FI93354B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93354B FI93354B FI892946A FI892946A FI93354B FI 93354 B FI93354 B FI 93354B FI 892946 A FI892946 A FI 892946A FI 892946 A FI892946 A FI 892946A FI 93354 B FI93354 B FI 93354B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- bridge
- benzazepine
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
93354
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, N° ---- 10 'n_r3 X V (I) fr;0 15 J * R12 jossa kaavassa R3 on C1.3-alkyyli, R4 on vety tai R4 muodostaa yhdessä R10 kanssa sillan, joka yhdistää asemat, joihin 20 R4 ja R10 ovat sitoutuneet, jolloin mainittu silta on -CH2-CH2- tai -CH=CH-, R10, R11 ja R12 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai alkyyliä, tai R10 muodostaa yhdessä R4:n kanssa edellä määritellyn sillan, tai R10 muodostaa Ru:n kanssa sillan tai R11 muodostaa R12:n kanssa 25 sillan, jolloin silta on molemmissa tapauksissa -0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-. Nämä yhdisteet ovat tiettyjen keskushermostosairauksien hoidossa.
Viimeisten kymmenen vuoden aikana on tapahtunut intensiivistä farmakologista tutkimustyötä bentsatsepii-30 nien suhteen. Bentsatsepiinien farmakologiset ominaisuudet riippuvat suurelta osin substituenteista. Esimerkiksi substituoidut bentsatsepiinit, joilla on neuroleptisiä, agressiivisuutta vastustavia, Parkinsonin tautia vastustavia ja tiettyjä vaskulaarisia vaikutuksia, ovat tunnet-35 tuja.
93354 2 US-patenttijulkaisussa nro 3 393 192 (Schering) kuvataan5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-johdannaisia, inter alia, joissa hydroksi, alempi alkoksi tai halogeeni ovat 7- ja/tai 8-asemassa.
5 EP-patenttihakemuksissa nro:t 5 298 ja 5 299 (Sche- rico) kuvataan vastaavia 7-hydroksijohdannaisia.
EP-patenttihakemuksessa nro 200 455 (NOVO) kuvataan 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineja, joilla on hete-rosyklinen tai orto-kondensoitu heterosyklinen rengassys-10 teemi 5-asemassa. Näillä yhdisteillä on esitetty olevan antipsykoottisia ja depressiivisyyttä vastustavia vaikutuksia.
Julkaisussa Eur. J. Pharmacol. 91 (1983) 153 et see., esitetty, että (R)-8-kloori-7-hydroksi-2,3,4,5-tet-15 rahydro-3-metyyli-5-fenyyli-lH-3-bentsatsepiini (merkitty SCH 23390) on selektiivinen Dl dopamiiniantagonisti (katso myös EP-patenttihakemusjulkaisu nro 5 300 (Scherico).
FI-patenttijulkaisussa 83 512 kuvataan 6,7,7a,8,-9,13b-heksahydro-2-hydroksi-7-metyyli-5H-bentso[d]nafto-20 [2,l-b]atsepiiniä ja vastaavaa 2-metoksiyhdistettä. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan analgeettisia, antikoliner-gisia ja antiaggressivisia ominaisuuksia. Päinvastoin kuin nyt kuvatuissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä mainituissa tunnetuissa yhdisteissä ei ole nitroryhmää 8-asemassa eikä 25 kyseisessä julkaisussa mainita mitään siitä, että tunnetut yhdisteet voisivat käsittää tällaisen substituentin.
EP-hakemusjulkaisussa 33 632 kuvataan 7-hydroksi- 8-nitro-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-johdannaisia, jotka päinvastoin kuin nyt kuvatut yhdisteet 30 ovat substituoimattomia 3-asemassa. Julkaisusta ilmenee (s. 5, r. 34-37), että kyseisten tunnettujen yhdisteiden biologinen teho on heikko ja että ne ovat lähinnä käyttökelpoisia välituotteina.
Tavallinen puute, joka vakavasti haittaa edellä 35 mainittujen bentsatsepiinien käyttöä, on niiden alhainen biologinen vaikuttavuus oraalisen antomuodon jälkeen.
Il 93354 3 Täten tämän keksinnön tarkoituksena on valmistaa yhdisteitä, jotka ovat dopamiini-antagonisteja.
Toisena tarkoituksena on valmistaa yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä neuroleptisinä aineina.
5 Kolmantena tarkoituksena on valmistaa yhdisteitä, joita voidaan käyttää erilaisten mielentilahäiriöiden, esim. maanis-depressiivisyyden hoidossa.
Neljäntenä tarkoituksena on valmistaa substituoitu-ja bentsatsepiineja, joilla on edullinen biologinen vaiku-10 tus oraalisen antomuodon jälkeen.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineilla, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia erityisesti kes-15 kushermoston suhteen, ja niillä on yllättävän edullinen biologinen vaikuttavuus oraalisen antomuodon jälkeen.
Alalla ei ole aikaisemmin ehdotettu, että erityistä farmakologista hyötyä voidaan odottaa kaavan I mukaisten bentsatsepiinien rakenteiden erityisten substituointimal- 20 lien avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat voimakasta antidoparminergistä vaikutusta. Täten ne tehokkaasti estävät hiirien stereotyyppistä jyrsimiskäyttäytymistä, joka on aiheutettu metyylifenidaatilla (koe suoritettiin kuten 25 on kuvattu julkaisussa Acta Pharmacol. Toxicol. 31 (1972) 488), ja ne myös estävät ehdollistetun välttämisreagoinnin ja amfetamiinin vaikutuksen rotissa.
Bentsatsepiinijohdannaisella SCH 23390 on esitetty oilevän heikko biologinen vaikuttavuus oraalisen antomuo-30 don jälkeen ja lyhyt vaikutusaika [vide Life Sei. 34 (1984) 1529], Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullinen biologinen vaikuttavuus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisten isomeerien seoksena, joka voidaan jakaa yksittäisiksi 35 puhtaiksi isomeereiksi. Tämä jakaminen voidaan helposti 93354 4 suorittaa jakokiteyttämällä tarkoituksenmukaisista liuottimista kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja optisesti aktiivisilla hapoilla. Kun optiset isomeerit jaetaan, haluttu farmakologinen aktiivisuus on tavallisesti vallit-5 seva yhdessä niistä. Täten kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki isomeerit, puhtaina tai seoksina.
Yhdisteryhmän määrittelyssä termillä alkyyli tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta ketjua, jossa ei ole enempää kuin 4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, 10 propyyliä, isopropyyliä ja tert-butyyliä. Halogeeni on fluori, kloori, bromi ja jodi, edullisesti kloori ja bromi .
Edellä olevien määritelmien mukaisesti substituen-tit, jotka on merkitty R4, R10, R11 ja R12, voivat olla sil-15 tojen muodossa. Täten, kun R4 muodostaa sillan yhdessä R10 kanssa, saadaan tetrasyklinen ortokondensoitu rengassys-teemi, paitsi kun Ru samanaikaisesti muodostaa sillan yhdessä R12 kanssa niin, että muodostuu pentasyklinen ortokondensoitu rengassysteemi.
20 Kaavan I mukaisten bentsatsepiinien ei-myrkylliset farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erityisen arvokkaita. Tällaisia suoloja ovat ne, jotka on valmistettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, metaani-25 sulfoni-, etikka-, maito-, omena-, ftaali- ja viinihapoista. Ne voidaan valmistaa standardimenetelmien avulla, kuten sekoittamalla liuos, jossa on emästä asetonissa tai alemmassa alkoholissa, liuoksen kanssa, jossa on stökio-metrinen määrä happoa liuottimessa, kuten asetonissa tai 30 alemmassa alkoholissa, ja haihduttamalla liuotin jättämään haluttu suola jäännöksenä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R3 on metyyli.
Edullisia yhdisteitä ovat myös ne, joissa R4 on vety 35 tai R4 muodostaa yhdessä R10 kanssa sillan, jolla on kaava 93354 5 -CH2-CH2-. Lisäksi edullisia kaavan I mukaisia bentsatse-piinejä ovat ne, joissa R10 muodostaa yhdessä R11 kanssa sillan, jolla on kaava -0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, jossa ryhmä käsittää molemmat mahdolliset happea sisältävän sil-5 lan orientaatiot.
Edelleen edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ru on vety ja R12 on vety, tai joissa R11 muodostaa yhdessä R12 kanssa sillan, jolla on kaava -0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, jossa ryhmä käsittää molem- 10 mat asymmetristen siltojen mahdolliset orientaatiot.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että nitrataan yhdiste, jonka kaava on is \ 3 Γ0Τ
Ho ^N·—(4 (oT~r1° (ii) 20 VV1 i12 jossa R3, R4, R10, Ru ja R12 tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan.
25 Lähtöaineet, joiden valmistusta ei kuvata tässä, ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, joita voidaan valmistaa yhdenmukaisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa tai yhdenmukaisesti tunnettujen menetelmien kanssa. Välituotteiden ja lopputuotteiden valmis- 30 tusta voidaan kuvata seuraavasti.
93354 6
Menetelmä A
Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II) H0 .''S-U10 UII> for 10 L12 jossa R3, R4, R10, R11 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on vety tai kloori tai bromi, voidaan muuttaa kaavan IV mukaisiksi bentsatsepiineiksi muodostamalla rengas hap-15 pamassa väliaineessa, kuten rikkihapossa, trifluorietikka-hapon ja rikkihapon (1 - 10 %) seoksissa tai metaanisulfo-nihapossa lämpötiloissa -10 - 50 °C, riippuen reaktioväli-aineesta.
20
Tor n-r3 ΗΟ^^γ-<IV) i12 Tämä menetelmä on yhdenmukainen menetelmän kanssa, 30 joka on kuvattu EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 200 455. Kaikkia kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina kaavan I mukaisten bentsatsepiinien valmistuksessa.
»i i 93354 7
Menetelmä B
Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan deha-logenoida 8-asemassa katalyyttisellä hydrauksella, esim. palladium/hiilellä, yhtä hyvin ilman paineessa kuin koho-5 tetussa paineessa. Myös muut halogeenit, joita on valinnaisesti läsnä lähtöaineessa, voidaan samaan aikaan, riippuen kyseisestä yhdisteestä ja reaktio-olosuhteista, korvata vedyllä.
Edullisia liuottimia ovat vesi, jolla on korkea pH 10 (pH 9 - 13) tai dimetyyliformamidi tai etikkahappo ja nat-riumasetaatti, kuitenkin myös muita liuottimia voidaan käyttää. Dehalogenoiduilla yhdisteillä on yleinen kaava V
15 HO 1 \>4 —r10" (V> för* 20 12 " jossa substituentit R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä 10" 11" 12" ja R , R ja R ovat kukin riippumattomasti vety tai alkyyli.
25 Menetelmä C
Yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan nitrata tavallisilla tunnetuilla menetelmillä (katso esimerkiksi Jerry March: Advanced Organic Chemistry kolmas painos,
McGraw-Hill, New York, 1985) esim. käsittelemällä liuosta, 30 jossa on yleisen kaavan V mukaista yhdistettä etikkahapos-sa tai etikkahapon ja metyleenikloridin seoksessa, väkevällä typpihapolla lämpötiloissa -10 - 10 °C. Saadut tuotteet ovat pääosin mononitrattuja nitroryhmällä 8-asemassa.
Kaavan I mukaiset bentsatsepiinit ovat hyödyllisiä 35 johtuen niiden farmakologisesta aktiivisuudesta. Erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla hyödyllisiä 93354 8 antipsykoottisina aineina. Kaavan I mukaisia bentsatsepii-nejä annetaan vaikuttavana määränä niitä tarvitseville eläimille.
Kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin niiden si-5 toutumisen suhteen dopamiini DI reseptoriin rotan stri-atum-homogenaateissa käyttäen kuvattua menetelmää [Life Science voi. 37, s. 1971 (1985) P. Andersen et ai.] ja tulokset käyvät ilmi taulukosta I, jossa testatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat raseemisten seosten (+) enantio-10 meeri. on testattujen yhdisteiden affiniteetti dopamiini DI reseptorin suhteen.
Taulukko I
Testiyhdiste KAnM
Dopamiini DI reseptori 15 Esimerkki 1 42
Esimerkki 3 28
Esimerkki 4 13
Esimerkki 5 11
Esimerkki 6 88 20 Esimerkki 7 169
Kuten jo mainittiin, kaavaa I vastaavilla bentsat-sepiineilla, joissa 8-asemassa on halogeeni, on alhainen oraalinen biologinen vaikuttavuus. Kaavan I mukaisten bentsatsepiinien kohonnut biologinen vaikuttavuus verrat-25 tuna vastaaviin bentsatsepiineihin, joissa 8-asemassa on halogeeni, voidaan osoittaa joko vertaamalla ED5q välistä suhdetta oraalisissa ja laskimonsisäisissä antomuodoissa amfeetamiinin estossa rotissa tai vertaamalla absoluuttista oraalista biologista vaikuttavuutta kyseisille yhdis-30 teille määritettynä sekarotuisissa koirissa. Joitakin koetuloksia on esitetty seuraavassa.
Farmakologiset kokeet
Seuraten Pedersen'in, V. ja Christensen'in A.V. menetelmää: "Antagonism of methylphenidate-induced stereo-35 typed gnawing in mice", Acta Pharmacol, et Toxicol. 31: 488 - 496, 1972, dopamiini-riippuvaista antagonismia, me- tl.
93354 9 tyylifenidaatilla aiheutettua hiirten jyrsimiskäyttäyty-mistä käytettiin läsnä olevien D-l antagonistien vaikutusten määrittämiseen. Lisäksi EDg^-arvojen suhde, joka saatiin käyttäen laskimonsisäistä antomuotoa ja oraalista 5 antomuotoa, vastaavasti, toimi koelääkkeiden biologisen vaikuttavuuden indeksinä. Havaittiin, että typpiryhmän läsnäolo 8-asemassa esittää tärkeää osaa p.o./i.v. vaikutussuhteelle ja täten biologiselle vaikuttavuudelle. Saatiin seuraavat arvot:
10 Taulukko II
15 suhde p.o. l.v. p.o./l.v.
X-Cl R- 0,14 6,5 0,017 382 (1) 20 | X=N02 R= A 13 11,9 5,4 2,2 (2) X=C1 R- ί^Γ°Ί 0,2 4,5 0,06 75 (3) 25 x=no2 B. M 1,9 0,11 17,3 (4) 30 (1) referenssiaine SCH 23390 (2) esimerkin 4 mukainen yhdiste (3) referenssiaine, esimerkin 5 yhdiste g) US-patentissa 4 751 222 (N0V0) (4) esimerkin 5 mukainen yhdiste 35 Absoluuttisen biologisen vaikuttavuuden tutkimus
Bentsatsepiineja annetaan oraalisesti koirille ja myöhemmin niiden veriplasmanäytteet analysoidaan yhdisteen 93354 10 suhteen spesifisellä HPLC-menetelmällä pinta-alakäyrän alla, joka esittää oraalisen plasmaväkevyyden suhteessa aikaan, lasketaan. Tämä pinta-ala merkitään AUC i.v.
Absoluuttinen oraalinen biologinen vaikuttavuus, F, 5 lasketaan suhteena pinta-alaan, joka vastaa oraalista annosta, ja pinta-alan laskimonsisäiselle annokselle, välillä, seuraavan kaavan mukaisesti AUC p.o./annos p.o. x 100 F = _ 10 AUC i.v./annos i.v.
Tulokset on esitetty taulukossa III Taulukko III
Absoluuttinen biologinen vaikuttavuus, F (%)
Aine F (%) 15 _ 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-5-(2,3-dihydro-bentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (huomautus 1) 5,5 20 (+)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-5-(2,3-dihydro- bentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (huomautus 2) 65
Huomautus 1: viittaa aineeseen, esimerkin 5 yhdiste g) US-25 patentissa 4 751 222 (NOVO)
Huomautus 2: nyt kuvatun esimerkin 5 mukainen yhdiste
Tutkittujen yhdisteiden akuutti toksisuus on alhainen.
Hoidossa käytettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden 30 annostus riippuu kyseisestä erityisestä bentsatsepiinista, antomuodosta ja halutusta hoidosta. Kuitenkin yleensä riittäviä tuloksia voidaan saada päivittäisellä annoksella, joka on n. 0,005 - n. 5 mg/kg elopainoa, annettuna tavallisesti jaettuina annoksina 2-5 kertaa päivässä tai 35 jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Yleensä annosmuodot, n, 93354 11 jotka ovat sopivia suun kautta annettaviksi, sisältävät n.
0,5 - n. 250 mg kaavan I mukaista bentsatsepiinia sekoitettuna farmaseuttisen kantimen tai liuottimen kanssa.
Kaavan I mukaisia bentsatsepiineja voidaan antaa 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä tavallisiin muotoihin, esimerkiksi kapseleiksi tai tableteiksi. Käytetyt farmaseuttiset kan-10 timet voivat olla tavallisia kiinteitä tai nestemäisiä kantimia. Esimerkkejä kiinteistä kantimista ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pek-tiini, akaasia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantimista ovat siirappi, pähki-15 näöljy, oliiviöljy ja vesi. Yhtäläisesti kännin tai liuotin voi sisältää mitä tahansa voiteluainetta, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia pelkästään tai yhdessä vahan kanssa.
20 Jos käytetään kiinteää kanninta oraalista antomuo- toa varten, valmiste voidaan tabletoida, panna kovaan ge-latiinikapseliin jauheena tai pelletin muodossa tai valmistaa tabletin tai pillerin muotoon. Kiinteän kantimen määrä vaihtelee laajalla alueella mutta on tavallisesti n.
25 25 mg - n. 1 g. Jos käytetään nestemäistä kanninta, val miste voi olla esimerkiksi siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan liuoksen tai vesipitoisen tai vedettömän nestesuspension muodossa.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa seu-30 raten tavallisia farmasian kemistin menetelmiä, käsittäen sekoittamisen, granuloinnin ja puristamisen tai erilaisesti sekoittaen ja liuottaen aineosta tarkoituksenmukaisesti antamaan haluttu lopputuote.
93354 12
Antomuodon tie voi olla mikä tahansa tie, joka tehokkaasti kuljettaa aktiivisen yhdisteen haluttuun kohtaan, kuten oraalinen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolinen tie, oraalisen tien ollessa edullinen.
5 Tässä käytetty nimistö mukautuu lähes kokonaan IUPAC-nimistöön. Yksi pääeroavaisuuksista on yritys helpottaa tämän esityken luettavuutta ja on bentsatsepiini-ytimen asema, johon fenyyliryhmä, jossa on substituentit R^ - R^, on sitoutunut, merkitään aina numerolla 5.
10 IUPAC-nimistön mukaisesti tällä asemalla on numero 1 tai 5, riippuen bentsatsepiiniytimen lisäsubstituenteista. Lisäksi erilaisten substituenttimallisarjojen vertailun helpottamiseksi substituentteja ei aina ole järjestetty aakkosjärjestykseen yhdisteiden nimien mukaan.
15 Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavilla esimerkeil lä.
Lähtöaine, jonka valmistus ei ole kuvattu tässä, on kuvattu EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 200 455 (NOVO) ja EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 023 0270.
20 Esimerkki 1 5-(2-fluorifenyyli)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini A) 5-(2-fluorifenyyli)-7-hydroksi-3-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini: 25 10,0 g 8-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-7-hydroksi-3- metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä liuotettiin 500 ml:aan etikkahappoa, joka sisälsi natriumasetaat-tia. Palladium/hiiltä lisättiin ja suspensio kuumennettiin 60 °C:seen. Voimakkaasti sekoittaen johdettiin vetyä sus-30 pension läpi antamaan 48 tunnin kuluttua 7,9 g kiteistä yhdistettä, saanto 72 %.
NMR: >CH-0H 4,45 dd, C6H 5,95 d, C„H 6,45 d, C70H 8,75 s ppm., vastaavasti.
Il i 93354 13 Tätä yhdistettä käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
B) 5-(2-fluorifenyyli)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nit-ro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini: 5 5,0 g 5-(2-fluorifenyyli)-7-hydroksi-3-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä liuotettiin 90 ml:aan etikkahapposeosta ja jäähdytettiin jäävesihauteessa 0 eC:seen. Lisättiin sekoittaen 1,7 ml väkevää typpihappoa ja seosta sekoitettiin kylmässä 1 tunti. Reaktioseos neut- 10 raloitiin (pH 7,9) ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Pylväskromatografian jälkeen (silikageeli/CH2Cl2:CH3OH 95:5) eristettiin keltaisia kiteitä. Sp. 90 - 94 °C (haj.). NMR: C5H 4,61 d, C6H g 41 % 6 s ja CgH 7,88 s ppm., vastaavasti.
15 Esimerkki 2 7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-5-( 3-trifluorimetyylifenyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini A)7-hydroksi-3-metyy1i-5-(3-trifluorimetyy1i fenyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini valmistettiin 20 yhdenmukaisesti esimerkin 1 menetelmän A kanssa. Saanto
2,5 g, 81 %. NMR: C5H 4,25 dd, C6H 5,9 d, C„H 6,5 dd, C9H
7,0 d ppm., vastaavasti.
Tätä yhdistettä käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
25 B) 7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-(3-trifluorimetyy-
lifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini valmistettiin yhdenmukaisesti esimerkin 1 menetelmän B kanssa antamaan 0,4 g (14 %). Sp. 205 - 210 °C (haj.). NMR: C5H
5,08 d, C6H 6,5 s, C9H 7,88 s, ppm., vastaavasti.
30 Esimerkki 3 7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-5-( 2-metyylifenyyli )-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiini A) 1 g 7-metoksi-3-metyyli-5-(2-metyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä liuotettiin seok-35 seen, jossa oli etikkahappoa (5 ml) ja etikkahapon anhyd- i 93354 14 ridiä (5 ml). Tähän seokseen lisättiin väkevää typpihappoa ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Murskattua jäätä lisättiin reaktioseokseen ja nat-riumhydroksidiliuosta (6N) lisättiin hitaasti pH-arvoon 5 7,5. Tämä seos uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin antamaan kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli: CH2C12/CH30H 98/2). Saanto: 300 mg (27 %).
NMR: C5H 4,5 d, C6H 6,11 s, C,H 7,64 s, ppm., vastaavasti.
10 Tätä yhdistettä käytettiin suoraan seuraavassa vai heessa.
B) 300 mg 7-metoksi-3-metyyli-8-nitro-5-(2'-metyy-lifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä liuotettiin MeOH:iin ja jäähdytettiin -70 eC:seen. 1 g BBR3 15 lisättiin hitaasti ja seosta sekoitettiin 1 tunti -70 °-C:ssa ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Metanolia lisättiin hitaasti tuhoamaan ylimäärä BBr3 ja seos haihdutettiin kuiviin. Raaka aine puhdistettiin pylväskromatograf isesti (silikageeli, CH2C12/CH30H: 98/2) antamaan 20 110 mg haluttua yhdistettä. Sp. 59 -61 °C. NMR: C5H 5,10 d, C6H 6,20 s, C9H 8,05 s ppm., vastaavasti.
Esimerkki 4 (R)-7-hydroksi-3-metyyll-8-nitro-5-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini 25 (R) - 7 -hydroksi - 3 -metyyli - 5 - f enyy 1 i-2,3,4,5 - tet r a- hydro-lH-3-bentsatsepiini valmistettiin yhdenmukaisesti menetelmän kanssa, joka kuvattiin esimerkissä IB, antamaan 1,5 g (42 %). Sp. 90 - 92 °C. NMR: C5H 4,37 d, C6H 6,46 s, C9H 7,88 s ppm., vastaavasti.
30 Esimerkki 5 ( + )-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini A) (+)-5-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-7-hydrok-si-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 35 6,55 g (0,020 moolia) (+)-5-(bentsofuran-7-yyli)- 8-kloori-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- tl.
93354 15 bentsatsepiiniä liuotettiin 1,0 N natriumhydroksidiin (100 ml, 0,100 moolia) ja veteen (100 ml). 10-%:sta palladium/-hiiltä (3,0 g) lisättiin ja saatua suspensiota sekoitettiin vedyn paineessa 20 °C:ssa ja 100 kParssa 5 päivää.
5 Reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin huolellisesti 0,3 N vetykloridihapolla (70 ml) ja metanolilla (135 ml). Yhdistetyn suodoksen ja pesujen pH muutettiin 8,0:aan ja saatu suspensio suodatettiin. Suodoskakku pestiin ve-si/metanolilla (1:1) ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa an-10 tamaan 3,45 g (76 % teoreettisesta saannosta) haluttua yhdistettä valkoisina kiteinä. Sp. 227 - 230 °C.
B) 3,0 g (3,03 mmoolia) (+)-5-(2,3-dihydrobentso-furan-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiiniä liuotettiin seokseen, jossa oli metylee-15 nikloridia (25 ml) ja etikkahappoa (75 ml) 10 °C:ssa, ja väkevää typpihappoa (0,5 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 10 - 15 °C:ssa. Sitten reaktioseos haihdutettiin n. 20 ml:ksi ja laimennettiin vedellä (100 ml). pH säädettiin 8,5:een ja vesifaasi uutettiin kahdesti 20 metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 2,1 g raakaa tuotetta.
Puhdistaminen pylväskromatografisesti (metyleeni-kloridi/metanoli 9/1) antoi 1,9 g (+)-5-(2,3-dihydrobent-sofuran-7-yyli)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-2,3,4,5-tet-25 rahydro-lH-3-bentsatsepiiniä valkoisina kiteinä. Sp. 122 -123 °C.
Laskettu: 67,0 % C, 5,9 % H, 8,2 % N Havaittu: 66,8 % C, 6,1 % H, 8,1 % N Esimerkki 6 30 7-hydroksi-5-(5-indanyyli)-3-metyyli-8-nitro-2,3,4,5-tet- rahydro-lH-3-bentsatsepiini A) 7-hydroksi-5-(5-indanyyli)-3-metyyli-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini valmistettiin yhdenmukaisesti esimerkin IA kanssa. Saanto: 1,05 g (92 %). Sp. 213-35 222 °C (haj.). NMR C5H 4,6 d, C6H 5,65 d, C9H 6,9 d ppm., vastaavasti.
93354 16 B) 7-hydroksi-5-(5-indanyyli)-3-metyyli-8-nitro- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini valmistettiin analogisesti esimerkin IB kanssa. Saanto: 0,45 g (39 %). Sp. 58 - 63 eC. NMR: C5H 4,66 d, C6H 6,06 s, C,H 7,8 s ppm., 5 vastaavasti.
Laskettu: 70,99 % C, 6,55 % H, 7,67 % N Havaittu: 70,43 % C, 6,94 % H, 7,77 % N Esimerkki 7 trans-[6,7,7a,8,9,13b]-heksahydro-2-hydroksi-7-metyyli-3-10 nitro-5H-bentso[d]nafto[2,l-b]atsepiini trans-[6,7,7a,8,9,13b]-heksahydro-2-hydroksi-7-me-tyyli-5H-bentso[d]nafto[2,l-b]atsepiinia (642 mg) liuotettiin seokseen, jossa oli 40 ml etikkahappoa ja 4 ml vettä, jäähdytettiin n. 5 eC:seen ja käsiteltiin 0,5 ml:11a väke-15 vää typpihappoa. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos neutra loitiin pH-arvoon 7,8. Sakka kerättiin ja puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli; THF + 1 % TEA) antamaan 95 mg (15 % teoreettisesta). Sp. 115 -120 °C. NMR: CjH 6,06 s, C4H 7,8 s, 4,75 d ppm., vastaavasti.
20 Esimerkki 8
Kapseleiden valmistus aineosat_mg/kapseli (+)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitro-5-(2,3-di-hydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-25 ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidi 125 magnesiumstearaatti 2 laktoosi 200
Edellä olevat aineosat sekoitettiin huolellisesti ja pantiin koviin gelatiinikapseleihin. Tällaisia kapse-30 leita annettiin oraalisesti hoitoa tarvitseville kohteille kerran tai useampia kertoja päivässä.
tl 93354 17
Esimerkki 9 Tablettien valmistus
Aineosat_mg/tabletti (+)-7-hydroksi-3-metyyli-8-nitroi-5-(2,3-di-5 hydrobentsofuran-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-3-bentsatsepiinihydrobromidi 200 maissitärkkelys 46 polyvinyylipyrrolidoni 12 magnesiumstearaatti 1 10 Bentsatsepiini sekoitettiin huolellisesti kaksi kolmasosan kanssa maissitärkkelystä ja granuloitiin. Saadut granulaatit kuivattiin, sekoitettiin jäljelle jääneiden aineosien kanssa ja puristettiin tableteiksi.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-5 piinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ΎοΤ "-r3 10 (i) XSr— r10 con R12
15 R jossa kaavassa R3 on C^-alkyyli, R4 on vety tai R4 muodostaa yhdessä R10 kanssa sillan, joka yhdistää asemat, joihin R4 ja R10 ovat sitoutuneet, jolloin mainittu silta on -CH2-CH2- tai -CH=CH-, R10, R11 ja R12 tarkoittavat toisistaan 20 riippumatta vetyä, halogeenia tai alkyyliä, tai R10 muodostaa yhdessä R4:n kanssa edellä määritellyn sillan, tai R10 muodostaa Rn:n kanssa sillan tai Ru muodostaa R12:n kanssa sillan, jolloin silta on molemmissa tapauksissa -0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, tunnettu siitä, että 25 nitrataan yhdiste, jonka kaava on roO-*3 H0 Ί—V 30 (0T~R10 lII> L12 35 jossa R3, R4, R10, Ru ja R12 tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan. il 19 93354
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-7-hydroksi-3-me-tyyli-8-nitro-5-( 2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini. 20 93354
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK325188 | 1988-06-15 | ||
| DK325188A DK325188D0 (da) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892946A0 FI892946A0 (fi) | 1989-06-15 |
| FI892946A FI892946A (fi) | 1989-12-16 |
| FI93354B true FI93354B (fi) | 1994-12-15 |
| FI93354C FI93354C (fi) | 1995-03-27 |
Family
ID=8120790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892946A FI93354C (fi) | 1988-06-15 | 1989-06-15 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5010074A (fi) |
| EP (1) | EP0347672B1 (fi) |
| JP (1) | JP2769718B2 (fi) |
| AT (1) | ATE102188T1 (fi) |
| AU (1) | AU622911B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317938C (fi) |
| DE (1) | DE68913367T2 (fi) |
| DK (1) | DK325188D0 (fi) |
| ES (1) | ES2061794T3 (fi) |
| FI (1) | FI93354C (fi) |
| IE (1) | IE891932L (fi) |
| IL (1) | IL90533A (fi) |
| NO (1) | NO173865C (fi) |
| NZ (1) | NZ229521A (fi) |
| PT (1) | PT90883B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| US5158948A (en) * | 1990-11-16 | 1992-10-27 | Abbott Laboratories | Tetracyclic spirobenzazepine dopamine antagonists |
| DK23392D0 (da) * | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| AU742873B2 (en) * | 1997-03-12 | 2002-01-17 | Addex Pharma Sa | Use of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders |
| US6277844B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
| GB0130576D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Cenes Ltd | Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives |
| WO2004020442A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Schering Corporation | Selective d1/d5 receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders |
| CA2509413C (en) | 2002-12-20 | 2012-05-01 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| EP1646623A2 (en) * | 2003-05-22 | 2006-04-19 | Schering Corporation | 5-h-benzo[d]naphth[2,1-b]azepine derivative as selective d1/d5 receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4327023A (en) * | 1980-01-31 | 1982-04-27 | Smithkline Corporation | Intermediates for preparing 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| KR900007781B1 (ko) * | 1986-01-16 | 1990-10-20 | 쉐링 코포레이션 | 융합된 벤즈아제핀 |
| EP0244088A3 (en) * | 1986-04-03 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders |
-
1988
- 1988-06-15 DK DK325188A patent/DK325188D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-06-05 IL IL9053389A patent/IL90533A/en unknown
- 1989-06-09 AT AT89110490T patent/ATE102188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-09 DE DE68913367T patent/DE68913367T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 EP EP89110490A patent/EP0347672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-09 ES ES89110490T patent/ES2061794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-12 US US07/365,250 patent/US5010074A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 CA CA000602684A patent/CA1317938C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 NZ NZ229521A patent/NZ229521A/en unknown
- 1989-06-14 NO NO892476A patent/NO173865C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 AU AU36359/89A patent/AU622911B2/en not_active Expired
- 1989-06-15 PT PT90883A patent/PT90883B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-15 FI FI892946A patent/FI93354C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-15 JP JP1150662A patent/JP2769718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-15 IE IE891932A patent/IE891932L/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-07 US US07/477,450 patent/US5025009A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5025009A (en) | 1991-06-18 |
| JP2769718B2 (ja) | 1998-06-25 |
| CA1317938C (en) | 1993-05-18 |
| AU3635989A (en) | 1989-12-21 |
| EP0347672A1 (en) | 1989-12-27 |
| FI892946A0 (fi) | 1989-06-15 |
| PT90883B (pt) | 1994-12-30 |
| IL90533A0 (en) | 1990-01-18 |
| JPH0240364A (ja) | 1990-02-09 |
| IE891932L (en) | 1989-12-15 |
| AU622911B2 (en) | 1992-04-30 |
| NO173865C (no) | 1994-02-16 |
| FI892946A (fi) | 1989-12-16 |
| US5010074A (en) | 1991-04-23 |
| DK325188D0 (da) | 1988-06-15 |
| DE68913367D1 (de) | 1994-04-07 |
| FI93354C (fi) | 1995-03-27 |
| NZ229521A (en) | 1991-12-23 |
| NO892476D0 (no) | 1989-06-14 |
| NO892476L (no) | 1989-12-18 |
| ATE102188T1 (de) | 1994-03-15 |
| EP0347672B1 (en) | 1994-03-02 |
| ES2061794T3 (es) | 1994-12-16 |
| IL90533A (en) | 1994-05-30 |
| DE68913367T2 (de) | 1994-06-01 |
| PT90883A (pt) | 1989-12-29 |
| NO173865B (no) | 1993-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150081370A (ko) | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI93354B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HUE031999T2 (en) | Cyclic n, n'-diarylthioureas and n, n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anticancer agents, methods for their preparation and their use | |
| ZA200603472B (en) | Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| IE58883B1 (en) | Nitrogen containing compounds | |
| DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
| ITMI951900A1 (it) | Derivati idroisochinolinici sostituiti | |
| AU2007315832A1 (en) | A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
| FR2850654A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1176148B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1451166B1 (en) | Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| EP0127423B1 (en) | 1-(4'-branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
| JP2001512491A (ja) | １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
| KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 | |
| CZ317799A3 (cs) | Použití 2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-benzazepinů pro výrobu farmaceutického přípravku k léčbě poruch spánku | |
| SE446181B (sv) | Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning | |
| DE2016268C3 (de) | (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DK163993B (da) | 5,7,8-substituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
| FR2641536A1 (fr) | Derives d'alcanoyloxy-3 ((n-(aryl-2 oxo-2 ethyl) methylamino)-2 ethyl)-5 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ADDEX PHARMACEUTICALS SA |