CN1972945A - A2a腺苷受体的选择性拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
提供A2A腺苷受体的选择性拮抗剂。新的A2A阻断剂可用于治疗帕金森氏病及其它疾病。
Description
[0001]本申请要求2004年4月2日提交的美国临时申请号60/559,159的权益，标题为“A2A腺苷受体的选择性拮抗剂”，其公开的内容通过引用全部结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及是A2A腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的化合物和药用组合物。这些化合物被用作药物。
[0003]已证实A2A腺苷受体的选择性拮抗剂在动物模型和人试验中都有效治疗帕金森氏病(PD)。1然而，最初的临床试验在3期被终止，因为发现了研究药物KW6002的动物毒性。其它研究的化合物缺乏对考虑的临床候选药物的足够的有效性、选择性或生物利用度。
发明背景
[0004]帕金森氏病在北美是第二位最常见的神经退行性病变，影响超过一百万人。2实质黑质中多巴胺能神经元的退行性变，其病理过程导致纹状体多巴胺的极大损耗和运动损害。这种认识导致引入左旋多巴作为对PD的多巴胺替代治疗。3如今，左旋多巴仍然是治疗PD运动症状的“金标准”。4，5尽管左旋多巴治疗缓解许多症状，但其长期治疗具有较多局限性。6左旋多巴治疗5至10年后，多至60％患者出现左旋多巴有效性的损失和一些衰弱并发症，7，8特别是，“开”和“关”运动波动和不随意舞蹈病或张力障碍性运动、运动障碍。这已成为在PD后期控制患者的限制因素。9运动障碍的发展可能反映多巴胺受体的脱敏。10最重要地，无明确证据显示左旋多巴减慢或终止多巴胺能神经元的变性。事实上，体外细胞培养研究提示多巴胺及其氧化代谢物对多巴胺能神经元是有毒的，增加了对左旋多巴实际上可能促进多巴胺能神经元变性的忧虑。因为这种担忧，所以许多临床医生避免在PD进程早期使用左旋多巴。11
[0005]这些左旋多巴治疗的主要限制与多巴胺受体的活化有关。这促使研究靶向不是多巴胺能系统的PD的替代性治疗。12多巴胺以外的纹状体神经调质neuro modulators和递质越来越被视为运动功能的重要调质，为补充多巴胺替代提供新的治疗机会。
[0006]在过去10年中，A2A腺苷受体(A2AAR)作为PD疗法已越来越受到重视。13，14这种重视的基础是我们对基底神经节中A2AAR作用的理解以及新的、更选择性的A2AAR拮抗剂的最新进展。腺苷-多巴胺相互作用的解剖学、神经化学和行为证据是这种治疗新尝试的基础。15-17在解剖学上，A2AAR在纹状体中高密度，其受体mRNA与D2受体mRNA共表达在纹状体苍白球神经元中。18-20A2A受体这种罕见的细胞分布提示A2A受体拮抗剂可选择性调节“间接”纹状体苍白球途径以影响运动活力(motor activity)。在神经化学水平，A2AAR的活化降低纹状体中D2受体的亲合力，21对抗由纹状体D2受体活化引起的许多神经化学和细胞改变，包括释放乙酰胆碱和GABA以及表达c-Fos。而且，行为研究已证实非选择性腺苷拮抗剂咖啡因和茶碱刺激运动活力22，23，而非选择性激动剂NECA24抑制自主运动活力和由多巴胺激动剂诱发的运动活力。因此，在调节运动活力时，A2AAR激动剂和拮抗剂各自发挥多巴胺拮抗和激动的功能。已提出3种可能的机制解释A2A拮抗剂引起的运动增强：(1)直接的受体-受体(A2A-D2)拮抗作用，25，26(2)相对但独立的A2A和D2受体信号27-29或(3)A2AAR对基底神经节中GABA释放的调节。30-32这些受体还形成A2AAR-D2异二聚体，33但不清楚二聚体如何发挥作用来影响受体功能。
A2A受体拮抗剂可为PD患者提供多重治疗益处
[0007]第一，A2A拮抗剂刺激正常和多巴胺耗尽的动物的运动活力。在PD啮鼠模型中，非选择性腺苷拮抗剂(咖啡因和茶碱)22，34以及A2AAR-选择性拮抗剂SCH58261、KW6002和CSC可逆转由MPTP、6-羟基多巴胺、氟哌啶醇或利血平35-41以及D2受体遗传缺失诱发的运动缺陷。42最近，A2A拮抗剂KW6002逆转MPTP处理的非人类灵长类的运动缺陷。43，44而且，当A2A拮抗剂与亚阈剂量多巴胺能药物例如左旋多巴或D1和D2激动剂例如aporphormine或喹吡罗结合时，可刺激运动活力。45例如，KW6002与左旋多巴结合降低左旋多巴剂量，从而减少与左旋多巴有关的并发症。与一些非特异性腺苷拮抗剂或一些多巴胺激动剂相反，在急性治疗并坚持继续后续治疗15天后观察到运动刺激。44，46，47因此，不出现对A2A拮抗剂的运动刺激作用的耐受性。
[0008]第二，MPTP处理的PD猴子模型显示A2A拮抗剂的新特性，即无运动障碍地刺激运动活力。43，44，48与左旋多巴相反，即使在用左旋多巴进行原始处理(primed)的猴子中，用KW6002重复治疗也能逆转运动缺陷且不诱发运动障碍。而且，我们对A2AAR敲除小鼠的最新发现提示由左旋多巴长期治疗引起的行为致敏的出现需要活化A2AAR。A2A受体的遗传失活减弱左旋多巴诱发的旋转行为。49这与一项最近的研究相符，该研究显示KW6002与apomorphine联合给药于MPTP处理的猴子，完全消除apomorphine诱发的运动障碍的出现。50更多研究证实A2AAR功能新方面潜在的分子机制。
[0009]第三，积累的证据提示A2AARS的特异性失活一贯减弱缺血51-53和兴奋毒素54，55诱发的脑损伤，以及亨廷顿氏病56和阿尔茨海默氏病57的动物模型。A2AAR拮抗剂的神经保护作用最近已被扩展至PD啮鼠模型。A2AAR拮抗剂，例如CSC、DMPX、SCH58261和KW6002(但不是A1AR拮抗剂DPCPX)的联合给药减弱几种PD神经毒素模型的多巴胺能神经毒性。58在MPTP-和6-OHDA的PD模型中，A2AAR拮抗剂不仅提供功能性保护(例如降低多巴胺量和多巴胺能纤维末梢分子标记物的表达)，而且还减少黑质中多巴胺能神经元的损耗。59，60同样，敲除A2AARS减弱小鼠中MPTP诱发的多巴胺能神经毒性。59结合A2AAR拮抗剂对神经保护的证据，其对抗广泛范围的神经元损伤模型。这些结果增加了A2A拮抗剂可提供神经保护、减缓或甚至终止多巴胺能神经元变性的可能性。
[0010]最后，与其它神经递质受体(例如谷氨酸受体)的广泛分布相反，A2AAR几乎只表达在纹状体，这可能允许选择性调节多巴胺介导的运动途径，不伴随由于基底神经节外药物作用引起的严重副作用(药物例如谷氨酸盐拮抗剂的严重问题)。重要的是强调环境腺苷水平和A2AAR密度在PD患者中是正常的，61表明A2A拮抗剂可保持有效，甚至在PD后期。
[0011]通过2000年5月一份关于咖啡因与PD之间关系的流行病学研究，明显增强了A2AR拮抗剂作为拮抗多巴胺能神经元变性的潜在神经保护剂的前瞻性用途。Ross等描述对8004名日本-美国男性进行30年随访的大规模前瞻性研究，显示该人群在咖啡因消费与PD发病危险之间存在负相关。62其它两项正在进行的、涉及47,351名男性和88,565名女性的大规模研究(Heath Professional Follow-upStudies and Nurse′s Heath Study)显示适度咖啡因消费(3-5杯/天)降低发生PD的危险。63因此，这两项大规模、前瞻性流行病学研究似乎牢固地确立了咖啡因消费与发生PD危险之间的负相关关系。这些结果与动物研究相符，显示A2AAR拮抗剂的神经保护作用且确证A2A拮抗剂包括咖啡因可提供减缓或终止多巴胺能神经元变性的机会。
[0012]初步临床试验结果提示，在一项研究中KW6002(20-80mg/天)增强运动活力，在另一项研究中，其使低(不是高)剂量左旋多巴的运动刺激效应成为可能。64，65KW6002耐受性好且副作用少。不幸的是，KW6002的试验已被停止，因为该化合物被发现在大鼠中产生长期毒性。因此，迫切需要发展无毒性的替代分子。
[0013]第一类相对选择性A2AAR拮抗剂，8-苯乙烯黄嘌呤，出现于约10年前。这类拮抗剂包括KW-6002，对A2AAR具有低纳摩尔亲和力，且对A2AAR的选择性比对A1AR＞100倍。KW-6002，2002年作为PD治疗剂进入临床试验。1，66SCH58261，吡唑并[4，3-e]-1，2，4三唑并[1，5-c]嘧啶是随后几年里出现的一系列第二代衍生物的原型。这些拮抗剂也在体外对A2AAR具有低纳摩尔亲和力与高选择性。67第三类出现的拮抗剂，1，2，4-三唑并[4，5-e]-1，3，5-三嗪，以ZM241385为代表，在亚纳摩尔范围对A2AAR有效但选择性较低，与A2BAR也有相互影响。68这些有效的A2A拮抗剂已经是重要的研究工具，极大促进在体外和体内对A2AAR功能的药理学研究，明显增强我们对A2AAR神经生物学的理解。然而，这些拮抗剂都具有重要的缺点。KW-6002是光敏性的，发生光致异构化，从活性的E异构体异构为活性低800倍的Z异构体。69SCH58261溶解度极低，即使其第二代衍生物的生物利用度也有限。70如上所述，ZM241385是非选择性的，另外生物利用度也低。其它氮杂环例如来自ICI的1，2，4-三唑并[4，3-α]喹喔啉-1-酮71和唑并[4，5-d]嘧啶也是非选择性的，且未知它们的生物利用度。因此仍需要是选择性A2AAR拮抗剂的化合物。
发明概述
[0014]一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中R1和R2各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R1和R2被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1-4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R1和R2独立不存在，前提是在Ra结合的R1和R2是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-Sme的情况下，Ra不是硫代或卤素；R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果由基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在；R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一、二-或三环-或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，其中任何含R4和R5的环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa，RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，或2个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中2个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环；R7和R8各自独立是氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环；R9和R10各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R9和R10被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1至4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R9和R10独立不存在，前提是当Ra结合的R9和R10是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-SMe时，Ra不是硫代或卤素；Y是-CR3R4R5或NR4R5；Z选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、(C6-C20)多环基、杂环基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C5-C14)、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-NRaRb、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-，RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra，-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb；Ra和Rb各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3、-OS(O2)OCH3、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)烷基，其中烷基和环烷基被1-4个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRc-)；且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：-ORc、-NRcRc、-SRc、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，前提是当Ra连接于另一个杂原子时，其不是杂原子；Rc选自氢和(C1-C8)烷基；且m是0至8；n是0、1、2或3，前提是当m是0时，Z不是卤素、氰基、硝基或杂原子，且当n是0时，Y不是-NR4R5。
另一方面，提供式II化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中R1、R2、R7、R8、R9、R10、m、n、Y和Z如上所述；且L是连接键(linker)，其选自-(C1-C3)烷基-C≡C-、-C≡C-(C1-C3)烷基-、-(CH2)1-3-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2)1-3-、-(CH2)1-2-CH＝CH-CH2-和-CH2-CH＝CH-(CH2)1-2-。
另一方面，提供式III化合物、其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中R1、R2、R7、R8、R9、R10、m、n、Y和Z如上所述；且L是连接键，其选自-NH-、-N＝N-、-NH-N＝、-O-、-S-、-SO2-和吡唑基。
[0015]在每个上述式I、II和III化合物的一种变化中，基团(CR1R2)m一起选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、异亚丙基、异亚丁基、仲亚丁基和叔亚丁基。在另一种变化中，CR1R2)m一起选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和异亚丙基。在另一种变化中，(CR1R2)m-Z一起选自-CH2CH＝CH2-、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3或-CH2CH2C≡CH。在又一种变化中，(CR1R2)m-Z一起是-CH2C≡CH。
[0016]在上式的另一种变化中，R1和R2是氢或不存在，m是2至8且基团(CR1R2)m任选包含1至4个烯基或炔基轭合或未轭合的基团。在另一种变化中，m是1至8且Z选自-NH2、-OH、-SH、-NRaRb、-ORa、-SRa和氰基。在另一种具体的变化中，(CR1R2)m-Z一起选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。在再一种变化中，(CR1R2)m-Z一起选自甲醇、乙醇、丙醇和-CH2CN。
[0017]在上述各式的一种变化中，R1和R2是氢，且基团(CR1R2)m是直链或支链的，m是1至6，且Z选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。在一种变化中，Z选自甲氧基、乙氧基和丙氧基。在另一种变化中，Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1-8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。在还一种变化中，Z选自被1至4个Ra取代基任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基环。在还有另一种变化中，Z选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中m是0或1。在另一种变化中，Z是环戊基且其中m是0。在具体变化中，Z是环丁基，m是1且R1和R2是氢。
[0018]在上述各式的一种具体变化中，Y和Z各自独立选自氢，或
其中每个Y或Z基团任选包含1、2或3个双键；环内各碳被1至6个杂原子任选代替或间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，且进一步被1至10个R6基团任选取代，前提是Y或Z环不连接于桥头碳原子或三取代的碳原子。在另一种变化中，每个Y或Z独立地是氢或选自以下的二环
其中任何两个邻近的碳环原子被1至6个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，且该环被1至7个选自以下的Ra基团任选取代：-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，且m和n各自独立是0或1。在另一种变化中，每个Y或Z独立选自氢或
其中m和n各自独立是0或1，且R1、R2、R9和R10各自独立不存在或选自氢、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-SMe，且每个Z基团被1至7个选自以下的Ra基团任选取代：卤代、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-S(SO2)H、-S(SO2)OH、-S(SO2)CH3和-S(SO2)OCH3。
[0019]在上述各式的另一种变化中，R1和R2是氢，m是0、1、2或3，且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。
[0020]在又一种变化中，R1和R2是氢，m是0或1，且Z选自呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1H-四唑，其中每个Z基团被1至3个选自以下的Ra基团任选取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3和-SCH3。在另一种变化中，Z选自-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(O2)-、-N＝NRa，-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-OS(O2)NRaRb，其中m是1至8，且基团(CR1R2)m任选是饱和或部分不饱和的。在再一种变化中，Z选自-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-N＝NRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb，且其中(R1R2)m一起选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-和-CH2CH2C≡C-。在上述的还一种变化中，Z独立地是-CO2Ra、RaC(＝O)-、RaRbN-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa或-OS(O2)NRaRb，且其中(CR1R2)m一起选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-和-CH2CH2C≡C-。
[0021]在上述各式的一种具体变化中，每个R9独立选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂环基(C1-C8)亚烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-N＝NRa和-OPO2Ra。在另一种变化中，R1和R2与它们连接的碳原子一起是C＝O、C＝S或C＝NRc。在还一种变化中，R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果由基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在。在上述的另一种变化中，R3选自氢、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2和NHAc。在一种具体变化中，R3是氢或OH。
[0022]在上述各式的一种具体变化中，R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一-、二-或三环，或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，其中含R4和R5的任何环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-，-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra，或两个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中两个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环。在另一种变化中，含R4和R5以及它们连接的原子的环选自环戊烷、环己烷、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、哌嗪、萘烷、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、咪唑、二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、二氢吡唑、吡唑烷、降冰片烷和金刚烷，各自是未取代的或取代的。
[0023]在上述各式的一种具体变化中，R6选自取代或未被取代的(C1-C8)烷基、-ORa、-CO2Ra、RaC(＝O)-、RaC(＝O)O-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-和芳基，前提是当含R4和R5的环包含为杂原子的O或S时，该杂原子不被R6取代。在另一种变化中，R6选自OH、OMe、甲基、乙基、叔丁基、-CO2Ra、-CONRaRb、OAc、NH2、NHMe、NMe2、NHEt和N(Et)2，前提是当含R4和R5的环包含为杂原子的O或S时，该杂原子不被R6取代。在又一种变化中，R6选自甲基、乙基、-CO2Ra、-CONRaRb和OAc，前提是当含R4和R5的环包含杂原子时，所述杂原子不被OAc取代。在再一种变化中，R6选自-(CH2)1-2ORa、-(CH2)1-2C(＝O)ORa、-(CH2)1-2OC(＝O)Ra、-(CH2)1-2C(＝O)Ra、-(CH2)1-2OCO2Ra、-(CH2)1-2NHRa、-(CH2)1-2NRaRb、-(CH2)1-2OC(＝O)NHRa和-(CH2)1-2OC(＝O)NRaRb。在还一种变化中，R6是-CH2C(＝O)ORa、-CH2OC(＝O)ORa、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2NH(CH3)和-(CH2)1-2N(CH3)2。在另一种变化中，在R4R5环上的被取代的R6基团数是1至4。
[0024]在另一种变化中，R7和R8选自氢、(C1-C8)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、含3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的一-、二环-或芳族或非芳族环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，且各自被1、2、3或4个Ra基团任选取代。在还有另一种变化中，R7选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基和苄基，或其中R7是氢、甲基或仲丁基。在另一种变化中，R7和R8各自独立选自氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环。
[0025]在上述各式的一种具体变化中，-NR7R8选自氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、戊氨基、二苯乙氨基、吡啶甲氨基、二乙氨基和苄氨基。在另一种变化中，-NR7R8选自氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和苄氨基，或其中-NR7R8是氨基。
[0026]在上述各式的一种具体变化中，Ra和Rb各自独立选自氢、(C1-C8)烷基和被1至3个(C1-C8)烷氧基取代的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷硫基、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基，或杂芳基(C1-C8)亚烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起，形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或硫吗啉代基环；Rc是氢或(C1-C6)烷基；m是0至约8且p是0至2；且Y是-CR3R4R5或NR4R5。
[0027]在另一种变化中，R7选自苄基、苯乙基、苯丙基，且各自被1、2或3个Ra的取代基任选取代。在具体变化中，R7选自苄基、苯乙基、苯丙基，且各自被1、2或3个选自以下的Ra的取代基任选取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；或其中R7是苄基且Ra是甲氧基。
[0028]在上述的另一方面，R9选自氢、氟代、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2和-NHAc；或其中R9是氢或OH。在一种变化中，每个R10独立选自氢、氟代、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂环(C1-C8)亚烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、杂芳基和杂芳基(C1-C8)亚烷基-。在另一种变化中，R10选自氢、(C1-C8)烷基、环丙基、环己基和苄基；或其中R10是氢。在上述的又一种变化中，R9和R10与它们连接的碳原子是C＝O基团。
[0029]在上述化合物的变化中，Ra和Rb各自独立选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C8)亚烷基。在具体变化中，Ra和Rb各自独立选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基。在另一种变化中，Ra是(C1-C8)烷基。在又一种变化中，Ra选自甲基、乙基、丙基和丁基。在再一种变化中，Ra选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基。在还一种变化中，Ra和Rb是环。
[0030]在上述各式的一种变化中，Y是-CR3R4R5或NR4R5，且选自：
其中q是0、1、2、3或4；R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；且每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未被取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，前提是当R6与杂原子连接时，R6不是卤素或杂原子。
[0031]在另一种变化中，Y是-CR3R4R5或NR4R5且选自：
其中R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Cu-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；且每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未被取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra。
[0032]在另一种变化中，含-C(R3)R4R5的环是2-甲基环己烷-1-基、2，2-二甲基环己烷-1-基、2-乙基环己烷-1-基、2，2-二乙基环己烷-1-基、2-叔丁基环己烷-1-基、2-苯基环己烷-1-基、3-甲基环己烷-1-基、3-乙基环己烷-1-基、3，3-二甲基环己烷-1-基、4-甲基环己烷-1-基、4-乙基环己烷-1-基、4，4-二甲基环己烷-1-基、4-叔丁基环己烷-1-基、4-苯基环己烷-1-基、3，3，5，5-四甲基环己烷-1-基、2，4-二甲基环戊烷-1-基、4-(羧基)环己烷-1-基、4-(羧甲基)环己烷-1-基和4-(羧乙基)环己烷-1-基。在还一种变化中，含-C(R3)R4R5的环是哌啶-4-基、1-羧基哌啶-4-基、1-(甲氧羰基)哌啶-4-基、1-(乙氧羰基)哌啶-4-基、1-(正丙氧羰基)哌啶-4-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-4-基、哌啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、4-(甲氧羰基)哌啶-1-基、4-(乙氧羰基)哌啶-1-基、4-(正丙氧基)哌啶-1-基、4-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、1-羧基哌啶-3-基、1-(甲氧羰基)哌啶-3-基、1-(乙氧羰基)哌啶-3-基、1-(正丙氧羰基)哌啶-3-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-3-基、3-羧基哌啶-1-基、3-(甲氧羰基)哌啶-1-基、3-(乙氧羰基)哌啶-1-基、3-(正丙氧羰基)哌啶-1-基、3-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1-羧基哌嗪-4-基、1-(甲氧羰基)哌嗪-4-基、1-(乙氧羰基)哌嗪-4-基和1-(正丙氧羰基)哌嗪-4-基。
[0033]在另一种变化中，含-C(R3)R4R5的环选自2-甲基环己烷-1-基、2，2-二甲基环己烷-1-基、2-乙基环己烷-1-基、2，2-二乙基环己烷-1-基、2-叔丁基环己烷-1-基、2-苯基环己烷-1-基、3-甲基环己烷-1-基、3-乙基环己烷-1-基、3，3-二甲基环己烷-1-基、4-甲基环己烷-1-基、4-乙基环己烷-1-基、4，4-二甲基环己烷-1-基、4-叔丁基环己烷-1-基、4-苯基环己烷-1-基、3，3，5，5-四甲基环己烷-1-基、2，4-二甲基环戊烷-1-基、4-(羧基)环己烷-1-基、4-(羧甲基)环己烷-1-基、4-(羧乙基)环己烷-1-基、哌啶-4-基、1-(甲氧羰基)哌啶-4-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-4-基、哌啶-1-基、4-(甲氧羰基)哌啶-1-基、4-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、1-(甲氧羰基)哌啶-3-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-3-基、3-(甲氧羰基)哌啶-1-基和3-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基。
[0034]在具体变化中，Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1-8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。在一种上述的变化中，R1和R2是氢，m是0、1、2或3，且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。在另一种变化中，Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1-8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。
[0035]在具体变化中，R1和R2是氢，m是0、1、2或3，且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊烷、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。
[0036]另一方面，提供下式化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中R7和R8各自独立选自氢、(C2-C4)烷基、3-戊基、芳基(C2-C4)烷基、杂芳基(C2-C4)烷基，各自是未取代或取代的，R8选自氢或(C1-C4)烷基；且R11选自(C1-C4)烷基、炔丙基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基、HO(C1-C4）烷基、卤代(C1-C4)烷基、-COO(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基，各自是未取代或取代的；R13是甲基、异丙基、异丁基或叔丁基；且R1、R2和m如本文定义。
[0037]另一方面，提供含治疗有效量的上述各化合物以及药学上可接受的赋形剂的药用组合物。一些式I、II和III化合物可进一步形成药学上可接受的盐和酯。本发明范围包括所有这些形式。当母体化合物中存在的酸性质子能够与本领域已知的无机或有机碱反应时，可形成式I、II和III化合物的药学上可接受的碱加成盐。可接受的无机碱，包括例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。也可用有机碱，例如胆碱、二环己胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N-甲基葡糖胺等制备盐[例如见Berge等，“Pharmaceutical Salts(药用盐)，”J Pharma.Sci.66：1(1977)]。当母体化合物含碱基时，可形成式I、II和III化合物的药学上可接受的酸加成盐。化合物的酸加成盐可在合适溶剂中，用母体化合物与过量的以下无毒无机酸制备：例如盐酸、氢溴酸、硫酸(得到硫酸盐和硫酸氢盐)、硝酸、磷酸等；或与以下无毒有机酸制备：例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、叔丁乙酸、月桂硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸等。可通过使酸加成盐与碱接触并用常规方法离析游离碱，再生成游离碱形式。可在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面将游离碱形式与它们各自的盐形式区分开。
[0038]上述实施方案、方面和变化还包括氨基酸例如精氨酸等的盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐。一些本发明化合物可形成内盐或两性离子。某些本发明化合物可以以非溶剂化形式与溶剂化形式(包括水合形式)存在，并打算包括在本发明的范围内。某些上述化合物也可存在一种或多种固体或结晶相或多晶型，这样的多晶型或这样的多晶型混合物的可变生物学活性也包括在本发明范围内。还提供含药学上可接受的赋形剂以及治疗有效量的至少一种本发明化合物的药用组合物。
[0039]本发明化合物的药用组合物或其衍生物，可配制成用于胃肠外给药的溶液或冻干粉剂。在使用前可通过加入合适稀释剂或其它药学上可接受的载体将粉剂重新溶解配制。液体制剂通常是缓冲的、等渗水溶液。合适稀释剂的实例是正常等渗盐水溶液、5％葡萄糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这样的制剂特别适用于胃肠外给药，但也可用于口服给药。也可加入赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或枸橼酸钠。或者，可将这些化合物包胶、压片，或制备为口服给药的乳剂或糖浆剂。可加入药学上可接受的固体或液体载体，以增强或稳定组合物，或促进组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体也可包括持续释放材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单用或与蜡合用。固体载体的量有多种，但优选每剂量单位约20mg至约1g。当需要时，按常规作制药技术制备药用制剂，包括研磨、混合、制粒和压紧为片剂形式；或研磨、混合并填充为硬明胶胶囊形式。当用液体载体时，制剂可采用糖浆剂、酏剂、乳剂或水或非水悬浮剂的形式。这样的液体制剂可直接口服或填充入软明胶胶囊给药。用于这些给药方法各自的适合制剂可参阅，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学科学和实践)，A.Gennaro，ed.，20版，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa。
[0040]在一种变化中，提供上述化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式。一方面，提供刺激哺乳动物无运动障碍的运动活力的方法，包括将治疗有效量的上述A2A拮抗剂化合物给药于需要这样的治疗的哺乳动物。在上述方法的一种变化中，治疗有效量有效治疗局部缺血、局部缺血和兴奋毒性(excitoxicity)引起的脑损伤、亨廷顿氏病、僵住症、癌、药物成瘾和药物成瘾戒断症、帕金森氏病(药物诱发的、脑炎后的、毒物诱发的或创伤后诱发的)、急性或慢性疼痛、发作性睡眠和阿尔茨海默氏病。在上述的另一种变化中，治疗有效量有效刺激运动活力以治疗运动障碍，其中所述运动障碍是进行性核上性麻痹、亨廷顿氏病、多系统萎缩、皮质基底变性、威尔逊氏病、哈-斯二氏病、进行性苍白球萎缩、多巴-反应性张力障碍-帕金森氏病、僵直状态或其它导致运动障碍的基底神经节病变。在上述的另一种变化中，所述化合物与一种或多种另外的药物(即左旋多巴或多巴胺激动剂)联合用于治疗运动障碍、药物成瘾或癌，各成分处于同一制剂或单独制剂内，以便同时或先后给药。在方法的另一种变化中，治疗有效量有效提供神经保护并减缓或终止多巴胺能神经元变性。在还一种变化中，治疗有效量通过增加哺乳动物中免疫细胞的活性有效增强免疫反应。在一种变化中，活性是产生促炎细胞因子。在另一种变化中，免疫细胞的活性导致炎症加重。在又一种上述方法的变化中，哺乳动物是人。
[0041]在本发明的另一实施方案中，提供刺激哺乳动物的运动活力而无运动障碍的方法，包括将治疗有效量的上述A2A拮抗剂化合物给药于需要这样的治疗的哺乳动物。在上述实施方案的一种变化中，提供上文描述的方法，其中A2A拮抗剂选自上述各实施方案、方面和变化中的化合物。
[0042]在另一实施方案中，提供在4种PD小鼠模型中评估新A2A拮抗剂的方法。这些包括：A)在正常和多巴胺耗尽的小鼠中的运动功能；B)在多巴胺耗尽的小鼠中与左旋多巴刺激运动活力的协同活性；C)通过抑制MPTP代谢减弱MPTP诱发的神经毒性；和D)在单侧6-OHDA损伤小鼠中延缓左旋多巴诱发的运动致敏。
[0043]在另一实施方案中，提供包括使上述各式化合物与同位素接触的方法，所述与同位素有例如氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、125I)，任选是放射性同位素(放射性核素)，例如氚、放射性碘(例如，125I用于结合测定或123用于单光子发射计算机化断层显像(Spect Imaging))或其它非放射性同位素(例如氘)等。通过初级动态同位素效应，同位素标记的化合物可用于药物/组织分布测定和/或处理氧化代谢物。通过使所述试剂与所述放射性配体和受体接触，并测定放射性配体的置换和/或试剂的结合程度，它们也可用于鉴定与靶受体介导有关的疾病或病症的潜在治疗剂。用于氢取代的氘的代表性参考文献包括Hanzlik等，J.Org.Cbem.55，3992-3997，1990；Reider等，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987；Foster，Adv.DrugRes.14 1-40，1985；Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994；和Jarman等Carcinogenesis 16(4)683-688，1993，它们全部通过引用结合到本文中。本领域已知，用影像学技术例如单光子发射计算机化断层显像(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)等，可检测到放射性标记化合物的用途。见例如美国专利号6,395,742、6,472,667及其中引用的参考文献。
发明详述
定义：
[0044]除非本文另外明确指出，否则所用术语的定义是在有机合成和药物科学领域使用的标准定义。
[0045]例如，当羰基或羰基衍生物(例如硫代羰基或亚胺等)表示为例如-C(＝O)O-或-C(＝O)NRa-基因时，打算还包括相应的是-OC(＝O)-或-NRaC(＝O)-的异构基团。
[0046]“烷基”基团是具有碳原子链的直链、支链、饱和或不饱和的脂族基团，任选氧、氮或硫原子插入链中碳原子之间或如提示。例如，(C1-C20)烷基包括含1至20个碳原子链的烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1，3-丁二烯基、戊-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，3-二烯基、己-1，3，5-三烯基等。例如，烷基也可表示为-(CR1R2)m-基团，其中R1和R2独立地是氢或独立地不存在，且例如，m是1至8，且这样的表达法也打算覆盖饱和及不饱和的烷基。与另一种基团例如芳基标记的烷基，例如表示为“芳烷基”，意指直链、支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，烷基基团(例如在(C1-C20)烷基中)和/或芳基基团(例如在(C5-C14)芳基中)中标明原子数，或当不标明原子时表示芳基与烷基基团之间的键。这样的基团的非限制性实例包括苄基、苯乙基等。
[0047]“亚烷基”基团是直链、支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，烷基基团(例如在-(C1-C20)亚烷基(alkylene)-或-(C1-C20)亚烷基(alkylenyl)-中)标明原子数，任选在链内碳原子之间被一个或多个氧、氮或硫原子插入(或“间隔”)或如提示。
[0048]“环基”例如单环基或多环基基团包括单环的，或线性稠合、成角稠合或桥接的多环烷基，或其组合。这样的环基打算包括杂环基类似物。环基可以是饱和、部分饱和或芳族的。
[0049]“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0050]“杂环基”或“杂环”是环烷基，其中一个或多个形成环的原子是杂原子N、O或S。杂环基的非限制性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、1，4-二氮杂全氢乙二酮基(diazaperhydroepinyl)、1，3-二氧六环基等。
[0051]“药学上可接受的盐”是指通常视为具有需要的药理学活性的盐组合物，被视为安全、无毒且可被接受用于兽医和人药的应用。这样的盐包括酸加成盐，该盐用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等形成；或用有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、水杨酸等形成。
[0052]“取代或未被取代的”是指定义Z的基团，例如烷基、芳基、杂环基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、一-、二-或多环等，除非另外明确指出，否则可以是未被取代的，或可被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤代、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-S(SO2)H、-S(SO2)OH、-S(SO2)CH3和-S(SO2)OCH3等。
代表性A2AAR拮抗剂：
表1.A2AAR配体a的结合亲合力和选择性
| ATL# 拮抗剂 | R12 | R7 | (CR1R2)m-Z | Ki，nM | |||
| A1AR | A2AAR | A2BAR | A3AR | ||||
| 1117235150 | AAAABB | 3-P3-PNH2NH2NH2NH2 | MePropargPropargcPentPropargcPent | 172(1.3)11(2)4.6(5)368(37)25(16)＞325(＞27) | 13750.95101.612 | 20％147(29)50(11)357(36)155(97)40％ | 30％188(38)599(630)633(63)＞650(＞400)40％ |
a缩写：3-P，3-戊基；Me，甲基；Proparg，丙-2-炔基；cPent，环戊基。括号内的数字是与A2AAR比较的选择率。活性表示为放射性配体被1μM候选配体置换的百分数。
在正常小鼠中亲脂性A2A受体拮抗剂ATL-2的运动增强作用
[0053]用简单、计算机辅助的运动活动笼子系统测定化合物刺激正常小鼠运动活力的能力。在药物治疗前使C57BL/6小鼠(n＝6-8，购自Jackson′s实验室)适应测试环境120分钟。使测试化合物溶于溶媒(10％DMSO，10％蓖麻油EL-620和80％盐水)。将药物以15mg/kg剂量腹膜内给药，给药之前及之后2小时记录运动活动。
[0054]图2显示ATL-2产生强烈的运动刺激，20分钟内达到高峰并持续约60分钟(箭头为注射标记)。根据我们对其它A2AR拮抗剂的现有经验，ATL2的运动刺激作用可比得上或强于其它A2AR拮抗剂例如SCH58261和KW6002。
在缺乏A2A受体的小鼠中缺乏ATL-2的运动刺激作用
[0055]通过用过去几年发展的A2AR KO小鼠(在混合的(129sv XC57BL/6)以及同类系(C57BL/6)遗传背景下)，我们确认ATL-2作用于A2A受体以刺激运动活力。我们评估ATL-2在A2A受体KO及它们的WT同窝出生仔中的运动刺激作用。使WT和A2AKO小鼠(n＝4)适应60分钟并用ATL-2(15mg/kg)处理，记录运动活力120分钟。
[0056]图3显示ATL-2在WT小鼠中产生运动活力(相对高的基础运动可能是因为适应时间短(60分钟代替1 20分钟)以及与KO小鼠相比WT中相对高的基础运动的倾向)，如我们已指出，35但在A2A受体KO小鼠中缺乏这种运动刺激。
实验
合成A2AAR拮抗剂
[0057]以下步骤可用于制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始原料和试剂既可购自商业供应商例如Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif)、Sigma(St.Louis，Mo.)，也可通过本领域普通技术人员熟知的方法，按照描述于以下文献的步骤制备：Fieser和Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-17卷，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991；Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds，1-5卷和增刊，Elsevier Science Publishers，1989；Organic Reactions，1-40卷，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991；March J.：Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，New York，N.Y.；和Larock：Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989。在一些情况下，可引入保护基团并最后除去。合适的氨基、羟基和羧基的保护基团描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第2版，John Wiley and Sons，New York，1991。可用许多不同试剂完成标准有机化学反应，例如描述于Larock：Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，VCH Publishers，New York，1989。
[0058]在一种变化中，可通过方案1概述的步骤合成本发明化合物。将鸟苷A′乙酰化，以便在被POCl3/二乙苯胺还原性氯化形成6-氯鸟苷C′的过程中保护核糖。在二碘甲烷中在元素碘存在下的无水重氮化作用是形成受保护的6-氯-2-碘水松蕈素D′的标准途径。在甲醇氨中加热将糖脱保护，并置换6-氯取代基以形成2-碘腺苷E′。E′与末端炔烃进行钯催化的偶合产生2-炔基腺苷F′，其进行酸水解形成9H-腺苷G′。与适当卤化物(烷基、环烷基或杂环的)的烷化完成目标2，9-二取代的腺苷H′的合成。
方案1
i，Ac2O/Pyd；ii，POCl3/PhNMe2；iii，I2/CH2I2/CuI/RONO；iv，NH3；v，(CR9R10)·YCCH/Pd(PPh3)4/CuI；vi，H+； vii，(CR1R2)-ZX/K2CO3.
[0059]通过用溴化乙炔镁处理相应的酮，制备末端炔烃(S)-1-乙炔基-1-羟基-(R)-3-甲基环己烷和2-乙炔基金刚烷-2-醇。
[0060]制备取代的哌啶羧酸酯末端炔烃(方案2)从4-羧基哌啶(六氢异烟酸)I′开始，预期用适当氯甲酸烷基酯将甲酯J′酰化，形成N-氨基甲酰基酯K′。将该酯进行硼氢化还原得到4-羟甲基哌啶，L′，将其甲苯磺酰化制备成M′，与乙炔化锂缩合形成末端炔烃N′。
方案2.合成末端炔烃
i，MeOH，H+；ii，CICOOR/碱；iii，NaBH4；iv，TsOCl/碱；v，LiCCR2，
方案3.制备A2a拮抗剂和A2a拮抗剂实例的代表性方法
方案4.制备A2a拮抗剂的代表性方法
+Ki＜10,000nM；++Ki＜1,000nM；+++Ki＜500nM；++++Ki＜100nM。
+Ki＜10,000nM；++Ki＜1,000nM；+++Ki＜500nM；++++Ki＜100nM。
+Ki＜10,000nM；++Ki＜1,000nM；+++Ki＜500nM；++++Ki＜100nM。
合成：
[0061]
[0062](S)-1，1-乙炔基-羟基-(R)-3-甲基环己烷。将0.5M溴化乙炔镁的THF溶液(150.0mL，0.0750mol)加入(R)-(+)-3-甲基环己烷酮(2.77g，0.02469mol)在无水THF(100mL)中的冰冻溶液内。移除冰浴并在室温将混合物搅拌24小时。在冰上冷却混合物并用水(15.0mL)猝灭。将THF的体积减少至约50mL，将混合物通过硅藻土/沙床过滤，用乙醚冲洗。然后将溶液蒸发干燥，使粗产物通过柱层析纯化，用己烷至己烷/乙酸乙酯(10％)梯度洗脱，得到白色结晶固体的纯产物：产量1.412g，41％。1H NMR(CDCl3)δ0.73-0.95，1.10-1.19，1.35-1.45，1.51-1.84，1.93-2.03(5xm，9H，环己基)，0.93(d，3H，-CH3)，2.48(s，1H，炔烃)。
[0063]
[0064]2-乙炔基-金刚烷-2-醇。将0.5M溴化乙炔镁的THF溶液(400.0mL，0.2000mol)加入2-金刚烷酮(7.706g，0.05130mol)在无水THF(250mL)中的冰冻溶液内。在冰上搅拌混合物0.5小时，然后在室温搅拌21小时。将体积减半并在冰上冷却溶液。用水(5.0mL)猝灭反应，经硅藻土/沙床过滤并蒸发干燥。将粗产物用乙醚(400mL)吸收并用水(2×40mL)和盐水(50mL)冲洗，经MgSO4干燥，过滤并蒸发干燥，得到结晶白色固体的纯产物：产量8.961g，99％。1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.61，1.68-1.72，1.76-1.99，2.11-2.21(4xm，14H，金刚烷基的(adamantly))，2.53(s，IH，炔烃)。
[0065]
[0066]N6-氨基取代的代表性程序：2-碘腺苷。在冰浴上冷却6-氯-2-碘-9-(2’，3’，5’-O-三乙酰呋喃糖基)-9H-嘌呤(14.70g，0.02729mol)在MeOH(300mL)中的悬浮液。然后使氨气鼓泡通入混合物中直至其饱和。将反应器密封并在40℃加热18小时和在60℃加热5天。在冰上冷却混合物并使氮气鼓泡通入溶液，任由混合物加热至室温。减压除去溶剂，将粗产物用含3-4滴冰乙酸的水再结晶。将生成的沉淀物过滤并用水和乙醚冲洗，得到白色固体：产量7.167g，67％。
[0067]
[0068]N6-烷氨基取代的代表性程序：2-碘-6-(3-戊基)腺苷。在90℃压力装置中，将6-氯-2-碘-9-(2’，3’，5’-O-三乙酰呋喃糖基)-9H-嘌呤(6.723g，0.01248mol)、3-氨基戊烷(1.673mL，0.01436mol)和二异丙基乙胺(2.725mL，0.01560mol)在变性乙醇(150mL)中搅拌21小时。在冰上冷却反应物，使氨气鼓泡通入混合物中直至其饱和。关闭反应器并在室温将混合物搅拌21小时。在冰上冷却混合物，使氮气鼓泡通入溶液中，任由混合物加热至室温。减压除去溶剂，将粗产物通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-4％)梯度洗脱得到灰白色固体的纯产物：产量4.838g，84％。
[0069]
[0070]C2偶合的代表性程序：2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺苷。将脱气三乙胺(11.0mL，78.9mmol)、Pd(PPh3)4(113mg，0.09779mmol)、CuI(催化的)和2，2-乙炔基-羟基-金刚烷基(1.516g，8.601mmol)加入2-碘腺苷(3.105g，7.898mmol)在新鲜脱气的乙腈/DMF(100mL，1∶1)中的溶液内。在惰性气氛和室温下将混合物搅拌71小时。加入二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(561mg)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(541mg)，再继续搅拌4.5小时。使悬浮液通过硅藻土过滤，将生成的溶液蒸发干燥。将粗产物通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-15％)梯度洗脱，得到白色固体的纯产物：产量3.476g，100％。
[0071]
[0072]核糖分裂的代表性程序：2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤。在90℃压力装置中，将2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺苷(3.486g，7.896mmol)在甲醇(100mL)和1.0M HCl(10.0mL)中的溶液搅拌18-50小时。用5.0M NaOH将pH调节至4.2，减压下将体积减半。冷却后将生成的沉淀物过滤，用甲醇冲洗，得到白色固体的纯产物：产量2.153g，88％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.25(brs，2H)，5.56(s，1H)，2.18-2.09，1.94-1.89，1.82-1.64，1.52-1.45(4xm，12H)，LRMS ESI(M+H+)310.1.
[0073]
[0074]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤。将上文核糖分裂的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺苷(1.03g)，得到白色固体的产物：产量0.725g，98％。LRMS ESI(M+H+)342.2。
合成C2，N9-腺嘌呤：
[0075]用适当烷基卤化物进行N9-烷化的代表性程序：使适当的9-未被取代的腺嘌呤(1.649mmol)溶于DMF(80mL)。加入无水碳酸钾(358mg，2.590mmol)和适当的烷基卤化物(3.295mmol)，在25-100℃将混合物搅拌5-100小时。使反应混合物附着二氧化硅并通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-10％)梯度洗脱得到纯产物。
[0076]
[0077]9-环丙甲基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(1)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(29mg)，得到白色固体1：产量19mg，55％。
1H NMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，4.06(d，2H，J＝7.3Hz)，2.13-2.05，1.94-1.66，1.49-1.28，0.92-0.80，0.66-0.59，0.49-0.44(6xm；14H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz)，0.96(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)326.1.
[0078]
[0079]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(2)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(112mg)，得到灰白色固体2：产量88mg，69％。
1H NMR(CD3OD)δ8.23(s，1H)，5.04(s，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.13-2.05，1.94-1.65，1.49-1.38，0.91-0.80，(4xm，7H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz)，0.95(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)310.1，
[0080]
[0081]9-环戊基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(3)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(34mg)，得到白色固体3：产量21mg，50％。
1H NMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，4.91(tt，1H，J＝7.0Hz)，2.31-2.19，2.13-1.65，1.49-1.38，0.92-0.79(4xm，17H)，1.15(t，1H，J＝12.3Hz)，0.96(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H6+)340.2.
[0082]
[0083]9-乙腈-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(4)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(43mg)，得到白色固体4：产量25mg，51％。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，5.35(s，1H)，2.33-2.05，1.93-1.66，1.49-1.38，0.92-0.80(4xm，9H)，1.18(t，1H，J＝12.3Hz)，0.96(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)311.1.
[0084]
[0085]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-甲氧苄基)腺嘌呤(5)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(24mg)，得到白色固体5：产量29mg，84％。
1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)，6.g8(d，2H，J＝8.8Hz)，5.32(s，2H)，3.75(s，3H)，2.33-2.05，1.92-1.66，1.49-1.38，0.92-0.80(4xm，9H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz)，0.95(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)392.2.
[0086]
[0087]9-(3，4-二氯苄基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(6)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(26mg)，得到白色固体6：产量28mg，68％。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.3Hz)，5.40(s，2H)，2.11-2.04，1.92-1.64，1.48-1.37，0.92-0.79(4xm，9H)，1.16(t，1H，J＝12.3Hz)，0.94(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)430.2.
[0088]
[0089]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-三氟甲基苄基)腺嘌呤(7)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(30mg)，得到白色固体7：产量33mg，70％。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，5.52(s，2H)，2.10-2.03，1.90-1.63，1.47-1.36，0.90-0.78(4xm，9H)，1.15(t，1H，J＝12.3Hz)，0.93(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)430.1.
[0090]
[0091]9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(8)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(32mg)，得到白色固体8：产量36mg，80％。
1H NMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)，5.20(s，2H)，2.50(s，3H)，2.22(s，3H)，2.11-2.03，1.92-1.65，1.49-1.38，0.92-0.81(4xm，9H)，1.18(t，1H，J＝12.2Hz)，0.96(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)381.1.
[0092]
[0093]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-[2-(三氟甲基苯基)噻唑-4-基甲基]腺嘌呤(9)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(26mg)，得到白色固体9：产量30mg，61％。
1HNMR(CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55(s，1H)，5.58(s，2H)，2.12-2.04，1.91-1.64，1.48-1.37，0.91-0.78(4xm，9H)，1.16(t，1H，J＝12.4Hz)，0.94(d，2H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)513.1.
[0094]
[0095]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基)腺嘌呤(10)。将脱气三乙胺(1.0mL，7.0175mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.02596mmol)、CuI(催化的)和98+％2-溴噻吩(13.7μL，0.1161mmol)加入2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(30mg，0.09697mmol)在新鲜脱气的乙腈/DMF(15mL，2∶1)中的溶液内。在惰性气氛和室温下将混合物搅拌28小时。加入二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(240mg)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(155mg)，继续再搅拌72小时。将悬浮液用硅藻土过滤，将生成的溶液蒸发干燥。将粗产物通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-6％)梯度洗脱，得到不纯产物(27mg)。将产物通过反相柱层析进一步纯化，用H2O/MeOH(50-75％)梯度洗脱，得到白色固体的纯产物10：产量8.5mg，22％。
1H NMR(CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝53Hz)，7.25(dd，2H，J＝1.1Hz，J＝3.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.7Hz，J＝5.0Hz)，5.29(s，2H)，2.14-2.05，1.94-1.65，1.49-1.37，0.99-0.79(4xm，12H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)392.1.
[0096]
[0097]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-甲基-N6-(3-戊基)腺嘌呤(11)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(20mg)，得到白色固体11：产量9mg，43％。
1H NMR(CD3OD)δ8.02(s，1H)，4.23(m，1H)，3.79(s，3H)，2.14-2.06，1.96-1.38，0.99-0.80(3xm，20H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz).LRMS ESI(M+H+)356.3
[0098]
[0099]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-丙基腺嘌呤(12)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(29mg)，得到白色固体12：产量26mg，80％。
1H NMR.(CD3OD)δ8.08(s，1H)，4.28-4.13(m，3H)，2.15-2.06，1.95-1.38，0.99-0.80(3xm，26H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz).LRMS ESI(M+H+)384.3.
[00100]
[00101]9-异丁基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(13)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(27mg)，得到白色固体13：产量23mg，73％。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，4.21(m，1H)，4.01(d，2H，J＝7.4Hz)，2.21(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.12-2.05，1.96-1.38，0.98-0.81(3xm，27H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI (M+H+)398.2.
[00102]
[00103]9-环丙甲基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(14)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(30mg)，得到白色固体14：产量17mg，57％。
1H NMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)，4.22(m，1H)，4.05(d，2H，J＝7.3Hz)，2.14-2.05，1.96-1.28，0.98-0.79(3xm，22H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz)，0.65-0.58(m，2H)，0.48-0.44(m，2H).LRMS ESI (M+H+)396.3.
[00104]
[00105]9-环戊基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(15)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(37mg)，得到白色固体15：产量29mg，65％。
1HNMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)，4.91(tt，1H，J＝7.0Hz)，4.21(m，1H)，2.31-2.17，2.14-1.35，0.98-0.79(3xm，29H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)410.3.
[00106]
[00107]9-烯丙基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(16)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(33mg)，得到白色固体16：产量26mg，71％。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(br s，1H)，6.09-5.95(m，1H)，5.34-5.20(m，2H)，4.79(dt，2H，J＝5.8Hz，J＝1.5Hz)，4.28(m，1H)，2.21-2.11，1.96-1.42，0.96-0.78(3xm，21H)，1.23(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)382.3.
[00108]
[00109]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(炔丙基)腺嘌呤(17)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(134mg)，得到白色固体17：产量79mg，53％。
1H NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.22(m，1H)，2.97(t，1H，J＝2.6)，2.14-2.06，1.95-1.38，0.98-0.80(3xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.4Hz).LRMS ESI(M+H+)380.2.
[00110]
[00111]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(戊-4-炔)腺嘌呤(18)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(35mg)，得到白色固体18：产量31mg，74％。
1H NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，4.32(t，2H，J＝6.9Hz)，4.21(m，1H)，2.31-2.19，2.14-2.00，1.95-1.38，1.00-0.79(4xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.3Hz).LRMS ESI(M+H+)408.1.
[00112]
[00113]9-(2-羟乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(19)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(103mg)，得到白色固体19：产量60mg，52％。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，4.30(t，2H，J＝5.1Hz)，4.22(m，1H)，3.86(t，2H，J＝5.1Hz)，2.14-2.05，1.95-1.38，0.99-0.80(3xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)386.2.
[00114]
[00115]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(3-羟丙基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(20)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(59mg)，得到白色固体20：产量35mg，51％。
1HNMR(CD3OD)δ8.11(s，1H)，4.32(t，2H，J＝7.0Hz)，4.20(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.9Hz)，2.14-2.00，1.93-1.38，0.99-0.80(3xm，23H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)400.3.
[00116]
[00117]9-(2-氯乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(21)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(38mg)，得到白色固体21：产量28mg，62％。
1H NMR(CD30D)δ8.11(s，1H)，4.55(t，2H，J＝5.7Hz)，4.22(m，1H)，3.96(t，2H，J＝5.7Hz)，2.14-2.05，1.94-1.38，0.99-0.79(3xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.1Hz).LRMS ESI(M+H+)404.2.
[00118]
[00119]9-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(22)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(37mg)，得到白色固体22：产量32mg，69％。
1HNMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，5.20(t，1H，J＝3.3Hz)，4.40(d，2H，J＝3.3Hz)，4.21(m，，1H)，3.88-3.76(m，4H)，2.14-2.06，1.92-1.38，0.98-0.79(3xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)428.3.
[00120]
[00121]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲基)腺嘌呤(23)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(32mg)，得到白色固体23：产量27mg，66％。
1HNMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，4.31-4.07(m，3H)，3.96-3.87(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.93-3.32(m，1H)，2.14-2.06，1.95-1.38，1.31-1.12，0.99-0.80(4xm，28H).LRMS ESI(M+H+)440.4.
[00122]
[00123]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(甲酸异丙酯(isopropylcarboxylate))腺嘌呤(24)。将1.0M氯甲酸异丙酯在甲苯(150μL，0.1500mmo1)中的溶液加入2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(34mg)在无水吡啶(2.0mL)中的冰冷却的溶液内。在冰上搅拌1.5小时后，减压除去溶剂，将粗产物通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-5％)梯度洗脱，得到灰白色固体的纯产物24：产量18mg，42％。
1HNMR(CD3OD)δ8.44(s，1H)，5.29(septet，1H，J＝6.4，J＝6.2Hz)，4.21(m，1H)，2.14-2.05，1.97-1.37，1.00-0.79(3xm，27H)，1.16(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)427.9.
[00124]
[00125]9-(乙酸乙酯)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(25)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(38mg)，得到白色固体25：产量9mg，19％。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，5.06(s，2H)，4.24(br q，3H，J＝7.0，7.3Hz)，2.15-2.05，1.95-1.37，1.05-0.79(3xm，22H)，1.29(t，3H，J＝7.0，7.3Hz)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)428.2.
[00126]
[00127]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(2-氧代-唑烷-5-基甲基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(26)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(56mg)，得到白色固体26：产量43mg，60％。
1HNMR(CD3OD)δ8.09(s，1H)，5.04(m，1H)，4.52(d，2H，J＝4.8Hz)，4.21(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.13-2.04，1.95-1.38，0.99-0.79(3xm，21H)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMSESI(M+H+)441.3.
[00128]
[00129]9-苄基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(27)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(37mg)，得到白色固体27：产量31mg，66％。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.37-7.25(m，5H)，5.40(s，2H)，4.22(m，1H)，2.14-2.05，1.95-1.37，0.99-0.79(3xm，21H)，1.16(t，1H，J＝12.3Hz).LRMS ESI(M+H+)432.3.
[00130]
[00131]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(吡啶-3-基甲基)腺嘌呤(28)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(34mg)，得到白色固体28：产量8mg，19％。
1H NMR(CD3OD)δ8.57(m，1H)，8.48(m，1H)，8.17(s，1H)，7.77(m，1H)，7.41(m，1H)，5.49(s，2H)，4.22(m，1H)，2.13.2.04，1.93-1.37，0.99-0.79(3xm，21H)，1.16(t，1H，J＝12.3Hz).LRMS ESI(M+H+)433.3.
[00132]
[00133]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-硝苄基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(29)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(33mg)，得到白色固体29：产量36mg，78％。
1HNMR(CD3OD)δ8.19(d，2H，J＝8.8Hz)，8.16(s，1H)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)，5.55(s，2H)，4.22(m，1H)，2.12-2.02，1.92-1.36，1.00-0.78(3xm，21H)，1.15(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)477.3.
[00134]
[00135]9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(30)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(50mg)，得到白色结晶固体30：产量50mg，76％。
1HNMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，5.18(s，2H)，4.19(m，1H)，2.50(s，3H)，2.23(s，3H)，2.13-2.04，1.94-1.38，0.99-0.80(3xm，21H)，1.18(t，1H，J＝12.1Hz).LRMS ESI(M+H+)451.3.
[00136]
[00137]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(31)。在150℃将2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(56mg，0.1640mmol)和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(127mg，0.6899mmol)在DMF(8mL)中搅拌22小时。使反应混合物附着于二氧化硅并通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-6％)梯度洗脱，得到灰白色固体的纯产物31：产量2mg，3％。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.29(s，1H)，5.44(s，2H)，4.22(m，1H)，2.65(s，3H)，2.14-2.05，1.94-1.37，0.99-0.80(3xm，21H)，1.18(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)453.2.
[0100]
[0101]N6-[(S)-(+)-仲-丁基]-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-炔丙基-腺嘌呤(32)。将上述N9-烷化的代表性程序用于N6-[(S)-(+)-仲-丁基]-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(29mg)，得到白色固体32：产量20mg，62％。
1H NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，5.03(d，2H，J＝2.6Hz)，4.32(m，1H)，2.97(t，1H，J＝2.6Hz)，2.14-2.06，1.95-1.58，1.49-1.38，1.00-0.79(4xm，16H)，1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，1.17(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)366.1.
[0102]
[0103]N6-[(s)-(+)-仲-丁基]-9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(33)。将上述N9-烷化的代表性程序用于N6-[(S)-(+)-仲-丁基]-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(42mg)，得到白色固体33：产量31mg，55％。
1H NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，5.19(s，2H)，4.29(m，1H)，2.50(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14-2.04，135-1.57，1.49-1.38，0.99-0.82(4xm，16H)，1.24(d，3H，J＝6.4Hz)，1.18(t，1H，J＝12.2Hz).LRMS ESI(M+H+)437.2.
[0104]
[0105]N6-(2-二苯乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-甲基腺嘌呤(34)。将上述N9-烷化的代表性程序用于N6-(2-二苯乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(14mg)，得到白色固体34：产量5mg，35％。LRMS ESI(M+H+)466.3。
[0106]
[0107]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(s)-(-)-α-萘-1-基-乙基]-9-(炔丙基)腺嘌呤(35)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(S)-(-)-α-萘-1-基-乙基]腺嘌呤(29mg)，得到白色固体35：产量22mg，70％。
1H NMR(CD3OD)δ8.23(m，1H)，8.15(s，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝7.0Hz)，7.53-7.40(m，3H)，6.33(br s，1H)，5.00(d，2H，J＝2.6Hz)，2.96(t，1H，J＝2.6Hz)，2.08-1.99，1.87-1.59，1.45-1.33，1.18-1.08，0.95-0.70(5xm，12H).LRMS ESI(M+H+)464.1.
[0108]
[0109]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-甲氧苄基)-9-(炔丙基)腺嘌呤(36)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-甲氧苄基)腺嘌呤(48mg)，得到白色固体36：产量40mg，76％。
1HNMR(CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.18(t，1H，J＝7.9Hz)，6.96-6.96(m，2H)，6.77(m，1H)，5.01(d，2H，J＝2.6Hz)，4.75(br s，2H)，3.74(s，3H)，2.97(t，1H，J＝2.6Hz)，2.13-2.04，1.94-1.64，1.48-1.37，1.21-1.11，0.96-0.77(5xm，12H).LRMS ESI(M+H+)430.2.
[0110]
[0111]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(炔丙基)-N6-(吡啶-2-基甲基)腺嘌呤(37)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(吡啶-2-基甲基)腺嘌呤(29mg)，得到白色固体37：产量27mg，84％。
1H NMR(CD3OD)δ8.49(d，1H，J＝4.4Hz)，8.20(s，1H)，7.76(dt，1H，J＝1.8Hz，J＝7.7Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，7.29(m，1H)，5.04(d，2H，J＝2.6Hz)，4.91(br s，2H)，2.98(t，1H，J＝2.6Hz)，2.10-2.03，1.90-1.63，1.47-1.36，1.20-1.10，0.96-0.73(5xm，12H).LRMS ESI(M+H+)401.2.
[0112]
[0113]2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(甲基)(2-苯乙基)]-9-(炔丙基)腺嘌呤(38)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(甲基)(2-苯乙基)]腺嘌呤(54mg)，得到白色固体38：产量47mg，79％。
1H NMR(CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.30-7.11(m，5H)，5.00(d，2H，J＝2.6Hz)4.19(br s，2H)，3.35(br s，3H)，2.98-2.91(m，3H)，2.14-2.06，1.96-1.66，1.50-1.39，1.27-1.13，0.98-0.80(5xm，12H).LRMS ESI(M+H+)428.3.
[0114]
[0115]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-甲基腺嘌呤(39)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(58mg)，得到白色固体39：产量39mg，64％。
1H NMR(CD3OD)δ8.08(s，1H)，3.80(s，3H)，2.37-2.22，2.08-2.03，1.89-1.74，1.64-1.57(4xm，14H).LRMS ESI(M+H+)324.2.
[0116]
[0117]9-乙基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(40)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(59mg)，得到白色固体40：产量42mg，65％。
1H NMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)，4.25(t，2H，J＝7.4Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.89-1.74，1.64-1.57(4xm，14H)，1.47(t，3H，J＝7.3Hz).LRMS ESI(M+H+)338.2.
[0118]
[0119]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-丙基腺嘌呤(41)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(56mg)，得到白色固体41：产量46mg，72％。
1HNMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.92-1.74，1.64-1.57(4xm，16H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz).LRMS ESI(M+H+)352.2.
[0120]
[0121]9-己基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(42)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(50mg)，得到白色固体42：产量43mg，68％。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.21(t，2H，J＝7.0，7.5Hz)，2.37-2.22，2.08-2.03，1.91-1.74，1.65-1.57，1.37-1.27(5xm，22H)，0.88(t，3H).LRMS ESI(M+H+)394.1.
[0122]
[0123]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-壬基腺嘌呤(43)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(43mg)，得到白色固体43：产量47mg，78％。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7.3Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.90-1.74，1.64-1.56，1.35-1.23(5xm，28H)，0.87(t，3H，J＝7.0Hz).LRMS ESI(M+H+)436.1.
[0124]
[0125]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-异丁基-腺嘌呤(44)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(52mg)，得到白色固体44：产量46mg，75％。
1H NMR(CD3OD)δ8.11(s，1H)，4.02(d，2H，J＝7.5Hz)，2.36-2.16，2.08-2.03，1.88-1.73，1.64-1.56，(4xm，15H)，0.91(d，6H，J＝6.6Hz).LRMS ESI(M+H+)366.2.
[0126]
[0127]9-环丙甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(45)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(33mg)，得到白色固体45：产量11mg，28％。
1H NMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，4.06(d，2H，J＝7.3Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.89-1.74，1.65-1.57，(4xm，14H)，1.42-1.27(m，1H)，0.65-0.58，0.49-0.43(2xm，4H).LRMS ESI(M+H+)364.2
[0128]
[0129]9-环丁甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(46)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(54mg)，得到白色结晶固体46：产量21mg，32％。1HNMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，4.22(d，2H，J＝7.5Hz)，2.87(五重峰，1H，J＝7.7Hz)，2.37-2.22，2.09-1.74，1.65-1.57，(3xm，20H).LRMS ESI(M+H+)378.2。
[0130]
[0131]9-环戊甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(47)。在加热下，将2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(44mg，0.1422mmol)溶于DMF(20mL)。加入无水碳酸钾(51mg，0.3690mmol)和4-甲基苯磺酸环戊甲酯(54mg，0.2123mmol)，在70℃将混合物搅拌72小时。加入另外的4-甲基苯磺酸环戊甲酯(82mg，0.3224mmol)，在100℃继续搅拌4.5小时。使反应混合物附着二氧化硅并通过柱层析纯化，用DCM/MeOH(0-6％)梯度洗脱，得到白色固体纯化的47：产量38mg，68％。1H NMR(CD3OD)δ8.15(s，1H)54.14(d，2H，J＝7.7Hz)，2.48(五重峰，1H，J＝7.5Hz)，2.37-2.22，2.08-2.02，1.89-1.58，1.37-1.24(4xm，22H).LRMS ESI(M+H+)392.0。
[0132]
[0133]9-环己甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(48)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(49mg)，得到白色固体48：产量45mg，70％。
1HNMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，4.04(d，2H，J＝7.3Hz)，2.37-2.22，2.09-2.03，1.92-1.54，1.31-0.96，(4xm，25H).LRMS ESI(M+H+)406.3.
[0134]
[0135]9-环丁基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(49)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(34mg)，得到白色固体49：产量18mg，45％。
1HNMR(CD3OD)δ8.32(s，1H)，5.03(m，1H)，2.72-2.49，2.38-2.22，2.04-1.74，1.64-1.57(4xm，20H).LRMS ESI(M+H+)364.2.
[0136]
[0137]9-环戊基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(50)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(473mg)，得到白色固体50：产量371mg，64％。
1HNMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，4.90(m，1H)，2.37-2.20，2.08-1.73，1.64-1.57(4xm，22H).LRMSESI(M+H+)378.2.
[0138]
[0139]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基-腺嘌呤(51)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(510mg)，得到白色固体51：产量416mg，73％。
1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，5.04(d，2H，J＝2.6Hz)，2.98(t，1H，J＝2.5Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.89-1.75，1.65-1.57(4xm，14H).LRMS ESI(M+H+)348.2.
[0140]
[0141]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(2-羟乙基)腺嘌呤(52)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(49mg)，白色固体52：产量21mg，38％。
1HNMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，4.31(t，2H，J＝5.2Hz)，3.87(t，2H，J＝4.7Hz)，2.36-2.21，2.08-2.01，1.89-1.73，1.65-1.57(4xm，14H).LRMS ESI(M+H+)354.2.
[0121]
[0122]2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(53)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(55mg)，得到白色固体53：产量37mg，57％。
1HNMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.32(t，2H，J＝7.0Hz)，3.55(t，2H，J＝5.9，6.2Hz)，2.36-2.21，2.11-2.00，1.89-1.73，1.65-1.57(4xm，16H).LRMS ESI(M+H+)368.2.
[0123]
[0124]2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤：异构体A(60)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(42mg)，得到白色固体60：产量18mg，38％。
1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，5.03(s，2H)，2.47-2.51(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，1.90-2.08(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.27-1.47(m，4H).LRMS ESI(M+H+)308.1.
[0125]
[0126]2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤：异构体B(61)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(31mg)，得到白色固体61：产量10mg，29％。
1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，5.03(s，2H)，2.47-2.51(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，1.90-2.08(m，2H)，1.53-1.66(m，1H)，1.27-1.47(m，4H).LRMS ESI(M+H+)308.1.
[0127]
[0128]9-(丁-3-炔基)-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(62)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(52mg)，得到白色固体62：产量14mg，24％。
1HNMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，4.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.77(dt，2H，J＝2.6，6.6Hz)，2.36(t，1H，J＝2.6Hz)，2.36-2.22，2.08-2.03，1.89-1.74，1.64-1.57(4xm，16H).LRMS ESI(M+H+)362.0.
[0129]
[0130]2-{3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(63)。将上述N9-烷化的代表性程序用于2-{3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}腺嘌呤(53mg)，得到白色固体63：产量18mg，30％。
1H NMR.(CD3OD)δ8.21(s，1H)，5.02(s，2H)，4.21-4.09(m，2H)，3.66(s，3H)，2.94-2.74(m，2H)，2.47-2.40(m，3H)，1.95-1.74(m，3H)，1.38-1.20(m，2H).LRMSESI(M+H+)353.1.
[0131]表1至7中的化合物或其药学上可接受的盐，无论作为单一立体异构体或作为混合物，都是本发明的代表性实施例。
表1
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC100 炔丙基 CH2OH
NC101 环戊基 CH2OH
NC102 炔丙基 CO2H
NC103 环戊基 CO2H
NC104 炔丙基 CO2Me
NC105 环戊基 CO2Me
NC106 炔丙基 CH2OAc
NC107 环戊基 CH2OAc
NC108 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC109 环戊基 CH2N(CH3)2
NC110 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC111 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC112 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC113 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC114 炔丙基 CONHCH2CH3
NC115 环戊基 CONHCH2CH3
NC116 炔丙基 CONH2
NC117 环戊基 CONH2
NC118 炔丙基 CONHMe
NC119 环戊基 CONHMe
NC120 炔丙基 Me，顺式CO2Me
NC121 环戊基 Me，顺式CO2Me
NC122 炔丙基 Me，反式CO2Me
NC123 环戊基 Me，反式CO2Me
NC124 炔丙基 CH2CH3
NC125 环戊基 CH2CH3
NC126 炔丙基 H
NC127 环戊基 H
NC128 炔丙基 COCH3
NC129 环戊基 COCH3
NC130 炔丙基 CHCH3(OH)
NC131 环戊基 CHCH3(OH)
表2
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC132 炔丙基 H
NC133 环戊基 H
NC134 炔丙基 CO2tBu
NC135 环戊基 CO2tBu
NC136 炔丙基 CO2Et
NC137 环戊基 CO2Et
NC138 炔丙基 CO2iBu
NC139 环戊基 CO2iBu
NC140 炔丙基 CO2iPr
NC141 环戊基 CO2iPr
63 炔丙基 COMe
NC142 环戊基 COMe
NC143 炔丙基 COC(CH3)3
NC144 环戊基 COC(CH3)3
NC145 炔丙基 COCH2(CH3)3
NC146 环戊基 COCH2(CH3)3
NC147 炔丙基 C(O)N(CH3)2
NC148 环戊基 C(O)N(CH3)2
NC149 炔丙基 C(O)N(CH3)Et
NC150 环戊基 C(O)N(CH3)Et
NC142 炔丙基 C(O)N(CH3)iPr
NC143 环戊基 C(O)N(CH3)iRr
NC144 炔丙基 C(O)N(CH3)iBu
NC145 环戊基 C(O)N(CH3)iBu
NC146 炔丙基 C(O)NH(CH3)
NC147 环戊基 C(O)NH(CH3)
NC148 炔丙基 C(O)NH(Et)
NC149 环戊基 C(O)NH(Et)
NC150 炔丙基 C(O)NH(iPr)
NC142 环戊基 C(O)NH(iPr)
NC143 炔丙基 C(O)NH(iBu)
NC144 环戊基 C(O)NH(iBu)
表3
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC151 炔丙基 H
NC152 环戊基 H
NC153 炔丙基 2-CH3
NC154 环戊基 2-CH3
NC155 炔丙基 2-C(CH3)3
NC156 环戊基 2-C(CH3)3
NC157 炔丙基 2-C6H5
NC158 环戊基 2-C6H5
2 炔丙基 3-CH3
3 环戊基 3-CH3
NC159 炔丙基 3-(CH3)2
NC160 环戊基 3-(CH3)2
NC161 炔丙基 3-CH2CH3
NC162 环戊基 3-CH2CH3
NC163 炔丙基 3-(CH3)2，5-(CH3)2
NC164 环戊基 3-(CH3)2，5-(CH3)2
NC165 炔丙基 4-CH3
NC166 环戊基 4-CH3
NC167 炔丙基 4-C2H5
NC168 环戊基 4-C2H5
NC169 炔丙基 4-C(CH3)3
NC170 环戊基 4-C(CH3)3
NC171 炔丙基 4-C6H5
NC172 环戊基 4-C6H5
表4
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC173 炔丙基 H
NC174 环戊基 H
NC175 炔丙基 环己基
NC176 环戊基 环己基
NC177 炔丙基 CO2Et
NC178 环戊基 CO2Et
NC179 炔丙基 CO2tBu
NC180 环戊基 CO2tBu
NC181 炔丙基 COMe
NC182 环戊基 COMe
NC183 炔丙基 CO2iBu
NC184 环戊基 CO2iBu
NC185 炔丙基 2-嘧啶基
NC186 环戊基 2-嘧啶基
NC187 炔丙基 COC(CH3)3
NC188 环戊基 COC(CH3)3
NC189 炔丙基 COMe
NC190 环戊基 COMe
NC191 炔丙基 COCH2(CH3)3
NC192 环戊基 COCH2(CH3)3
NC193 炔丙基 COCH3
NC194 环戊基 COCH3
NC195 炔丙基 C(O)N(CH3)2
NC196 环戊基 C(O)N(CH3)2
NC197 炔丙基 C(O)N(CH3)Et
NC198 环戊基 C(O)N(CH3)Et
NC199 炔丙基 C(O)N(CH3)iPr
NC200 环戊基 C(O)N(CH3)iPr
NC201 炔丙基 C(O)N(CH3)iBu
NC202 环戊基 C(O)N(CH3)iBu
NC203 炔丙基 C(O)NH(CH3)
NC204 环戊基 C(O)NH(CH3)
NC205 炔丙基 C(O)NH(Et)
NC206 环戊基 C(O)NH(Et)
NC207 炔丙基 C(O)NH(iPr)
NC208 环戊基 C(O)NH(iPr)
NC209 炔丙基 C(O)NH(iBu)
NC210 环戊基 C(O)NH(iBu)
表5
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC211 炔丙基 CH2OH
NC212 环戊基 CH2OH
NC213 炔丙基 CO2H
NC214 环戊基 CO2H
NC215 炔丙基 CO2Me
NC216 环戊基 CO2Me
NC217 炔丙基 CO2Et
NC218 环戊基 CO2Et
NC219 炔丙基 CH2OAc
NC220 环戊基 CH2OAc
NC221 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC222 环戊基 CH2N(CH3)2
NC223 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC224 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC225 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC226 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC227 炔丙基 CONHCH2NH3
NC228 环戊基 CONHCH2NH3
NC229 炔丙基 CONH2
NC230 环戊基 CONH2
NC231 炔丙基 CONHMe
NC232 环戊基 CONHMe
NC233 炔丙基 CH2CH3
NC234 环戊基 CH2CH3
NC235 炔丙基 COCH3
NC236 环戊基 COCH3
NC237 炔丙基 CHCH3(OH)
NC238 环戊基 CHCH3(OH)
表6
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC239 炔丙基 CH2OH
NC240 环戊基 CH2OH
NC241 炔丙基 CO2H
NC242 环戊基 CO2H
NC243 炔丙基 CO2Me
NC244 环戊基 CO2Me
NC245 炔丙基 CH2OAc
NC246 环戊基 CH2OAc
NC247 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC248 环戊基 CH2N(CH3)2
NC249 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC250 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC251 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC252 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC253 炔丙基 CONHCH2NH3
NC254 环戊基 CONHCH2NH3
NC254 炔丙基 CONH2
NC256 环戊基 CONH2
NC257 炔丙基 CONHMe
NC258 环戊基 CONHMe
NC259 炔丙基 CH2CH3
NC260 环戊基 CH2CH3
NC261 炔丙基 COCH3
NC262 环戊基 COCH3
NC263 炔丙基 CHCH3(OH)
NC264 环戊基 CHCH3(OH)
表7
化合物 (CR1R2)m-Z W W’ R6
NC265 炔丙基 CH CH CO2Me
NC266 环戊基 CH N CO2Me
NC267 炔丙基 N CH CO2Me
NC268 环戊基 N N CO2Me
NC269 炔丙基 CH CH CO2Me
NC270 环戊基 CH N CO2Me
NC271 炔丙基 N CH CO2Me
NC272 环戊基 N N CO2Me
NC273 炔丙基 CH CH CH2OH
NC274 环戊基 CH N CH2OH
NC275 炔丙基 N CH CH2OH
NC276 环戊基 N N CH2OH
NC277 炔丙基 CH CH CH2OH
NC278 环戊基 CH N CH2OH
NC279 炔丙基 N CH CH2OH
NC280 环戊基 N N CH2OH
NC281 炔丙基 CH CH CO2H
NC282 环戊基 CH N CO2H
NC283 炔丙基 N CH CO2H
NC284 环戊基 N N CO2H
NC285 炔丙基 CH CH CO2H
NC286 环戊基 CH N CO2H
NC287 炔丙基 N CH CO2H
NC288 环戊基 N N CO2H
NC289 炔丙基 CH CH CH2OAc
NC290 环戊基 CH N CH2OAc
NC291 炔丙基 N CH CH2OAc
NC292 环戊基 N N CH2OAc
NC293 炔丙基 CH CH CH2OAc
NC294 环戊基 CH N CH2OAc
NC295 炔丙基 N CH CH2OAc
NC296 环戊基 N N CH2OAc
NC297 炔丙基 CH CH CONH2
NC298 环戊基 CH N CONH2
NC299 炔丙基 N CH CONH2
NC300 环戊基 N N CONH2
NC301 炔丙基 CH CH CONH2
NC302 环戊基 CH N CONH2
NC303 炔丙基 N CH CONH2
NC304 环戊基 N N CONH2
NC305 炔丙基 CH CH CONHMe
NC306 环戊基 CH N CONHMe
NC307 炔丙基 N CH CONHMe
NC308 环戊基 N N CONHMe
NC309 炔丙基 CH CH CONHMe
NC310 环戊基 CH N CONHMe
NC311 炔丙基 N CH CONHMe
NC312 环戊基 N N CONHMe
NC313 炔丙基 CH CH CO2tBu
NC314 环戊基 CH N CO2tBu
NC315 炔丙基 N CH CO2tBu
NC316 环戊基 N N CO2tBu
NC317 炔丙基 CH CH CO2tBu
NC318 环戊基 CH N CO2tBu
NC319 炔丙基 N CH CO2tBu
NC320 环戊基 N N CO2tBu
NC321 炔丙基 CH CH CO2Et
NC322 环戊基 CH N CO2Et
NC323 炔丙基 N CH CO2Et
NC324 环戊基 N N CO2Et
NC325 炔丙基 CH CH CO2Et
NC326 环戊基 CH N CO2Et
NC327 炔丙基 N CH CO2Et
NC328 环戊基 N N CO2Et
NC329 炔丙基 CH CH CO2iBu
NC330 环戊基 CH N CO2iBu
NC331 炔丙基 N CH CO2iBu
NC332 环戊基 N N CO2iBu
NC333 炔丙基 CH CH CO2iBu
NC334 环戊基 CH N CO2iBu
NC335 炔丙基 N CH CO2iBu
NC336 环戊基 N N CO2iBu
NC337 炔丙基 CH CH CO2iPr
NC338 环戊基 CH N CO2iPr
NC339 炔丙基 N CH CO2iPr
NC340 环戊基 N N CO2iPr
NC341 炔丙基 CH CH CO2iPr
NC342 环戊基 CH N CO2iPr
NC343 炔丙基 N CH CO2iPr
NC344 环戊基 N N CO2iPr
NC345 炔丙基 CH CH COMe
NC346 环戊基 CH N COMe
NC347 炔丙基 N CH COMe
NC348 环戊基 N N COMe
NC349 炔丙基 CH CH COMe
NC350 环戊基 CH N COMe
NC351 炔丙基 N CH COMe
NC352 环戊基 N N COMe
NC353 炔丙基 CH CH COC(CH3)3
NC354 环戊基 CH N COC(CH3)3
NC355 炔丙基 N CH COC(CH3)3
NC356 环戊基 N N COC(CH3)3
NC357 炔丙基 CH CH COC(CH3)3
NC358 环戊基 CH N COC(CH3)3
NC359 炔丙基 N CH COC(CH3)3
NC360 环戊基 N N COC(CH3)3
NC361 炔丙基 CH CH COCH2(CH3)3
NC362 环戊基 CH N COCH2(CH3)3
NC363 炔丙基 N CH COCH2(CH3)3
NC364 环戊基 N N COCH2(CH3)3
NC365 炔丙基 CH CH COCH2(CH3)3
NC366 环戊基 CH N COCH2(CH3)3
NC367 炔丙基 N CH COCH2(CH3)3
NC368 环戊基 N N COCH2(CH3)3
NC369 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)2
NC370 环戊基 CH N C(O)N(CH3)2
NC371 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)2
NC372 环戊基 N N C(O)N(CH3)2
NC373 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)2
NC374 环戊基 CH N C(O)N(CH3)2
NC375 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)2
NC376 环戊基 N N C(O)N(CH3)2
NC377 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)Et
NC378 环戊基 CH N C(O)N(CH3)Et
NC379 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)Et
NC380 环戊基 N N C(O)N(CH3)Et
NC381 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)Et
NC382 环戊基 CH N C(O)N(CH3)Et
NC383 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)Et
NC384 环戊基 N N C(O)N(CH3)Et
NC385 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iPr
NC386 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iPr
NC387 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iPr
NC388 环戊基 N N C(O)N(CH3)iPr
NC389 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iPr
NC390 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iPr
NC391 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iPr
NC392 环戊基 N N C(O)N(CH3)iPr
NC393 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iBu
NC394 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iBu
NC395 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iBu
NC396 环戊基 N N C(O)N(CH3)iBu
NC397 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iBu
NC398 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iBu
NC399 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iBu
NC400 环戊基 N N C(O)N(CH3)iBu
NC401 炔丙基 CH CH C(O)NH(Et)
NC402 环戊基 CH N C(O)NH(Et)
NC403 炔丙基 N CH C(O)NH(Et)
NC404 环戊基 N N C(O)NH(Et)
NC405 炔丙基 CH CH C(O)NH(Et)
NC406 环戊基 CH N C(O)NH(Et)
NC407 炔丙基 N CH C(O)NH(Et)
NC408 环戊基 N N C(O)NH(Et)
NC409 炔丙基 CH CH C(O)NH(iPr)
NC410 环戊基 CH N C(O)NH(iPr)
NC411 炔丙基 N CH C(O)NH(iPr)
NC412 环戊基 N N C(O)NH(iPr)
NC413 炔丙基 CH CH C(O)NH(iPr)
NC414 环戊基 CH N C(O)NH(iPr)
NC415 炔丙基 N CH C(O)NH(iPr)
NC416 环戊基 N N C(O)NH(iPr)
NC417 炔丙基 CH CH C(O)NH(iBu)
NC418 环戊基 CH N C(O)NH(iBu)
NC419 炔丙基 N CH C(O)NH(iBu)
NC420 环戊基 N N C(O)NH(iBu)
NC421 炔丙基 CH CH C(O)NH(iBu)
NC422 环戊基 CH N C(O)NH(iBu)
NC423 炔丙基 N CH C(O)NH(iBu)
NC424 环戊基 N N C(O)NH(iBu)
NC425 炔丙基 CH CH CH2OCOCH3
NC426 环戊基 CH N CH2OCOCH3
NC427 炔丙基 N CH CH2OCOCH3
NC428 环戊基 N N CH2OCOCH3
NC429 炔丙基 CH CH CH2OCOCH3
NC430 环戊基 CH N CH2OCOCH3
NC431 炔丙基 N CH CH2OCOCH3
NC432 环戊基 N N CH2OCOCH3
NC433 炔丙基 CH CH CH2OCOEt
NC434 环戊基 CH N CH2OCOEt
NC435 炔丙基 N CH CH2OCOEt
NC436 环戊基 N N CH2OCOEt
NC437 炔丙基 CH CH CH2OCOEt
NC438 环戊基 CH N CH2OCOEt
NC439 炔丙基 N CH CH2OCOEt
NC440 环戊基 N N CH2OCOEt
NC441 炔丙基 CH CH CH2OCOiPr
NC442 环戊基 CH N CH2OCOiPr
NC443 炔丙基 N CH CH2OCOiPr
NC444 环戊基 N N CH2OCOiPr
NC445 炔丙基 CH CH CH2OCOiPr
NC446 环戊基 CH N CH2OCOiPr
NC447 炔丙基 N CH CH2OCOiPr
NC448 环戊基 N N CH2OCOiPr
NC449 炔丙基 CH CH CH2OCOiBu
NC450 环戊基 CH N CH2OCOiBu
NC451 炔丙基 N CH CH2OCOiBu
NC452 环戊基 N N CH2OCOiBu
NC453 炔丙基 CH CH CH2OCOiBu
NC454 环戊基 CH N CH2OCOiBu
NC455 炔丙基 N CH CH2OCOiBu
NC456 环戊基 N N CH2OCOiBu
在4种PD小鼠模型中评价新的A2A拮抗剂：A2A受体拮抗剂ATL-2以剂量依赖的方式增强正常和多巴胺耗尽小鼠的运动功能。
[0132]在一组实验中，我们对ATL-2刺激正常小鼠运动活力进行剂量反应研究，然后我们进一步将其扩展到多巴胺耗尽的小鼠。使成年雄性小鼠适应120分钟并用盐水或不同剂量化合物处理(i.p.)，记录它们的运动活动120分钟。
[0133]在第二组实验中，我们用MPTP治疗范例(paradigm)在小鼠中产生多巴胺严重耗尽的PD动物模型。我们使用单一MPTP治疗范例(40mg/kg)，该范例在我们以前的研究中已被可重现地将多巴胺减少至纹状体内正常多巴胺量的30-40％。35，74用单一剂量MPTP(40mg/kg)处理成年雄性小鼠(～25mg/kg)。MPTP处理后30分钟，将溶媒或本发明化合物以上文讨论的相同剂量注射(i.p.)于小鼠。记录它们的运动活动180分钟。
[0134]结果：根据我们关于其它A2AR拮抗剂的实验以及我们的初步研究，我们观察在正常和MPTP处理的小鼠中ATL化合物的最大刺激剂量和亚阈剂量。不受任何理论的约束，显示运动刺激作用在多巴胺耗尽的动物中的表现可以比在正常动物中更好，表明A2AR拮抗剂优选作用在PD条件下的A2AR以刺激运动活力。
[0135]在多巴胺耗尽的小鼠中，A2A受体拮抗剂与左旋多巴协同作用刺激运动活力。
[0136]我们进一步测试这些化合物与标准治疗左旋多巴联合，协同作用增强运动功能的能力。将MPTP以显著降低纹状体多巴胺水平的剂量(1-2.5mg/kg)注射(i.p.)于小鼠。30分钟后(当小鼠表现出不动性时)，将小鼠随机分成以下几个不同的治疗组(n＝10)：(1)左旋多巴(25mg/kg)；(2)ATL-2(0.3、1、3和10mg/kg)，和(3)左旋多巴(25mg/kg)+ATL-2(0.3、1、3和10mg/kg)。在治疗前后各120分钟监测运动行为。
[0137]结果：根据初步结果和其它A2AR拮抗剂已知的特性，观察在多巴胺耗尽的小鼠中ATL-2与左旋多巴刺激运动的协同效应。ATL-2与左旋多巴的协同效应表现为剂量反应曲线的左移。
A2A拮抗剂通过抑制MPTP代谢，有效和特异性地减弱MPTP诱发的神经毒性。
[0138]将C57B1/6小鼠(每组n＝10-12只小鼠)以2小时为间隔注射MPTP(40mg/kg)4次，每次注射前5分钟用A2A拮抗剂ATL-2(0.3、1.0、3.0和10.0mg/kg，i.p)预处理。选择这些剂量是根据我们的初步结果(用CSC)以及SCH58261与DPCPX的运动和神经保护作用(抗局部缺血)。在这些剂量范围ATL-2中对A2AR的特异性已经用A2A KO小鼠得到证实。MPTP(±CSC，SCH58261或CPA)治疗后7天，将一边纹状体切除并通过HPLC分析多巴胺和DOPAC水平。将另一边脑快速冷冻，通过纹状体和实质黑质冠状切片。纹状体中DAT结合密度可用3H-马吲哚(mazindol)作为特异性配体，通过受体自放射显影测定。可通过光密度分析对DAT(3H-马吲哚)结合的放射自显影进行定量。可通过TH免疫组织化学测定实质黑质中多巴胺能神经元的数量。可将立体学方法用于评估MPTP处理的WT小鼠中TH+黑质神经元的绝对减少，以及用ATL-2预处理的小鼠中的任何减弱。在相同切片中，还可对更内侧VTA中TH+神经元进行细胞计数，该部位在MPTP处理的小鼠以及PD中受影响较小。
[0139]结果：在我们初步结果的引导下，可观察到剂量依赖方式(至少从0.5至5mg/kg范围)的神经保护作用。根据A2A拮抗剂运动刺激和可能减弱行为致敏的有效性(见上文)，可观察它们对神经保护的效能。类似地，可将CSC或SCH58261抗MPTP的神经保护作用与抗缺血损伤和兴奋毒性的神经保护作用进行比较。A2A拮抗剂抗MPTP的神经保护与抗缺血或兴奋毒性的神经保护效能之间的显著差异，可提示不同的作用机制和部位(例如神经胶质与神经元层比较，可具有不同G-蛋白偶合机制)。另一方面，A2A拮抗剂在运动刺激、神经保护和可能延缓左旋多巴的致敏作用方面相同的效能，将提示相同类型A2AR对A2A拮抗剂在不同PD动物模型中的所有这些有效益处发挥了作用。
A2A拮抗剂延缓及A2A激动剂促进单侧6-OHDA损伤小鼠的左旋多巴诱发的运动致敏。
[0140]测试在单侧震颤麻痹症小鼠中ATL-2改善左旋多巴诱发的运动致敏的能力。用标准损伤方案，用6-OHDA损伤C57BL/6小鼠(来自Jackson’s实验室，Bar Harbor，MI)的单侧纹状体。6-OHDA(或MPP+)处理后7天，将左旋多巴(2.0mg/kg，每天)注射于小鼠14天。每次左旋多巴处理前5分钟，对小鼠腹膜内注射以下物质进行预处理：(1)溶媒，(2)ATL-2(3mg/kg)或(3)ATL-2(10mg/kg)。在这些剂量范围内，已显示选择性A2A拮抗剂产生运动刺激作用(见初步结果)。在第1、3、5、7、10和15天记录对左旋多巴的旋转反应。在行为测定后，可处死小鼠，将它们的脑部通过纹状体和实质黑质切片。通过原位杂交组织化学测定纹状体脑啡肽mRNA水平。类似地，通过受体放射自显影测定DAT(3H-马吲哚)结合，以确保在不同实验组中成功和相等的损伤。
[0141]结果：根据我们以前对SCH58261在这种重复左旋多巴诱发的致敏模型中的研究，ATL-2延缓或预防出现运动致敏。由于同时注射A2A拮抗剂而预防或延缓出现左旋多巴运动致敏的现象，表明A2AR在发展左旋多巴诱发的行为致敏中的重要作用。而且，这有助于排除这样的可能性，即在A2A KO小鼠中观察到对长期左旋多巴行为致敏作用的减弱可能是因为A2AR不足引起的发展效应。由此综合的遗传和药理学尝试最清楚地评估A2AR在发展左旋多巴行为致敏中的作用，并深入探讨其在左旋多巴诱发的运动障碍中的作用。
方法
动物治疗和僵住症行为评估：
[0142]可将WT和A2A KO小鼠(如上产生)以及购买的C57B1/6小鼠(Taconic，NY)用于本研究。因为我们的初步研究和其它报道[40，88]表明动物年龄是确定MPTP损伤程度的关键因素，所以将动物体重严格控制在25-30克左右(对应于约10周龄)。将小鼠圈养在温度和湿度受到控制的房间内，24小时的光暗周期为1∶1。将腺苷能和多巴胺能试剂以每10克体重0.1ml的体积注射于小鼠。其它腺苷能和多巴胺能药物购自RBI(Natick，MA)。根据我们以前的工作，我们采用特别溶剂(15％DMSO，15％Alkamuls-EL 620和70％盐水)溶解A2A拮抗剂，包括CSC和SCH58261。
[0143]僵住症行为可由氟哌啶醇(1mg/kg，i.p.)或利血平(5mg/kg，i.p.见下)诱发。可用条和格测试确定僵住症评分。对于条测试，将小鼠两只前爪都放置于6cm高的水平条(直径0.7cm)上。在格测试中，允许小鼠依靠在金属外框的垂直格(1.3cm2)上。测量从放置前爪至第一只前爪完全离开支持物的潜伏期(最长测试时间180秒)。行为评估完成后，将小鼠处死并对脑部进行处理做神经化学和组织化学分析。
通过MPTP或6-OHDA处理耗尽多巴胺：
[0144]a)腹膜内注射MPTP：MPTP给药方案(20mg/kg×4，以2小时为间隔)已显示产生严重多巴胺耗尽(在我们的初步结果图6和7中始终大于～80％)。在MPTP处理前5分钟用腺苷拮抗剂对幼稚C57B1/6小鼠进行预处理。
[0145]b)纹状体内注射6-OHDA：用阿佛丁将野生型C57B1/6或A2AR突变型小鼠麻醉，放置于立体定位架中。用4分钟时间，将3微升6-OHDA(3μg/μl)通过输注微型泵注入左侧纹状体(前囟的协调器：AP+0.0，L+2.5.0，DV-4.4)。由于6-OHDA不耐光，所以使其溶于0.01％抗坏血酸并在避光环境下注射。
[0146]c)处理后的护理：可继续监测多巴胺耗尽的小鼠，可采取特殊护理用加热毯或加温光保持小鼠体温。在操作后前48小时，将磨碎的食物丸和水提供给小鼠，小鼠位于使其放松的地板水平的笼子内。
神经化学分析：
[0147](a)通过HPLC测定纹状体内的儿茶酚胺和吲哚胺：为测定组织儿茶酚胺和吲哚胺水平，将小鼠断头，快速取出它们的脑部，切开纹状体并在干冰上冰冻。将纹状体冰冻称重，然后在200μl的150mM三氯乙酸(含0.1mM EDTA和1μM肾上腺素)中匀浆化(作为内标准)。将匀浆以15,000g离心5分钟。将上清液中的儿茶酚胺通过反相疏水反应C-18HPLC柱(Beckman，5μODS)分离，并用电化学检测器(ESA Coulochem 5100A)测定，该检测器有电极串联在氧化(+0.22V)和还原(-0.35V)电位。将给定样品峰的保留时间和氧化与还原电流的比值，与外标准的进行比较，以确保分析物的完全一致性。
[0148](b)在实质黑质中神经元损失的立体学定量：损伤后1周，可将小鼠灌注固定，可将它们的脑用切片机切成40μm冠状不漂浮的切片。可对每六分之一切片进行TH免疫组织化学分析，用抗大鼠TH的多克隆大鼠抗血清的1∶1,000稀释液(Eugene Tech.Intl.，NJ)。用先前描述的标准抗生物素蛋白-生物素步骤完成免疫染色[18，130]。用无位移的立体学技术将治疗对总的TH+黑质(pars compacta)细胞计数的影响进行定量，如前所述[81]。所有计数均由在评估神经元时不知道治疗组的单个观察者进行。根据我们初步研究，在WT小鼠中该剂量(3μg/纹状体)MPP+使同侧TH+黑质神经元损失～40％。
[0149](c)A2A受体结合放射自显影：将20微米纹状体切片与冰冻缓冲液(509 mM Tris-HCl，5mM KCl和300mM NaCl，pH7.9)预培养5分钟，然后在含6nM 3H-SCH58261(由Dr.E.Ongini赠送)的相同缓冲液中培养60分钟[131]。在暴露于Hyperfilm(Amersham，IL)前将载玻片冲洗2次并风干2-4周。用以视频为基础的影像分析系统(MultiAnalyst；Biorad)分析薄膜，用氚标记的校正标准计算总的纹状体3H-SCH58261结合(fmol/mg组织)[17，131]。
统计学分析
[0150]单个A2AR KO组与其WT对照的统计学比较通常用双侧Student′st检验。两种以上因素(例如基因型、药物治疗和时间过程)的比较及它们的相互作用用双向ANOVA，然后用Newman-Keulspost hoc分析。如果数据不是正态分布，用非参数检验(Kruskal-Wallis或Mann-Whitney U检验)。
[0151]脊椎动物。小鼠是实验使用的唯一动物。在兽医监督下每天监测小鼠(联合研究者或技术人员)。在多数实验中，使小鼠保持在SPF条件下，每笼不超过5只雌性小鼠和4只雄性小鼠。所有饲养和兽医护理都符合NIH和AAALAC用于实验动物的人道护理标准。此外，因为每天观察所有动物，所以任何濒死动物都用CO2人道毁灭。
[0152]将PD模型用于研究A2AAR拮抗剂的临床前效能和药代动力学。因为我们已经在我们实验室使用这些模型，所以已经很好地确定模型特征，且完善建立了这些研究的小鼠的实验操作。
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Claims (84)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中：
R1和R2各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R1和R2被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1-4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R1和R2独立不存在，前提是当Ra结合的R1或R2是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe或-SMe时，Ra不是硫代或卤素；
R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在；
R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一、二-或三环-或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，其中任何含R4和R5的环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa，RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，或2个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中2个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环；
R7和R8各自独立是氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R9和R10各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R9和R10被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1至4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R9和R10独立不存在，前提是在Ra结合的R9或R10是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe或-SMe的情况下，Ra不是硫代或卤素；
Y是-CR3R4R5或NR4R5；
Z选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、(C6-C20)多环基、杂环基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C5-C14)、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-NRaRb、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-，RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra，-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb；
Ra和Rb各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3、-OS(O2)OCH3、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)烷基，其中烷基和环烷基被1-4个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRc-)；且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：-ORc、-NRcRc、-SRc、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，前提是当Ra或Rb连接于另一个杂原子时，其连接点不是杂原子；
Rc选自氢和(C1-C8)烷基；且
m是0至8；n是0、1、2或3，前提是当m是0时，Z不是卤素、氰基、硝基或杂原子，且当n是0时，Y不是-NR4R5。
2.式II化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中：
R1和R2各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R1和R2被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1-4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R1和R2独立不存在，前提是当Ra结合的R1或R2是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe或-SMe时，Ra不是硫代或卤素；
R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在；
R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一、二-或三环-或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRc-)，其中任何含R4和R5的环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自氢、卤代、-ORa、-SRa、取代或未取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa，RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，或2个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中2个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环；
R7和R8各自独立是氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R9和R10各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R9和R10被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1至4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R9和R10独立不存在，前提是在Ra结合的R9和R10是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-SMe的情况下，Ra不是硫代或卤素；
L是连接键，选自-(C1-C3)烷基-C≡C-、-C≡C-(C1-C3)烷基-、-(CH2)1-3-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2)1-3-、-(CH2)1-2-CH＝CH-CH2-和-CH2-CH＝CH-(CH2)1-2-；
Y是-CR3R4R5或NR4R5；
Z选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、(C6-C20)多环基、杂环基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C5-C14)、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-NRaRb、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-，RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra，-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb；
Ra和Rb各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3、-OS(O2)OCH3、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)烷基，其中烷基和环烷基被1-4个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRc-)；且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：-ORc、-NRcRc、-SRc、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，前提是当Ra或Rb连接于另一个杂原子时，其连接点不是杂原子；
Rc选自氢和(C1-C8)烷基；且
m是0至8；n是0、1、2或3，前提是当m是0时，Z不是卤素、氰基、硝基或杂原子。
3.式III化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
其中：
R1和R2各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R1和R2被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1-4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R1和R2独立不存在，前提是当Ra结合的R1或R2是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe或-SMe时，Ra不是硫代或卤素；
R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在；
R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一、二-或三环-或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRc-)，其中任何含R4和R5的环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa，RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，或2个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中2个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环；
R7和R8各自独立是氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R9和R10各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、(C1-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C8)烷基，其中R9和R10被1至4个Ra取代基任选取代，其中烷基被1至4个选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)的杂原子任选间隔，或其中R9和R10独立不存在，前提是当Ra结合的R9和R10是卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-SMe时，Ra不是硫代或卤素；
L是连接键，选自-NH-、-N＝N-、-NH-N＝、-O-、-S-、-SO2-和吡唑基；
Y是-CR3R4R5或NR4R5；
Z选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、(C6-C20)多环基、杂环基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C5-C14)、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-NRaRb、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-，RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra，-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb；
Ra和Rb各自独立选自氢、卤素、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3、-OS(O2)OCH3、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、环烷基(C1-C8)烷基、二环烷基(C6-C12)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)烷基，其中烷基和环烷基被1-4个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRc-)；且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：-ORc、-NRcRc、-SRc、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，前提是当Ra连接于另一个杂原子时，其不是杂原子；
Rc选自氢和(C1-C8)烷基；且
m是0至8；n是0、1、2或3，前提是当m是0时，Z不是卤素、氰基、硝基或杂原子。
4.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m一起选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、异亚丙基、异亚丁基、仲亚丁基和叔亚丁基。
5.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m一起选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和异亚丙基。
6.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m-Z一起选自-CH2CH＝CH2-、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3或-CH2CH2C≡CH。
7.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m-Z一起是-CH2C≡CH。
8.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢或不存在，m是2至8且基团(CR1R2)m任选包含1至4个烯基或炔基轭合或未轭合的基团。
9.权利要求1的化合物，其中m是1至8且Z选自-NH2、-OH、-SH、-NRaRb、-ORa、-SRa和氰基。
10.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m-Z一起选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
11.权利要求1的化合物，其中(CR1R2)m-Z一起选自甲醇、乙醇、丙醇和-CH2CN。
12.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢，且基团(CR1R2)m是直链或支链的，m是1至6，且Z选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
13.权利要求12的化合物，其中Z选自甲氧基、乙氧基和丙氧基。
14.权利要求1的化合物，其中Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1至8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。
15.权利要求1的化合物，其中Z选自被1至4个Ra取代基任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基环。
16.权利要求1的化合物，其中Z选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中m是0或1。
17.权利要求1的化合物，其中Z是环戊基且其中m是0。
18.权利要求1的化合物，其中Z是环丁基，m是1且R1和R2是氢。
19.权利要求1的化合物，其中Y和Z各自独立选自氢，
和
其中每个Y或Z基团任选包含1、2或3个双键；环内各碳任选被1至6个杂原子替换或间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，且任选进一步被1至10个R6基团取代，前提是Y或Z环不连接于桥头碳原子或三取代的碳原子。
20.权利要求1的化合物，其中每个Y或Z独立是氢或选自以下的二环
和
其中任何两个邻近的碳环原子任选被1至6个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，且该环任选被1至7个选自以下的Ra基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-OS(O2)H、-OS(O2)OH、-OS(O2)CH3和-OS(O2)OCH3，且m和n各自独立是0或1。
21.权利要求1的化合物，其中每个Y或Z独立选自氢，
其中m和n各自独立是0或1，且R1、R2、R9和R10各自独立不存在或选自氢、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe和-SMe，且每个Z基团任选被1至7个选自以下的Ra基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OMe、-SMe、炔丙基、氰基、-NNH、-NNCH3、-OPO2H、-OPO2CH3、-S(SO2)H、-S(SO2)OH、-S(SO2)CH3和-S(SO2)OCH3。
22.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢，m是0、1、2或3且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。
23.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢，m是0或1，且Z选自呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1H-四唑，其中每个Z基团被1至3个选自以下的Ra基团任选取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3和-SCH3。
24.权利要求1的化合物，其中Z选自-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(O2)-、-N＝NRa，-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-OS(O2)NRaRb，其中m是1至8，且基团(CR1R2)m任选是饱和或部分不饱和的。
25.权利要求1的化合物，其中Z选自-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)NRa-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝O)NRb-、RaRbNC(＝S)NRb-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-N＝NRa、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa和-O(SO2)NRaRb，且其中(R1R2)m一起选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-和-CH2CH2C≡C-。
26.权利要求1的化合物，其中Z独立地是-CO2Ra、RaC(＝O)-、RaRbN-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-OPO2Ra、-OS(O2)Ra、-OS(＝O)ORa、-OS(O2)ORa或-OS(O2)NRaRb，且其中(CR1R2)m一起选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-和-CH2CH2C≡C-。
27.权利要求1的化合物，其中每个R9独立选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂环基(C1-C8)亚烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、杂芳基、杂芳基(C1-C8)亚烷基-、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-N＝NRa和-OPO2Ra。
28.权利要求1的化合物，其中R1和R2或R9和R10与它们连接的碳原子一起是C＝O、C＝S或C＝NRc。
29.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；或如果由基团CR3R4R5形成的环是芳基或杂芳基或部分不饱和的，那么R3可以不存在。
30.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2和NHAc。
31.权利要求30的化合物，其中R3是氢或OH。
32.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的一-、二-或三环，或含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，其中含R4和R5的任何环进一步被1至14个R6基团任选取代；其中每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-，-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa、-OPO2Ra，或两个R6基团与它们连接的原子结合形成C＝O或C＝S，或其中两个R6基团与它们连接的一个或多个原子一起可形成碳环或杂环。
33.权利要求32的化合物，其中含R4和R5以及它们连接的原子的环选自环戊烷、环己烷、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、哌嗪、萘烷、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、咪唑、二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、二氢吡唑、吡唑烷、降冰片烷和金刚烷，各自是未取代的或取代的。
34.权利要求33的化合物，其中含R4和R5以及它们连接的原子的环选自环己烷、哌啶、哌嗪、降冰片烷和金刚烷，各自是未取代的或取代的。
35.权利要求1的化合物，其中R6选自取代或未被取代的(C1-C8)烷基、-ORa、-CO2Ra、RaC(＝O)-、RaC(＝O)O、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-和芳基，前提是当含R4和R5的环包含杂原子O或S时，为O或S的环杂原子不被R6取代。
36.权利要求1的化合物，其中R6选自OH、OMe、甲基、乙基、叔丁基、-CO2Ra、-CONRaRb、OAc、NH2、NHMe、NMe2、NHEt和N(Et)2，前提是当含R4和R5的环包含杂原子O或S时，为O或S的环杂原子不被R6取代。
37.权利要求36的化合物，其中R6选自甲基、乙基、-CO2Ra、-CONRaRb和OAc，前提是当含R4和R5的环包含杂原子时，所述杂原子不被OAc取代。
38.权利要求36的化合物，其中Rb选自-(CH2)1-2ORa、-(CH2)1-2C(＝O)ORa、-(CH2)1-2OC(＝O)Ra、-(CH2)1-2C(＝O)Ra、-(CH2)1-2OCO2Ra、-(CH2)1-2NHRa、-(CH2)1-2NRaRb、-(CH2)1-2OC(＝O)NHRa和-(CH2)1-2OC(＝O)NRaRb。
39.权利要求38的化合物，其中R6是-CH2C(＝O)ORa、-CH2OC(＝O)ORa、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2NH(CH3)和-(CH2)1-2N(CH3)2。
40.权利要求1的化合物，其中在R4R5环上的被取代的R6基团数是1至4。
41.权利要求1的化合物，其中R7和R8选自氢、(C1-C8)烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、含3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的一-、二环-或芳族或非芳族环，其中环原子任选在所述环中被1、2、3或4个杂原子间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-或氨基(-NRa-)，且各自被1、2、3或4个Ra基团任选取代。
42.权利要求41的化合物，其中R7选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基和苄基。
43.权利要求42的化合物，其中R7是氢、甲基、3-戊基或仲丁基。
44.权利要求1的化合物，其中R7和R8各自独立选自氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C8)亚烷基-；或其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环或杂芳环。
45.权利要求44的化合物，其中-NR7R8选自氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、3-戊氨基、正(二苯乙基)-氨基、正(吡啶甲基)-氨基、二乙氨基和苄氨基。
46.权利要求45的化合物，其中-NR7R8选自氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、3-戊氨基和苄氨基。
47.权利要求46的化合物，其中-NR7R8是氨基。
48.权利要求1的化合物，其中R7选自苄基、苯乙基、苯丙基，且各自被1、2或3个Ra取代基任选取代。
49.权利要求1的化合物，其中R7选自苄基、苯乙基、苯丙基，且各自被1、2或3个选自以下的Ra取代基任选取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。
50.权利要求1的化合物，其中R7是苄基且Ra是甲氧基。
51.权利要求1的化合物，其中R9选自氢、氟代、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2和-NHAc。
52.权利要求52的化合物，其中R9是氢或OH。
53.权利要求1的化合物，其中每个R10独立选自氢、氟代、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、杂环(C1-C8)亚烷基-、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基-、杂芳基和杂芳基(C1-C8)亚烷基-。
54.权利要求54的化合物，其中R10选自氢、(C1-C8)烷基、环丙基、环己基和苄基。
55.权利要求55的化合物，其中R10是氢。
56.权利要求1的化合物，其中R9和R10与它们连接的碳原子是C＝O基团。
57.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb各自独立选自氢、(C1-C8)烷基和被1至3个(C1-C8)烷氧基取代的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷硫基、芳基、芳基(C1-C8)亚烷基、杂芳基，或杂芳基(C1-C8)亚烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮一起，形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或硫吗啉代基环；Rc是氢或(C1-C6)烷基；m是0至约8且p是0至2；且Y是-CR3R4R5或NR4R5。
58.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb各自独立选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C8)亚烷基。
59.权利要求58的化合物，其中Ra和Rb各自独立选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基。
60.权利要求58的化合物，其中Ra是(C1-C8)烷基。
61.权利要求60的化合物，其中Ra选自甲基、乙基、丙基和丁基。
62.权利要求61的化合物，其中Ra和Rb是环。
63.权利要求1的化合物，其中Y是-CR3R4R5或NR4R5，且选自：
其中q是0、1、2、3或4；R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；且每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未被取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra，前提是当R6与杂原子连接时，R6不是卤素或杂原子。
64.权利要求1的化合物，其中Y是-CR3R4R5或NR4R5且选自：
其中R3选自氢、卤代、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、杂环、杂环(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、RaS(＝O)2-、-NNRa和-OPO2Ra；且每个R6独立选自卤代、-ORa、-SRa、取代或未被取代的(C1-C8)烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C8)环烷基、(C6-C12)二环烷基、杂环、杂环基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基、-CO2Ra、RaC(＝O)O-、RaC(＝O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(＝O)O-、RbOC(＝O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RaC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝O)N(Rb)-、RaRbNC(＝S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(＝S)-、RaC(＝S)-、-SSRa、RaS(＝O)-、-NNRa和-OPO2Ra。
65.权利要求1的化合物，其中含-C(R3)R4R5的环是2-甲基环己烷-1-基、2，2-二甲基环己烷-1-基、2-乙基环己烷-1-基、2，2-二乙基环己烷-1-基、2-叔丁基环己烷-1-基、2-苯基环己烷-1-基、3-甲基环己烷-1-基、3-乙基环己烷-1-基、3，3-二甲基环己烷-1-基、4-甲基环己烷-1-基、4-乙基环己烷-1-基、4，4-二甲基环己烷-1-基、4-叔丁基环己烷-1-基、4-苯基环己烷-1-基、3，3，5，5-四甲基环己烷-1-基、2，4-二甲基环戊烷-1-基、4-(羧基)环己烷-1-基、4-(羧甲基)环己烷-1-基和4-(羧乙基)环己烷-1-基。
66.权利要求1的化合物，其中含-C(R3)R4R5的环是哌啶-4-基、1-羧基哌啶-4-基、1-(甲氧羰基)哌啶-4-基、1-(乙氧羰基)哌啶-4-基、1-(正丙氧羰基)哌啶-4-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-4-基、哌啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、4-(甲氧羰基)哌啶-1-基、4-(乙氧羰基)哌啶-1-基、4-(正丙氧基)哌啶-1-基、4-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、1-羧基哌啶-3-基、1-(甲氧羰基)哌啶-3-基、1-(乙氧羰基)哌啶-3-基、1-(正丙氧羰基)哌啶-3-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-3-基、3-羧基哌啶-1-基、3-(甲氧羰基)哌啶-1-基、3-(乙氧羰基)哌啶-1-基、3-(正丙氧羰基)哌啶-1-基、3-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1-羧基哌嗪-4-基、1-(甲氧羰基)哌嗪-4-基、1-(乙氧羰基)哌嗪-4-基和1-(正丙氧羰基)哌嗪-4-基。
67.权利要求1的化合物，其中含-C(R3)R4R5的环选自2-甲基环己烷-1-基、2，2-二甲基环己烷-1-基、2-乙基环己烷-1-基、2，2-二乙基环己烷-1-基、2-叔丁基环己烷-1-基、2-苯基环己烷-1-基、3-甲基环己烷-1-基、3-乙基环己烷-1-基、3，3-二甲基环己烷-1-基、4-甲基环己烷-1-基、4-乙基环己烷-1-基、4，4-二甲基环己烷-1-基、4-叔丁基环己烷-1-基、4-苯基环己烷-1-基、3，3，5，5-四甲基环己烷-1-基、2，4-二甲基环戊烷-1-基、4-(羧基)环己烷-1-基、4-(羧甲基)环己烷-1-基、4-(羧乙基)环己烷-1-基、哌啶-4-基、1-(甲氧羰基)哌啶-4-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-4-基、哌啶-1-基、4-(甲氧羰基)哌啶-1-基、4-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、1-(甲氧羰基)哌啶-3-基、1-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-3-基、3-(甲氧羰基)哌啶-1-基和3-(2，2-二甲基丙氧羰基)哌啶-1-基。
68.权利要求2的化合物，其中Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1-8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。
69.权利要求2的化合物，其中R1和R2是氢，m是0、1、2或3，且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。
70.权利要求3的化合物，其中Z是一-、二环-、三环-或芳族或非芳族(C3-C20)环烷基环，其中环原子被1-8个杂原子任选间隔，所述杂原子选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-和氨基(-NRa-)。
71.权利要求3的化合物，其中R1和R2是氢，m是0、1、2或3，且Z选自呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧戊烷、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、2H-吡喃、1H-四唑、4H-吡喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、硫吗啉、哒嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪和1，3，5-三噻烷，其中每个Z基团被1至10个Ra基团任选取代。
72.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
1)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤；
2)9-环丙甲基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(1)；
3)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(2)；
4)9-环戊基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(3)；
5)9-乙腈-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(4)；
6)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-甲氧苄基)腺嘌呤(5)；
7)9-(3，4-二氯苄基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(6)；
8)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-三氟甲基苄基)腺嘌呤(7)；
9)9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(8)；
10)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-[2-(三氟甲基苯基)噻唑-4-基甲基]腺嘌呤(9)；
11)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(3-(噻吩-2-基)丙-2-炔基)腺嘌呤(10)；
12)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-甲基-N6-(3-戊基)腺嘌呤(11)；
13)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-丙基腺嘌呤(12)；
14)9-异丁基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(13)；
15)9-环丙甲基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(14)；
16)9-环戊基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(15)；
17)9-烯丙基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(16)；
18)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(炔丙基)腺嘌呤(17)；
19)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(戊-4-炔)腺嘌呤(18)；
20)9-(2-羟基乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(19)；
21)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(3-羟丙基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(20)；
22)9-(2-氯乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(21)；
23)9-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(22)；
24)2-{2-[1(S)-羟基-39(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(四氢吡喃-2-基甲基)腺嘌呤(23)；
25)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(异丙氧基羰基)腺嘌呤(24)；
26)9-(乙酸乙酯)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(25)；
27)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(2-氧代-唑烷-5-基甲基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(26)；
28)9-苄基-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(27)；
29)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)-9-(吡啶-3-基甲基)腺嘌呤(28)；
30)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(4-硝基苄基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(29)；
31)9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-戊基)腺嘌呤(30)；
32)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-N6-(3-戊基)腺嘌呤(31)；
33)N6-[(S)-(+)-仲-丁基]-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-炔丙基-腺嘌呤(32)；
34)N6-[(s)-(+)-仲-丁基]-9-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}腺嘌呤(33)；
35)N6-(2-二苯乙基)-2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-甲基腺嘌呤(34)；
36)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(s)-(-)-α-萘-1-基-乙基]-9-(炔丙基)腺嘌呤(35)；
37)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-(3-甲氧苄基)-9-(炔丙基)腺嘌呤(36)；
38)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-9-(炔丙基)-N6-(吡啶-2-基甲基)腺嘌呤(37)；
39)2-{2-[1(S)-羟基-3(R)-甲基-1-环己基]乙炔-1-基}-N6-[(甲基)(2-苯乙基)]-9-(炔丙基)腺嘌呤(38)；
40)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-甲基腺嘌呤(39)；
41)9-乙基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(40)；
42)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-丙基腺嘌呤(41)；
43)9-己基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(42)；
44)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-壬基腺嘌呤(43)；
45)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-异丁基-腺嘌呤(44)；
46)9-环丙甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(45)；
47)9-环丁甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(46)；
48)9-环戊基甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(47)；
49)9-环己基甲基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(48)；
50)9-环丁基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(49)；
51)9-环戊基-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(50)；
52)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基-腺嘌呤(51)；
53)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(2-羟乙基)腺嘌呤(52)；
54)2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(53)；
55)2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤：异构体A(60)；
56)2-{2-[羟基-降冰片烷-2-基]乙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤：异构体B(61)；
57)9-(丁-3-炔基)-2-{2-[羟基-金刚烷-2-基]乙炔-1-基}腺嘌呤(62)；和
58)2-{3-[1-(甲氧羰基)哌啶-4-基]丙炔-1-基}-9-炔丙基腺嘌呤(63)。
73.一种选自表1至7中所列组的化合物或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式：
表1
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC100 炔丙基 CH2OH
NC101 环戊基 CH2OH
NC102 炔丙基 CO2H
NC103 环戊基 CO2H
NC104 炔丙基 CO2Me
NC105 环戊基 CO2Me
NC106 炔丙基 CH2OAc
NC107 环戊基 CH2OAc
NC108 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC109 环戊基 CH2N(CH3)2
NC110 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC111 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC112 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC113 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC114 炔丙基 CONHCH2CH3
NC115 环戊基 CONHCH2CH3
NC116 炔丙基 CONH2
NC117 环戊基 CONH2
NC118 炔丙基 CONHMe
NC119 环戊基 CONHMe
NC120 炔丙基 Me，顺式CO2Me
NC121 环戊基 Me，顺式CO2Me
NC122 炔丙基 Me，反式CO2Me
NC123 环戊基 Me，反式CO2Me
NC124 炔丙基 CH2CH3
NC125 环戊基 CH2CH3
NC126 炔丙基 H
NC127 环戊基 H
NC128 炔丙基 COCH3
NC129 环戊基 COCH3
NC130 炔丙基 CHCH3(OH)
NC131 环戊基 CHCH3(OH)
表2
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC132 炔丙基 H
NC133 环戊基 H
NC134 炔丙基 CO2tBu
NC135 环戊基 CO2tBu
NC136 炔丙基 CO2Et
NC137 环戊基 CO2Et
NC138 炔丙基 CO2iBu
NC139 环戊基 CO2iBu
NC140 炔丙基 CO2iPr
NC141 环戊基 CO2iPr
63 炔丙基 COMe
NC142 环戊基 COMe
NC143 炔丙基 COC(CH3)3
NC144 环戊基 COC(CH3)3
NC145 炔丙基 COCH2(CH3)3
NC146 环戊基 COCH2(CH3)3
NC147 炔丙基 C(O)N(CH3)2
NC148 环戊基 C(O)N(CH3)2
NC149 炔丙基 C(O)N(CH3)Et
NC150 环戊基 C(O)N(CH3)Et
NC142 炔丙基 C(O)N(CH3)iPr
NC143 环戊基 C(O)N(CH3)iRr
NC144 炔丙基 C(O)N(CH3)iBu
NC145 环戊基 C(O)N(CH3)iBu
NC146 炔丙基 C(O)NH(CH3)
NC147 环戊基 C(O)NH(CH3)
NC148 炔丙基 C(O)NH(Et)
NC149 环戊基 C(O)NH(Et)
NC150 炔丙基 C(O)NH(iPr)
NC142 环戊基 C(O)NH(iPr)
NC143 炔丙基 C(O)NH(iBu)
NC144 环戊基 C(O)NH(iBu)
表3
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC151 炔丙基 H
NC152 环戊基 H
NC153 炔丙基 2-CH3
NC154 环戊基 2-CH3
NC155 炔丙基 2-C(CH3)3
NC156 环戊基 2-C(CH3)3
NC157 炔丙基 2-C6H5
NC158 环戊基 2-C6H5
2 炔丙基 3-CH3
3 环戊基 3-CH3
NC159 炔丙基 3-(CH3)2
NC160 环戊基 3-(CH3)2
NC161 炔丙基 3-CH2CH3
NC162 环戊基 3-CH2CH3
NC163 炔丙基 3-(CH3)2，5-(CH3)2
NC164 环戊基 3-(CH3)2，5-(CH3)2
NC165 炔丙基 4-CH3
NC166 环戊基 4-CH3
NC167 炔丙基 4-C2H5
NC168 环戊基 4-C2H5
NC169 炔丙基 4-C(CH3)3
NC170 环戊基 4-C(CH3)3
NC171 炔丙基 4-C6H5
NC172 环戊基 4-C6H5
表4
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC173 炔丙基 H
NC174 环戊基 H
NC175 炔丙基 环己基
NC176 环戊基 环己基
NC177 炔丙基 CO2Et
NC178 环戊基 CO2Et
NC179 炔丙基 CO2tBu
NC180 环戊基 CO2tBu
NC181 炔丙基 COMe
NC182 环戊基 COMe
NC183 炔丙基 CO2iBu
NC184 环戊基 CO2iBu
NC185 炔丙基 2-嘧啶基
NC186 环戊基 2-嘧啶基
NC187 炔丙基 COC(CH3)3
NC188 环戊基 COC(CH3)3
NC189 炔丙基 COMe
NC190 环戊基 COMe
NC191 炔丙基 COCH2(CH3)3
NC192 环戊基 COCH2(CH3)3
NC193 炔丙基 COCH3
NC194 环戊基 COCH3
NC195 炔丙基 C(O)N(CH3)2
NC196 环戊基 C(O)N(CH3)2
NC197 炔丙基 C(O)N(CH3)Et
NC198 环戊基 C(O)N(CH3)Et
NC199 炔丙基 C(O)N(CH3)iPr
NC200 环戊基 C(O)N(CH3)iPr
NC201 炔丙基 C(O)N(CH3)iBu
NC202 环戊基 C(O)N(CH3)iBu
NC203 炔丙基 C(O)NH(CH3)
NC204 环戊基 C(O)NH(CH3)
NC205 炔丙基 C(O)NH(Et)
NC206 环戊基 C(O)NH(Et)
NC207 炔丙基 C(O)NH(iPr)
NC208 环戊基 C(O)NH(iPr)
NC209 炔丙基 C(O)NH(iBu)
NC210 环戊基 C(O)NH(iBu)
表5
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC211 炔丙基 CH2OH
NC212 环戊基 CH2OH
NC213 炔丙基 CO2H
NC214 环戊基 CO2H
NC215 炔丙基 CO2Me
NC216 环戊基 CO2Me
NC217 炔丙基 CO2Et
NC218 环戊基 CO2Et
NC219 炔丙基 CH2OAc
NC220 环戊基 CH2OAc
NC221 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC222 环戊基 CH2N(CH3)2
NC223 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC224 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC225 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC226 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC227 炔丙基 CONHCH2NH3
NC228 环戊基 CONHCH2NH3
NC229 炔丙基 CONH2
NC230 环戊基 CONH2
NC231 炔丙基 CONHMe
NC232 环戊基 CONHMe
NC233 炔丙基 CH2CH3
NC234 环戊基 CH2CH3
NC235 炔丙基 COCH3
NC236 环戊基 COCH3
NC237 炔丙基 CHCH3(OH)
NC238 环戊基 CHCH3(OH)
表6
化合物 (CR1R2)m-Z R6
NC239 炔丙基 CH2OH
NC240 环戊基 CH2OH
NC241 炔丙基 CO2H
NC242 环戊基 CO2H
NC243 炔丙基 CO2Me
NC244 环戊基 CO2Me
NC245 炔丙基 CH2OAc
NC246 环戊基 CH2OAc
NC247 炔丙基 CH2N(CH3)2
NC248 环戊基 CH2N(CH3)2
NC249 炔丙基 COOCH2CH2NHBoc
NC250 环戊基 COOCH2CH2NHBoc
NC251 炔丙基 COOCH2CH2NH2
NC252 环戊基 COOCH2CH2NH2
NC253 炔丙基 CONHCH2NH3
NC254 环戊基 CONHCH2NH3
NC255 炔丙基 CONH2
NC256 环戊基 CONH2
NC257 炔丙基 CONHMe
NC258 环戊基 CONHMe
NC259 炔丙基 CH2CH3
NC260 环戊基 CH2CH3
NC261 炔丙基 COCH3
NC262 环戊基 COCH3
NC263 炔丙基 CHCH3(OH)
NC264 环戊基 CHCH3(OH)
表7
化合物 (CR1R2)m-Z W W’ R6
NC265 炔丙基 CH CH CO2Me
NC266 环戊基 CH N CO2Me
NC267 炔丙基 N CH CO2Me
NC268 环戊基 N N CO2Me
NC269 炔丙基 CH CH CO2Me
NC270 环戊基 CH N CO2Me
NC271 炔丙基 N CH CO2Me
NC272 环戊基 N N CO2Me
NC273 炔丙基 CH CH CH2OH
NC274 环戊基 CH N CH2OH
NC275 炔丙基 N CH CH2OH
NC276 环戊基 N N CH2OH
NC277 炔丙基 CH CH CH2OH
NC278 环戊基 CH N CH2OH
NC279 炔丙基 N CH CH2OH
NC280 环戊基 N N CH2OH
NC281 炔丙基 CH CH CO2H
NC282 环戊基 CH N CO2H
NC283 炔丙基 N CH CO2H
NC284 环戊基 N N CO2H
NC285 炔丙基 CH CH CO2H
NC286 环戊基 CH N CO2H
NC287 炔丙基 N CH CO2H
NC288 环戊基 N N CO2H
NC289 炔丙基 CH CH CH2OAc
NC290 环戊基 CH N CH2OAc
NC291 炔丙基 N CH CH2OAc
NC292 环戊基 N N CH2OAc
NC293 炔丙基 CH CH CH2OAc
NC294 环戊基 CH N CH2OAc
NC295 炔丙基 N CH CH2OAc
NC296 环戊基 N N CH2OAc
NC297 炔丙基 CH CH CONH2
NC298 环戊基 CH N CONH2
NC299 炔丙基 N CH CONH2
NC300 环戊基 N N CONH2
NC301 炔丙基 CH CH CONH2
NC302 环戊基 CH N CONH2
NC303 炔丙基 N CH CONH2
NC304 环戊基 N N CONH2
NC305 炔丙基 CH CH CONHMe
NC306 环戊基 CH N CONHMe
NC307 炔丙基 N CH CONHMe
NC308 环戊基 N N CONHMe
NC309 炔丙基 CH CH CONHMe
NC310 环戊基 CH N CONHMe
NC311 炔丙基 N CH CONHMe
NC312 环戊基 N N CONHMe
NC313 炔丙基 CH CH CO2tBu
NC314 环戊基 CH N CO2tBu
NC315 炔丙基 N CH CO2tBu
NC316 环戊基 N N CO2tBu
NC317 炔丙基 CH CH CO2tBu
NC318 环戊基 CH N CO2tBu
NC319 炔丙基 N CH CO2tBu
NC320 环戊基 N N CO2tBu
NC321 炔丙基 CH CH CO2Et
NC322 环戊基 CH N CO2Et
NC323 炔丙基 N CH CO2Et
NC324 环戊基 N N CO2Et
NC325 炔丙基 CH CH CO2Et
NC326 环戊基 CH N CO2Et
NC327 炔丙基 N CH CO2Et
NC328 环戊基 N N CO2Et
NC329 炔丙基 CH CH CO2iBu
NC330 环戊基 CH N CO2iBu
NC331 炔丙基 N CH CO2iBu
NC332 环戊基 N N CO2iBu
NC333 炔丙基 CH CH CO2iBu
NC334 环戊基 CH N CO2iBu
NC335 炔丙基 N CH CO2iBu
NC336 环戊基 N N CO2iBu
NC337 炔丙基 CH CH CO2iPr
NC338 环戊基 CH N CO2iPr
NC339 炔丙基 N CH CO2iPr
NC340 环戊基 N N CO2iPr
NC341 炔丙基 CH CH CO2iPr
NC342 环戊基 CH N CO2iPr
NC343 炔丙基 N CH CO2iPr
NC344 环戊基 N N CO2iPr
NC345 炔丙基 CH CH COMe
NC346 环戊基 CH N COMe
NC347 炔丙基 N CH COMe
NC348 环戊基 N N COMe
NC349 炔丙基 CH CH COMe
NC350 环戊基 CH N COMe
NC351 炔丙基 N CH COMe
NC352 环戊基 N N COMe
NC353 炔丙基 CH CH COC(CH3)3
NC354 环戊基 CH N COC(CH3)3
NC355 炔丙基 N CH COC(CH3)3
NC356 环戊基 N N COC(CH3)3
NC357 炔丙基 CH CH COC(CH3)3
NC358 环戊基 CH N COC(CH3)3
NC359 炔丙基 N CH COC(CH3)3
NC360 环戊基 N N COC(CH3)3
NC361 炔丙基 CH CH COCH2(CH3)3
NC362 环戊基 CH N COCH2(CH3)3
NC363 炔丙基 N CH COCH2(CH3)3
NC364 环戊基 N N COCH2(CH3)3
NC365 炔丙基 CH CH COCH2(CH3)3
NC366 环戊基 CH N COCH2(CH3)3
NC367 炔丙基 N CH COCH2(CH3)3
NC368 环戊基 N N COCH2(CH3)3
NC369 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)2
NC370 环戊基 CH N C(O)N(CH3)2
NC371 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)2
NC372 环戊基 N N C(O)N(CH3)2
NC373 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)2
NC374 环戊基 CH N C(O)N(CH3)2
NC375 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)2
NC376 环戊基 N N C(O)N(CH3)2
NC377 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)Et
NC378 环戊基 CH N C(O)N(CH3)Et
NC379 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)Et
NC380 环戊基 N N C(O)N(CH3)Et
NC381 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)Et
NC382 环戊基 CH N C(O)N(CH3)Et
NC383 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)Et
NC384 环戊基 N N C(O)N(CH3)Et
NC385 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iPr
NC386 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iPr
NC387 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iPr
NC388 环戊基 N N C(O)N(CH3)iPr
NC389 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iPr
NC390 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iPr
NC391 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iPr
NC392 环戊基 N N C(O)N(CH3)iPr
NC393 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iBu
NC394 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iBu
NC395 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iBu
NC396 环戊基 N N C(O)N(CH3)iBu
NC397 炔丙基 CH CH C(O)N(CH3)iBu
NC398 环戊基 CH N C(O)N(CH3)iBu
NC399 炔丙基 N CH C(O)N(CH3)iBu
NC400 环戊基 N N C(O)N(CH3)iBu
NC401 炔丙基 CH CH C(O)NH(Et)
NC402 环戊基 CH N C(O)NH(Et)
NC403 炔丙基 N CH C(O)NH(Et)
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NC455 炔丙基 N CH CH2OCOiBu
NC456 环戊基 N N CH2OCOiBu
。
74.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
75.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，任选为其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式。
76.一种刺激哺乳动物的运动活力而无运动障碍的方法，它包括将治疗有效量的权利要求1的A2A拮抗剂化合物给予需要这样的治疗的哺乳动物。
77.权利要求76的方法，其中所述治疗有效量有效治疗局部缺血、局部缺血和兴奋毒性诱发的脑损伤、亨廷顿氏病、僵住症、癌、药物成瘾和药物成瘾戒断症、帕金森氏病(药物诱发的、脑炎后的、毒物诱发的或创伤后诱发的)、急性或慢性疼痛、发作性睡眠和阿尔茨海默氏病。
78.权利要求76的方法，其中所述治疗有效量有效刺激运动活力以治疗运动障碍，其中所述障碍是进行性核上性麻痹、亨廷顿氏病、多系统萎缩、皮质基底变性、威尔逊氏病、哈-斯二氏病、进行性苍白球萎缩、多巴反应性张力障碍-帕金森氏综合征、痉挛状态或其它导致运动障碍的基底神经节疾病。
79.权利要求76的方法，其中所述化合物与一种或多种另外的药物联合用于治疗运动障碍(即左旋多巴或多巴胺激动剂)、成瘾或癌，各组分在相同制剂症或在分开的制剂中供同时或先后给药。
80.权利要求79的方法，其中所述治疗有效量有效提供神经保护作用及减慢或终止多巴胺能神经元的变性。
81.权利要求76的方法，其中所述治疗有效量通过增加哺乳动物中免疫细胞的活性有效增强免疫反应。
82.权利要求81的方法，其中所述活性是产生促炎细胞因子。
83.权利要求81的方法，其中免疫细胞的活性导致炎症加重。
84.权利要求81的化合物，其中所述哺乳动物是人。
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Owner name: PGX HEALTHY CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: ALBERT CO., LTD. Effective date: 20090213 |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20070530 |