FI114151B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114151B
FI114151B FI910381A FI910381A FI114151B FI 114151 B FI114151 B FI 114151B FI 910381 A FI910381 A FI 910381A FI 910381 A FI910381 A FI 910381A FI 114151 B FI114151 B FI 114151B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
process according
alkyl
formula
prepared
Prior art date
Application number
FI910381A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI910381A0 (fi
Inventor
Uli Alf Hacksell
Nils-Erik Anden
Hoeoek Berit Christin Backlund
Anna Lena Maria Bjoerk
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgaarda
Hong Yu
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI910381A0 publication Critical patent/FI910381A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114151B publication Critical patent/FI114151B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

114151
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv 2-aminotetraIin-förening 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 8-karbonyyli-/aryylisubstituoitujen 2-aminotetraliinien, niiden enantiomeerien ja suolojen valmistamiseksi.
Hakemuksessa esitetään myös yhdisteitä terapeuttiseen käyttöön, erityisesti yhdis-10 teitä, joilla on terapeuttista aktiivisuutta keskushermostosysteemin kautta (CNS). Lisäksi hakemuksessa esitetään yhdisteitä, joilla on selektiivinen vaikutus 5-hyd-roksi-tryptamiinireseptoreihin nisäkkäillä, ihminen mukaan luettuna.
Terapeuttisesti käyttökelpoisia tetraliinijohdannaisia, joilla on vaikutusta 5-hydrok-15 sitryptamiinineuroneihin nisäkkäissä, julkaistaan patenteissa EP 41 488, EP 270 947 ja EP 272 534.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on hyvin korkea affiniteetti 5-hydroksitryptamiinireseptoreihin 20 keskushermostojärjestelmässä samanaikaisesti kuin ne toimivat agonisteina, osittaisina agonisteina tai antagonisteina serotoniinireseptoreilla.
. Täten esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan I mukai- « I i ,; ; set yhdisteet samoin kuin niiden enantiomeerit ja suolat ovat käyttökelpoisia 5-hyd- : ’ 25 roksitryptamiinin välittämien tilojen ja häiriöiden terapeuttisessa käsittelyssä, kuten '· 1 esimerkiksi depressiossa, tuskaisuudessa, anoreksiassa, seniilissä dementiassa, * · Alzheimerin sairaudessa, migreenissä, lämmönsäätely- ja seksuaalisissa häiriöissä.
;: : Edelleen, esillä olevan keksinnön näkökohdat koskevat yhdisteiden, niiden enantio meerien ja suolojen käyttöä kivun ja sydänverisuonijärjestelmän muutosten hillin- • · · 30 nässä.
» ♦ * •. Täten esillä oleva keksintö antaa käyttöön seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä 2 114151 z A-^ R ^
Q R
jossa R on vety tai metyyli edellyttäen, että Crmetyylisubstituentti on cis-konfigu-raatiossa, 5 Z on vety tai halogeeni, Q on COR1 tai 5- tai 6-jäseninen aryyli, joka voi sisältää yhden tai kaksi hete-roatomia, jotka on valittu N:n, 0:n tai S:n piiristä, ja on joko (i) valinnaisesti substituoidut yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu halogeenin, CN:n, CF3:n, CrC6-alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai alemman alkoksin joukosta, tai 10 (ii) liitetty kahdessa vierekkäisessä hiiliatomissa aryylirenkaaseen, mainitun aryyli-renkaan ollessa valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu halogeenin, CN:n, CF3:n, Ci-C6-alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai alemman alkoksin joukosta, R1 on CpCö-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen aromaattinen rengas, joka voi sisältää 15 heteroatomeja, jotka on valittu 0:n ja S:n joukosta, ja on joko (i) valinnaisesti substituoitu substituenteilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, CF3:n, alem-. man alkyyli tai alemman alkoksin joukosta, tai (ii) fuusioitunut kahden vierekkäi- . . sen hiiliatomin kohdalla bentseenirenkaaseen, mainitun bentseenirenkaan ollessa valinnaisesti substituoitu substituenteilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, : ·' 20 CF3:n, alemman alkyylin tai alemman alkoksin joukosta, :: R2 on vety tai CrC6-alkyyli, ; R3 on Ci-C6-alkyyliryhmä tai -(CH2)a-R4, v : jossa a on 4, 25 R4on-NRnR12, » ( ( 1 jossa R11 ja R12 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat renkaan: 3 114151 h2c-(ch2 ) n h2c ch2 >< jossa n on 1 tai 2, 5 ja niiden enantiomeerejä ja fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, edellyttäen, että Q ei voi olla substituoimaton 2-pyrroli, 2-oksatsolyyli, 5-oksatso-lyyli tai 2-imidatsolyyli tai R1 ei voi olla substituoimaton 2-pyrroli.
Alkyyli kaavassa I tarkoittaa suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, joissa 10 on 1-12 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, i-propyyliä, n-butyy-liä, i-butyyliä, t-butyyliä, n-pentyyliä, i-pentyyliä, n-heksyyliä, i-heksyyliä, n-hep-tyyliä, i-heptyyliä, n-oktyyliä ja i-oktyyliä. Edullisia alkyyliryhmiä ovat ryhmät, joissa on 1-5 hiiliatomia.
15 CrC6-alkyyli kaavassa I tarkoittaa suoraketjuisia, haaroittuneita ja syklisiä alkyyli-ryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, i-pro-’ * - * ‘ pyyliä, n-butyyliä, i-butyyliä, t-butyyliä, n-pentyyliä, i-pentyyliä, t-pentyyliä, syklo- ’ 1 propyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, metyylisyklopropyyliä, etyylisyklopropyy- v · liä, metyylisyklobutyyliä. Edullisia alkyyliryhmiä ovat alkyyliryhmät, joissa on 1-4 20 hiiliatomia.
:' ’ *; Alempi alkyyli kaavassa I tarkoittaa suoraketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hii liatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, mieluummin etyyliä, n-propyy-*;;; ‘ liä.
25 ; ’ · ’; Sykloalkyyli kaavassa I tarkoittaa syklistä hiiliatomiketjua, jossa on 5-8 hiiliatomia, ;" ‘. esimerkiksi syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyyliä ja syklo-oktyyliä.
4 114151
Alkenyyli kaavassa I tarkoittaa suoria tai haaroittuneita hiiliatomiketjuja, joissa on 2-12 hiiliatomia ja jotka sisältävät kaksoissidoksia yhdestä kahteen, esimerkiksi al-lyyliä, propenyyliä, isopropenyyliä, butenyyliä, isobutenyyliä, pentenyyliä, isopen-tenyyliä, heksanyyliä, isoheksanyyliä, heptanyyliä, isoheptanyyliä, oktanyyliä ja 5 iso-oktanyyliä. Edullisilla alkenyyliryhmillä on 2-4 hiiliatomia ja yksi kaksoisidos.
C2-C6-alkenyyli kaavassa I tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta hiiliatomien ketjua, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka sisältää yhden tai kaksi kaksoisidosta, esimerkiksi allyyliä, propenyyliä, isopropenyyliä, butenyyliä, isobutenyyliä, pentenyyliä, iso-10 pentenyyliä. Edullisilla alkenyyliryhmillä on 2-4 hiiliatomia ja yksi kaksoisidos.
Alkoksi kaavassa I tarkoittaa suoria tai haaroittuneita hiiliatomiketjuja, joissa on 1-12 hiiliatomia, mieluummin 1-4 hiiliatomia, joissa hiiliketju on sidottu happiatomilla. Esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, 15 pentoksi, isopentoksi, heksoksi, isoheksoksi, heptoksi, isoheptoksi ja iso-oktoksi.
Alempi alkoksi kaavassa I tarkoittaa suoraa alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metoksia, etoksia, propoksia tai butoksia, mieluummin metoksia ja etoksi a.
20 5- tai 6-jäseninen aryyli, joka voi sisältää 1-2 heteroatomia, jotka on valittu N:n, 0:n tai S:n piiristä, ja on joko (i) valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu riippumattomasti halogeenin, CN:n, CF3:n, CrC6-r ! alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai alemman alkoksin piiristä, tai joko (ii) fuusioitu ’,.; 25 vierekkäisten hiiliatomien kohdalta aryylirenkaaseen mainitun aryylirenkaan ollessa ·’ valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka itsenäisesti on valittu halogeenin, CN:n, CF3:n, CrC6-alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai alemman * alkoksin joukosta, Q:n määritelmän kaavassa I tarkoittaessa joko (i) substituoitua tai substituoimatonta fenyyliä, tienyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä, pyratsinyyliä, : 30 pyradatsinyyliä, tiotsolyyliä, isotiotsolyyliä, oksatsolyyliä, isoksatsolyyliä, imidatso- "; lyyliä, pyratsolyyliä, piperatsinyyliä tai morfolinyyliä tai joko (ii) substituoitua tai '. substituoimatonta kinolyyliä, isokinolyyliä, kinatsolyyliä, kinaksatsolyyliä tai indo- !;; lyyliä.
: : : 35 Asyyli kaavassa I tarkoittaa fenyyliä tai suoraa tai haaroittunutta hiiliatomiketjua, jossa on 1-6 hiiliatomia, mieluummin 1-4 hiiliatomia karbonyyliryhmällä sidottuina, esimerkiksi bentsoyyliä, asetyyliä, etyylikarbonyyliä, propyylikarbonyyliä, iso-propyylikarbonyyliä, butyylikarbonyyliä ja isobutyylikarbonyyliä.
5 114151
Aryyli kaavassa I tarkoittaa aromaattista tähdettä, jossa on 6-12 hiiliatomia, erimerkiksi fenyyliä, naftyyliä ja bifenyyliä.
5 Aralkyyli kaavassa I tarkoittaa aryylitähdettä, jossa on 7-14 hiiliatomia sidottuna alkyleeniketjulla, mieluummin aralkyylitähdettä, jossa on 1-6 hiiliatomia alifaatti-sessa ketjussa ja 6-12 hiiliatomia aromaattisessa renkaassa. Esimerkkejä ovat bentsyyli, naftyylimetyyli, fenetyyli ja fenyylipropyyli.
10 Alkoksikarbonyyli kaavassa I tarkoittaa ryhmää - c - o - a l kyy l i o jossa alkyyli on määritelty yllä esitetyllä tavalla. Edullisia alkoksikarbonyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia alkyyliketjussa, ovat esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli ja isobutoksikarbonyyli.
15
Halogeeni kaavassa I tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, jodia, mieluummin fluoria, klooria ja bromia, erityisesti fluoria.
Esimerkkejä sopivista 5-6-jäsenisistä aromaattisista renkaista, jotka sisältävät ato-20 meja, jotka on valittu C:n, 0:n tai S:n joukosta, ovat fenyyli, tienyyli ja furanyyli. Esimerkki sopivasta 5- tai 6-jäsenisestä aromaattisesta renkaasta, joka sisältää C-, : V: O- tai S-atomeja, jotka ovat fuusioituneet kahdessa vierekkäisessä hiiliatomissa, on bentsofuraani.
• * , ,,; 25 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on yksi .. tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Kun R on vety, yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi typpiatomin vieressä, se on C2, ja kun R on metyyli, yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi typpiatomin vieressä ja asymmetrinen hiiliatomi metyyliryhmän vieressä, se on Q ja C2. Täten yhdisteet ovat kahtena tai neljänä stereoisomeerinä, ..' 30 se on enantiomeereinä ja/tai diastereoisomeereinä. Sekä puhtaat enantiomeerit että raseemiset seokset kuuluvat kyseessä olevan keksinnön piiriin. Yhdisteiden terapeuttisten ominaisuuksien voidaan suuremmassa tai pienemmässä määrin lukea ; johtuvan rasemaatin ja enantiomeerien esiintymisestä.
...· 35 Kaavan I mukaisten Ci-metyloitujen johdannaisten, joissa metyylisubstituentti on cis-konfiguraatiossa 2-aminosubstituenttiin nähden C2:ssa, on havaittu olevan te- 6 114151 hokkaita 5-hydroksitryptamiinireseptorin agonisteja. Edullisilla yhdisteillä on 1 S,2R-konfiguraatio.
Sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja voidaan käyttää muodostamaan esillä 5 olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä, fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Valaisevia happoja ovat rikki-, typpi-, fosfori-, oksaali-, kloorivety-, bromivety-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, pamoiini-, etaanidisulfoni-, sulfamiini-, meripihka-, sykloheksyylisulfamiini-, fumaari-, maleiini- ja bentsoe-hapot. Nämä suolat valmistetaan helposti tunnetuin menetelmin.
10
Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q on fenyyli, fluorifenyyli, tienyyli tai furanyyli tai COR1, jossa R1 on CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5Hn, syklopropyyli, metyylisyklo- Λ propyyli, metyylisyklobutyyli ja R on CrC6-alkyyli ja R on vety.
15 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdellä seuraavista menetelmistä, jotka muodostavat esillä olevan keksinnön lisänäkökohtia.
a. Muuntamalla seuraavan kaavan (II) mukainen yhdiste QCx^— v ·' 20 x R R cor1 r R (IA) jossa X on poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi trifluorimetaanisulfonaatti (Tf), * * * Λ - fosfonaatti, halogeeni, kuten esimerkiksi Br tai J, ja R, R ja R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaisia ryhmiä, substituoimalla ryhmä X karboksiryhmäksi COR1 25 kaavan IA mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
;;; Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan muuttaa yhdisteeksi (IA) seuraavan kata lyyttisen syklin avulla. Metallin M tulisi olla nollavalenssin siirtymämetalli M°, ; ’: kuten esimerkiksi Pd tai Ni, joka voi osallistua oksidatiiviseen additioon aryyli-x- 30 sidoksiin, esimerkiksi aryylihalogeenisidoksiin. M° voidaan saada aikaan in situ ,;. Mil:n käsittelystä hiilimonoksidilla (CO). M1 :n tulisi olla metalli, kuten esimerkiksi
Sn, Mg, Zn, Zr, B, AI, Li, jolle voi tapahtua metallinvaihto aluksi muodostetun kar-• *·* bonyloidun δ-aryyli-metalli-X-kompleksin kanssa (esim. δ-aryylimetallihalogenidi- kompleksin kanssa).
7 114151 , PQ,^1öpu* X R x - M11 R ^R3 M°
Qyx/1 OQ^/
Ri'^b R ^R3 \ X - mUc i ^R3 r* \ ^
VV \ , O
15 / ---R1-M1 on r2 20 C R ^ R3 • I • I · 25 " \ Muut reagenssit ovat hiilimonoksidi, amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini P’ jossain inertissä oegaanisessa liuottimessa, ensisijaisesti polaarisessa, aproottisessa * ’ ’ liuottimessa kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksi- dissa (DMSO), asetonissa, asetonitriilissä jne. Normaalisti reaktion annetaan 30 tapahtua lämpötilassa, joka on +40 - +120 °C, ja paineessa, joka 100-500 kPa (1-5 : : baaria). Lupuksi voi olla tarpeellista suorittaa katalyyttinen hydraus (esimerkiksi , P käyttämällä H2,Pd(C):tä, jotta saadaan haluttu Rl-ryhmä, esimerkiksi alkyynien tai P, alkeenien muuttamiseksi alkaaneiksi.
·* 35 b) yhdiste (IA) voidaan myös muodostaa käänteisellä menetelmällä: : Reaktio katalyyttisena kiertona käyttämällä nollavalenssitilassa olevaa siirtymä- metallia M°, kuten esimerkiksi Pd:a tai Ni:ä, joka voidaan hapetuksen avulla siirtää R'-X:ään, jossa R1 on kaavoilla IA ja X määritelty poistuva ryhmä, kuten esi 8 114151 merkiksi halogenidi, käsittely hiilimonoksidilla, mitä seuraa kaavan III mukaisen yhdisteen lisäys.
Rl- M11 - X ^ co 5 ^
^—""y V
I R1 - CO - M11 - X
M° , ψλ,Λ /W? A E ** \ /A-" M1 i XR3 ^ X /'
15 (») \ A
OQ^
J NX
R1 I R ^ R3 20 . R1 -CO-MII-X voidaan muodostaa R]-COCl:stä myös suoraan. Reaktio-olosuhteet » · , . ja reagenssi ovat samat kuin on kuvattu yllä menetelmässä a).
* i • · ’ 25 c) Konvertoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste ;;i OCX ~ ocx T O i I \ x R Ar R * (IB) » i jossa X on poistuva ryhmä kuten esimerkiksi trifluorimetaanisulfonaatti (Tf), :..,: 30 fosfonaatti, halogeeni, kuten esimerkiksi Br tai J, ja R, R2 ja ; ; \ R3 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät, korvaamalla ryhmä X 5- tai 6- , · ·, jäsenisellä aryylillä (Ar), joka voi sisältää 1 tai 2 heteroatomia, jotka on valittu N:n, 0:n tai S:n joukosta, ja joka on joko substituoitu tai fuusioitu kahdessa vie- 9 114151 rekkäisessä hiiliatomissa aryylirankaaseen, kuten yllä on määritelty, kaavan (IB) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Yhdiste (II) voidaan muuntaa (IB):ksi reaktiolla nollavalenssitilassa olevan siirty-5 mämetallin M°, kuten esimerkiksi Pd:n tai Ni:n avulla, joka voidaan oksidatiivisesti lisätä aryyli-X-sidokseen. Sopiva aryyli-substituentti voidaan liittää trialkyyliaryyli-stannaanin avulla. R, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Lisäreagensseja ovat amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini ja litiumsuola, esi-10 merkiksi litiumkloridi. Reaktio suoritetaan mieluummin polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, asetonitrii-lissä tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötilssa, joka on +40 - +120 °C.
d) Muuntamalla kaavan (V) mukainen yhdiste 15 z z oCX^*—0cx^2 T , | 1 \, R3 d3 X R Q R R (I) : jossa X on poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi trifluorimetaanisulfonaatti (Tf), Z on : halogeeni ja R, R , R ovat yllä määritellyt ryhmät, korvaamalla ryhmä X ryhmällä : ‘. 20 Q, joka tarkoittaa karboksiryhmää COR1 tai 5- tai 6-jäsenistä aryyliä yllä esitettyjen ,...· määritelmien mukaisesti ja on valmistettu menetelmissä (a), (b) ja (c) kuvatulla . ·; , tavalla.
* · e) Muuntamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste (kuvattu EP 272 534:ssä)
v (Qfx ^ OCX
T T \ T I \ · CN R Λ COR1 R (IA) jossa R2 ja R3 määritellään yllä kuvatulla tavalla, substituoimalla nitriili karboksi-ryhmällä COR1 kaavan IA mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Reaktion annetaan 10 114151 tapahtua sopivan metallo-orgaanisen reagenssin, mieluummin litium-orgaanisen yhdisteen tai Gringardin reagenssin kanssa jossain inertissä orgaanisessa liuotti-messa, mieluummin ei-polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi eettereissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, minkä 5 jälkeen tapahtuu välivaihekompleksin hydrolyysi halutun yhdisteen saamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan normaalisti suun kautta, peräaukon kautta tai ruiskeina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan joko vapaana 10 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä, myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, hydrobromidina, laktaattina, asetaattina, fosfaattina, sulfaattina, sulfamaattina, sitraattina, tartraattina, oksalaattina yms. farmaseuttisesti hyväksyttävän annosyksikön muodossa. Annosmuoto voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen valmiste. Tavallisesti aktiivinen aine muodostaa 0,1-99 painopro-15 senttiä valmisteesta, tarkemmin sanottuna 0,5-20 painoprosenttia valmisteiden ollessa kysymyksessä, jotka ovat tarkoitetut ruiskeita varten, ja 0,2-50 painoprosenttia suun kautta annettavia valmisteita varten.
Farmaseuttisten valmisteiden, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä annos-20 yksikön muodossa, joka on tarkoitettu suun kautta suoritettavaa antamista varten, valmistamiseksi valittu yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän täyteaineen, kuten esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten esimer-. . kiksi perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin kanssa, selluloosa- johdannaisten kanssa, sidosaineen, kuten esimerkiksi gelatiinin tai polyvinyylipyr-: 25 rolidonin kanssa, sekä voitelevan aineen, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolin, vahojen, paraffiinin yms. kanssa, ja sitten se puristetaan tableteiksi. Jos halutaan päällystettyjä tabletteja, ydinosat, jotka on valmistettu yllä kuvatulla tavalla, voidaan päällystää konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisältää esimerkiksi arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia 30 yms. Vaihtoehtoisesti tabletti voidaan päällystää polymeerillä, jonka aiheeseen perehtynyt henkilö tuntee ja joka liuotetaan helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuotinten seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä : väriaineita, jotta voidaan helposti erottaa tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia ...: aineita tai eri määriä aktiivisia yhdisteitä.
i: 35 ·, Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistamiseksi aktiivinen aine voidaan sekoittaa esimerkiksi kasvisöljyyn tai polyetyleeniglykoliin. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita käytettäessä esimerkiksi yllämainittuja tablettien 114151 n täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, mannitolia, tärkkelystä (esimerkiksi perunatärkkelystä, maissitärkkelystä tai amylopektiiniä), selluloosa-johdannaisia tai gelatiinia. Myös lääkkeen liuoksia tai puolikiinteitä valmisteita voidaan täyttää koviin gelatiinikapseleihin.
5
Annosyksiköt peräaukon kautta suoritettavaa antamista varten voivat olla liuoksia tai suspensioita, tai ne voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, joka sisältävät aktiivisen aineen sekoitettuna neutraalin rasvahapon kanssa, tai peräaukon kautta annettavia gelatiinikapseleita, jotka sisältävät aktiivisen aineen sekoitettuna kasvis-10 öljyn tai paraffiiniöljyn kanssa.
Nestemäiset valmisteet suun kautta suoritettavaa annostelua varten voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2-20 painoprosenttia tässä yhteydessä kuvattua aktiivista ainetta, tasapainottavan 15 aineen ollessa sokeri ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seos. Valinnaisesti sellaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää väriä antavia aineita, makua antavia aineita, sakkariinia ja karboksimetyyliselluloosaa sakeuttavana aineena tai muita täyteaineita, jotka ovat kyseisellä alueella tunnettuja.
20 Liuokset ruiskeina suoritettavaa parenteraalista antamista varten voidaan valmistaa aktiivisen aineen veteen liukoisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuok-··.·; sena, mieluummin konsentraationa, joka on noin 0,5-10 painoprosenttia. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabiloivia aineita ja/tai puskuroivia aineita, ja ne voidaan sopivasti antaa käyttöön erilaisina annosyksikköampulleina.
25
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden sopivat päivittäiset, terapeuttiset annokset ovat noin 0,01-100 mg/kg kehonpainoa » » · ‘ ‘ ‘ annettaessa suun kautta ja 0,001-100 mg/kg kehonpainoa parenteraalisen antamisen yhteydessä.
30 ’ ’: Esimerkki 1 (±)-2-(dipropyyliamino)-8-[(triluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetraliini i! Liuokseen, jossa oli trifluorimetaanisulfonihapon anhydridiä (7,0 g, 24,8 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin seos, jossa oli kaliumkarbonaattia (3,4 g, v : 35 24,8 mmoolia) ja 8-hydroksi-2-(dipropyyliamino)tetraliinia (3,06 g, 12,4 mmoolia ’: dikloorimetaanissa (300 ml), jota pidettiin -70 °C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin, ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Seos uutettiin jääkylmällä, kyllästetyllä kalium-karbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (kaliumkarbonaatti), suo- 12 114151 datettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin aluminiumoksidipylväässä, sitä duoihin eetteri/kevytpetrolilla, joita oli suhteessa 1:8, jolloin saatiin 5,01 g öljyä, joka muutettiin hydrokloridiksi. Etanoli/eetteristä suoritettu uudelleenkiteyttäminen antoi 5,01 g (97 %) puhdasta 2-(dipropyyliamino)-8-[(triluorimetyylisulfonyyli)-5 oksi]tetraliinin hydrokloridia.
(+)-(R)-2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tetraliini ja (-)-(S)-2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tetraliini valmistettiin samalla tavalla vastaavista 8-hydroksi-2-(dipropyyliamino)tetraliinin enantiomeereistä, 10 jotka voidaan saada suurina saantoina ja optisesti puhtaina.
Esimerkki 2 (±)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridi 2-(dipropyyliamino)-8-[(trifluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetraliinin (455 mg, 15 1,2 mmoolia), tetrametyylistannaanin (257 mg, 1,44 mmoolia), litiumkloridin (158 mg, 3,7 mmoolia), dikloori/l,r-bis(difenyyli-fosfino)feroseeni/palladiumin(II) (PdCl2 (dppf); 61 mg, 0,07 mmoolia), molekyylisiivilöiden (4Ä; 120 mg) sekä dimetyyliformamidin (10 ml) seosta sekoitettiin hiilimonoksidikehän alla 14 tunnin ajan 90 °C:ssa. Katalyytti suodatettiin, ja suodos jaettiin veden ja eetterin välillä. 20 Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla, joka suoritettiin aluminiumoksidipylväässä, ·;·· jota eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla suhteessa 1:16. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin, ja saatua öljyä käsiteltiin eetteriä sisältävällä kloorivedyllä, mikä antoi 158 mg (70 %) puhdasta 8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia, • « 25 joka voitiin uudelleenkiteyttää CHCl3:sta ja dietyylieetteristä, sulamispiste 125-···; 127 °C.
Esimerkki 3 (±)-metyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliini-8-karboksilaatin hydrokloridi ’ 30 Seosta, jossa oli 2-(dipropyyliamino)-8-[(trifluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetraliiniä ; (3,5 g, 9,2 mmoolia), trietyyliamiinia (1,86 g, 18,4 mmoolia), palladium(II)asetaat- tia (62 mg, 0,28 mmoolia), l,l'-bis(difenyylifosfiino)feroseeniä (306 mg, ! 0,55 mmoolia), metanolia (5,7 g, 184 mmoolia) sekä dimetyylisulfoksidia (70 ml), sekoitettiin yli yön hiilimonoksidin positiivisessa paineessa. Seos jaettiin kylläste-: 35 tyn natriumkloridiliuoksen ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (nat- : riumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla alumi niumoksidipylväässä, jota eluoitiin ensin eetteri/kevytpetroliseoksella suhteessa 1:16. Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännösöljy muutettiin hydroklori- 13 114151 diksi. Uudelleenkiteyttäminen dietyylieetteri/kloroformista antoi 2,08 g (92 %) metyyli-2-(dipropyyliamiini)tetraliini-8-karboksilaatin hydrokloridia, sp. 136-137 °C.
5 Esimerkki 4 (±)-8-karboksi-2-(dipropyyliamino)tetraliini
Liuosta, jossa oli metyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliini-8-karboksilaatin hydrokloridia (1,5 g, 4,6 mmoolia), natriumhydroksidia (736 mg, 18,4 mmoolia), metanolia (25 ml) sekä vettä (4 ml), sekoitettiin yli yön. Metanoli haihdutettiin. Lisättiin 10 väkevöityä suolahappoa, kunnes pH tuli noin 6:ksi. Liuosta uutettiin kloroformilla.
Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) sekä väkevöitiin, jotta saatiin 1,23 g (97 %) puhdasta 8-karboksi-2-(dipropyyliamino)tetraliinia öljymäisenä aineena. Hydrokloridi sulaa 245-247 °C:ssa, ja se voidaan uudelleenkiteyttää metanoli/di-15 etyylieetteristä.
Esimerkki 5 (±)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia
Metyylilitiumin 5-prosenttinen liuos, joka oli eetterissä (0,6 ml, 0,96 mmoolia), 20 lisättiin jäähdytettyyn (+)-8-karboksi-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridin lietteeseen (100 mg, 0,32 mmoolia) eettterissä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-....: lassa ja typen alla kolmen päivän ajan. Vesi lisättiin varovaisesti, ja seosta uutettiin . ·. ·. eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (kaliumkarbonaatti) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla aluminiumoksidipylväässä, jota eluoitiin eette-25 ri/kevytpetrolilla (1:4). Puhtaat jakeet yhdistettiin, väkevöitiin ja muutettiin hydro- '···’ kloridiksi. Asetonitriili/eetteristä suoritettu uudelleenkiteyttäminen antoi 55 mg * » < * * (56 %) puhdasta 8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia.
Esimerkki 6 ‘ 30 (±)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridi : Seosta, jossa oli (+)-2-(propyyliamino)-8-[(triluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetraliinia (300 mg, 0,79 mmoolia), tetrametyylistannaania (167 mg, 0,95 mmoolia), litium-kloridia (104 mg, 2,5 mmoolia), dikloori[ 1,1 '-bis(difenyylifosfiino)ferroseeni]palla-diumia(II) /PdCl2(dppf)/ (40 mg, 0,047 mmoolia), molekyylisiivilöitä (4Ä; : : 35 120 mg), 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalysoivia määriä) dimetyyliformami- "; dissa (6 ml), sekoitettiin hiilimonoksidikehässä 20 tunnin ajan 90 °C:ssa. Katalyytti suodatettiin pois, ja suodos jaettiin veden ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromato- 14 114151 grafian avulla aluminiumoksidipylväässä, jota eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla (1:16). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevoitiin, jotta saatiin 120 mg (42 %) (+)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinia öljynä.
5 Esimerkki 7 (-)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridi
Seosta, jossa oli (-)-2-(dipropyyliamino)~8-[(trifluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetralii-nia (910 mg, 2,4 mmoolia), tetrametyylistannaania (514 mg, 2,88 mmoolia), li-tiumkloridia (315 mg, 7,44 mmoolia), dikloori[l,r-bis(difenyylifosfiino)ferrosee-10 ni]palladium(II):a /PdCl2 (dppf)/ (12 mg, 0,144 mmoolia), molekyylisiivilöitä (4 Ä; 240 mg), 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalyytti) dimetyyliformamidissa (20 ml), sekoitettiin hiilimonoksidikehän alla 18 tunnin ajan 90 °C:ssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos jaettiin veden ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin aluminium-15 oksidipylväässä, jota eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla (1:16). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin. Syntyvä öljy muutettiin hydrokloridikseen, joka uudelleen-kiteytettiin kloroformista ja eetteristä, jotta saatiin 323 mg (44 %) puhdasta (-)-8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia, sp.: 114-119 °C. [a]D: -123,2 °C (c 1,0, MeOH).
20
Esimerkki 8 # t: (±)-8-bentsoyyli-2-(dipropyyIiammo)tetraliininä hydrokloridia . . Seosta, jossa oli raseemista 2-(dipropyyliamino)-8-[(trifluorimetyylisulfonyyli)- oksijtetraliinia (200 mg, 0,52 mmoolia), fenyylitrimetyylistannaania (154 mg, 0,64 ; 25 mmoolia), litiumkloridia (69 mg, 1,6 mmoolia), dikIoori[l,r-bis(difenyylifosfii- ' · · · ’ no)feroseeni]palladiumia(II)/PdCl2(dppf)/ (26 mg, 0,032 mmoolia), 2,6-di-t-bu- tyyli-4-metyylifenolia (katalyytti) ja molekyylisiivilöitä (4 Ä; 40 mg) dimetyyli-v · formamidissa sekoitettiin 110 °C:ssa hiilimonoksidikehän alla 15 tunnin ajan. Seos jaettiin veden ja eetterin välillä. Orgaanin kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja ·· 30 väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin aluminiumoksidipylväässä, jota ' eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla (1:16). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin.
Syntyvää öljyä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, mikä antoi 100 mg (52 %) : · ‘ puhdasta (+)-8-bentsoyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia. Sp.: 147,6 - 150 °C.
35 15 114151
Esimerkki 9 (±)-8-(l-oksopentyyli)-2-(dipropyyliamino)tetraliini
Seosta, jossa oli 2-(dipropyyliamino)-8-[(trifluorimetyylisulfonyyli)oksi]tetraliinin hydrokloridia (216 mg, 0,52 mmoolia), tetrabutyylistannaania (218 mg, 5 0,64 mmoolia), trietyyliamiinia (105 mg, 1,04 mmoolia), litiumkloridia (68 mg, 1,6 mmoolia), dikloori/l,r-bis(difenyylifosfino)ferroseenipalladiumia(II) /PdCl2. (dppf)/ (26 mg, 0,03 mmoolia), 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalysoivia määriä) sekä molekyylisiivilöitä (4 Ä; 40 mg), dimetyyliformamidia (5 ml), sekoitettiin hiilimonoksidikehässään alla 20 tunnin ajan 120 °C:ssa. Seos suodatettiin, ja suo-10 dos jaettiin veden ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla aluminium-oksidipylväässä, jota eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla (1:16). Puhtaat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin. Syntyvää öljyä käsiteltiin oksaalihapon eetteriliuoksella, jotta saatiin 150 mg (71 %) oksalaattia öljynä.
15
Esimerkki 10 (±)-8-fenyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin oksalaatti
Seosta, jossa oli 2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tetraliinia (450 mg, 1,2 mmoolia), trimetyylifenyylistannaania (433 mg, 1,8 mmoolia), tetra-20 kis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) (69 mg, 0,06 mmoolia), litiumkloridia (153 mg, 3,6 mmoolia) ja 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalyytti), 15 ml dioksaania sekä 1,5 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 105 °C:ssa uudelleentiivistettävissä olevassa pullossa 3 päivän ajan. Seos suodatettiin (piimää), väkevöitiin, jaettiin . kyllästetyn kaliumkarbonaatin ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin ka- 25 liumkarbonaatin päällä ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin alumi- ’**’ niumoksidipylväässä, jota eluoitiin ensin petrolilla, sen jälkeen eetteri/kevytpetro- ' ' lilla (1:40) ja sitten eetteri/kevytpetrolilla (1:20). Puhtaat jakeet koottiin, ja niitä v · käsiteltiin oksaalihapon eetteriliuoksella, mikä antoi 232 mg (48 %) (+)-8-fenyyli- 2-(dipropyyliamino)tetraliinin oksalaattia, sp. 162-163 °C.
30 : (+)-(R)-8-fenyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliini ja (-)-(S)-8-fenyyli-2-(dipropyyli- aminojtetraliini valmistettiin samalla tavalla vastaavasti (R)- ja (S)-2-(dipropyyli-;;; amino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tetraliinista.
35 Esimerkki 11 (±)-8-(2-furanyyli)-2-(dipropyyliamino)tetraliinin oksalaatti
Seosta, jossa oli raseemista 2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)-tetraliinia (100 mg, 0,26 mmoolia), furan-2-yylitrimetyylistannaania (75 mg, 16 114151 0,32 mmoolia), dikloori[l,r-bis(difenyylifosfinoferoseeni]palladiumia(II) (12 mg, 0,014 mmoolia), litiumkloridia (69 mg, 1,6 mmoolia), molekyylisiivilöitä (60 mg) ja 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalyytti) 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 90 °C:ssa, tiivistetyssä pullossa yli yön. Seos suodatettiin (piimää) ja ajet-5 tiin kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen ja eetterin välillä. Eetterikerros kuivattiin (kaliumkarbonaatti), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kroma-tografoitiin aluminiumoksidilla eetteri/kevytpetroli (1:16) eluenttina. Puhtaat jakeet koottiin, ja niitä käsiteltiin oksaalihapon eetteriliuoksella, jotta saatiin valkoista jauhetta, joka uudelleenkiteytettiin MeOH/eetteristä, mikä antoi 36 mg (36 %) (+)-10 8-(furan-2-yyli)-2-(dipropyyliamino)tetraliinin oksalaattia, sp. 113-114 °C.
Esimerkki 12 (±)-8-(bentsofuran-2-yyli)-2-(dipropyyliammo)tetraliinin oksalaatti
Raseemisen 2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tetraliinin 15 (400 mg, 1,04 mmoolia), bentsofuran-2-yylitrimetyylistannaanin (444 mg, 1,6 mmoolia), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumin(0) (60 mg, 0,052 mmoolia), li-tiumkloridin (140 mg, 3,24 mmoolia) sekä 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolin (katalyytti) seosta 1,2 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitettiin 105 °C:ssa, tiivistetyssä pullossa 3 päivän ajan. Seos suodatettiin (piimää), väkevöitiin ja jaettiin 20 kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen ja eetterin välillä. Eetterikerros kuivattiin (kaliumkarbonaatti), se suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin alu-miniumoksidipylväässä, jota eluoitiin kevytpetrolilla, sen jälkeen eetteri/kevyt- . ·. ·, petrolilla (1:40), eetteri/kevytpetrolilla (1:20) sekä eetterillä. Puhteet jakeet koottiin • * * ja niitä käsiteltiin oksaalihapon eetteriliuoksella, jotta saatiin 220 mg (48 %) (+)-8-25 (bentsofuran-2-yyli)-2-(dipropyyliamino)tetraliinin oksalaattia, sp. 168-170 °C.
• · «· ·
Esimerkki 13 · (lS,2R)-l-metyyli-2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)tet- raliini ( 30 Liuosta, jossa oli (lS,2R)-l-metyyli-8-metoksi-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hyd- rokloridia (J. Med. Chem. 1987, 30, 2105-2109) juuri tislatussa, 48-prosenttisessa HBr:ssä, sekoitettiin 120 °C:ssa 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja jaettiin jääkylmän, kyllästettynä natriumbikarbonaattiliuoksen ja dikloorimetaanin välillä. ’·;·* Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, se suodatettiin ja väkevöitiin.
: V: 35 Raa'an (lS,2R)-8-hydroksi-l-metyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin jäännös käytet- ;' “: tiin välittömästi.
17 114151
Demetyloidun lähtöaineen ja kaliumkarbonaatin (1,0 g, 6,6 mmoolia) seokseen, joka oli dikloorimetaanissa, lisättiin triflikanhydridiä (1,3 g, 4,4 mmoolia) 10 ml:ssa dikloorimetaania, -78 °C:ssa, 15 minuutin ajan, typen alla. Reaktioseosta pidettiin huoneenlämpötilassa sekoittaen yön yli. Reaktioseos väkevöitiin ja jaettiin 5 kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen ja eetterin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoi-tiin aluminiumoksidilla eetteri/kevytpetroli (1:8) eluenttina. Puhtaat jakeet koottiin ja väkevöitiin, jotta saatiin 744 mg (86 %) triflaatin vapaata emästä.
10 Esimerkki 14 (lS,2R)-8-bentsoyyli-l-metyyli-(dipropyyliamino)tetraliininhydrokloridi
Seosta, jossa oli (lS,2R)-l-metyyli-2-(dipropyyliamino)-8-(trifluorimetyylisulfo-nyylioksi)tetraliinia (100 mg, 0,25 mm moolia), (esimerkki 13) fenyylitrimetyyli-stannaania (80 mg, 0,33 mmoolia), litiumkloridia (33 mg, 0,77 mmoolia), dikloori/-15 l,l-(difenyylifosfino)feroseeni/palladiumia(II) (13 mg, 0,015 mmoolia), 2,2-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (katalyytti) sekä molekyylisiivilöitä (4 Ä; 40 mg) 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 90 °C:ssa hiilimonoksidin alla yön yli. Reaktio-seos suodatettiin (piimää), väkevöitiin ja kromatografoitiin aluminiumoksidipyl-väässä, jota eluoitiin eetteri/kevytpetrolilla (1:16). Puhtaat jakeet koottiin, ja niitä 20 käsiteltiin HCl:n eetteriliuoksella, jotta saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka uu-delleenkiteytettiin kloroformista ja eetteristä, antaen 45 mg (47 %) (lS,2R)-8-bent-.. soyyli-l-metyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliinin hydrokloridia, sp.: 147,5-150 °C.
• · ·
On saatavissa todiste siitä, että depressoiduilla potilailla neurotransmissio keskus- • · 25 hermostossa (CNS) voi olla häiritty. Nämä häiriöt näyttävät kytkeytyvän neuro-'·'** transmittereihin noradrenaliiniin (NA) ja 5-hydroksitryptamiiniin (5-HT). Useim min käytettyjen lääkkeiden ajatellaan vaikuttavan parantamalla näiden jomman v * kumman fysiologisen agonistin tai kummankin fysiologista neurotransmissiota.
Saatavat tiedot antavat aiheen olettaa, että 5-HT:n neurotransmissio ensisijaisesti 30 parantaa depressoidun mieltä ja tuskaisuutta, kun taas noradrenaliinin neurotrans-: mission lisääntyminen pikemminkin parantaa hidastumisoireita, joita esiintyy dep- ressoiduissa potilaissa. Viime vuosina on tehty useita yrityksiä uusien lääkkeiden » I · li! kehittämiseksi, joilla on suuri selektiivisyys 5-HT:n neurotransmission parantami- ·;' seksi CNS:ssä.
••T: 35 : Mielentilan depression hoidossa nykyisin yleisin käytettyjen lääkkeiden toiminta mekanismi on epäsuora, se on ne vaikuttavat estämällä neurotransmittereiden (NA:n ja/tai 5-HT:n) takaisinottoa hermonpäätteistä CNS:ssä, lisäten täten trans- 18 114151 mittereiden konsentraatiota synapsiraossa ja palauttaen siten riittävän neurotransmission.
Periaatteellisesti eri tie neurotransmission säätelemiseksi keskushermoston 5-HT-5 neuroneissa olisi käyttää suoraa 5-HT-reseptoriagonistia/antagonistia. Sivuvaikutusten vähentämiseksi selektiivisyys tämän tyyppisten reseptoreiden suhteen olisi sitten suotavaa.
Yllättäen ovat esillä olevan keksinnön tekijät havainneet, että kaavan I mukaisten 10 yhdisteiden ryhmällä on selektiivisiä, suoria, stimuloivia vaikutuksia keskushermoston 5-HT-reseptoreiden alaryhmään, tai mainitut yhdisteet sulkevat ne. Eräs toinen havainto on, että joillakin näistä yhdisteistä on erityisen hyvä biologinen hyväksikäytettävyys. Affiniteetin arvioimiseksi 5-HT-reseptoreiden tätä ryhmää kohtaan, vaikutukset erilaisia reseptoreita kohtaan rotan aivoissa mitattiin in vitro 15 reseptorimäärityksiä käyttämällä (Ki nM).
5HT]A-sitoutumismääritys. Kultakin rotalta leikattiin cerebral cortex + hippocampus ja homogenoitiin 15 mkssa jääkylmää 50-millimolaarista Tris-HCl-puskuria, jossa oli 4,0 mmoolia CaC12:ta ja 5,7 mmoolia askorbiinihappoa, pH 7,5, Ultra-20 Turraxilla (Janke & Kunkel, Staufen, Länsi-Saksa) kymmenen sekunnin ajan. 12,5 minuutin mittaisen sentrifugoinnin jälkeen nopeudella 17 000 kierrosta minuutissa (39 800 x g Beckmanin sentrifugissa jäähdytettyä JA-17-roottoria (Beckman, Palo . . Aito, Ca, USA) käyttäen, saostumat lietettiin uudelleen samaan puskuriin ja homo- .; ; genoitiin, ja sentrigointi toistettiin. Kuhunkin sakkaan lisättiin 5 ml jääkylmää 0,32- 25 molaarista sakkaroosia ja homogenoitiin 5 sekunnin ajan. Nämä näytteet pidettiin ’···' jäädytettyinä 70 °C:ssa. Kun niitä käytettiin, ne laimennettiin puskurilla 8 ;' ; mg:ksi/ml, ja niitä homogenoitiin 10 sekunnin ajan. Kudoshomogenaatteja inkuboi- 1 · » v : tiin kymmenen minuutin ajan 37 °C:ssa, sitten niihin lisättiin 10 μΜ pargyliiniä, minkä jälkeen niitä uudelleeninkuboitiin 10 minuutin ajan.
:· 30
• » I I
Sitoutumismääritys suoritettiin tavalla, jota Peroutka kuvannut julkaisussa J. ·. Neurochem. 47, 529-540, (1986). Inkubointiseos 2 ml sisälsi 3H-8-OH-DPAT:tä ’;;; ‘ (0,25-8 nM), 5 mg/ml kudoshomogenaattia 50-mmolaarisessa Tris-HCl-puskurissa, ' ·’ joka sisälsi 4,0 mmoolia CaCl2:a sekä 5,7 mmoolia askorbiinihappoa, pH 7,5.
Γ: 35 Analysoitiin kuusi eriä konsentraatiota 3H-8-OH-DPAT:tä. Sitoutumiskoe aloitet- “; tiin lisäämällä kudoshomogenaattia, ja sen jälkeen inkuboitiin 37 °C:ssa kymmenen minuutin ajan. Inkubointiseokset suodatettiin Whatman GF/B -lasisuodattimien läpi Brande-solunkokoajan (Gaithesburg, MD, USA) kanssa. Suodattimet pestiin kaksi 19 114151 kertaa 5 ml: 11a jääkylmää 50-millimolaarista Tris-HCl-puskuria, pH 7,5, ja laskettiin 5 ml:n kanssa Ready-solv HP:tä (Beckman) Beckmanin LS 3810-nestetuikelas-kurilla. Ei-spesifinen sitoutuminen mitattiin lisäämällä reaktioseokseen 10 μπιοο^ 5-HT:tä. Sitoutumistulokset käsiteltiin ei-lineaarisella pienimmän neliösumman 5 tietokoneanalyysillä (Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980).
Taulukko 1 Reseptorisitoutuminen
Esimerkin nro Ki(nM) 10 2 0,9 6 1,7 11 1,5 H « m t
• I

Claims (13)

20 114151
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 z SV"<, jossa R on vety tai metyyli edellyttäen, että metyylisubstituentti on cis-konfiguraatiossa, Z on vety tai halogeeni, 10. on COR1 tai 5- tai 6-jäseninen aryyli, joka voi sisältää 1 tai 2 heteroatomia, jotka on valittu N:n, 0:n tai S:n joukosta, ja on joko (i) mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, CN:n, CF3:n, Ci-C6-alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai alemman alkoksin joukosta, tai (ii) fuusioitu kahdessa vierekkäisessä hiiliatomissa aryylirenkaaseen, mainitun aryylirenkaan 15 ollessa mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, CN:n, CF3:n, CrC6-alkyylin, C2-C6-alkenyylin tai . .,: alemman alkoksin joukosta, . R1 on CrC6-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen aromaattinen rengas, joka voi sisältää ; heteroatomeja, jotka on valittu 0:n ja S:n joukosta, ja on joko (i) mahdollisesti 20 substituoitu substituenteilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, CF3:n, alem-* · · * [ man alkyylin tai alemman alkoksin joukosta, tai (ii) fuusioitu kahdessa vierekkäi- ’ ’ sessä hiiliatomissa bentseenirenkaaseen, mainitun bentseenirenkaan ollessa mah- v * dollisesti substituoitu substituenteilla, jotka on itsenäisesti valittu halogeenin, CF3:n, alemman alkyylin tai alemman alkoksin joukosta, t;: ’ 25 R2 on vety tai C i -C6-alkyyli, : ’"; R3 on CrC6-alkyyli tai -(CH2)a-R4, jossa ;;; a on 4, R4on-NRnR12, 30 jossa "'; R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat renkaan: 21 114151 H2c -(CH2)n h2c ch2 ><r jossa n on 1 tai 2, ja sen enantiomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 5 valmistamiseksi edellyttäen, että Q ei voi olla substituoimaton 2-pyrroli, 2-oksatso-lyyli, 5-oksatsolyyli tai 2-imidatsolyyli tai R1 ei voi olla substituoimaton 2-pyrroli, tunnettu siitä, että a) muunnetaan seuraavan kaavan II mukainen yhdiste . I I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Q on COR1.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 yhdiste, jossa R1 on CH3, C2H5, C3H7, C4H9 tai C5Hn.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Q on fenyyli tai fluorifenyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • · » : v. yhdiste, jossa Q on tienyyli tai furanyyli.
• « * * • · ’**, 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3 on ryhmä CrC6-alkyyli. t I < 25
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Z on vety.
. *·, 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ! ’.! 30 valmistetaan yhdiste, jossa Z on halogeeni.
: ’ 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan : yhdiste, jossa Z on fluori. 24 114151
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 8-asetyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliini, sen enantiomeereja ja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
10. R 1; > ; 2 jossa X on poistuva ryhmä ja R, R ja R ovat kaavan I yhteydessä määritellyt :. v ryhmät, katalyyttisen syklin avulla käyttämällä nollavalenssin siirtymämetallia M°, I · · : V jolle tapahtuu oksidatiivinen lisäys aryyli-x-sidoksiin, käsittely hiilimonoksidilla, * * * 111 1 ;,,.ί 15 jota seuraa metallin siirtyminen R -M :n, jossa M on metalli ja R on kaavan I yhteydessä määritelty ryhmä, ja aluksi muodostuneen karbonyloidun σ-aryyli-me- ;': ’: talli-x-kompleksin välillä, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ,;. b) annetaan tapahtua reaktio katalyyttisen syklin avulla käyttämällä nollavalenssin ,20 siirtymämetallia M°, jolle tapahtuu oksidatiivinen additio R^Xiään, jossa R1 on ’ i ’ määritelty kaavan I yhteydessä ja X on poistuva ryhmä, käsittely hiilimonoksidilla, :: mitä seuraa seuraavan kaavan III mukaisen yhdisteen ) I t f I I 22 114151 '\r3 M1 R jossa R, R2 ja R3 ovat kaavan I yhteydessä määritellyt ryhmät ja M1 on siirtymä-metalli, lisäys kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 5 c) muunnetaan kaavan (II) mukainen yhdiste I I t11' ^ | I ^R2 <IB> X R R 10 jossa X on poistuva ryhmä ja R, R2 ja R3 ovat kaavan I yhteydessä esitettyjen määritelmien mukaiset ryhmät, reaktion avulla nollavalenssin siirtymämetallin M°, kuten Pd tai Ni, ja sopivan aryylisubstituentin sisältävän yhdisteen, kuten trialkyyli-aryylistannaanin, kanssa kaavan IB mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Ar on 5- tai 6-jäseninen aryyli, joka on määritelty edellä ryhmän Q yhteydessä, ja R, 15 R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, I I t I I » ' :, v d) muunnetaan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste <* i z z ^ ^r2 (v) \ ^ ^ ^r2 (i) : . 20 5 » 1 jossa X on poistuva ryhmä kuten trifluorimetaanisulfonaatti, Z on halogeeni, R, R .:.: ja R3 ovat kaavan I yhteydessä esitettyjen määritelmien mukaiset ryhmät, menetel- .,missä a, b ja c esitettyjen reaktioiden avulla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, e) muunnetaan seuraavan kaavan IV mukainen yhdiste 25 23 114151 N ^r2 CN R R jossa R, R2 ja R3 ovat kaavan I yhteydessä esitettyjen määritelmien mukaisia ryhmiä, käsittelemällä sopivalla metallo-orgaanisella reagenssilla, kuten litium-5 orgaanisella tai Grignardin reagenssilla, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen saatu emäs mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu suola muutetaan emäkseksi tai erilaiseksi, fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, ja saatu isomeeriseos mahdollisesti erotetaan puhtaaksi isomeeriksi. 10
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 8-fenyyli-2-(dipropyyliamino)tetraliini, sen enantiomeereja ja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10 yhdiste 8-(2-furanyyli)-2-(dipropyyliamino)tetraliini, sen enantiomeereja ja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste (lS,2R)-8-bentsoyyli-l-metyyli-2-di-n-propyyliaminotetraliini, sen enantio- 15 meereja ja fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
FI910381A 1989-05-26 1991-01-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi FI114151B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889 1989-05-26
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines
PCT/SE1990/000351 WO1990014330A1 (en) 1989-05-26 1990-05-23 Novel 8-substituted-2-aminotetralines
SE9000351 1990-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI910381A0 FI910381A0 (fi) 1991-01-25
FI114151B true FI114151B (fi) 2004-08-31

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI910381A FI114151B (fi) 1989-05-26 1991-01-25 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (fi)
EP (1) EP0399982B1 (fi)
JP (1) JP2818692B2 (fi)
KR (1) KR100193981B1 (fi)
CN (1) CN1023399C (fi)
AT (1) ATE129696T1 (fi)
AU (1) AU644081B2 (fi)
CA (1) CA2032498C (fi)
CY (1) CY1989A (fi)
CZ (1) CZ286038B6 (fi)
DD (1) DD298909A5 (fi)
DE (1) DE69023274T2 (fi)
DK (1) DK0399982T3 (fi)
DZ (1) DZ1417A1 (fi)
ES (1) ES2078962T3 (fi)
FI (1) FI114151B (fi)
GR (1) GR3018566T3 (fi)
HK (1) HK55697A (fi)
HR (1) HRP920622B1 (fi)
HU (2) HUT58685A (fi)
IE (1) IE75057B1 (fi)
IL (1) IL94428A (fi)
IS (1) IS1663B (fi)
JO (1) JO1617B1 (fi)
LT (1) LT3966B (fi)
LV (2) LV10243B (fi)
MX (1) MX20842A (fi)
NO (1) NO176603C (fi)
NZ (1) NZ233724A (fi)
PH (1) PH31110A (fi)
PL (2) PL165166B1 (fi)
PT (1) PT94163B (fi)
RU (1) RU2093507C1 (fi)
SA (1) SA90100274B1 (fi)
SE (1) SE8901889D0 (fi)
SI (1) SI9011006B (fi)
SK (1) SK256090A3 (fi)
UA (1) UA40562C2 (fi)
WO (1) WO1990014330A1 (fi)
YU (1) YU48830B (fi)
ZA (1) ZA903801B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
IL100858A (en) * 1991-02-08 1996-03-31 Lilly Co Eli 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene and 3-Aminochromes are converted into a pharmaceutical composition ring containing them and a process for their preparation
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5627199A (en) * 1991-03-28 1997-05-06 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz [CD] indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2566479T3 (es) * 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
KR20240008298A (ko) 2021-03-17 2024-01-18 리셉토스 엘엘씨 항 il-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
ATE38029T1 (de) * 1985-06-26 1988-11-15 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituierte 2-aminotetraline.
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
JP2868897B2 (ja) * 1989-01-09 1999-03-10 ジ・アップジョン・カンパニー ハロゲン置換アミノテトラリン類
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO910310L (no) 1991-01-25
ZA903801B (en) 1991-01-30
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
LT3966B (en) 1996-05-27
IE901833L (en) 1990-11-26
JO1617B1 (en) 1991-11-27
CN1023399C (zh) 1994-01-05
HU904810D0 (en) 1991-06-28
SI9011006B (sl) 1998-12-31
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
IL94428A0 (en) 1991-03-10
PT94163B (pt) 1996-12-31
IL94428A (en) 1995-12-31
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
IS3580A7 (is) 1990-11-27
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
CN1047494A (zh) 1990-12-05
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
MX20842A (es) 1993-11-01
PT94163A (pt) 1991-01-08
KR920701121A (ko) 1992-08-11
CY1989A (en) 1997-09-05
YU48830B (sh) 2002-03-18
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
NZ233724A (en) 1993-01-27
LV11736B (en) 1997-10-20
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
AU5818590A (en) 1990-12-18
HUT58685A (en) 1992-03-30
LV10243A (lv) 1994-10-20
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
PH31110A (en) 1998-02-23
LV11736A (lv) 1997-04-20
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
CA2032498C (en) 2002-03-26
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
DD298909A5 (de) 1992-03-19
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
HU211880A9 (en) 1995-12-28
LV10243B (en) 1995-04-20
NO910310D0 (no) 1991-01-25
IE75057B1 (en) 1997-08-27
SI9011006A (en) 1997-12-31
SK256090A3 (en) 2000-07-11
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
NO176603B (no) 1995-01-23
IS1663B (is) 1997-07-04
HK55697A (en) 1997-05-09
YU100690A (en) 1992-05-28
AU644081B2 (en) 1993-12-02
US5635537A (en) 1997-06-03
LTIP1723A (en) 1995-08-25
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
NO176603C (no) 1995-05-03
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
PL285330A1 (en) 1991-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114151B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminotetraliiniyhdisteen valmistamiseksi
JP2963107B2 (ja) 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類
JP3342491B2 (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
PT96304B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de tiocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
CZ285850B6 (cs) 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
US5376687A (en) Bicyclic amino-substituted compounds
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
McClure et al. Antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agents: N-aralkyl analogs of 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine
JP2008525512A (ja) ５−ｈｔ７受容体拮抗薬
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
JP3162822B2 (ja) チエノシクロペンタノンオキシムエーテル、製造および組成物
IE902313A1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them