SA90100274B1 - مركبات 8- مستبدلة-2- امينيوتترالينات حديثة 8- substituted-2- aminotealines - Google Patents

مركبات 8- مستبدلة-2- امينيوتترالينات حديثة 8- substituted-2- aminotealines Download PDF

Info

Publication number
SA90100274B1
SA90100274B1 SA90100274A SA90100274A SA90100274B1 SA 90100274 B1 SA90100274 B1 SA 90100274B1 SA 90100274 A SA90100274 A SA 90100274A SA 90100274 A SA90100274 A SA 90100274A SA 90100274 B1 SA90100274 B1 SA 90100274B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
SA90100274A
Other languages
English (en)
Inventor
نيلز أريك اندين
بيريت كريستينا أليزابيت بالكوند هوك
آنا لينا ماريا بجورك
سفين أريك هيلفر
يي ليو
آيفا شارلوت ميلين
آيفا ماريا بيرسون
كارل جيرك فالجاردا
يولي ألف هاكسيل
Original Assignee
اكتيبولاجيت استرا
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اكتيبولاجيت استرا filed Critical اكتيبولاجيت استرا
Publication of SA90100274B1 publication Critical patent/SA90100274B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركب من الصيغة :حيث تكون فيه Z عبارة عن hydrogen أو هالوجين halogen كما تكون Q عبارة عن مجموعة COR1 أو aryl خماسي أو سداسي قد يتضمن ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم إختيارهما من بين النيتروجين أو الأكسجين أو الكبريت . كما يمكن أنتستبدل أو تلتحم بحيث تكون فيها R عبارة عنهيدروجين أو Cl- methyl ( في الهيئة البنائية cis ) . وتكون R1 عبارة عن C1-C6 alkyl أوحلقة عطرية قد تتضمن ذرات غير متجانسة يتم إختيارها من بين الاكسجين والكبريت كما يمكن إستبدالها أو إلتحامها مع حلقة بنزين مستبدلة إختياريا ، وتكون R2 عبارة عن هيدروجين أو C1-C6 alkyl ، وربما تكون R3 عبارة عن مجموعات مختلفة معرفة في عنصر الحماية الأول . كما يتعلق الاختراع بوجود النظائر الفراغية enantiomers واملاحه ، وبعمليات تحضير المركبات المذكور ، وبالمستحضرات الصيدلية التي تحتوي على المركبات المذكورة، وبالاستخدامات، وبطرق علاج إضطرابات الجهاز العصبي المركزي (CNS) باستعمال المركبات المذكورة.

Description

‎Y —‏ _ ‎OLS 1a‏ /-مستبدلة- ؟-امينوتترالينات ‎substituted —2- aminotetralines‏ - 8 حديثة الوصف الكامل خلفية الاختراع ْ هدف الاختراع الحالي ان يوفر مركبات للاستخدام العلاجي ؛ خاصة مركبات لها فعالية علاجية على الجهاز العصبي المركزي ‎(ONS)‏ هدف آخر هو توفير مركبات لها نشاط منتقى لمستقبلا ت ‎—hydroxy - tryptamine‏ 5 في الثدييات ‎Le‏ قٍِ ذلك الانسان ‎OF © :‏ مشتقات ‎Tetralin‏ المفيدة علاجية والى لما ‎wb‏ على الخلايا العصبية — ‎—hydroxy‏ 5 ‎tryptamine‏ 3( الثديات مكشوف عنها في البراءات الأوروبية أرقام غم أن لالخ احلا 4 . تكشف البراءة الأوروبية ‎YVY OTE‏ عن مركبات لا الصيغة 0< ‎N‏ ‎\R3 :‏ ‎r! E‏ ‎٠‏ حيث ان لج تكرن ‎halo‏ ار ‎cyano‏ ¢ ‎a‏ .. وْ ‎rR? 3 R?‏ تكون هيدروجين أو بجموعة ‎alkyl‏ . 0 0 0 ‎I I i‏ ‎-C-H, -C-OH, -C-NH,,‏ 0 0 0 ‎il | I 1‏ ‎-C-0-alkyl, -C-O-aryl, -C-0O-aralkyl,‏ ‎vo‏
: ددسم وهذه المركبات يشار إليها على أن لها ألفة على مستقبلات ‎—hydroxy - tryptamine‏ 5 وتعمل على تأثيرات مشاركة إمضادة 3 الأعصاب السيروتونينية ‎Serotonin‏ . وتختلف مركبات الفن السابق عن المركبات الحالية وذلك بأن ‎lS‏ الحالية مستبدله بالموضع ‎A‏ مجموعة ‎acyl‏ ‎i‏ 0 ‎fl‏ ‏بل ‏| حيث أن لعز تكون ‎alkyl‏ ,©-,0 أو ك- أو = اعضاء حلقة عطرية » في حين أن مركبات الفن السابق تكون مستبدلة في ‎A mz ll‏ بالمجموعة : 0 0 ‎Nn I‏ ‎C-H or C-O-R.‏ على كل ‎«J‏ إن المقارنة بين المركب الذي له الصيغة البنائية الأكثر شبها وتعلقا بمر كب ‎٠‏ هذا الاختراع وبين مركب الفن السابق تبين أن مركب هذا الاختراع هو أكثر ‎ol bal‏ الفعالة للرابط (ير5-117) . وصف عام للاختراع هدف الاختراع ‎LU‏ هو الحصول على مركبات جديدة لها ألفة عالية لمستقبلات - 5 ‎hydroxy - tryptamine‏ في الجهاز العصي المركزي ؛ وتعمل في نفس الوقت بوظيفة ‎١٠‏ المنشطات أو المنشطات ‎asd‏ أو المثبطات للمستقبلات السيروتوثنينية . وهكذا » ‎Ob‏ المر ‎ols‏ الحديثة ‎Na‏ الصيغة ‎I‏ 3 هذا الاختراع ¢ ‎enantiomers LAU joa‏ وأملاحها » ذات فائدة في العلاج الدوائي للحالات المتوسطة ل ‎—hydroxy - tryptamine‏ 5 والإضطرابات مثل الإكتئاب ‎depression‏ والقلق ‎anxiety‏ وفقدان الشهية ‎anorexia‏ » وعتة الشيخوخة ‎senile dementia‏ ¢ ومرض الزفافكر ‎disease‏ 55 والصداع النصفي ‎Yyo :‏
_ ع — ‎(migrain‏ والإضطرابات الجنسية والحرارية ‎thermoregulator and sexual disturbances‏ . وتتعلق جوانب أخرى من هذا الاختراع باستخدام تلك المركبات ومتجازثاتها وأملاحها في علاج الألم وتنظيم الجهاز الدوري . ض يكشف الطلب الدولي ‎WO-A-9015047‏ عن مركبات ‎2-aminotetralines‏ ذات الصيغة ا 8 8 ‎R, { Je J 2‏ ا ‎AN \‏ : 7 ص ‎Rg‏ آِ 8 حيث ‎R‏ تكون هيدروجين او هالوجين ¢ ‎Ry‏ تكون تب بتو مو ‎-CONRR;‏ ¢ ‎-CF; ¢ -het ¢ -C(O)het ¢ -CN‏ ¢ بالبقلايوة- ‎Ry ¢ -5-0xazolyl‏ ¢ يال ‎Rs ¢ Ry‏ ¢ تكون هيدروجين » ‎alkyl‏ الخ. مفيدة في علاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ وضغط الدم ‎chypertension‏ ومرض السكري ‎diabetes‏ ¢ والاضطرابات الجنسية ‎sexual disturbances‏ ‎Ve‏ والتحكم بالشهية ‎control appetite‏ . 2 2 ‎R‏ ‎J 7 (I)‏ ‎N‏ ‎Q Ng3‏ بحيث تكون فيها : ‎R‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ باعتبار أن البديل ‎methyl‏ -,© على ‎dra‏ النظير ‎cis Ve‏ .
ده 7 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ . © عبارة عن ‎COR!‏ أو ‎aryl‏ حماسي أو سداسي قد يحتوي على ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارهما من بين النيتروجين أو الأكسجين أو الكبريت ) كما قد تكون إما () مستبدلة اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل الى تختار استقلالياً ؛ من بين المالوجين أو ‎CN‏ ‎٠‏ أر ‎Ci-Coalkyl of CFs‏ أو ‎Co-Coalkenyl‏ أو ‎alkoxy‏ منخفض ¢ أو )1( أن يتم التحامها عند ذرتين متجاورتين من الكربون مع حلقة ‎«aryl‏ وحلقة ‎aryl‏ المذكورة قد تكون مستبدلة اختياريا ببديل أو أكثر يتم اختياره ( هم )» استقلالياً ؛ من بين الهالوجين وال 86 © و ‎CFs |‏ و ‎alkyl‏ و-ر و ‎alkenyl‏ من-ين أو ‎alkoxy‏ منحفض . ل عبارة عن ‎C1-Cy alkyl‏ أو حلقة عطرية خماسية أو سداسية قد تتضمن ذرات غير ‎٠‏ متجانسة تختار من بين اللأكسجين أو الكبريت كما قد تكون إما ( ‎١‏ ) مستبدلة إختيارياً ببدائل تختار إستقلاليا من بين الهالوجين أو ‎CFs‏ أو ‎alkyl‏ منخفض أو ‎alkoxy‏ منخفض وإما (7) ملتحمة عند ذرتي كربون مع حلقة بتزين » وحلقة البتزين المذكورة تكون مستبدلة إختياريا من بين ‎ovr JU‏ أو ‎CFs‏ أو ‎alkyl‏ منخفض أو ‎alkoxy‏ منخفض. ‎R?‏ عبارة عن هيدروجين أر ‎alkyl‏ ,0-6 ‎١ ٍ‏ 83 عبارة عن : = بجموعة ‎Ci-Cq alkyl‏ ¢ ‎(CHy).-R*, -CH,~CH= CH -(CHyy-R* -‏ «¢ ‎-CH, -C = C- (CHy), -R* -‏ « الا رن ‎(CHz)‏ ‎or - |‏ ( 0132 )- ‎TT Gare Serna‏ ‎Y.‏ حيث : م عبارة عن ‎١‏ إلى ‎٠‏ . مم
عبارة عن صفر ؛ ‎١‏ أو ‎.Y‏ ‏» عبارة عن ‎LEY YO)‏ ل عبارة عن ؟ أو ‎LY‏ ‎x‏ عبارة عن أكسجين أو كبريت أو ‎NR’‏ حيت : ‎RS ٠‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkyl‏ ,0-6 مستبدلة إختياريا ب ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎alkylamino‏ أو ‎dialkylamino‏ أو ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ أو ‎aralkyl‏ أو ‎alkoxycarbonyl‏ أو ‎alkylsulfonyl‏ أو ‎phenylsulfonyl‏ أو ‎tolylsulfonyl‏ أو ‎benzylsulfonyl‏ أو ‎formyl‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎sulfamoyl‏ . ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين أو هالوجين أو ‎CFs‏ أو ‎CN‏ أو ‎-OR® is saz‏ أو ‎-COOR”‏ أو - ‎CONR’R® ٠‏ أر ‎~NR'R" of - SOR - SO,NR'R®‏ . ‎CHz)a‏ ‎J Wi‏ ‎or -‏ ‎(CHa)a”‏ ‎A‏ ‏: حيث تكون : .0 لهم ذات المعى سالف ‎Sa‏ : ‎A‏ عبارة عن هيدروحجسين أو ‎alkylsulfonyl‏ أو ‎phenylsulfonyl‏ أو ‎tolylsulfonyl‏ أو ‎benzylsulfonyl ٠‏ أو ‎acyl‏ أو ‎alkoxycarbonyl‏ . ع عبارة عن هيدروجحين أو ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ أو ‎acyl‏ أو ‎alkoxycarbonyl‏ أو ‎aryloxycarbonyl‏ . : ‎RT‏ عبارة عن هيدرؤجين أو ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ . ‎YYo‏
قر و قي مختلفتين أو متشابجتين وكل منهما عبارة عن هيدروجين أو ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎.aralkyl‏ ‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ وقد يستبدل الجزرئ ‎aryl‏ بهمالوجين أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ أو ‎trifluormethyl‏ أو ‎trifluvormethoxy‏ . ‎m °‏ تساوي صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ . تلع و ‎RY‏ تكونا إما متشابمتين أو مختلفتين و كلا منهما عبارة عن هيدروجحين أو ‎alkyl‏ ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ وقد يستبدل الجزئ ‎aryl‏ بمالوجين أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ أو ‎ctrifluormethyl‏ ‎٠‏ أو أن تكون كل من ‎R2 GRY‏ مع ذرة النيتروجين إحدى الحلقات الآتية : ‎n -‏ ) 2 0 (— او ‎H‏ ‎٠‏ 3 1 ‎H,C CH‏ 2 2 0 ‎wo LO, LL‏ ‎i 0 g 0 | a‏ 1و 0 ‎yd .‏ . 5 )© 2 م / 0 "
‎H,)‏ ‏م2 ]1 | ‎Jn‏ »ع — ‎OX N‏ > 7 — ‎NH > 0 0‏ سا١‏ ‎I : |‏ : 0 ‎Pr CH.) |‏ لس م ‎§V‏ ‏ ‎yo‏
بحيث تكون فيها ‎٠:‏ ‏« تساوي ‎٠,‏ أو ا كما تكون كل من ‎R?‏ وْ 3 مع ذرة نيتروجين حلقة لما الصيغة التالية له ‎(CH)‏ - ‎Y‏ - ‎Sens”‏ ‎oo‏ بحيث تكون فيها : 1 » لما نفس المعى السالف الذكر . ‎Y‏ عبارة عن أكسجين أر كبريت أو بجمرعة ‎NR’‏ أر مجموعة ‎CH(CHy). - NHR’‏ بحيث: تع لها نفس المعى السالف الذكر . ‎0٠‏ ع تساوي صفر » ‎١7 6 ١‏ 7 أو ¢ ¢ وكذلك متمائلامًا وأملاحها المقبولة فسيولوجيا . ‎alkyl Ji‏ في الصيغة 1 مجموعات ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة ؛ بها من ‎VY - ١‏ ذرة كربون ‏ ‎butyl «i - butyl ¢« n-butyl ¢ i-propyl » n-propyl ¢ ethyl ¢ methyl Jes‏ - 1 - م ‎pentyl ¢ pentyl‏ حت ‎hexyl ¢« n—hexyl‏ حب ‎i - sn — octyl - heptyl « n—heptyl‏ ‎octyl‏ . وبجموعات ‎alkyl‏ المفضلة هي بجموعات ‎alkyl‏ تتضمن من ‎٠ - ١‏ ذرات ‎Vo‏ كربون .
ه-١ ‏من‎ U8 ‏حلقية مستقيمة أو متفرعة‎ alkyl ‏في الصيغة ]1 بجموعات‎ CoCo alkyl ‏وتمثل‎ ٍ ‏و‎ i-butyl ‏و‎ n-butyl ‏و‎ i-propyl ‏و‎ n — propyl s ethyl 3 methyl ‏ذرات كربون مثل‎ ‏و‎ cyclopentyl 3 cyclobutyl 3 cyclopropyl ‏و‎ t-pentyl s i-pentyl 3 n—pentyl s t-butyl
‎q —_‏ — ‎methylcyclopropyl‏ و ‎.methylcyclobutyl 3 ethyleyclopropyl‏ وججموعات ‎alkyl‏ المفضلة هي ‎alkyl Ole gest‏ التضمنة من ‎١‏ - 4 ذرات من الكربون . وتمثل ‎alkyl‏ المنحفض في الصيغة 1 ‎alkyl Sle ga‏ مستقيمة تتضمن من ‎١‏ - 4 ذرات كربون» مثل ‎n-propyl 3 ethyl y methyl‏ و ‎n-butyl‏ ويفضل ‎n-propyl ethyl‏ . 0 وتمثل ‎iE cycloalkyl‏ الصيغة ‎I‏ سلسلة كربونية حلقية مكونة من مه م ذرات كربون 4 مثل ‎cyclopentyl‏ و ‎cycloheptyl 4 cyclo-hexyl‏ و ‎cyclooctyl‏ . وتمثل ‎alkenyl‏ في الصيغة 1 سلاسل كربونية مستقيمة أو متفرعة مكونة من ؟ - ‎VY‏ ‏كربون وتتضمن رابطة ثنائية أو رابطتين ‏ عل ‎butenyl 3 isopropenyl 3 propenyl 3 allyl‏ ~ ‎isobutenyl 3‏ و ‎pentenyl‏ و ‎isopentenyl‏ و ‎hexanyl‏ و ‎isohexanyl‏ و ‎isoheptanyl 4 heptanyl‏ ‎٠‏ و ‎octanyl‏ و ‎isooctanyl‏ . وجمجموعات ‎alkenyl‏ اللفضلة تتضمن من ؟ - 4 ذرات كربون ورابطة ثنائية واحدة . وتمثل ‎alkenyl‏ ,©-:© في الصيغة 1 سلاسل كربونية مستقيمة أو متفرعة مكونة من ‎TX‏ ‏ذرة كربون وتتضمن رابطة ثنائية أو رابطتين ¢ مغل ‎isopropenyl 3 propenyl 4 allyl‏ و ‎butenyl :‏ و ‎isobutenyl‏ و ‎pentenyl‏ و ‎isopentenyl‏ و بجموعات ‎alkenyl‏ المفضلة تتضمن من ؟ م 4-0 ذرات كربون ورابطة ثنائية واحدة . وتمثل ‎J alkoxy‏ الصيغة 1 سلاسل كربونية مستقيمة أو ‎ic ata‏ تتضمن من ‎VY -١‏ ذرة كربون ويفضل من ‎١‏ - 4 ذرات كربون ؛ بحيث تربط السلسلة الكربونية مع ذرة أكسجين : ْ مثشل ‎methoxy‏ و ‎isopropoxy 4 propoxy 4 ethoxy‏ و ‎butoxy‏ و ‎pentoxy 9 isobutoxy‏ و ‎isopentoxy‏ و ‎hexoxy‏ و ‎isohexoxy‏ و ‎heptoxy‏ ب ‎isooctoxy 3 octoxy 9 isoheptoxy‏ . ‎alkoxy £5 7‏ منخفض قٍِ الصيغة 1 ‎alkoxy ie ast‏ مستقيمة تتصضمن من ‎4-١‏ ذ رات كربون ¢ ‎methoxy Jee‏ و ‎ethoxy‏ و ‎butoxy 3 propoxy‏ وتفضل ‎methoxy‏ و ‎ethoxy‏ . ‎YYo‏
- ١.0 ‏الخماسي او السداسي الذي قد يتضمن ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارهما‎ aryl ‏و‎ ‏مستبدلاً إختياريا من بين‎ )١( ‏من بين النيتروجين او الاكسجين او الكبريت يكون اما‎ ‏منخفض ؛ وأما‎ alkoxy ‏أو‎ Cp-Cg alkenyl ‏أو‎ Cy-Cqalkyl ‏أو‎ CF; ‏أو‎ ON ‏الهالوجين أو‎ ‏المذكورة تكون‎ aryl ‏وحلقة‎ ¢ aryl ‏ملتحماً عند ذرتين متجاورتين من الكربون مع حلقة‎ (Y) ‏أو ,© أو‎ ON ‏مستبدلة إختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختياره (هم) من بين المالوجين أو‎
‎alkyl‏ م©-ر أو ‎Co-Cs alkenyl‏ أو ‎alkoxy‏ منخفض . وتعرف ‎Q‏ في الصيغة 1 ‎alee KL‏ إما © ب ‎phenyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ أو ‎thienyl‏ أو ‎furyl‏ أو ‎pyridyl‏ أو ‎pyrimidyl‏ أو
‎© 1soxazolyl ‏أو‎ oxazolyl ‏أو‎ 1sothiozolyl ‏أو‎ thiozolyl ‏أو‎ pyradazinyl ‏أو‎ ٠ pyrazinyl ‏ا‎ ‏مستبدل أو‎ quinolyl ‏ب‎ (Y) ‏وإما‎ morpholinyl ‏أو‎ piperazinyl ‏أو‎ pyrazolyl ‏أو‎ imidazolyl
‎. indolyl ‏أو‎ quinaxazolyl ‏أو‎ quinazolyl ‏أو‎ iso quinolyl ‏غير مستبدل أو‎ ٠
‏وتمثل ‎Acyl‏ في الصيغة © ‎phenyl‏ أو سلاسل كربونية مستقيمة أو متفرعة تتضمن ‎To)‏ ‏ذرات كربون ويفضل من ‎١‏ - 4 ذرات ‎Op S‏ مرتبطة ببمجموعة ‎ccarbonyl‏ مثل ‎benzoyl‏ ‏و ‎acetyl‏ و ‎propylcarbonyl 4 ethylcarbonyl‏ و ‎isopropylcarbonyl‏ و ‎butylcarbonyl‏ و ‎.isobuturylcarbonyl‏
‎ARYL Ji ve |‏ في الصيغة 1 جزيء عطري مكون من + - ‎VY‏ ذرة كربوت ‎phenyl Je‏ و ‎naphtyl‏ و ‎.biphenyl‏ ‏وعكثل ‎Aralkyl‏ في الصيغة 1 جزيء ‎aryl‏ يتضمن ‎٠4 - V‏ ذرة كربون مرتبطة مع سلسلة ‎alkylen‏ ويفضل أن يتضمن جزيء ‎aralkyl‏ من ‎١‏ - 6 ذرات كربون في السلسلة الاليفاتية ‎aliphatic chain‏ » ومن + - ‎VY‏ ذرة كربون في الحلقة العطرية ‎aromatic ring‏ ¢ مثل ‎benzyl‏
‎. phenylpropyl ‏و‎ phenethyl s naphtylmethyl ‏و‎ ٠ - 00 ie past 1 ‏في الصيغة‎ Alkoxy carbonyl ‏وكثل‎ ‎0
‎١١ -‏ - بحيث تكون ‎alkyl‏ فيها كما سبق تعريفها. وبجموعات ‎alkoxy carbonyl‏ المفضلة تتضمن ‎١‏ ‏- 4 ذرات كربون في سلسلة ‎calkyl‏ مثل ‎propoxy 3 ethoxy carbonyl 3 methoxy carbonyl‏ ‎carbonyl‏ و ‎isopropoxy carbonyl‏ و ‎isobutoxy carbonyl 3 butoxy carbonyl‏ . ويمثل الهالوجين في الصيغة 1 الفلورو والكلور والبروم والايود ويفضل الفقلورو والكلور ‎٠‏ والبروم وخاصة الفلور. وتشمل نماذج ‎SUH‏ العطرية؛ الخماسية أو السداسية؛ المناسبة ‎Gy‏ تتضمن ذرات يتم إختيارها من بين الكربون والأكسجين أو الكبريت» كل من ‎ thienyl 3 phenyl‏ الوممسية. وتشمل نماذج الحلقات العطرية المناسبة» الخماسية أو السداسية» ‎Gy‏ تتضمن الكربون والاكسجين أو الكبريت وال تكون ملتحمة عند ذرتين متجاورتين من الكربون؛ ‎٠‏ مدن همعدوط. ٍ تتضمن مركبات هذا الاختراع ذرة أو ذرتين غير متناظرتين من الكربون. وعندما تكون 8 عبارة عن هيدروجين تكون الملركبات محتوية على ذرة كربون غير متناظرة بمحوار ذرة النيتروجين أي و وعندما تكون ‎R‏ عبارة عن ‎methyl‏ يكون بالمركبات ذرة كربون غير متناظرة بجوار ذرة النيتروجين وذرة كربون غير متناظرة جرار بجمرعة ‎methyl‏ أي ‎C1‏ « . ‎ve |‏ وهكذا فإن تلك المركبات توجد على هيئة نظيرين أو أربعة نظائر فراغية ‎stereo isomers‏ معن ‎Wl‏ نظائر فراغية انفرادية ‎enantiomers‏ أو مزدوجة ‎diastereomers‏ . وتقع كلمن النظائر الفراغية الانفرادية النقية والمخاليط الراسيمية ‎racemic‏ منها في نطاق هذا الاختراع. وقد ترجع الخصائص العلاجية بدرجة تزيد أو تنقص إلى المركبات الراسيمية أو التظائر الفراغية الانفرادية الموجودة 8 ‎vy.‏ لقد وجد أن المشتقات ‎methylated‏ — © من الصيغة 1 ¢ حيث يكون البديل الميثيلي ‎methyl‏ ‎substituent :‏ في التشكيل ‎cis‏ بالنسبة للبديل ‎amino‏ - 2 مع در » ذات فاعلية كبيرة في تنشيط مستقبلات ‎S-hydroxy-tryptamine‏ . والمركبات المفضلة هي الي توجد على شكل 15 ‎.2R‏
إن بالإمكان استخدام ‎IS”‏ من الأحماض العضوية وغير العضوية لتحضير أملاح إضافية من ْ مركبات هذا الاختراع» تكون غير سامة ومقبولة فسيولوجيا. وتضم نماذج تلك ‎PN‏ ‏كلا من ‎sulfuric‏ و ‎nitric‏ و ‎oxalic 3 phosphoric‏ رز ‎hydrobromic 3 hydrochloric‏ و ‎citric‏ و ‎tartaric 3 lacticy acetic‏ و ‎pamoic‏ و ‎succinic 3 sulfamic 3 ethanedisulfonic‏ و ‎cyclohexylsulfamic ©‏ ر ‎maleic 3 fumaric‏ و ‎benzoic acids‏ » وبالإمكان تحضير تلك الأملاح بسهولة بإتباع الطرق المعروفة في هذا لمجال الفي . والمركبات المفضلة هي تلك الي تكون © فيها عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎fluorophenyl‏ أو ‎thienyl‏ ‏أو ‎furanyl‏ أو ‎COR!‏ بحيث تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎CH,‏ أو ‎CHy‏ أو ٍ ريت ‎cyclopropyl sf‏ أو ‎methyleyclopropyl‏ أو ‎methyloyclobutyl‏ » كما تكون 183 عبارة ‎٠‏ عن الله م,©-© وتكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين . طرق ‎paz)‏ ‏يمكن تحضير مركبات هذا الاختراع بإحدى الطرق التالية الي تشكل جاتبا آخر لهذا الاختراع . أ - تحويل مركب من الصيغة ‎DD‏ ‎s‏ ‏)12( 8 جه) َم ص72 2 ‎N 3 MN‏ ‎SR ; Ng3‏ ‎X R COR" R‏ بحيث تكون ‎UR‏ عبارة عن ججموعة تار ‎iS‏ هل ‎trifluoromethanesulfonate (Tf)‏ أو ‎phosphonate‏ أو ‎Jae halide‏ البروم أو الأيورد » وتكون ‎RP 182 CR‏ كما سبق تعريفها باستبدال ‎X ie past‏ إلى جمجموعة ‎COR! carboxy‏ لتكوين مركب من الصيغة ‎JA‏ : ‎re‏
وبالإمكان تحويل للركب ‎(In)‏ إلى المركب ‎(A)‏ بإتباع دورة الحفز التالية. ويجب أن يكون المعدن ‎(M)‏ إنتقالي ومعدوم التكافؤ ‎MP‏ » مثل ‎Pd‏ أو ‎Ni‏ » وله القدرة على القيام بالإضافة المؤوكسدة إلى روابط ‎aryl — x‏ مثل روابط ‎aryl - halogen‏ . وبالإمكان توليد 149 موضعيا من 7 عن طريقة معالحته بأول أكسيد الكربون (00) . ‎gy‏ أن يكون 14 عبارة عن 0 معدن ‎Je‏ القصدير أو المغنسيوم أو الزركونيوم أو الرنك أو ‎B‏ أو ‎Al‏ أو ‎Li‏ ¢ وهي اللمعادن الي تستطيع القيام بعملية إنتقال المعدن ‎transmetallation‏ من المركتب المكون ابتداء ‎carbonylated 7 - aryl — metal — x‏ المعقد» ( مثل مركب ‎aryl - metalhalide‏ - 9 المعقد ). 11 2 8 ‎TL a‏ م حي ‎SR‏ | 7 ب" ‎IL R‏ ‎١4 \ _— co‏ ار 8 0 ؟" \ 2 ‎oe CLA A‏ ‎N‏ : 11 ‎RN‏ ب ‎x-H‏ ض ‎(1A)‏ ‏. 2 محلم اا ا اج | ‎SR‏ / ي> _ 0 \ ض | يح ‎A R‏ مس ‎RRQ‏ ‏ار ‏> : ل تي" 8 : 0 ‎a‏ 7 برام
وتشمل الكواشف الأخرى كلا من أول أكسيد الكربون ‏ و ‎amine‏ مل ‎triethylamine‏ dimethylformamide ‏مذيب عضوي خامل يفضل أن يكون مذييا قطبيا عدم البروترن مل‎ ٠ ‏ا ... يتم إجراء‎ acetonitrile 3 ¢ aceton 3 « dimethylsulfoxide (DMSO) 3 « (DMF)
التفاعل عادة عند حرارة تتراوح بين + فج وبين ‎١١ ١+‏ م ‎bas Ls‏ يمع بين ‎١‏ وبين ©
-_ $ \ —- بار . وأخيرا يستلزم إجراء اللهدرجة المحفزة ( باستخدام الهيدروجين و ‎[Pd‏ كربون ثلا ) للحصول على مجموعة ل8 المرغوبة ؛ أي لكي تتحول ‎alkynes‏ إلى ‎alkanes si alkenes‏ . ب - ‎Sey‏ تحضير المركب (8]) ‎Lad‏ بالطريقة العكسية الاتية: استخدام معدن إنتقالي معدوم التكافؤ 149 ؛ مثل ‎Pd‏ أو ‎Ni‏ لإجراء تفاعل دورة ‎iH‏ ¢ © وللمعدن قدرة على الإضافة الموكسدة إلى ‎REX‏ بحيث تكون فيه لع( كما سبق تعريفها في الصيغة ‎TA‏ » وتكون ‎X‏ عبارة عن بجموعة تاركة مثل ‎IW‏ . وبعد ذلك تتم المعاخة بأول ! أكسيد الكربون ثم اضافة مركب من الصيغة ]11 . ‎ull. x‏ - أ ‎co‏ ا ‎R'- xX‏ ملاوع أي ‎MC‏ ‏)111( / : . 2 ‎R 0‏ ‎ROSY‏ ,7 : ّ 2 ‎R 3 2 R‏ 2 : ] 8 8 0 1 8 1 ذم 0 #8 " 0-0 3 ‎(1A)‏ ‎SM 0‏ كما يمكن تحضير مركب ‎RM-CO-M'-X‏ من 8-000 مباشرة حيث أن الظطروف ‎٠‏ والكواشف هي ذاقنا اللوصووفة في العملية السابقة (أ) . - تحويل مركب من الصيغة ‎DI)‏ ادا 18 2 2 )12( م © هب ‎an‏ © ‎N N‏ ‎Nd‏ و > ‎X R R Ar R R‏ ا
و١‏ - بحيث 0,50 فيها ‎X‏ عبارة عن جمجموعة تاركة ‎trifluoromethane sulphonate (Tf) Jr‏ أر ‎phosphonate‏ أو 56 مثل البروم أو اليود » كما تكون كل من 8 82 183 كما سبق التعريف بها » باستبدال مجموعة ‎X‏ في ال ‎aryl‏ الخماسي أو السداسي الذي قد يتضمن ذرة غير متجانسة أو ذرتين يتم اختيارهما من بين النيتروجين والاكسجين والكبريت؛ وهما إما © مستبدلتان أو ملتحمتان » عند 355( كربون متجاورتين ¢ مع حلقة ‎Caryl‏ كما سبق تعريفها مع تحضير مركب من الصيغة (031. وبالإمكان تحويل ‎(I) STH‏ إلى مركب ‎(1B)‏ بالتفاعل مع معدن انتقالي معدوم التكافؤ ل مثل ‎Pd‏ أو 18 له القدرة على الإضافة بالأكسدة إلى رابطة ‎aryl -X‏ كما يمكن إدخلل بديل ‎aryl‏ مناسب عن طريق مر كب ‎trialkyl-arylstannane‏ ‎٠‏ والكواشف الأخرى هي الأمين مثل ‎triethylamine‏ وملح ‎lithium‏ مقسل ‎lithium chloride‏ . ويفضل إجراء التفاعل في مذيب قطي معدوم اللسبروتون ‎polar aprotic solvent‏ - مثل - ‎dimethylformamide‏ و ‎dioxane‏ و ‎acetonitril‏ أو ‎Jie dimethylsulfoxide‏ حرارة تتراوح بين +$ وبين + ‎١٠١١‏ م د - تحويل مركب من الصيغة (1). ٍ 2 2 ‎a RET) ’‏ جمس تح 0 : تم ‎X R 1 > ّ 0 8 ١‏ حيث يكون فيها ‎X‏ عبارة عن ‎de gat‏ تار ‎ctrifluoromethane sulphonate (Tf) jis aS‏ وتكون 2 عبارة عن هالوجين كما تكون كل من ‎(RZ R‏ 83 كما سبق تعريفهاء باستبدال بجموعة ‎X‏ محل مجموعة © وهي تع مجموعة كربو كسيل 60 او بجمرعة ‎aryl‏ ‏سداسية ‎ff‏ خماسية ‎Gib‏ للتعريفات السالفة الذكر » ويتم التحضير كما سبق وصفه في ‎(Hak x‏ و (ب) و (ج ).
‎١1 =‏ - ه - تحويل مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ( حسب ما وصف في الواءة الأوروبية رقم 1 ‎(1A)‏ 1 ب . ‎N s‏ ‎CN R R COR R R‏ حيث تكون ‎CR?‏ ع كما سبق تعريفهماء ويتم ذلك باستبدال ‎nitrile‏ بمجموعة ‎carboxy‏ ‎٠‏ لطعم لتحضير مركب الصيغة ‎JA‏ ويتم إجراء التفاعل ‎aL‏ بكاشف عضوي معدن ملاثي ويفضل ‎organolithium‏ أو كاشف 10 في مذيب عضوي خحامل ويفضل مذيب غير قطي معدوم البروتون بقل ‎ethers‏ كس ‎tetrahydrofuran 3 diethyl ether‏ و ‎benzen‏ « ثم يلي ذلك تحليل المركب المعقد الوسيط» مائياً لالحصول على المركب المرغوب. المستحضرات الصيدلية ‎Us ١‏ لهذا الاختراع » يمكن تناول مركبات الصيغة 1 عن طريق الفم أو الشرج أو عن طريق الحقن » وهي على هيئة مستحضرات صيدلانية تتضمن مكونات فعالة إما على هيئة قاعدة حرة أو على شكل ملح مضاف غير سام ومقبول صيدلانياً ؛ مثل ‎hydrochloride‏ ‎hydrobromide‏ و ‎lactate‏ و ‎acetate‏ و ‎phosphate‏ رز ‎sulphamate 3 sulphate‏ و ‎citrate‏ و ‎tartrate‏ و ‎oxalate‏ وما ‎als‏ ذلك في أشكال جرعات مقبولة . وأشكال الجرعات قد تكون ‎vo‏ مستحضرات صلدة أو شبه صلدة أو سائلة . وتتضمن المادة الفعالة ؛ عادة » ما بين ‎١‏ ‏| وبين 7044 بالوزن من المستحضر ؛ وعلى وجه الخصوص ؛ ما بين ‎١,8‏ وبين + ‎WX‏ ‏بالوزن للمستحضرات الخاصة بالحقن » وما بين ‎١,7‏ وبين 906 بالوزن للمسستحضرات المناسبة للتناول عن طريق الفم . ولتحضير مستحضرات تحتوي على مركب الصيغة 1 على شكل وحدات جرعة للاستعمال ‎٠‏ عن طريق الفم » فإن الملركب الذي يقع عليه ‎LY)‏ قد يخلط مع سواغ ‎excipient‏ صلد ‎Jee‏ أحد أنواع السكاكر ك ‎saccharose 3 lactose‏ و ‎sorbitol‏ و ‎mannitol‏ واللشويات مم
‎١7 - :‏ - مثل نشا البطاطس ونشا الذرة أو ‎amylopectin‏ ومشتقات ‎cellulose‏ ومع مادة ربط ‎binder‏ ‏مثل ‎gelatine‏ أو ‎¢poly-vinylpyrrolidone‏ ومع مادة مزلقة ‎magnesium stearate Jee lubricant‏ ‎calcium stearate 3‏ و ‎polyethylene glycol‏ والشموع و ‎paraffin‏ وما شابه ذلك 5 يضغط المحلوط على شكل أقراص . وفي حالة الرغبة في تحضير أقراص مغلفة فإن الأقراص ‎٠‏ المستحضرة حسب الوصف السابق» قد تغلف يمحلول مركز من السكر قد يحختري على الصمغ العربي أو ‎gelatine‏ أو ‎talcum‏ أو ‎Ly titanium dioxide‏ شابه ذلك. وبطريقة أخرى يمكن تغليف الأقراص بمادة متبلمرة معروفة لدى المختص في هذا ‎(JIB‏ وتلك المادة تذوب ْ في مذيب عطري سهل التطاير أو في مزيج من المذييات العضوية. وبالإمكان إضافة مواد ملونة إلى تلك الطلاءات لكي يسهل التمييز بين الأقراص الى تحتوي على مختلف المواد ‎٠‏ الفعالة أو كميات مختلفة من المركبات الفعالة. ض ولتحضير كبسولات ‎gelatine‏ لين 0 يمكن خلط المادة الفعالة مع زيت ‎Sta ab‏ أومع ‎polyethylene glycol‏ . وقد تحتوي كبسولات ‎gelatine‏ القاسية على حبيبات من المادة الفعالة باستخدام السواغات سالفة الذكر » للأقراص ¢ مل ‎lactose‏ أو ‎sorbitol sf saccharose‏ او ‎mannitol‏ » والنشويات ( مثل نشا البطاطس ونشا الذرة أو ‎amylopectin‏ ( أو مشضتقات م ‎gelatine ol cellulose‏ . ويككن ‎Caf‏ تعبئة المستحضرات الدوائية داخل كبسولات جيلاتين ض قاسية . ووحدات الجرعة المستخدمة عن طريق الشرج قد تكون على شكل ‎Je‏ أو معلقات كما يمكن تحضيرها على شكل تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مختلطة مع قاعدة دهنية متعادلة أو ْ على شكل كبسولات ‎gelatine‏ شرجية تحتوي على المادة الفعالة مختلطة مع زيت ‎ab‏ أو مع ‎٠ |‏ 0 زيت ‎paraffin‏ . وقد تتخذ المستحضرات السائلة للاستخدام عن طريق الفم أشكال الشراب أو المعلقات مثل المحاليل المحتوية على حوالي 700,7 إلى حوالي 9070 بالوزن من المادة الفعالة ‎a‏ سبق وصفها في هذا الملوضع ؛ حيث يكون السواغ عبارة عن السكر ومزيج ‎ethanol‏ مع اللاء و ض بام
‎YA —.‏ - ‎glycerol‏ و ‎propylene glycol‏ . وقد تحتوي تلك المستحضرات السائلة اختياريا على مواد ملونة أو مواد مكسبة للنكهة أو ‎saccharine‏ أو ‎carboxymethyl-cellulose‏ لتغليظ القوام أو أية
‏سواغات أخرى معروفة لدى المختصين في هذا الجال .
‏وبالإمكان تحضير المحاليل المخصصة للحقن » على هيئة محاليل مائية لملح من المادة الفعالة ؛ ‎٠‏ مقبول صيدلانيا ويذوب في الماء » ويفضل ان يكون تركيزه من حوالي 700,8 إلى حوالي
‏\ % بالوزن . وقد تتضمن تلك ا محاليل أيضا مواد ‎Alia‏ أو مواد منظمة كما يمكن
‏تحضيرها بسهولة على أشكال متنوعة من الأمبولات ذات الجرعة الواحدة .
‏تتراوح الجرعات اليومية المناسبة من مركبات هذا الاختراع ‎ly‏ تستخدم في العلاج الطبي
‏للانسان ¢ ‎Ba‏ حوالي \ وه لاخ \ = / كجم من ‎Jj‏ الجسم بالنسبة للمستحضرات
‎١‏ الفموية ¢ وبين حوالي \ ‎“oa‏ و فاه \ بحم / كجم ‎Jj oe‏ الجسم بالنسبة للمستحضرات المحصصة للحقن . غاذج العمل النموذج الأول
‎(+) -2- (Dipropylamino) - 8 - [(trifluoromethylsulfonyl) oxy]- tetralin :
‎١‏ اضيف محلول من ‎Y&,A مسجال( trifluoromethanesulphonic anhydride‏ ميللي مول) يي ‎Y +) dichloromethane‏ مل ) » إلى مخلوط من كربونات البوتاسيوم ‎Vy)‏ جم ‎YEA‏ ‏ميللي مول) مع ‎Y, + 1) 8 — hydroxy -2- (dipropylamino) tetralin‏ جسم ¢ ربكا ميللي مول) في ‎٠ +) dichloromethane‏ مل ( محفوظا عند درجة حرارة - ‎Ve‏ م . وقد استبعد الحمام البارد ثم استمر التقليب طوال الليل . واستخلص المخلوط يمحلول ‎Slo‏ مشبع ومبرد
‏ف بالثلج من ‎potassium carbonate‏ . وبعد ذلك خففت الطبقة العضوية ‎potassium)‏ ‎carbonate‏ ) ثم رشحت وركزت . وثمت تنقية الراسب المتبقي فوق عمود من ‎alumina‏ ¢
‎YYo
‎1١19 -‏ - : منغمس في مزيج ‎ether‏ مع ‎A : ١ light petroleum‏ فحصل على )0,0 جم من مادة زيتية تم تحويلها الى ملح ‎hydrochloride‏ . وقد انتج التبلور المعاد من مزيج ‎ethanol / ether‏ ,9 جم ‎Yo AV)‏ من مركب ‎(dipropylamino) — 8 - [(trifluoromethylsulfonyl) oxy]- tetralin hydrochloride‏ -2 النقي . ° وبطريقة ‎alle‏ أمكن تحضير كل من المر كبين ‎(R) -2- (dipropylamino) — 8 — (trifluoromethylsulfonyl oxy]- tetralin‏ - )+( و ‎(dipropylamino) - 8 - (trifluoromethylsulfonyloxy)- tetralin |‏ -2 - (8) - (-) من النظريين الضوئيين المنفردين المقابلين للمر كب ‎hydroxy -2- (dipropylamino) - tetralin‏ -8 الذي يمكن الحصول عليه تمردودات ونقاوة ضوئية مرتفعة . ‎١‏ النموذج ‎ah‏ ‎Acetyl -2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride‏ -8- )+( تم تقليب خلوط من ‎(dipropylamino) -8- [ (trifluoromethylsulfonyl ) - oxy] tetralin‏ -2 )£00 بحم ‎١7‏ ميللي ‎«(Jy‏ و ‎YOV) tetramethylstannane‏ بحم ‎١44‏ ميللي ‎(Jy‏ ¢ و ‎V OA) lithium chloride‏ بحم ‎Hr 7,١‏ مول ( ¢ و ينط1,17] ‎dichloro‏ ‎TY ¢ (diphenylphosphino) ferocene] palladium (II) (PdCl, (dppf) ٠‏ بحم ليا ‎kee‏ ‏مول) وحبيبات ‎Apr‏ ( ؛ انحسترون بحم ( 3 ‎٠١ ( dimethylformamide‏ مل («¢ وذلك تحت جو من ‎oY‏ أكسيد الكربون ‎٠5 sd‏ ساعة عند ‎٠.‏ 6 م وقد رشح المحفز وجزيء الراشح بين الماء والإيثر ثم جففت الطبقة العضوية ( كبريتات الصوديوم ) وركرت بالتفريغ . وقد تمت تنقية الراسب المتبقي بالفصل اللوني فوق عمود من الألومينا متغمس في ‎٠‏ مزيج ‎١١ : ١ ether/ light petroleum‏ ثم مزجت الطبقات النقية المنفصلة وركزت ‎Ec‏ ‏تمت معالحة الزيت الناتج ب ‎ethereal hydrogen chloride‏ ¢ فحصل على ‎٠١١8‏ بحم( ‎YYyo‏
‎Y . _ '‏ _ . ‎٠‏ ا من الم كب النقي ‎acetyl-2-(dipropylamino) tetralin hydrochloride‏ -8 الذي أمكن إعادة تبلوره من ‎CHCly‏ و ‎diethylether‏ ( درجة الانصهار ‎١١7٠‏ - 177 م) . النموذج الثالث ‎Methyl 2-) dipropylamino) tetralin -8- carboxylate hydrochloride‏ - +( ‎٠‏ تم تقليب خلوط مىئ ‎dipropylamino)-8- [(trifluoromethylsulfonyl ) — oxy] tetralin‏ (-2 ‎Yeo)‏ جم 7ر3 ميللي مول ) و ‎VAT) triethylamine‏ جم » ‎١84‏ ميللي مول )و ‎palladium (II) acetate‏ (17 بحيم 18 ميللسي مول )ء و قاط - ‎LU‏ ‎٠ 1) (diphenylphosphino) ferocene‏ عم قف ميللي مول ( ¢ رز ‎©,Y ( methanol‏ جم ‎VAL‏ ميللي مول ) و ‎Vo) dimethylsulfoxide‏ مل ) » وذلك طوال الليل تحت ضغ ‎bh‏ ‎٠١‏ موجحب من أول أكسيد الكربون وقد 4 ‎byl‏ بين محلول مائي مشضبع من ‎sodium‏ ‎chloride‏ وبين ‎ether‏ « م جحففت الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ وركزت » بعد ذلك تمت -- تنقية الراسب المتبقي بالفصل اللوني فوق عمود من الألومينا منغمس في مزيج ‎١ ether / light petroleum‏ : 11 ث مرجت الأ جزاء النقية المنفصلة زت . وقد تم ‎PC‏ ‏م ‎ght‏ ثم مز جز وركزت . وقد تم تحويل الريت إلى ملح ‎hydrochloride‏ ¢ م حصل على ,7 جم ‎Yo AY)‏ من مركب : مد ‎methyl 2-(dipropylamin) tetralin -8- carboxylate hydrochloride‏ ( درجة انصهاره ‎٠١١١‏ - ‎7١‏ عم) بعد إعادة التبلور من ‎diethylether / chloroform‏ . النموذج الرابع ‎carboxy-2-(dipropylamino) tetralin‏ -8- )+( ْ م تقليب 2 ‎bl‏ من ‎methyl 2- ) dipropylamino) tetralin —8-carboxylate hydrochloride‏ ‎٠ |‏ ( درا جم 405 ميللي مول ) مع ‎YY) sodium hydroxide‏ جم ¢ 4ر8١‏ ميللي مول) ‎(Jo Yo) methanol y‏ والماء ( 4 ‎(Jo‏ » وذلك طوال ‎Jl‏ فيما بعد تم تبخير ‎methanol‏ ثم اضيف حمض الكلور ‎hydrochloric‏ المركز = أصبحت درجة تر كيز الأس الهيدروجيي ‎(pH)‏ حوالي 1 ¢ 5 استخلص المحلول ب ‎chloroform‏ وجففت الطبقة العضوية ‎(sodium‏
8-carboxy -2- ) ‏النقي‎ SM ‏من‎ (Yoav) ‏جم‎ ١77 ‏وركزت » فحصل على‎ sulfate) ‏لاا م‎ Yio ‏عند‎ hydrochloride gas . ‏على شكل زيت‎ dipropylamino) tetralin . methanol/ diethylether ‏ويمكن إعادة تبلوره من مزيج‎ ‏النموذج الخامس‎ (+) -8- Acetyl -2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride chilled ‏مل ¢ 87+ ميللي مول ( إلى‎ +1) ether methyl lithium ‏من‎ Y00 ‏اضيف لول‎ (+) -8- carboxy-2-(dipropylamino) tetralin hydrochloride ‏ملاط ميرد ) مسن‎ ١ sturry ‏وقد استمر تقليب المخلوط عند درجة حوارة‎ . ether JS (Js ‏ميللي‎ ٠ y vv Y { ‏بحم‎ \ LIE ) ‏الغرفة تحت جو من النيتروجين لمدة ثلاثة أيام ثم أضيف إليه الماء بعناية واستخلص المخلوط‎ ‏وركزت . تمت تنقية الراسب‎ (potassium carbonate) ‏م جففت الطبقة العضوية‎ ether — 0 : ١ ether / light petroleum ‏منغمس في مزيج‎ alumina ‏فوق عمود من‎ a ‏المتبقي بالفصل‎ ‏ثم مزجت الأجزاء النقية المنفصلة مع بعضها ثم ركزت وحولت إلى ملح‎ . 8 ‏على 00 بحم‎ J sad ‏أمكن‎ acetonitrile / ether ‏التبلور من مزيج‎ 3sely chydrochloride . 8- acetyl —2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride ‏من المر كب النقي‎ Yo °1) ‏النموذج السادس‎ yo (+) -8- Acetyl -2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride (+)=2- (propylamino)-8- [(trifluoromethylsulfonyl ) oxyltetralin ‏تم تقليب مخلوط من‎ ‏عب مخ ميللي‎ VV) tetramethyl stannane ‏مع‎ ¢ (J 5 ‏ميللي‎ SYA ‏بحي‎ Te) ‏جم 7,9 ميللي مول )و‎ ٠١ ( lithium chloride ‏مول ىمر‎ ) dichloro [1,1° — bis ( diphenylphosphino ) ferrocene] palladium (II) [PdCl, (dppf)] \ ‏بحم )و‎ YY 6 Og in) £) ‏بحم + اي ميللي مول ( وحبيبات جزيئية‎ ¢ ( J— 1) dimethylformamide ‏كميات محفزة ) في‎ ( 2,6 - di-t-butyl -4- methylphenol
YYo
. وذلك تحت جو من أول أكسيد الكربون لمدة ‎٠‏ ساعة عند .4 م وقد م ترشيح ‎as]‏ ‏ثم جزيء الراشح بين الماء والايثر ثم جففت الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ و ركزت ٍ تحت التفريغ . وقد نقى الراسب المتبقي بالفصل ‎asl‏ فوق عمود من ‎alumina‏ ¢ منغمس في مزيج ‎1١ : ١ ether/ light petroleum‏ . وقد مزجت الأجزاء النقية المنفصلة ‎oS, 5 bee‏ © فحصل على ‎١7١‏ بحم (7047) من مركب ‎acetyl -2- (dipropylamino) tetralin‏ -8- )+( على هيئة زيت . : اللموذج السابع ‎Acetyl -2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride‏ -8- (-) € تقليب مخلوط من ‎(dipropylamino)-8- [ (trifluoromethylsulfonyl ) oxy! ] tetralin‏ -2- )-( ‎AY) ٠‏ بحم ).7 ميللي مول ( مع ‎١ 1) tetramethyl- stannane‏ بجي لمارا ميللي مول) 3 ‎YY 0) lithium chloride‏ بحم 44 ,لا ميللي مول ) و ‎VY) dichloro ]1,1: - bis ) diphenylphosphino ) ferrocene] palladium (II) [PdCl, (dppf)]‏ بحم + ار ميللي مول مع حبيبات جزيئية (4 انحسترون 6 ‎١‏ بحم )ءو ‎di-t-butyl —4- methylphenol |‏ - 2,6 (حفز ) في ‎٠١ ( dimethylformamide‏ مل ( » وذلك ‎١١‏ تحت جو من أول أكسيد الكربون ‎YA ad‏ ساعة عند .4 ‎Ne‏ وقد 2 ترشيح ‎as‏ م تحرئة الراشح بين الماء و ‎ether‏ ثم جففت الطبقة العضرية ‎(sodium sulfate)‏ ثم ركزت . وقد تمت تنقية الراسب المتبقي بالفصل اللو فوق عمود من ‎alumina‏ ¢ منغمس في مزيج ‎ether/light‏ ‎12:١ petroleum‏ .ثم مزجت الأجزاء النقية الملفصولة مع بعضها وركزت فحصل على ناتج ‎Gt)‏ أمكن تحويله الى ملح ‎hydrochloride‏ ثم إعادة تبلور الملح من »3 ‎chloroform‏ 3 ‎other ٠ |‏ فحصل على 377 بحم ‎(Note)‏ من المركب النقي ‎acetyl —2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride :‏ -8 - () « درجة ‎“AVE lee‏ 7م ) » و[ 7] : - ‎١77,7‏ ع ( المرجع + ,\ ¢ ‎MeOH‏ ( ‎Yo : |‏
‎z 3 30d)‏ الثامن ‎benzoyl-2- (dipropylamino) tetralin hydrochloride‏ -8- )+( م تقليب ‎ble‏ من الم ركب الراسيمي ‎(dipropylamino)-8- [(trifluoromethylsulfonyl)‏ -2 ‎Yr) oxy] tetralin‏ بحم 6 6,7 ميللي مول )ممع ‎phenyltrimethyl - stannane‏ (؟ ‎٠١‏ ‏م محم ء 18+ ميللي مول ) و ‎lithium chloride‏ )19 بحم » 1,6 ميللي مول ) و ‎dichloro ]1,17 - bis ) diphenylphosphino ) ferrocene]- palladium (IT) [PdCl; (dppf)]‏ )1 7 بحم ‎Ve TY‏ ميللي مول ( 3 ‎di-t-butyl —4- methylphenol‏ - 2,6 )542( وحبيبات جزيئية 4 انجسترون 6 6 بحم ( 3 ‎dimethylformamide‏ ¢ وذلك عند ١٠١١م‏ تحت جو من أول أكسيد الكربون لمدة ‎Vo‏ ساعة . وبعد ذلك تمت تجزئة المخلوط بين الماء و ‎ether‏ ثم ‎cir‏ ‎٠‏ الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ وركزت تحت التفريغ . وقد فصل الراسب المتبة لونيا فوق عمود من ‎alumina‏ ¢ متغمس في مزيج ‎ether / light petroleum‏ ‎١‏ 16. وقد مزجت الأجزاء النقية اللفصولة مع بعضها ثم ركزت وعولح الزيت الناتج ب ‎ethereal hydrogen chloride‏ فحصل على ‎٠٠١‏ حم من السركب النقي ‎benzoyl -2-(dipropylamino) tetralin hydrochloride‏ -8- )+( (درجة الانصهار 57,9 ‎١‏ - ‎Vo \o‏ -( . النموذج التاسع ‎oxopentyl) -2- (dipropylamino) tetralin‏ - 1) -8- )+( تم تقليب مخلوط من ‎(dipropylamino)-8- [trifluoromethylsulfonyl ) oxy] tetralin‏ -2 ‎he +,0Y » oY) hydrochloride‏ مول ( مع ‎YA) tetrabutyl- stannane‏ = ¢ ‎vo‏ 140+ ميللي مول ( وى ‎٠١ ( triethylamine‏ بحم » 4 ‎٠١‏ ميللي مول) 3 ‎lithium chloride‏ ‎A)‏ بحم ا ميللي مول ) و ّ
م7 ‎Y 1) dichloro ]1,1: - bis ) diphenylphosphino ( ferrocene]- palladium (II) [PdCl, (dppf)]‏ نحم ) ‎٠١7‏ ميللي مول ( 3 ‎di-t-butyl -4- methylphenol‏ — 2,6 (كميات محفزة ) وحبيبلت جزيفية ( 6 ‎Og md‏ + 6 بحم ( 3( ‎(Je 0) dimethylformamide‏ وذلك تحت جو ‎o—‏ ‏أول أكسيد الكربون لمدة ‎3١‏ ساعة عند ‎17١‏ م . ورشح المحلوط وجزيء الراشح بين ‎٠‏ الماء و ‎ether‏ ثم جففت الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ و ركزت تحت التفريغ . وقد نقى الراسب المتبقي بالفصل اللوني فوق عمود من ‎alumina‏ منغمس في مزيج ‎١6 : ١ ether light petroleum‏ . وبعد ذلك مزجت الأجزاء النقية المفغصمولة مع بعضها ثم ركزت وعولح الزيت الناتج بحمض ‎ethereal oxalic‏ فحصل على ‎٠٠١‏ بحم (ا ‎(Yov‏ من ‎oxalate‏ على هيكة زيت . : ‎٠‏ النموذج العاشر ّ ‎phenyl -2- (dipropylamino) tetralin oxalate‏ -8- )+( تم تقليب ‎(STN aby le‏ الراسيمي ‎(dipropylamino)-8-‏ -2 ‎LY ops ¢ 0 +) [trifluoromethylsulfonyloxy] tetralin‏ ميللي مول ( مع ‎trimethylphenyl-‏ ‎stannane‏ (77 بحم لا ميللي مول ( 3 )0( ‎tetrakis ( triphenylphosphine)-palladium‏ ‎TA) (Lhe) ne |‏ بحم 06 ميللي مول) و ‎١١7( lithium chloride‏ جم ¢ 7,56 ميللسي مول) و ‎di-t-butyl 4 methylphenol‏ — 2,6 )542( في ‎Vo‏ مل من ‎dioxane‏ وذلك مع ‎V,0‏ من ‎dimethylformamide‏ عند © + \ ? في دورق قابل لإعادة الغلق لمدة ؟ أيام . وبعد ذلك تم ترشيح المحلوط ‎(celite)‏ وتركيزه وتحزئته بين محلول مشبع من ‎potassium carbonate‏ وبين ‎ether |‏ » ثم جففت الطبقة العضوية فوق ‎potassium carbonate‏ وركزت تحت التفريغ . تلي ذلك فصل الراسب المتبقي ‎Gy)‏ فوق عمود من ‎alumina‏ منغمس في البداية مع ‎petroleum‏ ‏م مع مزيج ‎V) ether/light petroleum‏ :1 +¢( م مع مزيسج ‎V) ether/light petroleum‏ © ‎(Yo‏ وقد مزجت الأجزاء النقية الفصولة مع بعضها ثم عو لحت بحمض ‎ethereal‏ ‎oxalic‏ فحصل على ‎TTY‏ بم ‎Yo EA)‏ من ‎phenyl -2- (dipropylamino)‏ -8- ل ‎tetralin oxalate‏ درجة الاتصهار ‎Ar oan‏ م ‎YYe‏
سا مج ‎Y‏ _ : وبالمثل م تحضير المر كبسين ‎(R) - 8- phenyl -2-(dipropylamino) tetralin‏ - نو ‎(S) -8- phenyl -2- (dipropylamino) tetralin‏ - )-( على التوالي : النموذج الحادي عشر ‎furanyl) —2-(dipropylamino) tetralin oxalate‏ -2( -8 - )+( ّ متم تقليب مخلوط من الم ركب الراسيمي ‎(dipropylamino)-8- [trifluoromethylsulfonyloxy]‏ -2 ‎٠١ tetralin‏ بحم 6 ‎YT‏ ,+ ميللي مول) مع ‎V0) furan -2- yltri methylstannane‏ بحم ¢ ‎YY‏ ميللي مول ( 4 ‎dichloro ]1,17 - bis ) diphenylphosphino ( - ferocene]- palladium‏ ‎١00(‏ مجم » ‎Jerr, VE‏ مول ) و ‎lithium chloride‏ )19 بحم 6 ميللي مول )ء وحبيبات جزيفية ( ‎di-t-butyl —4- methylphenol 3 (= ٠١‏ - 2,6 (محفر ) في ؟ مل ‎dimethylformamide ٠‏ ¢ وذلك عند 0 م في دورق ‎Glas‏ طوال الليل . وبعد ذلك رشح المخلوط ‎(elite)‏ £ جزئ بين محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ وبين ‎ether‏ وحففت طبقة ‎(potassium carbonate) ether‏ ثم رشحت وركزت تحت التفريغ . تلي ذلك ‎Jad‏ ‏الراسب المتبقي لونيا فوق عمود من ‎alumina‏ ¢ متغمس في مزيج ‎ether/light petroleum‏ ‎(VY)‏ كسائل تمرير » وتم تجميع الأجزاء النقية اللفصولة مع بعضها ثم عولجت بحمسض ‎ethereal oxalic ١٠‏ فحصل على مسحوق ‎atl‏ أمكن إعادة تبلوره من / ‎MeOH‏ ‏:فحصلل على 1 بحم (1 ‎(Yor‏ من ‎(furan -2- yl) -2-(dipropylamino)-‏ -8 - )+( ‎tetralin oxalate‏ درجة الانصهار : ‎١١٠ - ١١١‏ م. النموذج الثائ عش ‎(Benzofuran -2- yl) -2-(dipropylamino) tetralin oxalate‏ -8 - )+( تم تقليب مخلوط من الم ركب الراسيمي ‎(dipropylamino)-8- [trifluoromethylsulfonyloxy]‏ -2 ‎tetralin‏ (0 60 بحم 4 ‎٠١‏ ميللي مول) مع ‎benzofuran -2- yltrimethyl stannane‏ ( 5 بحم ‎٠,1‏ ميللي مول ( « )0( ‎1٠١ ( tetrakis (triphenylphosphine) palladium‏ =— ¢ 7 .؛,' ميللي مول ‎VE) lithium chloride (‏ كب ا ميللي مول )و ‎di-t-‏ - 2,6
الال ‎butyl -4- methylphenol‏ (محعفز ) في ‎١١‏ مل من ‎dioxane‏ - 1,4 وار ملمن ‎dimethylformamide‏ » وذلك عند ‎٠١6‏ م في دورق مغلق ‎vid‏ أيام .وبعدذلادتثم ترشيح المجلوط ‎(celite)‏ وتركيزه وتحزئته بين محلول مشبع من ‎potassium carbonate‏ وبين ‎ether‏ ثم جففت طبقة ‎(potassium carbonate) ether‏ ورشحت ثم ركزت. وقد فصل الراسب المتبقي لونيا فوق عمود من ‎alumina‏ عر فيه ‎petroleum‏ خفيف م مزيج من ‎V) ether / light petroleum‏ : )ثم مزيج من ‎٠١: \) ether / light petroleum‏ )م ‎.ether‏ تلى ذلك تجميع الأجزاء النقية المفصولة مع بعضها م معالحتها ‎ethereal oxalic ees:‏ فأمكن الحصول على 0؟؟ بجم ‎(WEA)‏ من 2 ‎(benzofuran -2- yl)‏ 8 - )+( ‎(dipropylamino) tetralin oxalate‏ درجة الاتصهار : ‎VW = VIA‏ م ‎٠‏ النموذج الثالث ‎As‏ ‎(1S, 2R) -1- Methyl -2- ( Dipropylamino) -8- (trifluoromethyl! sulfonyloxy) tetralin‏ 93 تقليب محلول من ‎(1S, 2R) —1- methyl -8- methoxy-2- (dipropylamino) tetralin‏ ‎HBr J (J.
Med.
Chem. 1987, 30, 2105-2109) hydrochloride‏ 7048 القطر حديثاً ‘ ‎٠:‏ وذلك عند ‎17١‏ ملمدة ؟ ساعات . تلي ذلك تبخير مخلوط التفاعل وتجزئته بين محلول ‎No :‏ مشبع ميرد بالثلج من ‎sodium bicarbonate‏ وبين ‎(dichloromethane‏ ثم خففت الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ ورشحت وركزت . وقد استخدم الراسب المتبقي من خحام ‎2R) -8- hydroxy -1- methyl -2- ) dipropylamino) tetralin‏ , 18) » مباشرة . اضيف إلى مخلوط مادة البذء ‎demethylated starting material and potassium carbonate‏ ‎٠6 (‏ جم » 6,76 ميللي مول ) في ‎٠١‏ مل من ‎«dichloromethane‏ محلول من ‎triflic‏ ‎anhydride ٠٠‏ ( 1,7 جم ¢ 4,4 ميللي مول ) في ‎٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ عند - لام خلال ‎Yo‏ دقيقة تحت جو من النيتروجين . وقد احتفظ بدرجة حرارة التفاعل عند حرارة الغرفة مع التقليب طوال ‎J‏ . وبعد ذلك تم تركيز مخلوط التفاعل وتجزئته بين محلول مشبع من ‎potassium carbonate‏ وبين ‎ether‏ تلي ذلك ‎(aid‏ الطبقة العضوية فوق
Li ‏تم ترشيحها وت ركيزها . وقد تم فيما بعد فصل الراسب المتبقي‎ potassium carbonate ‏كسائل‎ (A: V) light petroleum / ether ‏باستخدام 3 مزيج‎ ¢ alumina ‏فوق عمود من‎ ‏على‎ J gat! ‏تمرير » وقد مزحت الأجزاء النقية اللفصولة مع بعضها م ركزت فأمكن‎ . triflate ‏بحم (20/7) من القاعدة الطليقة لل‎ VEE ‏النموذج الرابع عشر‎ ٠ (1S, 2R) - 8 — Benzoyl -1- Methyl - ) dipropylamino) tetralin hydrochloride (1S , 2R) -1- methyl 2- (dipropylamino) - 8- ‏من‎ by dz ‏م تقليب‎ (WY ‏بحم 15 ميللي مول ) ( النموذج‎ ٠٠١ ( (trifluoromethylsulfonyl oxy!) tetralin
YY ) lithium chloride 3 ( ‏ميللي مول‎ ١ ‏كم‎ A+) phenyltrimethylstannane ‏مع‎ ) dichloro[1,1’-bis(diphenylphosphino) ferocene] palladium ‏ابحم ع لالارء ميللي مول ( زر‎ ٠ ( ‏محفز‎ ١ 2,2 - di-t- butyl - 4 - methylphenol 3 ( ‏ماب ميللي مول‎ ces AY) (ID ‏طوال الليل‎ dimethylformamide ‏وحبيبات جزيئية ( 4 انجسترون + 46 بحم ) في ¥ مل من‎ ‏ثم ركز‎ (celite) ‏وتحت أول أكسيد الكربون. وبعد ذلك رشح مخلوط التفاعل‎ pod ‏عند‎ ‎(V1 : ١( light petroleum / ether ‏كر فيه مزيج‎ alumina ‏وفصل لونيا فوق عمود من‎ ‏فأمكن‎ ethereal HCI ‏بحمسض‎ ce 5 ‏وقد مرحت الأجزاء النقية المفصولة مع بعضها‎ Vo $0 ‏فحصل على‎ ether ‏و‎ chloroform ‏الحصول على مسحوق أبيض أعيد تبلوره من‎ (1S , 2R) -8- benzoyl -1- methyl —2- ) dipropylamino) tetralin ‏من‎ 0 EV) ‏بحم‎ ‏م.‎ Vor - ١69/9 ‏الاتصهار‎ dr > hydrochloride ْ ‏الدراسات الدوائية‎ ‏معالجة الاكتئاب في الانسان بالأدوية‎ 3 ‏هناك دليل على اضطراب وظائف الأعصاب في الجهاز العصبي المركزي في حالات المرضى‎ ‏ويدو أن تلك الاضطرابات العصبية قد تشمل الوسائط‎ . nerurotransmission ‏بالاكتئاب‎ ‎7١ ‏زب“‎
م7 - الكيميائية لنقل النبضات العصبية روفي ‎hydroxytryptamine 3 noradrenaline ( NA)‏ — 5 ‎HT)‏ - 5( . ومن المعتقد أن الأدوية الشائعة الاستعمال في علاج الاكتئاب ؛ تعمل عن ‎Gib‏ ‏تحسين ‎Jus!‏ النبضات العصبية لأي من المنشطيّن الحيويين السالفي الذكر أو لكليهما . وتشير العلومات المتوافرة إلى أن تحسين انتقال النبضات العصبية في الأعصاب السيروتونينية ض ‎Serotonin ٠‏ يؤدي بصفة مبدئية إلى تحسين النفسية المكتثبة والقلق ‎anxiety‏ بينما يؤدي التحسين في وظائف الأعصاب ‎noradrenaline‏ إلى تحسين الأعراض التخعلفيمة ‎retardation‏ ‎symptoms‏ الي تحدث في مرضى الاكتئاب . وقد بذلت جهود عديدة ؛ حديثاً بغرض إكتشاف أدوية حديثة لها فاعلية متخصصة بدرجة عالية في تحسين وظائف الأعصاب السيروتونينية في الجهاز العصي المركزي .. ‎٠‏ إن الأدوية المستخدمة حالياً في علاج الاكتئاب تعمل بوجه عام بطريقة غير مباشرة ؛ تمعن أنما تغلق عملية إعادة امتصاص المادة الناقلة للنبضات العصبية ‎noradrenaline)‏ أو 71 ) الي تفرزها ‎SU‏ الأعصاب في الجهاز العصي المركزي فتزداد بذلك تركيزات تلك اللواد في فجوة المجمع العصي ‎synaptic cleft‏ فتتم إستعادة نشاط التوصيل العصي بشكل معقول . وهناك طريقة مختلفة الأساس لتنظيم التوصيل العصبي في الأعصاب السيروتونينية الركزية ‎٠‏ تتأدى في استخدام منشط مباشر للمستقبلات السيروتونينية / مثبطات تلك المستقبلات . ولكي ‎(Ds‏ حدوث الأعراض الحانبية يفضل أن تكون لتلك الستقبلات خاصة إختيارية . 2 آثار الدهشة ؛ فقد وجدنا أن لمجموعة من مركبات الصيغة 1 فعالية منشطة أو مثبطة مباشرة » وإختيارية على مجموعة ثانوية من المستقبلات السيروتونينية الركزية . وثئمة ملاحظة أخرى وهي أن لبعض تلك المركبات توافر حيوي ‎bioavailability‏ جيد بعد تناولها بالفم . ض ‎Te‏ ولكي يتم تقييم مدى قابلية ‎USN‏ لتلك المجموعة الثانوية من المستقبلات السيروتونينية ؛ ‎٠‏ فقدتم قياس التأثيرات على مختلف المستقبلات في مخ الفئران في أنبوب اختبار باستخدام المعايرات الخاصة بالمستقبلات ‎(Ki nM)‏ . ‎ra‏
4ل تجربة في انبوب اختبار : معايرة الالتصاق بالمستقبلات معايرة التصاق ‎SHT a‏ تم تشريح ‎Cerebral cortex + hippocampus‏ ( القشرة المحية وقرن آمون ) من كل ‎SLs‏ م فصلهما وخلطهما مع ‎٠‏ مل من محلول منظم ‎Tris-HCI‏ مبرد بالثلج ‎on)‏ ميللي مول )و © 080 (4 ميللي مول ) و ‎5,١ ( ascorbic acid‏ ميللي مول ) ودرجة التر كيز الايون الهيدروجيي 0 ‎pH V,‏ وذلك من خلاط ‎(Janke & Kunkel , Staufen , FRG) Ultra-Turrax‏ لمدة ‎٠١‏ ثوان ‎c‏ وبعد عملية الطرد المركزي لمدة ‎aida ١7,05‏ وعند سرعة ‎١7000‏ دورة / دقيقة ( 75760 ‎gx‏ جهاز الطرد المركزي من شركة ‎Beckman‏ ( ومعه دوار مثلج ‎rotor‏ ‎(Beckman, Palo Alto, CA, USA) JA-17‏ ¢ تم إعادة تعليق الرواسب الكروية ‎pellet‏ في ‎٠‏ ذات المحلول المنظم ثم تكرار الخلط والطرد المركزي . وبعد ذلك أضيف إلى كل ‎hy‏ ‏(على شكل كرة صغيرة» 0 مل من محلول ‎TY ld sucrose‏ ( مولار ) » ثم أجريست عملية الخلط لمدة 0 ثوان » وقد احتفظ بتلك العينات عند حرارة [ - ‎Ve‏ م ]. وعند الاستخدام » تم تخفيف العينات يمحلول المنظم للحصول على تركيز قدره 8 بحم نسيج / مل ثم أعيد الخلط لمدة ‎٠١‏ ثوان . تلى ذلك وضع الأنسجة المخلوطة في حضانة لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎١٠‏ عند لا مم اضيف اليها ‎٠١ pargyline‏ ميكرو مول م أعيد وضعها في الحضانة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق أخرى . ولقد اتبعنا معايرة الالتصاق الي وصفها في بجلة ,529-540 ,47 ‎Peroutka, J.
Neurochem.‏ (1986). وقد احتوى المخلوط الموجود في الحضانة ‎Y)‏ مل) على ‎Ye‏ إلى م نانو مولار من ‎*H-8-OH-DPAT‏ و © بحم / مل من النسيج الخلوط في ‎Moron‏ مولارمن ‎ve‏ محلول ‎Tris‏ حمض الكلور الماء المنظم المحتوي على 4 ميللي مول من ‎CaCl‏ و ,ره ميللي مولار من ‎ascorbic acid‏ وتركيز ايون الهيدروجين به ‎(pH) V,°‏ . وقدتم تحليل ستة تركيزات مختلفة من ‎OH - DPAT‏ - 8 -31. كما استهلت تحارب الالتصاق بإضافة النلسيج المخلوط ثم الوضع في الحضانة عند ‎TY‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق.
ساو تلي ذلك ترشيح المخاليط المحضنة خلال مرشحات زجاجية ‎(Whatman GF/B)‏ مزودة بنلقل خلايا ‎Gaithersburg, MD ¢ Brandel‏ ¢ الولايات المتحدة الأمريكية) . وقد تمغسل الراشحات مرتين بواسطة 0 ‎J‏ من محلول منظم مثلج-بارد من ‎Trns-Hcl‏ + © ميللي مولار» تركيز الهيدروجين به 90, 7 ‎(pH)‏ م ‎Con‏ قسمة الإشعاع 3 ‎Qo‏ مل من محلول سريع الإذابة ‎HP 0‏ بكمان ‎(Beckman)‏ في جهاز عداد الإشعاع ‎(Beckman LS 3801 scintillation counter)‏ . وقد تم قياس الالتصاق غير النوعي بإضافة ‎٠١‏ ميكرو مولار من 5-117 إلى مخلوط التفاعل. 4 : ِِ وقد أدخلت بيانات الالتصاق في برنامج غير خطي للمربعات الأدن في الحاسب الآلي: ‎(Munson and Rodbard , Anal.
Biochem. 107 , 220 — 239, ( 1980) . |‏ نتائج التجربة جدول ‎١‏ الالتصاق بالمستقبلات ‎Ki (nM oo‏ ‎or‏ ‎Y‏ 1" ‎\,V 1‏ ‎١١ ْ‏ 0,\ ‎YYo‏

Claims (1)

  1. اس ْ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة (1) :- ْ ض 1 : :ّ ‎A (1)‏ ض ‎Qa R Ng3‏ + حيث : ‎Rg ِ‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎methyl‏ باعتبار أن البديل ‎Cp methyl‏ على هيئة التنظير هه ‎Cis‏ . 7 عبارة عن هيدروجين أو هالوجين ‎halogen‏ . © عبارة عن ل008 أو ابه حماسي أو سداسي قد يحتوي على ذرة أو ذرتين غير ‎A‏ متجانستين يتم إختيارهما من بين النيتروجين أو الأكسجين أو الكبريت؛ كما يم 4 أما ‎)١(‏ استبدالهما اختياريا إما بواحد أو أكثر من البدائل الى تختار استقلالياً» من ‎٠‏ بين الهالوجين أو ‎ON‏ أو وت أو اوللة 0-0 أر ‎alkenyl‏ ,0-0 أو ‎alkoxy‏ منخفضي ‎١١‏ أو ‎)١(‏ أن يتم التحامها عند ذرتين متجاورتين من الكربون مع حلقة ‎aryl‏ » وحلقة ‎٠‏ اله المذكورة قد تكون مستبدلة اختياريا ببديل أو ‎ST‏ يتم اختياره (هم ؛ “+ استقلالياً » من بين المالوجين وال ‎CN‏ ¢ 3 يتن و ‎alkyl‏ م66 و ‎C-Co alkenyl‏ أو ‎alkoxy ١‏ منخفض . ‎RY Vo‏ عبارة عن انوالة ,0-6 أو حلقة عطرية خماسية أو سداسية قد تتضمن ذرات غير متجانسة تختار من بين الأأكسجين أو الكبريت كما قد تكون إما ( ‎١‏ ) مستبدلة ‎yy |‏ اختياريا ببدائل تختار استقلاليا من بين ‎com Jbl‏ أو ‎CF‏ أو ‎alkyl‏ منحفض أو ‎alkoxy VA‏ منخفض وإما ‎(T)‏ ملتحمة عند 355 كربون مع حلقة ‎cpp‏ ¢ وحلقة 8 الببزين المذكورة تكون مستبدلة اختياريا من بين الحالوجين أو ‎CF‏ أو ‎alkyl‏ متحفض
    ‎7٠.‏ أو ‎alkoxy‏ منخفض. وب
    الس
    ©,-©, alkyl sf ‏عبارة عن هيدروجين‎ RZ 7١ : ‏عبارة عن‎ 83 6 ‏و-رن‎ alkyl 45 sat - yy ¢« (CHy), R*, -CH,-CH=CH- (CH), -R* = Y¢ « -CH,-C=C- (CH), -R* Yo
    Pe (CHy) + ~_ : ~ (CH) . —) or TRL | _ yi
    (CH,)p~R (CHz}q 0: ‏حيث‎ yy . 9 ‏إلى‎ ١ ‏عبارة عن‎ 8 yy .١ ‏أو‎ ١ « Ao ‏و 0 عبارة عن‎ ctor 7 ١ ‏,سم © عبارة عن‎ .Y ‏ّم ل عبارة عن ؟ أو‎ ‏عبارة عن أكسجين أو كبريت أو 18 حيث: ض‎ x ‏.م‎ ‏و©- مستبدلة اختياريا‎ alkyl ‏أو‎ alkyl ‏أو‎ cycloalkyl ‏عبارة عن هيدروجين أو‎ rR’ vy ‏غير‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ dialkylamino ‏أو‎ alkylamino ‏أو‎ amino ‏أو‎ hydroxy ‏يم ب‎ ‏أو‎ phenylsulfonyl ‏أو‎ alkylsulfonyl ‏أو‎ alkoxycarbonyl ‏أو‎ aralkyl ‏متجانس أو‎ Yo .sulfamoyl ‏أو‎ carbamoyl ‏أو‎ formyl ‏أو‎ benzylsulfonyl ‏أو‎ tolylsulfonyl ‏رد‎ ‎~COOR’ ‏أو‎ -OR® ‏أو مجموعة‎ ON ‏أو‎ CFs ‏عبارة عن هيدروجين أو هالوجين أو‎ RE ‏بم‎ ‎-- .-NR"R" ‏أر‎ SOR” - SONR'R® ‏أر‎ - CONRR® ‏ب أر‎ ‏ب -- الله‎ A ‏أو‎ > 6204 2 2
    ‎TY -‏ - ‎Cam 6‏ تكون : اما ‎c‏ 46 و » لهم ذات ‎gall‏ سالف الذكر . ‎EY‏ ل عبارة عن هيدروجحين أو ‎alkylsulfonyl‏ أو ‎phenylsulfonyl‏ أو ‎tolylsulfonyl‏ أو ‎benzylsulfonyl ١‏ أو ‎acyl‏ أو ‎alkoxycarbonyl‏ . 4 85 عبارة عن هيدروجين أو ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ أو ‎acyl ¢o‏ أو ‎.alkoxycarbonyl‏ ‎RT 7‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎.aralkyl‏ ‎RE GREY ٍ‏ مختلفتين أو متشابهتين وكل منهما عبارة عن هيدروجين أو ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎£A‏ الطلدتة. : ‎RY 4‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ وقد يستبدل الجزئ ‎aryl‏ ‏0 جالوجين أو ‎cyano‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ أو ‎trifluormethyl‏ أو ‎trifluormethoxy‏ . )0 « تساوي صفر أو ‎١‏ أو ‎CY‏ ‎GR? oY‏ الع تكونا إما متشابمتين أو مختلفتين وكلاً منهما عبارة عن هيدروجحين أو ‎alkyl oY‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aralkyl‏ وقد يستبدل الجزئ ‎aryl‏ بمالوجين ‎cyano of‏ أو ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy ©¢‏ أو ‎trifluormethyl‏ ¢ ‎٠ :‏ أو أن تكون كل من ‎R? SRY‏ مع ذرة النيتروجين إحدى الحلقات الآتية: ( )ص را ‎on‏ 2 ع 2 ‎H‏ 0 ‎LA‏ بر م 0 0 0 0 07 7 1 ض ‎ov‏ ‏2 ‏72 1 ل : 0 أ : م
    ‎Y § —_‏ _ ‎es‏
    ‎CH.)‏ ا ‎LAT‏ ا ‎CX‏ ‎OA‏ إَ 0 ‎C—NH Na‏ ل 0 ‎Fes CH.)‏ ‎CE CJ (Oe *‏ ‎A 8 __/‏ / 0 0 ض بي حيث « تكون عبارة عن العدد \ أو ‎y‏ 9 ‎١‏ 82 و ‎RP‏ معا إلى جاتب ذرة النيتروجين تشكلان حلقة لها الصيغة :- ‎(CHy)e‏ َس ‎-N A +7‏ ‎CH, ) d ١‏ ( ~~ . ‎Ee TY‏ :- : 4+ مو ‎d‏ يكون طم نفس ‎onl)‏ المعطى ‎calle‏ 3 05 7 تكون عبارة عن 0 أو 8 أر بجمرعة ‎NR’‏ أر ‎CH (CHp). - NHR’‏ ¢ ا حيث :- "+ 8 يكون لا نفس المع المعطى عاليه؛ و ‎TA‏ » تكون عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎Sr Y‏ & ¢ 4 والتشاكلات والأملاح المقبولة فسيولوجيا لما سبق» بشرط أن © لا تكون ‎pyrrolyl 2 oxazolyl Ps oxazolyl i 2- imidazolyl ٠‏ - 2 بدون استبدال . ‎J J J J‏ ‎yo‏
    —_ Y o —
    . 008! ‏حيث تكون © عبارة عن‎ »)١( ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم‎ ١ CiHs ‏مركب طبقا لعنصر الحماية رقم )1( حيث ل18 تكون عبارة عن ول أو‎ -* ١ cyclobutyl ‏أو‎ methylcyclopropyl ‏أو‎ cyclopropyl ‏أو جتاين أو متلين أو 01111 أو‎ Y .methylcyclobutyl ‏أو‎ Y ض ‎١‏ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم )1( حيث © تكون عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎fluorophenyl ~~ ¥‏ : ‎١‏ #- مركب ‎ib‏ لعنصر الحماية رقم )1( حيث © تكون عبارة عن ‎thienyl‏ أو ‎uranyl ٠‏ ‎١‏ +- مركب طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم )0( حيث ‎RP Y‏ تكون عبارة عن بجموعة ‎alkyl C;-Cs‏ ‎١‏ 7- مركب ‎Ub‏ لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم (1) حيث "2 هي عبارة عن هيدروجين. ‎١‏ 8- مركب طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم (1) إل رقم (1) ‎Emm‏ ‏" 27 تكون عبارة عن هالوجين. ‎١‏ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎(AY‏ حيث 2 تكون عبارة عن فلور. ‎-٠ ١‏ مركب ‎acetyl -2- (dipropylamino) tetralin‏ - 8 ومتشغاكلاته ‎enantiomers‏ ‏" وأملاحه المقبولة فسيولوجيا.
    9 enantiomers ‏ومتشذكلاته‎ 8 — phenyl -2- (dipropylamino) tetralin ‏مركب‎ -١١ ١ ‏أملاحه المقبولة فسيولوجيا.‎ Y ‏ومتشاكلاته‎ 8 - (2-furanyl) -2- (dipropylamino) tetralin ‏مر كب‎ -١ ١ ‏أملاحه المقبولة فسيولوجيا.‎ enantiomers Y SY ‏مستحضر صيدلان يحتوي على مكون فعال عبارة عن مركب طبقا‎ -١7 ١ ‏أو أحد متشاكلاته‎ (VY) ‏إلى رقم‎ )١( ‏عنصر من عناصر الحماية من رقم‎ X ‏أو ملحه المقبول فسيولوجيا.‎ enantiomer Y ‏مركب من المركبات الي تم تحديدها في أي عنصر من عناصر الحماية من رقم‎ NE ١ ‏أو ملحه المقبول فسيولوجيا للاستخدام‎ enantiomer ‏أو متشا كله‎ (VY) ‏إلى رقم‎ )١( oY . ‏كعلاج‎ 7 CSV ‏للاستخدام في علاج‎ )١4( ‏مركب طبقا لعنصر الحماية رقم‎ -١# ١ senile dementia ‏واختلال العقل الناتج عن الشيخوخة‎ anxiety ‏والقلق‎ depression "
    ْ ¥ وقلة الشهرة للطعام ‎anorexia‏ والصداع النصفي 6 ومرض الزهائعر ‎Alzheimer’s disease ¢‏ وارتفاع الضغط ‎hypertension‏ واضطرابات منظم الحرارة ‎thermoregulator ©‏ والاضطرابات الجنسية ‎.sexual disturbances‏ ‎١‏ 16- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (4 ‎)١‏ للاستخدام في علاج ‎A‏ ‎-١7 ١‏ مركب ‎Gb‏ لعنصر الحماية رقم (4 ‎)١‏ للاستخدام في علاج الاضطرابات في " الجهاز القلي الوعائي.
    Yyo
    ‎SAA)‏ استخدام مركب ‎Ub‏ لأي عنصر من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(VY) "‏ في تصنيع دواء لعلاج اضطرابات تصيب الجهاز العصبي المركزي» وبخاصة ‎Y‏ الاضطرابات الطبية الي يتسبب فيها ‎.5-hydroxy tryptamine‏ \ 9 - استخدام م ركب طبقا لعنصر الحماية رقم ) أ ( لتصنيع دواء لعلاج " الا كتئاب ‎depression‏ والقلق ‎anxiety‏ وارتفاع الضغط ‎hypertension‏ وقلة المهوة ‎ ¥‏ للطعام ‎anorexia‏ واختلال العقل الناتج عن الشيخرخة ‎senile dementia‏ والصداع § النصفي ‎migraine‏ ومرض الزهاعر ‎Alzheimer’s disease‏ واضطرابات تنظيم الحرارة ‎thermoregulator ©‏ والاضطرابات الجنسية ‎.sexual disturbances‏ ‎٠ ١ |‏ استخدام مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎OA)‏ لتصنيع دواء لعلاج إل ‎A‏ ‎-7١ ١‏ استخدام طبقا لعنصر الحماية رقم ‎(VA)‏ لتصنيع دواء لعلاج الاضطرابات في الجهاز الوعائي القلي. ‎١‏ ؟7- طريقة لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقا لعنصر الحماية رقم (1) عن ‎XY |‏ طريق :- ‎(fy Y‏ تحويل مركب له الصيغة ‎(I)‏ :- 2 ‎_R (11) ¢‏ ‎x RR‏ © حيث 0,50 ‎x‏ عبارة عن مجموعة 35,0 ‎leaving group‏ وتكون ‎R‏ و ‎R® 4 R?‏ كما 1 م تحديدها تحت الصيغة 0 بواسطة دورة حفزية ‎catalytic cycle‏ باسستخدام ‎jaunt‏ ‏لا ‎zerovalent transition Just‏ له تكافؤ يساوي صفر 14 ‎Se‏ تخضع لعملية إضافة و
    ‎YA —‏ _ ‎A‏ مؤكسدة لروابط أريل - 2 » وتعالج باستخدام أول أكسيد كربون ويتبع ذلك عبر 4 التمعدن بين ‎MIR!‏ حيث ‎M!‏ تكون عبارة عن فلز و ل18 يتم تحديدها كما جاءق ‎٠‏ الصيغة ‎carbonylated (I)‏ المشكلة فى البداية ومعقد - ‎aryl X —metal‏ 7 لتكوين ‎١١‏ مركب له الصيغة () . ‎VY‏ (ب) تفاعل بواسطة دورة حفزية باستخدام فلز انتقالي له ‎$US‏ يساوي صفر ‎MC‏ ‎١٠‏ والذي يخضع لعملية إضافة موكسدة إل 56 حيث لي تكون كما تم تحديدما 4 تحت الصيغة () و ‎X‏ تكون عبارة عن مجموعة تاركة؛ ‎fly‏ بأول أكسيد الكربون ‎٠ ;‏ ويتبع ذلك إضافة مركب له الصيغة ‎(IT)‏ ‏; 4 (111) 2م ‎N‏ ‎ls‏ ‎M ! R R‏ ‎١١"‏ حيث 8و ‎JR?‏ 83 تكون كما تم تحديدها تحت الصيغة ‎(I)‏ 14 تكن عبارة عن 0 (ج) تحويل مركب الصيغة ‎(ID)‏ :- )8( 0 ثم جه ‎R‏ ‎CL, 7 an CC N 2 7‏ ‎NL‏ ‎x ROW Ar R 8‏ ‎yy‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن مجموعة تاركة ‎leaving group‏ و 8 و 82 و 3ع تكون كما ‎vy‏ تم تحديدها تحت الصيغة ‎(I)‏ بالتفاعل مع معدن انتقالي له $5 يساوي صفر 14 سرب واستبدال ‎aryl‏ مناسب مثل ‎trialkyl-arylstannane‏ لتكوين مركب له الصيغة ‎(IB)‏ . ‎vg‏ (د) تحويل مركب له الصيغة ‎(V)‏ :- مب
    وم 2 ‎Yo‏ ‏يوالم ‎xX 8 \ R’ QR Np‏ ‎YY‏ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن مجموعة تاركة ‎yA trifluoromethanesulphonate Je‏ ‎YY‏ تكون عبارة عن هالوجين و ‎JR‏ 182و ‎USSR‏ كما تم تحديدها من قبل تحت ض ‎YA‏ الصيغة )1( بالتفاعلات الى تم وصفها فى الطرق ‎ga‏ 5 و » عاليه؛ لتكوين مركب له ' 4 الصيغة () . © (ه) تحويل مركب له الصيغة ‎(AV)‏ :- ض ‎A (1v) 2‏ مال ‎N‏ ‎en RR‏ ‎TY‏ حيث تكون ‎RP JR? JR‏ كما تم تحديدها تحت الصيغة 00 بالمعالجة مع كاف ‎TY‏ فازي عضوي ويتبع ذلك التحليل بالماء لتكوين مركب له الصيغة (0)» حيث يكم ‎TE‏ بشكل اختياري تحويل القاعدة الي تم الحصول عليها إلى ملح إضافة حمضي مقبول ‎TO‏ فسيولوجياً أو يتم تحويل الملح الذي تم الحصول عليه إلى القاعدة أو إلى ملح حمضي ‎TT‏ مقبول فسيولوجياً مختلف وبشكل اختياري يتم فصل المخلوط متساري الأجزاء ‎TY‏ الذي تم الحصول عليه إلى متشاكل ( مشابه ) نقي. ض
SA90100274A 1989-05-26 1990-06-09 مركبات 8- مستبدلة-2- امينيوتترالينات حديثة 8- substituted-2- aminotealines SA90100274B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA90100274B1 true SA90100274B1 (ar) 2005-06-01

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA90100274A SA90100274B1 (ar) 1989-05-26 1990-06-09 مركبات 8- مستبدلة-2- امينيوتترالينات حديثة 8- substituted-2- aminotealines

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (ar)
EP (1) EP0399982B1 (ar)
JP (1) JP2818692B2 (ar)
KR (1) KR100193981B1 (ar)
CN (1) CN1023399C (ar)
AT (1) ATE129696T1 (ar)
AU (1) AU644081B2 (ar)
CA (1) CA2032498C (ar)
CY (1) CY1989A (ar)
CZ (1) CZ286038B6 (ar)
DD (1) DD298909A5 (ar)
DE (1) DE69023274T2 (ar)
DK (1) DK0399982T3 (ar)
DZ (1) DZ1417A1 (ar)
ES (1) ES2078962T3 (ar)
FI (1) FI114151B (ar)
GR (1) GR3018566T3 (ar)
HK (1) HK55697A (ar)
HR (1) HRP920622B1 (ar)
HU (2) HUT58685A (ar)
IE (1) IE75057B1 (ar)
IL (1) IL94428A (ar)
IS (1) IS1663B (ar)
JO (1) JO1617B1 (ar)
LT (1) LT3966B (ar)
LV (2) LV10243B (ar)
MX (1) MX20842A (ar)
NO (1) NO176603C (ar)
NZ (1) NZ233724A (ar)
PH (1) PH31110A (ar)
PL (2) PL164245B1 (ar)
PT (1) PT94163B (ar)
RU (1) RU2093507C1 (ar)
SA (1) SA90100274B1 (ar)
SE (1) SE8901889D0 (ar)
SI (1) SI9011006B (ar)
SK (1) SK256090A3 (ar)
UA (1) UA40562C2 (ar)
WO (1) WO1990014330A1 (ar)
YU (1) YU48830B (ar)
ZA (1) ZA903801B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2785879B2 (ja) 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5665744A (en) * 1991-03-28 1997-09-09 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
US8053603B2 (en) 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
EP4308603A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Receptos Llc Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0168505B1 (en) * 1984-05-22 1989-08-09 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
DE3660959D1 (de) * 1985-06-26 1988-11-24 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU48830B (sh) 2002-03-18
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
IE75057B1 (en) 1997-08-27
HK55697A (en) 1997-05-09
LV10243B (en) 1995-04-20
LV11736B (en) 1997-10-20
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
CN1047494A (zh) 1990-12-05
YU100690A (en) 1992-05-28
IS1663B (is) 1997-07-04
ZA903801B (en) 1991-01-30
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
MX20842A (es) 1993-11-01
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
CN1023399C (zh) 1994-01-05
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
PH31110A (en) 1998-02-23
CA2032498C (en) 2002-03-26
NO910310D0 (no) 1991-01-25
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
DD298909A5 (de) 1992-03-19
IS3580A7 (is) 1990-11-27
LV10243A (lv) 1994-10-20
NO176603B (no) 1995-01-23
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
PL285330A1 (en) 1991-11-04
LT3966B (en) 1996-05-27
PT94163A (pt) 1991-01-08
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
CY1989A (en) 1997-09-05
NO176603C (no) 1995-05-03
HUT58685A (en) 1992-03-30
SI9011006A (en) 1997-12-31
KR920701121A (ko) 1992-08-11
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
HU904810D0 (en) 1991-06-28
IE901833L (en) 1990-11-26
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
US5635537A (en) 1997-06-03
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
FI114151B (fi) 2004-08-31
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
IL94428A0 (en) 1991-03-10
AU644081B2 (en) 1993-12-02
AU5818590A (en) 1990-12-18
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
PT94163B (pt) 1996-12-31
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
NZ233724A (en) 1993-01-27
IL94428A (en) 1995-12-31
LV11736A (lv) 1997-04-20
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
HU211880A9 (en) 1995-12-28
SI9011006B (sl) 1998-12-31
NO910310L (no) 1991-01-25
SK256090A3 (en) 2000-07-11
JO1617B1 (ar) 1991-11-27
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
LTIP1723A (en) 1995-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA90100274B1 (ar) مركبات 8- مستبدلة-2- امينيوتترالينات حديثة 8- substituted-2- aminotealines
CA2232116C (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2047237C (en) Chroman derivatives
US5663194A (en) Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AU5676898A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
NO174467B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
KR100357976B1 (ko) 아미노메틸인단, -벤조푸란 및 -벤조티오펜
HU224354B1 (hu) 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB2236674A (en) Pharmaceutical composition containing gaba autoreceptor antagonists
JP3250936B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体
JPH02275844A (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
WO1999021856A1 (fr) Derives d&#39;aminomethyl-benzo[a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives
CA2118920A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
EP0539209A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
EP0586553A1 (en) Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives