから得たデータを用い、特異的ではないNE取り込み量(最少NE取り込み量)を決める。試験化合物をDMSOで調製し(10mM)、試験範囲(1〜10,000nM)になるまでアッセイバッファで希釈した。アッセイバッファ25マイクロリットル(最大NE取り込み量)または試験化合物を、アッセイバッファ200μl中に細胞を含有する三組のウェルに直接入れた。アッセイバッファ中の細胞と試験化合物を37℃で20分間インキュベートした。NE取り込み量が始まったら、アッセイバッファで希釈した[3H]NE(最終アッセイ濃度120nM)を各ウェルに対して25μlのアリコートで入れ、プレートを5分間インキュベートした(37℃)。プレートから上清をデカンテーションすることによって反応を停止させた。細胞を含有するプレートを200μlアッセイバッファ(37℃)で2回洗浄し、遊離放射性リガンドを除去した。次いで、プレートをひっくり返し、2分間乾燥させ、再度ひっくり返してさらに10分間風乾させた。0.25N NaOH溶液(4℃)25μlに細胞を溶解し、振とう台に置き、5分間激しく振とうした。細胞を溶解させた後、75μlのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをフィルムテープで密閉した。プレートを振とう台に戻し、最短でも10分間激しく振とうし、有機溶液と水溶液とに完全に分配した。プレートをWallac Microbetaカウンタ(PerkinElmer)で計測し、生データ(cpm)を集めた。
(結果の評価)
それぞれの実験について、Wallac Microbetaカウンタで集めたデータ列(cpm)をMicrosoft Excel統計アプリケーションプログラムにダウンロードした。Departmentによって書かれた、改変された両側のロジスティック用量応答プログラム(transformed−both−sides logistic dose response program)によってIC50値を計算した。この統計プログラムは、最大結合量または取り込み量(アッセイバッファ)をあらわすウェルからの平均cpm値および最少結合量または取り込み量(1μMデシプラミン)をあらわすウェルからの平均cpm値を使用する。IC50値の概算はlogスケールで行われ、直線を最大および最少の結合量または取り込み量の値の間でフィットさせた。グラフのデータは全て、各データ点を最大および最少の結合量または取り込み量の値に基づく平均割合に正規化することによって作成した。各実験の生データを保存し、このデータを1つの実験として分析することによって複数の実験で報告されたIC50値を計算した。
それぞれの実験について、Wallac Microbetaカウンタで集めたデータ列(cpm)をMicrosoft Excel統計アプリケーションプログラムにダウンロードした。Departmentによって書かれた、改変された両側のロジスティック用量応答プログラム(transformed−both−sides logistic dose response program)によってIC50値を計算した。この統計プログラムは、最大結合量または取り込み量(アッセイバッファ)をあらわすウェルからの平均cpm値および最少結合量または取り込み量(1μMデシプラミン)をあらわすウェルからの平均cpm値を使用する。IC50値の概算はlogスケールで行われ、直線を最大および最少の結合量または取り込み量の値の間でフィットさせた。グラフのデータは全て、各データ点を最大および最少の結合量または取り込み量の値に基づく平均割合に正規化することによって作成した。各実験の生データを保存し、このデータを1つの実験として分析することによって複数の実験で報告されたIC50値を計算した。
(試験化合物の5−HT2A拮抗作用の相対評価)
(5−HT2AFLIPRアッセイ)
(細胞培養物、培養試薬およびアッセイ)
ヒト5−HT2A受容体を発現するcDNAでトランスフェクトされたCHO細胞を、10%胎児ウシ血清、不必須アミノ酸および選別マーカーを追加したDulbecco’s modified Eagle’s培地(Gibco #11995−065)で培養する。細胞をCa2+を含まないPBSで洗浄し、トリプシン3mLを添加して細胞を分解させる。3分間インキュベーションした後、7mLのTrypsin Neutralizing Solutionを添加する。次いで、細胞をフラスコから吸引し、コニカル管50mL中で混合する。サンプル10μLを使用し、血球計で細胞を計測する。次いで、細胞を、底が透明の滅菌黒色96ウェルプレート(VWR #29443−152)にウェルあたり40,000細胞/ウェルで24時間接種する。
(5−HT2AFLIPRアッセイ)
(細胞培養物、培養試薬およびアッセイ)
ヒト5−HT2A受容体を発現するcDNAでトランスフェクトされたCHO細胞を、10%胎児ウシ血清、不必須アミノ酸および選別マーカーを追加したDulbecco’s modified Eagle’s培地(Gibco #11995−065)で培養する。細胞をCa2+を含まないPBSで洗浄し、トリプシン3mLを添加して細胞を分解させる。3分間インキュベーションした後、7mLのTrypsin Neutralizing Solutionを添加する。次いで、細胞をフラスコから吸引し、コニカル管50mL中で混合する。サンプル10μLを使用し、血球計で細胞を計測する。次いで、細胞を、底が透明の滅菌黒色96ウェルプレート(VWR #29443−152)にウェルあたり40,000細胞/ウェルで24時間接種する。
(薬物プレート調製)
各細胞プレートについて2個の96ウェルプレートを調製する。プレート1は、試験化合物を含有し、プレート2はカルシウム応答を活性化させるアゴニストDOI(3nM)を含有する。化合物調製の特定的な詳細を以下に列挙する。全化合物を20mM HEPES(Gibco #15630−080)を追加した1×HBSS(Gibco #14175−095)で調製する。これらの細胞で見られるエッジ効果(edge effect)のため、外側のウェルは使用しない。参照化合物DOIおよび5−HTを標準5HTアゴニストとして使用する。MDLおよびミアンセリンを選択的な5−HT2A受容体アゴニストの標準物質として使用する。
各細胞プレートについて2個の96ウェルプレートを調製する。プレート1は、試験化合物を含有し、プレート2はカルシウム応答を活性化させるアゴニストDOI(3nM)を含有する。化合物調製の特定的な詳細を以下に列挙する。全化合物を20mM HEPES(Gibco #15630−080)を追加した1×HBSS(Gibco #14175−095)で調製する。これらの細胞で見られるエッジ効果(edge effect)のため、外側のウェルは使用しない。参照化合物DOIおよび5−HTを標準5HTアゴニストとして使用する。MDLおよびミアンセリンを選択的な5−HT2A受容体アゴニストの標準物質として使用する。
(プレート1の調製:試験化合物のプレート)
試験化合物を1μMでスクリーニングする場合、1mMストックを19μMに希釈し(FLIPRは最終希釈物にする)、試験プレートの4ウェルに50μL/ウェル添加する。プレートの標準物質は、ビヒクル、1μM DOIおよび3nM MDLである。
試験化合物を1μMでスクリーニングする場合、1mMストックを19μMに希釈し(FLIPRは最終希釈物にする)、試験プレートの4ウェルに50μL/ウェル添加する。プレートの標準物質は、ビヒクル、1μM DOIおよび3nM MDLである。
IC50値を決定する場合、1mMストック溶液を順次希釈することによって作成する。アッセイ当日に、単一濃度での試験で記載されるように、適切な濃度の試験化合物溶液をアッセイバッファで希釈する。この手順を続け、希釈物全体で溶媒濃度が同じになるようにする。化合物の典型的な試験濃度範囲は、logで0.5増分または1増分で10−10〜10−5Mである。
(プレート2の調製:アゴニスト(DOI)プレート)
10μM DOIストックを60nMに希釈し、それぞれのウェルに添加する。FLIPRのピペットステーション(pipetting station)は、最終濃度3nMの場合にはさらに20倍希釈する。このプレートの標準物質は、ビヒクルおよび3nM DOIである。
10μM DOIストックを60nMに希釈し、それぞれのウェルに添加する。FLIPRのピペットステーション(pipetting station)は、最終濃度3nMの場合にはさらに20倍希釈する。このプレートの標準物質は、ビヒクルおよび3nM DOIである。
(カルシウム染料の調製)
染料バイアル(Molecular Devices #R8090)を20mM HEPESを追加した1×HBSS 100mLに溶解する。将来的に使用するためにアリコートを−20℃で1週間まで凍結させておくことが可能である。アッセイ当日に、染料を解凍し、半分の濃度に希釈する。実験当日に、カルシウムアニオン交換阻害剤であるプロベネシド(Sigma #P−8761)を粉末から新しく作り、最終濃度2.5mMでカルシウムバッファに添加した後に細胞を添加する。
染料バイアル(Molecular Devices #R8090)を20mM HEPESを追加した1×HBSS 100mLに溶解する。将来的に使用するためにアリコートを−20℃で1週間まで凍結させておくことが可能である。アッセイ当日に、染料を解凍し、半分の濃度に希釈する。実験当日に、カルシウムアニオン交換阻害剤であるプロベネシド(Sigma #P−8761)を粉末から新しく作り、最終濃度2.5mMでカルシウムバッファに添加した後に細胞を添加する。
(FLIPR機械の設定)
細胞を96ウェルプレートに24時間付着させる。アッセイを行うときに、培地を細胞から除去し、カルシウム3アッセイバッファ180μl/ウェルと交換し、37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。
細胞を96ウェルプレートに24時間付着させる。アッセイを行うときに、培地を細胞から除去し、カルシウム3アッセイバッファ180μl/ウェルと交換し、37℃、5%CO2で1時間インキュベートする。
細胞、化合物およびDOIプレートをFLIPR機械に入れる。ベースライン蛍光レベルを1秒間ごとに1分間、1回読み取る。化合物(10μL)を化合物プレートからセルに移し、6秒ごとに2分間、蛍光レベルを記録し、アゴニスト活性を決定する。蛍光のベースラインを1秒ごとに10秒間再び読み取る。アンタゴニスト決定の場合、3nM DOI 10μLをDOIプレートからセルに移し、6秒ごとに5分間、蛍光レベルを記録する。FLIPR機械のピペットユニット(pipetting unit)は全ての移動を完了させる。
(結果の分析)
(単一濃度)
アゴニスト刺激は、1uM DOIで観察した応答の割合としてあらわされる。
(単一濃度)
アゴニスト刺激は、1uM DOIで観察した応答の割合としてあらわされる。
3nM DOI刺激のアンタゴニスト阻害は、3uM DOIで観察した応答の割合としてあらわされる。
(濃度曲線)
4パラメータ論理関数を使用してIC50値を作成する。各データを分析前にlogに変換する。
4パラメータ論理関数を使用してIC50値を作成する。各データを分析前にlogに変換する。
本明細書に記載されているものに加え、本発明の種々の改変は、上の記載から当業者には明らかである。このような改変も、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されている。参考文献(あらゆる特許、特許明細書および刊行物、引用された本出願を含む)は、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
Claims (37)
- 式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Aは、C2〜5アルキレン、C2〜5アルケニレンまたはC2〜5アルキニレンであり、それぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたRA基で場合により置換され;
R1は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換され;
R2はそれぞれ独立して、結合、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2a)、OC(O)N(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)N(R2a)、S(O)2N(R2a)またはN(R2a)であり;
R3は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4は、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6は、H、C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6は、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員のヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環および該ヘテロアリール環はそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7は、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換され;
R8はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b、SR8b、C(O)R8b、C(O)NR8eR8f、C(O)OR8c、OC(O)R8b、OC(O)NR8eR8f、NR8eR8f、NR8bC(O)R8c、NR8bC(O)OR8C、S(O)R8d、S(O)NR8eR8f、S(O)2R8f、NR8bS(O)2R8cまたはS(O)2NR8eR8fであり、該C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8a基で場合により置換され;
RAはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ORAb、SRAb、C(O)RAb、C(O)NRAeRAf、C(O)ORAc、OC(O)RAb、OC(O)NRAeRAf、NRAeRAf、NRAbC(O)RAc、NRAbC(O)ORAc、S(O)RAd、S(O)NRAeRAf、S(O)2RAc、NRAbS(O)2RAcまたはS(O)2NRAeRAfであり;
RAb、RAc、RAeおよびRAfはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
RAdはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のRAeおよびRAfは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R1aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR1b,SR1b、C(O)R1b、C(O)NR1eR1f、C(O)OR1c、OC(O)R1b、OC(O)NR1eR1f、NR1eR1f、NR1bC(O)R1c、NR1bC(O)OR1c、S(O)R1d、S(O)NR1eR1f、S(O)2R1c、NR1bS(O)2R1cまたはS(O)2NR1eR1fであり;
R1b、R1c、R1eおよびR1fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR1eおよびR1fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R2aはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR2b基で場合により置換され;
R2bはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR3b、SR3b、C(O)R3b、C(O)NR3eR3f、C(O)OR3c、OC(O)R3b、OC(O)NR3eR3f、NR3eR3f、NR3bC(O)R3c、NR3bC(O)OR3c、S(O)R3d、S(O)NR3eR3f、S(O)2R3c、NR3bS(O)2R3cまたはS(O)2NR3eR3fであり;
R3b、R3c、R3eおよびR3fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R3dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR3eおよびR3fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R4aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR4b、SR4b、C(O)R4b、C(O)NR4eR4f、C(O)OR4c、OC(O)R4b、OC(O)NR4eR4f、NR4eR4f、NR4bC(O)R4c、NR4bC(O)OR4c、S(O)R4d、S(O)NR4eR4f、S(O)2R4c、NR4bS(O)2R4cまたはS(O)2NR4eR4fであり;
R4b、R4c、R4eおよびR4fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R4dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR4eおよびR4fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR5b、SR5b、C(O)R5b、C(O)NR5eR5f、C(O)OR5c、OC(O)R5b、OC(O)NR5eR5f、NR5eR5f、NR5bC(O)R5c、NR5bC(O)OR5c、S(O)R5d、S(O)NR5eR5f、S(O)2R5c、NR5bS(O)2R5cまたはS(O)2NR5eR5fであり;
R5b、R5c、R5eおよびR5fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換され;
R5dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4個の独立して選択されたR5’基で場合により置換されるか;
あるいは任意のR5eおよびR5fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR6b、SR6b、C(O)R6b、C(O)NR6eR6f、C(O)OR6c、OC(O)R6b、OC(O)NR6eR6f、NR6eR6f、NR6bC(O)R6c、NR6bC(O)OR6c、S(O)R6d、S(O)NR6eR6f、S(O)2R6c、NR6bS(O)2R6cまたはS(O)2NR6eR6fであり;
R6b、R6c、R6eおよびR6fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換され;
R6dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4個の独立して選択されたR6’基で場合により置換されるか;
あるいは任意のR6eおよびR6fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R5’およびR6’はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR7b、SR7b、C(O)R7b、C(O)NR7eR7f、C(O)OR7c、OC(O)R7b、OC(O)NR7eR7f、NR7eR7f、NR7bC(O)R7c、NR7bC(O)OR7c、S(O)R7d、S(O)NR7eR7f、S(O)2R7c、NR7bS(O)2R7cまたはS(O)2NR7eR7fであり;
R7b、R7c、R7eおよびR7fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR7eおよびR7fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8aはそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR8b’、SR8b’、C(O)R8b’、C(O)NR8e’R8f’、C(O)OR8c’、OC(O)R8b’、OC(O)NR8e’R8f’、NR8e’R8f’、NR8b’C(O)R8c’、NR8b’(O)OR8c’、S(O)R8d’、S(O)NR8e’R8f’、S(O)2R8c’、NR8b’S(O)2R8c’またはS(O)2NR8e’R8f’であり;
R8b、R8c、R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8dはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR8eおよびR8fは、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R8b’、R8c’、R8e’およびR8f’はそれぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8d’はそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいは任意のR8e’およびR8f’は、それらが結合しているN原子とともに、4、5、6または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;そして
pは0、1、2または3であり;
ただし、R7が、ハロゲン、CNまたはNO2である場合、R2は結合である。〕 - AがC2〜5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で置換されたアリールである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で置換されたフェニルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R2がそれぞれ独立して結合である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、C1〜6アルキルまたはアリールである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で置換されており;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキルが、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で置換されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - R5およびR6がそれぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員のヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環および該ヘテロアリール環がそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、1、2、3または4個の独立して選択されたRA基で場合により置換されたC2〜5アルキレンであり;
R1が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1、2、3または4個のR1a基で場合により置換され;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4が、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR4a基で場合により置換され;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環または5、6、7または8員のヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環および該ヘテロアリール環がそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR7a基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物。 - AがC2〜5アルキレンであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたアリールであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはアリールであり、前記C1〜6アルキルおよびアリールがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR3a基で場合により置換され;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHである、請求項1に記載の化合物。 - Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、C1〜6アルキルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してハロゲンであり;
R5aがそれぞれ独立して、OR5bまたはNR5eR5fであり;
R6aがそれぞれ独立して、OR6bまたはNR6eR6fであり;
R8がそれぞれ独立してC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1が、1、2、3または4個の独立して選択されたR1a基で場合により置換されたフェニルであり;
R2がそれぞれ独立して結合であり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR5a基で場合により置換され;
R6が、H、C1〜10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、該C1〜10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルがそれぞれ、1、2、3または4個の独立して選択されたR6a基で場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、3、4、5、6、7または8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環が、1、2、3または4個の独立して選択されたR8基で場合により置換され;
R7がそれぞれ独立してHであり;
R1aがそれぞれ独立してFであり;
R5aがそれぞれ独立してOHまたはN(CH3)2であり;
R6aはそれぞれ独立して、OHまたはN(CH3)2であり;
R8がそれぞれ独立してメチルであり;
pが0または1である、請求項1に記載の化合物。 - Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、該エチルが、1個のR5aで場合により置換され;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり、該プロピルは、1個のR6aで場合により置換されるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
R5aがそれぞれ独立してOHであり;
R6aがそれぞれ独立してN(CH3)2であり;
pが0である、請求項1に記載の化合物。 - Aがエタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり;
R1がフェニルまたは3−フルオロフェニルであり;
R3が、H、メチル、エチルまたはフェニルであり;
R4がHであり;
R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであり;
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ペンタン−3−イル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−メチル−1−ブチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは(テトラヒドロフラ−2−イル)メチルであるか;
あるいはR5およびR6が、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジン−1−イル環、ピペリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、2−メチルピペリジン−1−イル環、3−メチルピペリジン−1−イル環、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル環、2−メチルピロリジン−1−イル環、アゼパン−1−イル環、4−メチルピペラジン−1−イル環またはアゼチジン−1−イル環を形成し;
pが0である、請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物である、請求項1に記載の化合物。
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[2−メチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N−{2−[2−エチル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}−N−メチルアミン;
N−メチル−N−{2−[2−フェニル−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−7−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−7−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−ベンジル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N’−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−1,3−ジアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
4−{2−[(2R*,6S*)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]エチル}−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
4−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−アゼパン−1−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−アミン;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−(2−メチル−ブチル)−アミン;
N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−{3−フルオロフェニルスルホニル}−1H−インドール−4−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
N’−{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン;
2−({2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]−エチル}メチル−アミノ)−エタノール;
{2−[3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]エチル}アミン;
N,N−ジメチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−エチル−N−(2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−プロピルアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}プロパン−2−アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロブタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロペンタンアミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロヘキサンアミン;
N−エチル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−シクロヘキシル−N−メチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N,N−ジエチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
3−(フェニルスルホニル)−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール;
4−(2−モルホリン−6−イルエチル)−3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
3−フェニルスルホニル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール;
N−イソブチル−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
(1−エチル−プロピル)−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}アミン;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]−エチル}−(2−メチル−ブチル)アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)アミン;
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−((テトラヒドロフラ−2−イル)メチル)アミン;
6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3−フェニルスルホニル−1H−インドール;
{2−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]エチル}アミン;
N−イソプロピル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−4−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−インドール;または
N−エチル−N−メチル−3−[3−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]プロパン−1−アミン;
またはその薬学的に受容可能な塩。 - 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物。
- ノルエピネフリン再取り込み阻害、5−HT6受容体または5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 学習障害、認知障害、記憶障害、人格障害、行動障害、運動障害、神経変性障害、薬物離脱症状、睡眠障害、摂食障害、急性薬物中毒、心血管障害、性機能障害、胃腸障害、泌尿生殖器障害、疼痛性障害、神経障害または血管運動症状の障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、運動失調,動作緩慢、発作性ジスキネジー、不穏下肢症候群、振戦、本態性振戦、てんかん、卒中または頭部外傷を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、心房細動、血小板凝集、血塊形成のリスク、過敏性腸症候群、慢性便秘、胃食道逆流疾患、消化不良、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 鬱病、強迫性障害、自殺性、不安障害、双極性障害、パニック障害、ニコチン離脱症状、アルコール離脱症状、コカイン離脱症状、ヘロイン離脱症状、アンフェタミン離脱症状、麻酔薬離脱症状、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、季節性情動障害、不穏下肢症候群、交代勤務睡眠障害、遅延睡眠期症候群、神経性無食欲症、神経性過食症、夜食症候群、強迫過食、慢性疲労症候群、線維筋痛、ニューロパチー痛、抗侵害受容疼痛、慢性疼痛症候群、糖尿病性ニューロパチー、顔面潮紅または寝汗を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- ノルエピネフリン再取り込み阻害、5−HT6受容体または5−HT2A受容体に関連するか、または影響を受ける障害のための医薬の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 学習障害、認知障害、記憶障害、人格障害、行動障害、運動障害、神経変性障害、薬物離脱症状、睡眠障害、摂食障害、急性薬物中毒、心血管障害、性機能障害、胃腸障害、泌尿生殖器障害、疼痛性障害、神経障害または血管運動症状の障害から選択される障害のための医薬の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、運動失調,動作緩慢、発作性ジスキネジー、不穏下肢症候群、振戦、本態性振戦、てんかん、卒中、頭部外傷、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、心房細動、血小板凝集、血塊形成のリスク、過敏性腸症候群、慢性便秘、胃食道逆流疾患、消化不良、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、鬱病、強迫性障害、自殺性、不安障害、双極性障害、パニック障害、ニコチン離脱症状、アルコール離脱症状、コカイン離脱症状、ヘロイン離脱症状、アンフェタミン離脱症状、麻酔薬離脱症状、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、季節性情動障害、不穏下肢症候群、交代勤務睡眠障害、遅延睡眠期症候群、神経性無食欲症、神経性過食症、夜食症候群、強迫過食、慢性疲労症候群、線維筋痛、ニューロパチー痛、抗侵害受容疼痛、慢性疼痛症候群、糖尿病性ニューロパチー、顔面潮紅または寝汗から選択される障害のための医薬の製造における、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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