HU211880A9 - Novel 8-substituted-2-aminotetralines - Google Patents

Novel 8-substituted-2-aminotetralines Download PDF

Info

Publication number
HU211880A9
HU211880A9 HU95P/P00719P HU9500719P HU211880A9 HU 211880 A9 HU211880 A9 HU 211880A9 HU 9500719 P HU9500719 P HU 9500719P HU 211880 A9 HU211880 A9 HU 211880A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00719P
Other languages
English (en)
Inventor
Uli Alf Hacksell
Hoeoek Berit Christin Backlund
Anna Lena Maria Bjoerk
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgarda
Hong Yu
Nils-Erik Anden
Sven-Erik Hillver
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU211880A9 publication Critical patent/HU211880A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

A lalálmány új, 8-karbonil- vagy aril-szubsztituált 2-amino-tetralinokra, ezek enantiomerjeire és sóira, az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületeknek a gyógyászatban történó felhasználására vonatkozik.
A találmány célja, hogy új, a gyógyászatban hasznosítható vegyületeket, elsősorban a központi idegrendszerre ható vegyületeket állítsunk a gyógyítás szolgálatába. Célja továbbá a találmánynak, hogy olyan vegyületeket biztosítsunk, amelyek emlősökben - beleértve az embert is - szelektív hatást gyakorolnak az 5-hidroxi-iripiamin receptorokra.
Az EP 41 488, EP 270 947 és EP 272 534 számú európai szabadalmi leírásokban olyan, a gyógyászatban hasznosítható tetralinszármazékokat ismertetnek, amelyek emlősökben az 5-hidroxi-triptamin neuronokra fejtenek ki hatást.
A találmány célja tehát, hogy olyan új vegyületekhez jussunk, amelyeknek nagy az affinitásuk a központi idegrendszer 5-hidroxi-triptamin receptoraihoz, és ugyanakkor agonistaként, parciális agonistaként vagy antagonistaként hatnak a szerotonin receptorokra.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint azok enantiomerjei és sói az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatba hozható kóros állapotok és rendellenességek, így a depresszió, a szorongás, az étvágytalanság, aggkori elbutulás, az Alzheimer-kór, a migrén, a hőszabályozás zavarai, továbbá szexuális zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány egy további lényeges eleme ezeknek a vegyületeknek - az enantiomereket és a sókat is beleértve - az alkalmazása a fájdalom leküzdésében, illetve a szív és érrendszer működésének a szabályozásában.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a megkötéssel az 1-es szénatomon a metilcsoport csak cisz-konfigurációjú szubsztituens lehet;
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
Q jelentése R'-CO általános képletű csoport, illetve
5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroaromot tartalmazhat és vagy (i) adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, illetve ciano-, trifluor-metil, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy (ii) két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztiuenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, illetve 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. illetve 5vagy 6 tagú arilcsoport. amely egy vagy két. az oxigén- és kénalom közül választható heteroatomot tartalmazhat, és vagy (i) adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, trifluor-metil-csoport, illetve rövidszénláncú alkilcsoport vagy' rövidszénláncú alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy (ii) két szomszédos szonatomjával egy benzolgyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszen képezve, ahol a szóban forgó benzolgyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amely egymástól függetlenül a következők lehetnek; halogénatom, trifluor-metil-csoport és rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve az
R4-(CH2)a-, R4-fCH2)„-CH = CH-CH2-, R4(CH2)b-C = C-CH2- vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben a értéke 1-5; b értéke 0, 1 vagy 2; c értéke 1, 2, 3 vagy 4; d értéke 2 vagy 3;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR5általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, cikloalkil- vagy alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált, illetve aril-, heteroaril-, aralkil-, alkoxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, fenilszulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, formil-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, cianovagy trifluor-metil-csoport, illetve az R6-O-, R7-O-CO-, R’R’N-CO-, R8R’N-SO2-, R10SOm-, RR12N- vagy a (c) és (d) általános képletű csoportok valamelyike, ahol c és d értéke, valamint X jelentése a fent megadottakkal azonos;
A jelentése hidrogénatom, illetve alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy (aril-oxi) - karbonil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil, arilvagy aralkilcsoport;
R8 és R’azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, arilvagy aralkilcsoport;
R10 jelentése alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben
I
HU 211 880 A9 halogénaiommal. illetve ciano-. alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált;
m értéke 0, 1 vagy 2; és
R11 és R12 azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben halogénatommal, illetve ciano-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; vagy
R11 és R12 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez, és így (d), (e), (g), (h). (i), <j) vagy (m) képletű csoportot, illetve (f), (k), 0), (n), (o) vagy (p) általános képletű csoportot, amelyekben n értéke 1 vagy 2, jelent; vagy
R2 és R3 együttesen a nitrogénatommaJ, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez, és így egy (r) általános képletű csoportot jelent amelyben c és d értéke a fent megadottakkal azonos;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR5- vagy -CH[(CH2)c-NHR5] - általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése a fent megadott; és e értéke 0,1,2,3, vagy 4 és entantiomereik és fiziológiásán elfogadható sóik képezik.
Az (I) általános képletben az alkilcsoport 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénből származtatható csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, oktil- vagy izooktilcsoport lehet. Előnyösek azok az alkilcsoportok, amelyekben a szénatomok száma 1-5.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport az (I) általános képletben egyenes vagy elágazó láncú, illetve ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozhat, és ezekben a csoportokban a szénatomok száma 1-5. Ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- pentil-, izopentil, terc-pentil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopenúl-, metil-ciklopropil-, etil-ciklopropil- és metil-ciklobutilcsoport. Ebben a körben az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartjuk előnyösnek.
Rövidszénláncú alkilcsoport az (I) általános képletben 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy bulilcsoport.
Az (I) általános képletben a cikloalkilcsoport 5-8 szénatomos, ciklusos szénhidrogénből származtatható csoport, például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilvagy ciklooktil-csoport.
Az alkenilcsoport az (I) általános képletben 2-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy két kettős kötést magában foglaló szénhidrogéncsoport, például allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, izopentenil-, hexanil-, izohexanil-, heptanil-, izoheptanil-, oktanil- vagy izooktanilcsoport. Előnyös, ha az alkenilcsoportban egy kettő kötés található, és a szénatomok száma 2-4.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport az (I) általános képletben egy vagy két kettős kötést tartalmazó, 2-6 szénatomos szénhidrogénből származtatható csoport, például allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, tzobutenil-, pentenil- vagy izopentenilcsoport. Előnyös alkenilcsoportok, amelyekben 2-4 szénatom és egy kettős kötés található.
Az (I) általános képletű vegyületekben az alkoxicsoport olyan 1-12 szénatomos előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula valamely részéhez. Példaként említhetjük a következőket: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, hexiloxi-, izohexil-oxi-, heptil-oxi-, izoheptil-oxi-, oktiloxi- és izooktil-oxi-csoport.
A rövidszénláncú alkoxicsoport az (1) általános képletben az egyenes láncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, tehát a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, előnyösen a metoxi- és etoxiesoport valamelyikét jelenti.
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban Q definíciójaként szerepel az alábbi meghatározás; 5vagy 6-tagű arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és vagy (i) adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy (ii) két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek; halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, illetve 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, ami értelmezésünk szerint vagy (i) szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, tienil-, furil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-pirazolil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoportot; vagy (ii) szubsztituált vagy szubsztituálatlan kinoiil-, izokinolil-, kinazolil-, kinoxazolil- vagy indolilcsoportot jelent.
Az acilcsoport az (I) általános képletben olyan fenilcsoport, illetve 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet, amely karbonilcsoporthoz kapcsolódik, és így például benzoil-, acetil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, izopropilkarbonil-, butil-karbonil- vagy izobutil-karbonil-csoportot képez.
Az (I) általános képletben az arilcsoport 6-12 szénatomos, aromás szénhidrogénekből származtatható csoportot, például fenil-, naftil- vagy bifenililcsoportot jelenthet.
Az aralkilcsoport az (I) általános képletben egy 7-14 szénatomos arilcsoport, amely egy alkiléncsoport közbeékelődésével kapcsolódik a molekula többi részéhez. Azok az aralkilcsoportok előnyösek, ahol az alifás rész 1-6, az aromás rész 6-12 szénatomból áll,
HU 211 880 A9 ilyen például a benzil-, a naftil-metil-. a fenetil- és a fenil-propil-csoport.
Az alkoxi-karbonil-csoport az (I) általános képletben egy alkil-O-CO- általános képletű csoport - a képletben alkil - jelentése a korábbi meghatározás szerinti alkilcsoport - megjelölésére szolgál. Előnyös alkoxi-karbonil -csoport például a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil-, a propoxi-karbonil-, az izopropoxikarbonil-, a butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonilcsoport, amelyekben az alkilcsoport 1-4 szénatomos.
A halogénatom az (I) általános képletben egyaránt jelenthet fluor-, klór- és brómatomot, de kiváltképpen fluoratomot.
A megfelelő 5- vagy 6-tagú aromás csoport, amelyben a gyűrűtag atomokat a szén-, oxigén- és kénatomok közül választhatjuk, például feni)-, tienil- vagy furanilcsoport lehet, míg a két szomszédos szénatomjával összekapcsolt 5- vagy 6-tagú, aromás, szén-, oxigén- és kénatomokból álló, kondenzált gyűrűrendszerre a benzo-furán szolgálhat példaként.
A találmány szerinti vegyületekben egy vagy két aszimmetriás szénatom található. Ha R jelentése hidrogénatom, akkor a nitrogénatommal szomszédos, 2es helyzetű szénatom az aszimmetriacentrum, ha viszont R metilcsoportot jelent akkor a nitrogénatommal szomszédos szénatomon kívül a metilcsoportot hordozó, azaz az 1-helyzetű szénatom is aszimmetriás szénatom. Következésképpen ezek a vegyületek 2 vagy 4 optikai izomer formában - ezekből 2-2 egymásnak enantiomerje és/vagy diasztereomerje - létezhetnek. Mind a tiszta enantiomerek, mind a racém elegyek beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A vegyületek farmakológiai tulajdonságai kisebb vagy nagyobb mértékben tulajdoníthatók a racemát fonnának, illetve egyik vagy másik enantiomemek.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 1-helyzetben metilcsoporttal szubsztituáltak, és a metilcsoportot a 2-helyzetű aminocsoporthoz képest cisz-konfigurációjú, hatékony 5-hidroxi-triptamin receptor agonisták. Előnyösek az (IS, 2R)-konfigurációjú vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek mind szerves, mind szervetlen savakkal nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat képezhetnek. A savak közül példaként említhető a kénsav, salétromsav, foszforsav, oxálsav, sósav, hidrogén-bromid, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, pamoesav, etándiszulfonsav, szulfaminsav, borostyánkősav, ciklohexil-szulfaminsav, fumársav, maleinsav és benzoesav. Ezeket a sókat a szerves preparatív kémia általánosan ismert módszereivel könnyen előállíthatjuk.
Előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Q jelentése fenil-, fluor-fenil-, tienil- vagy furilcsoport, illetve R'-CO- általános képletű csoport, és az általános képletben R* metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil-, metil-ciklopropil- vagy metil-ciklobutilcsoportot jelent, továbbá R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások valamelyikével - ezek az eljárások szintén a találmány lényeges elemei - állíthatjuk elő:
a) Egy (II) általános képletű vegyületek. amelynek képletében X jelentése valamilyen kilépő csoport. így [(trifluor-metil)-szulfonilj-oxi-csoport vagy foszfoniloxi-csoport, illetve halogénatom, például bróm- vagy jódatom-. és R, R2 és R3 az előzőekben megadott jelentésűek, az X szimbólummal jelölt kilépő csoportnak egy R'-CO- általános képletű csoportra történő lecserélése által egy (IA) általános képletű vegyületté alakítunk át.
A (II) általános képletű vegyületek átalakítása a megfeleld (IA) általános képletű vegyületté történhet az [A] reakcióvázlaton bemutatott katalitikus körfolyamat útján. A reakcióvázlatban M fémet, mégpedig egy M° zérusértékű átmeneúfémet, például palládiumot vagy nikkelt szimbolizál, amely átmeneti fémnek megvan az a képessége, hogy oxidatív úton az aril-X kötésre, például az aril-halogén kötésre addícionálódik. A zérusértékű átmeneti fémet kétértékű fémionok formájában is bevihetjük a körfolyamatba, ekkor M° a kétértékű fémionokból szén-monoxid hatására Jn situ” kelektezik. M1 jelentése fématom, így ón-, magnézium-, cink-, cirkónium-, bőr-, alumínium- vagy lítiumatom. amely az elsődlegesen képződött, karbonilezett σ-arilfém-X komplex, például egy σ-aril-fém-halogén komplex transzmetallálására alkalmas.
Továbbá reagensek: szén-monoxid és valamilyen amin, például trietil-amin. A reakcióközeg valamilyen inért, szerves oldószer, előnyösen egy poláris, aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, aceton, acetonitril és így tovább. A reagáltatást általában +40 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten, 1-5 bar nyomáson végezzük. Adott esetben a szintézis utolsó lépéseként szükséges lehet, hogy katalitikus hidrogénezéssel, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal alakítsuk át a köztiterméket egy olyan termékké, amelynek képletében R1 a kívánt csoportot jelenti, ilyen módon például egy alkanil- vagy alkenilcsoport alkilcsoporttá redukálódik.
b) Az (IA) általános képletű vegyületeket a katalitikus körfolyamat lépéseinek a felcserélésével is előállíthatjuk a [B] reakcióvázlattal szemléltetett módon. Itt az M° szimbólumnak megfelelő átmenetifémet, rendszerint palládiumot vagy nikkelt előbb egy R'-X általános képletű vegyülettel - a képletben R' jelentése az (IA) általános képletnél megadott, X pedig valamilyen kilépő csoportot, például halogénatomot jelent -, amelyre oxidatív úton addícionálódhat, majd szén-monoxiddal. végül egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az R'-CO-M-X általános képletű köztitermék a megfelelő R'-CO-CI általános képletű vegyületből közvetlenül is előállítható. A reakciókörülmények és a reagensek azonosak a fenti a) pont alatti megadottakkal.
c) Egy (II) általános képletű vegyületet. amelynek képletében X valamilyen kilépő csoportot, például [(trifluor-metil)-szulfonilj-oxi-csoportot, foszfonil-oxi4
HU 211 880 A9 csoportot vagy halogénatomot, így bróm- vagy jódatomot jelent, R, R2 és R3 pedig az előzőekben megadott jelentésűek, a kilépő csoportnak (X) egy 5- vagy 6-tagú arilcsoportra - ezt az arilcsoportot, amely egy vagy két, a nitrogén- oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot foglalhat magában, azonfelül szubsztituált lehet, vagy két szomszédos szénatomjával egy másik aromás gyűrűhöz kapcsolódva kondenzált gyűrűrendszert képezhet a korábban tárgyaltaknak megfelelően, az (IB) általános képletben az Ar szimbólummal jelöljük - cserélésével egy (IB) általános képletű vegyületté alakítunk át.
Az átalakítást, melynek folytán egy (Π) általános képletű vegyületből egy (IB) általános képletű vegyület keletkezik, valamilyen zérusértékű átmenetifémmel (M°), például platinával vagy nikkellel - ezeknek az átmenetifémeknek megvan az a képességük, hogy oxidatív úton az aril-X kötésre addícionálődnak - való reagáltatás révén valósíthatjuk meg. A kívánt arilcsoport bevitele a molekulába a megfelelő trialkil-aril-ónvegyülettel történhet.
További reagensek: valamilyen amin, például trietil-amin, és valamilyen lítiumsó, például lítium-klorid. A reagáltatást célszerűen valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, +40 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
d) Egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X valamilyen kilépő csoportot, például l(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoportot jelent, Z jelentése halogénatom, és R, R2 és R3 az előzőekben meghatározott jelentésűek, a kilépő csoportnak (X) a fentebb tárgyalt a), b) vagy c) pont szerinti eljárást követve egy, a Q szimbólumnak megfelelő csoportra - Q jelentése R'-CO- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú, a korábbi definíció szerinti arilcsoport - cserélésével egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.
e) Egy (IV) általános képletű, az EP 272 534 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületet, amelynek képletében Rj és R3 az előzőekben megadott jelentésűek, a cianocsoport R'-CO- általános képletű karboxicsoportra cserélése által egy (IA) általános képletű vegyületté alakítunk át. Az átalakítást úgy végezzük, hogy a cianovegyületet valamilyen inért, szerves oldószerben, előnyösen egy apoláris, aprotikus oldószerben, így valamilyen éter típusú oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, illetve benzolban egy megfelelő fémorganikus vegyülettel. előnyösen egy lítiumvegyülettel vagy Grignard-reagenssel reagáltatjuk, majd a köztitermékként keletkezett komplex hidrolízisével folytatjuk a szintézist, hogy megkapjuk a kívánt vegyületet.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injekció formájában alkalmazhatjuk. Evégett a vegyületekből a gyógyszerészetben szokásos, az alkalmazási módnak megfelelő gyógyszerkészítményt állítunk elő. amely a hatóanyagot vagy szabad bázisként, vagy valamilyen nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát. foszfát, szulfát, szulfamát, citrát. tartarát. oxalát vagy hasonlók formájában tartalmazza. Az alkalmazási módnak megfelelő készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony gyógyszerforma. Általában az injekciós alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége 0,1-99 tömegszázalékos, jellemzően 0,5-20 tömegszázalékot tesz ki, míg az orális készítmények hatóanyag-tartalma 0,2 és 50 tömegszázalék között van.
Az orális alkalmazásra szánt, egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformának megfelelő, hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény előállításánál rendszerint úgy járunk el, hogy a kiválasztott hatóanyagot szilárd vívőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal, kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy poli (vinil-pirrolidon)-nal, továbbá sikosítóanyagokkal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal és hasonlókkal összekeverjük, majd a masszát tablettákká préseljük. Ha drazsét szándékozunk előállítani, akkor a fent leírtak szerint készített drazsémagokat tömény, adott esetben gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonlókat tartalmazó cukoroldatot alkalmazva bevonattal látjuk el. A tabletta bevonata lehet azonfelül valamilyen, a gyógyszerészetben jól ismert polimer, amelyet valamilyen könnyen illő, szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében feloldva vihetünk fel a tablettára. A bevonatot képző mázhoz adhatunk valamilyen színezőanyagot, azzal a céllal, hogy a különböző hatóanyagokat, illetve különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztethetőek legyenek.
Lágy zselatin kapszula előállításához a hatóanyagot például növényi olajokkal vagy polietilénglikollal keverhetjük össze, míg a kemény zselatin kapszula a hatóanyagot rendszerint fentebb már a tablettakészítéssel kapcsolatban említett gyógyszerészeti vivő- és segédanyagok, például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, különböző keményítőfajták, így burgonyakeményítő vagy amilopektin, továbbá cellulőzszármazékok vagy zselatin felhasználásával készült granulátum formájában tartalmazza. Mindazonáltal folyadékokat vagy félig szilárd halmazállapotú gyógyszereket szintén tölthetünk kemény zselatin kapszulába.
A rektális alkalmazásra szánt, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma lehet oldat vagy szuszpenzió, de a hatóanyagokból neutrális zsírokat tartalmazó kúpalapanyaggal összekeverve végbélkúpot, továbbá zselatin végbélkapszulát is készíthetünk. A végbélkapszula előállításánál a hatóanyagot paraffinolajjal vagy növényi olajokkal dolgozzuk össze.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerforma egyaránt lehet szirup, szuszpenzió vagy oldat, például olyan oldat, amely a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét 0,2 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazza, míg a többi összetevők: cukor, etanol, víz, glicerin és polietilénglikol. Adott
HU 211 880 A9 esetben az ilyen folyékony készítmény is tartalmazhat színezőanyagot, ízjavító anyagokat, például szacharint, továbbá sűrítőszerként (karboxi-metil)-cellulózt vagy más, a gyógyszerészetben használatos adalékokat.
Az injekció formájában beadható, parenterális alkalmazásra szánt oldat általában a hatóanyag valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható, vízoldható sójából készülhet, annak meghatározott koncentrációjú, előnyösen mintegy 0,5-10 tömegszázalékos vizes oldata. Ezek az oldatok tartalmazhatnak azonfelül stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat. A kiszerelésük jól kezelhető, különböző egységnyi dózisokat tartalmazó ampullákba történhet.
A találmány szerinti vegyületek gyógykezelés céljából embernek beadható napi adagja a testtömeg minden kilogramjára számítva, orális alkalmazás esetén hozzávetőleg 0,01 és 100 mg között, parenterális alkalmazás esetén 0,001 és 100 mg között van.
Az alábbiakban a találmány további illusztrálására példákat adunk meg.
1. Példa (±)-2-(Dipropil-aminol-8-{[(trifluor-metil)-szulfonU]-oxi}-tetralin
Bemérünk 3,4 g (24,8 mmól) kálium-karbonátot, 3,06 g (12,4 mmól) 2-(Dipropil-amino)-8-hidroxi-tetralint és 300 ml metilén-dikloridot, az elegyet lehűtjük -70 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 7,0 g (24,8 mmól) trifluor-metán-szulfonsavanhidrid 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kevertetést éjszakán át folytatjuk. Másnap az elegyet jéghideg, telített, vizes kálium-karbonát-oldattal extraháljuk, és a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot, és az így kapott 5,01 g olajat átalakítjuk hidrokloriddá. A sót etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 5,01 g (97%) tiszta 2-(dipropil-aminol-8-{ [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi )-tetralin -hidrokloridot kapunk.
(±)-(R)-2-(Dipropil-amino>8- ([(trifluor-metil)-sz ulfonil]-oxi}-tetralin és
—)-(S)-2-(dipropil-amino)-8- {[(trifluor-metil)-szu lfonil]-oxi) -tetralin
A két optikailag aktív vegyületet a fent leírtak szerint kapjuk a 2-(diapropil-amino)-8-hidroxi-tetralin megfelelő enanitomerjeiből, amelyek jó kitermeléssel, nagy optikai tisztasággal állíthatók elő.
2. Példa (±)-8-Acetil-2-(dipmpil-amino)-tetralin-hidmkíorid
455 mg (1,2 mmól) 2-(dipropil-amino)-8-(((trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-tetralin, 257 mg (1,44 mmól) tetrametil-ón, 158 mg (3,7 mmól) lítium-klorid, 61 mg (0,07 mmól) ({l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén)dikloro-palládium(II)], általánosan használt rövidített nevén: [PdCl2(dppf)J, 120 mg 4143 molekulaszita és ml N.N-dimeiil-formamid elegyét szénmonoxidgáz atmoszférában. 90 °C-on, 14 órán át keverjük. A reakcióidő letelte után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet víz és dietil-éter között megoszlatjuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással elumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk, azután a visszamaradó olajhoz dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adunk, aminek eredményeképpen 158 mg tiszta 8-acetil-2-(dipropiI-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk, a kitermelés 70%. A sót kloroform és dietil-éter elegyéből kristályosíthatjuk át, az olvadáspontja: 125-127 °C.
3. Példa (±)-Metil-l2-(dipropil-amino)-8-tetralinkarboxilál]-hidroklarid
3,5 g (9,2 mmól) 2-(dipropil-amino-8-{[(trifluormetil)-szulfonil]-oxi}-tetralin, 1,86 g (18,4 mmól) trietil-amin, 62 mg (0,28 mmól) palládium(II)-acetát, 306 mg (0,55 mmól) l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén, 5,7 g (184 mmól) metanol és 70 ml dimetil-szulfoxid elegyét kis túlnyomású szén-monoxid-gáz atmoszférában éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-klorid-oldat és dietiléter között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó olajból hidrokloridsót képezünk. A sót dietil-éter és kloroform elegyéből átkristályosítva 2,08 g metil-[2-(dipropilanuno)-8-tetralinkarboxilát]-hidrokloridoi kapunk, a kitermelés 92%. A tennék olvadáspontja: 136-137 °C.
4. Példa (+)-2-(Dipropil-amino)-8-tetralinkarbonsav
Bemérünk 1,5 g (4,6 mmól) metil-[2-(dipropil-amino)-8-tetralinkarboxilát)-hidrokloridot, 736 mg (18,4 mmól) nátrium-hidroxidot, 25 ml metanolt és 4 ml vizet, majd az így kapott oldatot éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap a metanolt elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes részhez annyi tömény sósavat adunk, hogy a pH-ja hozzávetőleg 6 legyen. Ezt követően az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként 1,23 g tiszta 2-(dipropil-amino)-8-tetralinkarbonsav marad vissza, a kitermelés 97%. A hidrokloridsó, amelyet metanol és dietiléter elegyéből lehel átkristályosítani, 245-247 °C-on olvad.
5. Példa (±)-8-Acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid
100 mg (0,32 mmól) (±C)-2-(dipropil-amino)-8tetralinkarbonsav-hidrokloridot felszuszpendálunk die6
HU 211 880 A9 til-éterben. a szuszpenziót behűtjük, majd beadagolunk 0.6 ml (0,96 mmól) 5%-os dietil-éteres metil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 3 napon ál. azután óvatosan vizet adunk hozzá, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, utána elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:4 arányú elegyével aluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, bepároljuk, és a párlási maradékból megképezzük a hidrokloridsót, amelyet acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 55 mg tiszta 8-acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk. A kitermelés 56%.
6. Példa (±)-8-Acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidmklorid
300 mg (0,79 mmól) (±)-2-(dipropil-amino)-8)[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi)-tetralin, 167 mg (0,95 mmól) tetrametil-ón, 104 mg (2,5 mmól) lítiumklorid, 40 mg (0,047 mmól) [((Ι,Γ-bisz (difenil-foszfino)-ferrocén}-dikloro-palládium(II)] azaz [PdCl2 (dppf)], 120 mg 4Á molekulaszita katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 6 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét szén-monoxid-gáz atmoszférában, 90 °C-on, 20 órán át keveijük. Areakcióidő leteltével a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet dietil-éter, valamint víz között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 120 mg olaj marad vissza. Ez az olaj a (±)-8-acetil-2-(dipropilamino)-tetralin, a kitermelés 42%.
7. Példa (-)-B-Acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidToklorid
910 mg (2,4 mmól) <-)-2-(dipropil-amino)-8([(trifluor-metil)-szulfonil)-oxi)-tetralin, 514 mg (2,88 mmól) tertrametil-ón, 315 mg (7,44 mmól) lítium-klorid, 12 mg (0,144 mmól) [{l,l’-bisz(difenilfoszfino)-ferrocén)-dikloro-palládium(n)] azaz [PdCl2(dppf)]t 240 mg 4Á molekulaszita katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szén-monoxid-gáz atmoszférában, 90 °C-on, 18 órán át keverjük. Areakcióidő letelte után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet víz és dietil-éter között megoszlatjuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot A tiszta frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, azután a visszamaradó olajat hidrokloridsóvá alakítjuk, majd kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 323 mg tiszta (-)-8-acetil-2-(dipropil-amino)tetralin-hidroklorid olvadáspontja: 114-116 °C, a kitermelés 44%. [ot]D = -123,2° (c= 1,0; metanol).
8. Példa (±)-8-Benzoi!-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid
200 mg (0,52 mmól) racém 2-(dipropil-amino)-8{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi)-tetralin, 154 mg (0,64 mmól) fenil-trimetil-ón, 69 mg (1,6 mmól) lítium-klorid, 26 mg (0,032 mmól) [{l,I’-bisz(difenilfoszfino)-ferrocén)-dikloro-palládium(ll)] azaz [PdCl2(dppf)), katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol, 40 mg 4Á molekulaszita és N,N-dimetil formamid elegyét 110 °C-on, szén-monoxid-gáz atmoszférában 15 ólán át keverjük. Az elegyet azután víz és dietil-éter között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a viszszamaradó olajhoz dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adunk. Ilyen módon 100 mg tiszta (±)-8-benzoil-2(diproil-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk, a kitermelés 52%. A só olvadáspontja: 147,5-150 °C.
9. Példa (±)-2-(Dipn>pil-amino)-8-valeril-tetralin
216 mg (0,52 mmól) 2-(dipropil-amino)-8-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi)-tetralin-hidroklorid, 218 mg (0,64 mmól) tetrabutil-ón, 105 mg (1,04 mmól) trietilamin, 68 mg (1,6 mmól) lítium-klorid, 26 mg (0,03 mmól) [(l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén}dikloro-palládium(II)] azaz [PdCl2(dppf>] katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol, 40 mg 4λ molekulaszita és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 120°C-on, szén-monoxid-gáz atmoszférában keveijük 20 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet szűrjük, majd a szűrletet víz és dietil-éter között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajhoz dietil-éterben oldva oxálsavat adunk Az így kapott 150 mg olaj az oxalátsó, a kitermelés 71%.
10. Példa (±)-2-Dipropil-amino)-8-fenil-tetralin-oxalát
450 mg (1,2 mmól) 2-(dipropil-amino)-8-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi)-tetralin, 433 mg (1,8 mmól) fenil-trimetil-ón, 69 mg (0,06 mmól) [tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(O)], 153 mg (3,6 mmól) lítiumklorid, katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol, 15 ml dioxán és 1,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy visszazárható lombikban, 105 °C-on, 3 napon át keverjük. Ezt követően Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, a szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot telített kálium-karbonát-oldal és dietiléter között megoszlatjuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, utána vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljá7 ]
HU 211 880 A9 rással alumínium-oxidon lisztítjuk. először petróleummal, majd dietil-éter és petroléter 1:20 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, azután oxálsav dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. Az így kapott 232 mg (±)-2-(dipropil-amino)-8-fenil-ietralínoxalát olvadáspontja: 162-163 °C, a kitermelés 48%.
A (±)-(R)-2-(Dipropil-amino)-8-fenil-tetralint és a (-)-(S)-2-(dipropil-amino)-8-fenil-tetralint a fent leírtak szerint eljárva, (R)-, illetve (S)-2-(dipropil-amino)8-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-tetralinból állítjuk elő.
11. Példa (+)-2-(Dipropil-amino)-8-(2-furil)-tetralin-oxaldt
100 mg (0,26 mmól) racém 2-(dipropil-amino)-8{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-tetralin, 75 mg (0,32 mmól) (2-furil)-trimetil-ón, 12 mg (0,14 mmól) [{1, r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén) -dikloro-palládi um(II)], 69 mg (1,6 mmól) lítium-klorid, 60 mg molekulaszita, katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4metil-fenol és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy lezárt lombikban, 90 °C-on, éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap az elegyet Celite-rétegen megszűrjük, majd a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és dietil-éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd dietil-éterben oldva oxál savat adunk hozzá, és a fehér por formájában levált sót metanol és dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. Az így kapott 36 mg (±)-2-(dipropilamino)-8-(2-furil)-tetralin-oxalát olvadáspontja: 113— 114 °C, a kitermelés 36%.
12. Példa (±)-8-(Benzo-furán-2-i!)-(dipropil-amino)-ietralinoxaldt
400 mg (1,04 mmól) racém 2-(dipropil-amino)-8{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-tetralin, 444 mg (1,6 mmól) (benzo-furán-2-il)-trimetil-ón, 60 mg (0,052 mmól) lítium-klorid, katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol 12 ml 1,4-dioxán és 1,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy lezárt lombikban, 105 °C-on keverjük 3 napon át. A reakcióidő letelte után az elegyet Celite-rétegen szűrjük, bepároljuk, majd a párlási maradékot telített káliumkarbon át-oldat és dietil-éter között megoszlatjuk. A dietil-éteres részt kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, azután a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, először petroléterrel, majd dietil-éter és petroléter 1:40 arányú elegyével, végül dietil-éter és petroléter 1:20 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, utána dietil-éterben oldva oxálsavat adunk hozzá, aminek eredményeképpen 220 mg (±)-8-(benzo-furán-2-il)2-(dipropil-amino)-tetralin-oxalátot kapunk. A termék olvadáspontja: 168-170 °C, a kitermelés 48%.
13. Példa (IS, 2R)-2-(Dtpropil-amino)-l-metil-8f llirifhtormetH)-szulfond]-oxi)-ietralin (1S. 2R)-2-(Dipropil-amino)-1 -metil-8-metoxi-tetralin-hidroklorid [J. Med. Chem. 30, 21052109 (1987)] frissen desztillált. 48%-os vizes hidrogén-bromiddal készült oldatát 120 °C-on keverjük 3 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, és a párlási maradékot jéghideg, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat, valamint metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A nyerstermékként visszamaradó (IS, 2R)-2-(dipropilamino)-8-hidroxi-l-metil-tetralint közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
1,0 g (6,6 mmól) kálium-karbonát, a demetilezett kiindulási vegyület és 20 ml metilén-diklorid elegyét lehűtjük -78 °C-ra majd ezen a hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 1,3 g (4,4 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidrid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap bepároljuk, azután a párlási maradékot telített kálium-karbonát-oldat és dietil-éter között megoszlatjuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, utána az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frrakciőkat öszszeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 744 mg trifluor-metánszulfonátot kapunk szabad bázis formájában. A kitermelés 86%.
14. Példa (IS, 2R)-2-Benzoil-2-(dipropil-amino)-l-meTil-tetralin-hidroklorid
100 mg (0,25 mmól), a 13. példában leírtak szerint előállított (IS, 2R)-2-(dipropil-amino)-l-metil-8{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-tetralin, 80 mg (0,33 mmól) feníl-trímetil-ón, 33 mg (0,77 mmól) [tetrajust(trifenil-foszfin)-palládium(O)), 140mg (3,24mmól) lítium-klorid, 13 mg (0,015 mmól) [{1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén}-dikloro-palládium(II) ], katalitikus mennyiségű 2,2-di(terc-butil)-4-metil-fenol 40 mg 4Á molekulaszita és a 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szén-monoxid-gáz atmoszférában, 90 °C-on keveijük éjszakán át. Másnap a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, dietil-éter és petroléter 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, dietil-éterben oldva hidrogénkloridot adunk hozzá, majd a levált fehér, szilárd anyagot kloroform és dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. Ilyen módon 45 mg (IS, 2R)-8-benzoil-2-(dipropilamino)-l-metil-tetralin-hidro-kloridoi kapunk, amelynek az olvadáspontja: 147.5-150 °C. A kitermelés 47%.
Bizonyíték áll rendelkezésre arra nézve, hogy dep8
HU 211 880 A9 resszióban szenvedő pácienseknél a központi idegrendszerben az egyik idegsejtről a másikra történő ingerület-átvitel zavarai állnak a betegség hátterében. Ezekben az ingerület-átviteli zavarokban, úgy tűnik, a neurotranszmitterként ismert noradrenalinnak (NA) és 5hidroxi-triptaminnak (5HT) van szerepe. A depresszió kezelésére leggyakrabban használt gyógyszerek hatása mai tudásunk szerint azon alapszik, hogy javítani képesek ezekben a fiziológiás agonistáknak - akár csak az egyiknek, akár mindkettőnek - a neurotranszmissziójáL Bizonyos adatok arra utalnak, hogy az 5-HT közreműködésével történő ingerület-átvitel javítása elsődlegesen depressziós állapot hangulati elemeit és a szorongást befolyásolják kedvezően, míg a noradrenalinnal kapcsolatos fokozott neurotranszmisszió a depressziós páciens retardációs tüneteiben idéz elő javulást. Az elmúlt években jelentős erőfeszítések történtek olyan új gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek szelektíven képesek fokozni az 5-HT által közvetített ingerület-átvitelt a központi idegrendszerben.
A mentális depresszió kezelésére napjainkban használatos gyógyszerek hatásmechanizmusa közvetett, mivel a hatásukat oly módon fejtik ki, hogy gátolják a központi idegrendszerben az idegvégződéseken felszabaduló nautrotranszmitter (NA és/vagy 5-HT) visszaáramlását (re-uptake), ezáltal megnövelik a szinaptikus résben ezeknek a transzmitter molekulának a koncentrációját, ami helyreállítja a megfelelő ingerület-átvitelt.
Alapvetően különböző módon lenne a centrális 5HT-neuronokban az ingerület-átvitel javításának, ha közvetlen 5-HT-receptor agonistákat alkalmaznánk. A mellékhatások elkerülése vagy a lehető legnagyobb mértékű visszaszorítása végett azonban nagy szelektivitást kellene elérnünk az ilyen típusú receptorok tekintetében.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy csoportja szelektív, közvetlen izgató vagy gátló hatást fejt ki a centrális 5-HT-receptorok egyik alcsoportján. Megállapítottuk továbbá, hogy ezek között a vegyületek között vannak olyanok, amelyeknek különlegesen jő a biológiai hozzáférhetőségük (bioavailability) orális alkalmazás esetén. Az 5-HT-receptorokra gyakorolt stimuláló hatást és a szelektivitást, valamint a patkányagy különböző receptoraival szemben mutatott affinitást in vitro kísérletekben, úgynevezett receptor-assay vizsgálatok során mértük. Az inhibíciós állandó (Kj) értékeit nM egységekben fejeztük ki.
Az in vitro receptorkötési vizsgálatok során az 5HT|A receptorokkal mutatott kölcsönhatást a következőképpen mértük:
Patkányból az agykérget és a hippocampust kivesszük, és egy Ultra-Turrax (Janke et Kunkel), Staufen, Németország) készüléket használva, 15 ml jéghideg, 4,0 mM koncentrációnak megfelelő kalcium-kloridot és 5,7 mM koncentrációnak megfelelő aszkorbinsavat tartalmazó, 7,5-ös pH-jú, 50 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal 10 másodpercig homogenizáljuk. Ezt követően a homogenizátumot 12,5 percig 17 000 fordulatszámú (ez 39 800 g-nak felel meg) egy hűtött JA-17 rotorral felszerelt Beckman centrifugával (Beckman, Palo Alto. CA, USA) centrifugáljuk, majd a csapadékot azonos összetételű pufferoldatban újból felszuszpendáljuk, és a homogenizálást, valamint a centrifugálást megismételjük. A csapadékhoz ezután 5 ml jéghideg, 0,32 M szacharózoldatot adunk, 5 másodpercig homogenizáljuk, és az így kapott mintát -70 °C-on, lefagyasztva tároljuk.
Felhasználáskor a mintát pufferoldattal 8 mg szövet/ml koncentrációra hígítjuk és 10 másodpercig homogenizáljuk. A homogenizátumot 10 percig 37 °C-on inkubáljuk, ekkor 10 μΜ koncentrációnak megfelelő mennyiségű pargilint adunk hozzá, és még 10 percig folytatjuk az inkubálást.
A fent leírt módon izolált receptorokon a kötődés mértékét a Peroutka [J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)] által leírt módszerrel határoztuk meg. A vizsgálat menete a következő·.
Az inkubációs elegy, amelynek a térfogata 2 ml, 0,25 és 8 nM közötti koncentrációban 3H-8-OH-DPAT [8-OH-DPAT = 8-hidroxi-2-(dipropil-amino)-tetralin] indikátort és 5 mg/ml koncentrációjú, 50 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal (4,0 mM kalcium-klorid, 5,7 mM aszkorbinsav, pH = 7,5) készült szövethomogenizátumot tartalmaz. A3H-8-OH-DPAT 6 különböző koncentrációjával végezzük el a mérést. A kísérlet a szövethomogenizátum hozzáadásával indul, ezután 10 percig 37 °C-on inkubáljuk az elegyet, majd Whatman GF/B üvegszűrőn, egy Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA), készülék segítségével szűrjük. A szűrőt kétszer 5 ml jéghideg, 50 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal (pH = 7,5) átmossuk, azután 5 ml Ready-solv HP (Beckman) jelenlétében, egy Beckman LS3801 szcintillációs számlálóban meghatározzuk a radioaktivitást. A nemspecifikus kötődést úgy mérjük, hogy az elegyhez 5-hidroxi-triptamint (10 μ)Μ adunk. A mérési eredmények feldolgozását komputeranalízissel, a nemlineáris legkisebb négyzetek módszerét alkalmazva [Munson and Rodbard: Anal. Biochem. /07, 220-239 (1980)] végezzük.
A vizsgálatba bevont néhány vegyületre vonatkozóan a receptorkötődés mértékét mutató értékeket az 1. táblázatban közöljük.
1.táblázat
A hatóanyag előállítását leíró példa száma: Kj (nM)
0,9
1,7
1,5

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület - amelynek képletében
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a megkötéssel az 1-es szénatomon a metilcsoport csak cisz-konfigurációjú szubsztituens lehet;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    HU 211 880 A9
    Q jelenlése R'-CO- általános képletű csoport, illetve
    5- vagy 6-tagú arilcsoport. amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroaromot tartalmazhat és vagy (i) adott esetben egy vagy több szubsztitunst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, illetve ciano-, trifluor-metil, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy (ii) két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztiuenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, illetve 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve 5vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, az oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot tartalmazhat, és vagy (i) adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, trifluor-metil-csoport, illetve rövidszénláncú alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy (ii) két szomszédos szonatomjával egy benzolgyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó benzolgyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amely egymástól függetlenül a következők lehetnek; halogénatom, trifluor-metil-csoport és rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve az
    R4-<CH2)a-, R4-<CH2)b-CH=CH-CH2-, R4(CH2)b-C=C-CH2- vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben a értéke 1-5; b értéke 0,1 vagy 2; c értéke I, 2, 3 vagy 4; d értéke 2 vagy 3;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR5általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom, cikloalkil- vagy alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált, illetve aril-, heteroaril-, aralkil-, alkoxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, formil-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, cianovagy trifluor-metil-csoport. illetve az R6-O-. R7-O-CO-, R8R9N-CO-, R8R9N-SO2-. R1GSOm-, RuR12N- vagy a (c) és (d) általános képletű csoportok valamelyike, ahol c és d értéke, valamint X jelentése a fent megadottakkal azonos;
    A jelentése hidrogénatom, illetve alkil-szulfonil-. fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy (aril-oxi)-karbonil-c söpört;
    R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, arilvagy aralkilcsoport;
    R8 és R9 azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-. aril- vagy aralkilcsoport;
    R10 jelentése alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben halogénalommal, illetve ciano-, alkil-, alkoxi-. trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált;
    m értéke 0, 1 vagy 2; és
    R és R12 azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben halogénatommal, illetve ciano-. alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; vagy
    R11 és R12 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez, és így (d), (e). (g), (b), (i), (j) vagy (m) képletű csoportot, illetve (f), (k), (1), (n), (o) vagy (p) általános képletű csoportot, amelyekben n értéke 1 vagy 2, jelent; vagy
    R2 és R3 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez, és így egy (r) általános képletű csoportot jelent, amelyben c és d értéke a fent megadottakkal azonos;
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR5vagy -CHjíCHJj-NHR5]- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fent megadott; és
    R5 jelentése a fent megadott; és e énéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és enantiomerjei és sói, azzal a megkötéssel, hogy
    Q jelentése csak szubsztituálatlan 2-pirrolil-, 2-oxazoli)-, 5-oxazolil- vagy 2-imidazolil-csoporttól eltérő lehet.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Q jelentése R’-CO- általános képletű csoport.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R1 jelentése metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, beleértve bármely 3, 4 vagy 5 szénatomos alkilcsoportot, illetve ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil- vagy metil-ciklobutil-csoport.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Q jelentése fenil-, fluor-fenil-, tienil- vagy furanilcsoport.
  5. 5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti
    HU 211 880 A9 vegyület, amelynek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy egy enantiomerét vagy egy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza.
  7. 7. Eljárás a központi idegrendszer rendellenességeinek, elsősorban az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatban hozható rendellenességeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős állatfajok egyedinek vagy embernek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek valamelyikét, illetve annak valamely enantiomeijét vagy fiziológiásán elfogadható sóját adjuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás a depresszió, a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás, a migrén, az Alzheimer-kór, a magasvémyomás-betegség, valamint a hőszabályozás zavarai és szexuális zavarok kezelésére.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás a fájdalom leküzdésére.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás a szív és érrendszer rendellenességeinek kezelésére.
  11. 11. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy enantiomerének vagy sójának felhasználása a központi idegrendszer rendellenességeinek, elsősorban az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatba hozható rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti felhasználás egy a depresszió, a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás, a migrén, az Alzheimer-kór, a magasvérnyomás-betegség, továbbá a hőszabályozás zavarai és szexuális zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításárra.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti felhasználás egy fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti felhasználás egy szívós érrendszer rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  15. 15. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése valamilyen kilépő csoport, és R, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy katalitikus körfolyamatban, ahol egy zérusértékű átmenetifémet (M°) oxidatív úton az aril-X kötésre addícionáltatunk, amit szén-monoxiddal való reagál táti ás követ, azután az elsődlegesen képződött karbonilezett σ-aril-fém-X komplex és egy R'-M általános képletű vegyület - a képletben M1 valamilyen fématomot jelent. R' jelentése pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal azonnos - között végbemenő transzmetallálás által átalakítunk egy (IA.) általános képletű vegyületté; vagy
    b) egy katalitikus körfolyamatban egy zérusértékű átmenetifémet (M°) egy R'-X általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, X pedig valamilyen kilépő csoportot jelent - amelyre az oxidatív úton addícionálódik, majd szén-monoxiddal és egy (III) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésűek, és M1 valamilyen átmenetifémet jelent, reagáltatunk úgy, hogy egy (IA) általános képletű vegyület keletkezzék; vagy
    c) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X valamilyen kilépő csoportot jelent, és R, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy zérusértékű átmenetifémmel (M°) és egy megfelelő aril-reagenssel, így egy trialkilaril-ón-vegyülettel reagáltatva átalakítunk egy (IB) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Ar jelentése 5- vagy 6-tagú arilcsoport; vagy
    d) egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X valamilyen kilépő csoportot, így [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoportot, Z pedig halogénatomot jelent, és R, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, a kilépő csoportnak a fenti a), b) vagy c) pont szerinti eljárást követve egy, a Q szimbólumnak megfelelő csoportra - Q jelentése R*-C0- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport - cserélésével átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté; vagy
    e) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy fémorganikus vegyülettel reagáltatva, majd a keletkezett terméket hidrolizálva átalakítunk egy (IA) általános képletű vegyületté;
    majd adott esetben a kapott bázist savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy a kapott savaddíciós sót bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy adott esetben a kapott izomer keveréket tiszta enantiomerekre választjuk szét.
  16. 16. Egy, az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, gyógyszerkészítmény, lényegében ahogy leírtuk.
HU95P/P00719P 1989-05-26 1995-06-30 Novel 8-substituted-2-aminotetralines HU211880A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211880A9 true HU211880A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=20376074

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904810A HUT58685A (en) 1989-05-26 1990-05-23 Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them
HU95P/P00719P HU211880A9 (en) 1989-05-26 1995-06-30 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904810A HUT58685A (en) 1989-05-26 1990-05-23 Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (hu)
EP (1) EP0399982B1 (hu)
JP (1) JP2818692B2 (hu)
KR (1) KR100193981B1 (hu)
CN (1) CN1023399C (hu)
AT (1) ATE129696T1 (hu)
AU (1) AU644081B2 (hu)
CA (1) CA2032498C (hu)
CY (1) CY1989A (hu)
CZ (1) CZ286038B6 (hu)
DD (1) DD298909A5 (hu)
DE (1) DE69023274T2 (hu)
DK (1) DK0399982T3 (hu)
DZ (1) DZ1417A1 (hu)
ES (1) ES2078962T3 (hu)
FI (1) FI114151B (hu)
GR (1) GR3018566T3 (hu)
HK (1) HK55697A (hu)
HR (1) HRP920622B1 (hu)
HU (2) HUT58685A (hu)
IE (1) IE75057B1 (hu)
IL (1) IL94428A (hu)
IS (1) IS1663B (hu)
JO (1) JO1617B1 (hu)
LT (1) LT3966B (hu)
LV (2) LV10243B (hu)
MX (1) MX20842A (hu)
NO (1) NO176603C (hu)
NZ (1) NZ233724A (hu)
PH (1) PH31110A (hu)
PL (2) PL164245B1 (hu)
PT (1) PT94163B (hu)
RU (1) RU2093507C1 (hu)
SA (1) SA90100274B1 (hu)
SE (1) SE8901889D0 (hu)
SI (1) SI9011006B (hu)
SK (1) SK280731B6 (hu)
UA (1) UA40562C2 (hu)
WO (1) WO1990014330A1 (hu)
YU (1) YU48830B (hu)
ZA (1) ZA903801B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2785879B2 (ja) 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
ES2153071T3 (es) * 1991-02-08 2001-02-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos y 3-aminocromanos sustituidos en anillo.
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5656653A (en) * 1991-03-28 1997-08-12 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2566479T3 (es) * 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
AU2022238849A1 (en) 2021-03-17 2023-08-31 Receptos Llc Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0168505B1 (en) * 1984-05-22 1989-08-09 Whitby Research Incorporated Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
EP0209275B1 (en) * 1985-06-26 1988-10-19 Smithkline Beckman Corporation Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
WO1990007490A1 (en) * 1989-01-09 1990-07-12 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL94428A0 (en) 1991-03-10
ZA903801B (en) 1991-01-30
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
SI9011006A (en) 1997-12-31
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
AU5818590A (en) 1990-12-18
IS1663B (is) 1997-07-04
CY1989A (en) 1997-09-05
CA2032498C (en) 2002-03-26
LV11736A (lv) 1997-04-20
HU904810D0 (en) 1991-06-28
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
PL285330A1 (en) 1991-11-04
KR920701121A (ko) 1992-08-11
LV10243A (lv) 1994-10-20
IE75057B1 (en) 1997-08-27
YU48830B (sh) 2002-03-18
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
NO910310D0 (no) 1991-01-25
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
JO1617B1 (en) 1991-11-27
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
IL94428A (en) 1995-12-31
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
PH31110A (en) 1998-02-23
SK256090A3 (en) 2000-07-11
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
LTIP1723A (en) 1995-08-25
DD298909A5 (de) 1992-03-19
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
LT3966B (en) 1996-05-27
YU100690A (en) 1992-05-28
MX20842A (es) 1993-11-01
NZ233724A (en) 1993-01-27
SI9011006B (sl) 1998-12-31
HUT58685A (en) 1992-03-30
NO910310L (no) 1991-01-25
PT94163A (pt) 1991-01-08
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
FI114151B (fi) 2004-08-31
CN1047494A (zh) 1990-12-05
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
IE901833L (en) 1990-11-26
NO176603B (no) 1995-01-23
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
LV10243B (en) 1995-04-20
PT94163B (pt) 1996-12-31
LV11736B (en) 1997-10-20
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
AU644081B2 (en) 1993-12-02
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
CN1023399C (zh) 1994-01-05
US5635537A (en) 1997-06-03
IS3580A7 (is) 1990-11-27
NO176603C (no) 1995-05-03
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
HK55697A (en) 1997-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211880A9 (en) Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
JP3839043B2 (ja) 置換２−アミノテトラリン
HU211860A9 (en) 3-amino-chromans and thiochromans derivatives
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
PT98641B (pt) Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftlalenos 3-aminocromanos substituidos no anel
JPH04224574A (ja) 新規３−アミノクロマン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
US4956365A (en) Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds
EP0193194B1 (en) 15(r)-5-fluoroprostacyclins and pharmaceutical compositions containing said compounds
US4719220A (en) 15(R)-5-fluoroprostacyclins, pharmaceutical compositions and anti-thrombotic methods of use thereof
JP4624260B2 (ja) 新規３置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
JP2537378B2 (ja) シクロペンタン化合物
JPH0583547B2 (hu)