PT94163B - Processo para a preparacao de novas 2-aminotetralinas 8-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas 2-aminotetralinas 8-substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Berit Christina Elisabet Hook
Anna Lena Maria Bjork
Uli Alf Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgarda
Hong Yu
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Description

DESCRIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas 2-aminotetralinas 8-carboni1-/ari1-substituídas, aos seus enantiõmeros e sais, ao processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que contêm os compostos referidos para aplicação na terapêutica.
Um objectivo da presente invenção e proporcionar compostos para aplicação terapêutica, especia 1 mente compostos com actq vidade terapêutica sobre o sistema nervoso central, (CNS). Ainda um outro objectivo da presente invenção é proporcionar compojs tos que tem uma acção selectiva nos receptores 5-hidroxi-triptamina em mamíferos, incluindo o homem.
Técnica Anterior
Os derivados de tetralina utilizáveis em terapêutica e que têm acção sobre os neurõnios da 5-h i droxi - tri ptami na nos ma_ míferos estão descritos nas patentes de invenção europeias EP 41 488, EP 270 947 e EP 272 534.
-20 objectivo da presente invenção é obter novos compostos que têm uma grande afinidade para os receptores da 5-hidroxi-trip tamina no sistema nervoso central e simultaneamente actuam como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas dos receptores da serotoni na.
Descrição da Invenção
Assim, os novos compostos de fórmula geral I da presente invenção assim como os seus sais e enantiomeros são utilizáveis no tratamento terapêutico das doenças e alterações mediadas pela 5-hidroxi-triptamina tal como a depressão, a ansiedade, a anorexia, a demência senil, a doença de alzheimer, a enxaqueca, e as alterações termoregul adoras e sexuais. Aspectos ainda da preseji te invenção estão relacionados com o uso dos compostos, dos seus enantiomeros e dos seus sais para controlar a dor e na modulação do sistema cardiovascular.
Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula geral
Q
R f .» na qual ,
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo com a condição de o grupo metilo na posição C-j se apresentar com a configuração CI5;
Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo;
Q representa um grupo de fórmula geral COR^ na qual
R.] representa um grupo alquilo C-| θ ou um núcleo aromático pentagonal ou hexagonal com heteroãtomos escolhidos entre átomos de oxigénio ou de enxofre e ou i) comportando, eventual mente, substituintes ej> colhidos, independentemente, entre átomos de halogé neo ou grupos CFg, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou ii) apresentando-se condensados em dois átomos de carbono adjacente com um núcleo benzénico , comportando esse núcleo benzénico, eventualmente , substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogêneo ou grupos CF^, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou um grupo arilo pentagonal ou hexagonal com 1 a 2 hetero átomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou de enxofre e ou i) com portando, eventual mente, um ou mais substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halo géneo ou grupos CN, CFg, alquilo C-j_g, alcenilo Cg_g, ou alcoxi inferior ou ii) apresentando-se coji densados em dois átomos de carbono adjacentes ao nú cleo arílico, comportando esse núcleo arílico, even tualmente, um ou mais substituintes escolhidos, indepentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos
CN, CFg, alquilo alcenilo C2 θ ou alcoxi infe r i o r;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquq 10 Cl-6; θ
Rg representa um grupo alquilo C-j _θ ou um grupo de fõ_r mula geral -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-
em que a representa um número inteiro de 1 a 5, b representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, c repre senta um número inteiro de 1 a 4, d representa o nú mero inteiro 2 ou 3, X representa um átomo de oxigé nio ou de enxofre ou um grupo de formula geral NR^, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo, alquilo, alquilo g, comportando, eventual mente, um substituinte escolhido entre grupos hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamq no, carbamoilo, ou sulfamoilo, arilo, heteroarilo , aralquilo, alcoxicarbomilo, alquilsulfonilo, fenil sulfonilo, toli1 sulfoni1 o, benzi1su1foni1 o , formilo, /
-5-/ carbamoilo ou sulfamoilo, representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo CF^, alquilo inferior ou CN ou um grupo de fórmula geral -ORg ,
-COORy, -CONRgRg, S02NRqR9, -SOnRlo, -NR^R^,
-CH em que A representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alqui1su1foni1 o, feni1su1foni1 o, tolilsulfonilo, benzi1su1foni1 o , acilo ou alcoxicarboni1 o ; m representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2; Rg re presenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcóxicarbonilo ou ariloxicarbonilo; Ry representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , alcenilo, arilo ou aralquilo; Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo ; R^g representa um grupo alquilo, cicloalquilo, ari_ lo ou aralquilo, podendo o grupo arilo comportar como substituinte um ãtomo de halogéneo ou um grupo ciano, alquilo, alcóxi, trif1uorometi1 o ou trifluoro metóxi; e e R12, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo al-6/ ί
quilo, arilo ou aralquilo, podendo o grupo arilo comportar como substicuinte um átomo de halogeneo ou um grupo ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorom^ tilo ou R-|-| e Rη 2 formam, considerados conjuntameri te com o átomo de azoto, um grupo
-7-/ •7 ou um grupo de formula geral
em que n representa o número inteiro 1 ou 2; ou e R3 , considerados em conjunto com o átomo de azo to formam, um núcleo de fórmula geral
T
NcH2)/ na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de ejo xofre ou um grupo de fórmula geral NR$ ou CH(CH2)e~ -NHR,- em que e representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e c, 0, e X têm os significados definidos z
antes, e os seus enantiómeros e sais aceitáveis sob o ponto de vista far maceuti co.
Nos compostos de fórmula geral I o grupo alquilo significa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ji-butilo, isobutilo, jt-butilo, ji-pentilo, isopentilo, ji-hexilo, iso-hexilo, n-heptilo, iso-heptilo, ri-octilo, e isooctilo. Os grupos alquilo preferidos são os grupos alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.
Nos compostos de formula geral I grupo alquilo C-|-Cg significa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, jn-propilo, isopropilo, 21-butilo, isobutilo, jt-butilo, jn-pentilo, isopropilo, t-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopropilo, eti 1 cicl opropi 1 o, meti 1ciclobuti1 o. Os grupos alquilo preferidos são os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior, nos compostos de fórmula geral I significa grupos alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono como por exem pio, metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo, de preferência etilo e n-propi1 o.
Cicloalquilo, nos compostos de fórmula geral I representa grupos carbonados cíclicos pentagonais ou octogonais por exem pio ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.
Alcenilo nos compostos de fórmula geral I significa ca
-9/ /
* deias de átomos de carbono lineares ou ramificadas com 2a 12 átomos de carbono contendo uma ou duas ligações duplas, como , por exemplo, grupos alilo, propenilo, isopropeni1 o, butenilo , isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexanilo, iso-hexanilo , heptanilo, iso-heptani 1 o, octanilo e i sooctarii l o. Os grupos alcenilo referidos contem 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla.
Alcenilo C2-6’ nos comP°stos de fórmula geral I, signq fica cadeias de átomos de carbono, lineares ou ramificadas, com 2 a 6 átomos de carbono, contendo uma ou duas ligações duplas , como por exemplo, grupos alilo, propenilo, isopropeni1 o, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo. Os grupos alcenilo pre feridos contem 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla.
Alcoxi, nos compostos de fórmula geral I, significa grupos carbonados, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 ãt£ mos de carbono, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, em que a cadeia carbonada estã ligada a um átomo de oxigénio. Por exem pio, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi , isopentoxi, hexoxi, iso-hexoxi, heptoxi, óctoxi, iso-heptoxi e isooctoxi.
Alcoxi inferior, nos composots de fórmula geral I, si£ nifica um grupo alcoxi de cadeia linear de 1 a 4 átomos de carbo no, como por xemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ou butoxi, de prefe rência metoxi e etoxi.
Os grupos arilo pentagonais ou hexagonais podem conter
/1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e i) comportar, eventua1 mente, com substituintes um ou mais átomos de halogéneo, grupos ciano, trif1uorometi1 o, alquilo C-|_6» alcenilo C2_g ou a^cox1 inferior ou ii) estarem co£ densados nos dois átomos de carbono adjacentes a um núcleo arili_ co, sendo o referido núcleo arílico eventual mente substituído por um ou mais substi tu i ntes escolhidos., independentemente, entre átomos de halogéneo, grupos ciano, trifluorometi1 o, alquilo C-| θ, alcenilo C2_g ou alcoxi inferior, na definição do símbolo Q na fórmula geral I representando quer (i) um grupo eventualme£ te substituído, fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo , pirazinilo, piradazini1 o, tiozoli1 o, isotiozo1i1 o, oxazolilo, isoxazolilo, imidazoli1 o, pirazolilo, piperazini1 o , ou morfolin/ lo ou ainda (ii) um grupo eventua1 mente substituído, quinolilo , isoquinoli1 o, quinazolilo, quinaxazoli1 o ou indolilo.
Grupo acilo, na fórmula geral I, significa um grupo fe nil o ou uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono, ligados a um grupo carbonilo, como por exemplo, benzoílo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobuti ri 1carboni1 o.
Arilo, nos compostos de formula geral I, significa um resíduo aromático com 6 a 12 átomos de carbono, como, por exemplo, um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo.
Araiqui1 o, na fórmula geral I; significa um grupo arilo com 7 a 14 átomos de carbono ligados por uma cadeia alquilêni ( Η
ca, de preferência tendo o grupo aralquilo 1 a 6 átomos de carbo no na cadeia alifática e 6 a 12 átomos de carbono no núcleo aromático. Por exemplo, naftilmetilo, fenetilo, e fenilpropilo.
Na fórmula geral I, um grupo alcoxicarbomi1 o refere-se a um grupo -C-O-a1qui1 o.
II em que o grupo alquilo tem o significado definido antes. Os gr£ pos alcoxi carbonilo preferidos com 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquílica são, por exemplo, metox i carbon i 1 o , etoxicarbonj^ lo, propoxicarboni1 o, isopropoxicarboni1 o, butoxicarboni1 o e iso butoxi carboni1 o.
Na fórmula geral I, halogéneo refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência, flúor, cloro ou bromo, e em especial, flúor.
Exemplos de grupos aromáticos pentagonais ou hexagonais contendo átomos escolhidos entre átomos de carbono, oxigénio ou enxofre são os grupos fenilo, tienilo e furanilo. C exemplo de um grupo pentagonal e hexagonal aromático contendo átomos de ca£ bono, oxigénio ou enxofre, que estão condensados em dois átomos de carbono adjacentes é, por exemplo, o grupo benzofurano.
Os compostos da presente invenção contêm 1 ou 2 átomos de carbono assimétricos. Quando R representa um átomo de hidr£ génio os compostos apresentam um átomo de carbono assimétrico adjacente ao átomo de azoto, isto e, o átomo C2 e quando R repre senta um grupo metilo os compostos apresentam um átomo de carbo-12^ no assimétrico adjacente ao ãtomo de azoto e um ãtomo de carbono assimétrico adjacente ao grupo metilo, istoé, C] e C9. Assim, os compos, tos existem sob duas ou quatro formas estereoisõmeras, isto é , enantiomeros e/ou diasestereõmeros. Os enantiomeros puros e as misturas racêmicas estão abrangidas pelo âmbito da presente invenção. As propriedades terapêuticas dos compostos podem ser em maior ou menor grau atribuídas ao racemato dos enantiomeros ocor rentes .
Os derivados C-metilados dos compostos de fórmula geral I em que o substituinte metilo apresenta a configuração CIS relativamente ao substituinte 2-amino no ãtomo de carbono C2 verificou-se que são agonistas potentes dos receptores de 5-hidroxi-tript£ mina. Os compostos preferidos têm uma configuração IS, 2R.
Os ácidos orgânicos e inorgânicos podem ser utilizados pa ra formar sais de adição de ãcidos não tóxicos fisiologicamente compatíveis dos compostos da presente invenção. Ácidos representativos são o ãcido sulfúrico, o ãcido nítrico, o ãcido fosfórico o ãcido oxalico, o ãcido clorídrico, o ãcido bromídrico, o ãcido cítrico, o ãcido acético, o ãcido láctico, o ãcido tartãrico, o ãcido pamoico, o ãcido etanodissu1fonico, o ãcido sulfâmico, o ãcido succínico, o ãcido ciclo-hexilsulfâmico, o ãcido fumãrico, o ãcido maleico e ãcidos benzoicos. Os sais prepararam-se facij_ mente por métodos convencionais.
Compostos preferidos são aqueles em que Q representa um grupo fenilo, fluorofenilo, tienilo, ou furanilo ou um grupo de fórmula geral C0R-j na qual R-| representa um grupo metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, meti/ ciclobutilo; Rg representa um grupo alquilo C-j θ, e R representa um átomo de hidrogénio.
Métodos de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por um dos dois métodos seguintes, que constituem também um aspecto da presente invenção.
a) Conversão de um composto de formula geral II
X R COR] R na qual X representa um grupo removível, tal como um grupo trif1uorometano-sulfonato (T^), fosfonato, um átomo de halogéneo como por exemplo, bromo ou iodo e R, Rg e Rg tem os significados definidos antes, por substituição do grupo representado por X por um grupo carboxi de fórmula geral COR^ para se obter um composto de fórmula geral IA.
Os compostos de formula geral II podem converter-se num com posto de fórmula geral IA por meio do ciclo catalítico seguinte.
o metal (Μ) deve ser um metal de transição de valência zero, re presentado por M°, como, por exemplo, palãdio ou níquel com a capacidade para uma adição oxidante ãs ligações arilo-X, por exemplo, ligações ari1o-halogéneo. M° pode ser formado i n s i tu a partir de um metal de valência dois por tratamento com monÕxq do de carbono (CO). pode ser um metal como, por exemplo, e_s tanho, magnésio, zinco, zircÕnio, boro, alumínio, lítio, que po de sofrer a transmetalação com o complexo Cr -ari1-metal-X carbonilado inicialmente formado. (Por exemplo, complexo CT-aril-metal-halogéneo).
Outros reagentes são o monoxido de carbono e uma amina , tal como a trietilamina, num dissolvente orgânico inerte, de pre ferência num dissolvente aprotico polar, como a dimetilformamida (DMF), dimeti1sulfõxido (DMSO), acetona, acetonitrilo, etc. No_r malmente, a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida en tre +40° e +120°C e a uma pressão compreendida entre 1 e 5 bar. Finalmente, pode ser necessário realizar uma hidrogenação catalí tica (por exemplo, utilizando-se hidrogénio e paládio sobre carvão) para se obter o grupo R-j pretendido, por exemplo para converter os alcinos ou alcenos em alcanos.
b) Os compostos de fórmula geral IA podem também formar-se pelo processo inverso: uma reacção tal como um ciclo catalítico utilizando-se um metal de transição de valência zero representa_ do por f1°, tal como o paládio ou níquel, com a capacidade para uma adição oxidante a um grupo de fórmula geral R-j-X, na qual R-j tem o significado definido antes para a fórmula geral IA e X re presenta um grupo removível tal como um átomo de halogêneo, tratamento com monõxido de carbono seguido de adição de um composto de fórmula geral III.
Z=\ ,11 grupo de formula geral R^CO-M -X pode também formar-se directamente a partir de um composto de fórmula geral R^-COC1.
As condições reaccionais e os reagentes são os mesmos de£ critos para o processo da alínea a) anterior.
c) co.nyersão de um composto de fórmula geral II
'2 (II)‘ /R2 (IB)
X R
Ar R /
na qual X representa um grupo removível , tal como um átomo de ha^ logeneo, como por exemplo, bromo ou iodo, ou um grupo trifluorometano-sulfonado (Tf) ou fosfonato , R-j » R2 e R3 ^θ111 os s i g n i-f icados definidos antes, mediante substituição do grupo representa, do por X num grupo arilo pentagonal ou hexagonal (Ar) que pode conter 1 ou 2 hetercãtomos escol hidos .entre ãtomos de azoto, oxj_ génio ou enxofre, sendo ou substituído ou condensado nos dois ãtomos de carbono adjacentes a um núcleo arílico como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral IB.
Os compostos de fórmula geral II podem converter-se para compostos de fórmula geral IB mediante reacção com um metal de transição de covalência zero representado por M°, como, por exem pio, palãdio ou níquel com capacidade para adição oxidante ã ligação arilo-X. Um substituinte arilo apropriado pode introduzir-se através de um trialquilaril-estanano.
Outros reagentes são uma amina como, por exemplo, a trietilamina e um sal de lítio, por exemplo o cloreto de sódio. A reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente aprótico poiac, como, por exemplo, dimetilformamida, dioxano , acetonitrilo ou dimeti1 sulfõxido, a uma temperatura compreendida entre +40° e 120°C.
d) Conversão de um composto de fórmula geral V.
na qual X representa um grupo removível, tal como trif1uorometano-sulfonato (Tf), Z representa um átomo de halogêneo e R, R? e Rg têm os significados definidos anteriormente, mediante substituição do grupo representado por X num grupo representado por Q, o que significa um grupo carboxi de fórmula geral COR, ou um grij po arilo pentagonal ou hexagonal de acordo com as definições anteriores e preparado como se descreveu nos métodos das alíneas a), b) e c).
e) Conversão de um composto de fórmula geral patente de invenção europeia EP 272534).
IV (descrito na
(IA) na qual Rg θ Rg têm os significados definidos antes, por subst/ tuição de um grupo nitrilo num grupo carboxi de formula geral COR-j para se obter um composto de formula geral IA. A reacção ζ
realiza-se por tratamento com um reagente organometãlico apropriado, de preferência um organo-litio ou um reagente de Grignard, no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência um dissolvente aprõtico não polar, como, por exemplo, os éteres isto é, éter dietílico, tetra-hidrofurano, benzeno, seguido de h_£ drólise do complexo intermédio para se obter o composto pretend^ do.
Composições Farmacêuticas
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I podem ser administrados normalmente por via oral, rectal ou por injecção, sob a forma de composições farmacêuticas que contêm o componente activo quer sob a forma de base livre, quer sob a forma de um seu sal de adição de ãcido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, não tóxico, por exemplo um cloridra^ to, bromidrato, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartarato, oxalato, e similares sob uma forma posolõgica farmacêutica aceitável. A forma posolõgica pode ser uma composição sólida, semi-sõlida ou liquida. Habitualmente, o componente activo constitui 0,1 a 99% em peso da composição, mais especificamente 0,5 a 20% em peso das composições destinadas a injectar e entre 0,2 e 50% em peso para composições apropriadas para administração oral.
Para se prepararem as composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I sob a forma de unidades de dosa_ gem para administração oral, pode misturar-se o composto esco-2 V
Ihido com um excipiente solido, por exemplo, lactose, sacarose , sorbitol, manitol, amidos, como, por exemplo, o amido de batata, o amido de milho ou a ami1opectina, derivado de celulose, um agente de ligação tal como a gelatina ou a polivini1 pirrolidona e um agente lubrificante, como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, polieti1enoglicol, ceras, parafina e similares e , em seguida, submeter-se a compressão para se obter comprimidos , se forem preferidos comprimidos revestidos, os núcleos preparados de acordo com a descrição anterior, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, diÓxido de titânio e outros. Alternativamente, podem revestir-se os comprimidos com um polímero conhecido na técnica dissolvido num dissolvente orgânico ou uma mistura de dissolventes orgânicos facilmente voláteis. PBdem-se adicionar agentes de coloração, a estes revestimentos a fim de facilmente distinguir os comprimidos que contêm diferentes subs^ tãncias activas ou diferentes quantidades de compostos activos.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, pode mi_s turar-se a substância activa com, por exemplo, um óleo vegetal, ou polieti1enog1ico1. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos da substancia activa, quer aplicando-se os excipieji tes anteriormente mencionados para os comprimidos, como por exem pio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (por exemplo , amido de milho, amido de batata ou ami1opectina), derivados da celulose ou gelatina. Também se podem introduzir em cápsulas de gelatina líquidos ou semi-sõlidos contendo o fármaco.
As unidades de dosagem para a administraçao rectal podem
-21ζ ser soluções ou suspensões ou podem preparar-se sob a forma de supositórios que contêm a substância activa em mistura com uma base gorda neutra ou cápsulas rectais de gelatina que contêm o componente aetivo em mistura com um õleo vegetal ou com um õleo de parafina.
As composições líquidas para a administração oral podem apresentar-se sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo cerca de 0,2% a cerca de 20% em peso da substância activa, anteriormente referida, equilibrada, com açúcar e uma mistura de etanol, ãgua, glicerol e polietilenoglicol. Eventualmente, estas composições líquidas podem conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboxi1meti1celulose e um agente espessante ou outros excipientes conhecidos tec n i camente.
As soluções para administração por via parenteral por iji jecção podem ser preparadas sob a forma de uma solução aquosa de um sal da substância activa, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, solúvel na agua, de preferência numa concentração compreendida entre 0,5% e cerca de 10% em peso. Estas soluções podem ainda conter agentestde estabi1ização e/ou agentes tampão e podem de um modo adequado ser apresentados em ampolas com várias unidades de dosagem.
As doses diárias apropriadas dos compostos da presente i£ venção para terapêutica humana estão compreendidas entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg de massa corporal para a administração oral e entre 0,001 e 100 mg/kg de massa corporal para a administração
-2 2parenteral.
Exemplos Práticos
Exemplo 1 ( + )- 2-(dipropilamino)'-8-[(trifluprometilsulfonil)-oxi]-tetralina
Adicionou-se uma solução de anidrido trifluorometano-sulfónico (7,0 g; 24,8 mmoles), em 20 ml de diclorometano, a uma mistura de 3,4 mg (24,8 mmoles) de carbonato de potássio e 3,06 g (12,4 mmoles) de 8-hidroxi-2-(dipropi1amino)-tetra1ina em 300 ml de diclorometano e manteve-se ã temperatura de -70°C. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se durante a noite continuamente. Extraiu-se a mistura com solução aquosa saturada de carbonato de potássio arrefecida em gelo, secou-se a fase orgânica com carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se. Pjj ri ficou-se o resíduo numa coluna de alumina e eluíu-se com uma mistura de éter dietí1ico/petroleo leve a 1:8, para se obterem 5,01 g de um óleo que se converteu no cloridrato. A recristal/ zação em etanol/éter etílico deu 5,01 g (97% de rendimento) do cloridrato de 2-(dipropilamino)-8-[(trifluorometilsulfonil) - ox i]- tetra1i na puro.
( + )- (R)-2-(dipropilamino)-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-tetra 1 i na e
(-)-S-2-(dipropi1amino)-8-(trifluorometilsu1foniloxi)-tetralina, prepararam-se de modo idêntico a partir dos enantiõmeros respectivos de 8-hidroxi -2-(dipropi1amino)-tetra!ina que se podem obter com bom rendimento e boa pureza Óptica.
-23»;
Exemplo 2
Cloridrato de ( + )-8-aceti1 - 2-(dipropi1amino)-tetra 1ina
Uma mistura de 455 mg (1,2 mmole) de 2-(dipropilamino)-8-[(trif1uorometi1 sulfoni1)-oxi]-tetralina, 257 mg (1,44 mmole) de tetrameti1-estanano, 158 mg (3,7 mmoles) de cloreto de lítio, 61 mg (0,07 mmole) de dic1 oro-[1,11-bis(difeni1fosfino)feroceno] paládio (II) (PdC^ (dppf)), peneiros moleculares (4Ã; 120 mg ) e 10 ml de dimeti1formamida foi agitada sob' atmosfera de monõx^ do de carbono durante 14 horas ã temperatura de 90°C. Filtrou-se o catalisador e partilhou-se o filtrado entre ãgua e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e coji centrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de alumina, eluíu-se com uma mistura de éter dietílico/petrÓleo leve a 1:16.
Reuniram-se as fracções puras e concentrou-se, para se obter um óleo que se submeteu a tratamento com solução etérea de cloreto de hidrogénio para se obterem 158 mg (rendimento 70%) de cloridrato de' 8-aceti1 - 2-(dipropi1amino)-tetra 1ina puro, que se recristalizou em clorofórmio e éter dietílico. Ponto de fusão 125°-127°C.
Exemplo 3
Cloridrato de (±-metil-2-(dipropilamino)-tetralina-8-carboxilato de metilo / '
-24Uma mistura de 2-(dipropilamino)-8-[(trifluorometilsulfoni1 )-oxi]-tetralina (3,5 g; 9,2 mmoles), 1,86 g (18,4 mmoles) de trieti1amina, 62 mg (0,28 mmoles) de acetato de .paládio (II) , 306 mg (0,55 mmole) de 1 ,1'-bis(difeni1fosfino)-feroceno, 5,7 g (184 mmoles) de metanol e 70 ml de dimeti1 sulfõxido foi agitada durante a noite sob uma pressão positiva de monóxido de carbono. Partilhou-se a mistura entre solução aquosa de cloreto de sodio saturada e éter dietilico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sodio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra_ fia numa coluna de alumina seluiu-se primeiro com éter dietílico/petrõleo leve a 1:16. Reuniram-se as fracções puras e conceji trou-se. Converteu-se o Óleo residual em cloridrato. A recristalização em éter dieti1ico/clorofõrmio deu 2,08 g (rendimento de 92%) de cloridrato de 2-(dipropi1amina)-tetra1ina-8-carboxi1 a to de metilo; ponto de fusão: 136°-137°C.
Exemplo 4 (±)-8-carboxi-2-(dipropi1amino)-tetralina
Uma solução do cloridrato de 2-(dipropi1amino)-tetralina-8-carboxi1 ato de metilo (1,5 g; 4,6 mmoles), 736mg de hidróxido de sodio (18,4 mmoles), 25 ml de metanol e 4 ml de ãgua foi agitada durante a noite. Evaporou-se o metanol. Adicionou-se ãcido clorídrico concentrado até a obtenção de um pH de cerca de 6. Extraiu-se a solução com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se para se obterem 1,23 g (re£ dimento de 97%) de 8-carboxi-2-(dipropi1amino)-tetra 1ina pura
t sob a forma de um Óleo. 0 cloridrato tem um ponto de fusão 245°-247°C, pode ser recristalizado em metanol/éter dietílico.
Exemplo 5
Cloridrato de (j; )-8-acetil-2-(di propi Iam ino)-tetra! ina
Adicionou-se uma solução a 5% de metil-lítio em éter dietilico (0,6 ml; 0,96 mmole) a uma pasta arrefecida de'cloridrato de (+)-8-carboxi-2-(dipropilamino)-tetralina (100 mg; 0,32 mmole) em éter dietílico. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante três dias. Adicionou-se cuidado samente ãgua e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com carbonato de potássio e concentrou-se . Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de alumina e eluiu-se com éter dietilico/petrõleo leve a 1:4. Reuniram-se as fracções puras, concentrou-se e converteu-se no cloridrato .
A recristalização em acetonitri1o/éter dietílico deu 55 mg (re£ dimento de 56%) de cloridrato de 8-aceti1-2-(dipropi1amino)-tetra 1 i n a puro.
Exemplo 6
Cloridrato de (+)-8-aceti1 -2-(dipropi1amino)-tetra1ina
Agitou-se uma mistura de 300 mg (0,79 mmole) de (+)-2-(propilamino)-8-[(trifluorometilsulfonilo)-oxiltetralina,
- ζ ο -
167 mg (0,95 mmole) de tetrameti1estanano, 104 mg (2,5 mmole) , de cloreto de lítio, 40 mg ( 0,047 mmole) de d i cl oro-[ 1 ,1 1-b i s ( dj[ feni1fosfino)-ferroceno]-paladi ο (II) [PdCl2 (dppf)], peneiros moleculares (4 8; 120 mg ) e uma quantidade catalítica de 2,6-di- t-buti 1-4-meti 1 fenol em 6 ml de dimetilformamida, sob uma atmojs fera de monõxido de carbono durante 20 horas ã temperatura de 90°C. Filtrou-se o catalisador e partilhou-se o filtrado entre ãgua e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cro matografia numa coluna de alumina, eluindo-se com éter dietílico/ /petróleo leve a 1:16. Reuniram-se as fracções puras e concentrou-se para se obterem 120 mg (rendimento de 42%) de (+)-8-aceti1 - 2-(dipropi1amino)-tetralina sob a forma de um Óleo.
Exemplo 7
Cloridrato de (-)-8-aceti1 -2-(dipropi1amino)-tetra 1ina
Uma mistura de 910 mg (2,4 mmoles) de ( - )-2 - (d i propi 1 amj_ no)-8-[(trifluorometi1 sulfonilj-oxi-tetralina, 514 mg (2,88 mmo les) de tetrameti1estanano, 315 mg (7,44 mmoles) de cloreto de lítio, 12 rng (0,144 mmole) de dicloro-[(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-palãdiο (II) [PdC^ (dppf)], 240 mg (4 8) de peneiros moleculares, e 2,6-di-t-buti1-4-meti1fenol, como catalisador, em 20 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de monõxido de carbo no durante 18 horas ã temperatura de 90°C. Retirou-se o catalisador por filtração e partilhou-se o filtrado entre ãgua e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de alumina
-2 7-,
que se eluiu com uma mistura de éter dietílico e petróleo leve a 1:16. Reuniram-se as fracções puras e concentrou-se. Conve£ teu-se o óleo obtido no cloridrato que se recristalizou em clorofórmio e éter dietílico para se obter 323 mg (rendimento de 44%) de cloridrato de (-)-8-aceti1-2-(djpropi1amino)-tetralina puro. Ponto de fusão: 114°-116° C [<x]D: -123,zuC (C=l,0, MeOH).
Exemplo 8
Cloridrato de ( + )-8-benzoi1-2-(dipropi1amino)-tetra 1 ina
Agitou-se uma mistura de 200 mg de racémicos de 2-(dlpropilamino)-8-[(trifluorometilsulfonil)-oxi]-tetralina (0,52 mmole), 154 mg (0,64 mmole) de feni1trimeti1-estanano, 69 mg (1,6 mmole) de cloreto de lítio, 26 mg (0,032 mmole) de dicl oro-[1,1'-bis(d/ feni1fosfino)-ferroceno-paladio (II) [PdClg (dppf), o catalisador 2,6-di-jt-buti 1-4-meti 1 fenol e 40 mg de peneiros moleculares (4 8) em dimeti1formamida, ã temperatura de 110°C, sob atmosfera de monóxido de carbono, durante 15 horas. Partilhou-se a mistura entre ãgua e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de alumina que se eluiu com éter dietílico/ /petróleo leve a 1:16. Reuniram-se as fracções puras e concentrou-se. Tratou-se o óleo resultante com solução etérea de cio reto de hidrogénio para se obterem 100 mg (rendimento de 25%) de cloridrato de (+)-8-benzo i 1 -2-(d i prop i 1 ami no) - t.etra 1 i na puro. Ponto de fusão: 147,5°-150°C.
Exemplo 9
(±)-8-(l-oxopenti1)-2-(dipropilamino)-tetralina
Agitou-se uma mistura de 216 mg de cloridrato de 2-(dipro pi 1amino)-8-[(trifluorometi1 sulfoni 1 )-oxi]-tetral ina (0,52 ml ), 218 mg (0,64 mmole) de tetrabuti1-estanano, 105 mg (1,04 mmole) de trieti1amina, 68 mg (1,6 mmole) de cloreto de litio, 26 mg (0,03 mmole) de dicl oro-[1,1'-bis(difeni1fosfino)-ferroceno]-paládio (II) [PdCLg (dppf)], uma quantidade catalítica de 2,6-di-t-buti1-4-meti1fenol e 40 mg de peneiros moleculares (4 8) em 5 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de monõxido de carbono durante 20 horas, ã temperatura de 120°C. Filtrou-se a mistura e partilhou-se o filtrado entre ãgua e eter dietílico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de alumina que se eluíu com uma mistura de éter dietílico e petróleo leve a 1:16. Reuniram-se as fracções puras e concentrou-se. Tratou-se o óleo resultante com ãcido oxálico etéreo para se obterem 150 mg de oxalato sob a forma de um óleo (rendimento de 71%).
Exemplo 10
Oxalato de (±.)-8-f en i 1 - 2-( di propi 1 ami no) - tetra! i na
Agitou-se uma mistura de 450 mg (1,2 mmole) de racemicos de 2-(dipropi1amino)-8-(trifluorometi1 sulfoni1oxi)-tetralina , 433 mg (1,8 mmole) de trimeti1feni1-estanano, 69 mg (0,06 mmo-29-
le) de tetraquis(trifeni1fosfina)pa1ãdio (0), 153 mg de cloreto de lítio (3,6 mmoles) e uma quantidade catalítica de 2,6-di-t> -buti1-4-meti1fenol em 15 ml de dioxano e 1,5 ml de dimetilformamida, ã temperatura de 105°C. Num balão selado durante 3 dias. Filtrou-se a mistura por celite, concentrou-se e partilhou-se eri tre carbonato de potássio saturado e éter dietilico. Secou-se a fase orgânica com carbonato- de potássio e concentrou-se sob vazio Cromatografou-se o resíduo numa coluna de alumina eluíndo-se primeiro com petróleo seguido de éter di etíl i co/petrol eo' leve a 1:40 e, finalmente, com éter dietílico/petrõleo leve a 1:20. Recolheram-se as fracções puras e trataram-se com acido oxalico pa ra se obterem 232 mg (rendimentO de 48%) de oxalato de (+)-8-feni1-2-(dipropi1amino)-tetra 1ina. Ponto de fusão: 162°-163°C.
Prepararam-se identicamente (+)-(R)-8-fenil-2-(dipropilamino)-tetralina e (-)-(S)-8-fenil-2-(dipropi1amino)-tetra 1ina a partir de, respectivamente, (R)- e (S)-2-(dipropilamino)-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-tetralina.
Exemplo 11
Oxalato de (+)-8-(2-furanilo)-2-(dipropi1amino)-tetra 1ina
Agitou-se uma mistura de 100 mg (0,26 mmole) de racémicos de 2-(dipropilamino)-8-trifluorometilsulfoniloxi)-tetralina, ml (0,32 mmole) de furan-2-iltrimeti1-estanano, 12 mg (0,014 mmole) de dicl oro-[1,11 -bis(difeni1fosfino)4erroceno]-pa1ãdio (II), 69 mg (1,6 mmole) de cloreto de lítio, 60 mg de peneiros
moleculares e uma quantidade catalítica de 2,6-di-t-buti1-4-metilfenol em 3 ml de dimetilformamida, ã temperatura de 90°C , num balão selado, durante uma noite. Filtrou-se a mistura por celite e partilhou-se entre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e éter dietílico. Secou-se a fase etérea com car bonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio, croma tografou-se o resíduo em alumina utilizando uma mistura de éter dietil ico/'petrõleo leve a 1:16 como eluente. Recolheram-se as fracções puras e trataram-se com ãcido oxãlico etéreo para se obter um pó branco que se recristalizou em uma mistura de metanol/éter dietílico obtendo-se 36 mg (36% de rendimento) de oxalato de (+)-8-(furan-2-i1)-2-(dipropi1amino)-tetra1ina; ponto de fusão: 113O-114°C.
Exemplo 12
Oxalato de (±)-8-(benzofuran-2-i1)-2-(dipropi1amino)-tetra 1ina
Agitou-se uma mistura de 400 mg (1,04 mmole) de 2-(dipro pi 1ami no)-8-(tri f1uorometi1 sulfoniloxi)-tetralina racémica,
444 mg (1,6 mmole) de benzofuran-2-i1 -trimeti1-esta na no , 60 mg (0,052 mmole) de tetraquis(trifeni1fosfina)-pa1ãdio (0), 140 mg de cloreto de lítio (3,24 mmoles) e uma quantidade catalítica de 2,6-di-t-buti1-4-metilfenol em 12 ml de 1,4-dioxano e 1,2 ml de dimetilformamida, ã temperatura de 105°C num balão selado dy rante 3 dias. Filtrou-se a mistura por celite, concentrou-se e partilhou-se entre uma solução de carbonato de potássio saturada e éter dietílico. Secou-se a fase etérea com carbonato de
-3 ]-
potássio, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de alumina que se eluíu com petróleo leve seguj_ do de Óter dietí1ico/petróleo leve a 1:40, éter dietí1ico/petró leo leve a 1:20 e éter dietílico. Recolheram-se as fracções p£ ras e trataram-se com ãcido oxãlico etéreo para se obterem 220 mg (rendimento de 48%) de oxalato de (+)-8-(benzofuran-2-i1)-2-(dipropi1amino)-tetralina; ponto de fusão: 168°-170°C.
Exemplo 13 (IS, 2R)-l-metil-2-(,dipropilamino)-8-(trifluorometilsulfoni1oxi)-tetrali na
Agitou-se uma solução de cloridrato de (lS,2R)-l-metil-8-metoxi-2-(dipropi1amino)-tetralina [J. Med. Chem., 30, (1987) 2105-2109] em acido bromidrico a 48% recentemente destilado, ã temperatura de 120°C durante 3 horas. Evaporou-se a mistura rea£ cional e partilhou-se entre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, arrefecida em Óleo, e diclorometano. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se . Utilizou-se, directamente o resíduo de (1S,2R)-8-hidroxi-1-meti 1 -2-(dipropilamino)-tetralina impura.
 mistura de composto inicial desmetilado e 1,0 g (6,6 mmo les) de carbonato de potássio em 20 ml de diclorometano, adicionou-se uma solução de anidrido tríflico (1,3 g; 4,4 mmoles) em 10 ml de diclorometano ã temperatura de -78°C durante 15 minutos, sob atmosfera de azoto. Manteve-se a reacção ã temperatura am-3 2
biente sob agitação durante uma noite. Concentrou-se a mistura reaccional e partilhou-se entre uma solução saturada de carbonato de sódio e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica com carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de alumina utilizando umamistura de eter dietí1ico/petrõleo leve a 1:8 como eluente. Recolheram-se as fracções puras e concentraram-se para se obterem 744 mg (rendimento de 86%) de base livre do triflato.
Exemplo 14
Cloridrato de (1S,2R)-8-benzoí1-1-meti 1 -(di propi 1amino)-tetra!i na
Agitou-se uma mistura de 100 mg (0,25 mmole) de (1S,2R)-1 -meti 1 - 2- ( d i pro pi 1 ami. no) - 8- (tr i f 1 uorometi lsulfoniloxi)-tetralina, (exemplo 13), 80 mg de feni1trimeti1-estanano (0,33 mmole) 33 mg (0,77 mmole) de cloreto de lítio, 13 mg (0,015 mmole) de dicl oro-[1,1 -bis(difeni1fosfino)-ferroceno]-palãdiο (II) , uma' quantidade catalítica de 2,2-di-t-buti1-4-meti1fenol e 40 mg de peneiros moleculares (4 8) em 3 ml de dimetilformamida, ã tempe ratura de 90°C sob atmosfera de monÕxido de carbono, durante uma noite. Filtrou-se por celite a mistura reaccional, concentrou-se e cromatografou-se numa coluna de alumina eluindo com uma mistura de éter dietílico/petrõleo leve a 1:16. Recolheram-se as fracções puras e trataram-se com ãcido clorídrico etéreo para se obter um sólido branco que se recristalizou em clorofórmio e éter dietílico, obtendo-se 45 mg (rendimento de 47%) de cloridra^ to de (1S , 2R)-8-benzoi1-1-meti 1-2-(dipropi1amino)-tetralina; pori
to de fusão: 147,5°-150°C
F a rmacolog i a
Tratamento farmacológico da depressão no homem
Existem provas de que nos doentes deprimidos a neurotransmissão no sistema nervoso central (CNS) pode estar alterada. Estas aj_ terações parecem rei acionar-se com os neurotransmissores, a noradrenalina (NA) e a 5-hidroxitriptamina (5-HT). Os fármacos mais frequentemente utilizados no tratamento da depressão cons^ deram-se que actuam por melhoria da neurotransmissão de qualquer destes agonistas fisiológicos. Os dados disponíveis sugerem que o reforço da neurotransmissão da 5-HT melhorará principalmente o humor e a ansiedade, embora o reforço da neurotransmissão da noradrenalina melhore principalmente os sintomas de atraso nos doentes deprimidos. Em anos recentes fizeram-se muitos esforços para desenvolver novos fármacos com elevada seiectividade para a melhoria da neurotransmissão da 5-hidroxitriptamina no sistema nervoso central.
mecanismo de actuação dos fármacos utilizados geralmeri te ate agora na terapêutica da depressão mental e indirecto, isto ê, actuam por bloqueio da reabsorção dos neurotransmissores ( noradrenal i na e/ou 5-hi droxi triptami na ) 1ibertados pelas terird nais nervosos do sistema nervoso central, aumentando, assim, a concentração destes transmissores no glãnglio sinãptico e resta, belecendo, deste modo, uma neurotransmissão adequada.
Uma via fundamental mente diferente para regular a neuro transmissão nos neurõnios da 5-HT centrais seria a utilização de agonistas/antagonistas directos dos receptores da 5-HT. Para se minimizar os efeitos secundários, ê preferível uma seiectividade para este tipo de receptores.
Surpreendentemente, descobriu-se que um grupo de compostos de formula geral I possuem um efeito estimulador, directo, se lectivo, sobre ó bloqueio de um subgrupo de receptores da 5-HT centrais.
-3 4-
Outra observação é que alguns destes compostos têm uma biodisponibi1idade oral particularmente boa. Para se avaliar a afinidade deste subgrupo para os receptores de 5-HT, mediu-se os efeitos dos vários receptores no cérebro do rato, i n v i t r o, aplq cando-se os ensaios do receptor (Ki nM).
Teste in vitro: ensaio de ligação ao receptor
Ensaio de ligação δΗΤ^. Dissecou-se o córtex cerebral + o hippocampus de cada um dos ratos e homogeneizou-se em 15 ml de tampão arrefecido em gelo, Tris-HCl 50 mM, CaC 1 2 4,0 mM e acido ascórbico 5,7 mM, pH 7,5, com um ultra-turrax (Janke & Kunkel , Staufen, FRG) durante 10 segundos. Após centrifugação durante 12,5 minutos a 1 7000 rpm (39800 xg numa centrífuga Beckman com um rotor JA-17 (Beckman, Paio Alto, CA, USA) resuspenderam-se os grânulos no mesmo tampão e repetiu-se a homogeneização e a centrifugação. A cada grânulo adicionaram-se 5 ml da sacarose 0,32 M arrefecida em gelo e homogeneizou-se durante 5 segundos. Estas
-35amostras foram guardadas e congeladas ã temperatura de -70°C. Quando se utilizaram diluíram-se com tampão até 8 mg de tecido por ml e homogeneizaram-se durante 10 segundos.
Incubaram-se os homogeneizados de tecido durante 10 mq nutos ã temperatura de 37°C e, em seguida, suplementaram-se com 10 ^iM de pargilina, seguido de reincubação durante 10 minutos.
ensaio de ligação seguido foi o descrito por Peroutka, J. Neurochem. 47 (1986) 529-540. A mistura de incubação (2 ml) continha 3H-8-0H-DPAT (0,25 a 8nM), 5 mg/ml de homogeneizado de tecido em tampão Tris-HCL 50 mM contendo CaC 1 4,0 mM e de acido ascõrbico 5,7 mM pH 7,5. Analisaram-se seis concentrações diferentes de 3H-8-0H-DPAT. As experiências de ligação iniciaram-se por adição de homogeneizado de tecido seguida de incubação ã temperatura de 37°C durante 10 minutos. Filtraram-se as misturas de incubação através de filtros de vidro Whatman GF/B com uma Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Lavaram-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão 50 mM Tris-HCL arrefecido em gelo de pH 7,5 e contaram-se com 5 ml de Ready-solv Hp (Beckman) num contador de cintilação Beckman LS 3801. Não se mediu ligação específica mediante a adição de 10 ^ιΜ 5-HT na mistura reaccional. Os dados do ensaio de ligação foram processados por análise computorizada dos mínimos quadrados não lineares [Munson e Rodbard, Anal. Biochem. 1 07 , ( 1 980), 220-239).
r .·»
Resultado do Teste
Quadro 1 ligação com o receptor
Exemplo NS
Ki(nM)
0,9
1,7
1,5

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo com a condição de o grupo metilo em posição C1 se apresentar com a configuração cis;
    Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; Q representa um grupo de fórmula geral COR^ na qual
    R^ representa um grupo alquilo ou um núcleo aromático penta- ou hexagonal com heteroátomos es- colhidos entre átomos de oxigénio ou de enxofre e ou (i) comportando, eventualmente, substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CFg, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou (ii) apresentando-se condensados com dois átomos de carbono adjacentes ao núcleo benzénico, comportando esse núcleo benzénico, eventualmente, substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CFg, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou um grupo arilo penta- ou hexagonal com 1 ou 2 heteroãtomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e ou (i) comportando, eventual^ mente, um ou mais substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CN, CFg, alquilo C^_g, alcenilo C2_6 ou alcoxi inferior ou (ii) apresentando-se condensados com dois átomos de carbono adjacentes ao núcleo arílico, comportando esse núcleo arílico, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos CN, CFg, alquilo Cj.gz alcenilo C2_g ou alcoxi inferior;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-6* e
    Rg representa um grupo alquilo C1_g ou um. grupo de fõr
    -39{ * mula geral ~^CH2G~R4' -CH2-CH=CH- (CH2) b~R4, -CH2-C=C-(CH?)b-R4, (CH2)to-R ou em que a representa um número inteiro de 1 a 5, b representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, c representa um numero inteiro de 1 a 4, d representa o número inteiro 2 ou 3, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NRg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo, alquilo, alquilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre grupos hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamollo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo CFg, alquilo inferior ou CN ou um grupo de fórmula geral -OR-,
    D
    -COORy, -CONRgRg , -SO2NRgRg, -βΟ^θ, NR11R12'
    -4 0- em que A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, acilo ou alcoxicarbonilo, m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloaiquilo, arilo, aralquilo, acilo ou alcoxicarbonilo, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, arilo ou aralquilo, Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo, R^g representa um grupo alquilo, cicloaiquilo, arilo ou aralquilo podendo o grupo arilo comportar como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi e R^ e R]_2' i9ua-is ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo, podendo o grupo arilo comportar como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo ou Rli e R12 f°rinam' considerados conjuntamente com o áto
    -41” X ' •a mo de azoto, um grupo ou um grupo de fórmula geral em que n representa o número inteiro 1 ou 2; ou R2 e R^ formam, considerados com c átomo de azoto,
    -42um núcleo de fórmula geral
    -N na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR_ ou
    CH (CI^)θ-NHRj em que e representa zero ou um número inteiro dela4;e c,d e x têm os significados definidos antes, e dos seus enantiõmeros e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    (a) de se converter um composto de fórmula geral
    R
    X na qual
    X representa um grupo eliminável, e
    R, R2 e R^ têm os significados definidos antes, num composto de fórmula geral I citado antes, mediante um ciclo catalítico utilizando um metal de transição de valência zero, designado pelo símbolo Μθ, que sofre uma adição oxidativa ãs ligações aril-X, um tratamento com monóxido de carbono e depois uma transferência de metais entre um grupo de fórmula geral R^-M^, na qual representa um metal e R^ tem os significados definidos
    -43Ζ antes, e o complexo tf-aril-metal-X carbonilado inicialmente formado;
    ou (b) de se realizar uma reacção via um ciclo catalítico utilizando um metal de transição de valência zero designado pelo símbolo Μθ que sofre uma adição oxidativa ao grupo de fórmula geral R^-X, na qual R^ tem os significados definidos antes e X representa um grupo eliminãvel, um tratamento com monõxido de carbono e depois uma adição de um composto de fórmula geral na qual
    R, R2 e Rg têm os significados definidos antes e representa um metal de transição, para a obtenção de um composto de fórmula geral I;
    ou (c) de se converter um composto de fórmula geral II citado antes num composto de fórmula geral na qual /
    Ar representa um grupo arilo, e
    R, e R2 têm os significados definidos antes, mediante uma reacção com um metal de transição de valência zero designado pelo símbolo Μθ e um substituinte arílico apropriado como, por exemplo, um trialquilarilestanano;
    ou (d) de se converter um composto de fórmula geral / R2 (V) na qual
    X representa um grupo eliminável como, por exemplo, um grupo trifluorometano-sulfonato,
    Z representa um átomo de halogéneo, e
    R, R2 e R^ têm os significados definidos antes, utilizando reacções descritas nas fases (a), (b) ou (c) descritas antes, num composto de fórmula geral I;
    ou (e) de se converter um composto de fórmula geral /*2 na qual
    R, R^ θ Κβ têm os significados definidos antes, mediante tratamento com um reagente organometálico seguido de uma hidrólise, para se obter um composto de fórmula geral I, e de se converter depois, eventualmente, o composto resultante num sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou de se converter um sal resultante na base ou num outro sal de adição de ácido também aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de se separar uma mistura isomérica eventualmente resultante para se obter um isómero puro.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral COR^ na qual representa um grupo CH^, C2H5' C3H7' C4H9' C5Hh' cicI°ProPÍl°/ metilciclopropilo, ciclobutilo ou metilciclobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo fenilo, fluorofenilo, tienilo ou furanilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4 . Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
    -461 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
    R3 representa um grupo alquilo Cg_g, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    I 5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de perturbações e situações mediadas pela 5-hidroxi-triptamina como, por exemplo, depressão, ansie dade, anorexia, demência senil, enxaqueca, doença de Alzheimer, perturbações termo-reguladoras e sexuais e ainda para o controlo da dor e modulação do sistema cardiovascular, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade efi caz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, ou de ) um seu enantiómero ou sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, e que apresenta uma afinidade elevada para os receptores da 5-hidroxitriptanina no SNC ao mesmo tempo que actua como agonista, agonista parcial ou antagonista nos receptores da serotonina, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
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