JP2769718B2 - 新規ベンズアセピン誘導体 - Google Patents
新規ベンズアセピン誘導体Info
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付加塩、そ
の製造方法、それを含む薬学的組成物、および中枢神経
系のある障害を治療する際にそれを使用する方法に関す
る。
ズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付加塩、そ
の製造方法、それを含む薬学的組成物、および中枢神経
系のある障害を治療する際にそれを使用する方法に関す
る。
（従来の技術） ここ10年間、ベンズアゼピンに関する徹底的な薬理学
的研究が行われている。ベンズアゼピンの薬理学的特性
は大部分は置換基によって決まる。例えば神経弛緩、抗
攻撃、抗パーキンソンおよびある血管作用を示す置換さ
れたベンズアゼピンが知られている。
的研究が行われている。ベンズアゼピンの薬理学的特性
は大部分は置換基によって決まる。例えば神経弛緩、抗
攻撃、抗パーキンソンおよびある血管作用を示す置換さ
れたベンズアゼピンが知られている。
米国特許明細書第3,393,192号（Schering）には特
に、７−および／または８−位にヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を持つ５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン誘導体
が開示されている。
に、７−および／または８−位にヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を持つ５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン誘導体
が開示されている。
ヨーロッパ特許出願公告第5,298号および同5,299号
（Scherico）には対応する７−ヒドロキシ誘導体が開示
されている。
（Scherico）には対応する７−ヒドロキシ誘導体が開示
されている。
ヨーロッパ特許出願公告第200,455（NOVO）号には、
５−位にヘテロ環式またはオルト縮合したヘテロ環式環
系を有する2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンが開示されている。これらの化合物は抗神経病お
よび抗抑うつ作用を有することが記載されている。
５−位にヘテロ環式またはオルト縮合したヘテロ環式環
系を有する2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピンが開示されている。これらの化合物は抗神経病お
よび抗抑うつ作用を有することが記載されている。
さらに、Eur.J.Pharmacol. 91（1983）153〜には、
（Ｒ）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−３−メチル−５−フェニル−1H−３−ベンズ
アゼピン（SCH 23390と称する）が選択的D1ドパミン拮
抗薬であることが報告されている（ヨーロッパ特許出願
公告第5,300（Scherico）号を同様に参照のこと）。
（Ｒ）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−３−メチル−５−フェニル−1H−３−ベンズ
アゼピン（SCH 23390と称する）が選択的D1ドパミン拮
抗薬であることが報告されている（ヨーロッパ特許出願
公告第5,300（Scherico）号を同様に参照のこと）。
上述のベンズアゼピンの用途を非常に限定する共通の
欠点は経口投与後の低いバイオアベイラビリティであ
る。
欠点は経口投与後の低いバイオアベイラビリティであ
る。
従って、本発明の１つの目的はドパミン拮抗薬である
化合物を提供することである。
化合物を提供することである。
本発明の第２の目的は神経弛緩薬として有用な化合物
を提供することである。
を提供することである。
本発明の第３の目的は種々の精神障害、例えば躁うつ
病障害の治療に使用され得る化合物を提供することであ
る。
病障害の治療に使用され得る化合物を提供することであ
る。
本発明の第４の目的は経口摂取後に順調なバイオアベ
イラビリティを有する置換されたベンズアゼピンを提供
することである。
イラビリティを有する置換されたベンズアゼピンを提供
することである。
本発明者らは一般式Ｉ 〔式中R3はＨ、C1-3−アルキル基またはC3-7−シクロア
ルキル基である;R4は水素原子であるかまたはR4はR10と
一緒になって連結して架橋を形成し、この架橋は、−CH
2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−Ｓ−CH2−で
あり、但しこの際この架橋がヘテロ原子１個を有する場
合、ベンズアゼピン核に連結した架橋構成員は常に炭素
原子であり； R7はヒドロキシ基、低級アルコキシ基であり； R10、R11、R12は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原
子またはアルキル基であるかあるいはR10はR4と一緒に
なって−CH2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−
Ｓ−CH2−R4の架橋を形成し、但しこの際この架橋がヘ
テロ原子１個を有する場合、ベンズアゼピン核に連結し
た架橋構成員は常に炭素原子であるか、 あるいはR10とR11と一緒になってまたはR11はR12と一緒
になって−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH2−CH2−CH2−、
−Ｏ−CH＝CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−
または−CH2−CH2−CH2−CH2−より成る群から選ばれた
架橋を形成し； R13は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基で
あり、但しこの際R10,R11,R12およびR13が同時に水素原
子であることができない。〕 で表される新規2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付加塩が、
有用な薬理学的特性を、特に中枢神経系について示すこ
とならびにそれらが経口投与後に非常に順調なバイオア
ベイラビリティを有していることを見出した。
ルキル基である;R4は水素原子であるかまたはR4はR10と
一緒になって連結して架橋を形成し、この架橋は、−CH
2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−Ｓ−CH2−で
あり、但しこの際この架橋がヘテロ原子１個を有する場
合、ベンズアゼピン核に連結した架橋構成員は常に炭素
原子であり； R7はヒドロキシ基、低級アルコキシ基であり； R10、R11、R12は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原
子またはアルキル基であるかあるいはR10はR4と一緒に
なって−CH2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−
Ｓ−CH2−R4の架橋を形成し、但しこの際この架橋がヘ
テロ原子１個を有する場合、ベンズアゼピン核に連結し
た架橋構成員は常に炭素原子であるか、 あるいはR10とR11と一緒になってまたはR11はR12と一緒
になって−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH2−CH2−CH2−、
−Ｏ−CH＝CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−
または−CH2−CH2−CH2−CH2−より成る群から選ばれた
架橋を形成し； R13は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基で
あり、但しこの際R10,R11,R12およびR13が同時に水素原
子であることができない。〕 で表される新規2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付加塩が、
有用な薬理学的特性を、特に中枢神経系について示すこ
とならびにそれらが経口投与後に非常に順調なバイオア
ベイラビリティを有していることを見出した。
先行技術は、特別の薬理学的利点が本発明のベンズア
ゼピンの構造中に存在する特定の置換パターンの結果と
して予期され得ることを示唆していない。
ゼピンの構造中に存在する特定の置換パターンの結果と
して予期され得ることを示唆していない。
式Ｉの化合物は強い抗ドパミン効果を示す。従って、
当該化合物はメチルフェニダートによって誘発されたマ
ウスの常同噛行為（stereotyped gnawing behaviour）
を強く阻害し（Acta Parmacol. Toxicol. 31（1972）488
に記載されているように行われる試験）、かつラットの
条件回避反応およびアンフェタミンキューをも阻害す
る。
当該化合物はメチルフェニダートによって誘発されたマ
ウスの常同噛行為（stereotyped gnawing behaviour）
を強く阻害し（Acta Parmacol. Toxicol. 31（1972）488
に記載されているように行われる試験）、かつラットの
条件回避反応およびアンフェタミンキューをも阻害す
る。
ベンズアゼピン誘導体SCH 23390は経口投与後に低い
バイオアベイラビリティと短い作用時間を示す（vide
Life Sci. 34（1984）1529）ことが報告されている。式
Ｉで表される化合物は順調なバイオアベイラビリティを
示す。
バイオアベイラビリティと短い作用時間を示す（vide
Life Sci. 34（1984）1529）ことが報告されている。式
Ｉで表される化合物は順調なバイオアベイラビリティを
示す。
式Ｉで表される化合物は、個々の純粋な異性体に分離
され得る光学異性体の混合物として存在し得る。この分
離は、通常、式Ｉの化合物の塩を、適当な溶剤から光学
的に活性な酸を用いて分別結晶することによって通常行
われ得る。光学異性体が分離された時、所望の薬理学的
活性は通常それらの１つにおいて顕著である。従って、
当該発明は分離した全ての異性体またはそれらの混合物
を包含する。
され得る光学異性体の混合物として存在し得る。この分
離は、通常、式Ｉの化合物の塩を、適当な溶剤から光学
的に活性な酸を用いて分別結晶することによって通常行
われ得る。光学異性体が分離された時、所望の薬理学的
活性は通常それらの１つにおいて顕著である。従って、
当該発明は分離した全ての異性体またはそれらの混合物
を包含する。
本明細書を通じて、単独でまたはアルコキシ基のよう
に組み合わせて使用した場合のアルキル基という表現
は、せいぜい４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基およびｔ−ブチル基を表す。アルコキシ基という表現
によって好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が意図
される。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素、好ましくは塩素および臭素である。
に組み合わせて使用した場合のアルキル基という表現
は、せいぜい４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基およびｔ−ブチル基を表す。アルコキシ基という表現
によって好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が意図
される。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素、好ましくは塩素および臭素である。
上記定義に従って、R4、R10、R11およびR12と称した
置換基は架橋の形成において必要とされ得る。従って、
R4がR10と一緒になって架橋を形成する場合、テトラ環
式、オルト縮合環系が、R11が同時にR12と一緒になって
架橋を形成しその結果オルト縮合環のペンタ環式系が生
ずる場合を除いて得られる。
置換基は架橋の形成において必要とされ得る。従って、
R4がR10と一緒になって架橋を形成する場合、テトラ環
式、オルト縮合環系が、R11が同時にR12と一緒になって
架橋を形成しその結果オルト縮合環のペンタ環式系が生
ずる場合を除いて得られる。
本発明の特に重要な実施態様は、式Ｉのベンズアゼピ
ンの毒性のない薬学的に容認できる酸付加塩である。こ
のような塩には無機および有機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩を包
含する。これらの塩は一般的方法によって、例えば塩基
のアセトンまたは低級アルコール溶液と化学量論量の酸
とを溶剤例えばアセトンまたは低級アルコールの中で混
合しそして溶剤を蒸発させて所望の塩を残留物として残
すことによって、製造されることができる。
ンの毒性のない薬学的に容認できる酸付加塩である。こ
のような塩には無機および有機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩を包
含する。これらの塩は一般的方法によって、例えば塩基
のアセトンまたは低級アルコール溶液と化学量論量の酸
とを溶剤例えばアセトンまたは低級アルコールの中で混
合しそして溶剤を蒸発させて所望の塩を残留物として残
すことによって、製造されることができる。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの１つの基において、
R3はメチル基である。
R3はメチル基である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第二の基において、
R4は水素であるかまたはR4はR10と一緒になって炭素原
子がベンズアゼピン核に連結する式−Ｏ−CH2−で表さ
れる架橋であるかまたはR4はR10と一緒になって式−CH2
−CH2−で表される架橋である。
R4は水素であるかまたはR4はR10と一緒になって炭素原
子がベンズアゼピン核に連結する式−Ｏ−CH2−で表さ
れる架橋であるかまたはR4はR10と一緒になって式−CH2
−CH2−で表される架橋である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第三の基において、
R7はヒドロキシ基である。
R7はヒドロキシ基である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第４の基において、
R10はR11と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−または−Ｏ
−CH＝CH−で表される架橋（該基は２通りの架橋結合方
向を有する）である。
R10はR11と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−または−Ｏ
−CH＝CH−で表される架橋（該基は２通りの架橋結合方
向を有する）である。
式Ｉの好ましいベンゼアゼピンの第５の基において、
R10はR11と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−CH2−また
は−CH2−CH2−CH2−CH2−で表される架橋（該基は酸素
原子含有架橋の場合、２通りの結合方向を有する）であ
る。
R10はR11と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−CH2−また
は−CH2−CH2−CH2−CH2−で表される架橋（該基は酸素
原子含有架橋の場合、２通りの結合方向を有する）であ
る。
式Ｉで表される好ましいベンズアゼピンの第６の基に
おいて、R10はR11と一緒になって式−CH2−CH2−CH2ま
たは−CH2−CH＝CH−で表される架橋（該基は二重結合
含有架橋の場合、２通りの結合方向を有する）である。
おいて、R10はR11と一緒になって式−CH2−CH2−CH2ま
たは−CH2−CH＝CH−で表される架橋（該基は二重結合
含有架橋の場合、２通りの結合方向を有する）である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第７の基において、
R11は水素原子である。
R11は水素原子である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第８の基において、
R12は水素原子である。
R12は水素原子である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第９の基において、
R11はR12と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH
＝CH−、−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH＝CH−で表
される架橋（該基は酸素原子または二重結合含有架橋の
場合、２通りの結合方向を有する）である。
R11はR12と一緒になって式−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH
＝CH−、−CH2−CH2−CH2−または−CH2−CH＝CH−で表
される架橋（該基は酸素原子または二重結合含有架橋の
場合、２通りの結合方向を有する）である。
式Ｉで表される好ましいベンズアゼピンの第10の基に
おいて、R13は水素原子または塩素原子である。
おいて、R13は水素原子または塩素原子である。
一般式Ｉの2,3,4,5−テトラヒドロベンゼアゼピンは
以下の方法Ａ−Ｄの１またはそれ以上によって製造され
ることができる。
以下の方法Ａ−Ｄの１またはそれ以上によって製造され
ることができる。
製法が本明細書において記載されていない出発原料
は、既知の化合物あるいは、既知化合物の製法と類似し
てまたは既知の方法と類似して製造され得る化合物のい
ずれかである。
は、既知の化合物あるいは、既知化合物の製法と類似し
てまたは既知の方法と類似して製造され得る化合物のい
ずれかである。
方法Ａ 一般式III 〔式中R3、R4、R10、R11、R12およびR13は一般式Ｉで表
される化合物で定義した通りでありそしてR7′はアルコ
キシ基でありそしてR8′は水素原子または塩素原子また
は臭素原子である。〕 で表される化合物を、酸性媒体例えば硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸および硫酸（１〜10％）の混合物またはメタ
ンスルホン酸中で反応媒体に依り−10℃〜50℃の温度で
閉環することにより式IVで表されるベンズアゼピンに変
換され得る。
される化合物で定義した通りでありそしてR7′はアルコ
キシ基でありそしてR8′は水素原子または塩素原子また
は臭素原子である。〕 で表される化合物を、酸性媒体例えば硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸および硫酸（１〜10％）の混合物またはメタ
ンスルホン酸中で反応媒体に依り−10℃〜50℃の温度で
閉環することにより式IVで表されるベンズアゼピンに変
換され得る。
この方法はヨーロッパ特許出願公告第200,455号に記
載の方法と類似している。式IVで表される化合物全ては
式Ｉで表されるベンズアゼピンの合成の際の中間体とし
て使用されることができる。
載の方法と類似している。式IVで表される化合物全ては
式Ｉで表されるベンズアゼピンの合成の際の中間体とし
て使用されることができる。
方法Ｂ R8′がハロゲン原子でありかつR7′がヒドロキシ基ま
たはアルコキシ基でありそして残りの置換基が上記定義
通りである一般式IVで表される化合物は、８位で接触水
素化例えば炭素上パラジウムにより、かつ高められた圧
力はもちろん大気圧でも脱ハロゲン化され得る。同様
に、出発原料に場合により存在する別のハロゲン原子は
同時に特定の化合物におよび反応条件に依って水素原子
に交換され得る。
たはアルコキシ基でありそして残りの置換基が上記定義
通りである一般式IVで表される化合物は、８位で接触水
素化例えば炭素上パラジウムにより、かつ高められた圧
力はもちろん大気圧でも脱ハロゲン化され得る。同様
に、出発原料に場合により存在する別のハロゲン原子は
同時に特定の化合物におよび反応条件に依って水素原子
に交換され得る。
好ましい溶剤は高いpH（pH9〜13）の水またはジメチ
ルホルムアミドまたは酢酸および酢酸ナトリウムである
が、別の溶剤も使用し得る。脱ハロゲン化化合物は一般
式Ｖ 〔式中、置換基R3、R4およびR7′は上記定義通りであり
そして置換基R10″、R11″、R12″およびR13″はそれぞ
れ互いに無関係に、水素原子、アルキル基またはアルコ
キシ基を表す。ただし、出発物質中の任意のさらに別の
ハロゲン原子が水素原子で交換された場合式Ｖ中の対応
する二重プライム符号のついた置換基は水素原子を示
す。〕 を有する。
ルホルムアミドまたは酢酸および酢酸ナトリウムである
が、別の溶剤も使用し得る。脱ハロゲン化化合物は一般
式Ｖ 〔式中、置換基R3、R4およびR7′は上記定義通りであり
そして置換基R10″、R11″、R12″およびR13″はそれぞ
れ互いに無関係に、水素原子、アルキル基またはアルコ
キシ基を表す。ただし、出発物質中の任意のさらに別の
ハロゲン原子が水素原子で交換された場合式Ｖ中の対応
する二重プライム符号のついた置換基は水素原子を示
す。〕 を有する。
方法Ｃ R7′がヒドロキシ基またはアルコキシ基である一般式
Ｖで表される化合物（但しR3が水素原子である場合アミ
ンはアシル化によって保護されなければならない）は一
般に知られた方法によって（例えばJerry March:Advanc
ed Organic Chemistry第３版、McGraw−Hill,New York,
1985参照）例えば一般式Ｖの化合物を酢酸または酢酸と
塩化メチレンとの混合物に溶解した溶液を発煙硝酸で−
10〜10℃で処理することによりニトロ化され得る。得ら
れる生成物は主としてモノニトロ化され８位にニトロ基
を持つ。R3が水素原子の場合保護されたアミンはそれ自
体で脱アシル化により式Ｖで表される化合物に変換され
得る。
Ｖで表される化合物（但しR3が水素原子である場合アミ
ンはアシル化によって保護されなければならない）は一
般に知られた方法によって（例えばJerry March:Advanc
ed Organic Chemistry第３版、McGraw−Hill,New York,
1985参照）例えば一般式Ｖの化合物を酢酸または酢酸と
塩化メチレンとの混合物に溶解した溶液を発煙硝酸で−
10〜10℃で処理することによりニトロ化され得る。得ら
れる生成物は主としてモノニトロ化され８位にニトロ基
を持つ。R3が水素原子の場合保護されたアミンはそれ自
体で脱アシル化により式Ｖで表される化合物に変換され
得る。
ニトロ化された化合物は治療目的のためにまたは別の
ベンズアゼピンの合成のための中間体として使用される
ことができる。
ベンズアゼピンの合成のための中間体として使用される
ことができる。
方法Ｄ 置換基R7′がアルコキシ基である一般式IVまたはＶで
表される化合物は一般的に知られた方法によって例えば
基質の塩化メチレン溶液を臭化ホウ素を用いて、低温例
えば−70〜30℃、好ましくは−25℃〜０℃で処理するこ
とによってＯ−脱アルキル化され対応する７−ヒドロキ
シ化合物を生じ得る（例えば、Theodora W.Greene:Prot
ective Groups in Organic Synthesis,John Wiley,New
York,1981）。
表される化合物は一般的に知られた方法によって例えば
基質の塩化メチレン溶液を臭化ホウ素を用いて、低温例
えば−70〜30℃、好ましくは−25℃〜０℃で処理するこ
とによってＯ−脱アルキル化され対応する７−ヒドロキ
シ化合物を生じ得る（例えば、Theodora W.Greene:Prot
ective Groups in Organic Synthesis,John Wiley,New
York,1981）。
ある場合には反応の順序はここに記載されたものと異
なり得る。例えばＯ−脱アルキル化はニトロ化前に行わ
れ得る。
なり得る。例えばＯ−脱アルキル化はニトロ化前に行わ
れ得る。
式Ｉで表されるベンズアゼピンは、その薬理学的活性
のため有用である。特に、式Ｉで表される化合物は抗精
神病薬として有用であり得る。式Ｉで表されるベンズア
ゼピンは治療に必要な患者に有効量で投与される。
のため有用である。特に、式Ｉで表される化合物は抗精
神病薬として有用であり得る。式Ｉで表されるベンズア
ゼピンは治療に必要な患者に有効量で投与される。
式Ｉで表される化合物は記載された方法を用いてラッ
ト線条からのホモジュネート中のドパミンD1受容体に結
合するかどうかを試験され（Life Science 第37巻、第1
971頁（1985）P.Andersenら）そして結果は第１表から
明らかである（試験した式Ｉで表される化合物は（＋）
鏡像体またはラセミ混合物である）。Kiは試験した化合
物の、ドパミンD1受容体に対する親和性である。
ト線条からのホモジュネート中のドパミンD1受容体に結
合するかどうかを試験され（Life Science 第37巻、第1
971頁（1985）P.Andersenら）そして結果は第１表から
明らかである（試験した式Ｉで表される化合物は（＋）
鏡像体またはラセミ混合物である）。Kiは試験した化合
物の、ドパミンD1受容体に対する親和性である。
既に記載したように、R8がハロゲン原子を表す一般式
Ｉで表されるベンズアゼピンは低経口バイオアベイラビ
リティを有している。R8がハロゲン原子である対応する
ベンズアゼピンに比べて本発明によるベンズアゼピンの
増大したバイオアベイラビリティは、ラットにおいてア
ンフェタミンを阻害する際の経口および静脈投与による
ED50の間の比を比較することによりまたは雑種犬におい
て測定される当該化合物の絶対経口バイオアベイラビリ
ティを比較することにより証明されることができる。い
くつかの試験結果を以下に示す。
Ｉで表されるベンズアゼピンは低経口バイオアベイラビ
リティを有している。R8がハロゲン原子である対応する
ベンズアゼピンに比べて本発明によるベンズアゼピンの
増大したバイオアベイラビリティは、ラットにおいてア
ンフェタミンを阻害する際の経口および静脈投与による
ED50の間の比を比較することによりまたは雑種犬におい
て測定される当該化合物の絶対経口バイオアベイラビリ
ティを比較することにより証明されることができる。い
くつかの試験結果を以下に示す。
薬理学的実験 Pedersen,V.およびChristensen,A.V.:「Antagonism o
f methylphenidate−induced stereotyped gnawing in
mice」,Acta Pharmacol.et Toxicol.31:488−496,1972
の方法に従って、マウスのドパミン依存性メチルフェニ
ダート誘発噛行動の拮抗作用が当該Ｄ−１拮抗約の効力
を評価するために使用された。さらに静脈内（i.v.）投
与および経口（p.o.）投与を用いて得られるED50値の比
はそれぞれ試験薬物のバイオアベイラビリティの指標と
して理解される。８位のニトロ基の存在はp.o./静注i.
v.効力比に対して従ってバイオアベイラビリティに対し
て決定的な役割を果たす。
f methylphenidate−induced stereotyped gnawing in
mice」,Acta Pharmacol.et Toxicol.31:488−496,1972
の方法に従って、マウスのドパミン依存性メチルフェニ
ダート誘発噛行動の拮抗作用が当該Ｄ−１拮抗約の効力
を評価するために使用された。さらに静脈内（i.v.）投
与および経口（p.o.）投与を用いて得られるED50値の比
はそれぞれ試験薬物のバイオアベイラビリティの指標と
して理解される。８位のニトロ基の存在はp.o./静注i.
v.効力比に対して従ってバイオアベイラビリティに対し
て決定的な役割を果たす。
以下の値が得られた： 絶対（absolute）バイオアベイラビリティの調査 ベンズアゼピンを経口でイヌに投与し次いでその血漿
の試料を特定のHPLC法によって当該化合物について分析
する。時間に対する経口血漿濃度を示す曲線下の面積を
計算する。この面積をAUC i.v.と称する。
の試料を特定のHPLC法によって当該化合物について分析
する。時間に対する経口血漿濃度を示す曲線下の面積を
計算する。この面積をAUC i.v.と称する。
絶対経口バイオアベイラビリティＦは、経口投与量を
表す面積と静脈内投与量に対する面積の間の比として式 により計算される。
表す面積と静脈内投与量に対する面積の間の比として式 により計算される。
結果を第III表に示す。
調査した化合物の急性毒性は低い。
治療において使用される本発明の化合物の投薬量は当
該式Ｉで表される特定のベンズアゼビン、投与方式にお
よび所望の治療によって決まる。しかしながら、一般
に、満足な結果は体重1kgあたり0.005mg〜約5mgの一日
量を、通常一日あたり２〜５回に分割してまたは徐放形
で得られることができる。通常、経口投与に適した剤形
は薬学的基剤または希釈剤と混合した式Ｉのベンズアゼ
ピン約0.5mg〜約250mgからなる。
該式Ｉで表される特定のベンズアゼビン、投与方式にお
よび所望の治療によって決まる。しかしながら、一般
に、満足な結果は体重1kgあたり0.005mg〜約5mgの一日
量を、通常一日あたり２〜５回に分割してまたは徐放形
で得られることができる。通常、経口投与に適した剤形
は薬学的基剤または希釈剤と混合した式Ｉのベンズアゼ
ピン約0.5mg〜約250mgからなる。
式Ｉで表されるベンズアゼピンは薬学的に容認できる
酸付加塩の形で投与され得る。本発明はまた式Ｉのベン
ズアゼピンまたはその薬理学的に容認できる塩からなる
薬学的組成物に関し、通常、このような組成物は薬学的
基剤または希釈剤をも含む。本発明の組成物は慣用の技
術により製造されて慣用の形に例えばカプセル剤または
錠剤になり得る。
酸付加塩の形で投与され得る。本発明はまた式Ｉのベン
ズアゼピンまたはその薬理学的に容認できる塩からなる
薬学的組成物に関し、通常、このような組成物は薬学的
基剤または希釈剤をも含む。本発明の組成物は慣用の技
術により製造されて慣用の形に例えばカプセル剤または
錠剤になり得る。
使用される薬学的基剤は慣用の固体または液体基剤で
あることができる。固体基剤の例はラクトース、白土、
サッカロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
ラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
ン酸である。液体基剤の例はシロップ、落花生油、オリ
ーブ油および水である。同様に、基剤または希釈剤はい
つでも当業者によく知られた遅延剤（delay materia
l）、たとえばグリセリルモノステアラートまたはグリ
セリルジステアラートを単独でまたはワックスと一緒に
含むことができる。
あることができる。固体基剤の例はラクトース、白土、
サッカロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
ラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
ン酸である。液体基剤の例はシロップ、落花生油、オリ
ーブ油および水である。同様に、基剤または希釈剤はい
つでも当業者によく知られた遅延剤（delay materia
l）、たとえばグリセリルモノステアラートまたはグリ
セリルジステアラートを単独でまたはワックスと一緒に
含むことができる。
経口投与用の固体基剤を使用する場合、調製物を錠剤
にするか、硬ゼラチンカプセルの中に粉末またはペレッ
ト形で入れるかまたはトローチまたは薬用ドロップ形に
することができる。固体基剤の量は広範囲で変動し得る
が通常約25mg〜約1gである。液体基剤を使用する場合、
調製物は、例えばシロップ、エマルション、軟ゼラチン
カプセル、無菌注射用溶液または水性もしくは非水性液
体サスペンションの形にすることができる。
にするか、硬ゼラチンカプセルの中に粉末またはペレッ
ト形で入れるかまたはトローチまたは薬用ドロップ形に
することができる。固体基剤の量は広範囲で変動し得る
が通常約25mg〜約1gである。液体基剤を使用する場合、
調製物は、例えばシロップ、エマルション、軟ゼラチン
カプセル、無菌注射用溶液または水性もしくは非水性液
体サスペンションの形にすることができる。
本発明の薬学的組成物は薬剤師の慣用の技術（成分の
混合、顆粒化および圧縮または種々の混合および溶解を
包含する）に従って適当に製造され所望の最終製品とす
ることができる。
混合、顆粒化および圧縮または種々の混合および溶解を
包含する）に従って適当に製造され所望の最終製品とす
ることができる。
投与経路は、有効物質を所望の場所に効果的に輸送す
るいかなる経路（例えば経口または非経口）でもよく、
経口経路が好ましい。
るいかなる経路（例えば経口または非経口）でもよく、
経口経路が好ましい。
本明細書全体で使用された命名はIUPAC命名法従って
いるが、主な逸脱の１つは、本明細書を読む速度を促進
するために、本明細書では置換基R10〜R13を持つフェニ
ル基が連結されているベンズアゼピン核の位置を常にナ
ンバー５としていることである。IUPAC命名法によれ
ば、この位置はベンズアゼピン核中の別の置換基によれ
ばナンバー１または５である。さらに、置換基パターン
の異なる系の比較を容易にするために、置換基は化合物
の名前において必ずしもアルファベット順で配列されて
いるとは限らない。
いるが、主な逸脱の１つは、本明細書を読む速度を促進
するために、本明細書では置換基R10〜R13を持つフェニ
ル基が連結されているベンズアゼピン核の位置を常にナ
ンバー５としていることである。IUPAC命名法によれ
ば、この位置はベンズアゼピン核中の別の置換基によれ
ばナンバー１または５である。さらに、置換基パターン
の異なる系の比較を容易にするために、置換基は化合物
の名前において必ずしもアルファベット順で配列されて
いるとは限らない。
前述の記載におよび以下の例に開示した特徴は、個々
にだけでなくそれらのいかなる組み合わせにおいても、
多様な形で本発明を理解するために不可欠である。
にだけでなくそれらのいかなる組み合わせにおいても、
多様な形で本発明を理解するために不可欠である。
（実施例） 以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
れに限定されるものではない。
製法が本明細書に記載されていない出発物質は、ヨー
ロッパ特許出願公告第200,455号（NOVO）およびヨーロ
ッパ特許出願公告第023 0270号に記載されている。
ロッパ特許出願公告第200,455号（NOVO）およびヨーロ
ッパ特許出願公告第023 0270号に記載されている。
例１ ５−（２−フルオロフェニル）７−ヒドロキシ−３−メ
チル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン Ａ）５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−
３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン： ８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒ
ドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン10.0gを酢酸ナトリウムを含む酢酸5
00mlに溶解する。炭素上パラジウム（palladium−on−c
arbon）を添加しそしてこのサスペンションを60℃に加
熱する。激しい撹拌下に水素をサスペンションに導く
と、48時間後に結晶化合物7.9gが得られる。収率72％。
チル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン Ａ）５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−
３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン： ８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒ
ドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン10.0gを酢酸ナトリウムを含む酢酸5
00mlに溶解する。炭素上パラジウム（palladium−on−c
arbon）を添加しそしてこのサスペンションを60℃に加
熱する。激しい撹拌下に水素をサスペンションに導く
と、48時間後に結晶化合物7.9gが得られる。収率72％。
NMR:それぞれ、＞CH−OH 4.45 dd,C6H 5.95 d,C8H 6.45
d,C7OH 8.75 s ppm。
d,C7OH 8.75 s ppm。
この化合物はさらに精製することなく次の段階で使用
される。
される。
Ｂ）５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−
３−メチル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンズアゼピン： ５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン5.0gを酢酸の混合物90mlに溶解しそして０℃の氷
水浴で冷却する。撹拌下に発煙硝酸1.7mlを添加しそし
てこの混合物を冷所で１時間撹拌する。この反応混合物
を中和し（pH7.9）そして沈澱物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥しそして蒸発させる。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル（kieselgel）/CH2Cl2:CH3OH 95:5）
後、黄色の結晶が単離される。融点90〜94℃（分解）。
NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.61 d;C6 Ｈ g 41％6 sおよびC9 Ｈ
7.88 s ppm。
３−メチル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−ベンズアゼピン： ５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン5.0gを酢酸の混合物90mlに溶解しそして０℃の氷
水浴で冷却する。撹拌下に発煙硝酸1.7mlを添加しそし
てこの混合物を冷所で１時間撹拌する。この反応混合物
を中和し（pH7.9）そして沈澱物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥しそして蒸発させる。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル（kieselgel）/CH2Cl2:CH3OH 95:5）
後、黄色の結晶が単離される。融点90〜94℃（分解）。
NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.61 d;C6 Ｈ g 41％6 sおよびC9 Ｈ
7.88 s ppm。
例２ ７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピンを例１の方法Ａと同様にして製造す
る。収量2.5g 81％。
トリフルオロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピンを例１の方法Ａと同様にして製造す
る。収量2.5g 81％。
NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.25 dd:C6 Ｈ 5.9d:C8 Ｈ 6.5dd;C9
Ｈ 7.0 d ppm。
Ｈ 7.0 d ppm。
この化合物をさらに精製することなく次の段階に使用
する。
する。
Ｂ）７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピンを例１の方法Ｂと同様にし
て製造すると0.4g（14％）得られる。融点205〜210℃
（分解）。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 5.08d:C6H 6.5 s:C9 Ｈ
7.88s ppm。
トリフルオロメチルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピンを例１の方法Ｂと同様にし
て製造すると0.4g（14％）得られる。融点205〜210℃
（分解）。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 5.08d:C6H 6.5 s:C9 Ｈ
7.88s ppm。
例３ ７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５（２−メ
チル−フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン Ａ）７−メトキシ−３−メチル−５−（２−メチル−フ
ェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン1gを酢酸（5ml）および無水酢酸（5ml）の混合物
に溶解する。この混合物に発煙硝酸を添加しそしてこの
反応混合物を室温で２時間撹拌する。砕いた氷を反応混
合物に添加しそして水酸化ナトリウム溶液（6N）をゆっ
くりと添加してpH7.5とする。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機層を乾燥しそして蒸発させると
固体が得られる。この固体をカラムクロマトグラフィー
によって精製する（シリカゲル:CH2Cl2/CH3OH 98/2）。
収量:300mg（27％）。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.58d:C6 Ｈ
6.11s:C9 Ｈ 7.64s ppm。
チル−フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピン Ａ）７−メトキシ−３−メチル−５−（２−メチル−フ
ェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン1gを酢酸（5ml）および無水酢酸（5ml）の混合物
に溶解する。この混合物に発煙硝酸を添加しそしてこの
反応混合物を室温で２時間撹拌する。砕いた氷を反応混
合物に添加しそして水酸化ナトリウム溶液（6N）をゆっ
くりと添加してpH7.5とする。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機層を乾燥しそして蒸発させると
固体が得られる。この固体をカラムクロマトグラフィー
によって精製する（シリカゲル:CH2Cl2/CH3OH 98/2）。
収量:300mg（27％）。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.58d:C6 Ｈ
6.11s:C9 Ｈ 7.64s ppm。
この化合物を次の段階に直接使用する。
Ｂ）７−メトキシ−３−メチル−８−ニトロ−５（２′
−メチル−フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン300mgをMeOHに溶解しそして−70℃
に冷却する。BBr3 1gをゆっくりと添加しそしてこの混
合物を１時間−70℃で撹拌しそして撹拌を１時間続け
る。メタノールをゆっくりと添加して過剰のBBr3を破壊
しそしてこの混合物を乾燥するまで蒸発させる。この原
料をカラムクロマトグラフィーによって精製する（シリ
カゲル,CH2Cl2/CH3OH:98/2）と所望の化合物110mgが得
られる。融点59〜61℃。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 5.10d:C6
Ｈ 6.20S:C9 Ｈ 8.05s ppm。
−メチル−フェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
３−ベンズアゼピン300mgをMeOHに溶解しそして−70℃
に冷却する。BBr3 1gをゆっくりと添加しそしてこの混
合物を１時間−70℃で撹拌しそして撹拌を１時間続け
る。メタノールをゆっくりと添加して過剰のBBr3を破壊
しそしてこの混合物を乾燥するまで蒸発させる。この原
料をカラムクロマトグラフィーによって精製する（シリ
カゲル,CH2Cl2/CH3OH:98/2）と所望の化合物110mgが得
られる。融点59〜61℃。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 5.10d:C6
Ｈ 6.20S:C9 Ｈ 8.05s ppm。
例４ （Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン （Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを
例1Bに記載の方法と同様にして製造すると1.5g（42％）
得られる。融点90〜92℃。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.37d:C
6 Ｈ 6.46s:C9 Ｈ 7.88s ppm。
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズ
アゼピン （Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピンを
例1Bに記載の方法と同様にして製造すると1.5g（42％）
得られる。融点90〜92℃。NMR:それぞれ、C5 Ｈ 4.37d:C
6 Ｈ 6.46s:C9 Ｈ 7.88s ppm。
例５ （＋）−５−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン Ａ）（＋）−５−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン （＋）−５−（ベンゾフラン−７−イル）−８−クロ
ロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン6.55g（0.020モル）を1N
の水酸化ナトリウム（100ml、0.100モル）および水（10
0ml）に溶解する。10％炭素上パラジウム（10％ pallad
ium−on−carbon）（3.0g）を添加しそして結果として
得られるサスペンションを水素下に20℃でかつ100kPaで
５日間撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキ
を徹底的に0.3Nの塩酸（70ml）およびメタノール（135m
l）で洗浄する。合わせた濾液および洗液のpHを8.0にし
そして結果として得られるサスペンションを濾過する。
濾過ケーキを水／メタノール（1/1）で洗浄しそして減
圧下に40℃で乾燥すると所望の化合物3.45gが白色結晶
として得られる（理論収量の76％）。融点227−30℃。
ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン Ａ）（＋）−５−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン （＋）−５−（ベンゾフラン−７−イル）−８−クロ
ロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン6.55g（0.020モル）を1N
の水酸化ナトリウム（100ml、0.100モル）および水（10
0ml）に溶解する。10％炭素上パラジウム（10％ pallad
ium−on−carbon）（3.0g）を添加しそして結果として
得られるサスペンションを水素下に20℃でかつ100kPaで
５日間撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキ
を徹底的に0.3Nの塩酸（70ml）およびメタノール（135m
l）で洗浄する。合わせた濾液および洗液のpHを8.0にし
そして結果として得られるサスペンションを濾過する。
濾過ケーキを水／メタノール（1/1）で洗浄しそして減
圧下に40℃で乾燥すると所望の化合物3.45gが白色結晶
として得られる（理論収量の76％）。融点227−30℃。
Ｂ）（＋）−５−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン3.0g（3.03ミリモ
ル）を塩化メチレン（25ml）および酢酸（75ml）の混合
物に10℃で溶解しそして発煙硝酸（0.5ml）を添加す
る。反応混合物を２時間10〜15℃で撹拌する。次いで反
応混合物を約20mlになるまで蒸発させてそして水（100m
l）で希釈する。pHを8.5に合わせそして水層を２回塩化
メチレンで抽出する。合わせた有機層を乾燥しそして蒸
発させると粗生成物2.1gが得られる。
イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン3.0g（3.03ミリモ
ル）を塩化メチレン（25ml）および酢酸（75ml）の混合
物に10℃で溶解しそして発煙硝酸（0.5ml）を添加す
る。反応混合物を２時間10〜15℃で撹拌する。次いで反
応混合物を約20mlになるまで蒸発させてそして水（100m
l）で希釈する。pHを8.5に合わせそして水層を２回塩化
メチレンで抽出する。合わせた有機層を乾燥しそして蒸
発させると粗生成物2.1gが得られる。
カラムクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン
／メタノール9/1）により（＋）−５−（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチ
ル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピン1.9gが白色結晶として得られる。融点122
−３℃。
／メタノール9/1）により（＋）−５−（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチ
ル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベ
ンズアゼピン1.9gが白色結晶として得られる。融点122
−３℃。
計算値:67.0％C,5.9％H,8.2％Ｎ 実測値:66.8％C,6.1％H,8.1％Ｎ 例６ ７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−５−メチル
−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンを例1Aと同様にして製造する。
−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベン
ズアゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ンを例1Aと同様にして製造する。
収量:1.05g（92％）。融点213−22℃（分解）。NMR:そ
れぞれ、C5 Ｈ 4.6 d:C6 Ｈ 5.65d:C8 Ｈ 6.4dd:C9H 6.9 p
pm。
れぞれ、C5 Ｈ 4.6 d:C6 Ｈ 5.65d:C8 Ｈ 6.4dd:C9H 6.9 p
pm。
Ｂ）７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メ
チル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピンを例1Bと同様にして製造する。
チル−８−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−
ベンズアゼピンを例1Bと同様にして製造する。
収量:0.45g（39％）。融点58−63℃。NMR:それぞれC5 Ｈ
4.66d:C6 Ｈ 6.06s:C9 Ｈ 7.8s ppm。
4.66d:C6 Ｈ 6.06s:C9 Ｈ 7.8s ppm。
計算値:70.99％C,6.55％H,7.67％Ｎ 実測値:70.43％C,6.94％H,7.77％Ｎ 例７ トランス−［6,7,7a,8,9,13b］−ヘキサヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−７−メチル−３−ニトロ−5H−ベンゾ［ｄ］
ナフト［2,1−ｂ］アゼピン トランス−［6,7,7a,8,9,13b］−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシ−７−メチル−5H−ベンゾ［ｄ］ナフト［2,
1−ｂ］アゼピン（642mg）を酢酸40mlと水4mlの混合物
に溶解し、約５℃に冷却しそして濃硝酸0.5mlで処理す
る。１時間後反応混合物をpH7.8に中和する。沈澱物を
集めてそしてカラムクロマトグラフィーで精製する（シ
リカゲル（silicagel）;THF＋１％TEA）と95mg（理論収
量の15％）が得られる。融点115−20℃。NMR:それぞ
れ、C1H:6.06 s:C4H 7.8s:C13b H 4.75d ppm。
ドロキシ−７−メチル−３−ニトロ−5H−ベンゾ［ｄ］
ナフト［2,1−ｂ］アゼピン トランス−［6,7,7a,8,9,13b］−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシ−７−メチル−5H−ベンゾ［ｄ］ナフト［2,
1−ｂ］アゼピン（642mg）を酢酸40mlと水4mlの混合物
に溶解し、約５℃に冷却しそして濃硝酸0.5mlで処理す
る。１時間後反応混合物をpH7.8に中和する。沈澱物を
集めてそしてカラムクロマトグラフィーで精製する（シ
リカゲル（silicagel）;THF＋１％TEA）と95mg（理論収
量の15％）が得られる。融点115−20℃。NMR:それぞ
れ、C1H:6.06 s:C4H 7.8s:C13b H 4.75d ppm。
例８ 上記成分を徹底的に混合しそして硬ゼラチンカプセル
の中に入れる。このようなカプセルは経口で治療の必要
な被験者に１日あたり１回またはそれ以上投与される。
の中に入れる。このようなカプセルは経口で治療の必要
な被験者に１日あたり１回またはそれ以上投与される。
例９ ベンズアゼピンを３分の２のコーンスターチと徹底的
に混合してそして顆粒化する。得られる顆粒を乾燥し残
りの成分と混合しそして圧縮して錠剤にする。
に混合してそして顆粒化する。得られる顆粒を乾燥し残
りの成分と混合しそして圧縮して錠剤にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 491/153 491/153 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 ペーテル・フアールプ デンマーク国、ベルローゼ、スクロプラ ネット、15 (72)発明者 エルリング・グートダール デンマーク国、ブレンドバイ、ニキヨー ル、30 (72)発明者 クリステイアン・ターゲ・ハンセン デンマーク国、セボルク、セボルクフー ス・パルク、16 (72)発明者 ルウイス・ブラマー・ハンセン デンマーク国、ベルローゼ、ブリンゲバ ッケン、30 (72)発明者 エリック・バルドウム・ニールセン デンマーク国、コペンハーフン・エヌ、 グリフエン フエルツガーデ、８
Claims (9)
- 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中R3はＨ、C1-3−アルキル基またはC3-7−シクロア
ルキル基である;R4は水素原子であるかまたはR4はR10と
一緒になって連結して架橋を構成し、この架橋は、−CH
2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−Ｓ−CH2−で
あり、但しこの際この架橋がヘテロ原子１個を有する場
合、ベンズアゼピン核に連結した架橋構成員は常に炭素
原子であり； R7はヒドロキシ基、低級アルコキシ基であり； R10、R11、R12は互いに無関係に水素原子、ハロゲン原
子またはアルキル基であるかあるいはR10はR4と一緒に
なって−CH2−CH2−、CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−
Ｓ−CH2−R4の架橋を構成し、但しこの際この架橋がヘ
テロ原子１個を有する場合、ベンズアゼピン核に連結し
た架橋構成員は常に炭素原子であるか、 あるいはR10はR11と一緒になってまたはR11はR12と一緒
になって−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH2−CH2−CH2−、
−Ｏ−CH＝CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−
または−CH2−CH2−CH2−CH2−より成る群から選ばれた
架橋を示し； R13は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基で
あり、但しこの際R10,R11,R12およびR13が同時に水素原
子であることができない。〕 で表される2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズア
ゼピン、および薬学的に容認できる酸付加塩。 - 【請求項２】R4がR10と一緒になって連結して架橋を構
成し、この架橋が−CH2−CH2−または−CH＝CH−であ
る、請求項１記載のベンズアゼピン。 - 【請求項３】R7がヒドロキシ基である請求項１記載のベ
ンズアゼピン。 - 【請求項４】R4が水素原子であり、R10およびR11が架橋
を表し、この架橋が−Ｏ−CH2−CH2−、−Ｏ−CH＝CH
−、−CH2−CH＝CH−または−CH2−CH2−CH2−である請
求項１または３記載のベンズアゼピン。 - 【請求項５】R12およびR13が水素原子である請求項１、
３または４記載のベンズアゼピン。 - 【請求項６】（＋）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８
−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−
イル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼ
ピンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】式II 〔式中R3、R4、R7、R10、R12およびR13は、請求項１に
記載した意味を有し、但しこの際R3は水素原子であり、 このアミンはニトロ化の前にアシル化によって保護さ
れ、次いでニトロ化後に脱アシル化されなければならな
い。〕 で表される化合物をニトロ化して式Ｉ 〔式中R3、R4、R7、R10、R11、R12およびR13は上述の意
味を有する。〕 で表される化合物となし、そして場合によりR7がヒドロ
キシ基である場合この化合物をアルキル化してR7がアル
コキシ基である化合物とする、請求項１記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項８】請求項１記載のベンズアゼピンまたはその
薬学的に容認できる酸付加塩を含有する、精神分裂病ま
たは躁うつ病用薬学的組成物。 - 【請求項９】単位薬用量につき0.1mg〜250mgの有効成分
またはその薬学的に容認できる酸付加塩を含有する、請
求項８記載の薬学的組成物。
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|---|---|
| JPH0240364A JPH0240364A (ja) | 1990-02-09 |
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| JP (1) | JP2769718B2 (ja) |
| AT (1) | ATE102188T1 (ja) |
| AU (1) | AU622911B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317938C (ja) |
| DE (1) | DE68913367T2 (ja) |
| DK (1) | DK325188D0 (ja) |
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| NZ (1) | NZ229521A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5158948A (en) * | 1990-11-16 | 1992-10-27 | Abbott Laboratories | Tetracyclic spirobenzazepine dopamine antagonists |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK23392D0 (da) * | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| EP1011679B1 (en) * | 1997-03-12 | 2003-07-30 | Addex Pharmaceuticals SA | Use of 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders |
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-
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-
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- 1989-06-12 US US07/365,250 patent/US5010074A/en not_active Expired - Lifetime
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