JPH04224574A - 新規３−アミノクロマン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】この発明は新規３−アミノクロマン誘導体
、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬組成物に
関するものである。３−アミノクロマンと３−アミノチ
オクロマンは中枢神経系リセプターに対するリガンドで
あり、特にセロトニンレセプターに対するリガンドとし
て中枢神経系の不調、抑鬱ならびに不安の治療に使用で
きることが知られている。 【０００２】３−アミノクロマンとアミノチオクロマン
誘導体は例えば欧州特許ＥＰ２７９，１５０とＥＰ２２
２，９９６に記述されている。これらの特許に記述され
ている化合物は５−ＨＴ１Ａレセプターにいくらかの親
和性を示すが、同時にＤ２　レセプターにも親和性をも
ち、非常に低い選択性となっている。５−ＨＴ１Ａに対
する親和性はＤ２　に対するものより１０倍高い。これ
に対し本発明の化合物である３−アミノクロマンと３−
アミノチオクロマン誘導体はそれらの構造が新規である
事実は別として、例外的な薬理学的性質を持つ。実際、
それらは５−ＨＴ１Ａレセプターに対する非常に強力な
リガンドである。この非常に強い親和性は、さらにまた
Ｄ２　やα２　レセプターに比して、５−ＨＴ１Ａレセ
プターに対し非常に高い選択性を有しているという事実
によりなおさら有利なものとなっている。本発明の化合
物の５−ＨＴ１Ａレセプターに対する親和性はＤ２　と
α２　レセプターに比べて１０２　倍と１０４　倍それ
ぞれ大きい。この例外的な薬理学的性質によって、本発
明の化合物は、抑うつ、不安、ストレス、精神分裂症や
疼痛のような中枢神経系、特にセロトニン系の疾患の治
療において、また高血圧症の治療や粥腫の予防ならびに
食行動や性行動の改善剤として使用可能である。より詳
細には、本発明は一般式（Ｉ） 【０００３】 【化１７】 【０００４】（式中Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ１　は水素原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１　−Ｃ６
　）アルキル基を表し、Ｒ２　は水素原子又は直鎖もし
くは分枝（Ｃ１　−Ｃ６）アルキル基を表し、ｎは１か
ら６までの整数を表し、Ｒ３　はニトリル基又はアミノ
基を表しているが、これらの官能基は、・２個ないし７
個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アシル基、・アル
キルスルホニル基、・任意にアルキル、アルコキシもし
くは水酸基またはハロゲン原子により置換されたアリー
ルスルホニル基、・アルキル、アルコキシもしくは水酸
基、ハロゲン原子またはアルキル、アルコキシもしくは
水酸基または水素原子によって任意に置換されたフェニ
ル基により任意に置換された１個又は２個の（Ｃ１　−
Ｃ６　）アシル基、・１個ないし２個の直鎖または分枝
（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル基のいずれかによって任意
に置換されており、あるいはＲ３　は下記に示す基のい
ずれか一つ、【０００５】 【化１８】 【０００６】（式中、・ＹとＹ′は同一であっても異種
であってもよいが、水素原子、ハロゲン原子またはアル
キル、アルコキシもしくは水酸基を表し、・ｍは１か２
に等しい整数であり、そして・ピリジン環の窒素は環の
接合点に関してα−，β−，γ−またはδ−位に位置し
ている）を表す）を有する誘導体、その鏡像異性体、ジ
アステレオマー及びエピマーならびに医薬品として許容
出来る酸との付加塩に関する。医薬品として許容できる
酸の中で、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸
、蓚酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。 【０００７】本発明は又一般式（Ｉ）の誘導体の製造法
において、（イ）出発物質として式（ＩＩ）【化１９】 （式中、Ｒ１　とＺは式（Ｉ）の場合と同じ意味である
）の化合物を、式（ＩＩＩ）Ｒ３　−（ＣＨ２　）ｎ　
−Ｘ　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３　とｎは式（Ｉ）
の場合と同じ意味であり、またＸはハロゲン原子である
）の誘導体と反応させ、式（Ｉ）の誘導体の特殊例であ
る式（Ｉ／ａ）【化２０】 （式中、Ｒ１　，Ｒ３　，Ｚは式（Ｉ）の場合と同じ意
味である）の誘導体に変え、この化合物に適宜、式（Ｉ
Ｖ）Ｒ２　′−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（ＩＶ）（式中、Ｒ２　′は直鎖または分枝
（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原
子を表す）の誘導体を作用させ、式（Ｉ）の誘導体の特
殊例である式（Ｉ／ｂ）【化２１】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　及びｎは上記で
定義してある）の誘導体に変えるか、あるいは、（ロ）
出発物質として式（Ｖ） 【化２２】 （式中、Ｒ１　，ＺおよびＲ２　′は上記と同じ意味で
ある）の化合物を、（ｉ）式（ＩＩＩ） Ｒ３　−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｘ　　　　　　　　　　（
ＩＩＩ）（式中、Ｒ３　，ｎおよびＸは上記で定義され
ている）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の誘導体の特
殊例である式（Ｉ／ｂ） 【化２３】 【０００８】（式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　お
よびｎは上記で定義されている）の誘導体に変えるか、
または（ｉｉ）式（ＩＩＩ　／ａ） ＮＣ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｉ
ＩＩ　／ａ）（式中、Ｘは上記で定義されており、ｍは
１から３までの整数である）の化合物と反応させて、式
（Ｉ）の誘導体の特殊例である式（Ｉ／ｃ） 【化２４】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′およびｍは上記で定義さ
れている）の誘導体に変えた後、ラネーニッケルとアン
モニアの存在下に触媒的に、または水素化アルミニウム
リチウムあるいはアルコール中でナトリウムを用いて化
学的に還元して式（Ｉ）の誘導体の特殊例である式（Ｉ
／ｄ） 【化２５】 【０００９】（式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′およびｎは
上記で定義されている）の誘導体に変化させ、さらにこ
れを（ｉ）式（ＶＩ／Ａ） Ｒ４Ａ−ＳＯ２　−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　
　（ＶＩ／Ａ）（式中、Ｒ４Ａはアルキル基あるいは任
意にアルキル基で置換されたアリール基であり、またＸ
はハロゲン原子である）の化合物と反応させ、式（Ｉ）
の誘導体の特殊例である式（Ｉ／ｅ） 【化２６】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ４　およびｎは上記
で定義されている）の誘導体に変えるか、または（ｉｉ
）式（ＶＩ／Ｂ） 【００１０】Ｒ４Ｂ−ＣＯ−Ｔ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（ＶＩ／Ｂ） （式中、Ｒ４Ｂは１個から６個までの炭素原子を有する
直鎖または分枝アルキル基を表し、Ｔはハロゲンおよび
低級アルコキシの中から選ばれた脱離基を表す）の化合
物、または式（ＶＩ／Ｃ） Ｒ４Ｂ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４Ｂ　　　　　　（ＶＩ／
Ｃ）（式中、Ｒ４Ｂは上記と同一の定義である）の化合
物と反応させて、式（Ｉ）の構造を有し、式中のＲ３　
が２個から７個の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝ア
シルで置換されたアミノ基を表す誘導体の特殊例である
式（Ｉ／Ｆ） 【化２７】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ４Ｂ及びｎは上記と
同一の定義である）の化合物に変えるか、あるいは、（
ハ）出発物質として式（ＶＩＩ　） 【化２８】 【００１１】（式中、Ｒ１　とＺは（Ｉ）式におけるの
と同じ意味をもつ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）Ｒ２　
−ＮＨ−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｒ３　　　（ＶＩＩＩ）（
式中、Ｒ２　，Ｒ３　とｎは式（Ｉ）において定義され
ている）の誘導体の存在下で還元的にアミノ化して、式
（Ｉ）の化合物に変え、さらにＲ２　が水素を表す場合
には、式（ＩＶ） Ｒ２　′−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（ＩＶ）（式中、Ｒ２　′とＸは上記に定義されてい
る）の誘導体と反応させてもよく、その結果としては、
式（Ｉ）の誘導体の中の特殊例である式（Ｉ／ｂ） 【化２９】 【００１２】（式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　と
ｎは上記に定義されている）の化合物が得られ、あるい
はまた、（ニ）出発物質として式（ＩＸ） 【化３０】 （式中、Ｒ１　とＺは式（Ｉ）におけると同じ意味であ
り、またＸはハロゲン原子である）の化合物を、式（Ｘ
） Ｈ２　Ｎ−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｒ３　　　　　（Ｘ）（
式中、ｎとＲ３　は上のように定義されている）の誘導
体と反応させ、式（Ｉ）の誘導体の特殊例である式（Ｉ
／ａ） 【化３１】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，ｎとＲ３　は上のように定義され
ている）の誘導体に変え、さらに任意に式（ＩＶ）Ｒ２
　′−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＩＶ）【００１３】（式中、Ｒ２　′とＸは上のように
定義されている）の誘導体と作用させ、式（Ｉ）の誘導
体の特殊例である式（Ｉ／ｂ） 【化３２】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　とｎは上のよう
に定義されている）の誘導体に変え、得られる式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／
ｅ）の誘導体を、通常の分離手段を用いて適宜それぞれ
の異性体に分離し、さらに通常の精製手段を用いて精製
し、もし必要なら医薬品として許容できる酸との付加塩
にすることを特徴とする上記製造法をも包含する。 【００１４】式（Ｉ）の化合物は非常に有利な薬理学的
性質を有している。結合試験によって、本発明の化合物
は中枢神経系レベルでのアゴニストあるいはアンタゴニ
スト活性をもつ５−ＨＴ１Ａレセプターに対する非常に
強力なリガンドとして挙動することが示された。この非
常に大きな親和性に加えて、Ｄ２　とα２　レセプター
に比べて５−ＨＴ１Ａレセプターに対する非常に大きな
選択性が伴っている。それ故に本発明の化合物はストレ
ス、不安、抑うつ、精神分裂症、疼痛、心臓血管病なら
びに高血圧症の治療に応用できることがわかる。これら
の化合物はまた、食行動ならびに性行動を改善すること
ができる。本発明の主題はまた、活性成分として一般式
（Ｉ）のすくなくとも１つの化合物あるいは医薬品とし
て許容できる酸との付加塩の１つを単独で又は１つ以上
の無毒で不活性な賦形剤もしくはビヒクルと組合せて含
む医薬組成物である。 【００１５】本発明による医薬組成物の中でも、経口、
非経口的又は鼻粘膜投与に適したものや、錠剤もしくは
糖衣錠、舌下錠、カシェー剤、小包、硬質ゼラチンカプ
セル、舌下調合剤、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、
皮膚ジェル等を特に挙げることができる。投与量は患者
の年令、体重、状態の性質と程度ならびに投与経路に応
じて変化する。投与経路は口、鼻、直腸あるいは他の非
経口的な経路が可能である。一般的に個々の投与量は２
４時間につき１から３回で、各回について０．１と１０
０ｍｇの間である。次の諸例は本発明を説明しているが
、決してそれを制限はしない。 【００１６】例１： ３−〔Ｎ−（４−フタルイミドブチル）アミノ〕−５−
メトキシクロマン丸底フラスコ中、２．２ミリモルの３
−アミノ５−メトキシクロマン（欧州特許ＥＰ２７９，
１５０に記載）を２．４ミリモルのＮ−（４−ブロモブ
チル）フタルイミド、６．６ミリモルの炭酸カリウムな
らびに触媒量のヨードカリウムの存在下に６ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解する。混合物を撹拌下、６０℃
で６時間放置する。冷却後、溶媒を留去し水による加水
分解の後に粗反応混合物をジクロロメタンで抽出する。 洗浄、乾燥、有機層の留去の後、シリカカラムによるク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：エーテル／石油エーテル
、５：９５）により精製を行い所期産物を得る。 収量：６７％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３３】 ａδ＝１．５６ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）ｂδ＝１．７５ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ　　２．４７と２．９２ｐｐｍの間（２Ｈ，ｄｄ）
ｄδ＝２．７５ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｅδ＝３．０９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｇδ＝３．８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδは３．８４と４．１３ｐｐｍの間（２Ｈ，ｍ）ｉδ
は６．４２と７．８３ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【００１
７】例２： ３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フタルイミドブチル）
アミノ〕−５−メトキシクロマン１．５ミリモルの例１
で調製した化合物を４．４ミリモルの１−ヨードプロパ
ンと４．４ミリモルの炭酸カリウムの存在下に１０ｍｌ
のジメチルホルムアミドに溶かす。６０℃で２４時間撹
拌後、溶媒を留去し、粗反応混合物を１０ｍｌの水を加
えて取出し、ジクロロメタンにより抽出する。有機層を
乾燥、留去した後、シリカカラムによるクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：エーテル／石油エーテル、１：９９）
より精製を行い所期産物を得る。 収量：８１％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３４】 ａδ＝０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．７２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．５０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．６０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｆδ＝２．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｇδ＝３．１２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．７０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｉδ＝３．８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｊδ＝４．２４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｋδは６．４２と７．８４ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０１８】例３： ３−〔Ｎ−（３−フタルイミドプロピル）アミノ〕−５
−メトキシクロマン例１で述べた方法を用いるが、Ｎ−
（４−ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（３−ブロモ
プロピル）フタルイミドに換え、所期産物を得る。 収量：７０％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３５】 ａδ＝１．５６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝１．８７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδは２．２４と２．９０ｐｐｍの間（２Ｈ，ｄｄ）ｄ
δ＝２．７９ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．０６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．７８ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ｇδ＝４．１２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδは６．４０と７．８３ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０１９】例４： ３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フタルイミドプロピル
）アミノ〕−５−メトキシクロマン例２に述べた方法を
用いるが、例１の化合物を例３の化合物で置き換えるこ
とにより所期産物を得る。 収量：７６％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３６】 ａδ＝０．９０ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．８１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．５０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．６４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｆδ＝２．８２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｇδ＝３．１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．７２ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｉδ＝３．７９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｊδ＝４．２３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｋδは６．４０と７．８３ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０２０】例５： ３−〔Ｎ−（２−フタルイミドエチル）アミノ〕−５−
メトキシクロマン例１に述べた方法を用いるが、Ｎ−（
４−ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（２−ブロモエ
チル）フタルイミドで置き換え、４０時間撹拌して所期
産物を得る。 収量：３０％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３７】 ａδ＝１．４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδは２．４４と２．８８ｐｐｍの間（２Ｈ，ｍ）ｃδ
＝３．０３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝３．１５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｆδ＝３．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝４．１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδは６．４０と７．８５ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０２１】例６： ３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フタルイミドエチル）
アミノ〕−５−メトキシクロマン例２に述べた方法を用
いるが、例１の化合物を例５の化合物と置き換えて所期
産物を得る。 収量：７０％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３８】 ａδ＝０．７９ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｃδ＝２．５０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．１９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．７１ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝４．１５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．４０と７．８３ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０２２】例７： ３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）ア
ミノ〕ブチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサ
ゾロ〔４．５−ｂ〕ピリジン例１に述べた方法を用いる
が、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（４
−ブロモブチル）−２−オキソオキサゾロ〔４．５−ｂ
〕ピリジンで置き換え、４８時間撹拌して所期産物を得
る。 収量：５３％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化３９】 ａδ＝１．３４ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝１．６３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．９０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｅδ＝２．７８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｆδ＝２．９２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｇδ＝３．０７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｉδは３．８４と４．１４ｐｐｍの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ
＝３．９７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｋδは６．４４と８．１０ｐｐｍの間（６Ｈ，ｍ）【０
０２３】例８： ３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３−
クロマニル）アミノ〕−ブチル｝−２−オキソ−２，３
−ジヒドロオキサゾロ〔４．５−ｂ〕ピリジン例２に述
べた方法を用いるが、例１の化合物を例５の化合物で置
換して所期産物を得る。 収量：６５％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４０】 ａδ＝０．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．５０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝１．８５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．４９ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｆδ＝２．６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｇδ＝２．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．０８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝３．６６と４．２３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝３
．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｋδ＝３．９４ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｌδは６．４８と８．１０ｐｐｍの間（６Ｈ，ｍ）【０
０２４】例９： ３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）ア
ミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔
４．５〕デカン例１に述べた方法を用いるが、Ｎ−（４
−ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デ
カンで置き換え、２４時間撹拌することによって所期産
物を得る。 収量：６５％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４１】 ａδは１．４５と１．８５ｐｐｍ（１３Ｈ，ｍ）ｂδ＝
２．４６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｃδ＝２．５９ｐｐｍ（４Ｈ，ｓ） ｄδ＝２．７４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．９２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｆδ＝３．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．８０ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ｈδ＝４．１３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．４１と７．０４ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）【００２
５】例１０： ３｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３−ク
ロマニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−
アゾスピロ〔４．５〕デカン 例２に述べた方法を用いるが、例１の化合物を例９で置
き換えて所期産物を得る。 収量：７２％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４２】 ａδ＝０．８７ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδは１．４５と１．７５ｐｐｍの間（１４Ｈ，ｍ）ｃ
δ＝２．５２ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．８４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．１１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．７３ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝４．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．３９と７．０２ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０２６】例１１： ３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）ア
ミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン例１に述べた方法を用いるが、
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ〔
３．３．０〕オクタンで置換し、２４時間撹拌して所期
産物を得る。 収量：６６％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４３】 ａδは１．１８と２．１９ｐｐｍの間（１１Ｈ，ｍ）ｂ
δ＝２．５４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｃδ＝２．５７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．２９ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．５０ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｇδは３．８０と３．９２ｐｐｍの間（４Ｈ，ｍ）ｈδ
＝４．３５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．４３と７．０６ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０２７】例１２： ３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３−
クロマニル）アミノ〕−ブチル｝−２，４−ジオキソ−
３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン例２に述べた
方法を用いるが、例２の化合物を実施例１１の化合物で
置き換えて所期産物を得る。 収量：７８％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４４】 ａδ＝０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｂδは１．１８と２．１８ｐｐｍの間（１２Ｈ，ｍ）ｃ
δ＝２．５２ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．８４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｅδ＝３．１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．４８ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ） ｇδ＝３．７４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｉδ＝４．２１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｊδは６．４１と７．０６ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０２８】例１３： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（シアノメチ
ル）アミノ〕クロマン丸底フラスコ中、６．８ミリモル
の３−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシクロマン
（特許ＥＰ２７９，１５０に述べられている）を２０ミ
リモルのクロロアセトニトリル、２０ミリモルの炭酸カ
リウムならびに触媒量のヨードカリウムの存在下に１０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を６０
℃、２４時間撹拌する。冷却後溶媒を留去し、水による
加水分解の後に粗反応混合物をジクロロメタンで抽出す
る。洗浄、乾燥、有機層の留去の後、所期産物をシリカ
カラムによるクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロ
メタン／メタノール、９９：１）により精製して得る。 収量：７９％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４５】 ａδ＝０．９２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．５２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝２．６８ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．９８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｅδ＝３．１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．７０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．９１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝４．２９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｊδは６．４５と７．０８ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０２９】例１４： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−アミノ
エチル）アミノ〕クロマン丸底フラスコ中、５．４ミリ
モルの例１３において調製した化合物を３０ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解し、１１ミリモルのＬｉＡｌＨ４
　を不活性ガスの下ゆっくりと加える。反応混合物は室
温で撹拌下３０分放置する。その後１５ｍｌの氷冷水を
氷で冷した混合物に加える。有機層を取り、乾燥、留去
し、所期産物をシリカカラムのクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール、９９：１）によ
り精製して得る。 収量：７２％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４６】 ａδ＝０．８９ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδは２．４４と２．７１ｐｐｍの間（８Ｈ，ｍ）ｄδ
＝３．１４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．４３ｐｐｍ（２Ｈ，複合した分解不能のシグ
ナル） ｆδ＝３．８０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ｇδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδは６．４０と７．０４ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）【００３
０】例１５： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−
トルエンスルホニルアミノ）−エチル〕アミノ｝クロマ
ン例１４で調製した化合物４ミリモルを氷で冷したジク
ロロメタン３０ｍｌに溶解する。１１．４ミリモルのト
リエチルアミンを滴下し、ジクロロメタンに溶解した４
ミリモルのトシルクロリドを加える。混合物を室温で撹
拌下３０分放置する。溶媒をその後留去し、シリカカラ
ムのクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）
により精製して所期産物を得る。 収量：８８％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４７】 ａδ＝０．７６ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝２．３６ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｄδは２．４８と２．５２ｐｐｍの間（４Ｈ，ｍ）ｅδ
＝２．９２ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝４．１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝５．１１ｐｐｍ（１Ｈ，複合した分解不能のシグ
ナル） ｊδは６．４３と７．７３ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０３１】例１６： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−〔４−（４，４−ジメチル−
２，６−ジオキソ−１−ピペリジル）ブチル〕アミノ｝
クロマン例１に述べた方法を用いるが、Ｎ−（４−ブロ
モブチル）フタルイミドをＮ−（４−ブロモブチル）−
４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジンで置き
換え、２４時間撹拌して所期産物を得る。 収量：５８％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４８】 ａδ＝１．０６ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） ｂδ＝１．５５ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｃδ＝２．４０ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．７０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｆδ＝３．０９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７６ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ｈδ＝４．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．４０と７．０６ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０３２】例１７： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４，
４−ジメチル−２，６−ジオキソ−１−ピペリジル）ブ
チル〕アミノ｝クロマン例２に述べた方法を用いるが、
例１の化合物を例１６の化合物で置き換えて所期化合物
を得る。 収量：７７％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化４９】 ａδ＝０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．０６ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） ｃδ＝１．４８ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ｄδ＝２．５２ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．８４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．８３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｉδ＝４．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｊδは６．４２と７．０５ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０３３】例１８： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔３−（４−
トルエンスルホニルアミノ）−プロピル〕アミノ｝クロ
マン例１に述べた方法を用いるが、３−アミノ−５−メ
トキシクロマンを３−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メ
トキシクロマンで、ならびにＮ−（４−ブロモブチル）
フタルイミドを１−ブロモ−３−（４−トルエンスルホ
ニルアミノ）プロパンで置き換え、７２時間撹拌するこ
とにより所期産物を得る。 収量：６５％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化５０】 ａδ＝０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．６３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδは２．４０と２．７０ｐｐｍの間（８Ｈ，ｍ）ｅδ
＝２．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｆδ＝３．０８ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．８３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｉδ＝４．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｊδは６．２５と７．７５ｐｐｍの間（８Ｈ，ｍ）【０
０３４】例１９： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−シアノ
プロピル）アミノ〕クロマン例１３に述べられた方法を
用いるが、クロロアセトニトリルを４−ブロモブチロニ
トリルで置き換えることによって所期産物を得る。 収量：７３％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化５１】 ａδ＝０．９１ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｃδ＝１．８０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｄδは２．４２と２．７８ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）ｅδ
＝２．８９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｆδ＝３．１６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．８２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ｈδ＝４．２４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．４４と７．０７ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０３５】例２０： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−アミノ
ブチル）アミノ〕クロマン例１４に述べた方法を用いる
が、例１３の化合物を例１９で置き換えて所期産物を得
る。 収量：６９％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化５２】 ａδ＝０．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδ＝１．４１ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ｃδは２．３４と２．６８ｐｐｍの間（９Ｈ，ｍ）ｄδ
＝２．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｅδ＝３．０７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｈδ＝４．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδは６．３３と６．９８ｐｐｍの間（３Ｈ，ｍ）【０
０３６】例２１： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−
トルエンスルホニルアミノ）−ブチル〕アミノ｝クロマ
ン例１５に述べた方法を用いるが、例１４の化合物を例
２０の化合物で置き換えて所期化合物を得る。 収量：８９％ プロトンＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３　）： 【化５３】 ａδ＝０．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） ｂδは１．３５と１．５７ｐｐｍの間（６Ｈ，ｍ）ｃδ
は２．３９と２．５６ｐｐｍの間（８Ｈ，ｍ）ｄδ＝２
．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ｅδ＝２．９４ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ） ｆδ＝３．０６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．７３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｈδ＝３．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｉδ＝４．２１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｊδ＝５．５１ｐｐｍ（３Ｈ，複合した分解不能のシグ
ナル） ｋδは６．４１と７．７５ｐｐｍの間（７Ｈ，ｍ）【０
０３７】例２２： ３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−３−
チオクロマニル）アミノ〕−ブチル｝−２，４−ジオキ
ソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン例１０に述べられ
た方法を用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマン
を３−アミノ−５−メトキシチオクロマンにより置き換
えて所期産物を得る。例２３： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−〔４−（３−オキソ−２，３
−ジヒドロベンズイソチアゾール−２−イル）ブチル〕
アミノ｝クロマンＳ，Ｓ−ジオキシド例１に述べた方法
を用いるが、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ブロモブチ
ル）ベンズイソチアゾールＳ，Ｓ−ジオキシドと置き換
え、２４時撹拌することによって標題の産物を得る。例
２４： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（
３−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイソチアゾール−
２−イル）ブチル〕アミノ｝クロマンＳ，Ｓ−ジオキシ
ド例２に述べた方法を用いるが、例１の化合物を例２３
で得られた化合物により置き換えて所期産物を得、蓚酸
により塩とする。 　　　　融点：８５℃ 　　　　組成％： 　　　　理論値：　　Ｃ５７．１７　　Ｈ５．７１　　
Ｎ４．９８　　Ｓ５．９３　　　　測定値：　　Ｃ５６
．９２　　Ｈ５．８８　　Ｎ５．１１　　Ｓ５．８４【
００３８】例２５： ３−｛２−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）ア
ミノ〕エチル｝−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−２
，４−ジオン例１に述べた方法を用いるが、Ｎ−（４−
ブロモブチル）フタルイミドをＮ−（２−ブロモブチル
）−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカ
ンと置き換え、２４時間撹拌することにより標題の産物
を得る。例２６： ３−｛２−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−
３−クロマニル）アミノ〕エチル｝−３−アザスピロ〔
４．５〕デカン−２，４−ジオン（蓚酸塩）例２に述べ
た方法を用いるが、例１の化合物を例２４で置き換える
ことによって所期産物を得、蓚酸塩とする。融点：５６
℃例２７： ３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ヒドロキシ
−３−クロマニル）アミノ〕−ブチル｝−３−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン（蓚酸塩）例１０
で得られた産物を−１０℃でメチレンクロリドに溶かし
た塩基の三臭化物により処理する。標題の産物が得られ
、それを蓚酸塩とする。収量：６０％融点：６１℃ 組成％： 理論値：　　Ｃ６２．５３　　Ｈ７．３９　　Ｎ５．４
０測定値：　　Ｃ６２．２７　　Ｈ７．６４　　Ｎ５．
５１【００３９】例２８： （＋）−３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマ
ニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザ
スピロ〔４．５〕デカン蓚酸塩例９に述べた方法を用い
るが、３−アミノ−５−メトキシクロマンを（＋）−３
−アミノ−５−メトキシクロマン（３−アミノ−５−メ
トキシクロマンをメタノール中（Ｓ）−アセチル−（＋
）−バリンで処理し、得られた溶液を濾過後、連続的に
結晶化して得る）で置き換えることにより標題の産物を
得る。 例２９： （＋）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メ
トキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−
ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン蓚酸塩例１
０に述べられた方法を用いるが、例９の化合物を例２８
の化合物に置き換えて標題の産物を得、蓚酸の塩とする
。 融点：６８℃ 旋光度，Ｄ：＋５０° 例３０： （−）−３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマ
ニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザ
スピロ〔４．５〕デカン例２８に述べた方法を用いるが
、（＋）−３−アミノ−５−メトキシクロマンを（−）
−３−アミノ−５−メトキシクロマン（３−アミノ−５
−メトキシクロマンをメタノール中でＳ−アセチル−（
−）−バリンで処理し、得られた溶液を濾過し、連続的
な結晶化によって得る）に置き換えることにより標題の
産物を得る。 【００４０】例３１： （−）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メ
トキシ−３−クロマニル）−アミノ〕ブチル｝−２，４
−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン蓚酸塩例
２９に述べた方法を用いるが、例２８の化合物を例３０
の化合物に置き換えて、標題の産物を得る。 融点：６８℃ 旋光度，Ｄ：−５０° 【００４１】例３２： （＋）−３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマ
ニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン例１１に述べた方法を
用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマンを（＋）
−３−アミノ−５−メトキシクロマンに置き換えて、標
題の産物を得る。 例３３： （＋）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メ
トキシ−３−クロマニル）−アミノ〕ブチル｝−２，４
−ジオキソ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
（蓚酸塩）例１２に述べた方法を用いるが、例１１の化
合物を例３２の化合物に置き換える。産物を蓚酸塩とす
る。遊離アミンの旋光度αＤ　：＋５７°（ＣＨＣｌ３
　３ｍｌ中２０ｍｇ） 例３４： （−）−３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマ
ニル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン例１１に述べた方法を
用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマンを（−）
−３−アミノ−５−メトキシクロマンに置き換えること
によって標題の産物を得る。 【００４２】例３５： （−）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メ
トキシ−３−クロマニル）−アミノ〕ブチル｝−２，４
−ジオキソ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
蓚酸塩例１２に述べた方法を用いるが、例１１の化合物
を例３４で得られた化合物に置き換えることによって標
題の産物を得、蓚酸塩とする。 　　　　遊離アミンの旋光度αＤ　（３ｍｌ　　ＣＨＣ
ｌ３　中２０ｍｇ）：−５７°例３６： ５−メトキシ−（＋）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（シアノメチル）アミノ〕−クロマン例１３に述べた方
法を用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマンを（
＋）−３−アミノ−５−メトキシクロマンに置き換える
ことによって標題の産物を得る。例３７：５−メトキシ
−（＋）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−アミノ
エチル）アミノ〕−クロマン例１４に述べた方法を用い
るが、例１３の産物を例３６の産物に置き換えて標題の
産物を得る。 【００４３】例３８： ５−メトキシ−（＋）−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕アミ
ノ｝クロマン（蓚酸塩）例１５に述べた方法を用いるが
、例１４の産物を例３７の産物に置き換えることによっ
て標題の産物を得る。これを蓚酸塩とする。 　　　　融点：１３２℃ 　　　　遊離アミンの旋光度αＤ　：＋４４°（３ｍｌ
　　ＣＨＣｌ３　中２０ｍｇ）例３９： ５−メトキシ−（−）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（シアノメチル）アミノ〕クロマン例１３に述べた方法
を用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマンを（−
）−３−アミノ−５−メトキシクロマン（例３０で得ら
れる）に置き換えることにより標題の産物が得られる。 【００４４】例４０： ５−メトキシ−（−）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（２−アミノエチル）アミノ〕クロマン使用した方法は
例１４で述べた通りであるが、例１３の産物を例３９で
得られた産物に置き換えることにより標題の産物を得る
。 例４１： ５−メトキシ−（−）−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕アミ
ノ｝クロマン（蓚酸塩）例１５に述べた方法を用いるが
、例１４で調製した産物を例４０で得られた産物に置き
換えることによって標題の産物を得る。これを蓚酸塩と
する。 　　　　融点：１３２℃ 　　　　遊離アミンの旋光度αＤ　：−４４°（３ｍｌ
　　ＣＨＣｌ３　中２０ｍｇ）例４２： ５−メトキシ−（＋）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（３−シアノプロピル）アミノ〕クロマン例１９に述べ
た方法を用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマン
を（＋）−３−アミノ−５−メトキシクロマンに置き換
えることによって標題の産物を得る。 【００４５】例４３： ５−メトキシ−（＋）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（４−アミノブチル）アミノ〕クロマン例２０に述べた
方法を用いるが、例１９の産物を例４２に置き換えるこ
とによって標題の産物を得る。例４４：５−メトキシ−
（＋）−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−ト
ルエンスルホニルアミノ）ブチル｝クロマン（蓚酸塩）
例２１に述べた方法を用いるが、例２０の産物を例４３
の産物に置き換えることによって標題の産物を得る。融
点：９５℃遊離アミンの旋光度αＤ　：＋５２°（３ｍ
ｌ　　ＣＨＣｌ３　中２０ｍｇ）【００４６】例４５： ５−メトキシ−（−）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
（３−シアノプロピル）アミノ〕クロマン例１９に述べ
た方法を用いるが、３−アミノ−５−メトキシクロマン
を（−）−３−アミノ−５−メトキシクロマンに置き換
えることによって標題の産物を得る。例４６：５−メト
キシ−（−）−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ア
ミノブチル）アミノ〕クロマン例２０に述べた方法であ
るが、例１９の産物を例４５の産物に置き換えることに
より標題の産物を得る。例４７：５−メトキシ−（−）
−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−トルエン
スルホニルアミノ）ブチル〕アミノ｝クロマン（蓚酸塩
）例２１に述べた方法を用いるが、例２０の産物を例４
６の産物に置き換えて標題の産物を得る。これを蓚酸塩
とする。 　　　　融点：９５℃ 　　　　遊離アミンの旋光度：−５２°（３ｍｌ　　Ｃ
ＨＣｌ３　中２０ｍｇ）【００４７】例４８： Ｎ−｛２−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシク
ロマニル）アミノ〕エチル｝アセトアミド蓚酸塩丸底フ
ラスコ中、１７ミリモルの例１３で調製した化合物を９
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３４ミリモルの
ＬｉＡｌＨ４を不活性ガスの下に徐々に加える。反応混
合物を室温で３０分間撹拌する。その後２０ｍｌの酢酸
エチルを加え氷で冷却する。混合物を約１０分間撹拌し
、２０ｍｌの水を滴下する。有機層を分離し硫酸マグネ
シウムにより乾燥する。溶媒を減圧下で留去し、反応物
をメチレンクロリド／メタノール混液を用いたカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。産物を蓚酸塩とする
。 　　　　収量：７５％ 　　　　融点：５４℃ 　　　　分光学的性質（遊離塩基）： 　　　　赤外：３２８０ｃｍ−１（νＮＨ）　　　　Ｎ
ＭＲ： 　　　　δ＝１．９６ｐｐｍ、単一シグナル、３Ｈ、Ｃ
Ｏ−ＣＨ３　【００４８】例４９： ３−｛４−〔Ｎ−（５−メトキシベンゾチオピラン−３
−イル）アミノ〕ブチル｝−２，４−ジオキソ−３−ア
ザスピロ〔４．５〕デカン例９に述べた方法を用いるが
、３−アミノ−５−メトキシクロマンを３−アミノ−３
，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン（特許出願ＥＰ０，２２２，９９６に述べてある
）に置き換えることにより、標題の産物を得る。 　　　　分光学的性質： 　　　　Ｎ（ＣＯ−ＣＨ２　）２　：ｄ：２．５９ｐｐ
ｍ　　単一シグナル例５０： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（シアノ
メチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン例１３に述べた方法を用いるが、３−（Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシクロマンを３−
（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシ−１−ベン
ゾチオピランに置き換えることによって標題の産物を得
る。 【００４９】例５１： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン例１４に述べた方法を用い、例１３の
産物を例５０の産物に置き換える。それにより標題の産
物を得る。 例５２： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（
４−トルエスンスルホニルアミノ）エチル〕アミノ｝−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン例１５
に述べた方法を用い、例１４の産物を例５１で得られた
産物に置き換える。 　　　　分光学的性質： 　　　　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　　δ
＝３．８２ｐｐｍ、単一シグナル、３Ｈ、Ｃ５　Ｈ４　
−ＣＨ３　例５３： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（３−シ
アノプロピル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン 【００５０】例５０に述べた方法を用いるが、クロロア
セトニトリルを４−ブロモブチルニトリルに置き換える
ことにより所期産物を得る。 例５４： ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ア
ミノブチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン例５１に述べた方法を用いるが、例５
０の化合物を例５３の化合物と置き換えることにより標
題の産物を得る。 例５５： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（
４−トルエンスルホニルアミノ）ブチル〕アミノ｝−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン例５２に
述べた方法を用いるが、例５１の化合物を例５４の化合
物に置き換えることにより標題の化合物を得る。 　　　　分光学的性質： 　　　　　１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　　δ
＝３．８２ｐｐｍ、単一シグナル、３Ｈ、Ｃ６　Ｈ４　
−ＣＨ３　【００５１】例５６： ５−メトキシ−３−｛Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔３−（
４−トルエンスルホニルアミノ）プロピル〕アミノ｝−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン例１８
に述べた方法を用いるが、３−（Ｎ−プロピルアミノ）
−５−メトキシクロマンを３−（Ｎ−プロピルアミノ）
−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピランに置き換えることにより標題の産物を得る。 例５７： Ｎ−｛２−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシク
ロマニル）アミノ〕エチル｝ブチルアミド用いた方法は
例４８に述べたものであるが、酢酸エチルをイソ酪酸エ
チルに置き換える。上記の例の３−アミノ−５−メトキ
シクロマンを３−アミノ−６−メトキシクロマン、３−
アミノ−７−メトキシクロマンあるいは３−アミノ−８
−メトキシクロマンのそれぞれで置き換えることによっ
て、あるいは３−アミノ−５−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピランを３−アミノ−６−
メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン、３−アミノ−７−メトキシクロマンあるいは３−
アミノ−８−メトキシクロマンで置き換えることによっ
て、例１から５６の６，７，あるいは８位がメトキシ化
された異性体をそれぞれ得る。本発明の誘導体の薬理学
的研究 【００５２】例５８： ５−ＨＴ１Ａ、Ｄ２　ならびにα２　受容体に対する試
験管内親和力テスト５−ＨＩ１Ａ、Ｄ２　ならびにα２
受容体に対する試験管内親和力テストを通常の結合技術
に従って行った。これらの試験の結果、本発明の化合物
は５−ＨＴ１Ａ受容体に関して１０−１０　Ｍ　程度の
Ｋ０．５　値を持つことが示されている。この非常に高
い親和力には非常に高い選択性が備わっている。実際５
−ＨＴ１Ａ／Ｄ２　親和力の比は１０２　であり、５−
ＨＴ１Ａ／α２　親和力の比は１０４　である。 例５９： 急性毒性急性毒性を１群５匹のマウス（２０±２グラム
）に量を増加させて（０．１、０．２５、０．５０、０
．７５ならびに１ｇ／ｋｇ−１）、本発明の産物を口径
投与して決定した。動物は処理後、始めの日は定期的な
間隔で、その後２週間の間は毎日観察した。本発明の化
合物は完全に無毒であることが観察される。１ｇ・ｋｇ
−１の量を投与した後に致死個体はない。不調もこの量
の投与でみられない。 【００５３】例６０： ５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性ラットにおける下唇収縮テ
ストここで使用した方法はＢｅｒｅｎｄｓｅｎとその共
同研究者により述べられたものである（Ｂｅｒｅｎｄｓ
ｅｎ　　Ｈ．Ｈ．Ｇ．，Ｊｅｎｃｋ　　Ｆ．及びＢｒｏ
ｅｋｋａｍｐＣ．Ｌ．Ｅ．Ｐｈａｒｍａ　　Ｃｏｌｏｇ
ｙ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄＢｅｈａｖ
ｉｏｒ　　１９８９，３３，８２１−８２７）。本発明
の化合物をラットに投与し、ただちに１匹つづ透明なプ
ラスチックケージ（２０×１０×１０ｃｍ）に入れる。 下唇の収縮は注射の後３時間の間、１５分ごとに次のよ
うに記録する：０＝下顎切歯が見えない １＝下顎切歯が一部見える ２＝下顎切歯が完全に見える それぞれのラットについての点数を合計し、得られた効
果を３時間で可能な最大値の百分率で表わす。１群６匹
のラットを使用する。実験は盲対照についても同時に行
う。産物は０．５、２ならびに８ｍｇ・ｋｇ−１の量で
皮下投与した。このテストで本発明の化合物が強い５−
ＨＴ１Ａアゴニスト作用を持つことが示される。 【００５４】例６１： 抗抑うつ作用の検査 逃避失敗に対する影響 この検査は“学習された無力性”のモデルに基づいて行
なわれる。これは一連の制御不能な嫌悪の発生により、
続いて起こる回避行動における欠如を動物に誘起するこ
とから成っている（Ｍａｒｔｉｎ　　ｅｔ　　ａｌ．，
１９８６，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｈａｖ．，２４，１７７−１８１）。我々はＣＥＲＪ純
系飼育所より得た体重１８０から２００グラムの雄性ウ
ィスターＡ．Ｆ．ラットを使用している。動物はテスト
の１週間前からプラスチック飼育箱で２１℃±１℃の室
温で、水と食餌を自由に与え、一群１０匹で飼育する。 【００５５】動物を小箱に隔離し、６０回の回避不可能
な電気的ショックを受けさせる〔毎分（±１５秒）０．
８ｍＡ〕。１群の対照ラットは電気的ショックを与えな
い。動物の回避の学習（シャトル−ボックス）を行う能
力は４８時間後とその後の３日間に検定する。学習時に
動物は１５分間、１分間に２回の割合でテストを受ける
。回避の失敗の数はそれぞれのラットについて記録され
る。動物は回避不能なショックの６時間後、ならびにそ
の後の４日間にわたり、午前のシャトル−ボックス期間
の３０分前と午後の６時と７時の間に投薬をうける（腹
腔内；０．５ｍｌ／１００ｇ）。試験試料は蒸留水に溶
解する。試験試料は０．２５ｍｇ・ｋｇ／日の量で投与
する。このテストにより本発明の製造物が有意に回避の
失敗数を減少させ、抗抑うつの活性を示すことがわかる
。 【００５６】例６２： 抗高血圧症活性 動物はテストの開始の６日前から順化させる。 実験の初めにラットを１０００ｍｇ・ｋｇ−１のウレタ
ンをカテーテルを用いて腹腔内的に頸静脈中に投与して
麻酔させる。精密記録計に接続したカテーテルを頸動脈
中に入れる。最初の測定をする前に動脈血圧を安定させ
るために１０分間待つ。最初に溶媒を全動物に静脈内投
与し、投与後３０分間動脈血圧を記録し、投与後１０，
２０ならびに３０分後の動脈血圧を読む。本発明の化合
物は生理食塩水に溶して同様に静脈内に投与する。動脈
血圧の記録を３０分間行い、投与後１０，２０ならびに
３０分後に血圧測定をする。本発明の製造物は動脈血圧
の有意な減少をもたらす。 【００５７】例６３： 抗不安活性のテスト−ハトの闘争テスト６羽の白カルノ
ー（Ｃａｒｎｅａｕｘ）ハトで以前実験に使用していな
いものを訓練して、赤あるいは白の光が通過しているプ
レクシグラスのキーをつつくようにする。反応キーは実
験容器の前面壁にある。ハトは実験開始前に正常体重の
８５％にしておく。これは連続的近似法（Ｆｒｅｓｔｅ
ｒ１９５３）を用いて行われる。開始時には、０．１５
Ｎの力を超えてキー（赤あるいは白の光で照明されてい
る）をつついた時、キーの下にある自動給餌器を通じて
穀類混合物に到達できる。数日後には穀類はもはやキー
を３０回突つかないと与えられない。 ３０回つつく応答が得られ、それが常時起ると、餌が与
えられ、キーの光の色は３分毎に変えられる（白から赤
そしてその逆）。３０回目の突きに対する応答のレベル
の測定はそれぞれの光の期間に行われる。この期間と実
験の全期間、１日は各光の連続が３分間、５サイクルか
らできており、この連続は３０秒間の中断によって隔て
られていて、この間光るキーは消光され、応答しても効
果はない。その結果１つの連続は約３５から４０分続く
。これらの応答のレベルが安定で、５日間各色に対して
等しいとき（３から４週間必要である）、色相の１つに
おける各３０回目の応答において、食餌と短期間（２０
０ミリ秒）で中程度（１．３ｍＡ）の恥骨上にある電極
より与えられる電気ショックが同時に与えられる。応答
のレベルは最初減少し、その後最初のレベルにまで戻る
。 【００５８】本発明の製造物の投与は応答の安定なレベ
ルが５日間続いた後に行なわれる。本発明の製造物を０
．３ｍｇ・ｋｇ−１の量で筋肉内投与することによって
、電気ショックの有無にかかわらず応答の有意な上昇が
みられ、これらの製造物が抗不安活性を持つことを示め
す。 【００５９】例６４： 医薬組成物 １０ｍｇの（−）−３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（
５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチル｝−２
，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカンを含
む錠剤。 　　１００錠当りの処方：

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１　は水素
   原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル
   基を表し、Ｒ２　は水素原子又は直鎖あるいは分枝（Ｃ
   １　−Ｃ６　）アルキル基を表し、ｎは１から６までの
   整数を表し、Ｒ３　はニトリル基又はアミノ基を表して
   いるが、これらの官能基は、・２個ないし７個の炭素原
   子を含む直鎖もしくは分枝アシル基、・アルキルスルホ
   ニル基、・任意にアルキル、アルコキシもしくは水酸基
   またはハロゲン原子により置換されたアリールスルホニ
   ル基、・アルキル、アルコキシもしくは水酸基、ハロゲ
   ン原子またはアルキル、アルコキシもしくは水酸基また
   はハロゲン原子で任意に置換されたフェニル基により任
   意に置換された１個又は２個の（Ｃ１　−Ｃ６　）アシ
   ル基、・１個ないし２個の直鎖または分枝（Ｃ１　−Ｃ
   ６　）アルキル基のいずれかによって任意に置換されて
   おり、あるいはＲ３　は下記に示す基のいずれか一つ、 【化２】 （式中、ＹとＹ′は同一であっても異種であってもよい
   が、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル、アルコキ
   シもしくは水酸基を表し、ｍは１または２に等しい整数
   であり、そしてピリジン環の窒素は他環との接合点に関
   してα−，β−，γ−またはδ−位に位置している）を
   表す）を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ
   マー及びエピマー並びに医薬品として許容出来る酸との
   付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　がメチル基である請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ２　がｎ−プロピル基である請求項
   １に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　が５位にある請求項１に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ２　が水素原子である請求項１に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】　　３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（５
   −メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチル｝−２，
   ４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン及びそ
   の異性体ならびに医薬品として許容出来る酸との付加塩
   である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　（−）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピ
   ル−Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブ
   チル｝−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕
   デカンならびにその医薬品として許容出来る酸との付加
   塩である請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　（＋）−３−｛４−〔Ｎ−ｎ−プロピ
   ル−Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブ
   チル｝−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕
   デカンならびにその医薬品として許容出来る酸との付加
   塩である請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　５−メトキシ−３−｛Ｎ−プロピル−
   Ｎ−〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕
   アミノ｝クロマンおよびその異性体ならびに医薬品とし
   て許容出来る酸との付加塩である請求項１に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】　　５−メトキシ−（＋）−３−｛Ｎ−
    プロピル−Ｎ−〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ
    ）エチル〕アミノ｝クロマンならびにその医薬品として
    許容出来る酸との付加塩である請求項１に記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】　　５−メトキシ−（−）−３−｛Ｎ−
    プロピル−Ｎ−〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ
    ）エチル〕アミノ｝クロマンならびに医薬品として許容
    出来る酸との付加塩である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　５−メトキシ−３−｛Ｎ−ｎ−プロ
    ピル−Ｎ−〔４−（４−トルエンスルホニルアミノ）ブ
    チル〕アミノ｝クロマンおよびその異性体ならびに医薬
    品として許容出来る酸との付加塩である請求項１に記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】　　５−メトキシ−（＋）−３−｛Ｎ−
    ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−トルエンスルホニルア
    ミノ）ブチル〕アミノ｝クロマンならびにその医薬品と
    して許容出来る酸との付加塩である請求項１に記載の化
    合物。
14. 【請求項１４】　　５−メトキシ−（−）−３−〔Ｎ−
    ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−トルエンスルホニルア
    ミノ）ブチル〕アミノ｝クロマンならびにその医薬品と
    して許容出来る酸との付加塩である請求項１に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】　　３−｛４−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（
    ５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチル｝−２
    ，４−ジオキソ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
    タンおよびその異性体ならびに医薬品として許容出来る
    酸との付加塩である請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　（＋）−３−｛４−〔Ｎ−プロピル
    −Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチ
    ル｝−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ〔３．３．
    ０〕オクタンならびにその医薬品として許容出来る酸と
    の付加塩である請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】　　（−）−３−｛４−〔Ｎ−プロピル
    −Ｎ−（５−メトキシ−３−クロマニル）アミノ〕ブチ
    ル｝−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ〔３．３．
    ０〕オクタンならびにその医薬品として許容出来る酸と
    の付加塩である請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　式（Ｉ）の化合物の製造法において
    、（イ）出発物質として式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ１　とＺは式（Ｉ）の場合と同じ意味である
    ）の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｒ３　−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｘ　　　　（ＩＩＩ）（式
    中、Ｒ３　とｎは式（Ｉ）の場合と同じ意味であり、又
    Ｘはハロゲン原子である）の誘導体と反応させ、式（Ｉ
    ）の誘導体の特種例である式（Ｉ／ａ）【化４】 （式中、Ｒ１　，Ｒ３　，Ｚは式（Ｉ）の場合と同じ意
    味である）の誘導体に変え、この化合物に、適宜、式（
    ＩＶ）Ｒ２　′−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　（ＩＶ）（式中、Ｒ２　′は直鎖または分
    枝（Ｃ１　−Ｃ６　）アルキル基を表し、Ｘはハロゲン
    原子を表す）の誘導体を作用させ、式（Ｉ）の誘導体の
    特種例である式（Ｉ／ｂ）【化５】 （式中、Ｒ１　　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　及びｎは上記
    で定義してある）の誘導体に変えるか、あるいは、（ロ
    ）出発物質として式（Ｖ） 【化６】 （式中、Ｒ１　，ＺおよびＲ２　′は上記と同じ意味で
    ある）の化合物を、（ｉ）式（ＩＩＩ） Ｒ３　−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｘ　　　　　　　　　　（
    ＩＩＩ）（式中、Ｒ３　，ｎおよびＸは上記で定義され
    ている）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の誘導体の特
    種例である式（Ｉ／ｂ） 【化７】 （式中、Ｒ１　　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　およびｎは上
    記で定義されている）の誘導体に変えるか、または（ｉ
    ｉ）式（ＩＩＩ　／ａ） ＮＣ−（ＣＨ２　）ｍ　−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｉ
    ＩＩ　／ａ）（式中、Ｘは上記で定義されており、ｍは
    １から３までの整数である）の化合物と反応させて、式
    （Ｉ）の誘導体の特種例である（Ｉ／ｃ） 【化８】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′およびｍは上記で定義さ
    れている）の誘導体に変えた後、ラネーニッケルとアン
    モニアの存在下で接媒的に、または水素化アルミニウム
    リチウムあるいはアルコール中でナトリウムを用いて化
    学的に還元して式（Ｉ）の誘導体の特種例である式（Ｉ
    ／ｄ） 【化９】 （式中、Ｒ１　　，Ｚ，Ｒ２　′およびｎは上記で定義
    されている）の誘導体に変化させ、さらにこれを（ｉ）
    式（ＶＩ／Ａ） Ｒ４Ａ−ＳＯ２　−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　
    　（ＶＩ／Ａ）（式中、Ｒ４Ａはアルキル基あるいは任
    意にアルキル基で置換されたアリール基であり、Ｘはハ
    ロゲン原子である）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の誘
    導体の特種例である式（Ｉ／ｅ） 【化１０】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ４　およびｎは上記
    で定義されている）の誘導体に変えるか、または（ｉｉ
    ）式（ＶＩ／Ｂ） Ｒ４Ｂ−ＣＯ−Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　（ＶＩ／Ｂ）（式中、Ｒ４Ｂは炭素原子１個から６個
    までを有する直鎖あるいは分枝アルキル基を表し、Ｔは
    ハロゲンおよび低級アルコキシの中から選ばれた脱離基
    を表す）の化合物、または式（ＶＩ／Ｃ） Ｒ４Ｂ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ４Ｂ　　　　　　　　（ＶＩ
    ／Ｃ）（式中、Ｒ４Ｂは上記と同一の定義である）の化
    合物と反応させて、式（Ｉ）の構造を有し、式中のＲ３
    　が２個から７個の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝
    アシルで置換されたアミノ基を表す誘導体の特種例であ
    る式（Ｉ／Ｆ） 【化１１】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ４Ｂ及びｎは上記と
    同一の定義である）の化合物に変えるか、あるいは、（
    ハ）出発物質として式（ＶＩＩ　） 【化１２】 （式中、Ｒ１　およびＺは式（Ｉ）におけるのと同一の
    意味を有する）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）Ｒ２　−Ｎ
    Ｈ−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｒ３　　　（ＶＩＩＩ）（式中
    、Ｒ２　，Ｒ３　およびｎは式（Ｉ）において定義され
    ている）の誘導体の存在下で還元的にアミノ化して、式
    （Ｉ）の化合物に変え、さらにＲ２　が水素を表す場合
    には、式（ＩＶ）Ｒ２　′−Ｘ　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　（ＩＶ）（式中、Ｒ２　′およびＸ
    は上記に定義されている）の誘導体と反応させてもよく
    、その結果としては式（Ｉ）の誘導体の中の特種例であ
    る、式（Ｉ／ｂ）【化１３】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　およびｎは上記
    に定義されている）の化合物が得られ、あるいはまた、
    （ニ）出発物質として式（ＩＸ） 【化１４】 （式中、Ｒ１　とＺは式（Ｉ）におけると同じ意味であ
    りまたＸはハロゲン原子である）の化合物を、式（Ｘ）
    Ｈ２　Ｎ−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｒ３　　　　　（Ｘ）（
    式中、ｎ及びＲ３　は上記に定義されている）の誘導体
    と反応させ、式（Ｉ）の誘導体の特種例である、式（Ｉ
    ／ａ） 【化１５】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，ｎおよびＲ３　は上記に定義され
    ている）の誘導体に変え、さらに任意に式（ＩＶ）Ｒ２
    　′−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
    ＩＶ）（式中、Ｒ２　′およびＸは上記に定義されてい
    る）の誘導体と作用させ、式（Ｉ）の誘導体の特種例で
    ある、式（Ｉ／ｂ） 【化１６】 （式中、Ｒ１　，Ｚ，Ｒ２　′，Ｒ３　及びｎは上記に
    定義されている）の誘導体に変え、得られる式（Ｉ／ａ
    ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ
    ）の誘導体を、通常の分離手段を用いて適宜それぞれの
    異性体に分離し、さらに通常の精製手段を用いて精製し
    、もし必要があれば医薬品として許容出来る酸との付加
    塩に変換することを特徴とする上記製造法。
19. 【請求項１９】　　請求項１より請求項１７までのいず
    れかに記載の活性成分の少くとも一種類を単独でまたは
    医薬品として許容でき、毒性がなくかつ不活性な賦形剤
    もビヒクルと混合して含有し、かつうつ病、ストレス、
    精神病、不安、疼痛、精神分裂病および高血圧の治療、
    粥腫（アテローム）の予防並びに食行動および性行動を
    修正する薬剤として有用な医薬組成物。