JPS61200987A - エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤 - Google Patents
エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤Info
- Publication number
- JPS61200987A JPS61200987A JP4123585A JP4123585A JPS61200987A JP S61200987 A JPS61200987 A JP S61200987A JP 4123585 A JP4123585 A JP 4123585A JP 4123585 A JP4123585 A JP 4123585A JP S61200987 A JPS61200987 A JP S61200987A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- oxime
- group
- tables
- formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は式
：
：
２Ｈ５
（式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキシラニルアルキル基、又は基Ｊｆｌ を意味し、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒にて隣接定素原子と共に非置換又は
置換複素環基を意味し、ｎは２又は３の整数を意味する
） にて示される新規のエプルナモニンオキシムＷｌｊ導体
及びその非毒性塩、これらの製造方法並びに用途に係る
。
基、オキシラニルアルキル基、又は基Ｊｆｌ を意味し、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒にて隣接定素原子と共に非置換又は
置換複素環基を意味し、ｎは２又は３の整数を意味する
） にて示される新規のエプルナモニンオキシムＷｌｊ導体
及びその非毒性塩、これらの製造方法並びに用途に係る
。
式！にて示される化合物は優れた脳機能改善作用、即ち
脳血管拡張作用及び脳代謝賦活作用を有しており、従り
て医薬として有用である。
脳血管拡張作用及び脳代謝賦活作用を有しており、従り
て医薬として有用である。
は、ビンカミン（ｖｉｎｃａｍｌｎｅ ） ｓ ピンシ
ン（ｖｉｎｃｌｎｅ ） ％ ビンカミニン（ｖＬｎｃ
ａｍｉｎ−ｉｎｓ ） ％ピンシニン（マ１ｎｅｉｎｉ
ｎｓ ）等の種々のアルカロイドが含有されており、殊
にビンカミンは優れた脳血管拡張作用１ｔｉｔ、ている
ために脳循環改善剤として脳血管障害疾患の治療用に用
いられて来た。
ン（ｖｉｎｃｌｎｅ ） ％ ビンカミニン（ｖＬｎｃ
ａｍｉｎ−ｉｎｓ ） ％ピンシニン（マ１ｎｅｉｎｉ
ｎｓ ）等の種々のアルカロイドが含有されており、殊
にビンカミンは優れた脳血管拡張作用１ｔｉｔ、ている
ために脳循環改善剤として脳血管障害疾患の治療用に用
いられて来た。
しかしながらビンカミンは有効作用時間が短かいと謂う
欠陥を有している。
欠陥を有している。
この欠陥を幾分でも改善するために、従来、例えば次の
ようなビンカミン誘導体が合成開発されて来た。
ようなビンカミン誘導体が合成開発されて来た。
、ＨＣＯＯ（” ｃ２．５
（Ｐｈａｒｍａｅｏｏ＋＠ｔｐｌｅｓ、ｔｏ（ｘ）、１
９９〜２０６．１９７５年〕 ｂ） 三 ２Ｈ５ ［Ａｒｚｎｓｌｔｎ Ｆｏｒｓｃｈ 、 ２６ （１０
ａ ）、１９７６年］Ｃ） （ペルだ一国特許第８２３４０９号及びイギリス国特許
第１４９２５７９号） ｄ） （Ａｒ＋ｃｎ＠１ｍ Ｆｏｒｇｃｈ ％ ２９．１０９
４．１９７９年）（発明が解決しようとする問題点） 公知の上記ビンカミン誘導体は薬理作用の強さの面にお
いて可成り低く且つ作用の持続性においても充分ではな
い点に問題点を有している。
９９〜２０６．１９７５年〕 ｂ） 三 ２Ｈ５ ［Ａｒｚｎｓｌｔｎ Ｆｏｒｓｃｈ 、 ２６ （１０
ａ ）、１９７６年］Ｃ） （ペルだ一国特許第８２３４０９号及びイギリス国特許
第１４９２５７９号） ｄ） （Ａｒ＋ｃｎ＠１ｍ Ｆｏｒｇｃｈ ％ ２９．１０９
４．１９７９年）（発明が解決しようとする問題点） 公知の上記ビンカミン誘導体は薬理作用の強さの面にお
いて可成り低く且つ作用の持続性においても充分ではな
い点に問題点を有している。
従って、本発明はビンカミンや従来合成されて来たビン
カミン誘導体をその近縁化合物に代替して上記問題点を
解決しようとするものでおる。
カミン誘導体をその近縁化合物に代替して上記問題点を
解決しようとするものでおる。
（問題点を解決するための手段）
本発明によれば、上記問題点は、式
（式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキ７ラニルアルキル基、又は基を意味し、Ｒ７及
びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、了り
−ル基、アラルキル基ヲ意味し、又はＲ１及びＲ２は一
緒にて隣接命素原子と共に非置換又は置換複素環基を意
味し、ｎは２又は３の整数を意味する） にて示される新規のエプルナモニンオキシム誘導基Ｒの
意味に関してアルキル基とはメチル、エチル、プロピル
、ｎ−ブチル基等であり、アルコキシアルキル基とはメ
トキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エト
キシエチル、プロピルオキシエチル基等である− 基Ｒ１及びＲ２の意味に関して、アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、ｎ−グチル基等であり、アリール
基とはフェニル基、〇−又はｐ−メトキシフェニル基、
ｏ−又はｐ−クロルフェニル基、へ／ジイル基等であり
、アラルキル基トハベンジル基、フェニルエチル基、ベ
ンゾイルメチル基等であり、非置換複素環基とはピロリ
ソニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジル基
、ピペラジノ基等であり、置換複素環基とは置換ピペラ
ジノ基でおり、この場合の置換基としてはエチル、プロ
ピル、イソプロピル等のアルキル基及びｏ −又ハル−
メトキシフェニル、ｏ−又ａｐ−クロルフェニル等の７
リール基であることができる。
基、オキ７ラニルアルキル基、又は基を意味し、Ｒ７及
びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、了り
−ル基、アラルキル基ヲ意味し、又はＲ１及びＲ２は一
緒にて隣接命素原子と共に非置換又は置換複素環基を意
味し、ｎは２又は３の整数を意味する） にて示される新規のエプルナモニンオキシム誘導基Ｒの
意味に関してアルキル基とはメチル、エチル、プロピル
、ｎ−ブチル基等であり、アルコキシアルキル基とはメ
トキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エト
キシエチル、プロピルオキシエチル基等である− 基Ｒ１及びＲ２の意味に関して、アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、ｎ−グチル基等であり、アリール
基とはフェニル基、〇−又はｐ−メトキシフェニル基、
ｏ−又はｐ−クロルフェニル基、へ／ジイル基等であり
、アラルキル基トハベンジル基、フェニルエチル基、ベ
ンゾイルメチル基等であり、非置換複素環基とはピロリ
ソニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジル基
、ピペラジノ基等であり、置換複素環基とは置換ピペラ
ジノ基でおり、この場合の置換基としてはエチル、プロ
ピル、イソプロピル等のアルキル基及びｏ −又ハル−
メトキシフェニル、ｏ−又ａｐ−クロルフェニル等の７
リール基であることができる。
基Ｒが水素原子を意味する式■の化合物即ち式ヨ
Ｃ’２）Ｉ５
にて示されるエプルナモニンオキシムは式にて示される
エプルナモニンテオ／〔エッチ・べ一リンｆ！ −（Ｈ
，Ｂａｈｒｆｎｇａｒ ）等のフランス国特許第；！２
５３５０２号ｑｍ書及びＣ，Ａ、８４：９０３９１ｑＫ
記載の方法により得ることができる〕を有機溶媒中で且
つアルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させることに製造することができる。この場
合に、アルカリ金属炭酸塩として過剰量の炭酸カリウム
全使用し、反応溶媒としての例えばエタノールの沸点条
件下で反し’Ｃｔ行わせるのが有利である０反応終了後
に、減圧下で溶媒ｆ：留去させて反応生成物を濃縮し、
これにメタノールを添加し、メタノール不溶物をｐ取し
、水洗し、乾燥し、次いでエタノールから再結晶させれ
ば所望のエプルナモニンオキシム（化合物■−１）を得
ることができる。
エプルナモニンテオ／〔エッチ・べ一リンｆ！ −（Ｈ
，Ｂａｈｒｆｎｇａｒ ）等のフランス国特許第；！２
５３５０２号ｑｍ書及びＣ，Ａ、８４：９０３９１ｑＫ
記載の方法により得ることができる〕を有機溶媒中で且
つアルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させることに製造することができる。この場
合に、アルカリ金属炭酸塩として過剰量の炭酸カリウム
全使用し、反応溶媒としての例えばエタノールの沸点条
件下で反し’Ｃｔ行わせるのが有利である０反応終了後
に、減圧下で溶媒ｆ：留去させて反応生成物を濃縮し、
これにメタノールを添加し、メタノール不溶物をｐ取し
、水洗し、乾燥し、次いでエタノールから再結晶させれ
ば所望のエプルナモニンオキシム（化合物■−１）を得
ることができる。
ｉｔ Ｒ−１）Ｘアルキル基、アルコキシアルキル基、
オキシラニルアルキル基又は基 （式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）を意味
する式Ｉの化合物即ち式 三 ２Ｈ５ （式中Ｒはアルキル基、アルコキシアルキル基、オキシ
ラニルアルキル基又は基 を意味し、Ｒ７、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）に
て示されるエプルナモニンオキシム誘導体は、上記式１
ｍにて示されるエプルナモニンオキシムを無水有機溶媒
中で水素化アルカリ金属と反応さセ、得うれるエプルナ
モニンオキシムアルカリ金属塩と式 ％式％ （式中Ｒ０は前記の意味を有し、Ｘは・・ログン原子を
意味する） にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。
オキシラニルアルキル基又は基 （式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）を意味
する式Ｉの化合物即ち式 三 ２Ｈ５ （式中Ｒはアルキル基、アルコキシアルキル基、オキシ
ラニルアルキル基又は基 を意味し、Ｒ７、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）に
て示されるエプルナモニンオキシム誘導体は、上記式１
ｍにて示されるエプルナモニンオキシムを無水有機溶媒
中で水素化アルカリ金属と反応さセ、得うれるエプルナ
モニンオキシムアルカリ金属塩と式 ％式％ （式中Ｒ０は前記の意味を有し、Ｘは・・ログン原子を
意味する） にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。
基Ｒが基
（式中Ｒ５及びＲ２は前記の意味を有する）を意味する
式Ｉの化合物即ち式 （式中Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）にて示され
るエプルナモニンオキシム誘導体は、上記式！−ａにて
示されるエプルナモニンオキシムを無水有機溶媒中で水
素化アルカリ金属と反応さセ、得うれるエグルナモニン
オキシムアルカリ金属塩と式 （式中Ｘはハロダン原子全意味する） にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応さく式中
Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）にて示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。
式Ｉの化合物即ち式 （式中Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）にて示され
るエプルナモニンオキシム誘導体は、上記式！−ａにて
示されるエプルナモニンオキシムを無水有機溶媒中で水
素化アルカリ金属と反応さセ、得うれるエグルナモニン
オキシムアルカリ金属塩と式 （式中Ｘはハロダン原子全意味する） にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応さく式中
Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）にて示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。
無水有機溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
できる０反応温度としては０〜１００℃、殊に０〜６０
℃が好ましい、生成するエグルナモニンオキシム誘導体
はシリカゲルカラムクロマトグラフィ又は他の自体公知
の方法により精製することができる。
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
できる０反応温度としては０〜１００℃、殊に０〜６０
℃が好ましい、生成するエグルナモニンオキシム誘導体
はシリカゲルカラムクロマトグラフィ又は他の自体公知
の方法により精製することができる。
式］（式［−ａ％ Ｉ−ｂ及びＩ−ｃ ）にて示される
化合物は必要に応じ、自体公知の方法により医薬として
許容される非毒性酸付加基例えば塩酸塩、硫酸塩、燐散
塩、コハク酸塩、マレイン駿塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、安息香酸塩、パモ酸塩等に変することができる。
化合物は必要に応じ、自体公知の方法により医薬として
許容される非毒性酸付加基例えば塩酸塩、硫酸塩、燐散
塩、コハク酸塩、マレイン駿塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、安息香酸塩、パモ酸塩等に変することができる。
（発明の効果）
本発明方法によれば、公知方法に基き得られるエプルナ
モニンチオンから出発して比較的容易に且つ高い収率で
所望の化合物を得ることができると謂う効果を有してい
る。
モニンチオンから出発して比較的容易に且つ高い収率で
所望の化合物を得ることができると謂う効果を有してい
る。
本発明によるニゲルナそエンオキシム０式Ｔ−ａ ）及
びその、誘導体（式ｉ−ｂ及びＩ−ｃ ）は優れた脳機
能改善作用、即ち脳血管拡張作用及び脳代謝賦活作用を
有しており、従って脳血液循環改善剤及び脳代謝改善剤
として脳血管障害及び／又は脳酸素利用能低下に起因す
る各種疾患例えば脳卒中（脳出血、脳血栓、脳塞栓）、
脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全症、頭部外傷後遺症
、記憶障害、頭痛、難聴、耳鳴り、めまい、メニエール
病、網膜症等の治療用として有用でちり、この場合に従
来化合物例えばビンポセチンやピンカミン誘導体と比較
して薬理作用が高く且つその持続性に優れているので投
与量或いは投与回数を少なくすることが可能となる効果
を有している。
びその、誘導体（式ｉ−ｂ及びＩ−ｃ ）は優れた脳機
能改善作用、即ち脳血管拡張作用及び脳代謝賦活作用を
有しており、従って脳血液循環改善剤及び脳代謝改善剤
として脳血管障害及び／又は脳酸素利用能低下に起因す
る各種疾患例えば脳卒中（脳出血、脳血栓、脳塞栓）、
脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全症、頭部外傷後遺症
、記憶障害、頭痛、難聴、耳鳴り、めまい、メニエール
病、網膜症等の治療用として有用でちり、この場合に従
来化合物例えばビンポセチンやピンカミン誘導体と比較
して薬理作用が高く且つその持続性に優れているので投
与量或いは投与回数を少なくすることが可能となる効果
を有している。
（製造例、試験例、及び製剤例）
製造例１
（３α、１６α）−エプルナモニンオキシム（３α、１
６α）−エプルナモニン−１４Ｃ１５Ｈ）−チオン２１
１（８・１ミリモル）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩”
２ 、！ｉ’ （ｙ、ｖ ミリモル）と、炭酸カリウム
３．３７ ｇ（２４，２ミリモル）と、エタノール２０
０ｍとの混合物を窒素気流下に４時間還流させた。減圧
下に溶媒を留去させ、残留物にメタノール１００ｍ１を
添加し、メタノール不溶物を戸数し、メタノールにて次
いで水にて洗浄後乾燥させれば所望化合物の粗結晶ｉ、
ｖ ｉｔ ｇが得られる。更にエタノールから再結晶さ
せれば、融点２８５〜２９０℃（分解）の無色結晶１．
６１ ｇが得られる。
６α）−エプルナモニン−１４Ｃ１５Ｈ）−チオン２１
１（８・１ミリモル）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩”
２ 、！ｉ’ （ｙ、ｖ ミリモル）と、炭酸カリウム
３．３７ ｇ（２４，２ミリモル）と、エタノール２０
０ｍとの混合物を窒素気流下に４時間還流させた。減圧
下に溶媒を留去させ、残留物にメタノール１００ｍ１を
添加し、メタノール不溶物を戸数し、メタノールにて次
いで水にて洗浄後乾燥させれば所望化合物の粗結晶ｉ、
ｖ ｉｔ ｇが得られる。更にエタノールから再結晶さ
せれば、融点２８５〜２９０℃（分解）の無色結晶１．
６１ ｇが得られる。
収率：６４％
Ｍａｓｓスペクトル（Ｖｅ） ： ３ ｏ ９ （Ｍ”
）ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ ：８
−２−７−８ （ＩＨｓ ｍ ｓ Ａｒ−Ｈ）７．７
− ｅ、ｓ （ｓＨ，Ｊ 人ｒ−Ｈ）３．８０
ＣＩＨ，幅広１ ％ Ｃ３（１−Ｈ）ｓ、ｓ −
ｚ、ｏ （ｚ４Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２）０．８５
Ｃ３Ｈ，幅広ｔ 、 Ｊ＝ｒ、ｏ Ｈｚ、 −ＣＨ
２ＣＨ。
）ＮＭＲスヘクトル（ＤＭＳＯ−４６）δｐｐｍ ：８
−２−７−８ （ＩＨｓ ｍ ｓ Ａｒ−Ｈ）７．７
− ｅ、ｓ （ｓＨ，Ｊ 人ｒ−Ｈ）３．８０
ＣＩＨ，幅広１ ％ Ｃ３（１−Ｈ）ｓ、ｓ −
ｚ、ｏ （ｚ４Ｈ，ｍ、 −ＣＨ２）０．８５
Ｃ３Ｈ，幅広ｔ 、 Ｊ＝ｒ、ｏ Ｈｚ、 −ＣＨ
２ＣＨ。
塩酸塩
融点＝２８８〜２９１℃（分解）（メタノール）無色結
晶 元素分析 Ｃ１，Ｈ２，Ｎ３０・ＨＣ１理論 Ｃ６５，
９８Ｈ６，９９Ｎ１２．１５実測 Ｃ６６，０’ｉ
Ｈ６，９４Ｎ１２．００製造例２ −（馬Ｎｚ−７エチルアミノ）エチル〕オキシム０２Ｈ
。
晶 元素分析 Ｃ１，Ｈ２，Ｎ３０・ＨＣ１理論 Ｃ６５，
９８Ｈ６，９９Ｎ１２．１５実測 Ｃ６６，０’ｉ
Ｈ６，９４Ｎ１２．００製造例２ −（馬Ｎｚ−７エチルアミノ）エチル〕オキシム０２Ｈ
。
製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）−二
プルナモニンオキシム０．３１９（１，Ｏｉリモル）を
窒素気流下でツメチルホルムアミド５ｄ中に懸濁させ、
０℃で６６チ水素化ナトリウム５５ＩＦＩＰ（Ｊ、５ミ
！７モル）を添加し、室温（ＳＯ℃）で２時間攪拌し、
ジエチルアミノエチルクロライド０．５ｄを添加し、更
に室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水
５ｄを添加し、クロロホルムで３回抽出し、合併抽出物
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮す
れば黄色油状物として所望化合物０．５２ ｇが得られ
る。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、トリエチル
アミン：エーテル：ｎ−ヘキサン＝ｘ：ｚ：ｚ。
プルナモニンオキシム０．３１９（１，Ｏｉリモル）を
窒素気流下でツメチルホルムアミド５ｄ中に懸濁させ、
０℃で６６チ水素化ナトリウム５５ＩＦＩＰ（Ｊ、５ミ
！７モル）を添加し、室温（ＳＯ℃）で２時間攪拌し、
ジエチルアミノエチルクロライド０．５ｄを添加し、更
に室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水
５ｄを添加し、クロロホルムで３回抽出し、合併抽出物
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮す
れば黄色油状物として所望化合物０．５２ ｇが得られ
る。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、トリエチル
アミン：エーテル：ｎ−ヘキサン＝ｘ：ｚ：ｚ。
〜Ｊ：（：６）により精製すれば、０．３４９の淡黄色
油状物となる。
油状物となる。
収率：８４チ
ＭＡＩＭスペクト／Ｉ１０〆ｅ）：４０ｇＮＭＲスペク
トル（ｃＤｃｚ、 ）δｐｐｍ ：８−５−８−２ （
７Ｈ１ｍ ｓ Ａｒ−Ｈ）７．６−７．０ （ＪＨ％
ｍ、 Ａｒ−Ｈ）４．２２ （ＺＨＳｔ 、
Ｊ＝６．０Ｈｒ、、 −０Ｃ２Ｈ４−’１３．８３
ＣＩＨｚ幅広８、Ｃ，ａ−Ｈ）２．１１ ４
（２Ｈ，ｔ Ｓ Ｊ＝６．ＯＨＬ、二Ｃ２Ｈ４−
Ｎ−）ｓ、ｓ −ｚ、ｏ （Ｊ４Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２
−）２．６２ （４Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７．０
Ｈｚ 、 Ｎ−Ｃ２Ｈ３）ｏ、ｓ ｓ （ｉＨ，
ｔ １ｓ＝ｙ、ｏ Ｈｚ 、 Ｎ−ｃ２Ｈ５）０．９２
（ＪＨ，幅広ｔ 、 Ｊ＝７．０ Ｈｚ、 −
０２Ｈ５）二塩酸塩・−水和物 融点： １９８〜２０１℃（分解）（エタノール／エー
テル）無色結晶 元素分析 Ｃ２５Ｈ５６Ｎ４０・２ＨＣ１−Ｈ２０理論
Ｃ６０，１１、Ｈ８，０Ｆ、Ｎｌ １．２２実測 Ｃ
６０，１７、Ｈ７−９０％Ｎ１ム１１製造例３ 製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）−エ
プルナモニンオキシム７．００９ （２２，６ミ リモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミドｘｘｘｍに懸濁し、気
相をアルゴン置換し、水冷下で６０チ水素化ナトリウム
２．４９ ｆｌ （６２，２ミリモル）？：加え１０分
間攪拌し、更に室温で２時間攪拌した。再び氷冷し、ツ
メチルアミノエチルクロライド塩酸塩４．８９１ （３
３，９ミリモル）を加えて１０分間攪拌し、更に室温で
２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水８０ｄと
ジクロロメタン１００ｄを加えて溶解した後ジクロロメ
タ／層を分離し、水層をジクロロメタンで４回抽出し、
合併抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮
させ褐色油状物としての所望化合物１１．０ｆｉｆ得た
一カラムクロマトグラフィー（シリカダル、クロロホル
ム：メタノール＝４０：１）で分離精製して該化合物６
．５４ ｆｌを得喪。次いでｓ Ｊ、４ ｔＩＪ塩酸エ
タノール溶液で塩酸塩とした後、エタノールとエーテル
の混合溶媒から再結晶し、無色針状結晶として所望化合
物の二塩酸塩をｓ、ｓ ｏ ｙ得た。
トル（ｃＤｃｚ、 ）δｐｐｍ ：８−５−８−２ （
７Ｈ１ｍ ｓ Ａｒ−Ｈ）７．６−７．０ （ＪＨ％
ｍ、 Ａｒ−Ｈ）４．２２ （ＺＨＳｔ 、
Ｊ＝６．０Ｈｒ、、 −０Ｃ２Ｈ４−’１３．８３
ＣＩＨｚ幅広８、Ｃ，ａ−Ｈ）２．１１ ４
（２Ｈ，ｔ Ｓ Ｊ＝６．ＯＨＬ、二Ｃ２Ｈ４−
Ｎ−）ｓ、ｓ −ｚ、ｏ （Ｊ４Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２
−）２．６２ （４Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７．０
Ｈｚ 、 Ｎ−Ｃ２Ｈ３）ｏ、ｓ ｓ （ｉＨ，
ｔ １ｓ＝ｙ、ｏ Ｈｚ 、 Ｎ−ｃ２Ｈ５）０．９２
（ＪＨ，幅広ｔ 、 Ｊ＝７．０ Ｈｚ、 −
０２Ｈ５）二塩酸塩・−水和物 融点： １９８〜２０１℃（分解）（エタノール／エー
テル）無色結晶 元素分析 Ｃ２５Ｈ５６Ｎ４０・２ＨＣ１−Ｈ２０理論
Ｃ６０，１１、Ｈ８，０Ｆ、Ｎｌ １．２２実測 Ｃ
６０，１７、Ｈ７−９０％Ｎ１ム１１製造例３ 製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）−エ
プルナモニンオキシム７．００９ （２２，６ミ リモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミドｘｘｘｍに懸濁し、気
相をアルゴン置換し、水冷下で６０チ水素化ナトリウム
２．４９ ｆｌ （６２，２ミリモル）？：加え１０分
間攪拌し、更に室温で２時間攪拌した。再び氷冷し、ツ
メチルアミノエチルクロライド塩酸塩４．８９１ （３
３，９ミリモル）を加えて１０分間攪拌し、更に室温で
２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水８０ｄと
ジクロロメタン１００ｄを加えて溶解した後ジクロロメ
タ／層を分離し、水層をジクロロメタンで４回抽出し、
合併抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮
させ褐色油状物としての所望化合物１１．０ｆｉｆ得た
一カラムクロマトグラフィー（シリカダル、クロロホル
ム：メタノール＝４０：１）で分離精製して該化合物６
．５４ ｆｌを得喪。次いでｓ Ｊ、４ ｔＩＪ塩酸エ
タノール溶液で塩酸塩とした後、エタノールとエーテル
の混合溶媒から再結晶し、無色針状結晶として所望化合
物の二塩酸塩をｓ、ｓ ｏ ｙ得た。
収率：定量的
ＭＡＳＳスイクトル輻／ａ）：３８Ｏ
ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣ２３）δｐｐｍ ：８．４７
− Ｌ２０ （ＩＨ，ｍ１Ａｒ−Ｈ）７．５＋）−７，
１０ＣＪＨ，ｍ、 Ａｒ−Ｈ）４．２５ （２Ｈ
Ｓｔ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、−ＣＨ２−０−隅’）３．
８２ （ＩＨ，幅広３、Ｃ３（１−Ｈ）３．６７
−０．６８ （１８Ｈ−、ｍｓ −ＣＨ２−）２
．７３ Ｃ２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｔ、、
−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ５）２）２−３５ （６Ｈｚ
ｇ、−Ｎ（Ｃ旦、）２）０．９２ （３Ｂ％ｔ
％Ｊ＝７．５Ｈｚ、 −ＣＴ（、）二塩酸塩 融点 １８２〜Ｉ９イ℃（分解）（エタノール／
エーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ２２Ｈ２，Ｎ、０−２ＨＣＬ−Ｉ Ｔ Ｈ
２０理論 Ｃ５７，イ９、Ｈ７，７６、Ｎ１１．６６
実測 Ｃ５：１．３Ｂ、Ｈ７，７４、Ｎ１１．６７製
造例４ ２Ｈ５ 製造例１に記載の方法により得ｆｃ（３α、１６α）−
エゾルナモニンオキシム７．００ 、ｉｉｌ （２２，
５ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド１ｘｚｙｘｌ
に懸濁シ、気相をアルコ″ン置換し、水冷下で６０％水
素化ナトリウム２．４９ 、ｌｉｔ （６２，２ミリモ
ル）を加え１０分間攪拌シ１、更に室温で２時間攪拌し
た。再び氷冷し、ピロリゾルエチルクロライド塩酸塩５
．７’ｌｉ （３３，９ミ’）モル）を加え１０分間攪
拌し、更に室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
させ、水６０ｄとジクロロメタンｘｏｏｙｔｌを加えて
溶解した後ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロ
メタンで３回抽出し、合併抽出物全無水硫酸ナトＩＪウ
ムで乾燥させ、減圧濃縮させ褐色油状物としての所望化
合物１０．９９を得た。カラムクロマトグラフィー（ｖ
すｂｒル、ｎ−ヘキサン：エーテルニトリエチルアミン
＝６：４：１）で分離ａ製し、黄色油状物として該化合
物１１．５８Ｊｉを得た。その７．５０１をエタノール
ｚｏｙｔｔｌに溶解し、３４．４チ塩酸エタノール溶液
４．６０／ｉを滴下Ｌ７、溶媒を減圧留去し、エタノー
ルとエーテルの混合溶媒より再結晶して所望化合物の二
塩酸塩を無色針状結晶として６．３５９得た。
− Ｌ２０ （ＩＨ，ｍ１Ａｒ−Ｈ）７．５＋）−７，
１０ＣＪＨ，ｍ、 Ａｒ−Ｈ）４．２５ （２Ｈ
Ｓｔ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、−ＣＨ２−０−隅’）３．
８２ （ＩＨ，幅広３、Ｃ３（１−Ｈ）３．６７
−０．６８ （１８Ｈ−、ｍｓ −ＣＨ２−）２
．７３ Ｃ２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｔ、、
−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ５）２）２−３５ （６Ｈｚ
ｇ、−Ｎ（Ｃ旦、）２）０．９２ （３Ｂ％ｔ
％Ｊ＝７．５Ｈｚ、 −ＣＴ（、）二塩酸塩 融点 １８２〜Ｉ９イ℃（分解）（エタノール／
エーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ２２Ｈ２，Ｎ、０−２ＨＣＬ−Ｉ Ｔ Ｈ
２０理論 Ｃ５７，イ９、Ｈ７，７６、Ｎ１１．６６
実測 Ｃ５：１．３Ｂ、Ｈ７，７４、Ｎ１１．６７製
造例４ ２Ｈ５ 製造例１に記載の方法により得ｆｃ（３α、１６α）−
エゾルナモニンオキシム７．００ 、ｉｉｌ （２２，
５ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド１ｘｚｙｘｌ
に懸濁シ、気相をアルコ″ン置換し、水冷下で６０％水
素化ナトリウム２．４９ 、ｌｉｔ （６２，２ミリモ
ル）を加え１０分間攪拌シ１、更に室温で２時間攪拌し
た。再び氷冷し、ピロリゾルエチルクロライド塩酸塩５
．７’ｌｉ （３３，９ミ’）モル）を加え１０分間攪
拌し、更に室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
させ、水６０ｄとジクロロメタンｘｏｏｙｔｌを加えて
溶解した後ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロ
メタンで３回抽出し、合併抽出物全無水硫酸ナトＩＪウ
ムで乾燥させ、減圧濃縮させ褐色油状物としての所望化
合物１０．９９を得た。カラムクロマトグラフィー（ｖ
すｂｒル、ｎ−ヘキサン：エーテルニトリエチルアミン
＝６：４：１）で分離ａ製し、黄色油状物として該化合
物１１．５８Ｊｉを得た。その７．５０１をエタノール
ｚｏｙｔｔｌに溶解し、３４．４チ塩酸エタノール溶液
４．６０／ｉを滴下Ｌ７、溶媒を減圧留去し、エタノー
ルとエーテルの混合溶媒より再結晶して所望化合物の二
塩酸塩を無色針状結晶として６．３５９得た。
収率：９４％
ＭＡＳ８スペクトル（ｍ／ｅ ） ： ４０６ＨＭＲス
ペクトル（ｃＤｃｔ、）δｐｐｍ：８．５２−８．１３
（ＩＨ、ｍ ％Ａｒ−Ｈ）７．５７４．θθ（ＪＨｓ
ｒａ ％ 人ｒ−Ｈ）４．２８ （２ＨＳ
ｔ 、 Ｊ＝６．０丑、−ＣＨ２−０−Ｎ＝）４−０１
１−０−７３ （ｊ ８Ｘｉ ｓ ｍ ％ −ＣＨ２−
）０．９３ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、−
ＣＨ，’）二塩酸塩 融点 １８３〜１８９℃（分解）（エタノール／
エーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ２５Ｈ５４Ｎ４０・２ＨＣ１−Ｈ２０理論
Ｃ６０，３９、Ｎ７．７１１）、Ｎ１１．２０実 測
Ｃ６０，３９、Ｈｌ、７９、Ｎ１１．２０製造例５ 製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）エグ
ルナモニンオキシム６．＜ｓｉ （ｚｘ、ｏミリモル）
を乾燥ツメチルホルムアミドｙ ８ｄＫａｆｆｉＬ、フ
ルボン気流中氷冷下で６０％水素化ナトリウム１．４７
ｆｉ （３６，８ミリモル）を加え、室温にて４時間攪
拌した０次に１−（２−クロロエチル）−４−（Ｘ−メ
トキシフェニル）−７−ピ４ラジン８．０２ｇ（ｓｘ、
ｓミリそル）をジメチルホルムアミド２６ｄに溶解させ
た溶液を１０分間で加え、２時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去させた１次いでカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１： Ｊ ）で
分離精製し、黄色油状物として所望化合物１１．１９を
得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、エーテル：ｎ−ヘキサン：トリエチル７ミｙ＝ｚ
：ｘ：Ｏ，ＯＳ）で再び精製し、得られた油状物をエタ
ノールに溶解し、塩酸エタノール溶液により塩酸塩とし
た後、メタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、
無色針状結晶として８．７１９を得た。
ペクトル（ｃＤｃｔ、）δｐｐｍ：８．５２−８．１３
（ＩＨ、ｍ ％Ａｒ−Ｈ）７．５７４．θθ（ＪＨｓ
ｒａ ％ 人ｒ−Ｈ）４．２８ （２ＨＳ
ｔ 、 Ｊ＝６．０丑、−ＣＨ２−０−Ｎ＝）４−０１
１−０−７３ （ｊ ８Ｘｉ ｓ ｍ ％ −ＣＨ２−
）０．９３ （３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、−
ＣＨ，’）二塩酸塩 融点 １８３〜１８９℃（分解）（エタノール／
エーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ２５Ｈ５４Ｎ４０・２ＨＣ１−Ｈ２０理論
Ｃ６０，３９、Ｎ７．７１１）、Ｎ１１．２０実 測
Ｃ６０，３９、Ｈｌ、７９、Ｎ１１．２０製造例５ 製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）エグ
ルナモニンオキシム６．＜ｓｉ （ｚｘ、ｏミリモル）
を乾燥ツメチルホルムアミドｙ ８ｄＫａｆｆｉＬ、フ
ルボン気流中氷冷下で６０％水素化ナトリウム１．４７
ｆｉ （３６，８ミリモル）を加え、室温にて４時間攪
拌した０次に１−（２−クロロエチル）−４−（Ｘ−メ
トキシフェニル）−７−ピ４ラジン８．０２ｇ（ｓｘ、
ｓミリそル）をジメチルホルムアミド２６ｄに溶解させ
た溶液を１０分間で加え、２時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去させた１次いでカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１： Ｊ ）で
分離精製し、黄色油状物として所望化合物１１．１９を
得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、エーテル：ｎ−ヘキサン：トリエチル７ミｙ＝ｚ
：ｘ：Ｏ，ＯＳ）で再び精製し、得られた油状物をエタ
ノールに溶解し、塩酸エタノール溶液により塩酸塩とし
た後、メタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、
無色針状結晶として８．７１９を得た。
収率：定量的
ＭＡＳ８スペクトル（即’り：５．？７鶏侃スペクトル
ｃｃｏｃＬ、）δｐｐｍ：８−４４−８−１３ （ＩＨ
％ ｍ ％ Ａｒ−Ｈ）１．５１−６．５９ （７Ｈ、
ｍ ％ Ａｒ−Ｈ）４．３１ （２Ｈ、ｔ 、
Ｊ＝５．５ ＨＥ 、 −０Ｍ２−０−Ｎ＝）３．８１
（ＪＨＸａ 、 −ＱＣ）［３）ｓ、５ｓ−ｏ
、ｇｔ （ｚｔｉＨ、ｍ 、−ＣＨ２”、−ＣＨ３’）
０．８９ （ＪＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＣＨ
５）三塩散塩 融点 ２２０〜２２４℃（分解）（メタノール／エ
ーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ，２Ｈ４，Ｎ５０２−３ＨＣ１−７Ｈ２０
理論Ｃ５９，４１１、Ｎ７！、０２ 、Ｎ１０．８４実
測 Ｃ５９，２０、Ｎ７．０１ 、Ｎ１１．００
製造例６ 製造例ＩＫ記載の方法により得た（３α、１６α）−二
プルナモニンオキシムｇ、ｏｏｆｉ （２ｓ、９ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し、気相をアル
ゴン置換し、水冷下でｅｏ％水素化ナトリウム１．２４
９（３１，０ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去し、水１ｏｏｄとジクロロメタン
２５０ｒｔｒｔを加え溶解した後ジクロロメタン層を分
離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合併抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム：メタノール＝４０：１）で分離精製し、
減圧濃縮して褐色水飴状の（３α、１６α）−エグルナ
モニン−０−（２，３−エポキシプロビル）オキシムｆ
９．５１ｇ（１００チ）得た。
ｃｃｏｃＬ、）δｐｐｍ：８−４４−８−１３ （ＩＨ
％ ｍ ％ Ａｒ−Ｈ）１．５１−６．５９ （７Ｈ、
ｍ ％ Ａｒ−Ｈ）４．３１ （２Ｈ、ｔ 、
Ｊ＝５．５ ＨＥ 、 −０Ｍ２−０−Ｎ＝）３．８１
（ＪＨＸａ 、 −ＱＣ）［３）ｓ、５ｓ−ｏ
、ｇｔ （ｚｔｉＨ、ｍ 、−ＣＨ２”、−ＣＨ３’）
０．８９ （ＪＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＣＨ
５）三塩散塩 融点 ２２０〜２２４℃（分解）（メタノール／エ
ーテル）無色結晶 元素分析 Ｃ，２Ｈ４，Ｎ５０２−３ＨＣ１−７Ｈ２０
理論Ｃ５９，４１１、Ｎ７！、０２ 、Ｎ１０．８４実
測 Ｃ５９，２０、Ｎ７．０１ 、Ｎ１１．００
製造例６ 製造例ＩＫ記載の方法により得た（３α、１６α）−二
プルナモニンオキシムｇ、ｏｏｆｉ （２ｓ、９ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し、気相をアル
ゴン置換し、水冷下でｅｏ％水素化ナトリウム１．２４
９（３１，０ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去し、水１ｏｏｄとジクロロメタン
２５０ｒｔｒｔを加え溶解した後ジクロロメタン層を分
離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合併抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム：メタノール＝４０：１）で分離精製し、
減圧濃縮して褐色水飴状の（３α、１６α）−エグルナ
モニン−０−（２，３−エポキシプロビル）オキシムｆ
９．５１ｇ（１００チ）得た。
この（３α、１６α）−エプルナモニンー〇−（２，３
エポキシデロビ／Ｌ／）オキシム８．００９ （２１，
９ミリモル）とＸ−（Ｚ−メトキシフェニル）ピイラジ
ン５．０５９ （２６，３ミリモル）をｎ−ブタノール
１ｏｏｒｔｌに溶解し気相をアルゴン置換し、油浴上で
１時間還流した。溶媒を減圧留六した０次にカラムクロ
マトグラフィー（前出）で分離ａ製し、所望化合物を黄
色油状物として１１．ｌｉ得た。このうち９．５０Ｉを
エタノール５ｏｄＫ溶解し、水冷下３４．４％塩酸エタ
ノール溶液６．ｏｏｇ（ｓｅ、ｓミリモル）ｔｌ−滴下
し塩酸塩とし、減圧下で溶媒を留去し、メタノールとエ
ーテルの混合溶媒より再結晶して、所望化合物の塩酸塩
を白色粉末として７．２０９得た。
エポキシデロビ／Ｌ／）オキシム８．００９ （２１，
９ミリモル）とＸ−（Ｚ−メトキシフェニル）ピイラジ
ン５．０５９ （２６，３ミリモル）をｎ−ブタノール
１ｏｏｒｔｌに溶解し気相をアルゴン置換し、油浴上で
１時間還流した。溶媒を減圧留六した０次にカラムクロ
マトグラフィー（前出）で分離ａ製し、所望化合物を黄
色油状物として１１．ｌｉ得た。このうち９．５０Ｉを
エタノール５ｏｄＫ溶解し、水冷下３４．４％塩酸エタ
ノール溶液６．ｏｏｇ（ｓｅ、ｓミリモル）ｔｌ−滴下
し塩酸塩とし、減圧下で溶媒を留去し、メタノールとエ
ーテルの混合溶媒より再結晶して、所望化合物の塩酸塩
を白色粉末として７．２０９得た。
収率：９１％
ｍｓｓス被クトり（ｒｎ／ａ） ： ５５７ＮＭＲスペ
クト／’（ＣＤＣｚρδｐｐｍ：ｆｊ、４Ｂ−８，）７
（７Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）ｙ、５ｅ−６，６３（７Ｈ、ｍ
ＸＡｒ−Ｈ）４．４ｅ−４，ｏｏ （３Ｈ、ｔｒｉ広
ｍ、 −ＣＨ−０−Ｎ＝、Ｃ，ａ−Ｈ）３．８０
（ＪＨ辷１−ｏｃＨ，）３．６５−０−７５ （２６Ｈ
ｚ ｍ ｌ−ＣＨ２−、Ｃ３（１−Ｈ）０．９３
Ｃ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ１，−Ｃ１１５）三基酸塩 融点 １７１〜１８１ ℃（分解）（メタノール／
エタノール）白色粉末 元素分析” 、５３Ｈ４５Ｎ５０５・５ＨＣｔ −７Ｈ
２０理論Ｃ５’１．１０． Ｈ７，１２、ＮｌＯ，０９
実 測 Ｃ５７，００，Ｈ６，９５、Ｎ１０．０７
薬効薬理試験例１（脳血流増加作用） 麻酔させた雌雄雑種成人（体重１０’Ｑ前後）の椎骨動
脈内に被験化合物を１１大の用量で投与して椎骨動脈血
流量の変化を測定した処、下記表１に示される通りの結
果が得られた。この結果から、本発明による化合物は対
照体であるビンポセチンに匹敵又はこれに優る脳血流増
加作用を示すことが判る。
クト／’（ＣＤＣｚρδｐｐｍ：ｆｊ、４Ｂ−８，）７
（７Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）ｙ、５ｅ−６，６３（７Ｈ、ｍ
ＸＡｒ−Ｈ）４．４ｅ−４，ｏｏ （３Ｈ、ｔｒｉ広
ｍ、 −ＣＨ−０−Ｎ＝、Ｃ，ａ−Ｈ）３．８０
（ＪＨ辷１−ｏｃＨ，）３．６５−０−７５ （２６Ｈ
ｚ ｍ ｌ−ＣＨ２−、Ｃ３（１−Ｈ）０．９３
Ｃ３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ１，−Ｃ１１５）三基酸塩 融点 １７１〜１８１ ℃（分解）（メタノール／
エタノール）白色粉末 元素分析” 、５３Ｈ４５Ｎ５０５・５ＨＣｔ −７Ｈ
２０理論Ｃ５’１．１０． Ｈ７，１２、ＮｌＯ，０９
実 測 Ｃ５７，００，Ｈ６，９５、Ｎ１０．０７
薬効薬理試験例１（脳血流増加作用） 麻酔させた雌雄雑種成人（体重１０’Ｑ前後）の椎骨動
脈内に被験化合物を１１大の用量で投与して椎骨動脈血
流量の変化を測定した処、下記表１に示される通りの結
果が得られた。この結果から、本発明による化合物は対
照体であるビンポセチンに匹敵又はこれに優る脳血流増
加作用を示すことが判る。
表 １
薬効薬理試験例２（脳代謝賦活作用）
腰高等（「臨床と研究」Ｌへ３５３２．１９７４ ）の
方法に従いζ自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ，体重２５
０〜３５０ｇ、雄性、１群４〜５匹）の両側総頚動脈を
結紮して脳虚血を惹起させ、結紮１時間後に被験化合物
を１０ｍｇＡｌの用量で経口投与し、結紮５時間後の脳
内における各種パラメータの変化を測定した結果は下記
表２に示される通りでありた。この結果から本発明によ
る化合物は対照体でらるビ／ポセデ／に匹敵又はこれに
優る脳エネルギ代謝改善作用を有していることが判る。
方法に従いζ自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ，体重２５
０〜３５０ｇ、雄性、１群４〜５匹）の両側総頚動脈を
結紮して脳虚血を惹起させ、結紮１時間後に被験化合物
を１０ｍｇＡｌの用量で経口投与し、結紮５時間後の脳
内における各種パラメータの変化を測定した結果は下記
表２に示される通りでありた。この結果から本発明によ
る化合物は対照体でらるビ／ポセデ／に匹敵又はこれに
優る脳エネルギ代謝改善作用を有していることが判る。
表 ２
薬効薬理試験例３（脳機能保役作用）
ｄｄ系の雄性マウス（体重１６〜２４ｇ、１＃６〜２４
匹）に被験化合物を１ｏｑ／１ｑの用量で経口投与し、
その３０分後に、各マウスの頭頂部に、間中等（「医薬
のあゆみ」止（す、２５３．１９７Ｂ ）の方法に従い
、直径１訓、重量３６１！のベーク２イト製円柱棒を高
さ４０ｃＭから落下させて昏睡させ、この＠撃による昏
睡から立ち直り反射の発現する迄及び自発運動の発現す
ｔ−察をして発現時間短縮率を調べた結果は下記表３に
示される通りであった。
匹）に被験化合物を１ｏｑ／１ｑの用量で経口投与し、
その３０分後に、各マウスの頭頂部に、間中等（「医薬
のあゆみ」止（す、２５３．１９７Ｂ ）の方法に従い
、直径１訓、重量３６１！のベーク２イト製円柱棒を高
さ４０ｃＭから落下させて昏睡させ、この＠撃による昏
睡から立ち直り反射の発現する迄及び自発運動の発現す
ｔ−察をして発現時間短縮率を調べた結果は下記表３に
示される通りであった。
この結果から、本発明による化合物はビンポセチンに匹
敵又はこれに優る脳機能保護作用を有していることが判
る。
敵又はこれに優る脳機能保護作用を有していることが判
る。
表 ３
薬効薬理試験４（血小板凝集抑制作用）ウィスター系の
雄性ラット（体ｙｔｘｓｏｙ前後）の多血小板血漿を用
い、ＡＤＰ及びコラーゲン＃集に対する被験化合物の作
用を、血小板凝集メータによシｉｎマ１ｔｒｏで検討し
た（１群３〜５例）結果は、下記表４に示される通シで
わつた。
雄性ラット（体ｙｔｘｓｏｙ前後）の多血小板血漿を用
い、ＡＤＰ及びコラーゲン＃集に対する被験化合物の作
用を、血小板凝集メータによシｉｎマ１ｔｒｏで検討し
た（１群３〜５例）結果は、下記表４に示される通シで
わつた。
この結果から、本発明による化合物はＡＤＰ凝果に関し
ては抑制作用が低いが、コンーｒ７凝集に関しては対照
体であるピンボセデンに匹敵又はこれを凌駕する抑制作
用を有していることが判る。
ては抑制作用が低いが、コンーｒ７凝集に関しては対照
体であるピンボセデンに匹敵又はこれを凌駕する抑制作
用を有していることが判る。
表 ４
薬効薬理試験例５（赤血球変形能先進作用）ウィスター
系雄性ラット（体重２５０９前後、１群５匹）に被験化
合物を１０ＷＶ′ｋｇの用量で経口投与し、１時間後に
採血してｏ、ｘ％赤血球懸濁液に調整し、い過圧法によ
り赤血球変形能に対する被験化合物の作用を検討した結
果は下記表５に示される通りであった。
系雄性ラット（体重２５０９前後、１群５匹）に被験化
合物を１０ＷＶ′ｋｇの用量で経口投与し、１時間後に
採血してｏ、ｘ％赤血球懸濁液に調整し、い過圧法によ
り赤血球変形能に対する被験化合物の作用を検討した結
果は下記表５に示される通りであった。
この光から、本発明による化合物は対照体でおるピ／ボ
セチンよりも若干弱いが赤血球変形能を先進させる作用
を有していることが判る。
セチンよりも若干弱いが赤血球変形能を先進させる作用
を有していることが判る。
茨 ５
薬効薬理試験例６（急性毒性）
ｄｄ系の雄性マウス（１群８〜１０匹）を用い被験化合
物を経口投与し、２２時間後の死亡率からＬ１ｔｃｈｆ
ｌ＠Ｉｄ−ＷＩＬｃｏｘｏｎ法によｌ） ＬＤ５ｏ値を
算出した表 ６ 製剤例１（錠剤） 下記処方で諸成分を配合し、常法によシ処理して錠剤を
製造した。
物を経口投与し、２２時間後の死亡率からＬ１ｔｃｈｆ
ｌ＠Ｉｄ−ＷＩＬｃｏｘｏｎ法によｌ） ＬＤ５ｏ値を
算出した表 ６ 製剤例１（錠剤） 下記処方で諸成分を配合し、常法によシ処理して錠剤を
製造した。
製造例２による化合物 ５ （ｎｙ）結晶
セルロース ４０ステアリン酸マグネ
シウム ２ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース ２乳糖
適重計（１錠当り） １５０１１；１ 製剤例２（注射剤） 塩化す） ＩＪウムを用い常法により、製造例２による
化合物を等張化し、注射液１４当シ上記薬剤化合物２■
を含有するように！Ｉｌｌ整して注射剤を製造した。
セルロース ４０ステアリン酸マグネ
シウム ２ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース ２乳糖
適重計（１錠当り） １５０１１；１ 製剤例２（注射剤） 塩化す） ＩＪウムを用い常法により、製造例２による
化合物を等張化し、注射液１４当シ上記薬剤化合物２■
を含有するように！Ｉｌｌ整して注射剤を製造した。
製剤例３（座剤）
製造例６による化合物をカカオ脂溶融物中に均斉に分散
させ、常法により成形して座剤を製造したＯ 製造例６による化合物 １０（ダ）特許
出 願人 株式会社三和化学研究所手続補正書 昭和６０年 ９月２７日
させ、常法により成形して座剤を製造したＯ 製造例６による化合物 １０（ダ）特許
出 願人 株式会社三和化学研究所手続補正書 昭和６０年 ９月２７日
Claims (15)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキシラニルアルキル基、又は基▲数式、化学式、
表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、
又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒にて隣接窒素原子と共に非
置換又は置換複素環基を意味し、ｎは２又は３の整数を
意味する） にて示される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及び
その非毒性塩。 - （２）（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕オキシム及びその
酸付加塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載のエブルナモニンオキシム誘導体及びその非毒
性塩。 - （３）（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕オキシム及びその
酸付加塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載のエブルナモニンオキシム誘導体及びその非毒
性塩。 - （４）（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−〔２−
（１−ピロリジニル）エチル〕オキシム及びその酸付加
塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のエブルナモニンオキシム誘導体及びその非毒性塩。 - （５）（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−｛２−
〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
エチル｝オキシム及びその酸付加塩であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のエブルナモニンオ
キシム誘導体及びその非毒性塩。 - （６）（３α，１６α）−エブルナモニン−Ｏ−｛２−
ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル｝オキシム及びその酸付加塩
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のエブルナモニンオキシム誘導体及びその非毒性塩。 - （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、必要に応じ非毒性酸付加塩に変すること
を特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） にて示される新規のエブルナモニンオキシム及びその非
毒性塩の製造方法。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） にて示されるエブルナモニンオキシムを無水有機溶媒中
で水素化アルカリ金属と反応させ、得られるエブルナモ
ニンオキシムアルカリ金属塩と式（式中Ｒ＾０はアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、オキシラニルアルキル基
又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿
２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基
、アラルキル基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒
にて隣接窒素原子と共に非置換又は置換複素環基を意味
し、ｎは２又は３の整数を意味する）にて示される化合
物とを無水有機溶媒中で反応させ、必要に応じ非毒性酸
付加塩に変することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （式中Ｒ＾０は前記の意味を有する） にて示される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及び
その非毒性塩の製造方法。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） にて示されるエブルナモニンオキシムを無水有機溶媒中
で水素化アルカリ金属と反応させ、得られるエブルナモ
ニンオキシムアルカリ金属塩と式▲数式、化学式、表等
があります▼（IV） （式中Ｘはハロゲン原子を意味する） にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させ、次
いで式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、又はＲ
＿１及びＲ＿２は一緒にて隣接窒素原子と共に非置換又
は置換複素環基を意味する） にて示される化合物と反応させ、必要に応じ非毒性酸付
加塩に変することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）にて示
される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及びその非
毒性塩の製造方法。 - （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキシラニルアルキル基、又は基▲数式、化学式、
表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、
又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒にて隣接窒素原子と共に非
置換又は置換複素環基を意味し、ｎは２又は３の整数を
意味する） にて示される新規のエブルナモニンオキシム誘導体又は
その非毒性塩を有効成分とする脳機能改善剤。 - （１１）有効成分が（３α，１６α）−エブルナモニン
−Ｏ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕オキ
シム又はその非毒性塩であることを特徴とする特許請求
の範囲第１０項に記載の脳機能改善剤。 - （１２）有効成分が（３α，１６α）−エブルナモニン
−０−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕オキ
シム又はその非毒性塩であることを特徴とする、特許請
求の範囲第１０項に記載の脳機能改善剤。 - （１３）有効成分が（３α，１６α）−エブルナモニン
−Ｏ−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕オキシム又
はその非毒性塩であることを特徴とする、特許請求の範
囲第１０項に記載の脳機能改善剤。 - （１４）有効成分が（３α，１６α）−エブルナモニン
−Ｏ−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル｝オキシム又はその非毒性塩である
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１０項に記載の脳
機能改善剤。 - （１５）有効成分が（３α，１６α）−エブルナモニン
−Ｏ−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝オキシム又は
その非毒性塩であることを特徴とする、特許請求の範囲
第１０項に記載の脳機能改善剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4123585A JPS61200987A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤 |
| US06/740,775 US4735943A (en) | 1984-06-29 | 1985-06-03 | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| EP85304529A EP0168197A3 (en) | 1984-06-29 | 1985-06-25 | Eburnamonine oxime derivatives and their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4123585A JPS61200987A (ja) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200987A true JPS61200987A (ja) | 1986-09-05 |
Family
ID=12602752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4123585A Pending JPS61200987A (ja) | 1984-06-29 | 1985-03-04 | エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61200987A (ja) |
-
1985
- 1985-03-04 JP JP4123585A patent/JPS61200987A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100885308B1 (ko) | ５－ｈｔ6 및／또는 ５－ｈｔ7 세로토닌 수용체의리간드로서 사용되는 ５－할로-트립타민 유도체 | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| CA2476757A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP2010536757A (ja) | ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| TW200817406A (en) | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase | |
| NL8903143A (nl) | Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. | |
| JPH07103122B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| JP2004512364A (ja) | 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド | |
| KR101941794B1 (ko) | 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| JPH02268172A (ja) | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 | |
| JPS61200987A (ja) | エブルナモニンオキシム誘導体、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする脳機能改善剤 | |
| EP0463970A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2157684A (en) | Triazolopyrimidines their preparation and use in medicine | |
| US4735943A (en) | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| SK10222001A3 (sk) | Morfolinobenzamidové soli | |
| JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| WO2019120198A1 (zh) | 一类喹啉衍生物 | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 |