PT97286B - Processo para a preparacao de novos derivados do 3-aminocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do 3-aminocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS
DO 3-AEINOCRONANO 3 DE COMPOSIÇOES FARRACWlCAS qr3 OS CONTÈR
ADIR ET CORPAGNIE
A presente invenção diz respeito a nm processo para a preparaçao de novos derivados do 3-aminocromano.
Os 3-aminocromsnos e os 3-aminotiocromanos são conhhecidos como ligandos dos receptores do sistema nervoso central utilizáveis em particular, como ligandos dos receptores da serotonina, no tratamento das perturbações do sistema nervoso central, da depressão e da ansiedade.
Derivados do aminocromano e do aminotiocromano estão, por exemplo, descritos nas patentes de invenção europeias EP 279150 e EP 222996. Os compostos descritos nestas patentes de invenção apresentam uma certa afinidade para os receptores 5-HT1A mas igualmente para os receptores D^í o que leva a uma selectividade muito fraca. Dm factor 10 separa as afinidades ^HTn em relação a D2· Pelo contrário, os compostos obtidos pelo processo de acordo com s presente invenção que são derivados do 3-aminocromano e do 3-aminotiocromano, para alám do facto de as suas estruturas serem novas, possuem propriedades farmacológicas notáveis. Com efeito, são ligandos muito potentes dos receptores Esta granas afinidade á muito mais interessante visto que á reforçada por uma grande selectividade face a estes receptores em relação aos receptores θ <χ2. A afinidade dos compostos preparados pelo processo de /acordo com a presente invenção em relação aos receptores > 2 L
5-HT1A β respectivamente 10 vezes e 10 vezes mais importan te do que a observada para os receptores θ #£· Estas ng táveis propriedades farmacológicas tornam os compostos prepa rados pelo processo de acordo com a presente invenção utili aáveis no tratamento das doenças do sistema nervoso central, especialmente do sistema serotoninérgico, como a depressão, a ansiedade, o stress”, a esquizofrenia, a dor e ignalmente no tratamento da hipertensão, na prevenção do ateroma e como modificador alimentar e sexual.
Eais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral,
na qual
- Z representa nm átomo de oxigénio ou de enxofre,
- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada,
- R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo âe cadeia linear ou ramificada,
- n representa nm número inteiro compreendido entre 1 e 6,
- representa um gr^po nitrilo, amino event^almente substituído por:
Λ*
Ζ'ΐ . nm grupo acilo de cadeia linear ou ramificada com portando 2 a 7 átomos de carbono, . um grupo alquilsulfonilo, . um grupo arilsnlfonilo eventualmente substituído por um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi ou nm átomo de halogéneo, , um on. dois grupos acilo (C^-C^) eventualmente subs titnídos por um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi, um átomo de halogéneo on um grupo fenilo eventualmente substituído por nm grupo alquilo, alcoxi, hidroxi on nm átomo de halogéneo, . um ou dois grupos alquilo (C^-C^) de cadeia linear on ramificada,
- ou representa um qualquer dos seguintes grupos de fórmulas gerais.
Kor·
em que . Y e Y* iguais on diferentes representam, eada nm, nm · átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou hidroxi, . m representa um número inteiro igual a 1 on 2, . e o átomo de azoto do ciclo piridina situa-se na posi ção of, β , X ou S da junção do ciclo, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico se podem citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, canforieo, etc., caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial: quer a, nm composto de fórmula geral,
na qual R^ e 2 têm os significados definidos antes, que se faz reagir com nm derivado de fórmula geral
R»-(CHO) -X (III) d n na qual R^ θ n têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogeneo, para se obter nm derivado de fórmula geral I/a, caso particu.4
- - .ív-.i.-J* lar dos derivados de fórmula geral I
(I/a) na qual R^, R^, Z e n têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se faz reagir com nm derivado de fórmula geral
R’2-X (IV) na qual R1 dela linear logáneo, para se obter nm lar dos derivados representa nm grupo alqnilo (C-^-C^) de caon ramificada e X representa um átomo de haderivado de fórmula geral I/b, caso particude fórmula geral X,
(I/b) na qual R, 2, R’2> R^ e n têm os significados definidos antes, quer b nm composto de fórmula geral ζ
ί
NH — R'2
R-,0 (V) na qual R^, JZ e R^ os significados definidos antes, que se faz reagir;
- quer com um composto de formula geral
R3-(CH2)n-X (III) na qual R^, n e X têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de formula geral I/b, caso particular dos derivados de fdrmnla geral I
(I/b) na qual R^, Z, dos antes,
- quer com um
Rn e n composto de têm os significados definifdrmula geral (Xll/a) na qual X tem o significado definido antes e m represen ta um número inteiro compreendido entre 1 e 3, para se obter um derivado de fórmula geral I/c, caso particu8 lar dos derivados de fórmula geral I,
(CH2)m-CN (I/o) na qnal R^, Z, R’2 θ ffi têm os significados definidos antes, qne se reduz de modo catalítico na presença de níquel de Raney e de amoníaco, ou quimicamente com hidreto de lítio/alumínio, on com sódio no seio de álcool, para se obter um derivado de fórmula geral I/d, caso particular dos derivados de fórmula geral I
R-jO
(CH2)n-NH2 (I/d) na qnal S^, Z, R’2 e n tem os significados definidos antes, qne se faz reagir . quer com nm composto de formula geral R4A “ ε02 “ x (VI/A) na qnal R^ representa um grupo alquilo on arilo eventual mente substituído por um grupo alquilo e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral I/e, caso particii lar dos derivados de fórmula geral I
na qual R^, 2, R‘2> R^ θ n têm os significados definidos antes, . quer com um composto de fórmula geral
R^b - GO - T (VI/B) na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e T representa um ’ grupo eliminável escolhido entre o halogéneo, ou alcoxi inferior ou um composto de fórmula geral
R^-co-o-co-r^ (VI/c) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral
RjO
R’2 (CH2)4NH-CO-R4b (I/F) •10 na qual R^, R'2, Z, R^ e n têm os significados definidos antes, caso particular dos derivados de fórmula geral I, em que o símbolo representa um grupo amino substituído por um grij po acilo de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 7 átomos de carbono, quer c nm composto de fórmula geral ,
na qual R^ e Z têm os significados definidos antes, que se submete a. uma aminação redutora na presença de nm derivado de fórmula geral
R2 - RH - (CH2)n-R3 (VIII) na qual R2, R^ e n têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I, que, quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, se pode submeter à acção de um derivado de fórmula geral
R’2 - X (IV) na qual Bh e λ têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos derivados de fórmula geral I li
RiO
(CH2)n-R3 (I/b) na. qual R^, Z, R’^, R^ e n têm os significados definidos antes, quer ainda d nm composto de férmula geral,
(IX) na qnal e Z têm os significados definidos antes e X representa nm átomo de halogéneo, qne se faz reagir com nm derivado de férmula geral,
H2N - (CH2)n - R3 (λ) na qnal n e R^ tèm os significados definidos antes, para se obter nm derivado de férmula gera I/a, caso particular dos derivados de férmula geral X,
(I/a) na qnal Rj, Ζ, n e têm os significados definidos antes, ζ
que, eventualmente, se faz reagir eom um derivado de fórmula geral r’2 - X (IV) na qual e X têm os significados definidos antes para se obter um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos derivados de fórmula geral I,
(I/b) na qual R^, 2, R'2, R^ e n têm os significados definidos antes, derivados· de fórmula geral I/a, I/b, I/c, 1/d e X/e de que, eventualmente, se separam os isómeros de acordo com uma técnica clássica, que se purificam, mediante uma tócnica clássica de purificação, e que, eventualmente se transformam nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.
Os ensaios de ligação demonstraram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção se comportam como ligandos muito potentes dos receptores com uma actividade agonista ou antagonista ao nível do sistema nervoso central, Este enorme afinidade ó acompanhada de ζ
u uma selectividade muito grande face a estes receptores em relação aos receptores e (X^·
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, por conseguinte, a sus aplicação no tratamento do “stress”, da ansiedade, da depressão, da esquizofrenia e da dor, das doenças cardiovasculares e da hipertensão. Podem iguslmente modificar o comportamento alimen tar e sexual.
A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas comportando como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um áci do aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um on vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo pro cesso de acordo com a presente invenção podem citar-se mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gálulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, pomadas, geles dármicos, etc.
A posologia varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como da via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral.
De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,1 e 100 mg para nm tratamento em 1 a 3 to mas por 21* horas.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
Exemplo 1:
3-/N-(^-Ftalimido-butil)-amino /-5-metoxi-cromano
Sm nm balão, dissolvem-se 2,2 mmoles de 3-amino-5-metoxi-cromano (descrito na patente de invenção europeia EP 279150) em 6 ml de dimetilformamida. ns presença de 2,*+ mmo. les de N-(^-bromobutil)-ftalimida, de 6,6 mmoles de carbonato de potássio e de uma quantidade catalítica de iodeto de potés sio. Deixa-se a mistura sob agitação a 60°C durante 6 horas. Após arrefecimento, evapora-se o dissolvente e extrai-se 0 produto bruto reaccional, após hidrólise aquosa, com diclorometano. Após lavagem, secagem e evaporação da fase orgânica, obtém-se 0 composto pretendido após purificação mediante cromei tografia em coluna de sílica (dissolvente de eluição: éter/ /éter de petróleo: 5/95).
Rendimento: 67 /
Μηνμμ·μ««μ>μ '·*»«·*
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDC1.J :
—— ----------------------X.,., -> |1( <
a £ = 1,56 ppm (3H,m) b £ = 1,75 Ppm (2H,m) c 5 entre 2,4-7 e 2,92 ppm (2H,dd) d 6 = 2,75 PPm (2H,t) e <5 = 3,09 PPm (lH,m) f & - 3,62 ppm (2H,t) â è - 3ppm (3H,s) h β entre 3,34· e 4-,13 PPm (2H,m) i $ entre 6,4-2 e 7,33 ppm (7H,m)
Exemplo 2:
J -----3-Z N-?ro pil-K- (4- f t al imido - tmt il) - amino £- 5 -me t ox i-0romano
Dissolvem-se 1,5 mmole . do composto preparado no exemplo 1 em 10 ml de dimetilformamida na presença de 4-,4 mmo les de 1-iodopropano e de 4,4 mmoles de carbonato de potássio. Depois de 24 horas de agitação a 60°C, evapora-se 0 dissolven te e retoma-se o composto brnto reaccional com 10 ml de ágna e extrai-se com diclorometano. Seca-se e evapora-se a fase /16
A *0 orgânica e obtem-se o composto pretendido apds purificação mediante cromatografia em coluna de sílica (dissolvente de . eluição ; éter/éter de petréleo 1/99).
Rendimento: 81 %
Ressonância magnética nuclear do protão : (CDCl^):
a 5 = 0,88 ppm (3H,t) b 8 = 1,43 ppm (4H,m) c £ = 1,72 ppm (2H,m) & 6 = 2,50 ppm (3H,m) e 6 = 2,60 ppm (2H,m) f é ~ 2,88 ppm (lH,dd) g è =3,12 ppm (lH,m) h è =3,70 ppm (3R,m) i £ =3,80 ppm (3H,s)
15= 4,24 ppm, (ÍH, m) k S entre 6,4-2 e 7,84 ppm (7H,m).
Exem-
Exemplo 3
3-/ N-(3-Ftalimido-píopil)-aminí’-7^aôtoxi-cromano
............... IIHWinlWIWWMΜ— |—(.Μ·Ι—Ι·|ΜΠιΙ·»··'··Ι·*Π·ϋ· -W^gHiiWI ll* —
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-(4~bromobutil)-ftalimida pela N-(3-bromopropil)-ftalimida, obtém-se o composto pretendido
Rendimento ·. 70 i
Ressonância magnética nuclear do protão; (CDCl^) ;
ÇH3 £
II h
a $ - 1,56 ppm (lH,s) b ó =1,87 ppm (2H,m) ς S entre 2,44 e 2,90 ppm (2H, dd) d S - 2,79 ppm (2H, m) e £ = 3,06 ppm, (ÍH, m) £ ê - 3>78 PPm (6H,m) £ £ = 4-,12 ppm (lR,m) h $ entre 6,40 e 7,83 ppm (7H, m).
Exem-
Sxemplo 4
3-/* N-Propil-N-C 3-f talimido-propil)-amino./-5-met oxi-cromano
Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto do exemplo 3, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: ?6 $
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^)
a $ - f,90 ppm, (3H, t) b 6 - 1,46 ppm, (2H, m) c S = 1,81 ppm (2H, m)
d £ = 2,50 ppm (3H, m)
e 6 - 2,64 ppm (2H ,m)
íí~- 2,82 ppm (ÍH, dd)
3,10 ppm (Ui, m)
h £ = 3,72 ppm <3H, m)
i $ = 3,79 ppm (3H, s)
4 * = 4,23 ppm (ÍH, ra)
k £ entre 6,40 e 7,83 ppm (?H, m)
i2
Bxemplo 5
3-/ iN-(2-Ftalimido-etil)-amino y-5-metoxi-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a N-(4-bromobutil)-ftalimida pela N-(2-bromoetil)-ftalimida e deixando a mistura reaccional sob agitação durante 1+0 horas, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento j 30 %
Ressonância magnética nuclear do protão ; (CDCl^) h
a 6 = 1,43 ppm (1H, s)
b ô entre í 2,44 e 2,88 ppm
c è *3,03 ,ppm C«, m)
d S = 3,15 ppm (ÍH, m)
â è = 3,78 ppm (3H, s)
f s = 3,81 ppm (3H, m)
£ £ = 4,1 ppm (lH,m ) & ô entre 6,40 e 7,85 ppm (7H, m)
Exem·
X
Exemplo 6
3-/*N-Propil-N-(2-ftalimido-etil)-amino _/-5-metoxi-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto do exemplo 5, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento j 70 X
Ressonância magnética nuclear do protão : (CDClO :
νΡΐ·ΐΊΐΊ!ΐΊΐ»ι·ι))——η·>ι·ΊΐΐηΐΜιΐιι··Ί :±u ,·.·χι iimi .l> -Μι ·ΐΐΐ·ΐιΐ·' rn ·—r τίχιιιιι.ι.ιγιιι-.ιιιιιιι i .Mfi—'Ίι>»·ΐιΐ 'tt-“ι· -<h··— rr -rr -rr <μ·>*μ» j
a $ =* 0,79 Ppm (3H, t)
b $ « 1,1+0 ppm (2H, m)
c è = 2,50 PPm (3H, m)
à 6 = 2,81+ PPm (3H, m)
e 6 « 3,19 ppm (IH, m)
f t> = 3,71 ppm (3H, m)
£ S = 3,79 PPffl (3K, s)
h è> = 1+,15 ppm (IH, m)
i é entre 6,1+0 e 7,33 ppm (7H, m).
Exem·
Exemplo 7
3-/4-/N-(5-Metoxi-3-cromanil)-amino /-butil /-2-oxo -2,3-dihidro-oxazolo/ 4,5-b -/piridina
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a N-(4-bromobutil)-ftalimida pela N-(4 -bromobutil-2-oxo-oxazolo/ 4,5-b J piridina e deixando a mistij ra reaecional durante 48 horas sob agitação, obtém-se o composto pretendido.
Rendimentos 53 X
Ressonância magnética nuclear do protão s (CDCl^)s
I = 1,34 ppm (IH, s) b £> s 1,63 ppm (2H, m) c & = 1,90 ppm (2H, m) d è = 2,48 ppm (IH, dd) e è - 2,78 ppm (2H, m) f è =2,92 ppm (IH, dd) £ è = 3>O7 W (IH, sã)
h è = 3.32 ppm (3H, s)
S entre 3.3*+ e h-,14 ppm (2H, m) %
I è = 3,97 ppm (2H, m) k $ entre 6,44 e 8,10 ppm (6h, m)
Exemplo 8
3-/ 4-ZN-Propil-N-(5-ffietoxi-3-cromanil)-amino J7-butil „7-2-.oxo-2,3-dihidro-oxazolo/’4,5-b J piridina >
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2 mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto do exemplo 5, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento; 65 X
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^)
2. 8 = 0,84 Ppm (3H, t)
b S = 1,40 Ppm (2H, m)
c ε = 1,50 PP® (2H, m)
d 6 = 1,35 ppm (2H, m)
e X = 2,49 ppm (3H, m)
£ ε * 2,62 ppm (2H, m)
£ & = 2,83 PPm (ÍH, m)
h 6 = 3.08 Ppm (ÍH, m)
i á = 3,66 PPm e 23 PP® (2H, m)
1 & = 3,31 Ppm (3H, s)
k 8 = 3>9^+ ppm (2H, t)
1 è entre ' 6,^8 e 8,10 ppm (6H, m).
Exemplo 9
3-Z ii-/‘N-(5-Kstoxi'“3-ttoKianil)-amino _7-bntil J7-^, 4- d i oxo-3-97 as pi ro/ decano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo a K-íVbromobufciD-ftalimida pelo K-(M-bromobutil)-2,l+-dioxo-3-aza£piro/^,5 / decano e deixando a mistura reaccional durante 2^ horas sob agitação, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 6$ %
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl-J;
------,---—«-------— 3
â 8 entre l,1^ e 1,3^ ppm (13H, m) b á = 2,)+6 ppm (ÍH, dd)
ç «$ - 2,59 PPm (4h, s)
d = 2,74 ppm (2H, m)
e s = 2,92 ppm (ÍH, dd)
f è = 3,05 ppm (1K, m)
Jg è = 3,80 ppm (6H, m)
h è = 4,13 ppm (1H, m)
i é entre 6, ,41 ç ϊ 7,04 ppm
Exemple 10
3-Z 4-£N-Prcpll-N-C5-metoxi-3-cromanil )-amino J7-butil 7-2,4-dioxo-3-azaspiro/4,5 / decano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto do exemplo 9, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 72
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^)
a 6= 0,89 ppm (3H, t) b S entre 1,45 e 1,75 ppm (l4H, m) c S = 2,52 ppm (9H, m)
d 6 = 2,8^ PPm (1H, m)
e 6 * 3,H ppm (1H, m)
f $ = 3,73 ppm (3H , m)
S ε = 3,81 PPm (3H, s)
h ε = 4,22 ppm. , (1H , m)
i £ entre 6,39 e 7/2 ppm (3H,m).
Exemplo 11
3-/* 4-/ N-( ^-Metoxi-3-cromanil)-amino ./-butil-7-2,4-di· oxo-3-azaspiro/ 3*3·^ 3 octano
Procedendo de acordo com o processe descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-(4-bremebutil)-ftalimida pelo N-(4 -bromebutil)-2,i+-dioxe-3-'2.zabiciclo/’ 3·3·θ / octano e deixando a mistura reaccional sob agitação durante 24 horas, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 66 /
Ressonância magnética nuclear do protão: (GDGl^)
• · · /
a δ entre 1,18 e 2,19 ppm (11H, m) b & = 2,5^ ppm (1H, dd) c <£ = 2,57 ppm (2H, m) d zf = 2,83 ppm (1H, m) e S =3,29 ppm (3H, m) £ <$ = 3,50 ppm (2H,t ) & δ entre 3,8o e 3,92 ppm (4-H, m) h 6 = ^,35 ppm (1H, m) i £ entre 6,^3 e 7,06 ppm (3H, m).
Exemplo 12
3-Z N-Propil-R- (5-Metoxi-3” croma nil) -amino J-butil /-2,^-dioxo-3-azabicicloZ3»3«0 I octano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substituindo o composto do exemplo 2 pelo composto do exemplo 11, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 78 %
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^) :
e b e b
a S = 0,86 ppm (3H,m) b & entra 1,13 e 2,18 ppm (12H, m) c è = 2,52 ppm (5Ή, m) d è = 2,8*4- ppm (1B, dd) e & =3,12 ppm (3H, m) f = 3Λ& ppm (2H, t) £ é> = 3,7¼ PPm (ÍH, m) h £ - 3,82 ppm (3B, s) $ = 4,21 ppm (ÍH, m) j, S entre 6,^+1 e 7,06 ppm (3H, m)
Exemplo 13
5-Retoxi-3-/N-propil-N-(cianometil)-smino ./-cromano
Em um balão, dissolvem-se 6,8 mmoles de 3-(N-propil)-amino-5-metoxi-cromano (descrito na patente de invenção euro peia EP 279150) em 10 ml de dimetilformamida na presença de 20 mmoles de cloroacetonitrilo, de 20 mmoles de carbonato de potássio e de uma quantidade catslíce de iodeto de potássio. Agita-se a mistura reaccional durante 2¼ horas a 60°C. Após arrefecimento, evapora-se 0 dissolvente e extrai-sè 0 produto bruto reaccional, após hidrólise aquosa, com diclorometano. Após lavagem, secagem e evaporação da fase orgânica, obtám-se o composto pretendido após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica (dissolvente de eluição: dicloro metano/metanol : 99/1)
Rendimento: 79 / (
Ressonância magnética nuclear do protão; (CDCl^):
a ε — 0,92 ppm (3H, t)
b 6 1,52 ppm (2H,m)
c ε 2,68 PPffl (3H, m)
tí ε = 2,98 (ÍH, dd)
â s = 3,10 PPm (ÍH, m)
£ ε 3,70 PPm (2K, s)
£ δ = 3,34 ppm <3H, s)
h ό = 3,91 ppm (1H, m)
i δ = 4,29 ppm (ÍH, m)
I £ entre 6,45 e 7,08 ppm (3H, m).
J
Sxemplo 14
5-Metoxi-3-/ N-propil-M-(2-aminoetil)-amino J7-croma no
3m um balão, dissolvem-se 5,4 mmoles do composto preparado no exemplo 13, em 30 ml de tetrahidrofurano. Adicionam-se 11 mmoles de hidreto de lítio e alumínio, lentamente sob atmosfera inerte. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se, em seguida, 15 ml de ágya gelada a mistura arrefecida com gelo. Recupere-se então a fase orgânica, seca-se e evapora-se,para se obter o produto pretendido após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica (dissolvente de eluição; diclorometano/rnetanol ; 99/1).
Rendimento; /2
Ressonância magnética nuclear do protão ; (CDCl^)
a & = 0,39 ppm (3H,t ) b = Ι,Μ-6 ppm (2H, m) e & entre 2,44 e 2,71 ppm (3H, m) d 6 = 3,14 PPm (ÍH, m) e $ = 3Λ3 ppm (2H, compacto) f £ - 3»30 ppm (4h, m) £ 6 ~ **,25 ppm (ÍH, m) h S entre ó,40 e 7,04 ppm (3H, m)
Exemplo 15 g-TMetoxi^-Z* N-propi3w?i-/,2-<4-tdluen0“Sulfonilamino)-et il J2 -amino Ζ-cromano
Dissolvem-se 4 mmoles do composto preparado no exem/12
v.
w pio 14 em 3θ »1 de diclorometano arrefecido com gelo. Adiei onam-se 11,4 mmoles de trietilamina, gota a gota, e depois 4 mmoles de uma solução de cloreto de tosilo em solução em diclorometano. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 3.0 minutos ã temperatura ambiente. Svapora-se então o dissolvente obtém-se o composto pretendido apés purificação mediante cromatografia em coluna de sílica (dissolvente de eluição í diclorometano).
Rendimento: 88 %
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDC1^):
a & - Q>76 ppm (3H, t) b é =1,32 ppm (2H, m) c <5 =2,36 ppm (5Ή, m) d $ entre 2,48 e 2,52 ppm (4H, m) e 6 - 2,92 ppm (3H, m) f 6 = 3>69 ppm (1H, m) & 6 = 3,82 ppm (3R, s) h é = 4,10 ppm (1H, m) è - 5,11 ppm (1H, composto)
S entre 6,43 e 7,73 PPm (7H, m).
Exem· ./ai fi ζ .-«vi»
Exemplo 16
5-fêetoxi -3-ZN-Z4-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-l-piperidinil)-butil 7-amino J^-c romano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo l,mas substituindo a K-(4-bromobntil)-ftalimida pela N-(4-bromo)-butil-4,4-dimetil-2,6-dioxo-piperidina e deixando a mistura reaccional sob agitação durante 24· horas, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 53 X
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl..):
...............—...................................................3
a ε = 1,06 PPm (6H, s)
b 6 = 1,55 PPm (5H, m)
c 6 = 2,40 PPm k , m)
d £ = 2,70 ppm <2H, m)
e «N s = 2,90 ppm (IH, dd)
£ ε = 3,09 ppm (IR, m)
£ ε = 3,76 Ppm <óH, m)
h ε = ^,17 PPm (IH, m)
i ε entre 6,4-0 e 7,0ó ppm
Exemplo 17
5-Retoxi-3-/-N-propil-N-/'h--(4,^-aiffietil-2,6-<3iQxo-l-piperidinil)-butil ./-amino /-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 2, mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto do exemplo 16, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 77 /
Ressonância magnética nuclear do protão:
(CDC1 ):
CH3 h
CH2-CH2-CH2-CH2— N d ç ç g a & - 0,88 ppm (3H, t) b <£ = l,0ó ppm (6K, s) c S - ΐΛθ PPm (6H> m) d éf = 2,52 ppm (9H, m) e S = 2,84 ppm (IH, m) f & =3,10 ppm (IH, m) ã & = 3 >75 ppm C3H> s) h 6 = 3,83 ppm (3H, s) i & - 4,26 ppm (1K, m)
j. S entre 6,42 e 7>O5 ppm (3H, m)
Ζ
Exemplo 18
5-Metoxi-3-[N-propil-N-[3-(4-tolueno-sulfonilamino)-propil]-amino]-cr omano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo o 3-amino-5-metoxi-cromano pelo 3-(N-propil)-amino-5-metoxi-cromano e a N-(4-bromobutil)-f talimi^ da pelo l-bromo-3-(4-tolueno-sulfonil)-amino-propano e deixando a mistura reaccional durante 72 horas sob agitação, ob têm-se o composto pretendido.
Rendimento: 65%.
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDC1~):
CH3 h d b a :H2-CH2-CH3
a b = 0,88 ppm (3H, t)
d entre 2,40 e 2,70 ppm (8H, m) e S = 2,83 ppm (ÍH, dd) f b = 3,08 ppm (3H, m) ‘ 3ii
- 3,75 ppm (ÍH, m)
h «5 = 3,33 ppm (3H, s)
i ó = 4,17 ppm. ζ Iri j m.)
i £ entre 6, ,25 e 75
Exemplo 19
5-hetoxi-3-/X-propil-K-(3-cianopropil)-amino ,7-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 13 mas substituindo o cloroacetonitrilo pelo 4-bromobutironitri lo, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 73 3
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^)
£ * 0,91 ppm (3H, t)
£ = 1,43 ppm (2H, m)
è = 1,30 ppm (2H, m*)
& entre 2, ,42 e 2,73
£ = 2,39 ppm (lH,dd)
£ £ = 3»16 ppm (IR, m) fâs g 6 = 3,32 ppm (4K, m) h t$ = 4,24 ppm (lE,m) i £ entre 6,44 e 7,07 ppm (jH, m)
Exemplo 20
-M e t o x i-3- / II- p ro p il - N-(4-amino cu t il) - amino _7- c roma no
Rrocedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 14 mas substituindo o composto do exemplo 13 pelo composto do exemplo 19, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 69 /
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCK)
a 6 = ΰ,οΐ ppm (3H, t) b / - 1,41 ppm (6E, m) c £ entre 2,34 e 2,63 ppm (9H,m) d £ = n,30 ppm (ÍH, dd) e £ = 3,37 ppm (ÍH, m) f £ ~ 3>^θ Ppm (lH,m ) â £ = 3,76 ppm (3H, s) h $ = 4,18 Ppm C1H, m) i £ entre 6,33 e 6,98 ppm C3H,
Exemplo 21 ? -Me t oxi- 3- / N - propi I-N - /~4-1 o lu eno- s u lfonl lamino) - butll Τ'-amino Τ’-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substituindo o composto do exemplo 14 pelo composto do exemplo 20, obtém-se o composto pretendido.
Rendimento: 89 X
Ressonância magnética nuclear do protão: (CDCl^)
a 8 - 0,84 ppm (3H, t) b <$ entre 1,3? e 1,?7 ppm (6H, m) 5 S entre 2,39 e 2,?6 ppm (8H, m)
a s = 2,83 PPm (1H, dd)
t = 2,94 PPm (2H, q)
f b = 3,06 PPm (Hi, m)
£ è = 3,73 PPm (IS, m)
h s = 3,82 PPm (3H, s)
i è = 4,21 ppm (UI, m)
’ΰ <5 = ρρη (ΙΗ, compacto) k b entre 6,41 e 7,7? ppm, (7H, m)
Rxemplo 22
3-Z* 4-/-N-propil-W-(?-metoxi-3-tiocromanil)-amino ./-butil ^7-2,M-dioxo-3-azaspiro f'*// decano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo o 3-amino-?-metoxicremano pelo 3-ami no-?-metoxi-tiocromano, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 23 ?-Metoxi-3- ·[/$-/**+-( l,l-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-2-benzisot iazolil) - butil τ’-amino J cromano
Frocedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)-ftalimida pelo 1,1-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro-2-(4-bromo-butÍl)-benzisotiazol e deixando a mistura reaccional sob agita;ão durante 2*+ horas, obtém-se o composto pretendido,
Exemplo 2*+ ?-Metoxi-3- propil-N-/ 4-( 1,1-dióxido-3-oxo-2,3-dihidro- 2-benzisotiazolil)-butil./-amino 7-cromano (oxalato)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto aa
X do exemplo 23, obtém-se o composto pretendido que se salifica com ácido oxálico.
Ponto de fusão: 85°C
Composição centecimal:
Calculada:
Encontrada:
57,17
56,92
Η N S
5,71 4,98 5,93 5,88 5,11 5,84
Exemplo 25
3- 2-/* N-( 5-Metoxi-3-cromanil)-amino ,7-etil}· 3-azaspiro /4,5^ decano-2,4-diona
Procedendo de acordo com o processo descrito n^ exemplo 1, mas substituindo a N-(4-bromobutil)-ftalimida pelo N-(2· -bromobutil)-2,4-dioxo-3~azaspirc-/r4,5,/decano e deixando a mistura reaccional durante 24 horas sob agitação, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 26
3- £ 2-Z Propil-N-( 5-metoxi-3-cromanil)-amino J7-^til J -3-azaspiro £ 4,5 J decauo-2,4-diona (oxalato) procedendo de acordo com o processo descrito no exempl
2, mas substituindo o composto do exemplo 1 pelo composto obti do rz exemplo 24, obtém-se o composto pretendido que se salifi ca com ácidp oxálico.
Ponto de fusão: 56cC
Sxemplo 27
2-/N ?ropil-M-(5-hidroxi-3-cromanil) -amino ./-bntilj^· -3-azaspiro/,4,5 /d5cano-2,4-âiona (oxelato)
Faz-se reagir 0 composto obtido no exemplo 10 com tricrometo de base no seio de cloreto de metileno a uma temperara tura de -lí)°C* Oot^m“Sô deste modo o composto pretendido que se salifica.
Rendimento ; áo £ ponto de Fusão : ól°C
Composição centecimal *
C H
Calculada · °2,53 7,39 5Λο
Encontrada; 62,27 7,64 U C7 J is1-
Sxemplo 28
Oxalato de ©3- JT 4-ZN(5-metoxi-3-crom.anil)-emino J-butil J -2,4-dioxo-d-azaspiro/;4,5 ./decano.
procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo 0 3-amino-5-metoxi-cromano pelo ©3-smino-5-metoxi-cromano (obtido mediante reacção do 3-amino-]?-metoxi-cromano com o acetil δ © valina em meio metanólico e filtração da solução obtida seguida de cristalizações sucessivas) obtém-se 0 composto pretendido.
Dxem,. : 4o
κ.
Exemplo 29
Oxalato de ©3- £4-/Nn-propil-N-(5-metoxi-3“Cromanll)-amino /-butil J -2,4-diexo-3-azaspiro /4,5 / decano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo o composto do exemplo 9, pelo composto do exemplo 28, obtém-se o composto pretendido. Salificação com ácido oxálico.
Ponto de fusão : 68 °C.
Poder rotatório D : +50°.
Exemplo 30 θ ^~j[4/N<5-Metoxi-3-cromanil)-amino/-butil J -2,4-dÍoxo-3-azaspiro /4,5/ decano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo o Θ 3-amino-5-metoxi-cromano pelo O 3-amino-5-metoxi-cromano (obtido mediante reacção do 3-ami no-5-metoxi-cromano com a aceti3-SÇ) valina em meio metanélico, filtração da solução obtida seguida de cristalizações suces sivas), obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 31
Oxalato de © 3-J 4-/Nn-propil-N-(5-metoxi-3-cromanil)- amino/-buti -2,4-dioxo-3-azaspiro /4,5 / decano (oxa lato
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem&
pio 29, mas substituindo o composto do exemplo 28 pele composto do exemplo 30, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão í 68cC
Poder rotatório D : -90°.
Sxei&plo 32 ® 3 N-(^-Metoxi-3-cromanil)-amino 7-butil J -2,4-dioxo-32^zafelGíclo £ 3.3.0 J octano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o 3~&mino-5-metoxi-cromano pelo © 3 -agiino-^-metoxi-cromano, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 33 θ 3- [ f fln-propíl-N-( ^-metoxi-3-cromanil) -amino Z-bu til_j_j-2,4-dioxo-3-azabiciclo Z 3.3.0 } octano (oxalato)
Frocede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 12, mas substituindo o composto do exemplo 11 pelo composto do exemplo 32. Salifica-se com ácido oxálico.
Poder rotatório <X D_da amina livre: +5>7° (20 mg em ml de clorofórmio).
Exem..-Λ42 ,/
Exemplo <4 θ èZ N-( 5-l>'etoxi-3-eromaníl)-amino ,7-fcutil j -2,4-dioxo-3-azabiciclo /3*3.0 octano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas suostituindo o 3-amino-5-metoxi-cromano pelo 3 -amino-5-metoxi-cromano, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo j5
Qxslato de θ 3- f 4-Zín-propil-M-(5-metoxi-3-cromanil)-amino _7-Lutil_J-2,4-dioxo-3-a2abiciclo /“3·3·0-/ octano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 12, mas STibstitnindo o composto do exemplo 11 pelo compos to obtido no exemplo 34, obtém-se o composto pretendido. Salifica-se com ácido oxálico.
Poder rotatório o< D ds amina livre; (20 mg, 3 ml CHC13)í -57°
Exemplo 36
5-Metoxi Q 3-ZNn-propil-N-(octanometil)-amino_7-cromano.
Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 13, mas substituindo 0 3-amino-5-metoxi-cromano pelo © 3-amino-5-metoxi-cromano, obtém-se 0 composto pretendido.
ζ
Exemplo 37
5-ketoxi- (+) 3~ZNn-propilZ-(2-smino-etil)-amino £-cromano iZocederdo de acordo com o processo descrito no exemplo 14, mas sucstituindo o composta preparado no exemplo 13 pelo composto ectido no exemplo 36, obtém-se 0 composto co título.
►
Exemplo 38
5-ketoxi- © 3-Z Kn-propil-N-Z2-(4-tolneno-sulfonilsmino)-etil y-amino ./-cromano (oxelato)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substituindo o composto preparado no exemplo 14 pelo composto obtido no exemplo 37, octém-se o composto pretendido. Salifica-se com ácido oxálico, >
Ponto de Fusão : 132°C. ·
Poder rotatório o< D da amina livre: +44° (20 mg em ml de clorofórmio).
Exemplo 39
5-ketoxi- θ 3-/* Kn-propil-H-(cianometil)-amino J7-croma no rrocedendo de acordo com 0 processo descrito no .exemρΐο 13 , mas substituindo o 3“smino-5“metoxi-cromano pelo (2) 3-amino-5-metoxi-cromano (obtido no exemplo 30), obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 40
5-1etoxi-Q J-/Nn-propil-l-(2-amino-etil)-amino J-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 14, mas substituindo 0 composto do exemplo: .13 pelp: composto do exemplo^39, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 41
5-letoxi- O 3-Zs» -propil-N-/*2-{4<Olneno-sulfonilsmino)-etil ./-amino 7- cromano (oxalato) procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 15j mas substituindo 0 composto preparado no exemplo 14 pe lo composto obtido no exemplo 40, obtém-se o composto do título. Salifica-se com écido oxalico.
Ronto de fusão: 132°C poder _rotatério_o( D da__amina_livre ; -44° (20 mg em 3 ml de cloroférmio)
Exemplo 42
5-ketoxi- θ 3-/*:!n-propil-T<-.(3-cianopropil)-amino /-cromano rrocedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 19, mas substituindo o 3-aminO‘-5-metoxi-croníano pelo θ 3-amino-5-metoxi-cromsno, obtém-se o composto pretendido.
Oxemplo 43
5-letoxi-©3-/’Xn-propil-N-íkPnmino-bntill^amino J-zromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 20, mas substituindo o composto do exemplo 19 pelo compos to obtido no exemplo 42, obtém-se o composto pretendido.
Sxsmplo 44
5-l· etoxi-©3-/“ Kn-propil-N-(4-(4-tolueno-sulfonilamino)-butily-amino y-cromano (oxalato)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 21, mas substituindo o composto do exemplo 20 pelo compos to do exemplo 43, obtém-se o composto pretendido. Salifica-se com écido oxélico.
Ponto de Fusão: >5°θ·
Poder rotatório o( D da amina livre; +52° (PO mg em ml de clorofórmio).
Sxem
Exemplo 45
5-hetoxi-^3<tfn-prr»pil-R ^j-clattAprepil^-aoifto^J-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem-.,. pio 19, mas substituindo 0 3-amino-5-metoxi-cromano pelo Q 3-amino-5-metoxi-cromsno, obtém-se o composto pretendido.
I
5-ketoxi
Sxemplo 46
3i*Ha- propil-N-(4-amino-butil)-amino /-cromano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo* 20, mas substituindo o composto do exemplo 19 pelo composto do exemplo 45, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 47
5-Metoxi- Ώ 3-(ZKn-propil-R-/‘4-(4-tolueno-sulfonilamino)-bntil ./-amino ,7-eromano (oxslato)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 21, mas substituindo o composto do exemplo 20 pelo composto do exemplo 46, obtém-se o composto pretendido. Êalifica-se com acido oxalico.
Ponto de fusão: 95°C
Poder_rotatório da amina livrej. -52°C (20 mg em ml de clorofórmio).
Sxemplo 43 ?I- £-2-/1 ’η-prop^l-N’-(5-K3toxi-cromanil)-amino /-etil J·
-acetamida (oxalato)
3m nm balão/HssMvenhse 17fflffid.es do composto preparado no exemplo 13, em 95 ml de tetrahidrofurano. Adicionam-se 34 mmoles de hidreto de lítio e alumínio, lentamente, sob atmosfera inerte. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação dy ) rante 3θ minutos a temperatura ambiente. Adicionam-se em seguida , 20 ml de acetato de etilo a mistura arrefecida em gelo. Fantém-se soo agitação durante cerca de 10 minutos e adicionam -se depois, 6ota a gota, 20 ml de agua. Separa-se a f*se orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob pressão redn?ida e pnrifica-ss a amostra mediante cromatografia de coluna com uma mistura de cloreto de meti leno e metanol. Salifica-se com ácido oxálico,
Rendimento; 75 /
Ponto de Fusão; 54°C
Características espectrais (base livre);
Infravermelho ; 323J cm1 (vvH)
Ressonância magnética Ondear;
S= l,pó ppm, singuleto, 3H, CO-CEy exemplo 49
-2,4-dioxo-3-azaspiro /4,5 / decano ——ft Η<Μ'.«ΙΜΜ·'ΜΙ«Μ.Μ »*»'-<****’«
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 9, mas sucstituindo o 3-amino-5-metoxi-cromano pelo 3-amino-3,4-dihidro-5-metoxi /*pH /-l-cenzotiopirano descrite no pedido de petente de invenção europeia SP 0 996, obtém-se 0 composto pretendido.
Csrscterísticss espectrais:
M(C0“CE^)2 í d í 2,59 Ppm singuleto
Exemplo 50
5-Metoxi-3-/Kn-propil-N-cianometil)-amino /-3,4-diJaidro f 2E /-1-benzotiopirano
Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 13, mas substituindo o 3-(Nn-prnpilamino)-5-metoxi-cromano pelo 3-(Nn-propilamino)r5-metoxi-l-benzotiopirano, obtém-Sô 0 composto pretendido.
Exemplo 51
5-Retoxi-3-/’ íTn-propil-N-(2-amino-etil)-amino /-3,4-d.ihidro /* 2H /-1-benzotiopirano procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 14, mas substituindo 0 composto do exemplo 13 pelo compos to do exemplo 50? obtém-se o composto pretendido.
Ex emζ iii
Exemplo 52
5-Metoxi-3-/' Nn-propil-N-£~2-(4-tolueno-sulfonilamino)-etil /-amino /-3 Λ-dihidro £ 2H /-1-benzotiopira, no
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substituinese o composto do exemplo 1*+ pelo composto do exemplo 51·
Características espectrais:
Ressonância Magnética Enclear (CDCl^)
S = 3,32 ppm, singuleto, 3H, C^- CEy
Sxemplo 53
5-Metoxi-3-/&n-propil-N-(3-eisnopropil)-amino hidro £ 2H y-l-benzotiopirano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 50? mas substituindo 0 cloroacetonitrilo pelo h-bromobuti ronitrilo, obtém-se o composto pretendido.
Exemplo 5^
5-Metoxí-3-/*Rn-propil-E-(4-aminocutil)-amino /-3,4-dihidro / 2H / -l-bensotiopirano.
rrocedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 51? mas substituindo 0 composto do exemplo 50 pelo compos to do exemplo 53? obtém-se o composto pretendido.
ζ
Í2
X
Exemplo 55 ·»— um 11 l.W ΙΙΙ·'Μ»1·.·*· . - AJÚMUMULOM
5-yetoxi-3-ZEn-propil-N-Z’q-(i+-tolneno-sulfonilamino)-butil Z-amino Z-SA^dihidro £ X; Z-l-ben?otiopirano.
Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 52, mas substituindo 0 composto do exemplo 51 pelo composto do exemplo £<+, obtém-se o composto pretendido.
Caracteristicas espectrais:
Bessonancia Eagnética nuclear . (CDCl^) <^ = 3,32 ppm, singuleto, 3H , C^H^-CH^.
Exemplo 56
5-Letoxi-3-Z Nn-propil-N-Z 3-(i+-tolueno-sulfcnilamino)_-propil ^Z-amino ^-3 Λ-dihidro Z c:H /-1 -benzotiopirano
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 18, ma? substituindo o 3-(N-propilamino)-5-metoxi-croms.no pelo 3-(K-propilaffiino)-5-metoxi-3,4-dihidro Ζ2Ή^7-1-ber.zotiopi rano, obtém o composto pretendido.
Exemplo 57
Ín-pro^il-H-Ocstnzl-eroff.anlD-an.inn /-etil J -isobutiramida
Procede—de acordo com 0 processo descrito no exemplo i+8, mas substituindo 0 acetato de etilo pelo isobutirato de etilo.
5ι
Substituindo nos exemplos anteriores o 3-amino-5-metoxl-cromano por respectivamente os 3-amino-6-metoxi-cromano·} 3-amino-7-metoxi-cromano ou 3-amino-8-metoxi-cromano ou substituindo 0 3-amino-5-metoxi-3,4-dihidro /* 2H 7-1-benzotiopirano pelo 3-amino-6-metoxi-3l-ctihidrc Ζ 2H /-l-benzotiopirano pelo 3-amino-7-metoxi-cromano ou pelo 3-amino-8-metoxi-cromano, obtém·
-se os isómeros dos exemplos N» 1 a 56 respectivamente metoxilados na posição 6, 7 ou 8·
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO
PROCESSO DE ACORDO CCM A PRESENTE INVENÇÃO
Exemplo 58
Ensaios de afinidade in vitro para os receptores 5-HT1A, Dp e
Os ensaios de afinidade in vitro para os receptores 5-HT^, Dg θ ^2 realizados de acordo com técnicas clássicas de ligação.
Os resultados destes estudos demonstram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem valores de Kç da ordem de 10”em relação aos receptores 5-HT-i^. Esta enorme afinidade é completada por uma selecti vidade muito grande. Com efeito, a relação das afinidades
5-HT^/D2 é igual a 102, e a das afinidadades 5-HT^/o^ 2 é igual k a 10 .
Exemplo 59
Estudo da toxicidade aguda
A toxicidade aguda foi estudada após administração* oral £2 ./ ',·» .Λ3ΐβ6.
.* a lotes de cinco murganhos (20 + 2 gramas) de doses crescentes (0,1 - 0,25 - C,50 - 0,75 - 1 g/kg ) dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
rs animais foram observados com intervalos regulares du rante o primeiro dia e quotidianamente durante as duas semanas seguintes ao tratamento. Parece que os compostos de acordo com a presente invenção são totalmente atóxicos. Não se observou nenhum falecimento após administração de uma dose de 1 g.kg~\ Não se verificou nenhuma alteração após a administração desta dos®.
Exemplo 60
Actividade agonista 5«HTj^
Ensaio da retracção do lábio inferior no rato
C protocolo utilizado foi o descrito por Berendsen e colaboradores (Berendsen Η. H. G. Jenck F ; BreekKamp C. L. E. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1989, 33j 821-827)·
Cs compostos de acordo com a presente invenção são administrados aos ratos que são colocados de imediato, individual mente em gaiolas de plástico transparente (2C x IC x IC cm).
A retracção do lábio inferior ê verificada de quinze em quinze minutos durante as três horas que se seguem h injecção da seguinte forma:
C = incisivos inferiores não visíveis = incisivos inferiores parcialmente visíveis = incisivos inferiores totalmente visíveis.
Cs pontos sáo totalizados para cada rato e π efeito ob tido é expresso em percentagem do máximo possível em três horas.
São utilizados seis ratos por grupo. A experiência é realizada simultâneamente sobre uma testemunha cega. Os compos tos de acordo com a presente invenção são administrados em doses -1 de C,5, 2 e 8 mg. kg por via sub-cutânea.
Este, ensaio dejáonstra que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção·,têm uma intensa activ;, vidade agonista Ó-HT^a*
Exemplo 61
Estudo da actividade antidepressiva
Efeito sobre os reveses do esquecimento estudo dos compostos de acordo com a presente invenção realiza-se de acordo com o modelo de learned helplessness” ou renúncia aprendida que consiste em se induzir no animal por uma série de acontecimentos aversivos incentroláveis , um défice quando de tarefas de evitamento ulteriores (Martin e colab, 1986, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 177-181).
Utilizam-se na presente invenção ratos machos distar A. F provenientes de criações homogénias CSS.J, com um peso compreendido entre 180 e 200 gramas. Cs animais são mantidos no animalário uma semana antes do ensaio, em caixas de plástico, por gru pos de 10, a uma temperatura ambiente de 21cC + 1°C com livre acesso ã água e à comida.
Os animais são isolados em caixas de pequenas dimensões e são submetidos a 60 choques eléctricos inevitáveis (0,8 mA t£
JJÚ’ dos os minutos + 15 segundos). Um grupo de ratos testemunhas não recebe choques eléctricos. A capacidade dos animais para realizar uma aprendisagem de evitamento (shuttlebox) é aprecia da 48 horas depois e durante 3 dias consecutivos, quando das sessões de aprendizagem, os animais sofrem 2 ensaios por minuto durante 15 minutos. 0 número de reveses do esquecimento (ausência de fuga)· é anotado para cada rato. Cs animais são tratados (via intraperitoneal, 0,5 ml/100 g) 6 horas depois dos choques inevitáveis e 4 dias seguidos, de manhã 30 minutos antes da sessão de shuttle-box e à noite entre as 18 e as 19 horas. Os compostos estudados são dissolvidos em água destilada. Os compostos estudados são administrados em doses de 0,25 mg. Ag/dia.
ensaio prova que os compostos preparados pelo proces so de acordo com a presente invenção diminuem significativamen te o número de reveses do esquecimento, o que se traduz por uma actividade de tipo antidepressiva.
| Bxemplo 62
Actividade anti-depressiva
Cs animais são aclimatados durante um perírde de seis dias antes do início do estudo.
No início da experiência os ratos são anestesiados com 3000 mg.Ag^de uretano administrado por via intraperitoneal. Na veia jugular introduz-se um catéter.
Introduz-se um catéter ligado a um registador na artéria carótida. Deixa-se passar um intervalo de 10 minutos para per-
* 'iczsafc mitir a estabilização-da tensão arterial antes de se fazer a primeira medida.
Em um primeiro tempo, administra-se o dissolvente por via intravenosa a todos os animais, regista-se a pressão arterial durante 30 minutos depois da administrações- e efectuam-se leituras da pressão arterial 10, 20 e 30 minutos depois da administração.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são administrados em solução salina igualmen te por via intravenosa. 0 registo da tensão arterial efectua-se durante 30 minutos e as medidas da pressão são efectuadas 10, 20 e 30 minutos depois da administração. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção levam a uma diminuição significativa da pressão arterial.
Exemplo 63
Estudo da actividade ansiolítica - ensaio do conflito no pombo
Seis pombos «iihite Carneaux experimentalmente virgens são levados a debicar uma chave de plexiglas que é transiluminada por luzes vermelhas ou brancas. A chave respostá é montada sobre a parede frontal ao quarto experimental. Cs pombos são levados a 85 % do seu peso normal antes do início da experiência , a qual se realiza de acordo com o método das aproximações sucessivas (Frester 1953)* A partida, cada debicadela na chave (iluminada com uma luz vermelha ou branca) que ultrapasse a força de C,15N permite 0 acesso a uma mistura de cereais
/·' ί
por intermédio de um distribuidor automático situado sob a chave. Após vários dias os cereais só são libertados à tràgé sima debicadela na chave, Quando se obtém esta resposta ao 30? gripe β ela se mantém de modo regular, permitindo a libertação da comida, altera-se a cor da luz da chave de três sm três minutos (do branco ao vermelho e vice-versa). A medida da taxa de resposta ao 3$s golpe continua em vigor durante cada fase luminosa.
Durante esta fase e para a duração da experiência uma sessão quotidiana é constituída por ? ciclos de 3 minutos de cada sequência luminosa, sendo estas sequências separadas por uma pausa de 30 segundos durante a qual as chaves luminosas sãn apa gadas e as respostas não têm efeito. Por consequência, uma sequência dura cerca de 35 a 40 minutos. Quando estas taxas de re posta são estáveis e iguais para cada cor durante um período de 5 dias (são necessárias 3 a semanas) cada 30ê resposta em uma das fases coloridas leva simultaneamente a uma libertação de comida e a um choque eléctrico breve (2r0 milissegundrs) e nrdera dr (1,3 JnA) causadr prr eléctrodos colocados ao nível dos púbicos. A taxa de respostas reduz-se em um primeiro tempo e retoma depois ao nível inicial.
A administração dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção efectua-se depois da obtenção de uma taxa de resposta aceitável por um período de ? dias.
A administração dos compostos de acordo com a presen-1 te invenção por via intramuscular na drse de <*,3 mg.Ag leva a um aumento significativo de respostas seguidas ou não de choques eléctricos, o que prova a actividade ansiolítica destes
X»HÍ· ·% compostrs.
Exemplo 64
Composição Farmacêutica
Comprimidos doseados cem IC sig de 03-24-/N-propil-N-( 5-mstoxi-3~cromanil)-amino ,7-butil .7-2,4-dioxo-3-azaspiro 2*4,5 £ decano.
) Fórmula para 1CCC comprimidos
Ο 3-2* N-propil-X-Á 5-metoxi-3-croman.il)- amino J-butily-2,4-dioxo-3-azaspiro £ 4,5 J decano 10 g
Amido de trigo -- — — - - - — - - - - 15 g
Amido de milho --------------- 15 g
Lactose --------- — _______ 65 g
Estearato de magnésio ----------- p g
Sílica------------------- lg
Hidroxipropil-celulose — --------- 2g >
Rei:F

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual
    - Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;
    - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gru ζ
    po alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    n representa um número inteiro compreendido en tre 1 e 6;
    representa um grupo nitrilo, um grupo amino eventualmente substituído por:
    . um grupo acilo de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 7 átomos de carbono;
    . um grupo alquilsulfonilo;
    . um grupo arilsulfonilo eventualmente substituído por um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi ou um átomo de halogéneo;
    . um ou dois grupos acilo C^-Cg eventualmente substituídos por um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi, um átomo de halogéneo ou um grupo fe nilo eventualmente substituído por um grupo alquilo, alcoxi, hidroxi ou um átomo de halo géneo;
    . um ou dois grupos alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    ou R^ representa um qualquer dos seguintes grupos:
    em que . Y e Y’, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou hidroxi;
    . m representa um número inteiro igual a 1 ou 2;
    . e o ãtomo de azoto do ciclo piridina situa-se na posição <x, (3 , y ou £ da junção do anel, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com·um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial:
    quer a um composto de fórmula geral na qual
    R^ e Z têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um derivado de fórmula geral R3“(CH2)nX {III) na qual
    Rj e n têm os significados definidos antes e
    X representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral I/a, caso particular dos derivados de fórmula geral I
    R-jO %>
    MH — (CH2)n —*3 (I/a) na qual Rl' R3' Z e n têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se faz reagir com um derivado de fórmula geral
    R’2-X '* (IV) na qual
    R*2 representa um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos derivados de fórmula geral I (I/b) na qual
    R, Z, R^r R3en têm os significados definidos antes;
    ν....... 63 quer b um composto de fórmula geral (V) na qual
    R^, Z e R'2 têm os significados definidos antes, que se faz reagir:
    - quer com um composto de fórmula geral R3-(CH2)n-X (III) na qual
    R3, n e X têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual
    R^, Z, R'2, R3 e n têm os significados definidos antes, -quer ccmuncomposto de fórmula geral
    NC-(CH2)m-X (Ill/a) na qual
    X tem o significado definido antes e m representa um número inteiro canpreendido entre 1 e 3, para se obter um derivado de fórmula geral I/c, caso particular dos derivados de fórmula geral I
    VAL .¾ (I/c)
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