KR20040032113A - 5-ht6 및/또는 5-ht7 세로토닌 수용체의리간드로서 사용되는 5-할로-트립타민 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물(이때 R1및 R2는 동일하거나 상이하게 H 또는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고; R3는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고; R4는 할로겐이다) 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 유효 성분으로서 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌성 수용체의 리간드로서 사용되는 약제의 제조에 유용하다.
Description
과거 10 년에 걸쳐, 분자 클로닝은 14 개의 세로토닌 서브유형들을 밝혔으며, 이들은 7 개의 하위 그룹으로 나뉜다. 세로토닌 수용체들의 큰 다양성은 5-HT 시스템이 진화된 직접적인 결과인 것으로 제시되었다. 리간드-관문 이온 채널인 5-HT3수용체를 제외하고, 상기 모든 수용체들은 G-단백질을 통해 효과기 작용에 연계되는 큰 수용체 군에 속하는 세로토닌 수용체 하위 그룹의 일원들이다(Gerhardt, C.C. et al., Brain Res. 746:207-219, 1997; Hoyer, D. etal., Neuropharmacol. 36;419-428, 1997).
1994 년에, 5-HT6세로토닌 수용체는 돼지의 꼬리핵과 소뇌 막에서 발견되었다. 이때 이래로, 5-HT6세로토닌 수용체는 후각 결절, 전두골 및 내피질, 핵 측위, 선조체, 해마상 융기 및 소뇌의 분자 층에서 관찰되었다. 5-HT6세로토닌 수용체는 뇌 및 5-HT 예측 분야에서 거의 독점적으로 존재하는 것으로 보이며 솔기 핵의 5-HT 뉴런에서는 존재하지 않는데, 이는 5-HT6수용체가 추정 상 연접 후 역할을 가짐을 시사한다. 5-HT6수용체가 G-단백질 하위 그룹의 일원이고 아데닐레이트 사이클라제 2 차 전령 시스템에 실제적으로 커플링되어 있음이 또한 발견되었다.
5-HT6수용체에 대한 세로토닌의 결합은 상기 아데닐레이트 사이클라제 효소의 활성화를 유도하는 동시에 세포 내 cAMP 수준을 증가시킨다. 5-HT6세로토닌 수용체에 대한 최근의 발견은 5-HT6-선택성 리간드에 대한 연구를 자극하여 상기 새로운 수용체 하위 그룹의 독특함과 그 자신의 정확한 임상적 중요성을 입증하였다. 실제로 다수의 정신활성 약물(항울제, 정신병 치료제)이, 선택성은 없지만 5-HT6에 대한 높은 친화도를 나타내며(Monsma, F.J. et al., Molecular Pharmacology 43.320-327,1993; Roth, B.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 1403-1410; 1994), 5-HT6수용체가 중추 신경계에서 콜린성 신경전달을 조절할 수도 있음이 공지되어 있다. 더욱 또한, 선조체의 GABA-함유 뉴런과 해마상 융기의 글루타메이트-함유 뉴런 상에 나타나는 5-HT6수용체들은 내생적인 세로토닌 작용을 매개함이 제시되었다. 따라서, 5-HT6수용체의 리간드는 운동 장애, 울증, 불안, 기분 장애, 기억 장애, 헌팅톤 병, 파킨슨 병 및 알쯔하이머 병의 치료에 유용할 지도 모른다(Branchek, T.A. and Blackburn, T.P., Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 40:319-34, 2000).
5-HT7세로토닌 수용체는 다수의 설치류 및 인간 조직에서 동정되었다. 래트 뇌에서, 5-HT7수용체는 시상하부, 시상 및 해마상 융기에 특히 많이 분포되어 있는 것으로 보이는 반면, 대뇌 피질, 선조체, 후각 망울 및 후각 결절에서는 보다 낮은 5-HT7수용체 RNAm 수준이 발견되었다. 5-HT7수용체 RNAm의 존재는 뇌에만 제한되는 것은 아니며, 말초 조직(비장, 위, 장, 심장, 관상 동맥)에서도 또한 발견되었다. 5-HT7수용체들은 아데닐레이트 사이클라제 효소 시스템에 기능적으로 커플링되어 있다. 약물학의 생체 외 증거는 5-HT7수용체 자극에 따라 세포 내 cAMP 수준이 증가함을 입증하였다. 5-HT6세로토닌 수용체에 대한 것처럼, 5-HT7수용체의 임상적 가치는 현재 알려져 있지 않다(Sleight, A.J., Boess, F.G., Bourson, A., Sibley, D.R., Monsma, F.J., 1997 DN&P 10(4):214-224). 5-HT7수용체가 혈압을 조절하는 기전과 관련이 있을지도 모른다는 제안이 제시되었다.혈관 상의 5-HT7수용체의 높은 분포, 및 5-HT7수용체에 대한 세로토닌 결합에 따른 혈관확장을 입증하는 약물학적 데이터는 혈압 강하제로서의 5-HT7리간드의 유용성을 제시한다(Martin, G.R. and Wilson, R., (1995) British J. Pharmacol. 114:383P). 더욱 또한, 시상 하부에 풍부하게 존재하는 5-HT7수용체는 중추 신경계에서의 자발적인 뉴런 전기 활동의 일주기성 리듬의 조절에 관련이 있음이 이미 입증되었다(Lowenberg, T.N. et al., Neuron(1993)11:449-58).
따라서, 5-HT7리간드는 일주기성 리듬에 의해 조절되는 다수의 과정들, 특히 비동기화가 수면 장애를 유발하는 수면 주기의 조절인자일 수 있다. 다른 증거들은 5-HT7수용체가 발병학과 울증의 치료에 관련이 있을 수도 있음을 입증한다. 래트 시상 하부의 5-HT7수용체 결합 부위가 항울제인 플루옥세틴에 의한 만성 치료에 따른 하향 조절을 결정한다는 관찰은 상기 치료학적 적용을 지지한다(Sleight, A.J. et al., Mol. Pharm. (1996), 47:99-103). 신경전달물질 비 조절의 엄격한 전통적인 개념은 울증이, 이용할 수 있는 신경전달물질의 결핍과 관련이 있거나, 또는 주로 노르아드레날린성 및/또는 세로토닌성 수용체 시스템의 부차적인 책임이 생체 리듬 조절의 방해를 포함하는 것으로 확대되었음을 가정한다. 리듬 유지 또는 리듬 비동기화의 효율의 손상이 정신적 피로와 울증을 유도함이 다수에 의해 제안되었다(Goodwin F.K., Wirz-Justice A., Wehr T.A., 1982. In Costa Ragni(eds.), Typical and atypical antidepressant: Clinical pratical).
멜라토닌은 일반적으로 일주기성 작용들의 주요 조절인자인 것으로 생각되지만, 세로토닌 또한 시상하부의 소프라교차(soprachiasmatic) 핵에서 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT2a, 5-HT7서브유형에 대해 작용하는 중요한 역할을 한다(Van Den Pol, A.N., Dudek, F.E., (1993) Neurosciensce 56:793-811; Mullins, U.L. et al., (1999): Neuropsychopharmacology 21(3) 352-367).
뇌 영역들(해마상 융기, 전두골 피질)에서 5-HT6및 5-HT7수용체 부위들에 대한 동시 편재는, 분포 밀도가 상이하기는 하지만, 주의력 및 학습 과정에 기능적으로 관련이 있으며, 상기 두 수용체 부분의 자극에 따른 세포 내 cAMP 수준을 증가시키는 동일한 능력은 5-HT6및 5-HT7수용체 모두와 결합하는 인자가 개인의 습득 및 후속적인 학습 과정에 근원적인 뉴런 적응성 기전을 조절할 수도 있음을 시사하였다.
5-HT6및 5-HT7수용체에 대해 동시 친화성을 갖는 리간드들은 인식 과정의 개선을 요하는 증상들에서 치료 용도를 가질지도 모른다(Menese, A., (1999) Neurosci, Biobehav. Rev., 23(8):1111-25).
과민성 장 질환의 치료에서 5-HT7-리간드의 추정적인 용도는 최근의 증거에 의해 제시되었다. 위 운동저하는 상기 증후군의 이상 생리학적 기전에 근원적인 기전들 중 하나인 것으로 여겨지며, 여전히 매력적인 치료 표적이다. 실제로 새로운 세대의 위장운동촉진제는 5-HT4수용체 리간드(테가세로드, 프루칼로프리드)를포함한다. 예비적인 증거는 5-HT7수용체 리간드의 연구를 상기 치료학적 표적에 대한 관심으로 환기시킨다(De Ponti, F., Tonini, M., (2001) Drugs, 61(3):317-332). 실제로, 5-HT7수용체가 평활근 이완과 장 조직상의 5-HT7결합 부위들의 편재를 매개한다는 관찰은 5-HT7수용체 리간드의 치료학적 용도를 제시할 것이다.
현재, 5-HT6수용체에 대해 친화성을 갖는, 상이한 화학적 군들에 속하는 화합물들이 동정되었다. 예를 들어, 호프만 라 롯슈의 EP 0 815 861 및 EP 0 930 302에는 상기 언급한 수용체들에 대한 선택적인 리간드로서 설폰아미드 및 벤조설포네이트 유도체가 개시되어 있고; 스미스클라인 비캄의 WO 98/27058에는 5-HT6수용체 길항물질로서 카복시아미드 인돌 유도체가 개시되어 있는 반면, 스미스클라인 비캄의 WO 98/27081 및 WO 99/42465에는 다른 것들 중에서도 특히, 머크 샤프 앤드 돔(Merck Sharp and Dohme)의 미국 특허 제 6,187,805 호와 같이, 설폰아미드 유도체가 개시되어 있으며; 스미스클라인 비캄의 WO 00/12623에는 설포네이트 및 설폰아미드 유도체들이; 머크 패이턴트의 WO 00/37452에는 설포닐옥사졸릴아미드가; 알렐릭스 바이오파마슈티칼 인코포레이티드(Allelix Biopharmaceutical Inc.)의 WO 00/63203 및 미국 특허 제 6,133,287 호에는 5-HT6길항물질로서 작용하는 피페리디노인돌이 개시되어 있다.
트립타민 유도체는 다수의 약물학적 용도로 널리 공지되어 있다. WO 97/06140에는 멜라토닌 장애와 상관 있는 병리상태의 치료를 위한 용도가; WO97/46525 및 WO 98/23587에는 5-HT1D수용체의 선택적인 리간드로서 및 편두통 치료에서의 용도가; WO 97/48680에는 혈관경련의 치료를 위한 용도가; WO 98/06695에는 피부 치료를 위한 용도가; WO 98/47868에는 5-HT1수용체의 다양한 서브유형들의 결합된 활성 길항물질들로서의 용도가; WO 00/11619에는 5-HT2A수용체의 선택적인 길항물질로서의 용도가; WO 99/51576에는 세로토닌성 시스템과 관련된 신경 질환의 치료를 위한 용도가; WO 99/54301에는 항균제로서의 용도가; WO 00/37441에는 심혈관, 허혈, 기생적, 염증성, 신경퇴행성 질환, 근 질환 및 겸상 적혈구 빈혈증의 치료를 위한 용도가; WO 00/78716 및 WO 00/44721에는 아드레날린성 시스템에 대한 유효 약제로서의 용도가 개시되어 있다.
다른 트립타민 유도체들이 5-HT6와 상이한 세로토닌성 수용체에 대한 그들의 활성으로 인해 주목된다(예를 들어, WO 95/14004, WO 95/24200, WO 96/26922, WO 96/26923, WO 97/13512, WO 99/51576, EP 1023898 및 WO 00/52002).
5-HT6수용체에 대한 특이적인 활성을 갖는 화합물들에 대해서 슬라시 등(Slassi et al.)의 WO 99/47516에 3 번 위치가, 5-HT6수용체에 대해 친화성을 갖는 알킬피롤리딘으로 치환된 1-아실 또는 1-설포닐인돌이 개시되어 있다. 알렐릭스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드의 WO 99/65906에는 5-HT6수용체의 억제제로서 인돌 잔기에 결합된 이환상 피페리딘과 피페라진이 개시되어 있다.
버지니아 커먼웰쓰 대학(Virginia Commonwealth University)의 특허 출원 WO00/34242에는 5-HT6수용체 대한 친화성과 선택성이 증가된 세로토닌 유도체가 개시되어 있다. 알렐릭스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드의 WO 00/63203에는 3 번 위치가, 5-HT6수용체에 대해 친화성을 갖는 피페리딘으로 치환된 1-아실 또는 1-설포닐인돌이 개시되어 있다.
5-HT7수용체에 대해서, 스미스클라인 비캄의 WO 00/37082에는 허혈 사건들로 인해 생성된 신경세포 퇴행의 치료를 위한 WO 97/29097, WO 98/48681 및 WO 97/49695에 개시된 5-HT7수용체 길항물질의 용도가 개시되어 있고; BASF의 EP 0 998 923에는 허혈, 특히 경색의 예방에서 5-HT7수용체 길항물질의 용도가 개시되어 있으며; 메이지(Meiji)의 WO 99/54303 및 WO 98/00400에는 정신병 및 순환기 질환의 치료를 위한 테트라하이드로벤즈인돌이 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌 수용체에 대해 친화성을 갖는 트립타민계 리간드에 관한 것이다. 치료학적 관점으로부터, 상기 약제들을 세로토닌 수준의 결핍과 관련된 신경계 병리 상태, 심장 순환계(고혈압) 및 위장관(과민성 장 질환)과 관련된 전신 병리 상태의 치료에 사용할 수 있다.
다수의 중추 신경계 질환들이 세로토닌 수용체와 특이적으로 상호작용할 수 있는 약물들의 사용에 의해 효과적으로 치료되고, 이러한 이유로 편두통, 울증, 고혈압, 정신병 및 정신적 피로, 수면 장애 및 일주기성 리듬의 비동기화로부터 발생된 다른 영향들의 치료가 임상적으로 입증되었음이 공지되었다.
본 발명에 이르러 하기 화학식 I의 화합물이 5-HT6및/또는 5-HT7수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하게 H 또는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고;
R3는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고;
R4는 할로겐이다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌성 수용체의 리간드로서 유용한 약제의 제조를 위한, 특히 세로토닌 수준 결핍과 관련된 신경계 병리상태, 심장 순환계와 관련된 전신 병리 상태, 특히 고혈압; 위장관, 특히 과민성 장 질환의 치료를 위한 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 본 발명의 다른 목적들은 R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, R3가 메틸 또는 에틸이고, R1및 R2가 동일하거나 상이하게 수소 및 메틸인 화합물을 제외한 화학식 I의 신규 화합물; 상기 화학식 I의 신규 화합물의 제조 방법, 약제로서, 특히 세로토닌 수준 결핍과 관련된 신경계 병리 상태, 심장 순환계와 관련된 전신 병리 상태, 특히 고혈압; 위장관, 특히 과민성 장 질환의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도; 및 유효 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명은 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌 수용체의 리간드로서 유용한 5-할로겐화된 트립타민 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서 그의 용도, 특히 세로토닌 수준 결핍과 관련된 신경계 병리 상태, 심혈관계, 위장관과 관련 있는 전신적 병리 상태의 치료를 위한 용도, 및 상기를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에서, C1-C6알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 및 모든 가능한 이성체들, 바람직하게는 메틸 및 에틸을 의미하고자 한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 클로로 및 브로모를 의미한다.
화학식 I의 화합물들 중에서 첫 번째 바람직한 그룹은 그룹 R1및 R2가 동일하게, 특히 메틸인 화합물들을 포함한다.
두 번째 바람직한 그룹은 R3가 상기 정의된 바와 같은 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, R4가 클로로인 화학식 I의 화합물을 포함한다. R4가 클로로인 화학식 I의 화합물은 5-HT6세로토닌 수용체에 대해 선택적인 친화성을 가지며, 따라서 예를들어 울증, 기분 장애, 정신병, 정신분열증, 운동 장애, 인식 장애, 파킨슨 병, 알쯔하이머 병, 헌팅톤 병의 치료를 위한, 5-HT6의 리간드로서 유용한 약제의 제조에 유용하다.
세 번째 바람직한 그룹은 R3이 상기 정의된 바와 같은 알킬, 특히 메틸이고 R4가 브로모인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
특히, R4가 브로모일 때 상기 분자는 또한 5-HT7수용체 서브유형에 대한 친화성을 획득한다.
이러한 성질 덕분에, 상기 화합물들은 울증, 편두통, 고혈압의 치료, 특히 개인의 학습 과정의 개선, 생체 리듬의 비동기화 및 이로부터 유도된 다수의 변경들(정신 피로, 울증, 수면 장애)의 중화에 적용된다.
5-브로모-2-메틸-N,N-디메틸트립타민(ST 1938), 5-클로로-2-에틸-N,N-디메틸트립타민(ST 2253) 및 5-클로로-2-메틸-N,N-디메틸트립타민(ST 1936) 화합물들이 특히 바람직하다.
R3이 메틸이고, R1및 R2가 동일하거나 상이하게 수소 및 메틸인 화학식 I의 화합물들이 문헌[Chapman, N.B. et al., J. Chem. Soc. 1965; 1424-1428]에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 화합물들을 유사 화합물에 대해 문헌(Spadoni, G. et al., J. Med. Chem., 1993; 36(25):4069-74)에 보고된 과정에 따라 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
당해 분야의 통상의 숙련가들은 상기 언급한 화학식 I과 관련된 목적하는 최종 생성물에 대해 정확한 출발 화합물과 상응하는 시약 및 반응 조건들을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 방법을 하기 반응식 1에 따라 수행한다.
출발 화합물인 5-할로-2-알킬-인돌을 상업적으로 입수하거나 또는 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 4069; 및 또한 JOC 1994, 59, 6372-6377]에 개시된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 상업적으로 입수할 수 있는 1-디메틸아미노-2-니트로에틸렌과 반응시킨다. 몰비는 중요하지 않으나, 일례로서 편의상 화합물들을 동 몰량으로 반응시키며, 과잉량의 하나 또는 다른 하나를 상이한 화학식 I의 최종 생성물에 대해 고려할 수도 있다. 상기 반응을 사용되는 시약, 농도 및 용매에 대해 선택될 수 있는 온도 및 시간 하에 트리플루오로아세트산 중에서 수행한다. 적합하게는, 상기 반응을 저온, 예를 들어 0 ℃ 내지 반응 조건에 적합한 온도에서 존재하지 않거나 또는 감소된 양의 2 차 산물 또는 분해 하에 수분 내지 수 시간의 시간 동안 진행시킬 수 있다.
경우에 따라 화합물 (2)를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 반응 매질로부터 단리시키고, 이어서 니트로 그룹에 인접한 에틸 이중 결합을 환원시켜 상응하는 포화된 유도체 (3)을 수득한다. 반응 조건들과 관련된 사항들을 고려하여, 당해 분야의 숙련가들은 선행 단락으로부터 상기를 수득할 수 있다.
최종 단계는 1 차 아미노 그룹을 R1및 R3의 정의에서 제공된 그룹들로 작용화시킨다. 이는 문헌, 예를 들어 [J. Org. Chem. 37, 1673-1674(1972)]에 개시된 통상적인 방법에 의해 수행된다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 예시한다.
실시예 1
(E)-5-브로모-2-메틸-3-(2-니트로에테닐)-1H-인돌
교반되고 0 ℃로 냉각된, 트리플루오로아세트산 5 ㎖ 중의 1-(디메틸아민)-2-니트로에틸렌(5 밀리몰) 0.58 g 용액에 5-브로모-2-메틸-인돌 1.05 g(5 밀리몰)을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 질소 하에 30 분간 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물을 빙수 욕에 넣는다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상들을 합하고, 이어서 포화된 비카보네이트 용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척하고, 최종적으로 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후에 용매를 저압에서 제거하여 오렌지 색의 고체 잔사를 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트-에테르 혼합물에 현탁시키고 여과한다.
수율: 89%
Rf = 0.3(사이클로헥산/EtOAc:1)
융점: 196 - 198 ℃(분해)
1H-NMR(200 MHz)(DMSO-d6): δ 2.59(s, 3H), 7.34(m, 2H), 7.97(d, 1H, J=13.2 Hz), 8.06(m, 1H), 8.26(d, 1H, J=13.2 Hz)
EIMS: m/z 280, 282(M+), 154(100)
5-브로모-2-메틸트립타민 하이드로클로라이드
무수 THF 25 ㎖ 중의 니트로에테닐인돌 2(1.7 g, 6 밀리몰) 용액을 질소 하에 0 ℃에서 THF(6.5 ㎖) 중의 LiAlH4(1.2 g, 36 밀리몰)의 현탁액에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 과잉의 LiAlH4를 물을 조심스럽게 첨가하여 소실시키고 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해여과한다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 2N HCl로 산성화시키고, 이어서 물과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 이어서 수성 상을 6N NaOH로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다. 이어서 생성된 유리 아민을 무수 메탄올 중의 HCl 용액의 첨가에 의해 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 이어서 염을 에틸 아세테이트 중에서 결정화시켜 정제한다.
수율: 69%.
1H-NMR(200 MHz)(DMSO-d6): δ 2.33(s, 3H), 7.09(dd, 1H, J=1.9 및 J=8.3 Hz), 7.21(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.65(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.94(br, s, 3H), 11.15(s, 1H), 7.94(br, s, 3H), 11.15(s, 1H).
5-브로모-2-메틸-N,N-디메틸트립타민(ST 1938)
MeOH 16 ㎖ 중의 HCHO(0.95 ㎖) 40% 용액을 5-브로모-2-메틸트립타민(0.8 g, 3.16 밀리몰), AcOH(0.47 ㎖) 및 NaCNBH4(0.35 g)의 교반된 용액에 적가한다. 이를 실온에서 교반 하에 2.5 시간 동안 반응시키고; 이어서 K2CO3의 수성 포화 용액 5 ㎖을 가하고; 메탄올을 진공 하에서 증발시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기 상들을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시킨 후에 오렌지색 오일이 수득되며, 이를 실리카겔을 통한 여과 및 후속의 디클로로메탄-헥산으로부터의 결정화에 의해 정제한다.
수율: 56%
융점: 135 - 136 ℃
Rf = 0.52(CH2Cl2/MeOH/TEA 9:0.4:0.4)
1H-NMR(200 MHz)(CDCl3): δ 2.35(s, 6H), 2.37(s, 3H), 2.44-2.52(m, 2H), 2.78-2.86(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.18(dd, 1H, J=1.6 e J=8.5 Hz), 7.60(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.95(br s, 1H).
EIMS: m/z 280, 282(M+), 222, 224(100).
실시예 2
상기 개시된 방법 및 상기 반응식 및 실시예에 따라, 하기의 화합물들을 제조하였다:
(E)-5-클로로-2-메틸-3-(2-니트로에테닐)-1H-인돌
오렌지 색 고체
수율: 85%
융점: 191 - 193 ℃
1H-NMR(200 MHz)(아세톤-d6): δ 2.68(s, 3H), 7.21(dd, 1H, J=1.95 및 J=8.5 Hz), 7.5(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.85(d, 1H, J=13.3 Hz), 7.86(d, 1H, J=1.95Hz), 8.30(d, 1H, J=13.3 Hz); EIMS: m/z 236(M+), 154(100).
5-클로로-2-메틸트립타민 하이드로클로라이드
베이지색 고체 결정이 EtOH/Et2O로부터 침전되었다.
수율: 72%
1H-NMR(200 MHz)(DMSO-d6): δ 2.33(s, 3H), 6.97(dd, 1H, J=1.9 및 J=8.3 Hz), 7.25(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.52(d, 1H, J=1.5 Hz), 8.03(br, s, 3H), 11.15(s, 1H).
5-클로로-2-메틸-N,N-디메틸트립타민(ST 1936)
백색 고체;
수율: 75%
융점 = 126 - 127 ℃
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ 2.35(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.44-2.52(m, 2H), 2.79-2.87(m, 2H), 7.05(d, 1H, J=1.9 및 J=8.6 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.45(d, 1H, J=1.9 Hz), 7.86(br s, 1H)
EIMS: m/z 236(M+), 178(100).
실시예 3
시약: (a) t-BuLi, THF, -20 ℃; EtI, -78 ℃ 내지 실온, 2 시간; (b) 2N NaOH, MeOH, 환류, 40 시간; (c) 1-(디메틸아미노)-2-니트로에틸렌, TFA, 0 ℃, 0.5 시간; (d) LiAlH4, THF, 실온, 6 시간; (e) NaCNBH3, 40%, HCHO, MeOH, AcOH, 실온, 2.5 시간.
N-(벤젠설포닐)-5-클로로-2-에틸인돌 (2)
t-BuLi(펜탄 중의 1.7 M 용액 3.7 ㎖)를 질소 분위기 하에 -70 ℃에서 THF(35 ㎖) 중의 N-(벤젠설포닐)-5-클로로인돌 (1)(J. Org. Chem. 1981, 46, 3859)(1.5 g, 5.14 밀리몰) 용액에 적가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고, 20 분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, -70 ℃로 냉각시키고, 무수 THF(5 ㎖) 중의 에틸 요오다이드(0.84 ㎖, 10.5 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하여 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 얼음(15 g)과 포화된 NH4Cl 수용액에 붓고 이어서 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 하에서 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 8:2) 및 에틸아세테이트/사이클로헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하였다.
수율: 80%
융점: 108 ℃(분해)
1H-NMR(MHz)(CDCl3): δ 1.33(τ, 3H), 3.01(q, 2H), 6.35(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.39-7.74(m, 6H), 8.11(d, 1H)
EIMS: m/z 319(M+); 178, 143(100%)
2-클로로-2-에틸인돌 (3)
2(1.3 g, 4.07 밀리몰), 2N NaOH(12 ㎖) 및 MeOH(62 ㎖)의 혼합물을 40 시간 동안 환류시켰다. 유기 용매를 증발시키고 나머지 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 하에서 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 8:2) 및 에테르/사이클로헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하였다.
융점 = 89 ℃
수율 90%
11H-NMR(CDCl3): δ 1.35(t, 3H), 2.79(q, 2H), 6.19(s, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.92(br s, 1H)
EIMS: m/z 179(M+); 164(100)
(E)-5-클로로-2-에틸-3-(2-니트로에테닐)-1H-인돌 (4)
인돌 3(5 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중의 1-(디메틸아미노)-2-니트로에틸렌(0.58 g, 5 밀리몰)의 교반된 빙 냉 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 N2하에 0.5 시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 빙 수에 부었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 포화된 NaHCO3용액으로 세척하고 이어서 물로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc-Et2O의 혼합물에 현탁시키고 여과하거나, 또는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다(용출제로서 사이클로헥산/EtOAc, 1:1).
수율: 89%
융점: 188 ℃(분해)
1H(CDCl3): δ 1.42(t, 3H), 3.02(q, 2H), 7.21-7.34(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.72(d, 1H), 8.3(d, 1H), 8.68(br s, 1H)
EIMS: m/z 250(M+), 203, 188(100)
5-클로로-2-에틸트립타민 (5)
무수 THF(25 ㎖) 중의 니트로에테닐인돌 4(6 밀리몰) 용액을 질소 하에 무수 THF(65 ㎖) 중의 LiAlH4(1.2 g, 36 밀리몰)의 교반된 빙 냉 현탁액에 조금씩 나누어 가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 반응되지 않은 LiAlH4를 조심스럽게 물을 첨가하여 소실시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고; 여액을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 2N HCl로 산성화시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 6N NaOH로 알칼리성으로 만들고 이어서 EtOAc로 추출(3x)하고; 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 유질 아민을 수득하였다.
(오일): EIMS: m/z 222(M+); 192(100), 177
5-클로로-2-에틸-N,N-디메틸트립타민 (6)(ST 2253)
MeOH(16 ㎖) 중의 40% HCHO(0.95 ㎖)를 (5)(3.16 밀리몰), AcOH(0.47 ㎖) 및 시아노붕수소화 나트륨(0.35 g)의 교반된 냉각(0 ℃) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. K2CO3(5 ㎖)의 포화된 수용액을가하고, MeOH를 진공 하에서 제거하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 잔사를 수득하고 이를 실리카겔 상에서 여과에 의해 정제하였다.
(비결정성 고체);1H NMR(CDCl3): δ 1.3(t, 3H); 2.42(s, 6H); 2.55(m, 2H), 2.83(m, 4H), 7.06(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.88(br s, 1H)
EIMS: m/z 250(M+); 192, 177, 58(100)
본 발명에 따른 화합물들은 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌성 수용체의 리간드들이며; 따라서 이들은 특히 세로토닌 수준의 결핍과 관련된 신경계 병리 상태, 심장 순환계(고혈압) 및 위장관(과민성 장 질환)과 관련된 전신 병리 상태의 치료에 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물로 치료되는 병리학들 중에는 편두통, 울증, 고혈압, 정신병, 및 일주기성 리듬(각성/수면 주기, 멜라토닌 합성)의 상실 및/또는 비동기화에 의해 발생하는, 기능 변경과 관련된 기타의 과정들이 있다.
R3가 메틸이고 R4가 브로모 또는 클로로, 및 특히 R4가 브로모인 화학식 I 화합물의 바람직한 그룹들 중 하나에 대해서, 상기 분자는 5-HT7수용체 서브유형에 대해 친화성을 획득한다. 이러한 성질 덕분에, ST 1938이라 명명하는 화합물은 울증, 편두통 및 고혈압의 치료, 특히 개인의 학습 과정을 촉진 및 개선시키고, 정신 피로, 울증 및 수면 장애를 일으키는 인간 생체 리듬의 비동기화를 중화시키는 적용된다.
5-HT6수용체에 대한 결합의 억제가 공개된 방법(Monsma, F.J. et al., Molecular Pharm., 1993, 43:320-327)에 따라 측정되었다. 상기 결합 분석은 방사성 리간드로서 [3H]-LSD(리세르그산 디에틸아미드)를 갖는 HEK293(인간 태아 신장 세포)에 안정하게 형질감염된 래트 5-HT6를 사용하여 수행되었다. 앞서, 각각의 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 모액을 제조하고, 이어서 0.1 mM의 최종 농도로 H2O에 용해시켰다. 일련의 희석 후에, 8 개의 상이한 농도(10 μM 내지 0.001 nM)를 중복 사용하여 경쟁 곡선을 수득하고, 이에 의해 각 시험 화합물의 5-HT6수용체에 대한 결합 친화성을 평가하였다. 실험 조건은 하기와 같이 제공되었다: 비 특이적 결합을 명확히 하기 위한 100 μM 세로토닌 크레아티닌 설페이트, 2 nM [3H]-LSD 및 37 ℃에서 60 분 각 샘플 배양. 배양에 이어서, 막들을 진공 하에서 유리 섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 신속히 여과시켰다. 결합된 방사성을 액체 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하는 섬광 계수기(Topcount, Packard)로 측정하였다. 각 화합물의 IC50을 힐(Hill) 등식 곡선 정합을 사용하여 경쟁 곡선의 비 선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. 이어서, 상기 값들을 사용하여 억제 상수(Ki) 값을 계산하고, 이 값들에 의해 5-HT6수용체에 대한 각 시험 화합물의 친화도를 나타내었다. Ki 값은 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 식: Ki = IC50/1+([L]/Kd)(여기에서 IC50값은 특정 방사성 리간드의 50%가 수용체로부터 치환되는 시험 화합물의 농도(nM)이고, [L]은 분석 중인 특정 방사성 리간드의 농도이며, Kd는 상기 수용체에 대한 방사성 리간드의 친화도이다)에 의해 한정되었다.
물질의 5-HT7수용체에 대한 친화도를 측정하기 위해서 공개된 방법(Shen, Y. et al., (1993) Journal Biological Chemistry 268:18220-18204)에 따라 치환 실험을 수행하였다. 상기 시험의 수행 성능을 위해서, CHO 세포(인간 난소 세포)에 안정하게 형질감염된 인간 5-HT7수용체를 사용하였고 [3H]-LSD(4 nM)를 방사성 리간드로서 사용하였다. 추가의 실험 조건들은 비-특이적 리간드로서 10 μM 세로토닌 및 22 ℃에서 120'의 각 샘플의 배양을 제공하였다. 각각의 시험 화합물들을 8 개의 상이한 농도(10-5M 내지 10-12M)에서 중복 조사하여 전체 경쟁 곡선을 수득하였다. 각 화합물을 미리 DMSO에 용해시켜 10-3M 모액을 수득하고, 이어서 H2O에 10-5M의 최종 농도로 용해시켰다. 각 시험 화합물의 결합 반응을 진공 하에서 유리 섬유 필터(GF/B, Packard)를 통한 신속 여과에 의해 중단시켰다. 이어서 필터를 빙 냉 완충액으로 수회 세척하였다. 결합된 방사성을 액체 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하는 섬광 계수기(Topcount, Packard)로 측정하였다. 상술한 바와 같이, IC50값을 각 경쟁 곡선의 비 선형 회귀 분석에 의해 측정하고, Ki 값을 쳉 프루소프 식(Ki = IC50/1+([L]/Kd))으로부터 계산하였다.
표 1에서, 각각의 시험 화합물들에 대한 5-HT6및 5-HT7결합 친화도 값을 나타낸다.
5-HT6e 5-HT7에 대한 친화도 | ||||
5-HT6 | 5-HT7 | |||
화합물 | IC50(nM) | Ki(nM) | IC50(nM) | Ki(nM) |
ST 1936 | 62 | 31 | 527 | 168 |
ST 1938 | 62 | 32 | 158 | 47 |
ST 2253 | 62 | 26 | >1000 nM | >1000 nM |
세로토닌 | 171 | 87 | 0.64 | 0.19 |
ST 1936, ST 1938, ST 2253은 래트 재조합 5-HT6수용체에 대해 높은 친화도를 나타낸다. 또한, 이들의 결합 친화도는 또한 세로토닌에 대해 관찰된 값보다 더 크다.
이들 화합물 중에서, ST 1938이라 칭하는 화합물이 또한 인간 재조합 5-HT7수용체에 대해 최고의 친화도를 나타내는 반면, ST 1936 및 ST 2253은 각각 보통 및 무시할 정도의 친화도를 나타낸다.
소정의 화합물들을 5-HT6수용체에 대한 그들의 결합 특이성을 측정하기 위해서 시험하였다. 앞서, 다른 세로토닌 부위들에 대한 결합 친화도를 평가하였다.
표 2에서, 다수의 세로토닌 서브유형들에 대한 소정의 화합물들의 친화도값(Ki, nM)을 나타낸다.
친화도(Ki, nM) | |||||
ST 1936 | ST 1938 | ST 2253 | 비교 화합물 | ||
5-HT6 | 31 | 32 | 26 | 세로토닌 | 171 |
5-HT7 | 168 | 47 | >1 μM | 세로토닌 | 0.19 |
5-HT1a | >1 μM | 947 | 1 μM | 8-OH-DPAT | 3 |
5-HT1b | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 세로토닌 | 15.4 |
5-HT1d | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 세로토닌 | 1.41 |
5-HT2a | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 케탄세린 | 0.93 |
5-HT2b | >1 μM | 154 | 84 | 세로토닌 | 16 |
5-HT2c | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 메술레르긴 | 0.56 |
5-HT3 | >1 μM | >1 μM | >1 μM | MDL72222 | 10.3 |
5-HT4 | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 세로토닌 | 57.5 |
5-HT5a | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 세로토닌 | 156 |
5-HT 운반자 | >1 μM | >1 μM | >1 μM | 지멜리딘 | 9.28 |
화합물 ST 1936 및 ST 2253은 5-HT6수용체에 선택적으로 결합할 수 있는 것으로 나타났다. 더욱 또한, ST 1936 및 ST 2253의 5-HT6수용체 결합 친화성을 다른 신경 전달 물질들과 관련된 일부 수용체들에 대한 결합 친화도를 평가한 후에 검사하였다.
ST 1936 및 ST 2253을 23 개 부위에서 검사하였다. 이들 수용체의 대부분에서 상기 선택된 화합물들은 무시할만한 친화도를 나타내었다. 특히, ST 1936 및 ST 2253의 친화도 값은 하기 수용체들에 대해 1000 nM 이상을 나타내었다: 알파1a및 베타1아드레날린성; D1, D2, D3, D4,4, D5도파민성; NMDA, 무스카린성(비-선택적임); N 신경 세포성(α-BGTX-감수성), N 신경 세포성(α-BGTX-비 감수성) 니코틴성, H1히스타민성, 아편제(비-선택적임), 바소프레신의 V1a, V1b, V2, 멜라토닌의 ML1및 ML2, NA 운반자, DA 운반자. 또한 상기 화합물들은 ST 1936 및 ST 2253의 경우 알파1b아드레날린성 수용체에 대해 각각 53 nM 및 69 nM의 보통의 친화도를 나타내었다. 그러나, 상기 소정의 화합물들의 알파1b수용체에 대한 상호작용 능력은 5-HT6수용체에 대해 평가된 것보다 약 2 배 및 3 배 낮았다. 전체 데이터는 화합물 ST 1936 및 ST 2253이 5-HT6수용체에 대해 선택적인 친화도를 가짐을 입증한다.
5-HT6및 5-HT7세로토닌 수용체에 대해 혼합된 활성을 나타내는 ST 1938이라 칭하는 소정의 화합물에 대해, 상기는 하기 부위들에 대해 무시할만한 친화도(Ki>1000 nM)를 나타내었다: H1; NMDA; PCP; 무스카린성 수용체; 니코틴성 수용체, 아편제; 바소프레신 V1및 V2; D1, D2, D3, D4,4, D5; DA 운반자, NA 운반자.
본 발명의 추가의 목적은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 화학식 I 화합물과 함께, 또는 상기 화학식 I의 화합물(들)을 본 원에 개시된 병리 상태의 치료에 사용되는 다른 유효 성분들, 예를 들어 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌성 수용체에 대해 활성을 갖는 다른 생성물들과 함께, 별도의 용량으로서 또는 복합 요법에 적합한 형태로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유효 성분을 예를 들어 문헌[Remington'sPharmaceutical Sciences Handbook, 최신판]에 통상적으로 사용되는 적합한 비히클 및/또는 부형제와 혼합할 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 치료 유효량의 유효 성분을 함유할 것이다. 상기 용량은 당해 분야의 숙련가, 예를 들어 임상의나 의사가 치료하려는 병리 상태의 유형 및 환자의 조건에 따라, 또는 다른 유효 성분의 투여에 따라 결정할 것이다.
약학 조성물의 예로는 경구, 비 경구, 정맥 내, 근육 내, 피하, 경피 투여를 허용하는 것들이 있다.
상기 목적에 적합한 약학 조성물은 환제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 즉석 액체 조성물을 위한 고체 형태이다. 비 경구 투여용 조성물은 예를 들어 근육 내, 정맥 내, 피하, 용액, 현탁액 및 유화액의 형태에 관계없이 모든 주입 가능한 형태이다. 리포솜 제형도 또한 언급된다. 유효 성분의 조절된 방출 형태, 예를 들어 경구 투여의 경우, 적합한 코팅 물질로 코팅된 것, 미세 캡슐화된 분말, 사이클로덱스트린 복합체, 및 피하 용으로 또는 임플란트로서 사용하기 위한 데포 형태가 또한 포함된다.
Claims (20)
- 5-HT6및/또는 5-HT7세로토닌성 수용체의 리간드로서 유용한, 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:화학식 I상기 식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하게 H 또는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고;R3는 C1-C6선형 또는 분지된 알킬이고;R4는 할로겐이다.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 세로토닌 수준 결핍과 관련된 신경계 병리 상태, 심혈관계 및 위장 관과 관련된 전신 병리 상태의 치료에 사용되는 용도.
- 제 2 항에 있어서, 약제가 고혈압의 치료에 유용한 용도.
- 제 2 항에 있어서, 약제가 과민성 장 질환의 치료에 유용한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 편두통, 울증, 고혈압, 정신병, 및 일주기성 리듬(각성/수면 주기 및 멜라토닌 합성)의 상실 및/또는 비동기화로부터 발생하는 증상의 치료에 유용한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 5-HT6세로토닌성 수용체의 리간드이고, 울증, 기분 장애, 정신병, 정신 분열증, 운동 장애, 인식 장애, 파킨슨 병, 알쯔하이머 병, 헌팅톤 병의 치료에 유용한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R1이 R2와 동일한 용도.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R3이 메틸이고 R4가 브로모 또는 클로로인 용도.
- 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R4가 브로모인 용도.
- 제 9 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-브로모-2-메틸-N,N-디메틸트립타민인 용도.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R4가 클로로인 용도.
- 제 11 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-클로로-2-메틸-N,N-디메틸트립타민 또는 5-클로로-2-에틸-N,N-디메틸트립타민인 용도.
- 제 9 항에 있어서, 약제가 5-HT7세로토닌성 수용체의 리간드로서 유용한 용도.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 약제가 5-HT6세로토닌성 수용체의 리간드로서 유용한 용도.
- 제 13 항에 있어서, 울증, 편두통 및 고혈압의 치료, 특히 개인의 학습 과정을 지원하거나 개선시키고 정신 피로, 울증 및 수면 장애를 일으키는 인간 생체 리듬의 비동기화를 중화시키는데 유용한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 14 항에 있어서, 울증, 기분 장애, 정신병, 정신분열증, 운동 장애, 인식 장애, 파킨슨 병, 알쯔하이머 병, 헌팅톤 병의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도.
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하게 H 또는 C1-C6알킬이고;R3는 C1-C6알킬이고;R4는 할로겐이나, 단R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 경우, R3는 메틸이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하게 H 또는 메틸이 아니다.
- 하기 반응식에 따른, 제 17 항에 따른 화합물의 제조 방법:
- 약제로서 제 17 항에 따른 화합물의 용도.
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