JPH0386887A - 含硫黄縮合ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用な新規な含硫黄縮合ピリミジン
誘導体に関する。

〔従来の技術〕

生体内で産生され、微量で多種の薬理作用を示すオータ
コイドは、何らかの刺激によって細胞外に遊離され産生
部位周辺の細胞器官に作用して種々の生理機能の発現・
維持・調節に重要な働きをしている。

血管内皮細胞は種々の生理活性物質を産生ずることによ
り、血管の収縮性や血液細胞機能の調節などに関与して
いる。とくに、プロスタサイクリン（ＰＣＩ、）と内皮
細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）は血管平滑筋を弛緩させ
る因子として注目されてきた。最近、ＥＤＲＦの一部は
一酸化窒素（ＮＯ）あるいはその類似物質であることが
判明した。

一方、内皮細胞は低酸素など種々の刺激下で血管平滑筋
を収縮させる因子（ＥＤＣＦ）を産生ずることが報告さ
れ、１９８８年柳沢らはブタ大動脈内皮細胞の培養上清
から、血管収縮物質の単離に成功した〔エムヤナギサワ
（Ｍ、　Ｙａｎａｇｉｓａｗａ）等、ネイチャー（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、　３３２，４１１（ｔ９８８））、本物質
は分子内に２個のジスルフィド結合を有する２１個のア
ミノ酸からなりエンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈａｌｉｎ、
　ＥＴ）と命名された。エンドセリンはヒトを含む主要
な血管（例えば冠状動脈、大動脈、脳底動脈など）を含
む種々の平滑筋（例えば気管支平滑筋など）を強力に収
縮させ、その作用はアンギオテンシン■、バソプレッシ
ン、ニューロペプチドＹなどの既知の収縮ペプチドより
１０倍以上強力でかつその作用は既知の血管作動物質（
セロトニン、ノルエピネフリン、トロンボキサンＡ２、
ロイコトリエンなど）のレセプター拮抗薬や合成阻害薬
では影響を受けない、わずかにカルシウム拮抗薬により
抑制されることが知られているだけである。　ＥＴは最
近になって、平滑筋収縮作用のみならず、多彩な生理作
用を有することが明らかとなってきた６例えばＥＴは培
養ラット心房筋に対して、心房性ナトリウム利尿ペプチ
ドの分泌を促進すること、腎傍系球体細胞からのレニン
分泌を抑制することなどが挙げられる。しかしながら現
在までのところ生体内でどの様な生理的役割を果し、ど
の様な病態にかかわっているかその全貌は明らかでない
、しかし、ＥＴの多彩な作用及びＥＴ受容体の血管系か
ら脳を含む広範囲な分布を考えると、種々の疾患（例え
ば、腎、肺および心疾患など）に関与している可能性が
あり、あるいはＥＴが循環調節を司るホルモンまたはオ
ータコイドとして、また自律神経調節や血圧調節にかか
わる神経伝達物質として働いていることも予想される。

また、神経成長因子（ＮＧＦ）は、１１８個のアミノ酸
を有するポリペプチドで、末梢神経、知覚神経および中
枢神経細胞の分化、ならびに生存維持に必要な神経栄養
因子（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔ。

ｒ）である、脳においては、ＮＧＦは大脳皮質、海鳥に
分布しており、前脳基底部のコリン作動性神経細胞の神
経栄養因子として働いている。アルツハイマー病患者に
おいては、前脳基底部のコリン作動性神経細胞の変性・
脱落が著明であり１本疾病の記憶・学習障害はこのコリ
ン作動性神経細胞の変性・脱落に起因していると考えら
れている〔エム、ゲデルト（阿、Ｇｏｅｄｅｒｔ）等、
モレキュラー・プレイン・リサーチ、　Ｌ、　８５−９
２（１９８６））　、　：＆近。

種々の脳損傷動物モデル実験から、ＮＧＦに前脳基底部
のコリン作動性神経細胞の変性・脱落、および記憶障害
を抑制する作用のある事が明らかにされた〔エフ、ヘフ
ティ（Ｆ、Ｈｅｆｔ１）、ジャーナル・ニューロサイエ
ンス、王、　８５−９２（１９８６）；ブイ、パレイジ
（Ｖ、Ｐａｌｌａｇｅ）、プレイン・リサーチ、開環。

１９７−２０８（１９８６））、この様な背景から、Ｎ
ＧＦは現在アルツハイマー病の治療に対する最も有力な
候補物質として注目されている。

一方、炎症性のオータコイドとして知られるインターロ
イキン１　（ＩＬ−１）は刺激を受けた単球やマクロフ
ァージをはじめ１種々の生体内細胞によって産生・分泌
され、免疫系細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細
胞（単球、多核白血球）、結合組織系細胞（例えば、滑
膜紹胞、線維芽細胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視
床下部、星状膠細胞）及び肝細胞、血管内皮細胞などに
働いて、それぞれの細胞機能を亢進する。その結果、Ｔ
やＢリンパ細胞の分化・増殖、　ＩＬ−２やＣ５Ｆなど
他のリンホカインの産生増強、結合組織においてはコラ
ゲナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパク質の産
生、その他管吸収の促進等の多彩な生理作用が発現する
〔エムマーチン（Ｍ、　Ｍａｒｔｉｎ）等、トレンズイ
ンファーマコロジカルサイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉ
ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、　　９，１７１（１９８８））。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は生体内で産生される種々のオータコイドのうち
、エンドセリンやインターロイキン−１で媒介される種
々の生体内反応を抑制することによって、それらの調節
異常によって生じる種々の疾患例えば心筋梗塞、狭心症
、腎不全などの疾患および慢性関節リウマチをはじめと
する種々の免疫性、炎症性疾患等の治療及び予防に有用
な化合物を提供することである。

更に本発明は、ＮＧＦの産生誘導を介して、脳損傷治癒
、記憶障害（例、アルツハイマー病など）の改善等に有
用な化合物を提供することである。。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは心筋梗塞、狭心症、腎不全などの疾患およ
び種々の免疫性、炎症性疾患等あるいは脳損傷、記憶障
害（例、アルツハイマー病など）等の治療及び予防に有
用な化合物を提供すべく鋭意研究の結果、特定の含硫黄
縮合ピリミジン誘導体がその目的を達成し得るものであ
ることを見出し１本発明に到達したものである。

即ち、本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基
、アラルキル基またはアリール基を、Ｒ３は水素、置換
基を有する脂肪族炭化水素基、アリール基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルカノイ
ル基、ホルミル基、ニトロ基およびハロゲノ基を、Ａは
置換されていてもよい炭素数２ないし４の二価の炭化水
素鎖を、鳳はＯ〜２の整数を示す〕で表わされる化合物
またはその塩、に関する。

本発明に含有される含硫黄縮合ピリミジン誘導体、すな
わちチアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−５，７（６Ｈ
）−ジオン（Ａの炭素鎖が２）、ピリミド〔６、１−ｂ
〕〔１、３］チアジン−５，８（７）１）−ジオン（Ａ
の炭素鎖が３）およびピリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３
）チアゼピン−７，９（８Ｈ）−ジオン誘導体（Ａの炭
素鎖が４）などのうちピリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３
）チアゼピン−７，９（８Ｈ）−ジオンはその骨格自身
が新規な文献未載の化合物である。

またチアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−５，７（６Ｈ
］−ジオン誘導体は、１−アリル−３，５−ジエチル−
６−クロルウラシルの代謝物として、たとえば６，８−
ジエチル−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロチ
アゾロ〔３゜２−ｃ〕ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジ
オンなどが報告〔アールカウル（Ｒ，Ｋａｕｌ）等、ジ
ャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）７１．８９７（１９８２）
；キセノバイオティ力（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ）、１
２，４９５（１９８２）；アルッナイムーフォルシユン
グ（Ａｒｚｎａｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ）、３２，６１０（
１９８２）］されているが、その系統的な合成について
の報告はない、またピリミド〔６、ｔ−ｂ〕〔１，３）
チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン誘導体についても、
たとえばパーヒドロピリミド〔６゜１−ｂ〕〔１，３）
チアジン−６，８−ジオン誘導体などが〔デイ−、エム
、ブラウン（Ｄ、　Ｍ、　Ｂｒｏｗｎ）等、ジャーナル
オブケミカルソサイエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｒａ、Ｓｏｃ
、　Ｌ１９７２．２３８５）などに報告されているが、
これら誘導体の系統的な合成についての報告はない。

またこれら誘導体の薬理作用についても全く知られてい
ない。

上記一般式（１）に関して、Ｒ１で示される脂肪族炭化
水素基としては、例えば炭素数１〜８程度のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチ
ル、ｉ−ブチル、　５ｅｅ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル。

オクチルなど）、炭素数２〜８程度のアルケニル基（例
、ビニール、アリル、１−プロペニル、インプロペニル
、２−ブテニル、１，３−ブタジェニル。

２−ペンテニル、１−へキセニル、ｌ−へブテニル、ｌ
−オクテニルなど）などが挙げられるｓＲ”で示される
脂肪族炭化水素基の置換基としては、例えばシアノ基、
カルバモイル基、ヘテロアリール基（例、ピリジル、キ
ノリルなど）、ヒドロキシ基、低級（Ｃ１−４）アルコ
キシ基、アミノ基、低級Ｃｃｘ　−４）アルキル基、カ
ルボキシル基、エステル基（例、低級（ｃｔ　−４）ア
ルコキシカルボニルなど）、アミド基（例、低級（ＣＺ
　＋＠　）アルカノイルアミノなど）などが挙げられる
。アラルキル基としては炭素数１〜４程度のアルキレン
基（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレンなど）にアリール基（フェニル、ナフチルなど）
が結合したものがあげられ、該アリール基は１〜３個の
たとえばハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、低級（
Ｃ８−４）アルキル基（例、メチル、エチルなど）、置
換されてもよいアリール基（例、フェニル、〇−シアノ
フェニルなど）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シなと）、ニトロ基などで置換されていてもよい。

Ｒ１で示されるアリール基としてはフェニル、ナフチル
などが挙げられ、該アリール基は１〜３１１Ｉのたとえ
ばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）、低級（Ｃ１−
、）アルキル基（例、メチル、エチルなど）、アルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシなと）、ニトロ基などで
置換されていてもよい。

Ｒ２で示される置換基を有する脂肪族炭化水素基としで
は例えば炭素数１〜８８度のアルキル基あるいは炭素数
２〜８程度のアルケニル基に置換基ノを有するものが挙
げられ、置換基としてはシアノ基、カルバモイル基、ア
リール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ア
ルキル基、カルボキシル基、エステル基、アミド基等が
挙げられ、これらの具体例としては、 Ｒ１（１はシアノ、カルバモイルおよびアルコキシカル
ボニル基を、Ｒ１１は１または２以上の置換基を有する
低級（ｃｉ−ｓ）アルキル基、アリール基、シアノ、カ
ルバモイルおよびアルコキシカルボニル基を、Ｒｌｍは
ジアルキル置換アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなど）を
示す〕で表わされるものが挙げられる。

Ｒ２で示されるアリール基としてはフェニル、ナフチル
などが挙げられ、該アリール基は１〜３個のたとえばハ
ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）、低級（Ｃ，、）ア
ルキル基（例、メチル、エチルなど）、アルコキシ基（
例、メトキシ、エトキシなと）、ニトロ基などで置換さ
れていてもよい。

Ｒ２で示される置換されていてもよいアミノ基はＲ” 式　−ＮＯＲ’および−Ｎ＜　　　Ｃ式中　Ｒ？は脂肪
酸内来のＣｔ−ｓ程度のアシル基（例、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなど）を、Ｒ″およびＲ
”はそれぞれ水素＠　Ｃｔ−ｓ程度の低級アルキル基（
例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、脂肪酸
由来のＣ２−１程度のアシル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなど）〕であられされる。

Ｒ２で表わされる置換されていてもよいアルカノイル基
としては、１〜３個の例えばハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素）などで置換されていてもよい低級（ＣＺ−＊
）アルカノイルなどが挙げられる。

Ｒ２で表わされるハロゲノ基としては、フッ素。

塩素、臭素、よう素などがあげられる。

上記したＡで示される置換されていてもよい炭素数２な
いし４の二価の炭化水素鎖としては、１（Ｈ ゲン、ヒドロキシ、低級（Ｃｔ−４）アルキルチオ、ア
リールチオ〔該アリール基（例、フェニルなど）は１〜
３個の例えばハロゲン、低級（Ｃ，＋４）アルキル、ア
ルコキシ、ニトロ基などで置換されていてもよい〕など
で置換されていてもよいアルキル基（例、クロロメチル
、アルキルチオメチル、フェニルチオメチルなど）、式
−ＹＲ’　Ｃ式中、Ｙは一〇−または−５−を、Ｒ５は
水素、Ｃ１−４の低級アルキル基（例、メチル、エチル
など）、または置換されていてもよいアリール基（例、
Ｃ１−４のアルキルｒ　Ｃ１−４のアルコキシ、ハロゲ
ンなどで置換されていてもよいフェニル）を示す。〕、
または脂脂肪由由のＣ□−１の低級アシル基（例、アセ
チル、トリフルオロアセチルなど）を示す、またＲ４は
水素、Ｃ１、−４の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ルなど）を、ｎはＯ〜２の整数を示す、）で表わされる
ものがある。

また、Ａで示される置換されていてもよい炭素数２ない
し４の二価の炭化水素鎖としては、素、Ｃよ−４の低級
アルキル基（例、メチル、エチルなど）、−ＧＯＯＲ”
　（Ｒ”は水素又は低級アルキル基）、又は−Ｎ　ＨＲ
１ｍ　（Ｒｌ　ｍは水素、低級アルキル基又は低級アル
カノイル基）などを、ｎはＯ〜２の整数を示す、〕で表
わされるものを含む。

また、Ａで示される置換されていてもよい炭素数２ない
し４の二価の炭化水素鎖としては、数を示す、〕で表わ
されるものを包含する。

上記化合物の中でもＲ″は炭素数３〜８のアルキル基や
置換されていてもよいアラルキル基、Ｒ２は置換されて
いてもよいアリール基、Ａが炭素数２ないし３の二価の
炭化水素鎖である化合物（ｒ）がさらに好ましい。

化合物（Ｉ）の塩としては、酸付加塩たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容
されつる塩があげられる。

麗１ｕＬ 上記一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下に示すよう
な方法によって製造することができる。

反応（ａ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記ト同意義、
Ｘはハロゲンを示し、ｎはＯ〜２の整数を示す、〕反応
（ｂ） ｃ式中、 Ｒｈ。

Ｒ２、 Ｒ１、 Ｒ４およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｃ） ■ ■ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒゝ。

Ｒ４およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｄ） ａ ■ ｃ式中、 ｎｉ、Ｒｈ。

Ｒ４，Ｒ＄およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｅ） ■ ■ 〔式中。

Ｒｔ。

Ｒ８゜ Ｒ４゜ Ｒ５およびｎは前記と同、を義。

〕 反応（ｆ） ■ ■ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ２およびＲ４は前記と同意義。

〕 反応（ｇ） ■ 仄 ｃ式中、 Ｒ工、 Ｒ２およびｎは前記と同意義。

Ｒ１は炭 素数１〜４程度のアルキルチオ基、 炭素数１〜４ 程度のアルコキシ基、 または置換されていてもよ いアリールチオまたはアリールオキシ基を示す。

〕 反応（ｈ） ａ 〔式中、 Ｒ１、 およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｉ） ■ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒｍおよびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｊ） ■ 刈 Ｃ式中。

Ｒ１、 Ｒｍおよびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｋ） π ＸＩ［［ａ、ｂ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒｍ、 Ｒｍおよびｎは前記と同意義。

反応（１） ａ ＩＶ 〔式中、 Ｒ１およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｍ） Ｘ■ ｖ 〔式中。

Ｒ１、 Ｒ１１１およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｎ） Ｘ■ ＶＩ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ１″およびｎは前記と同意義。

〕 反応（０） 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ１２およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｐ） ＸＩＶ Ｘ■ 〔式中　Ｒ１およびｎは前記と同意義、〕反応（ｑ） ＸＶＩａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＸＩＫ〔式中、Ｒ１およびｎは前記と同意義、Ｒ１３
は置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基で置
換された２Ｒアミノ基を示し、置換基であるアルキル基
は結合して、環状基（例、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ、Ｎ′−フェニルピペラジノなど）を形成して
いてもよい、〕 反応（ｒ） Ｘ ＸＩ 〔式中、Ｒ１゜ をあられす。

Ｒ８およびｎは前記と同意義、Ｘは塩素〕 反応（Ｓ） Ｘ３Ｉａ　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＸＩ！〔
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同意義、Ｒ１４は炭
素数１〜４程度のフルキルチオ基または置換されていて
もよいアリールチオ基（例、Ｃ１−、アルキル、ＣＬ＋
４アルコキシ、ハロゲンなどで置換されていてもよいフ
ェニルチオなど）を示す、〕反応（１） 　ＸＩ　ａ ｘｍ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ２、 およびｎは前記と同意義。

〕 反応（ｕ） 〔式中、Ｒ１およびＡは前記と同意義、Ｒｅ５ｔよ置換
されていてもよいベンジル基を示す、〕反応（Ｖ） ｘｖ ＸＶＩ 〔式中、 Ｒ１、 Ｒ８、 およびＡは前記と同意義。

〕 反応（１） ＸＸ■ Ｘａ 〔式中、 ｒ＜Ｌ、　Ｒｅ、　Ｒ＆？およびＡは前記と同意義。

ｎ′は０〜工の整数を示す、〕 反応（ｘ） ■ ｘｘ 〔式中　ｎｌ、　Ｒ２およびＲ４は前記と同意義、〕前
記反応（ａ）は化合物（ＩＩ）を有機溶媒中、硫黄試薬
と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニト
リル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等通常用いられる非プロトン性
溶媒を用いることが出来る。なかでも、カルボン酸アミ
ドやスルホキシド類が好ましい。

又、かかる硫黄試薬としては、水硫化ナトリウム（Ｎａ
５ｌ（）、硫化ナトリウム（Ｎａ、Ｓ）および硫化アン
モニウム（（ＮＨ，）２Ｓ）などがあげられるが、水硫
化ナトリウムを用いるのが好ましい、又、かかる化合物
の添加量は、化合物（ＩＩ）に対し２〜４倍量用いるの
がよい。

更に該反応は、通常水冷子〜室温程度で０．５〜１０時
間程度行なう、好ましくは、化合物（ｎ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液に、水冷下水硫化ナトリウムを
加えた後室温で１〜２時間程度かくはんするのがよい。

反応（ｂ）は化合物（ＩＩＩ）を有機溶媒中、酸化剤と
反応させて化合物（ｒＶ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、等のハロゲン化炭化水素類、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類等を用いることが出来る・なかでも、ハロゲン化炭化
水素類が好ましし）。

又かかる酸化剤としてはｍ−クロロ過安息香酸等の有機
過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロカルボン
酸アミド類、過ヨウ素酸１等があげられる。なかでも、
ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい、又かかる
化合物の添加量は化合物（ｉｌｌ）に対して当量よりや
や過剰程度用いるのがよい。

更に、該反応は通常、化合物（ＩＩＩ）の塩化メチレン
溶液に水冷下かきまぜながら、ｍ−クロロ過安息香酸を
少量づつ加えた後、水冷下〜室温で３〜１０時間程度か
くはんするのが良い。

反応（ｃ）は化合物（ｍＶ）を有機溶媒中、酸化剤と反
応させて化合物（ｍＶ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
等を用いることが出来る。なかでも、ハロゲン化炭化水
素類を用いるのが好ましい。

又かかる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有
機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロカルボ
ン酸アミド類、過ヨウ素酸、等があげられる。なかでも
、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい、又かか
る化合物の添加量は化合物（ｒＶ）に対して当量よりや
や過剰程度用いるのがよい。

更に、該反応は通常、化合物（ＩＶ）の塩化メチレン溶
液に水冷下かきまぜながら、ｍ−クロロ過安息香酸を少
量ずつ加えた後、水冷下〜室温で５〜２０時間程度かく
はんするのがよい。

反応（ｄ）は化合物（ＩＶａ）を有機溶媒中、酸無水物
と反応させて化合物（ＶＩ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
等またその他反応時使用する酸無水物を溶媒として用い
ることも出来る。なかでも、ジクロロメタンやジクロ口
エタンのハロゲン化炭化水素類が好ましい。

又かかる酸無水物としては、無水酢酸や無水トリフルオ
ロ酸酸などがあげられるが、その目的に応じて使いわけ
ることが出来る。また使用する酸無水物の添加量は化合
物（ＩＶａ）に対して通常１〜１０倍量用いるが、２〜
３倍量用いるのが好ましい。

更に、該反応は通常室温〜溶媒の沸点程度で５〜３０時
間程度行なう、好ましくは、化合物（ＴＶ　ａ　）のジ
クロロエタン溶液に酸無水物を加え、１０〜２０時間程
度加熱還流するのが好ましい。

以上のようにして得られた反応生成物はＲ５がアシル基
（アセチル、トリフルオロアセチルなど）であられされ
る２−０−アシル体である。反応液中にアミン類（トリ
エチルアミンなど）を酸無水物に対して１〜２倍量程度
存在させた時、Ｒ５が水素原子であられされる２−ヒド
ロキシ体が得られる。

この場合の反応条件などはアミン類を加える以外は２−
０−アシル体を得る場合と同様であるのが好ましい。

反応（ｅ）は化合物（ＶＩ）を有機溶媒中、酸触媒下反
応させて化合物（■）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、その他
通常溶媒として用いられるケトン類、ニトリル類などを
用いることが出来る。なかでもベンゼンやトルエンなど
の芳香族炭化水素類が好ましい。

又かかる酸触媒としては、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの
スルホン酸類、その他トリクロル酢酸や硫酸などがあげ
られる。なかでも、Ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホ
ン酸類が好ましい。

又かかる化合物の添加量は触媒量程度用いるのが好まし
い。

更に、該反応は通常室温から用いる溶媒の沸点程度で３
〜３０時間程度行なう、好ましくは、化合物（ＶＩ）の
トルエン溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え
、４〜７時間程度、加熱還流するのがよい。

又、上記記載と同様な反応条件を用い、反応（ｂ）、（
ｄ）および（ｅ）を反応生成物（ｒＶ）および（ＶＩ）
を単離することなく、連続して行い容易に化合物（■）
を得ることもできる。

以上のようにして得られた反応生成物は反応終了後、通
常の単離精製方法によって容易に得ることができる。

反応（ｆ）は化合物（■）を有機溶媒中、酸化剤と反応
させて化合物（■）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
等を用いることが出来る。なかでも、ハロゲン化炭化水
素類が好ましい、かかる酸化剤としてはｍ−クロロ過安
息香酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ
−ハロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸１等があげられ
る。なかでも、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好ま
しい、又かかる化合物の添加量は化合物（■）に対して
当量よりやや過剰程度用いるのがよい。

更に、該反応は通常、化合物（■）の塩化メチレン溶液
に水冷下かきまぜながら、ｍ−クロロ過安息香酸を少量
ずつ加えた後、水冷下〜室温で３〜１０時間程度かくは
んするのが良い。

反応（ｇ）は化合物（ＶＩ）を有機溶媒中、酸性触媒存
在下求核試薬を反応させて、化合物（］Ｘ）を得るもの
である。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、また求核試
薬としてメタノールやエタノールのアルコール類やメル
カプタン類を用いる時はそれ自体を溶媒として用いるこ
とができる。

なかでもジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が
好ましい。

又かかる酸性触媒としては、酢酸、トリクロル酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸及び塩化水素、硫酸、
三フッ化ホウ素等の無機酸を用いることができる０反応
に用いる触媒は、その時用いる求核試薬によって適宜変
えることが出来る。

又求核試薬としては、メタノールやエタノール等のアル
コール類、エチルメルカプタンやチオフェノール等のチ
オール類などがあげられる。又かかる化合物の添加量は
化合物（ＶＩ）に対して等量から大過剰量（溶媒として
も用いる時）を用いるが、チオール類の場合２〜５倍量
程度用いるのが好ましい、更に、該反応は通常水冷下〜
５０℃程度で、１０時間〜３日間程度で行なう、好まし
くは、室温程度で１〜３日程度反応させるのがよい。

反応（ｈ）は化合物（Ｉ［Ｉａ）を溶媒中、ニトロ化剤
と反応させて化合物（Ｘ）を得るものである。

かかる溶媒としては、反応で用いるニトロ化剤によって
適宜変ってくる。ニトロ化剤としては硝酸と硫酸を組み
合わせたいわゆる混酸、硝酸アセチル、硝酸、ニトロニ
ウムテトラフルオロボラート（Ｎｏ、＋ＢＦ、−）、窒
素酸化物（ＮａＮＯ，、Ｎ、Ｏ，など）、硝酸エチルな
ど種々の試薬が存在する。これらのなかでも、混酸は安
価で確実なニトロ化剤としてより好ましい、混酸をニト
ロ化剤として用いる時は試薬それ自体を溶媒として用い
るのが好ましい。

又かかるニトロ化剤の添加量は化合物（Ｈａ）に対して
、通常大過剰に用いるが、通常３〜１０倍程度用いるの
が好ましい。

更に該反応は通常水冷下〜室温程度で０．５〜３時間程
度行なう、好ましくは、化合物（ＩＩＩ　ａ）の濃硫酸
溶液を水冷下、反応温度がＯ〜５℃程度に保たれる様に
発煙硝酸を少量ずつ加えた後、さらに同程度の温度で０
．５〜２時間程度反応させるのが好ましい。

反応（ｉ）は化合物（Ｘ）を有機溶媒中、還元剤によっ
てアミノ基に還元し、生成したアミノ体を有機カルボン
酸又はその無水物を共存させて化合物（Ｘ［）を得るも
のである。

かかる有機溶媒としては、その時用いる還元剤によって
適宜選択することが出来る。還元剤としてはパラジウム
触媒等の存在下接触還元、ハイドロサルファイドナトリ
ウム（Ｎａ、　５２０４）などの硫黄還元剤、鉄や亜鉛
などの金属などがあげられる。

なかでも、鉄や亜鉛を還元剤として用いる時、用いる有
機溶媒としてメタノールやエタノールなどのアルコール
類中、適当量の有機酸（たとえばギ酸や酢酸）存在下行
なうことができる。この時用いた有機酸はニトロ基の還
元によって生成したアミノ基と反応してアシルアミノ体
（Ｘ）として得られる。この時有機酸を溶媒として用い
ると、より簡便で好ましい。

更に、該反応は通常溶媒の沸点程度に加熱して。

３〜２０時間程度行なう、好ましくは、化合物（Ｘ）の
酢酸などの有機酸中、２〜５倍量の亜鉛存在下、加熱還
流させながら、３〜５時間程度反応させるのがよい。

反応（ｊ）は化合物（ＸＩ）を溶媒中、酸存在下加水分
解することにより化合物（Ｘｌｌ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、メタノールやエタノールのア
ルコール類ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエー
テル類などがあげられる。なかでも、メタノールやエタ
ノールなどのアルコール類が好ましい。

又かかる酸としては、塩酸や硫酸などの鉱酸が好ましい
、更に、該反応は通常用いた溶媒の沸点程度で２〜１０
時間程度行なう、好ましくは、化合物（Ｘ［）のアルコ
ール溶液に、５分の１〜等量程度の０．５〜２Ｎ−塩酸
を加え２〜５時間程度反応させるのが良い。

反応（ｋ）は化合物（ＩＩ）を有機溶媒中アルキル化剤
によってアルキルアミノ体（Ｘｍａ）を、またアシル化
剤によってアシルアミノ体（ｘ　ｍ　ｂ）を得るもので
ある。

アルキル化反応の時、かかる有機溶媒としてはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類、その他アセトニトリルなど通常用いられ
る非プロトン性溶媒を用いることができる。なかでも、
カルボン酸アミドやスルホキシド類が好ましい。

反応（１）は化合物（Ｉ［ａ）を有機溶媒中、ホルミル
化剤と反応させて化合物（ＸｒＶ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ホルミル化剤として何を用い
るかによって異なる０通常溶媒として用いられるアルコ
ール類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類
、エステル類、アミド類。

スルホキシド類などがあげられるがこの限りではない。

又かかるホルミル化剤としてＶｉｌｓ＋ａｉｅｒ試薬（
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リン）、酸無水
物（ギ酸酢酸無水物）、ギ酸エチル−ナトリウムエトキ
シド、クロロホルム−水酸化カリウム（Ｒｅｉｍｅｒ−
Ｔｉａｍａｎｎ反応）およびクロラール（ＣＱ　、Ｃ−
ＣＨｏ〉との反応後アルカリ加水分解等があげられる。

なかでも、Ｖｉｌｓｍｉｅｒ試薬を用いるのが好ましい
。

又かかるホルミル化剤の添加量は化合物（ＩＩ［ａ）に
対して当量より過剰に用いるのが良く、Ｖｉｌｓｍｉａ
ｒ試薬（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リ
ン）の場合１．５〜３倍当量用いるのが好ましい。

更に、該反応は通常、化合物（ｍａ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液を水冷下かくはんしながら、あらか
じめＴＡｉｌしたＶｉｌｓｍｉｅｒ試薬を反応温度が４
０℃程度以上にならない様に少量ずつ加えた後、室温で
２〜５時間程度かくはんするのが好ましい。

反応（ｍ）は化合物（ＸＩＶ）を溶媒中、塩基存在下活
性メチレン化合物と縮合させて化合物（ＸＶ）を得るも
のである。

かかる溶媒としては、メタノールやエタノールのアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類およびジメチルホルムアミドなどのカルボン醜アミ
ド類などがあげられる。

また、かかる塩としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、カセイソーダ、カセイカリ、水素化ナトリウムおよ
びオーブトキシカリウムなどがあげられる。

また、かかる活性メチレン化合物としては、マロンニト
リル、マロン酸エステル、マロン酸アミドなどがあげら
れる。

また反応に用いる溶媒や塩基はその時反応させる活性メ
チレン化合物によって適宜選択するのが好ましい。

更に、本反応は通常５０℃〜溶媒の沸点程度で５〜２０
時間程度反応させる。

反応（ｎ）は化合物（ＸＩＶ）を有機溶媒中、ウイティ
ッヒ試薬と反応させて化合物（ＸＶＩ）を得るものであ
る。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類
、メタノール、エタノールなどのアルコール類があげら
れる。

またかかるウイティッヒ試薬としてはカルボエトキシメ
チレントリフェニルホスホラン、シアノメチレントリフ
ェニルホスホラン、ペンチレントリフェニルホスホラン
、ベンジリデントリフェニルホスホランなど種々の安定
化ホスホラン、準安定化ホスホラン、非安定化ホスホラ
ンがあげられる。更に、本反応は通常５０℃〜溶媒の沸
点程度で３〜２０時間程度反応させる。好ましくは化合
物（ＸＩＶ）とウイティッヒ試薬を適当な溶媒中５〜Ｉ
０時間程度加熱還流するのがよい。

反応（０）は化合物（Ｕｌ）をホルムアルデヒドとアミ
ンとの反応によりアミノメチル化、いわゆるマンニッヒ
反応によって化合物（Ｘ■）を、得るものである。

かかる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類、その他アセトニトリル、
酢酸など通常の溶媒があげられる。

マンニッヒ試薬としては、バラホルムアルデヒド、ギ酸
と二級アミン（例えば、ジメチルアミンやジエチルアミ
ンの塩酸塩、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
びその塩酸塩など）の適当な組合せで用いることができ
る。又かかる化合物の添加量は、化合物（Ｕｌ）に対し
て２〜５倍量用いるのがよい。

更に該反応は通常化合物（ＩＩＩ）とマンニッヒ試薬を
適当な溶媒中、溶媒の沸点程度で、ｌＯ〜２０時間程度
加熱反応させるのがよい。

反応（ｐ）は化合物（ＸＩＶ）を溶媒中、還元剤と反応
させて化合物（Ｘ■）を得るものである。

かかる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類などがあげられる。

またかかる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムや水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物類、
水素化トリブチル錫類などがあげられる。又かかる化合
物の添加量は化合物（Ｘ■）に対して２〜４倍量用いる
のが好ましい。

更に、該反応は通常、化合物（ＸＩＶ）のアルコール溶
液に、水冷下から室温程で水素化ホウ素ナトリウムを加
え、０．５〜２時間時間圧応させるのがよい。

反応（ｑ）は化合物（ＸＷａ）を非プロトン性溶媒中。

ＩＲまたは２Ｍアミンとトリメチルアルミニウムから文
献記載の方法（Ａ、　Ｂａ５ｈａ　Ｓ、テトラヘドロン
　レター（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ）、　４
８．４１７１（１９７７））に従って得られるジメチル
アルミニウムアミド体と反応させて化合物（ｘｎｃ）を
得るものである。

かかる非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類やエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類を用いることができる。なかでも、ジ
クロロメタンやジクロロエタンのハロゲン化炭化水素類
が好ましい。

ジメチルアミド体の合成は、まずアミン類（例えば、ア
ルキルアミン、アリールアミン、モルホリン、ピペリジ
ン、Ｎ−フェニルピペラジンなど）を塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等の溶媒中、窒素気流下ト
リメチルアルミニウムのヘキサン溶液を加えてジメチル
アルミニウムアミド体を生成させる。

該反応は通常上記のようにしてＬＪＲｓしたジメチルア
ルミニウムアミド体の反応液に水冷下から室温程度でか
くはんしながら化合物（ＸＷａ）の塩化メチレンなどジ
メチルアルミニウムアミド体調製に用いた溶媒と同じ溶
媒を少量ずつ加え、その後１０〜３０時間程度加熱還流
するのが好ましい。

以上のようにして得られた反応生成物は反応終了後、未
反応のアルミニウム試薬を塩酸で分解した後１通常の単
離精製方法によって容易に得ることができる。

反応（ｒ）は化合物（ＸＸ）を有機溶媒中、ハロゲン化
試薬によって化合物（ＸＸＩ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、などのハロゲン化炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類などの非プロトン性溶媒を用いるのがよい。

また、かかるハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、
オキシ塩化リン、三塩化リンおよび五塩化リンなどを用
いることができる。なかでも、塩化チオニルは反応の後
処理などが簡便で好ましい。

該反応は通常、化合物（ＸＸ）のジクロロメタンやジク
ロロエタン溶液に、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬
を水冷下から室温程度で少量ずつ加えた後、反応液を５
〜２０時間程時間熱還流するのがよい。

反応（ｓ）は化合物（ＸＸＩａ）を有機溶媒中、求核試
薬と反応させて化合物（ｘｘｎ）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、などのハロゲン化炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、メチルセロソル
ブなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのカ
ルボン酸アミド類などを用いることができる。用いる溶
媒は用いる求核試薬によって適宜選択するのが好ましい
。

かかる求核試薬としては、チオフェノール、メチルメル
カプタンなどのチオール類、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、アルキルアミン、アルキルアミン、
芳香族アミンなどのアミン類などがあげられる。

この時、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水素化ナトリウムなど）存在下行うなうのが好
ましい。

更に、該反応は通常化合物（ＸＸ［ａ）をエタノールな
どの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下。

室温から溶媒の沸点程度で５〜５０時間程度反応させる
のが好ましい。

反応（１）は化合物（ＸＸＩａ）を有機溶媒中、塩基類
と反応させて化合物（ｘ　ｘ　ｍ　）を得るものである
。

かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、などのハロゲン化炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、などのアルコー
ル類、ジメチルホルムアミドなどのカルボン酸アミド類
、ピリジンなどのアミン類などを用いることができる。

かかる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
ペリジンなどのアミン類、ｔ−ブトキシカリウム、水素
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのア
ルカリ塩類などを用いることができる。また、塩基類は
この時用いる溶媒と適宜選択して使用するのが好ましい
。

更に、該反応は通常室温から溶媒の沸点程度で５〜５０
時間程時間台なうのが好ましい。

反応（ｕ）は化合物（ＸＸｒＶ）を有機溶媒中、脱ベン
ジル化剤と反応させて化合物（ＸＸＶ）を得るものであ
る。

かかる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類およびクロロホルム、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を
用いることが出来る。なかでも、ベンゼン、トルエン、
キシレン等が好ましい。

又かかる脱ベンジル化剤としては、三臭化ホウ素、金属
ナトリウム−液体アンモニアおよび接触還元などが挙げ
られる。中でも三臭化ホウ素が最も簡便で好ましい、又
かかる化合物の添加量は化合物（ＸＸｒＶ）１モルに対
して２〜１０モル程度、好ましくは２〜５モル程度使用
するのが良い。

更に、該反応は通常、化合物（ＸＸＩＶ）のトルエン溶
液に、三臭化ホウ素を加え、５〜４０時間程度。

５０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは溶媒の沸点程度で
１０〜２０時間程度反応させるのがよい。

反応（ｖ）は有機溶媒中塩基存在下、アルキル化剤（Ｘ
Ｘ■）を化合物（ＸＸＶ）に作用させて化合物（ＸＸＶ
Ｉ）を得るものである。

かかるアルキル化反応で用いる有機溶媒としては、通常
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルメ
チルケトンなどを用いる。

かかる塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシ
カリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどを用
いる。

かかるアルキル化剤（ｘＸ■）としては、置換ハロゲン
化物（例えば、塩化物、臭化物およびよう化物など）と
して用いられる。

更に、該反応は化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、アル
キル化剤（ＸＸ■）１〜３モル程度、炭酸カリウム１〜
３モル程度をジメチルホルムアミド中、通常室温〜溶媒
の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは５０〜１００℃
程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。

反応（ｗ）は有機溶媒中塩基存在下、化合物（ＸＸ■）
にチオグリコール酸エステルを反応させて化合物（Ｘ　
Ｘ　ＩＸ　）を得るものである。

かかる有機溶媒としては、通常メタノール、エタノール
、プロパツールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類を用い
ることが出来る。

かかる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、などを用いる
。

更に、該反応は化合物（ＸＸ■）１モルに対して、チオ
グリコール酸エステル２〜４モル程度、および炭酸カリ
ウム２〜４モル程度をエタノール中、溶媒の沸点程度で
ｌθ〜２０時間程度で行うのがよい。

反応（Ｘ）は化合物（■）を有機溶媒中、還元剤と反応
させて化合物（Ｘ　Ｘ　Ｘ　）を得るものである。

かかる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、
水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物や三塩
化リンなどのハロゲン化リン化合物および３塩化チタン
や３塩化ケイ素等が用いられる。その中でも三塩化リン
を用いて行うのが簡便でよい。

その時用いられる有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロエタン
、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等が用いら
れるが、ジメチルホルムアミドが好ましい。

更に、該反応は通常、化合物（■）のＤＭＦ溶液を一り
０℃〜室温程度でかくはんしながら、三塩化リンを化合
物（■）１モルに対して２〜５モル程度加え、３０分〜
１時間程度反応させるのが好ましい。

以上のようにして得られる反応生成物は反応終了後、通
常の単離精製方法、すなわちカラムクロマトグラフィー
および再結晶などによって容易に得ることが出来る。

これら反応（ａ）から（ｘ）を行うにあたって、原料化
合物（ＩＩ）および（Ｘ■）は次のような方法で合成す
ることができる。

反応（ｙ） Ｘ■ 〔式中。

各記号は前記と同意義。

〕 文献ｊ）へミッシェベリヒテ（Ｃｈｅ＠、　Ｂａｒ、）
　ｅ９５．１５９７（１９６２）および　２）アンナー
レンデアヘミー（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、、　Ｌ　６９１
，１４２（１９６６）に記載された方法またはそれに準
じて合成した化合物（ＸＸＶ）を種々のアルキルシバラ
イド（例、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ
−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン
、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンなど）
とジメチルホルムアミドなどの非プロトン極性溶媒中、
炭酸カリウムや炭酸す下リウムなどの存在下、５０〜１
００℃で１０〜２０時間程度反応させて、容易に原料化
合物■を得ることができる。

５０％エタノール（１００ｔａ）に室温でかきまぜなが
ら、オキシ塩化リン（５００ｔａ　Ｑ　）を滴下した。

得られた溶液をかきまぜながら、５−フェニル−３−プ
ロピルピリミジン−２，４，６（ＩＨ，３Ｈ）−トリオ
ン（１０７ｇ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を５０
℃で３０分間加熱反応させた後、４時間加熱還流した０
反応液を減圧濃縮後、得られたシロップを少量ずつ氷水
中にあけ、しばらくかき混ぜた。析出した結晶をろ取し
、水洗、乾燥した。ＤＭＦ（５００ａ＋　Ｑ　）−水（
１００＋＊Ｑ）から再結晶し、無色板状晶（７３ｇ、６
３％）を得た。

融点　２３０−２３１℃ 参考例１と同様にして、下記化合物を合成した。

豊」」虹色 ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピルピリミジン−
２，４（ＩＨ，３）１）−ジオン（４ｇ）のＤＭＦ（４
０ｍ　Ｑ　）溶液にニーブロモ−３−クロロエタン（３
ａ＋Ｒ）及び炭酸カリウム（３，４８ｇ　）を加え、そ
の混合物を５０℃で２０時間かき混ぜた０反応液を濃縮
乾固して得られる残渣をクロロホルム−水に溶解させ、
有機層を水洗。

乾燥した。溶媒を溜去して得られるシロップをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。

得られた粗結晶を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶し
て、無色プリズム晶（４ｇ、６３％）を得た融点　９３
−９４℃ 参考例８と同様にして下記化合物を合成した。

参考例４３ ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−ジオ：／　（２０ｇ　）　（７）　Ｄ　Ｍ　Ｆ
　（２００ｏ＋ｌ）ｔ！Ｂ液ニダニクロロアセトニトリ
ル６．５　ｇ　）および炭酸カリウム（２９゜３ｇ）を
加え、室温で２４時間かくはんした６反応液を濃縮乾固
して得られる残渣をクロロホルム−水に溶解させ、有機
層を水洗、乾燥した、溶媒を留去して得られたシラツブ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得
られた粗結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルがら
再結晶して、無色結晶（２１，１ｇ　、　８７％）を得
た。

融点　　８３〜８４℃ 参考例４４ 参考例４３と同様にして、合成した。

融点　　１９４〜１９５℃ 〔作用〕 本発明の含硫黄縮合ピリミジン誘導体（Ｉ）およびその
塩は、ヒトを含む哺乳動物に対して、種々の血管収縮抑
制作用、気管支平滑筋収縮抑制作用および虚血−再潅流
による心筋壊死巣の縮小作用などを有し、たとえば心筋
梗塞、狭心症、喘息などの治療、改善剤として有用であ
る。またＩＬ−１産生抑制作用、抗炎症作用、解熱作用
、鎮痛作用などを有し、たとえば慢性関節リウマチ、腰
痛症、頚肩腕症候群、乾癖等の改善、治療剤として有用
である。

また更に、ＮＧＦの誘導を介して、脳損傷治癒剤、記憶
障害（例、アルツハイマー病など）の改善・治療剤とし
て有用である。

化合物（１）は低毒性であり、化合物（１）をかかる医
薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの剤
型で経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。

投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによ
っても異るが、たとえば成人の心筋梗塞あるいは狭心症
患者に対して経口投与する場合、通常薬効成分〔化合物
（１））　１回量として０．１■／ｋｇ〜３０１ｍｇ／
ｋｇ体重程度、好ましくは０．５■／ｋｇ〜１０■／ｋ
ｇ体重程度を１日１回〜３回程度投与するのが好都合で
ある。

また本発明の含硫黄縮合ピリミジン誘導体（１）および
その塩のうち、ピリミド〔６、１−ｂＨｌ、３）チアゼ
ピン−７，９（８Ｈ）−ジオン類は先に述べたように。

その骨格自体が新規なものであり、このように構造的に
新規な化合物を提供することは産業上極めて有用なこと
である。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例、製剤例および実験例を示して本
発明をさらに具体的に説明するが１本発明はこれらに限
定されるべきものではない。

本明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。

Ｍｅ：メチル　Ｅｔ：エチル　Ｐｒ：プロピル　Ｂｕニ
ブチルＡ１１：アリル　Ｂｚｌ：ベンジル　Ｐｈ：フェ
ニル　ＡＣニアセチル　Ｓニー重線　ｄ：二重線　ｔ：
三重１１Ａ　　ｑ：四重線　Ｉｌ：多重線　ｂｒｓ　：
幅が広い一重線実施例１ ６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フェニ
ル−３−プロピルウラシル（７ｇ）のＤＭＦ（６０■Ｑ
）溶液を水冷下、水硫化ナトリウム（３，３ｇ）を少量
ずつ加えた後、１時間かきまぜた１反応液を濃縮乾固し
、残渣を塩化メチレン−〇、０に溶解させ、有機層を水
洗・乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶をメタノ
ールから再結晶して無色針状晶（３，８５ｇ、６２％）
を得た。

融点　１３２−１３３℃ 元素分析値　　Ｃｘ　ｓ　Ｊ　＊　Ｎ２０ｘ　Ｓとして
Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　　　６３．５５　　；　　６．００　　　
；　　　９．２６実測値：　　　　６３，５９　　；　
　６．０５　　　；　　　９．２３ＬＨ−ＮＭＲ（ｃｏ
ｃ　ｔｕｂ　３）δ：　０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．４
２−１．９３（２Ｈ，ｍ）。

２．０２−２．３７（２Ｈ，ｍ）　、２．９２（２Ｈ，
ｔ）。

３．９４（２Ｈ，ｔ）　、４．０８（２Ｂ、ｔ）。

７．０８−７．５０（５Ｈ，ｍ）。

実施例１と同様にして。

以下の化合物を合威し 実施例　３７ 一ジオン ９−フェニル−７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２）
１．６Ｈ−ビリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３）チアジン
−６，８（７Ｈ）−ジオン（６ｇ）の塩化メチレン（９
０ｍり溶液を水冷下かきまぜながら、鳳−クロロ過安息
香酸（３，７８ｇ　）を少量ずつ加えた後、水冷下６時
間かきまぜた。不溶物をろ去し、ろ液を重ソウ水、水で
洗浄し乾燥後濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して得られる粗結晶を塩化メチ
レン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色針状晶
（５，７ｇ　、　９０％）を得た。

融点　１９０−１９２℃ 元素分析値　ｃｌｓ）ｌｔＪｉｏ３ｓとしてＣ（％）　
　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　６０．
３６　　；　　５．７０　　；　　８．８０実測値：　
　　５９．９３　　；　　５．６７　　；　　８．４２
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　、　）δ　：０．９４（３
Ｈ，ｔ）、１．４７−１．９２（２１（、ｍ）。

２．００−２．８９（３Ｌｍ）　。

３．０９−３．４４（ＩＨ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｔ
）。

４．０９−４．８２（２Ｈ，ａ）　、７．３９（５）！
、ｓ）　。

実施例３７と同様にして、以下の化合物を合成した。

実施例　５８ １−オキソ−９−フェニル−７−プロピル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３
）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（１ｇ）の塩化メ
チレン（２０ｍＱ）溶液を水冷下にかきまぜなからｍ−
クロロ過安息香酸（０，６６ｇ　）を少量ずつ加えた０
反応混合物を５℃で１．５時間、さらに室温で２０時間
かきまぜた０反応液中の不溶物をろ去した後、ろ液を飽
和型ソウ水。

水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮乾固して得られた
粗結晶を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶して、無色
結晶（０，７７ｇ　、　７３％）を得た。

融点　１７９−１８０℃ 元素分析値：　　ＣｚｓＨｘ＊ＮｚＯ＊ＳＣ（％）　　
　　）ｌ（％）Ｎ（％） 計算値：　　　　５７．４７　　；　　５．４３　　；
　　８．３８実測値：　　　　５７．０７　　；　　５
．４２　　；　　８．７５”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱっ）
δ　： ０．９３（３Ｈ，ｔ）　、　１．４５−１．９１（２８
，ｍ）　。

２．２６−２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２）１．
ｔ）。

３．９３（２Ｈ，ｔ） ４．２４（２Ｈ，ｔ）、７゜２１−７．５１（５Ｈ，ｍ
）。

実施例５８と同様にして以下の化合物を合成した。

実施例　６８ ７−ベンジル−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
，６８−ピリミド［５ｐ１−ｂ〕〔ｔｙ３）チアジン−
６，８（７Ｈ）−ジオン（１ｇ）のトルエン（４０ｗ　
Ｑ　）溶液に、三臭化ホウ素（０，６８＠Ｑ）加え、１
４時間加熱還流した０反応液に室温でメタノール（７ｍ
１口を加え３０分間かくはんした０反応液を濃縮乾固し
、得られた残渣に塩化メチレンとエーテルを加え不溶物
をろ取した。

水およびメタノールで洗浄した後、ＤＭＦ−水から再結
晶して、無色結晶（０，３３ｇ　、　４４％）を得た。

融点　〉３００℃ 元素分析値：　　ＣＬ　ｓ　Ｊ　ｚ　Ｎｚ　Ｏｙ＝　Ｓ
としてＣ（％）Ｈ（％）　　　　Ｎ（％） 計算値：　　　　５９．９８　　：　　４．６５　　；
　　１０．７６実測値：　　　　５９，９０　　；　　
４．６５　　；　　１０．７９１）１−ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　２．０４−２．
１６（２Ｈ，ａ＋）。

２．９９（２１（、ｔ）、３．８９（２１１，ｔ７．１
４−７．２１Ｃ２８，耐。

７、２９−７．４２（３Ｂ、ｍ）　。

１１．３７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例　６９ ９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ、６Ｈ−ピリミ
ド〔６゜ｘ−ｂ）　（１，３）チアジン−６、Ｊ３（７
）１）−ジオン（２ｇ）、１−よう化ペンタン（２，２
９ｇ）および炭酸カリウム（１，＝８ｇ）をＤＭＦ（３
０ｍＡ）中、１００℃で１５時間かくはんした０反応液
を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーでＭ製した。得られた粗結晶を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、無色結晶（１，６４ｇ　、
　６５％）を得た。

融点　１００−１０１℃ 元素分析値： 計算値： 実測値： Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、　Ｏ，Ｓとして Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％） ６５．４３　　　：　　　６．７１ ６５．６９　　　：　　　６．８Ｏ Ｎ（％） ８．４８ ８．４４ １１（−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ　３）δ：　
０．８９（３Ｈ，ｔ）。

１．２６−１．４２（４）ｆ、ｍ）。

１．６０−１．７３（２）１．ｍ）。

２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ）。

２．９６（２Ｈ，ｔ）　、３．９７（２Ｈ，ｔ）。

４．１１（２８，ｔ）。

７．２３−７．２９（２８，ｍ）。

７．３５−７．４６（３Ｎ、ｍ）　。

実施例６９と同様にして以下の化合物を合成した。

実施例　７８ １−オキソ−９−フェニル−７−ブロピルー３，４−ジ
ヒドロ−２８，６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ）　（１、
３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（４ｇ）の塩化
メチレン（６０ｍＡ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（３
，７８ｇ　）とトリエチルアミン（１，８２ｇ）を加え
、４０℃で６０時間かきまぜた１反応液を濃縮乾固し、
残渣を塩化メチレン−１４２０に溶解させ有機層を飽和
型ソウ水、水で洗浄した。溶液を乾燥後、濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた粗結晶を塩化メチレン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶して無色針状晶（３，１ｇ　、　７８
％）を得た。

融点　１７０−１７１℃ 元素分析値：　７ＣｚｓＨｘｓＮｚＯｉＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
６０．３６　　；　　５．７０　　；　　８．８０実測
値：　　　　６０．０３　　；　　５．６８　　；　　
８，５８’　）ｌ−Ｎ？ｆＲ（ＣＤＣＱ　、　）δ　：
０．１３９（３）１．ｔ）、１．４１−１．８７（２Ｈ
，ｍ）。

２．２３−２．９９（２Ｈ，Ｑ）　、３．８８（２）１
．ｔ）。

３．９７−４．３９（２Ｈ，＋＋）、４．５２（１８，
ｄ）。

５．０７（ＩＨ，ｑ）、７．０７−７．４３（５Ｈ，■
）。

実施例７８と同様にして、以下の化合物を合成した。

実施例　８３ ９−フェニル−７−プロピル−２８、６Ｈ−ピリミド〔
６，１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６，８（７Ｂ）−ジ
オン（０，５３ｇ　）の塩化メチレン（１０ｍＱ）溶液
を水冷下かきまぜながら。

ｍ−クロロ過安息香酸（０，３４ｇ　）を少量ずつ加え
た後、反応混合物を室温で１０時間かきまぜた１反応液
中の不溶物をろ去し、ろ液を飽和型ソウ水、水で洗浄し
た。溶液を乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結
晶を塩化メチレン−イソプロピルエーテルより再結晶し
て無色針状晶（０，４７ｇ、８７％）を得た。

融点　１７４−１７５℃ 元素分析値：　　Ｃ１，Ｈ，、ＮｔＯ，ＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
６０．７４　　；　　５．１０　　：　　８．８５実測
値：　　　　６０．７６　　：　　５．０７　　；　　
８．６０”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　、　）δ　：０．
９６（３Ｈ，ｔ）、１．４８−１．９４（２Ｈ，■）。

３．２８（ＩＨ，ｓｅ）、３．８１（ＩＨ，ｑ）。

３．９９（２Ｈ，ｔ）、５．５３（１）１．ｓｅ）。

７．４３（５Ｈ，ｗ）　、７．６８（ＬＨ，ｑ）。

実施例　８４ ２−ヒドロキシ−７−フエニルーフーブロビルー３，４
−ジヒドロ−２Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１
，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（０，６ｇ　
）とチオフェノール（０，２３ｇ）の塩化メチレン（１
０＋＋＋ｆｉ）溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（
０，２ｍＭ）を加え室温で７０時間かきまぜた０反応液
を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、　ＩＮ
−カセイソーダ及び水で洗浄後乾燥した。溶媒を溜去し
得られたシロップを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し
て無色結晶（０，６８ｇ　。

８５％）を得た。

融点　１２６−１２７℃ 元素分析値”　　ＣｉＪ＊ＪｔＯ□ＳとしてＣ（％）■
（％）　　　　Ｎ（％） 計算値：　　　　６４．３６　　；　　５．４０　　：
　　６．８２実測値：　　　　６４．１７　　：　　５
．３９　　：　　６，７７’　）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ
　、　）δ：　０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．８７−２．
７１（２Ｈ，ｍ）。

３．９３（２Ｈ，ｔ）　、３．７９−４．６８（３Ｈ，
ｍ）　。

７．１４−７．５２（ＩＯＨ，ｍ）。

実施例　８５ 実施例６９と同様にして２−エトキシ体（シロップ、９
２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ、）δ：　０，９３（３Ｈ，
ｔ）、１．４６−１．９１（２８，＋＊）。

３．１２−３．７８（２Ｈ，■）、３．９３（２）１．
ｔ）。

３．８５−４．４７（２Ｈ，ｍ）　、４．９６（１８，
ｔ）　。

７．１６−７．４５（５Ｈ４）。

実施例　８６ ８−ニ　ロー６−　ロイル−２３−ジヒ′ロー５Ｈ−チ
アゾロ３２−ｃピｌミジン−５７６Ｈ−ジオン６−プロ
ピル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ｃ
）ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（２，１２ｇ）
を水冷下漬硫酸（５，２ｉ＋Ｑ）に少量ずつ加えた後、
十分かきまぜながら発煙硝酸（１，８■Ｑ）を滴下した
。水冷下さらに１時間かきまぜた。この間反応温度は５
℃以下に保った０反応液を氷水中にあけ、生成した結晶
をろ取水洗後、エタノール酢酸エチルから再結晶して淡
黄色針状晶（２，０ｇ　、８５％）を得た。

融点　１８９−１９１℃ 元素分析値：　　Ｃ，Ｈ１□Ｎ、０４ＳとしてＣ（％）
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　４
２，０２　　；　　４．３１　　　：　　１６．３３実
測値：　　　　４１．９７　　；　　４．３４　　；　
　１６．２２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　０．９
３（３１（、ｔ）、１．４３−１．９０（２Ｈ，ｍ）。

３．４０（２Ｈ，ｔ）、３．８８（２Ｈ，ｔ）。

４．５７（２８，ｔ）。

実施例　８７ オン ９−ニトロ−７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，
６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂｌ（１，３］チアジン−６
，８（７Ｈ）−ジオン（１ｇ）の酢酸（１０ｍＱ）溶液
に亜鉛（１，２１ｇ　）を加え。

４時間加熱還流した０反応液中の不溶物をろ去し、ろ液
を濃縮して得られるシロップをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。得られた粗結晶を塩化メチレ
ン−ヘキサンから再結晶して無色針状晶（０，８３ｇ　
、　７９％）を得た。

融点　１７２−１７４℃ 元素分析値：　　ＣＩＪ□、　Ｎ、　Ｏ，ＳとしてＣ（
％）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　
　５０．８７　　：　　６．０５　　；　　１４．８３
実測値：　　　　５０Ｊ５　　；　　６．０４　　；　
　１４．８４’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　、　）δ：　
０．９２（３Ｈ，ｔ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。

３．０１（２Ｈ，ｔ）、３．８８（２８，ｔ）。

４−０３　（２Ｈ＊　ｔ　）　７−３５　（Ｉ　Ｈ−ｂ
　ｒ　ｓ　）　一実施例８７と同様にして以下の化合物
を合成した。

実施例　９２ ９−ホルミルアミノ−７−プロピル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ，６）１−ピリミド（１５，１−ｂ〕（１，３］
チアジン−６，８（７）ｆ）−ジオン（２ｇ）のメタノ
ール（３０ｍＱ）溶液にＩＮ−塩酸（１０＋ｓＱ）を加
え、３時間加熱還流した０反応液を濃縮乾固し、得られ
た残渣を水に溶解した。

ＩＮ−カセイソーダで中和し、冷却放置すると無色針状
晶（１，５５ｇ、　８７％）を得た。

融点　１２４−１２５℃ 元素分析値：Ｃ１゜Ｈｌ、　Ｎ、　Ｏ，ＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
４９．７７　　：　　６．２７　　；　　１７．４１実
測値：　　　　４９．７９　　；　　６．２６　　；　
　１７．４４’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）δ：　０
．９２（３Ｈ，ｔ）、３．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）。

３．０９（２Ｈ，ｔ）、３．９１（２Ｈ，ｔ）。

４．０２（２Ｈ，ｔ）。

実施例　９３ ８−アミノ−６−プロピル−２３−ジヒ′ロー５Ｈ−チ
アゾロ３２−ｃピリミジン−５７６Ｈ−ジオン実施例７
７と同様にして８−アミノ体を５６％の収率で得た。

融点　１２０−１２２℃ 元素分析値：　　（１：、Ｈｌ、Ｎ、Ｏ□ＳとしてＣ（
％）ｌ（（％）Ｎ（％） 計算値：　　　　４７．５６　　；　　５．７７　　；
　　１８．４９実測値：　　　　４７．４６；５．７８
　　：　　１８．４８１Ｈ−ＮにＲ（ＣＤＣＱａ）δ：
　０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．４１−１．８８（２）１
．＋＋）。

３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．３５（２８，ｔ）。

３．１１１８（２Ｎ、ｔ）、４．３３（２Ｈ，ｔ）。

実施例　９４ 土Ｚ ９−アミノ−７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２８、
６Ｈ−ピリミド（ｓ、ｔ−ｂ〕〔１，３）チアジン−６
，８（７Ｈ）−ジオン（１ｇ）のピリジン（２０ｍＡ）
溶液に無水酪酸（１，３２ｇ）及び４−シュチルアミノ
ピリジン（２０■）を加え、５０℃で４時間加熱した０
反応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン−水に溶解さ
せ、有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固した。得られた粗結
晶をエタノール−エーテルから再結晶して、無色結晶（
０，９３ｇ、７２％）を得た。

融点　１７１−１７２℃ 元素分析値：　　Ｃｚ　４　Ｈｚ　１Ｎａ　Ｏｓ　Ｓと
してＣ（％）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値
：　　　　５４．００　　；　　６．８０　　；　　１
３．４９実測値：　　　　５３．９８　　；　　６．８
１　　；　　１３．５４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ　、
　）δ：　０．９１（３１（、ｔ）、１．００（３Ｈ，
ｔ）。

１．４１−１．９７（４Ｈ，ｍ）　。

２．０６−２．４６（４Ｈ，ｍ）　、３．００（２）１
．ｔ）　。

３．８８（２）１．ｔ）、４．０４（２Ｈ，ｔ）。

７．１６（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例９４とＷにして。

以下の化合物を合成した。

実施例　１０１ ７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミ
ド（６゜１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６，８（７）１
）−ジオン（６ｇ）のＤ阿Ｆ（３８ｍＱ）溶液を水冷下
かきまぜながら、オキシ塩化り：／（３，７１１Ｑ）と
ＤＭＦ〔６、２ｍＭ　）から調製したＶｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ試薬を滴下した０反応液を室温で３時間かきまぜた後
、反応液を氷水中にあけしばらくかきまぜた。析出した
結晶を酢酸エチルから再結晶して無色結晶〔６、４６ｇ
　、９５％）を得た。

融点　１５３−１５４℃ 元素分析値：０１゜Ｈ１□Ｎ、　０３ＳとしてＣ（％）
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　４
９．９９　　；　　５．０３　　；　　１１．６６実測
値：　　　　４９．２３　　；　　５．０５　　；　　
１１．５６”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ党、）δ：　０．９
４（３Ｈ，ｔ）、１．４５−１．８９（２Ｈ，＋＊）。

３．３５（２Ｈ，ｔ）　、３．８９（２Ｈ，ｔ）　。

４．３９（２Ｈ，ｔ）　、　１０．０８（ＬＨ，ｓ）。

実施例　１０２ ８−ホルミル−６−プロピル−２３−ジヒドロ−５Ｈ−
チア実施例１０１と同様にして８−ホルミル体を６２％
の収率で合成した。

融点　１５３−１５４℃ 元素分析値：　Ｃ□。Ｈ，、Ｎ、０．ＳとしてＣ（％）
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　４
９．９９　　：　　５．０３　　：　　１１．６６実測
値：　　　　４９．２３　　；　　５．０５　　；　　
１１．５６”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　、　）δ：　０
．９４（３）！、ｔ）、１．４５−１．８９（２Ｂ、ｍ
）。

３．３５（２Ｈ，ｔ）、３．８９（２Ｈ，ｔ）。

４．３９（２Ｈ，ｔ）、１０．０８（１１（、ｓ）。

実施例　１０３ ８−ホルミル−６−プロピル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ
−チアゾロ（３、２−ｃｌピリミジン−５，７（６Ｈ）
−ジオン（Ｉｇ）。

マロンニトリル（０，３１ｇ　）及び１０％力セイカリ
水溶液（０，１旧０をエタノール（２０＋ｗ　ｎ　）中
、６０℃で７時間かきまぜた０反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルムに溶解して水洗・乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して得られる結晶を酢酸エチルイソプロピルエ
ーテルから再結晶して淡黄赤色針状晶（０，２３ｇ、１
９％）を得た。

融点　１３５−１３７℃ 元素分析値：　　Ｃ８，８□２Ｎ４０．ＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
５４．１５　　；　　４．１９　　；　　１９．４３実
測値：　　　　５３．９４　　；　　４．０２　　；　
　１９．７４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）δ：　０．
９２（３Ｈ，ｔ）、１．４９−１．８５（２）１．＋＋
）。

３．５２（２Ｈ，ｔ）、３．８６（２ｏ、ｔ）。

４．５２（２Ｈ，ｔ）、７．３１（ＩＨ，ｓ）。

実施例　１０４ トリフェニルホスフィン（５，３ｇ）とブロモ酢酸エチ
ルエステル（３，４ｇ　）から調製したウイテイツヒ試
薬、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（
６ｇ）と８−ホルミル−６−プロピル−２，３−ジヒド
ロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７
（６Ｈ）−ジオン（３，７６ｇ　）を塩化メチレン（１
５ｍＱ）中７時間加熱還流した６反応液を濃縮乾固して
得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。

得られた粗結晶を塩化メチレン−イソプロピルエーテル
から再結晶して無色針状晶（３，８２ｇ　、　７９％）
を得た。

融点　１４０−１４１℃ 元素分析値：　　Ｃｘ＊Ｈ１＊Ｎｘ０４ＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
５４．１８　　；　　５．８５　　；　　９．０３実測
値：　　　　５４．１５　　；　　５．８１　　；　　
８．９５実施例１０４と同様にして以下の化合物を合或
し実施例　１１３ ７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２８，５Ｈ−ピリミ
ド〔６゜１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６，８（７Ｈ）
−ジオン（１ｇ）、バラホルムアルデヒド（０，２２ｇ
　）、ジメチルアミン塩酸塩（０，５１、）を酢酸（２
５＋ｍｌ）中、１８時間加熱還流した０反応液を濃縮乾
固し、残渣を水に溶解して。

ＩＮ−カセイソーダで塩基性とした後、塩化メチレンで
生成物を抽出した。有機層を水洗・乾燥後濃縮してシロ
ップを得た。これを塩酸塩にして結晶とし、エタノール
−酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶（０，４６
ｇ　、　３３％）を得た。

融点　２０１−２０３℃ 元素分析値：　　Ｃ，、ＨｌＸＮ、Ｏ，５−ＨＣＩとし
てＣ（％）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：
　　　　４８．８２　　；　　６．９３　　；　　１３
．１４実測値：　　　　４ｇ、７７　　；　　７．１９
　　；　　１３．０９″Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ　＠）
　　δ　：　　０．９２（３Ｈ，ｔ）、１．４０−ｉ、
８７（２Ｈ，鳳）。

２．０３−２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２５（６Ｈ，ｓ
）。

３．０３（２Ｈ，ｔ）、３．３３（２Ｈ，ｓ）。

３．８９（２）１．ｔ）、４．０４（２Ｈ，ｔ）。

実施例１１３と同様にして、下記の化合物を合成した。

実施例　１１７ ジオン ９−ホルミル−７−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
２５−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６
，８（７）１）−ジオニ（１ｇ）ノメタ／−ＪＬｚ（２
０＋＊Ｑ）溶液４：ＦＪａＢＨ４（０，１５ｇを加え、
室温で１時間がきまぜた０反応液を１ＡＩａ乾固し、得
られた残渣を水に溶解させＩＮ−塩酸で酸性とした後、
塩化メチレンで生成物を抽出した有機層を水洗・乾燥後
、濃縮乾固し得られた残湿をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。祷られた粗結晶を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶して無色針状晶（０，４３ｇ
　、　４３％）を得た。

融点　１３４−４３７℃ 元素分析値：　Ｃ□□ＨｚａＮｘＯｓＳとしてＣ（％）
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　５
１．５４　　；　　６．２９　　；　　１０．９３実測
値：　　　　５１．５２　　；　　６．３２　　：　　
１０．８３’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２２）δ：　０．
９３（３Ｈ，ｔ）、１．４２−１．８８（２Ｂ、＋ｍ）
。

２．０６−２．４０（２Ｈ，ｍ）　、３．０９（２８，
ｔ）　。

３．１４（ＩＨ，ｔ）、３．９９（２Ｈ，ｔ）。

４．０６（２Ｈ，ｔ）　、４．５６（２Ｈ，ｄ）　。

実施例　１１８ 実施例１１７と同様にして合成した。

融点　１４１−１４３℃ 元素分析値：　　ＣｚｏＨｘ４ＮｚＯａＳとシテＣ（％
）Ｈ（％）　　　　Ｎ（％） 計算値：　　　　４９．５７　　；　　５．８２　　；
　　１１．５６実測値：　　　　４９．８６　　；　　
５．６８　　；　　１１．７８″Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ｓ）δ：　０，９４（３Ｂ、ｔ）、１．４３−１．８
８（２Ｈ，ｍ）。

２．８９（ＩＨ，ｔ）、３．３４（２Ｈ，ｔ）。

３．８６（２Ｈ，ｔ）　、４．３６（２Ｈ，ｔ）　。

４．４０（２Ｈ，ｄ）。

実施例　１１９ ８−　　Ｅ−３−オキソ−３−Ｎ−ピペリジニルプロペ
ン−１−ルー２３−ジヒ′ロー５Ｈ−チアゾロ３２−ｃ
ピＩミジン−５７６Ｈ−ジオン ピペリジン（０，６９ｇ　）の塩化メチレン（２５厘Ｑ
）溶液に２Ｍのトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液
（５，３ｍりを加え室温で１５分かきまぜた後、　（Ｅ
）−３−（５，７−シオキソー６−プロビルー２．３．
６．７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（３，２−ｃ）
ピリミジン−８−イル）アクリル酸エチルエステル（１
ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＭ）溶液を加え、１６時間
加熱還流した１反応液に塩酸を加え、未反応の試薬を分
解後、有機層を水洗・乾燥した。溶液を濃縮乾固し、得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
。

得られた粗結晶を塩化メチレン−イソプロピルエーテル
から再結晶して無色針状晶（１，０３ｇ　、　９１％）
を得た。

融点　２３７−２３８℃ 元素分析値：　　ＣｌｔＨｍｓＮｓＯｓＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
５８．４３　　；　　６．６３　　；　　１２．０２実
測値：　　　　５８．０７　　：　　６．５５　　：　
　１１．８３’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　ｉ）δ：　０．
９４（３８，ｔ）、ｆ、４５−１．９９（８８，ｍ）。

３．３９（２Ｈ，ｔ）、３．６０（４Ｈ，ｂｒｓ）。

３．８９（２Ｂ、ｔ）、４．４２（２１（、ｔ）。

７．１９（ＩＨ，ｄ）、７．６７（ＬＨ，ｄ）　。

実施例　１２０ 実施例１０４と同様にしてピペリジノ体を収率３１％で
合成した。

融点　１８１−１８２℃ 元素分析値”　　ＣｉｓＨｔｇＣ１５ＨｔとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
５９．４８　　；　　６．９３　　；　　１１．５６実
測値：　　　　５９．２０　　；　　６．９２　　：　
　１１．３９″Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣａ　、　）δ：　０
．９７（３Ｈ，ｔ）、１．５２−１．７８（８Ｈ，ｍ）
。

２．２０−２．３２（２Ｈ，ａ）、３．１４（２Ｈ，ｔ
）。

３．５４−３．７０（４Ｈ，ｍ）　、３．９４（２Ｈ，
ｔ）　。

４．１４（２Ｈ，ｔ）、７．７６（２Ｈ，ｓ）　。

実施例　１２１ ２−クロロメチル−６−プロピル−２３−ジヒドロ−５
）１−チアゾロ３２−ｃビ曹ミジン−５７６Ｈ−ジオン
２−ヒドロキシメチル−６−プロピル−２，３−ジヒド
ロ−５Ｈ−チアゾロ（３、２−ｃ）ピリミジン−５，７
（６Ｈ）−ジオン（１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｆｌ
）溶液を室温でかきまぜながら、塩化チオニル（０，６
４ａ＋ｆｆ　）を滴下した後、１６時間、加熱還流した
０反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を塩化
メチレン−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色結
晶（０，９ｇ　、　８４％）を得た。

融点　８５−８８℃ 元素分析値二〇１゜Ｈｌ、ＣＩ２Ｎ、Ｏ，ＳとしてＣ（
％）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　
　４６．０６　　；　　５．０３　　；　　１０．７４
実測値：　　　　４６．０８　　；　　５．０３　　；
　　１０．７４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　０．
９２（３Ｈ，ｔ）、１．４１−１．８７（２Ｈ，ｍ）。

３．６３−４．２２（ＩＨ，ｍ）　、３．７３（２Ｈ，
ｓ）。

３．８２（２Ｈ，ｔ）、４．３３（１８，ｑ）。

５．６８（ＩＨ，ｓ）。

実施例　１２２ 実施例１２１と同様にして下記の化合物を得た。

−ジオン 融点　１１２−１１３℃ 元素分析値：　　Ｃ０，Ｈ１７ＣＱＮ、Ｏ，ＳとしてＣ
（％）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　
　　５７．０５　　；　　５．０９　　；　　８．３２
実測値：　　　　５７．０７　　：　　５．１３　　：
　　８．４７’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩ、Ｑ　、）δ：　０
．９５（３Ｈ，ｔ）、１．４９−１．９３（２８，ｍ）
。

３．５５−４．１０（ＩＮ、耐、３．６６（２８１ｇ）
？４．４５（ＩＨ，ｑ）、７．３８（５Ｈ，ｓ）。

実施例　１２３ ２−クロロメチル−６−プロピル−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−５，７（６
Ｈ）−ジオン（０゜８ｇ）、チオフェノール（０，４７
ｍ　Ｑ　）及び炭酸カリウム（０，６３ｇ）をエタノー
ル（２０＋ａＱ）中で、４２時間加熱還流した０反応液
を濃縮乾固し、得られた残渣を塩化メチレン−水に溶解
させた。有機層を水洗・乾燥後、濃縮して得られたシロ
ップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
無色透明のシロップを得、冷却放置して無色結晶（１，
２ｇ　、　９５％）を得た。

融点　８８−８９℃ 元素分析値：　　Ｃｘ５ＨｘＪｚＯ□ＳとしてＣ（％）
　　　　Ｆｌ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
５７．４６　　；　　５．４２　　；　　８．３Ｂ実測
値：　　　　５７，５６　　；　　５．４５　　；　　
８．４０１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）δ：　０．９２
（３Ｈ，ｔ）、１．４１−１．８６（２）１．＋＋）。

３．１７（２Ｈ，ｄ）、３．８３（２Ｈ，ｔ）。

４．２８，４．３１（各々ＩＨ，ｄ）。

５．６３（ＬＨ，ｓ）　、７．２７−７．５３（５Ｈ，
＋ａ）。

実施例　１２４ ２−クロロメチル−６−プロピル−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−チアゾロ（３，２−ｃ）ピリミジン−５，７（６
Ｈ）−ジオン（Ｉｇ）のエタノール（２０ｍ１２）溶液
に、ピペリジン（０゜６６ｇ）とよう化カリウム（０，
１ｇ）を加えた１反応混合液を６０℃で４２時間かきま
ぜた６反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解
させた。有機層を水洗・乾燥後、濃縮乾固して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
。

得られた結晶を塩化メチレン−イソプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶して無色結晶（ｏ、ｓｓ　ｇ　。

６４％）を得た。融点　１０２−１０３℃元素分析値：
０１゜Ｈｌ、　Ｎ、　Ｏ□ＳとしてＣ（％）　　　　Ｈ
（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　５３．５５　
　；　　５．３９　　；　　１２．４９実測値：　　　
　５３．６６　　；　　５．３７　　；　　１２．４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｉ　、）δ：　０，９３（３）１．
ｔ）、１．４１−１．８８（２Ｈ，ｍ）。

３．８４Ｃ２Ｈ，ｔ）、４．８９（２Ｈ，ｔ）。

５．２９（ＩＨ，ｑ）　、５．４２（１８，ｑ）　。

５．６５（ＬＨ，ｓ）。

実施例　１２５ エチル３−アミノ−６８−ジオキソ−７−ブロピルー４
Ｈ６−クロロ−１−シアノメチル−３−プロピルピリミ
ジン−２，４（ＩＨ，３）１）−ジオン（１，５ｇＬチ
オグリコール酸エチル（０，８８ｇ）および炭酸カリウ
ム（１ｇ）をエタノール（３０！Ｉ　Ｑ　）中、１５時
間加熱還流した０反応液を濃縮乾固し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、無
色板状晶（０，２３ｇ、　１１％）を得た。

融点　２００−２０１’Ｃ 元素分析値：　　Ｃ１，Ｈ工、　Ｎ、　０４ＳＣ（％）
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　５
０．１５　　；　　５．５０　　；　　１３．５０実測
値：　　　　５０．３２　　：　　５．５２　　；　　
１３．４０１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＲａ）
δ：　０．９４（３Ｈ，ｔ）。

１．３３（３Ｈ，ｔ）。

１．５６−１．７３（２Ｈ，ｍ）。

３．８７（２Ｈ，ｔ）　。

４．２４（２Ｈ，ｑ）。

４．６４（２Ｈ，ｓ）。

５．９７（ＬＨ，ｓ）。

実施例 実施例　１２５と同様にして合成した。

融点　１７２−１７３℃（収率３９％）元素分析値：　
　Ｃ１ｊ（ＰＪｊＯ＊ＳＣ（％）　　　　Ｈ（％）　　
　　Ｎ（％）計算値：　　　　５８．９０　　；　　５
．４６　　；実測値：　　　　５８．６７　　；　　５
．５２　　；１）１−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ
ａ）δ：　０．９６（３）１．ｔ）。

１０．８５ １０．５３ １．２１（３Ｈ，ｔ）。

１．６０−１．７９（２Ｈ，ａ＋）。

３．９４（２Ｈ，ｔ）。

４．１５（２Ｈ，ｃｉ）。

４．７７（２Ｈ，ｓ）。

７．３０−７．４８（５Ｈ，ｎ＋） 実施例　１２７ ２−ヒドロキシ−９−フェニル−７−ブロピルー３，４
−ジヒドロ−２Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１
，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（０，５ｇ　
）のトルエン（２０ｍＩＮ溶液に触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸を加え、５時間加熱還流した０反応液を濃縮
乾固し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解させた。そ
の溶液を水洗・乾燥後、濃縮乾固し得られた粗結晶を酢
酸エチル−イソプロピルエーテルがら再結晶して、無色
プリズム品（０，３３ｇ　、７０％）を得た。

融点　１４２−１４４℃ 元素分析値Ｓ　　ｃｌＧｏｌｇ”２ｏ２ｓとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　　　６３．９８　　；　　５．３７　　：
　　９．３３実測値：　　　　６３．８２　　；　　５
．５２　　；　　９．１５”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　
、　’）δ：　０．９６（３Ｈ，ｔ）、１．６１−１．
８０（２Ｈ１ｍ）＋３．９５（２１（、ｔＬ４．６１（
２１（、ｄ）。

６．３１−６．４３（２Ｈ，ＤＩ）　。

７．２６−７．４８（５Ｈ，ｍ）　。

実施例１２７と同様にして、以下の化合物を合成した。

実施例　１３０ ７−ベンジル−ｌ−オキソ−９−フェニル−３，４−ジ
ヒドロ−２８、６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１，３
）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（３ｇ）のトルエ
ン（９０ｍ　Ｑ　）溶液に無水トリフルオロ酢酸（５，
１７ｇ）を加え、１５時間加熱還流した６反応液を濃縮
乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。

得られた粗結晶を塩化メチレン−イソプロピルエーテル
から再結晶して、無色結晶（２，２２ｇ　、　７８％）
を得た。

融点　１６１−１６４℃ 元素分析値：　　Ｃｚ−Ｈｘ＊Ｎｚ０ｔＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　
６８．９４　　；　　４．６３　　；　　８．０４実測
値：　　　　６９．１６　　；　　４．６７　　；　　
７．９９”Ｈ：ＮＨＲＣ２００ＭＨｚ−ＣＤＣＱ　ｓ’
）δ：　４．５９（２Ｈ，ｄ）。

５．１８（２Ｈ，ｓ）。

６．２８−６．４２（２Ｈ，ｓ＋）。

７．２６−７．５８（１０）１．＋ｎ）。

実施例１３０と同様にして。

以下の化合物を台底し た。

実施例　１３８ ７−ベンジル−９−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔
６、１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジ
オン（１ｇ）のトルエン（２５ｍｆｉ）溶液に三臭化ホ
ウ素（０，７＋ｅｊｌ）を加え。

１５時間加熱還流した１反応液にメタノール（７，５＋
＊Ｑ）を室温で加え、３０分間かくはんした。濃縮乾固
した後、残渣にアセトンを加え析出した沈殿物をろ取し
た。粗結晶を水洗後、ＤＭＦ−水より再結晶して黄色針
状晶（０，１３ｇ、　１８％）を得た。

融点　２８６−２９０℃ 元素分析値：　　Ｃｚｓｔｈ。Ｎ、　０．　ＳとしてＣ
（％）　　　　ＨＣ％）Ｎ（％） 計算値：　　　　６０．４５　　；　　３．９０　　；
　　１０Ｊ５実測値：　　　　６０．５１　　；　　４
．０２　　；　　１０．８２”Ｈ−ＮＮＲ（２００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣＱ　、　）δ：　４．４３（２Ｈ，ｄｄ）。

６．４１（２Ｈ，ｄｔ） ６．６２（ＩＨ，ｄｔ） ７．１Ｊｌ−７，２５（２Ｈ，＋ｓ）。

７．３４−７．４６（３Ｈ，ｍ）　。

実施例　１３９ ９−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔
１，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（０，９ｇ
）、エチル−４−ブロモブチラード（１，０２ｇ）およ
び炭酸カリウム（０，５８ｇ）をＤＭＦ　（１５ｍｆｌ
）中で、９０℃で１５時間かくはんした。

反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。得られた粗結晶をエーテルから再
結晶して無色結晶（０，９ｇ　、　６９％）を得た。

融点　８５−８６℃ 元素分析値：　　ＣｘＪｘ。Ｎ、０４ＳとしてＣ（％）
　　　　ＨＣ％）　　　　Ｎ（％）計算値：　　　　６
１．２７　　：　　５．４１　　：　　７．５２実測値
：　　　　６１．４９　　：　　５．４３　　：　　７
，５２”Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１１ｓ）δ
：　１．２４．（３Ｈ，ｔ）。

１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ）。

２．３９（２Ｈ，ｔ）。

４．０７（２Ｈ，ｔ）。

４．１２（２Ｈ，（１）　。

４．６１（２）１．ｄ）。

６．３２−６゜４４（２Ｈ，ｍ）。

７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）。

７．３７−７．４９（３Ｈ，■）。

実施例　１４０ ９−フェニル−４８、６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔
１，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（０，２６
ｇ）、ｐ−メチルベンジルクロリド（０，２１ｇ）およ
び炭酸カリウム（０，２１１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｆｆｉ
）中、１００℃で１５時間かくはんした。

反応液を濃縮乾固し、残渣をジクロロエタンに溶解し、
水洗乾燥した。ジクロロエタン溶液に、水冷下ｍ−ＣＰ
　Ｂ　Ａ　（０，２ｇ）を少量ずつ加えた後、室温で１
５時間放置した０反応液を飽和型ソウ水および水で洗浄
、乾燥した後、無水トリフルオロ酢酸（０，５ｍｇ）を
加え、１５時間加熱還流した０反応液を濃縮乾固して得
られる油状物をトルエン（２０■Ｑ）に溶解させ、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１０時間加熱還流
した０反応液を重ソウ水および水で洗浄し、乾燥後濃縮
乾固した。得られた粗結晶をエーテルから再結晶して無
色結晶（０，１２ｇ、３３％）を得た。

融点　１２４−１２５℃ 元素分析値：　　Ｃｉ、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ｓとしてＣ（％
）Ｈ（％）　　　　Ｎ（％） 計算値：　　　　６８．９１　　：　　５．０７　　：
　　７．６５実測値：　　　　６８．７５　　；　　４
．８７　　：　　７．５１”　Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ　−ＣＤＣＱ　ｘ　）δ：　２．３１（３Ｈ，ｓ）。

４．５７（２Ｈ，ｄ）　。

５．１３（２Ｈ，ｓ）。

６．２５−６．４２（２８，ｍ）。

７．０５−７．５０（９Ｈ，ｍ）。

実施例１４０と同様にして、 以下の化合物を台底した。

実施例１３０と同様にして、 以下の化合物を合成した。

実施例８３と同様にして。

以下の化合＠５を合成した。

実施例　１６５ 実施例７８と同様にして合成した。

収率　５８％ 融点　１８５−１８６℃ １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ　、）δ：　０
．９５（３）１．ｔ）。

１　、１７（３Ｈ，ｄ）　、　１．５９−１　、７９（
２Ｈ，＋ｍ）　、　２．２０−２．４４　（ＩＨ，＋ａ
）　。

２．７５（ＩＨ，ｂｒｓ）　、３．５８−３．７９（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、３．９４（２Ｈ，ｔ）　。

４、３６　（１Ｂ　、ｄｄ）　、４　、９１−５．０５
　（ＩＨ、ｍ）　、　７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ）
　。

７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ）。

実施例　１６６ ７−ベンジル−１−オキソ−９−フェニル−２Ｈ、６）
１−ピリミド［６，１−ｂ］（１，３）チアジン−６，
８（７Ｈ）−ジオン（０゜４ｇ）のＤＭＦ（８ｍ党）溶
液を一１０℃でかくはんしなから三塩化リン（０，２ｍ
Ｑ）を滴下した０反応液を同温度でさらに３０分間かく
はんした後、氷−水中に加え、析出した結晶をろ取した
。水洗後、塩化メチレン−メタノールから再結晶して無
色針状晶（０゜３１ｇ、８１％）を得た。

融点　２０２−２０３℃ 元素分析値：Ｃ８゜Ｈユ、　Ｎ２０．　ＳとしてＣ（％
）　　　　Ｈ（％）Ｎ（％） 計算値：　　　　６８．９４　　；　　４．６３　　：
　　８．０４実測値：　　　　６８，３３　　；　　４
．７８　　；　　７．９２実施例１６６と同様にして、
下記の化合物を台底した。

Ｒ” 実施例　１８０ 実施例１２７と同様にして脅威した。

収率　７０％ 融点　１４６−１４７℃ ’）ｌ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−ＣＤＣｆｉ　３）δ：
　０．９６（３Ｈ，ｔ）。

１．６１−１．８０（２Ｈ，ｍ）　、２．０４（３Ｈ，
ｓ）　、３．９６（２）１．ｔ）。

４．５１（２Ｈ，ｓ）、５．９８（ＩＩ、ｓ）、７．２
５−７．３０（２８，ｍ）。

７．３６−７．４８（３Ｎ、ｍ）。

製剤例 本発明化合物（１）をたとえば心筋梗塞、狭心症、腎不
全、慢性関節リウマチ、喘息、脳損傷治療および記憶障
害（例、アルツハイマー病など）などの疾患の治療薬と
して使用する場合、たとえば次の様な処方によって用い
ることができる。

１、錠剤 （１）９−フェニル−７−プロピル−４８，６Ｈ−ピリ
ミド（６゜１−ｂｌ（１，３）チアジン−６，８（７Ｈ
）−ジオン１０■（２）ラクトース　　　　　　　　　
　　　３５■（３）コーンスターチ　　　　　　　　　
１５０■（４）微結晶セルロース　　　　　　　　３０
■（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　−ｊし４２
３０■ （１）、（２）、（３）と（４）の２／３および（５）
の１７２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（
５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル （１）９−フェニル−７−プチルー４Ｈ，６Ｈ−ピリミ
ド〔６，１−ｂ〕〔１，３）チアジン−６、８（７Ｈ）
−ジオン　１０■（２）ラクトース　　　　　　　　　
　　１００■（３）微結晶セルロース　　　　　　　　
　７０■（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　Ｍ１
９０■ （１）、（２）、（３）と（４）の１／２を混和した後
、顆粒化する。この顆粒に残りの（４）を加えて、全体
をゼラチンカプセルに封入する。

３、軟膏 （１）　１．１−ジオキソ−９−フェニル−７−ブロピ
ルー３．４−ジヒドロ−２Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６、１
−ｂ〕（１，３）チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン　
　　　　　　２．５ｇ（２）マクロゴール　４００　　
　　　　　７０．０　ｇ（３）マクロゴール４，０００
　　　　　　　２７．５ｇｔｏｏ、ｏ　ｇ （２）および（３）を加温し、これに（１）を加えて溶
解する。かくはんしながら除々に冷却し軟膏とする。

実験例　１ ＥＴによるブタ冠状動脈収縮反応に対する化合物の拮抗
作用 （方法） ２０ｍ　Ｑの液槽中（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液３７℃、９７％０、−３％Ｃ０２通気下）にブタ左冠
状動脈前下行技（ＬＡＤ）リング標本を懸垂し用いた。

３Ｘ１０−’Ｈのエンドセリン（ＥＴ）を加え、収縮が
定常状態に達した後、化合物を１０″″＠および１０１
Ｍ濃度になるよう添加し、その弛緩作用を調べた。　Ｅ
Ｔによる収縮強力を１００とし、弛緩作用の大きさを％
であられし、　ＥＴ収縮抑制作用とした。

（結果） 第１表に示したように、下記化合物は１０−＠および１
０−’Ｍで濃度依存性にＥＴ収縮を抑制した。

実験例　２ 無麻酔犬におけるＥＴの降圧および昇圧反応抑制作用 （方法） 雄性ピーグル犬（１２−１４ｋｇ、８−１０ケ月齢）を
１０頭用い、ベンドパルビタール麻酔後、左大腿動脈お
よび静脈にポリエチレンカニユーレ（ＰＥＧ−１００）
を挿入した。術後３〜７日から実験を開始した。カニユ
ーレを圧トランスデユーサ（日本光電：　ＴＰ−２００
Ｔ）に接続し、全身血圧を測定した。　ＥＴの静脈内投
与による降圧および昇圧反応を指標に化合物のＥＴ拮抗
作用を調べた。化合物は訂投与５分前に経口または静脈
内投与しコントロール群と比較した。

（結果） ＥＴの１００１００ｐ／ｋｇを静脈内（ｉ、ｖ、）に投
与したとき。

全身血圧は一過性に下降した後（約３０ｎｙ＋＋Ｈｇ）
、持続的に上昇した（約２０ｍＨｇ）、下記に示した様
に化合物（１２７）のｌ　ｗｔｇ／ｋｇの静脈内投与（
表−２）および１０■／ｋｇの経口投与（表−３）はＥ
Ｔによる降圧および昇圧反応を顕著に抑制した。またそ
の抑制作用は持続的でｉ、ｖ、では６時間、ｐ、ｏ、で
は８時間以上であった。

第２表 化合物（１２７〕〔１■／　ｋｇ　、　ｉ　、　ｖ　、
　）数字は抑制率士標準誤差（％〕〔ｎ＝４）第３表　
　　化合物（１２７〕〔１０■／ｋｇ＋ｐ、ｏ、）数字
は抑制率士標準誤差（％〕〔ｎ＝３）実験例　３ ラット冠動脈閉塞−再潅流における心筋梗塞巣進展に対
する抑制効果 〔方法〕 雄性Ｗｉｓｔａｒ−ｒａｔを用い、ペンドパルビタール
麻酔下正中にて切開し、左冠動脈前下行技をその基始部
で１時間閉鎖し、その後血流を再開した。再潅流３０〜
６０分後に開胸し、覚醒下に保った。２４時間後に、再
び麻酔下にて心臓を摘出し左心室を６分割し、１％トリ
フェニルテトラゾリウムクロリド溶液で３７℃、　１５
分間染色し、梗塞巣を秤量した。

化合物（１２７）はアラビアゴムｌ？ｌ濁液として、閉
塞２時間前および再潅流５時間後に１００■／ｋｇ経口
投与した。

〔結果〕

第４表に示した様に対照群（Ｎ＝１２）において、左心
室重量あたりの心筋梗塞巣は３６．７±１．４％に対し
て、化合物投与群（Ｎ＝５）は、２６．８±３．１＊車
と有意に抑制した。

第４表 数字は左心室重量当りの心筋梗塞巣の大きさ士標準誤差
（％） （）内数字は実験例数 （車＊Ｐ（０，０１ｖｓ　　ｃｏｎｔｒｏｌ）実験例　
４ ラット腹腔マクロファージからのりボポリサッカライド
刺激によるインターロイキン−１産生抑制作用 （方法） 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（８週令、
体重３００ｇ、日本タレア）を用いた。ラットをエーテ
ル麻酔下に放血致死させた。２０ｍＱの培養液（ＲＰＭ
Ｉ−１６４０）を腹腔内投与し、腹部をマツサージした
後開腹し、培養疫を回収した。遠心後、細胞を４ｍＱの
培養液に浮遊させ、５ｍｆｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕ
ｅ溶液（Ｌｙｎ＋ｐｈｏｃｙｔｅ　５ｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ　Ｍｅｄｉｕｍ、和光純薬）に層積し、室温で４５０
ｇ、　１５分間遠心した。　Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ
溶液と培養液との境界の細胞を集め、培養液で３回洗浄
し、培養液に再浮遊させたものを、マクロファージ浮遊
液（３ｘｌＯ’ｃｅｌｌｓ／ｍ　Ｑ　）とした。

ＩＬ−１産生は１次の如く行った。９６穴のマイクロプ
レート中で３ス１０’ｃｅｌｌｓのマイクロファージに
薬物を添加し、ＣＯ２インキュベーターで１時間ブレイ
ンキュベートした後、５０ｕｇ／ｍ　Ｑ　　１ｙｐｏｐ
ｏｌｙｓａｅｃｈａｒｉｄｅ　（Ｅ、　ｃｏｌｉ　０１
１１　Ｂ、；　Ｄｉｆｃｏ）を添加した。

さらに、２０時間培養した後、培養上清中のインク−ロ
イキン−ｌ活性をＬＡＦ　（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａ
ｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）　ａｓｓａｙによ
り測定した。ＩＬ−１産生は、ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで
行った。

ＬＡＦ　ａｓｓａｙは以下の如く行った。　Ｃ３Ｈ／Ｈ
ｅＪマウスの胸腺細胞（１−１，５ｘｌＯ’）にｐｈｙ
ｔｏｈｅ＋＋ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ　（ＰＩ（Ａ）Ｐ（
１／２０００希釈；Ｄｉｆｃｏ）および１１１０あるい
は１／３０希釈したマクロファージ培養液を添加しＣＯ
□インキュベーターで培養した。４８時間後、０．５ｕ
Ｃｉの３Ｈ−チミジンを添加しさらに２４時間培養し、
胸腺細胞に取り込まれた３Ｈ−チミジンの量を測定した
。

胸腺細胞に取り込まれた放射活性をもってインターロイ
キン量とした。

なお本方法はＲ，Ｃ，Ｎｅｗｔｏｎらの方法（Ｊ、Ｌｅ
ｕｋｏｃｙｔｅバイオロジー（Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、３
９，２９９−３１１１（１９８６））を一部改変して行
った。

（結果） 第５表に示したように、下記の化合物にラット腹腔マク
ロファージからのりポボリサッカライド刺激によるイン
ターロイキン−１産生抑制作用が見いだされた。

第５表 実験例　５ ラットの１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　（Ｌ
ＰＳ）による発熱抑制作用 （方法） 雄性Ｊｃｌ；ＳＯ系ラット、７週令（体重約２５０ｇ、
日本タレア）を１群６匹として用いた。前日より、ラッ
トを個別ケージで飼育した後、直腸での基礎体温をデジ
タル温度計（０２２１−６型、重工業）を用いて１時間
間隔で３回測定し、３回目の体温を測定後、薬物を体！
１００ｇ当り１ｍＭを経口投与した。

薬物投与１時間後にＬＰＳ　（Ｅ、ｃｏｌｉ　０１１１
：８４．　Ｄｉｆｃｏ）を体重１００　ｇ当り０．２ｍ
ｆｆを尾静脈より投与した。

その３時間後より１時間間隔で５時間まで体温を測定し
、薬物の評価は５時間で行った。薬物の解熱作用は対照
群と薬物処理群の体温の差によって評価した。有意差検
定はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔで行った。

（結果） 第６表に示した様に下記の化合物にラットのＬＰＳによ
る発熱を抑制する作用（解熱作用）が見い出された。

＊　Ｐ＜０．０５（対照群との比較） 木本ｐ　＜　０　、０１（） 実験例　６ ダリア細胞におけるＮＧＦの合成・分泌促進作用（方法
） ダリア株細胞（Ｃ６グリオーマ）を４８ウエル・プレー
トに２．５　Ｘ　１０’細胞／ウエルの割合で播き、１
０％胎仔血清を含むダルベツコ・モディファイド・イー
グル・メディウム（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）中
で培養した。細胞が単層になった時点（２〜３日）で薬
物を添加し、無血清ＤＭＥＭで２４時間培養した。培養
上清に分泌してくるＮＧＦを酵素免疫測定法により定量
した。ＮＧＦの量は対照（薬物無添加）を１００とした
相対値で表現した。薬物はＤＭＳＯに溶解し、メディウ
ムの１７１００量を添加した。対照１まＤＭＳＯのみを
添加した。

（結果） 第７表に示したように、下記化合物は１０−６および１
０−’　Ｍの濃度でＮＧＦの合成・分泌促進作用を示し
た。

数値は３回の実験の平均上標準誤差を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換されていてもよい脂肪族炭化水素
   基、置換されていてもよいアラルキル基または置換され
   ていてもよいアリール基を、Ｒ＾２は水素、１もしくは
   ２以上の置換基を有する脂肪族炭化水素基、置換されて
   いてもよいアリール基、置換されていてもよいアミノ基
   、置換されていてもよいアルカノイル基、ホルミル基、
   ニトロ基またはハロゲノ基を、Ａは置換されていてもよ
   い炭素数２ないし４の二価の炭化水素鎖を、ｍは０〜２
   の整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 （２）Ｒ＾１が、シアノ基、カルバモイル基、ヘテロア
   リール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ア
   ルキル基、カルボキシル基、エステル基もしくはアミド
   基で置換されていてもよい、炭素数１ないし８のアルキ
   ル基または炭素数２ないし８のアルケニル基を示すもの
   である請求項１記載の化合物またはその塩。 （３）Ｒ＾１が、フェニル基もしくはナフチル基を炭素
   数１ないし４のアルキレン基と結合させて得られるアラ
   ルキル基を示すものであり、このフェニル基もしくはナ
   フチル基は、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、ニトロ基もしくは置換されていてもよいアリール
   基で置換されていてもよいものである、請求項１記載の
   化合物またはその塩。（４）Ｒ＾１が、ハロゲン、低級
   アルキル基、低級アルケニル基もしくはニトロ基で置換
   されていてもよいフェニル基もしくはナフチル基を示す
   ものである、請求項１記載の化合物またはその塩。 （５）Ｒ＾２が、シアノ基、式−ＣＯＲ＾１＾３〔式中
   、Ｒ＾１＾３はアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ
   、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ′−フェニルピペラ
   ジノを示す〕で表わされる置換されていてもよいカルバ
   モイル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
   アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、エステル基も
   しくはアミド基で置換されている、炭素数１ないし８の
   アルキル基または炭素数２ないし８のアルケニル基を示
   すものである請求項１記載の化合物またはその塩。 （６）Ｒ＾２が、１ないし３個の、ハロゲン、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換され
   ていてもよいフェニル基もしくはナフチル基を示すもの
   である、請求項１記載の化合物またはその塩。 （７）Ｒ＾２が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾８およびＲ＾９は水素、炭素数約１ないし
   ８個の低級アルキル基もしくは脂肪酸由来の炭素数約１
   ないし８個のアシル基である〕請求項１記載の化合物ま
   たはその塩。 （８）Ｒ＾２が、フッ素、塩素、臭素もしくはよう素か
   らなる群から選択されるハロゲノ基である、請求項１記
   載の化合物またはその塩。 （９）Ａが式 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、置換されていてもよいアルキル
   基、式−ＹＲ＾５〔式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を、
   Ｒ＾５は水素、置換されていてもよいＣ＿１＿−＿４の
   低級アルキル基、または置換されていてもよいアリール
   基を示す。〕、または脂肪酸由来のＣ＿１＿−＿４の低
   級アシル基を示す。またＲ＾４は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   の低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。）で表
   わされるものである、請求項１記載の化合物またはその
   塩。 （１０）Ａが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾５は水素、Ｃ＿１＿
   −＿４の低級アルキル基、−ＣＯＯＲ＾１＾７（Ｒ＾１
   ＾７は水素又は低級アルキル基）、又は−ＮＨＲ＾１＾
   ８（Ｒ＾１＾８は水素、低級アルキル基又は低級アルカ
   ノイル基）を、ｎは０〜２の整数を示す。〕で表わされ
   るものである、請求項１記載の化合物またはその塩。 （１１）Ａが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０〜２の整数を示す。〕で表わされるもの
   である、請求項１記載の化合物またはその塩。 （１２）Ｒ＾１が炭素数３〜８のアルキル基又は置換さ
   れていてもよいアラルキル基、Ｒ＾２は置換されていて
   もよいアリール基、Ａが炭素数２ないし３の二価の炭化
   水素鎖である、請求項１記載の化合物またはその塩。 （１３）塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩
   、燐酸塩で構成される群から選択される無機酸塩、ある
   いは酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マ
   レイン酸塩で構成される群から選択される有機酸塩であ
   る薬理学的に許容されうる塩である請求項１記載の化合
   物の塩。 （１４）Ａの炭素鎖数が４である、請求項１記載の化合
   物またはその塩。 （１５）化合物が９−フェニル−７−プロピル−４Ｈ、
   ６Ｈ−ピリミド〔６、１−ｂ〕〔１、３〕チアジン−６
   ，８（７Ｈ）−ジオンである請求項１記載の化合物また
   はその塩。（１６）化合物が７−ベンジル−９−フェニ
   ル−４Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６，１−ｂ〕〔１，３〕チ
   アジン−６，８（７Ｈ）−ジオンである請求項１記載の
   化合物またはその塩。（１７）化合物が７−（ｐ−クロ
   ロベンジル）−９−フェニル−４Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔
   ６，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６，８（７Ｈ）−ジ
   オンである請求項１記載の化合物またはその塩。 （１８）化合物が７−ベンジル−９−フェニル−２Ｈ、
   ６Ｈ−ピリミド〔６，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６
   ，８（７Ｈ）−ジオンである請求項１記載の化合物また
   はその塩。（１９）化合物が９−フェニル−７−プロピ
   ル−２Ｈ、６Ｈ−ピリミド〔６，１−ｂ〕〔１，３〕チ
   アジン−６，８（７Ｈ）−ジオンである請求項１記載の
   化合物またはその塩。（２０）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を有機溶媒中、硫黄試薬と反応させて式（III
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する方法。 （２１）硫黄試薬が水硫化ナトリウム、硫化ナトリウム
   もしくは硫化アンモニウムである請求項２０記載の方法
   。 （２２）式（ＸＸVIII） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ′は０〜１の整数を示す。） の化合物を塩基の存在下、有機溶媒中チオグリコール酸
   と反応させて式（ＸＸIX） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する方法。 （２３）更に、酸化、ニトロ化、還元、加水分解、アル
   キル化、ホルミル化、ハロゲン化、脱水酸基化、アセタ
   ール化、チオアセタール化、縮合、ヴィティッヒ反応、
   マンニッヒ反応、アミド化、求核置換、脱塩化水素化、
   脱離化もしくは脱アルキル化を包含する、請求項２０も
   しくは２２記載の製造法。 （２４）請求項１記載の化合物またはその塩の治療的有
   効量および薬剤学的に許容し得る添加成分を含有する、
   治療的組成物。 （２５）エンドセリン拮抗剤である請求項２４記載の治
   療的組成物。 （２６）インターロイキン１抑制剤である請求項２４記
   載の治療的組成物。 （２７）神経成長因子刺激剤である請求項２４記載の治
   療的組成物。 （２８）薬剤学的に許容し得る添加成分が賦形剤、崩壌
   剤、滑沢剤、結合剤、分散剤、可塑剤もしくは希釈剤で
   ある請求項２４、２５、２６または２７記載の組成物。