JPH0240364A - 新規ベンズアセピン誘導体 - Google Patents

新規ベンズアセピン誘導体

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JPH0240364A
JPH0240364A JP1150662A JP15066289A JPH0240364A JP H0240364 A JPH0240364 A JP H0240364A JP 1150662 A JP1150662 A JP 1150662A JP 15066289 A JP15066289 A JP 15066289A JP H0240364 A JPH0240364 A JP H0240364A
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benzazepine
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Peter H Andersen
ペーテル・ヘンガールド・アンデルセン
Peter Faarup
ペーテル・フアールプ
Erling Guddal
エルリング・グートダール
Kristian T Hansen
クリステイアン・ターゲ・ハンセン
Louis B Hansen
ルウイス・ブラマー・ハンセン
Erik B Nielsen
エリック・バルドウム・ニールセン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規２．３．４．５−テトラヒドロ−１■−３
−ベンズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付加
塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、および中
枢神経系のある障害を治療する際にそれを使用する方法
に関する。
（従来の技術） ここｌＯ年間、ベンズアゼピンに関する徹底的な薬理学
的研究が行われている。ベンズアゼピンの薬理学的特性
は大部分は置換基によって決まる。
例えば神経弛緩、抗攻撃、抗パーキンソンおよびある血
管作用を示す置換されたベンズアゼピンが知られている
。
米国特許明細書第３，３９３．１９２号（Ｓｃｈｅｒｉ
ｎｇ）には特に、７−および／または８−位にヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を持つ５−
フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン誘導体が開示されている。
ヨーロッパ特許出願公告第５．２９８号および同５゜２
９９号（Ｓｃｈｅｒｉｃｏ）には対応する７−ヒドロキ
シ誘導体が開示されている。
ヨーロッハ特許出願公告第２００．４５５（ＮＯＶＯ）
号には、５−位にヘテロ環式またはオルト縮合したヘテ
ロ環式環系を有する２、３，４．５−テトラヒドロ−Ｉ
　１１−３−ベンズアゼピンが開示されている。これら
の化合物は抗神経病および抗抑うつ作用を有することが
記載されている。
さらに、Ｅｕｒｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　９１　（
１９８３）　１５３〜には、（Ｒ）−８−クロロ−７−
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチ
ル−５−フェニル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（ＳＣＨ
２３３９０と称する）が選択的Ｄ１ドパミン拮抗薬であ
ることが報告されている（ヨーロッパ特許出願公告第５
　、３００　（Ｓｃｈｅｒ　１ｃｏ）号を同様に参照の
こと）。
上述のベンズアゼピンの用途を非常に限定する共通の欠
点は経口投与後の低いバイオアベイラビリティである。
〔発明が解決しようとする課題〕
従って、本発明の１つの目的はドパミン拮抗薬である化
合物を提供することである。
本発明の第２の目的は神経弛緩薬として有用な化合物を
提供することである。
本発明の第３の目的は種々の精神障害、例えば繰うつ病
障害の治療に使用され得る化合物を提供することである
。
本発明の第４の目的は経口摂取後に順調なバイオアベイ
ラビリティを有する置換されたベンズアゼピンを提供す
ることである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは一般式Ｉ 〔式中８３はＩＩ　、Ｃｌ−３−アルキル基またはＣ１
−１−シクロアルキル基を表し、　Ｒ４は水素原子また
はＲ４はＲｌｏと一緒になってＲ４とＲｌｏが連結され
ている位置を結ぶ架橋を意味し、当該架橋は、架橋はへ
テロ原子を含む場合という条件づきで、−ＣＨｚ−Ｃ１
ｈ−、ＣＨ＝ＣＨ−１−ｏ−ｃｎｚ−または−Ｓ−、Ｃ
Ｈ２−であり、； Ｒ７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基を意味し；Ｒ１
（１、ＩｌｌおよびＲ１２は互いに無関係に水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基を表しまたはＲ１１ｌはＲ４
と一緒になってＲ４の定義と関連して記述した架橋を表
し；またはＲＩＧはＲ１１と−緒になって架橋を表しま
たはＲ１１はＲＩ２と一緒になって架橋を表し、当該架
橋は両方の場合−０−ＣＨ２−ＣＨ２−−０−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−−０−ＣＩ（＝Ｃ）Ｉ−−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２、−Ｃ１１□−ＣＨ，ＣＨ−または−ＣＨ
ｚ−ＣＨｚ−Ｃ１ｈ−ＣＨｚ の中から選択され； ＲＩ３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
を表す。〕 で表される新規２，３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンおよびその薬学的に容認できる酸付
加塩が、有用な薬理学的特性を、特に中枢神経系につい
て示すことならびにそれらが経口投与後に非常に順調な
バイオアベイラビリティを有していることを見出した。
先行技術は、特別の薬理学的長所が本発明のベンズアゼ
ピンの構造中に存在する特定の置換パターンの結果とし
て予期され得ることを示唆していない。
式Ｉの化合物は強い抗ドパミン効果を示す。従って、当
該化合物はメチルフェニダートによって誘発されたマウ
スの常同噛行為（ｓ　ｔｅｒｅｏ　ｔｙｐｅｄｇｎａｗ
ｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）を強く阻害しくＡｃｔａ
　Ｐａｒｍａｃｏｌ。
Ｔｏｘｉｃｏｌ、　３１　（１９７２）　４８８に記載
されているように行われる試験）、かつラットの条件回
避反応およびアンフェタミンキューをも阻害する。
ベンズアゼピン誘導体ＳＣＨ２３３９０は経口投与後に
低いバイオアベイラビリティと短い作用時間を示す（旦
堕以ハ匙り旦（１９８４）　１５２９）ことが報告され
ている。弐■で表される化合物は順調なバイオアベイラ
ビリティを示す。
式Ｉで表される化合物は、個々の純粋な異性体に分離さ
れ得る光学異性体の混合物として存在し得る。この分離
は、通常、式■の化合物の塩を、適当な溶剤から光学的
に活性な酸を用いて分別結晶することによって通常行わ
れ得る。光学異性体が分離された時、所望の薬理学的活
性は通常それらの１つにおいて顕著である。従って、当
該発明は分離した全ての異性体またはそれらの混合物を
包含する。
本明細書を通じて、単独でまたはアルコキシ基のように
組み合わせて使用した場合のアルキル基という術語は、
せいぜい４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基お
よび【−ブチル基を表す。アルコキシ基という術語によ
って好ましくはメトキシ基およびエトキシ基が意図され
る。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、
好ましくは塩素および臭素である。
上記定義ニ従ッテ、Ｒ４、ＲＩＯ、Ｒ１１およびＲＩ２
と称した置換基は架橋の形成において必要とされ得る。
従って、Ｒ４がＲＩＯと一緒になって架橋を形成する場
合、テトラ環式、オルト縮合環系が、Ｒ１＋が同時にＲ
Ｉ２と一緒になって架橋を形成しその結果オルト縮合環
のペンタ環式系が生ずる場合を除いて得られる。
本発明の特に重要な実施態様は、式Ｉのベンズアゼピン
の毒性のない薬学的に容認できる酸付加塩である。この
ような塩には無機および有機酸例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレ
イン酸、フタル酸および酒石酸から誘導される塩を包含
する。これらの塩は一般的方法によって、例えば塩基の
アセトンまたは低級アルコール溶液と化学量論量の酸と
を溶剤例えばアセトンまたは低級アルコールの中で混合
しそして溶剤を蒸発させて所望の塩を残留物として残す
ことによって、製造されることができる。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの１つの基において、Ｒ
３はメチル基である。
式■の好ましいベンズアゼピンの第二の基において、Ｒ
４は水素であるかまたはＲ４はＲ１１１と−緒になって
炭素原子がベンズアゼピン核に連結されるように向けら
れた式−０−ＣＨ，−で表される架橋であるかまたはＲ
４は１１７１＋１と一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２で
表される架橋である。
式■の好ましいベンズアゼピンの第三の基において、Ｒ
７はヒドロキシ基である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第４の基において、Ｒ
ＩＯはＲ目と一緒になって式−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ま
たは−０−Ｃ１ｌ＝Ｃ１１−で表される架橋（該基は架
橋の両方の可能な方向を含む）である。
式■の好ましいベンズアゼピンの第５の基において、Ｒ
ＩＧはＲ１１と−緒になって式−０−ＣＨｚ−ＣＨｚ−
ＣＨｚ−または−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨ□−で
表される架橋（原基は酸素原子を含む架橋の両方の可能
な方向を含む）である。
式■で表される好ましいベンズアゼピンの第６の基にお
いて、Ｒ１１１はＲ１１と−緒になって式Ｃ８２−ＣＨ
ｚ　−Ｃｌ　ｔまたは一〇８２〜ＣＨ＝Ｃ１１−で表さ
れる架橋（原基は二重結合の両方の可能な方向を含む）
である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第７の基において、Ｒ
ｌｒ　は水素原子である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第８の基において、Ｒ
１２は水素原子である。
式Ｉの好ましいベンズアゼピンの第９の基において、Ｒ
目はＲ１２と一緒になって式−０−ＣＨｚ−ＣＨｚ−０
−ＣＩＩ＝ＣＨ−、−ＣＩ□−ｃｕｔ−ｃｕｚ−または
−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ＝ＣＩ−で表される架橋（原基は不均
整の架橋の両方の可能な方向を含む）である。
式■で表される好ましいベンズアゼピンの第１０の基に
おいて、Ｒ１３は水素原子または塩素原子である。
−ｍ式■の２．３，４．５−テトラヒドロベンズアゼピ
ンは以下の方法Ａ−Ｄの１またはそれ以上によって製造
されることができる。
製法が本明細書において記載されていない出発原料は、
既知の化合物あるいは、既知化合物の製法と類似してま
たは既知の方法と［４１して製造され得る化合物のいず
れがである。
五ユへ 一般弐■ ＣＲ中Ｒ’、Ｒ４、Ｒ′。、　Ｒｌｒ　、Ｒｒｚ　オヨ
ヒＲｒｚ　バー数式Ｉで表される化合物で定義した通り
でありそしてＲ７″はアルコキシ基でありそしてＲ１は
水素原子または塩素原子または臭素原子である。〕で表
される化合物を、酸性媒体例えば硫酸またはトリフルオ
ロ酢酸および硫酸（１〜１０％）の混合物またはメタン
スルホン酸中で反応媒体に依り一１０°Ｃ〜５０°Ｃの
温度で閉環することにより弐■で表されるベンズアゼピ
ンに変換され得る。
により、かつ高められた圧力はもちろん大気圧でも脱ハ
ロゲン化され得る。同様に、出発原料に場合により存在
する別のハロゲン原子は同時に特定の化合物におよび反
応条件に依って水素原子に交換され得る。
好ましい溶剤は高いｐ）Ｉ（ｐＨ９〜１３）の水または
ジメチルホルムアミドまたは酢酸および酢酸ナトリウム
であるが、別の溶剤も使用し得る。脱ハロゲン化化合物
は一数式■ この方法はヨーロッパ特許出願公告第２００．４５５号
に記載の方法と類似している。弐■で表される化合物全
ては式■で表されるベンズアゼピンの合成の際の中間体
として使用されることができる。
方ユ旦 Ｒ４１１がハロゲン原子でありかつＲ？＋　がヒドロキ
シ基またはアルコキシ基でありそして残りの置換基が上
記定義通りである一般弐■で表される化合物は、８位で
接触水素化例えば炭素上パラジウム〔式中、置換基Ｒ２
、Ｒ４およびＲ’１１　は上記定義通りでありそして置
換基１１７１０１１、Ｒ１１’ｌ、Ｒ１２”およびＲ１
ｊ＃はそれぞれ互いに無関係に、水素原子、アルキル基
またはアルコキシ基を表す。ただし、出発物質中の任意
のさらに別のハロゲン原子が水素原子で交換された場合
弐Ｖ中の対応する二重プライム符号のついた置換基は水
素原子を示す。］ を有する。
去悲旦 Ｒ７”がヒドロキシ基またはアルコキシ基である一ｉ式
Ｖで表される化合物（但しＲ３が水素原子である場合ア
ミンはアクリル化によって保護されなければならない）
は一般に知られた方法によって（例えばＪｅｒｒｙ　Ｍ
ａｒｃｈ：八ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒ　ａｎｉｃ堕咀ｌｎ
第３版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
。
１９８５参照）例えば一般弐■の化合物を酢酸または酢
酸と塩化メチレンとの混合物に溶解した溶液を発煙硝酸
で一１０〜１０°Ｃで処理することによりニトロ化され
得る。得られる生成物は主としてモノニトロ化され８位
にニトロ基を持つ。Ｒ３が水素原子の場合保護されたア
ミンはそれ自体で脱アクリル化により弐Ｖで表される化
合物に変換され得る。
ニトロ化された化合物は治療目的のためにまたは別のベ
ンズアゼピンの合成のための中間体として使用されるこ
とができる。
立汰旦 置換基Ｒ７”がアルコキシ基である一般弐■またはＶで
表される化合物は一般的に知られた方法によって例えば
基質の塩化メチレン溶液を臭化ホウ素を用いて、低温例
えば−７０〜３０°Ｃ２好ましくは一２５°Ｃ〜０°Ｃ
で処理することによって〇−説アルキル化され対応する
７−ヒドロキシ化合物を生じ得る（例えば、Ｔｈｅｏｄ
ｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ：　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕ　ｓ　ｒｎ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｓ　ｎｔｈｅｓ
ｉｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ、　ｉ４ｅｗＹｏｒｋ、
　１９８１）。
ある場合には反応の順序はここに記載されたものと異な
り得る。例えば〇−説アルキル化はニトロ化前に行われ
得る。
式Ｉで表されるベンズアゼピンは、その薬理学的活性の
ため有用である。特に、式Ｉで表される化合物は抗精神
病薬として有用であり得る。式Ｉで表されるベンズアゼ
ピンは治療に必要な宿主に有効量で投与される。
式Ｉで表される化合物は記載された方法を用いてラット
線条からのホモシュネート中のドパミンＤ１受容体に結
合するかどうかを試験され（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ　
　第３７巻、第１９７１頁（１９８５）　Ｐ、　Ａｎｄ
ｅｒｓｅｎら）そして結果は第１表から明らかである（
試験した式Ｉで表される化合物は（＋）鏡像体またはラ
セミ混合物である）。Ｋｉは試験した化合物の、ドパミ
ンＤＩ受容体に対する親和性である。
茅上表 試験化合物　　　　　　　Ｋｒ　ｎＭ ′バミンＤ１ 例１　　　　　　　　　　４２ 例３２８ 例４１３ 例５１１ 例６８８ 例７１６９ 既に記載したように、Ｒ８がハロゲン原子を表す−ｉ式
１で表されるベンズアゼピンは低経ロバイオアベイラビ
リティを有している。Ｒ１１がハロゲン原子である対応
するベンズアゼピンに比べて本発明によるベンズアゼピ
ンの増大したバイオアベイラビリティは、ラットにおい
てアンフェタミンを阻害する際の経口および静脈投与に
よるＥＤｓ。の間の比を比較することによりまたは雑種
犬において測定される当該化合物の絶対経ロパイオアベ
イラビリティを比較することにより証明されることがで
きる。いくつかの試験結果を以下に示す。
１理学力実里 Ｐｅｄｅｒｓｅｎ、　Ｖ、およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅ
ｎ、　Ａ、Ｖ、：ｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｍ　ｏｆ　ｍｅ
ｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄｓＬｅｒ
ｅｏｔｙｐｅｄ　　ｇｎａｗｉｎｇ　　ｉｎ　　ｍ１ｃ
ｅ　　　Ｊ　　、　　　ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌ、
　ｅｔ　Ｔｏｘｊｃｏｌ、３１：　４８８−４９６．１
９７２の方法に従って、マウスのドパミン依存性メチル
フェニダート誘発噛行動の拮抗作用が当該Ｄ−１拮抗約
の効力を評価するために使用された。さらに静脈内（ｉ
、ｖ、）投与および経口（ｐ、ｏ、）投与を用いて得ら
れるＥＤＳ。値の比はそれぞれ試験薬物のバイオアベイ
ラビリティの指標として理解される。８位のニトロ基の
存在はｐ、ｏ、／静注ｉ、ｖ、効力比に対して従ってバ
イオアベイラビリティに対して決定的な役割を果たす。
以下の値が得られた： ａｂｓｏｌｕｔｅパイオアベイービ　−　のベンズアゼ
ピンを経口でイヌに投与し次いでその血漿の試料を特定
のＨＰＬＣ法によって当該化合物について分析する。時
間に対する経口血漿濃度を示す曲線下の面積を計算する
。この面積をＡＵＣｉ。
ν、と称する。
絶対経口バイオアベイラビリティＦは、経口投与量を表
す面積と静脈内投与量に対する面積の間の比として式 により計算される。
結果を第■表に示す。
芽」Ｌ友 絶対バイオアベイラビリティＦ（χ） 物質 ８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メ チル−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン Ｆ（χ） （＋）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８ニトロ−５−
（２，３−ジヒドロベン ゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピ ン（記２）６５ 記１：参考物質、米国特許第４．７５１，２２２号（Ｎ
ＯＶＯ）の例５の化合物ｇ） 記２：本願明細書の例５による化合物 調査した化合物の急性毒性は低い。
治療において使用される本発明の化合物の投薬量は当該
式Ｉで表される個々のベンズアゼピンに、投与方式にそ
して所望の療法によって決まる。しかしながら、一般に
、満足な結果は体重１　ｋｇあたりｏ、ｏｏｓ■〜約５
■の一日量を、通常−日あたり２〜５回に分割してまた
は持続放出形で得られることができる。通常、経口投与
に適した剤形は薬学的基剤または希釈剤と混合した弐■
のベンズアゼピン約０．５■〜約２５０■からなる。
式Ｉで表されるベンズアゼピンは薬学的に容認できる酸
付加塩の形で投与され得る。本発明はまた式■のベンズ
アゼピンまたはその薬理学的に容認できる塩からなる薬
学的組成物に関し、通常、このような組成物は薬学的基
剤または希釈剤をも含む。本発明の組成物は慣用の技術
により製造されて慣用の形に例えばカプセル剤または錠
剤になり得る。
使用される薬学的基剤は慣用の固体または液体基剤であ
ることができる。固体基剤の例はラクトヤシ　。
−ス、白土、サッカロース、タルク、セラチン、寒天、
ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムお
よびステアリン酸である。液体基剤の例はシロップ、落
花生油、オリーブ油および水である。同様に、基剤また
は希釈剤はいつでも当業者によく知られた遅延原料（ｄ
ｅｌａｙ　ｍａｔｅｒｉａｌ）、たとえばグリセリルモ
ノステアラードまたはグリセリルジステアラードを単独
でまたはワックスと一緒に含むことができる。
経口投与用の固体基剤を使用する場合、調製物を錠剤に
するか、硬ゼラチンカプセルの中に粉末またはベレット
形で入れるかまたはトローチまたは薬用ドロップ形にす
ることができる。固体基剤の量は広範囲で変動し得るが
通常約２５■〜約１ｇである。液体基剤を使用する場合
、調製物は、例えばシロップ、エマルション、軟ゼラチ
ンカプセル、無菌注射用溶液または水性もしくは非水性
液体サスペンションの形にすることができる。
本発明の薬学的組成物は薬剤師の慣用の技術（成分の混
合、顆粒化および圧縮または種々の混合および溶解を包
含する）に従って適当に製造され所望の最終製品とする
ことができる。
投与経路は、活性化合物を所望の場所に効果的に輸送す
るいかなる経路（例えば経口または非経口）でもよく、
経口経路が好ましい。
本明細書全体で使用された命名はＩＵＰＡＣ命名法従っ
ているが、主な逸脱の１つは、本明細書を読む速度を促
進するために、本明細書では置換基ＲＩＧ〜Ｒ１１を持
つフェニル基が連結されているベンズアゼピン核の位置
を常に数５としていることである。ＩＵＰＡＣ命名法に
よれば、この位置はベンズアゼピン核にあるさらに別の
置換基によって数１または５である。さらに、置換基パ
ターンの異なる系の比較を促進するために、置換基は化
合物の名前において必ずしもアルファベット順で配列さ
れているとは限らない。
前述の記載におよび以下の例に開示した特徴は、個々に
だけでなくそれらのいかなる組み合わせにおいても、多
様な形で本発明を理解するために不可欠である。
（実施例） 以下、本゛発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れに限定されるものでない。
製法が本明細書に記載されていない出発物質は、ヨーロ
ッパ特許出願公告第２００．４５５号（ＮＯＶＯ）およ
びヨーロッパ特許出願公告第０２３０２７０号に記載さ
れている。
Ｎ１ ５−（２−フルオロフェニル）７−ヒドロキシ−３−メ
チル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン Ａ）　５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１＋１
−３−ベンズアゼピン： ８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒド
ロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン１０．０ｇを酢酸ナトリウム
を含む酢酸５００−に溶解する。炭素上パラジウム（ｐ
ａｌｌａｄｉｕｍｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）を添加しそして
このサスペンションを６０℃に加熱する。激しい撹拌下
に水素をサスペンションに導くと、４８時間後に結晶化
合物７．９ｇが得られる。収率７２％。
ＮＭＲ！　　それぞれ、＞ＣＢ−ＯＨ４，４５ｄｄ、　
ＣｂＨ５，９５ｄ。
ＣｅＨ６，４５ｄ、　Ｃ１ＯＨ８，７５ｓ　ｐｐｍ　。
この化合物はさらに精製することなく次の段階で使用さ
れる。
Ｂ）　５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ
−３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１■−ベンズアゼピン： ５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ト３−ベン
ズアゼピン５．Ｏｇを酢酸の混合物９０ｍ１に溶解しそ
して０°Ｃの氷水浴で冷却する。攪拌下に発煙硝酸１．
７　ｍを添加しそしてこの混合物を冷所で１時間攪拌す
る。
この反応混合物を中和しくｐＨ７，９）そして沈澱物を
酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして蒸発させる。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ）／ＣｌｌＣｌ、：ＣＨｚＯＨ９５：５）後、黄
色の結晶が単離される。融点９０〜９４°Ｃ（分解）。
ＮＭＲ：それぞれ、ＣｓＨ４，６１ｄ；　ｃ、Ｈｇ　４
１％６ｓおよびＣ４７，８８ｓ　ｐｐｍ。
倒」２ ７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５−（３−
）リフルオロメチルフェニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン Ａ）　　７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−）リ
フルオロメチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１ト３−ベンズアゼピンを例１の方法Ａと同様に
して製造する。収量２．５ｇ　８１％。
ＮＭＲ：それぞれ、Ｃｓ！ｊ　４．２５　ｄｄ：ｃ、ｊ
ｌ　５．９ｄ：　ＣｓＨ６，５ｄｄ；　ＣＪ　７．Ｏｄ
　ｐｐｍ。
この化合物をさらに精製することなく次の段階に使用す
る。
Ｂ）　　７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−（
３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１８−３−ベンズアゼピンを例１の方法
Ｂと同様にして製造すると０．４ｇ（１４％）得られる
。融点２０５〜２１０″Ｃ（分解）　、　ＮＭＲ：　　
それぞれ、Ｃ這５．０８ｄ：ＣｂＨ６，５ｓ：　　Ｃ９
ＪＬ　７．８８３　ｐｐａ＋　＊貫主 ７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５（２−メ
チル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン Ａ）　　？−メトキシー３−メチルー５−（２−メチル
−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン１ｇを酢酸（５ｍ）および無水酢酸
（５ｄ）の混合物に溶解する。この混合物に発煙硝酸を
添加しそしてこの反応混合物を室温で２時間攪拌する。
砕いた氷を反応混合物に添加しそして水酸化ナトリウム
溶液（６Ｎ）をゆっくりと添加してｐＨ１，５とする。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾
燥しそして蒸発させると固体が得られる。
この固体をカラムクロマトグラフィーによって精製する
（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ！／ＣＨ３０）１９８／２
）。収量：３００■（２７％）。ＮＭＲ：　　それぞれ
、Ｃ５旦４．５８ｄ：Ｃｂ旦６．１１５：　Ｃ９且７．
６４ｓ　ｐｐｍ。
この化合物を次の段階に直接使用する。
Ｂ）　　７−メドキシー３−メチル−８〜ニトロ−５（
２゛−メチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３００■をＭｅＯＩＩ
に溶解しそして一７０″Ｃに冷却する。ＢＢｒ３１ｇを
ゆっくりと添加しそしてこの混合物を１時間−７０°Ｃ
で攪拌しそして攪拌を１時間続ける。メタノールをゆっ
くりと添加して過剰のＢａｒ、を破壊しそしてこの混合
物を乾燥するまで蒸発させる。この原料をカラムクロマ
トグラフィーによって精製する（シリカゲル、　（Ｉｔ
ｃｈ／ＣＨｓＯＨ：　９Ｂ／２）と所望の化合物１１０
■が得られる。
融点５９〜６１°Ｃ，ＮＭＲ：それぞれ、Ｃ逮５．１０
ｄ：　Ｃ＆ｊ１６．２０Ｓ：　Ｃ９Ｈ８，０５３ｐｐｍ
。
皿土 （Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン （Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル−
２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンを例ＩＢに記載の方法と同様にして製造すると１．
５ｇ　（４２χ）得られる。融点９０〜９２°Ｃ，ＮＭ
Ｒ：それぞれ、Ｃ５ｊｌＬ４．３７ｄ：　Ｃ６１’＋　
６．４６３：　Ｃ９且７．８８ｓ　ｐｐｍ　＊汎ｌ （＋）−５〜（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−２，
３，４，５−テトーヒドローＩＨ−３−ベンズアゼピン ＾）　（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１ト３−ベンズアゼピン （＋）　−５−（ベンゾフラン−７−イル）−８−クロ
ロ−７ヒドロキシー３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン°６．５５ｇ　（
０，０２０モル）をＩＮの水酸化ナトリウム（１００ｄ
、ｏ、ｉｏｏモル）および水（１００ｄ）に溶解する。
１０％炭素上パラジウム（１０χｐａｌｌａｄｉｕｍ−
ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）　（３，０ｇ）を添加しそして結
果として得られるサスペンションを水素下に２０゛Ｃで
かつ１００ｋＰａで５日間攪拌する。反応混合物を濾過
しそして濾過ケーキを徹底的に０．３Ｎの塩酸（７０ｍ
ｌ）およびメタノール（１３５ｄ）で洗浄する。
合わせた濾液および洗液のｐＨを８．０にしそして結果
として得られるサスペンションを濾過する。濾過ケーキ
を水／メタノール（１／１）で洗浄しそして減圧下に４
０°Ｃで乾燥すると所望の化合物３．４５ｇが白色結晶
として得られる（理論収量の７６％）。
融点２２７−３０℃。
Ｂ）　　（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−イル）−７−ヒドロキシ−３〜メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１ト３−ベンズアゼピン３．０
ｇ（３，０３ミリモル）を塩化メチレン（２５ｒａｉｌ
”）および酢酸（７５ｍ）の混合物に１０°Ｃで溶解し
そして発煙硝酸（０，５ｄ”）を添加する。反応混合物
を２時間ｌＯ〜１５℃で攪拌する。
次いで反応混合物を約２０−になるまで蒸発させてそし
て水（ＩＯＭ）で希釈する。ｐｌ＋を８．５に合わせそ
して水層を２回塩化メチレンで抽出する。合わせた有機
層を乾燥しそして蒸発させると粗生成物２、１ｇが得ら
れる。
カラムクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン／
メタノール９／１）により（＋）　−５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキシ−３
−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１ト３−ベンズアゼピン１．９ｇが白色結晶として得
られる。
融点１２２−３℃。
計算値：　　６７．０％Ｃ，５，９％Ｈ，８，２％Ｎ実
測値：　　６６．８％Ｃ，６，１％Ｈ，８，１％Ｎ劃」
− ７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−５−メチル
−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン Ａ）　７−　ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３
−メチル−２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンを例ＩＡと同様にして製造する。
収量：　１．０５ｇ　（９２％）。融点２１３−２２°
Ｃ（分解）。
ＮＭＲ：それぞれ、Ｃ６■４．６　ｄ：　Ｃ６１Ｌ　５
．６５ｄ：　ＣＪＬ６．４ｄｄ：　Ｃｑｔｌ　６．９　
ｐｐｍ。
Ｂ）　　？−ヒドロキシー５−（５〜インダニル）−３
−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを例ＩＢと同様にして製造
する。
収量：　０．４５ｇ　（３９％）。融点５８−６３℃。
ＮＭＲ：それぞれＣｓ１ｌ　４．６６ｄ：　Ｃｉ、ｆｉ
　６．０６ｓ、　ＣｑＨ７，８ｓ　ｐｐｍ。
計算値：　　７０．９９％Ｃ，６，５５％ＩＩ、　７．
６７％Ｎ実測値：　　７０．４３％Ｃ，６，９４％Ｈ，
７，７７％Ｎ皿１ トランス−［６，７，７ａ、　８．９．１３ｂｌ−へキ
サヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−３−ニトロ−
５Ｈ−ベンゾ［ｄｌ　ナフ　２１−ｂ　　ゼピン　　　
　゛１ トランスー［６，７，７ａ、８．９．Ｌ３ｂｌ−ヘキサ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［
ｄｌ　ナツト［２，１−ｂ］　アゼピン（６４２■）を
酢酸４０戚と水４ｄの混合物に溶解し、約５°Ｃに冷却
しそして濃硝酸０．５　ｄで処理する。１時間後反応混
合物をｐ）１７．８に中和する。沈澱物を集めてそして
カラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル（ｓ
ｉｌｉｃａｇｅｌ）ＨＴＨＦ＋１χＴＥＡ）と９５■（
理論収量の１５％）が得られる。
融点１１５−２０°Ｃ，、ＮＭＲ：　　それぞれ、Ｃ＋
ｔ（：　６．０６　ｓ：Ｃ４Ｈ７，８５：　Ｃ＋ｆｆｂ
　Ｈ４，７５ｄ　ｐｐｍ。
倒」− 左プ−１ｚＪＩｚ（（社）乱造 １カプセル た　　の （＋）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
ヒドロプロミド　　　　　　　　　　　　　　　１２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　２００上記成分
を徹底的に混合しそして硬ゼラチンカプセルの中に入れ
る。このようなカプセルは経口で治療の必要な被験者に
１日あたり１回またしまそれ以上投与される。
劃」− 益１図とｌ遺 １錠剤 、の （＋３−７−ヒドロキシ−°３−メチルー８−ニトロー
５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンヒドロプロミド　　　　　　　　　　　　　　　　２
００コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４６ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　　１２ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ベンズアゼピン
を３分の２のコーンスターチと徹底的に混合してそして
顆粒化する。得られる顆粒を乾燥し残りの成分と混合し
そして圧縮して錠剤にする。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾３はＨ、Ｃ＿１＿−＿３−アルキル基または
    Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル基を表し；Ｒ＾４は水
    素原子またはＲ＾４はＲ＾１＾０と一緒になってＲ＾４
    とＲ＾１＾０が連結されている位置を結ぶ架橋を表し、
    当該架橋は、架橋はヘテロ原子を含む場合という条件づ
    きで、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−
    ＣＨ＿２−または−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ベンズアゼ
    ピン核に連結した架橋構成員は常に炭素原子であり； Ｒ＾７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基を表し；Ｒ＾
    １＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２は互いに無関係に水素
    原子またはハロゲン原子またはアルキル基を表しあるい
    はＲ＾１＾０はＲ＾４と一緒になってＲ＾４の定義と関
    連して記述した架橋を表し；あるいはＲ＾１＾０はＲ＾
    １＾１と一緒になって架橋を表しあるいはＲ＾１＾１は
    Ｒ＾１＾２と一緒になって架橋を表し、当該架橋は両方
    の場合 −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−または
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−の中から
    選択され； Ｒ＾１＾３は、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２お
    よびＲ＾１＾３は同時に水素原子であることができない
    という条件づきで、水素原子、ハロゲン原子または低級
    アルキル基を表す。〕 で表される２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
    ベンズアゼピン、および薬学的に容認できる酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＾４がＲ＾１＾０と一緒になってＲ＾４とＲ＾
    １＾０が連結されている位置を結ぶ架橋を表し、当該架
    橋が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
    請求項１記載のベンズアゼピン。
  3. （３）Ｒ＾７がヒドロキシ基である請求項１記載のベン
    ズアゼピン。
  4. （４）Ｒ＾４が水素原子でありそしてＲ＾１＾０および
    Ｒ＾１＾１が架橋を表し、当該架橋が−Ｏ−ＣＨ＿２−
    ＣＨ＿２−または−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−で
    ある請求項１または３記載のベンズアゼピン。
  5. （５）Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３が水素原子を表す請
    求項１、３または４記載のベンズアゼピン。
  6. （６）（＋）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニト
    ロ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル
    ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
    アゼピンである請求項１記載の化合物。
  7. （７）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾
    ２およびＲ＾１＾３は、Ｒ＾３は水素原子である場合と
    いう条件づきで、請求項１に明示された意味を有し、 当該アミンはニトロ化の前にアクリル化によって保護さ
    れ次いでニトロ化後に脱アクリル化されなければならな
    い。〕 で表される化合物をニトロ化して式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾
    １、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は上述の意味を有する
    。〕 で表される化合物となし、そして場合によりＲ＾７がヒ
    ドロキシ基である場合に当該化合物をアルキル化してＲ
    ＾７がアルコキシ基である化合物となす、請求項１記載
    の化合物の製造方法。
  8. （８）請求項１記載のベンズアゼピンまたはその薬学的
    に容認できる酸付加塩を含む薬学的組成物。
  9. （９）１用量単位あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性
    成分またはその薬学的に容認できる酸付加塩を含む請求
    項８記載の薬学的組成物。
  10. （１０）ドパミンＤ１受容体に敏感な中枢神経系疾患を
    治療する方法において、ある量の式 I ：▲数式、化学
    式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾３はＨ、Ｃ＿１＿−＿３−アルキル基または
    Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル基を表し；Ｒ＾４は水
    素原子またはＲ＾４はＲ＾１＾０と一緒になってＲ＾４
    とＲ＾１＾０が連結されている位置を結ぶ架橋を表し、
    当該架橋は、架橋はヘテロ原子を含む場合という条件づ
    きで、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−
    ＣＨ＿２−または−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ベンズアゼ
    ピン核に連結した架橋構成員は常に炭素原子であり； Ｒ＾７はヒドロキシ基、低級アルコキシ基を表し；Ｒ＾
    １＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２は互いに無関係に水素
    原子またはハロゲン原子またはアルキル基またはアルコ
    キシ基あるいはＲ＾１＾０はＲ＾４と一緒になってＲ＾
    ４の定義と関連して記述した架橋を表し；あるいはＲ＾
    １＾０はＲ＾１＾１と一緒になって架橋を表しあるいは
    Ｒ＾１＾１はＲ＾１＾２と一緒になって架橋を表し、当
    該架橋は両方の場合 −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−または
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−の中から
    選択され； Ｒ＾１＾３は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
    ル基を表す。〕 で表される化合物を、当該被検者に投与する段階を含む
    治療方法。
  11. （１１）疾患が精神分裂病または躁うつ病障害である請
    求項１０記載の方法。
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