PL164245B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164245B1
PL164245B1 PL90300984A PL30098490A PL164245B1 PL 164245 B1 PL164245 B1 PL 164245B1 PL 90300984 A PL90300984 A PL 90300984A PL 30098490 A PL30098490 A PL 30098490A PL 164245 B1 PL164245 B1 PL 164245B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
mixture
solution
ether
formula
Prior art date
Application number
PL90300984A
Other languages
English (en)
Inventor
Nils-Erik Anden
Berit Ch E B Hoeoek
Anna L M Bjoerk
Uli A Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Ch Mellin
Eva M Persson
Karl J Vallgarda
Hong Yu
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL164245B1 publication Critical patent/PL164245B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- am lnotetraliny o ogólnym wzorze 1. w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl m a konfigura- cje cis, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, Q ozna- cza 5- lub 6-Czlonowy aiyl, ewentualnie zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy, takie Jak atom azotu, tlenu lub siarki, przy czym jest on albo ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba Jednakowych lub róznych podstawników, takich Jak atom chlorowca, CN, CF3, C1-6-alkll, C2-6-alkenyl i nizszy alkoksyl, albo skonden- sowany poprzez dwa sasiadujace atomy wegla z pier- scieniem aiylowym ewentualnie podstawionym jednym lub wieksza liczba Jednakowych lub róznych podstaw- ników, takich Jak atom chlorowca, CN. CF3, C1 -6-alkll. C2- 6-alkenyl i nizszy alkoksyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkll, a R3 oznacza C 1 -6-alkll lub grupe o wzorze -(CH2)4-R1. w którym R1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a takze ich enancjomerów i farm akologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3. w którym X oznacza grupe odszczepiajaca sie, a R R2 i R3 m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zerowartosciowym me- talem przejsciowym M o i odpowiednim zwiazkiem do- sta rc za ja cy m p o d staw n ik arylow y Q. tak im Jak trójalklloarylocyna, po czym ew entualnie powstaly zwiazek w postaci zasady przeprowadza sie w fizjologi- cznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem lub otrzy- m a n a sól przeprow adza sie w za sa d e lu b in n a filologicznie dopuszczalna sól z kwasem i ewentualnie otrzyman a mieszanine izomeryczna rozdziela sie n a czyste izomery. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminotetraliny, ich enancjomerów i ich soli, wykazujących działanie terapeutyczne wywierane poprzez ośrodkowy układ nerwowy, a zwłaszcza mających selektywne działanie na receptory 5-hydroksytryptaminy u ssaków, w tym ludzi.
Terapeutycznie użyteczne pochodne tetraliny wykazujące wpływ na receptory 5-hydroksytryptaminy ujawniono w europejskich opisach patentowych nr 4i 488, 270 947 i 272 534.
Istnieją dowody na to, że u pacjentów z depresją mogą występować zaburzenia w neuropraewodzeniu w ośrodkowym układzie nerwowym. Te zaburzenia wydają się być związane z działaniem neuroprzefcaźrików, noradrenaliny (NA) i 5-hydroksytryptaminy (5- HT). Uważa się, że leki najczęściej używane w leczeniu depresji polepszają neuropraewodzenie obu tych fizjologicznych agonistów lub jednego z nich. Dostępne dane sugerują, że polepszenie neuroprzewodzenia 5-HT wpływa przede wszystkim na poprawę nastroju i znosi lęk, podczas gdy polepszenie neuroprzewodzenia NA wywołuje raczej opóźnienie wystąpienia objawów u pacjentów z depresją. W ostatnich latach czyniono wiele wysiłków w kierunku opracowania nowych leków, które selektywnie polepszałyby neuroprzewodzenie 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym.
Mechanizm działania leków powszechnie dziś stosowanych w terapii depresji jest niebezpośredni, to znaczy leki te działają blokująco na zwrotny wychwyt neuropradkażmków (NA i/lub 5-HT) wydzielanych na zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym, a zatem zwiększają stężenie tych przekaźników w szczelinie synaptycznej, czyli przywracają właściwe neuroprzewodzenie.
Zupełnie inne podejście do regulowania neuroprzewodzenia w centralnych neuronach 5-HT polega na zastosowaniu bezpośrednio działających agonistów/antagonistów receptorów
164 245
5-HT. W celu zmniejszenia efektów ubocznych pożądane jest uzyskanie selektywności działania wobec tych receptorów.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania nowych związków, które wykazywałyby silne powinowactwo do receptorów 5- hydroksytryptaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, będąc przy tym agonistami, częściowymi agonistami lub antagonistami receptorów serotoniny.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają selektywne, bezpośrednie działanie stymulujące wobec pewnej podgrupy receptorów 5-HT, względnie działanie blokujące te receptory. Niektóre z tych związków charakteryzuje wysoka biodostępność po ich podaniu doustnym.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne 2- aminotetraliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma konfigurację cis, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, Q oznacza 5- lub 6-członowy aryl, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy, takie jak atom azotu, tlenu lub siarki, przy czym jest on albo (1) ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom chlorowca, CN, CF3, Cr-s-alkil, C2- --aakenyl i niższy alkoksyl, albo (2) skondensowany poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla z pierścieniem arylowym ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbąjednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom chlorowca, CN, CF3, Ci-s-alkil, C2- --Okenyl i niższy alkoksyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1-6- alkil, a R oznacza C1-6-a!kil lub grupę o wzorze -(CH2)4-R ', w którym R * oznacza grupę o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, a także ich enancjomery i farmakologicznie dopuszczalne sole, a cechą tego sposobujest to, że związek o wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, a R, r2 i R3 maja wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zerowarmściowym metalem przejściowym i odpowiednim związkiem dostarczającym alkenyl i niższy alkoksyl, albo (2) skondensowany poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla z pierścieniem arylowym ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom chlorowca, CN, CF3, C1-6-i0kil, C2-6-alkenyl i niższy alkoksyl w definicji Q oznacza albo (1) podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolił, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolił, piperazynyl lub morfolinyl, albo (2) podstawiony lub niepodstawiony chinolil, izochinolil, chinazolil, chinoksazolil lub indolil.
Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie fluoru, chloru lub bromu, a zwłaszcza fluoru.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub dwa centra asymetrii na atomach węgla. Gdy R oznacza atom wodoru, związki mają asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie atomu azotu, to jest w pozycji C2, a gdy R oznacza metyl, to wówczas związki mają asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie atomu azotu i asymetryczny atom węgla w sąsiedztwie grupy metylowej, to znaczy w pozycjach C1 i C2. Tak więc związki te istnieją jako dwa lub cztery stereoizomery, to jest enancjomery i/lub diastereoizomery. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie zarówno czystych enancjomerów, jak i ich mieszanin racemicznych.
C1-metylowane związki o wzorze 1, w których podstawnik metylowy ma konfigurację cis względem podstawnika 2-aminowego w pozycji C2 jest silnie działającym agonistą receptorów 5-hydroksytryptaminy. Korzystne związki mają konfigurację 1S, 2R.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w których Q oznacza fenyl, fluorofenyl, tienyl lub furanyl, r3 oznacza C1-6-aUkl, a R oznacza 'atom wodoru.
Związek o ogólnym wzorze 3 przeprowadza się w związek o wzorze 1, przy czym X we wzorze 3 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie trójfluorometanosulfonianu lub fosfonianu, albo atom chlorowca, taki jak Br lub J, a R, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, drogą podstawienia grupy X 5- lub 6-członowym arylem (Ar), który może zawierać 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród N, O i S i jest. albo podstawiony albo skondensowany poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla z pierścieniem arylowym zdefiniowanym powyżej.
Związek o wzorze 3 można przeprowadzić w związek o wzorze 1 w reakcji z udziałem zerowartościowego metalu przejściowego M°, takiego jak Pd lub Ni, zdolnego do ulegania utleniającej addycji do wiązań aryl-X. Odpowiedni podstawnik arylowy można wprowadzić z użyciem arylotrójOkilocyny. Dalsze reagenty to amina, taka jak trójetyloamina i sól litu, np. chlorek litu. Reakcję korzystnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak dwumetyloformamid, dioksan, acetonitryl lub dwumetylosulfotlenek, w temperaturze 40-120°C.
W celu wytwarzania nietoksycznych, fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 można stosować kwasy organiczne lub nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, embonowy, etanodwusulfonowy, sulfamowy, bursztynowy, cykloheksylosulfamowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Sole te wytwarza się znanymi metodami.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów, których mediatorem jest 5-hydroksytryptamina, takich jak depresja, lęk, anoreksja, otępienie starcze, choroba Alzheimera, migrena, zaburzenia seksualne. Związki te można także stosować w stanach bólowych i w celu modulacji układu sercowo- naczyniowego.
Związki o wzorze 1 podaje się zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem, np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, .octanu, fosforanu, siarczanu, sulfaminianu, cytrynianu, winianu, szczawianu, itp., przy czym preparaty mają formę postaci dawkowanych. Postać dawkowana może być preparatem stałym, półstałym lub ciekłym. Na ogół substancja czynna stanowi 0,1-99% wagowych preparatu, a zwłaszcza 0,5-20% wagowych preparatu do iniekcji, a 0,2-50% wagowych preparatu doustnego.
W celu wytworzenia preparatu farmaceutycznego w formie postaci dawkowanej do podawania doustnego wybrany związek można zmieszać ze stałą zaróbką, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, lepiszcza, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, względnie środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina, itp., a następnie sprasować mieszaninę w tabletki. Gdy potrzebne są tabletki powlekane, otrzymane powyższą metodą rdzenie można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu, itp. Alternatywnie tabletkę można powlekać polimerem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku lub mieszaninie takich rozpuszczalników. Do powłoczek można dodawać barwniki pozwalające na łatwe rozróżnienie tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ich ilości.
W celu wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną można zmieszać np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej zmieszanej z zaróbkami wymienionymi powyżej w odniesieniu do tabletek, np. z laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobiami (np. skrobią ziemniaczaną lub kukurydzianą albo amylopektyną), pochodnymi celulozy lub żelatyną. Twarde kaspułki żelatynowe można także napełniać preparatami ciekłymi lub półstałymi.
Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego mogą mieć formę roztworów lub zawiesin albo czopków zawierających substancję czynną zmieszaną z obojętną podstawą tłuszczową, względnie kapsułek doodbytniczych zawierających substancję czynną zmieszaną z olejem roślinnym lub parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć formę syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2-20% wagowych substancji czynnej i jako resztę cukier i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęszczacz, względnie inne znane zaróbki.
Roztwory do podawania pozajelitowego drogą iniekcji można wytwarzać w formie wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmakologicznie dopuszczalnej soli substancji czynnej o stężeniu korzystnie około 0,5-10% wagowych. Takie roztwory mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące, przy czym korzystnie umieszcza się je w ampułkach zawierających różne dawki leku.
Odpowiednia dawka dzienna związków o wzorze 1 w leczeniu ludzi wynosi około 0,01-100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym, a 0,001-100 mg/kg przy podawaniu pozajelitowym.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 mają selektywne bezpośrednie działanie stymulujące lub blokujące wobec pewnej podgrupy ośrodkowych receptorów 5-HT. W celu zbadania powinowactwa związków o wzorze 1 do tej podgrupy receptorów 5-HT zmierzono wpływ związków na różne receptory w mózgu szczura in vitro. W tym celu zastosowano test wiązania do receptorów 5-HTia- Przed przystąpieniem do testu korę mózgową i hipokamp mózgu danego szczura poddawano sekcji i homogenizowano przez 10 sekund w 15 ml oziębionego lodem 50 mM buforu Tris-HCl, w obecności 4,0 mM CaCl2 i 5,7 mM kwasu askorbinowego, przy pH 7,5, przy użyciu homogenizatora Ul^tra-Turrax (Jankę und Kunkel, Staufen, RFN). Po wirowaniu przez 12,5 minuty z prędkością 17000 obrotów/minutę (39800 x g w wirówce Beckman z chłodzonym silnikiem JA-17, Palo Alto, CA, St. Zjedn. Ameryki) pastylki przeprowadzono ponownie w stan suspensji w tym samym buforze i powtórzono homogenizację i wirowanie. Do każdej pastylki dodawano 5 ml ochłodzonego lodem 0,32 m roztworu sacharozy i całość homogenizowano przez 5 sekund. Próbki przechowywano w temperaturze -70°C. Przed użyciem rozcieńczano je buforem do stężenia 8 mg tkanki/ml i homognizowano przez 10 sekund. Homogenizaty tkankowe inkubowano przez 10 minut w 37°C, a następnie dodawano 10 μΜ pergiliny i inkubację prowadzono przez kolejne 10 minut.
Test wiązania do receptorów przeprowadzono metodą Peroutki, J. Neurochem., 47,529 540 (1986). Mieszanina inkubacyjna (2 ml) zawierała 3H-8-OH-DPAT (0,25 - 8nM), 5 mg/ml homogenizatu tkankowego i 50 mM buforu Tris-HCl zawierającego 4,0 mM CaCh i 5,7 mM kwasu askorbinowego, o pH 7,5. Analizowano 6 różnych stężeń Ή-8-OH-DPAT. Doświadczalne wiązanie zaczynano od dodania homogenizatu tkankowego, a następnie inkubacji w 37°C przez 10 minut. Mieszaniny inkubacyjne przesączono przez flitry szklane Whatman GF/B z użyciem Brandell Cell Harvester (Gaithersburg, Md, Stany Zjedn. Ameryki). Filtry przemywano dwukrotnie 5 ml lodowatego buforu 50 mM Tris-HCl o pH 7,5 i zliczanie prowadzono w 5 ml scyntylatora Ready-solv HP (Beckman) przy użyciu licznika scyntylacyjnego Beckman LS 3801. Wiązanie nieswoistne mierzono po dodaniu 10 μM 5-HT do mieszaniny reakcyjnej. Dane poddano nieliniowej analizie komputerowej metodą naamniejszych kwadratów (Munson i Rodbard, Anal. Biochem., 107,220 - 239 (1980). Wartość Ki dla związku z przykładu II, stanowiącego reprezentatywny związek o wzorze 1, wyniosła 1,5 nM.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Szczawian (+)-8-fenylo-2- (dwupropyloamino^traliny.
A. (±)-2-Dwupropyloamino-8- (trójfluorometylosulfonyloksyltetralma.
Roztwór 7,0g (24,8 mmola) bezwodnika kwasu trójfluoiOmeitanosulfonowego w 20 ml dwuchlorometanu dodano do mieszaniny 3,4g (24,8 mmola) węglanu potasowego i 3,06g (12,4 mmola) 8-hy^ok:sy-2-(dwupropyloamino)tetTaliny w 300 ml dwuchlorometanu, utrzymywanej w -70°C. Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę wyekstrahowano lodowatym wodnym roztworem węglanu potasowego i warstwę organiczną wysuszono (nad węglanem potasowym), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą (1 : 8) i otrzymano 5,01g oleju, który przeprowadzono w chlorowodorek. Po rekrystalizacji z etanolu-eteru otrzymano 5,01g (97%) czystego chlorowodorku 2-dwupropyloamino-8- (trójif uorometylosulfonyloksyltetealiny.
B. Szczawian (±)-8-fenylo-2((dwupropyloamino)-tetraliny.
Mieszaninę 450 mg (1,2 mmola) racemicznej 2-(dwupropyloamino)-8- (trójfluorometylosulfonyloksy^traliny, 433 mg (1,8 mmola) trójmetylofenylocyny, 69 mg (0,006 mmola) tet(αlάs((rójfennltfosfmo)pαltadu(O), 153 mg (3,6 mmola) chlorku litu i 2,6-dwu-t-butylo-4metylofenolu (katalizator) w 15 ml dioksanu mieszano w kolbie do wielokrotnego uszczelniania przez 3 dni, w temperaturze 105°C. Mieszaninę przesączono przez celit, zatężono i rozdzielono między stężony roztwór węglanu potasowego i eter. Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując najpierw naftą, a potem eterem-lekką naftą (1 : 20). Czyste frakcje zebrano i poddano działaniu eterowego roztworu kwasu szczawiowego. Otrzymano 232 mg (48%) szczawianu (+)-8-(fenylo-2-(dwpropyloamino)tetralmy o t.t. 162 - 163°C.
(±)-R- i (-)-S-8-fenylo-2-(dwupropyloimimo)-tetralmę wytworzono w podobny sposób odpowiednio z (R)- i (S)-2-(dwupropyloamino)-8- (dwupropyloamino)tetralmy.
Przykład II. Szczawian (±)-8-(furylo-2- (dwupropyloamino)tetraliny.
Mieszaninę 100 mg (0,26 mmola) racemicznej 2-(dwupropyloamino)-8- (trójfluorometylosulfonyloksy)tetraliny, 75 mg (0,32 mmola) -furylo-2-(trójmetylocyny, 12 mg (0,014 mmola) dwuchloro[1,1’- bis(dwufenylofos^iii^o)-^^e^i^ceno]palladu(II), 69 mg (1,6 mmola) chlorku litu, 60 mg sit molekularnych i 2,6-dwu-t-butylo-4- metylofenolu (katalizator) w 3 ml DMF mieszano przez noc w 90°C w szczelnie zamkniętej kolbie. Mieszaninę przesączono przez celit i rozdzielono między nasycony roztwór NaHCCh i eter. Warstwę eterową wysuszono (węglan potasowy), przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując eterem-lekką naftą (1:16). Czyste frakcje połączono i po podziałaniu eterowym roztworem kwasu szczawiowego otrzymano biały proszek, który poddano rekrystalizacji z metanolu-eteru. Otrzymano 36 mg (36%) związku tytułowego o t.t. 113 -114°C.
Przykład III. Szczawian(±)-8-(benzofurylu-2)-2- (dwupropyloamino)tetraliny.
Mieszaninę 400 mg (1,04 mmola) racemicznej 2-(dwupropyloamino)-8- (tr<5j:fluorometylosulfonyloksy)tetraliny, 444 mg (1,6 mmola) (benzofurylo-2)trójmetylocyny, 60 mg (0,052 mmola) t^triak^(t3^r^jfe^nn^lolF<^^'^^o)^^l^^<^v^(O), 140 mg (3,24 mmola) chlorku litu i 2,6dwu-t-butylo-4-metylofenolu (katalizator) w 12 ml dioksanu i 1,2 ml DMF mieszano w uszczelnionej kolbie przez 3 dni, w temperaturze 105°C. Mieszaninę przesączono przez celit, zatężono i rozdzielono między stężony roztwór węglanu potasowego i eter. Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinu, eluując najpierw lekką naftą, a potem eterem-lekką naftą (1 : 40 i 1 : 20). Czyste frakcje zebrano i poddano działaniu eterowego roztworu kwasu szczawiowego. Otrzymano 220 mg (48%) szczawianu (±)-8-(benzofur^^^-2)-2- -dwupropyloamino)tetraUny o t.t. 168 - 170°C.
Przykład IV. Maleinian 2-dwu-n-propyloamino-8-(1- metylopirazolilo-3)-1,2,3,4-tetrahydronaftaienu i bromowodorek 2- dwu-n-pj^<^]^^l^iam^(^-^^-(1-metylop^:az(^]L^c^-^:5)-1,2,3,4tetrahydronaftalenu.
Roztwór n-butylolitu (1,6M roztwór w heksanie, 15,1 ml, 24,2 mmola) dodano do roztworu 8-bromo-2-dwu-n-propyloamino-1,2,3,4- tetrahydronaftalenu (5,0g, 16,1 mmola) w THF (50ml) w -78°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami w -78°C gazowy CO do chwili zaniku głęboko fioletowej barwy. Dodano metylolitu (1,4M roztwór w eterze, 23 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, a potem ogrzano ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 10 minut w temperaturze pokojowej, do zaniku różowej barwy. Dodano jeszcze 10 ml roztworu metylolitu i mieszanina reakcyjna ponownie stała się różowa. Po 15 minutach różowa barwa zanikła i dodano jeszcze 10 ml roztworu metylolitu. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, zakwaszono HCl i wyekstrahowano eterem. Fazę wodną zalkalizowano i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Zasadowe ekstrakty wysuszono (Na2SOa) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,8g produktu. Ten produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem:eterem (2:1) zawierającymi ślad wodorotlenku amonowego. Otrzymano 2,7g (61%) 2-dwu-n- propyloamino-8-acetylo-1,2,3,4tetrahydronaftalenu w postaci żółtego oleju.
W 125 ml toluenu rozpuszczono 3,0g (11,0 namoli) 2-dwu-n- propyloamino-8-acetylo1,2,3,4-te irahydronaftalenu, po czym dodano 4,6 ml (27,5 mmola) tris(dwumetyloamino)metanu. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez noc, a następnie odparowano i pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu. Dodano 2,9 ml (54,9 mmola) metylohydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę wlano do wody i wodną mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,7g pozostałości, która zawierała oba związki tytułowe. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemion164245 kowym, eluując 2% metanolem w chlorku metylenu zawierający ślad wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje połączono i otrzymano 2,1g głównego izomeru, 2-dwu-n- propyloamino-8-(1-metylopirazolilo-3)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (Rf = 0,31 w 2% metanolu w chlorku metylenu zawierającym ślad wodorotlenku amonowego). Ten materiał przeprowadzono w maleinian i tę sól poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru, w wyniku czego otrzymano 2,3g białych kryształów o t.t. 139,5 - 140,5°C. MS (FD): 311 (10θ).
Analiza elementarna: Obllczono: C 67,42; H 7,78; N 9,83; Stwierdzono: C 67,72; H 7,81; N 9,80.
Odpowiednie frakcje połączono i otrzymano 165 mg drugiego izomeru występującego w mniejszej ilości, to jest 2-dwu-n-propyloamino-8- (1-metylopirίαZoliio-5)-1,2,3,4-tetrαhydranaftalenu (Rf = 0,27 w 2% metanolu w chlorku metylenu zawierającym ślad wodorotlenku amonowego). Wytworzono bromowodorek tego związku i poddano go rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymano 30 mg produktu w postaci substancji stałej. MS (FD) : 311(100)
Analiza elementarna: Obliczono: C 50,76; H 6,60; N 8,88; Stwierdzono: C 50,09; H 6,61; N 8,65.
Przykład V. 2-Dwu-n-propyloamino-8-(5-metoksypirazolilo- 3)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Roztwór 20 mmoli dwuazometanu wytworzono przez dodanie 4,29g (29 mmoli) 1-metylo-3-nitro-1-nitrozoguanidyny do 25% roztworu KOH (10 ml) w eterze (30 ml) chłodzonego lodem. Fazę eterową zdekantowano do 25 ml roztworu 2-dwu-n-propyloamino-8-(5- hydroksypirazolilo-3)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu w metanolu. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wyodrębniony związek tytułowy (500 mg brązowego oleju) oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę (9:1) chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 190 mg produktu o masie cząsteczkowej 328 według MS (FAB).
Przykład VI. Chlorowodorek 2-dwu-n-propploanmin-8- (tiiazolilo-2)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Tiazol (0,46 ml, 6,5 mmola) rozpuszczono w 10 ml THF i mieszaninę ochłodzono do -78°C dodano 6,5 mmola 1,0M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę ogrzano do -20°C i ponownie ochłodzono do - 78°C. Powstałą mieszaninę powoli dodano do refluksowanej mieszaniny 1,0g (3,2 mmola) 2-dwu-n-propyloamino-8-bromo-1,2,3,4- tetrahydronaftalenu i 370 mg (0,3 mmola) Pd(Ph3P)4 w 50 ml toluenu. Dodano jeszcze 10 ml THF w celu pełnego przejścia materiałów do mieszaniny reakcyjnej. Reakcja zaszła w bardzo niewielkim stopniu, o ile zaszła w ogóle ze względu na to, że anion tiazolu albo nie powstał, albo uległ rozkładowi. Inne 2 równoważniki tiazolu poddano działaniu n-butylaiitu w 20 ml THF w -78°C w ciągu 30 minut Powstałą mieszaninę, jasnożółtą zawiesinę, dodano do refluksowanej mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut, a potem mieszano przez noc w temperaturze pakajawej. Czarną mieszaninę wlano do 10% wodnego roztworu HCl i przemyto eterem. Fazę wodną oddzielono, zalkalizowano NH4OH i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono (Na2So4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,6g ciemnobrązowego oleju. Olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując gradientowo (od 3:1 do 1:1) heksanem-eterem zawierającymi ślad wodorotlenku amonowego. Frakcje 12 -16 połączono i otrzymano 120 mg brązowego oleju. Olej przeprowadzono w bromowodorek, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymano 45 mg tytułowego związku w postaci brunatnych kryształów. Analiza elementarna: Obliczono: C 47,91; H 5,93; N 5,88; Stwierdzono: C 47,62; H 6,10; N 6,15.
Przykład VII. p-Toluenosulfonian 2-dwu-n-propyloamino-8- (tiazolóio-4)-1,2,3,4tetrahydronaftalenu.
Do 5 ml 85% kwasu fosforowego dodano 0,87g (2,6 mmola) 2-dwu-n- propyiaamina-8(2-aminotiiαzolilo-4)-1,2,3,4-tetrahydronaftaienu (rozpuścił się w bardzo ograniczonym stopniu). Rozpuszczalnik zmieniono przez dodanie 20 ml 35% kwasu siarkowego. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i przez strzykawkę dodano pod powierzchnię mieszaniny reakcyjnej zatężony wodny roztwór 460 mg (6,6 mmola) azotynu sodowego. Mieszaninę dodano powoli do 20 ml
164 245
50% kwasu podfosforawego w 0°C i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wylano na lód i odczyn doprowadzono do pH 11 z użyciem NH4OH. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt wysuszono (Na2SQł), a potem odparowano i otrzymano 0,7g pozostałości. Tę pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (2:1) heksanu i eteru zawierającą ślad wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje połączono i otrzymano 350 mg oleju. Ten materiał przeprowadzono w p-toluenosulfonian, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 220 mg brunatnej substancji stałej o t.t. 143 - 144°C. MS (HD): 315(100).
Przykład VIII. 2-Dwu-n-propyloamino-8-(chinolinylo-2)-l,2,3,4-terahiy(lronaftalen.
Do refluksowanej mieszaniny wiórków magnezowych (120 mg, 4,9 mmola) i 50 ml THF dodano 1g (3,22 mmola) 2-dwu-n-propyloamino-8- bromo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Tworzenie się odczynnika Grignarda zapoczątkowano przez dodanie 0,2 ml 1,2-dwubromometanu (0,002 mmola). Po 1,5 godziny dodano 220 mg (0,33 mmola) Ni[PPh3]2Cl2 w 10 ml THF, a potem 800 mg (4,98 mmola) 2- chlorochinoliny. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, a potem ochłodzono go, wlano do wody i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono (N2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,1g czarnego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono w dwu kolumnach do chromatografii rzutowej. Pierwszą wyeluowano mieszaniną (1:1) heksanów i eteru, a drugą mieszaniną (20:1) chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 130 mg tytułowego związku, który poddano krystalizacji z etanolu i wody. Otrzymano 66 mg substancji stałej o t.t.82°C. Analiza elementarna dla wodzianu (.1/3 H2O): Obliczono: C 82,37; H 8,48; N 7,68; Stwierdzono: C 82,33; H 8,44; N 7,73.
Przykład IX.Bromowodorek 2-dwu-n-propylo&mno-8-(chinolinylo-3)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do refluksowanej mieszaniny 520 mg (21 mmoli) magnezu w 50 ml THF dodano 5g (16,13 mmoli) 2-dwu-n-propyloamino-8-bromo-1,2,3,4- tetrahydronaftalenu. Odczynnik Grignarda powstał po 2 godzinach refluksowania, po czym dodano 1,06g (1,6 mmola) Ni[PPh3]2Cl2 w 25 ml THF przez strzykawkę. Po 5 minutach dodano 3-bromochinolinę (3 ml, 21 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu roztwór wlano do wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Elstrakty wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wynikli czego otrzymano 7,2g czarnego oleju. Ten materiał oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (1:1) eteru i heksanu. Część tego materiału (500 mg) przeprowadzono w bromowodorek, który poddano krystalizacji z metanolu i eteru, w wyniku czego otrzymano 423 mg produktu o t.t. 200°C. Analiza elementarna dla (2.HBr): Obliczono: C 57,71; H 6,20; N 5,38; Stwierdzono: C 57,75; H 6,27; N 5,34.
Przykład X. Szczawian 2-dwu-n-propyloίanino-8--pprdylo- :3)-1,2,3,4--tetrahydronaftalenu.
Do refluksowanej mieszaniny 500 mg (20 mmoli) magnezu w 50 ml THF powoli dodano 5g (16,12 mmola) 2-dwu-n-propyloamino-8-bromo- l,2,3,4ttetrihiy(rronaftalenu i powstawanie odczynnika Grignarda zapoczątkowano przez dodanie kropli 1,2-dwubromoetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem dodano 1,05g (1,6 mmola) Ni[PPh3]2Cl2 w 25 ml THF i 3 ml (31,7 mmola) 3-bromopirydyny w 25 ml THF. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 15 minut, a potem mieszaninę ochłodzono, wlano do roztworu NaHCO i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 10,2g czarnego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (1:1) heksanów i eteru. Otrzymano 1,5g tytułowego związku w postaci wolnej zasady, którą przeprowadzono w szczawian. Tę sól poddano krystalizacji z acetonu i eteru, w wyniku czego otrzymano 215 mg brązowego proszku o tt. 135°C. Analiza elementarna: Obliczono: C 69,32; H 7,59; N 7,03; Stwierdzono: C 69,12; H 7,64; N 6,88.
Przykład XI. Szczawian 2-dwu-n-propyloiumno-8-(pirydylo- 4)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do refluksowanej mieszaniny 500 mg (20 mmoli) magnezu w 50 ml THF powoli dodano 5g (16,12 mmola) 2(ywu-n-propyloamino-8-bromo-l,2,3,4-terr^hyώooaftalenu i powstawanie odczynnika Grignarda zapoczątkowano przez dodanie kropli 1,2-dwubromoetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem dodano 1,05g (1,6 mmola) Ni[PPh3]2Cl2 w 25 ml tHf i 3 ml (31,2 mmola) 4-chloropirydyny w 25 ml THF. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 1,5 godziny, a potem mieszaninę ochłodzono, wlano do wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 9,7g czarnego oleju. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (1:1) heksanów i eteru. Otrzymano 850 mg tytułowego związku w postaci wolnej zasady, którą przeprowadzono w szczawian. Tę sól (206 mg) poddano krystóizacji z metanolu i eteru, w wyniku czego otrzymano produkt o t.t. 191°C. Analiza elementarna: Obliczono: C 69,32; H7,59; N7,03; Stwierdzono: C 69,47; H 7,55; N 6,99.
Przykład XH. Chlorowodorek 2-dwu-o-propyloamino-8-(iodoksazdoylo-3)-1,2,3,4tetrahydronaftalenu.
W 25 ml THF rozpuszczono 1,0g (3,22 mmola) 2-ywu-o-propdloamioo- 8-bromo- 1,2,3,4tetrahydronaftaleou, całość ochłodzono do -78°C i dodano 2,5 ml 1,27M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 1 godzinie dodano 0,38 ml (3,22 mmola) chlorku o-fluorobenzoilu. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w -78°C, a potem reakcje przerwano przez dodanie wody w -78°C. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano z użyciem NaOH i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Zasadowy ekstrakt wysuszono (NazSO^ i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,0g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (1:1) eteru i chlorku zawierającą ślad wodorotlenku amonowego. Otrzymano 2-ywu-n- propyloamioo-8-(2-fluorobenzoLio)-1,2,3,4-t£trahyyrooaftalen (340 mg). Do 47,5 mg oksymu acetonu (0,65 mmola) w 25 ml THF dodano 73 mg (0,65 mmola) t-butanolanu potasowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem dodano przez strzykawkę roztwór 2-ywu-o-propyloamioo-8-(2-fluorobeozoilo)- 1,2,3,4-tetrahddrooataleou w THF. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i wlano do wodnego roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem i ekstrakt wysuszono i zatężono. Otrzymano 343 mg 2-dwu-o-propyloamino-8-[2- (izopropylideooamioooksy)beozoilo]-1,2,3,4-tehraydronataenu. Ten związek ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny z mieszaniną 10 ml 5% HCl i 10 ml etanolu, a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do wody, załkałizowano NaHCO3 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 219 mg zanieczyszczonego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (10:1) chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 121 rag tytułowego związku w postaci wolnej zasady. Tę zasadę przeprowadzono w chlorowodorek, który poddano rekrystOizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru, w wyniku czego otrzymano 65 mg substancji stałej o t.t. 186°C.
Przykład ΧΙΠ. Szczawian2-dwu(-n-propyloamioo-8- p3uazolilo-3)-1,2,3,4-tenahdyronaftalenu.
W 10 ml metanolu rozpuszczono 2-ywu-o-propyloίamno-8-[1-keto-3- ddwumetyloamioo)propen-2-ylo]-1,2,3,4-t£trahyyronαtaleo (0,75g, 2,29 mmola). Do mieszaniny dodano 0,16 ml hydrazyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu przez 18 godzin, po czym substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano ciemnopomar^czową pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w eterze i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując eterem zawierającym ślad wodorotlenku amonowego. Frakcje 9-13 połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,39g bezbarwnego lepkiego oleju. Olej przeprowadzono w szczawian, który poddano krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymano 0,26g tytułowego związku w postaci bezbarwnych io kryształów o t.t. i48 - i50°C. Analiza elementarna: Obliczono: C 65,i0; H 7,54; N i0,84; Stwierdzono: C 65,33; H 7,44; N i0,83.
Przykład XIV. Szczawian 8-(indolilo-3)-2- dwupropyloaminotetraliny.
A. i-Fenylosulfonyloindol
W 500 ml zimnego (0°C) chlorku metylenu rozpuszczono 50g (1,25 mola) NaOH, 3,5g (10,3 mmola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i 46,75g (0,4 mola) indolu. Następnie powoli dodano roztwór 63,8 ml (0,5 mola) chlorku fenylosulfonylu w 300 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano go przez 4 godziny. Po 4 godzinach odsączono powstały w trakcie reakcji osad i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pomarańczowy olej. Ten olej rozpuszczono w metanolu i powstały roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Wytrąconą pomarańczową substancję stałą odsączono i ponownie rozpuszczono w metanolu. Roztwór metanolowy ochłodzono w ciągu nocy do temperatury pokojowej i wytrąconą substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano 50g tytułowego związku w postaci białych kryształów.
B. i-Fenylosulfonylo-3-bromoindol
W 150 ml chlorku metylenu rozpuszczono 14,77g (57,1 mmola) związku z części A i w ciągu i5 minut dodano roztwór bromu (8,2g, 51,38 mmola) w 50 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór mieszano przez 4 godziny, a po obróbce otrzymano i7,3g białego proszku, który okazał się produktem tytułowym o t.t 120°C.
C. 8- (i -Fenylosulfonyloindoiilo-3--2-dwuprop ylo£mmiotetralina
Reakcję Grignarda zapoczątkowano przez dodanie roztworu 8-bromo- 2-dwupropyloaminotetraliny (5,0g, i6,i3 mmoli) w 50 ml THF do refluksowanego roztworu magnezu w 50 ml THF. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po cczym w trakcće refllukiowana dodano roztwór NitPPł^Cll w 15 ml Ή-łF, a następnie roztwór i0g (32,26 mmola) związku z części B w i5 ml THF. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano jeszcze przez 1 godzinę, a potem całość ochłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie zimnej mieszaniny reakcyjnej do wody i powstały wodny roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią. Otrzymano i2g substancji stałej, która okazała się surowym produktem tytułowym. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii, eluując 3% metanolem w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 1,35g tytułowego związku w postaci brązowego oleju.
D. Szczawian 8-(indoiilo-3)-2-dwupaopyloaminotetakliny
W roztworze i00 ml metanolu i 40 ml IN NaOH rozpuszczono olej otrzymany w części
C. Powsały roztwór ogrzewało w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 6 godzin. Po 6 godzinach roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano go do wody. Powstały wodny roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny wysuszono (N2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano i,2g żółtego oleju, który okazał się związkiem tytułowym. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną (i:i) heksanu i eteru. Otrzymano żółty olej, wolną zasadę tytułowego związku. Ten materiał przeprowadzono w szczawian przez rozpuszczenie otrzymanego oleju w kwasie szczawiowym. Wytrącony osad odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu i eteru. Otrzymano i74 mg tytułowego związku o Łt. 144°C. Analiza elementarna dla C24H30N2 ·C2H2O4: Obliczono: C 71,54; H 7,39; N 6,42; Stwierdzono: C 71,79; H 7,43; N 6,36.
Przykład XV. Dwuchlorowodorek 8-(indolilo-2)-2- dwupropyloamenoteraaiiny.
A. 8-(5-Fenyiosuifonyloindolilo-2--2-dwupropyiokminotetraiina
Roztwór I-fenylosulfonylo-2-bromoindolu (1,7g, 6,45 mmola) wytworzonego sposobem podanym w częściach A i B przykładu XIV w 30 ml THF ochłodzono do -78°C, po czym dodano 5,7 ml (6,45 mmola) 1,13M roztworu n-butylolitu w heksanie. Powstały roztwór mieszano w -78°C przez 15 minut, a potem ogrzano go do -20°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Zimny roztwór indolu dodano w trakcie ^^iflu^:sowania do mieszaniny 8-bromo-2dwupropyloamenoretakiny (2,0g, 6,45 mmola) i 744 mg (0,645 mmola) Pd[PhP3]4 w 40 ml toluenu. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 1 godzinę, a potem pozwolono by ochłodziła się ona do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do wody. Powstały wodny roztwór wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią. Otrzymano 6g brązowego oleju, który okazał się surowym produktem tytułowym. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografu, eluując 3% metanolem w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 230 mg zasadniczo czystego tytułowego związku.
B. Dwuchlorowodorek 8-(indolito-2)-2-dwupropyloammotetraliny
W 20 ml 10% KOH w metanolu rozpuszczono związek otrzymany w części A. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano w tej temperaturze przez noc, a następnie reakcję przerwano przez dodanie roztworu reakcyjnego do wody. Powstały wodny roztwór wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu i ekstrakty organiczne połączono i wysuszono (N2SO4), a potem zatężono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 3% metanolem w chlorku metylenu. Otrzymano 126 mg tytułowego związku w postaci wolnej zasady mającej postać żółtego oleju. Ten produkt przeprowadzono w dwuchlorowodorek przez rozpuszczenie w HCl.
Wytrąconą substancję stałą odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu zawierających nieco metanolu, w wyniku czego otrzymano 23 mg tytułowego związku o Łt. powyżej 160°C. Analiza elementarna dla C24H30N2 · 2HCl: Obliczono: C 75,27; H 8,16; N 7,31; Stwierdzono: C 74,98; H 8,10; N 7,29.
Przykład XVI. Chlorowodorek (-)-5-fluoro-8-(furylo-2)-2- (dwupropyloamino)tetralny.
Sposób 1: Do roztworu (-)-5-fluoro-8-hydroksy-2- (dwupropyloamino)-tetraliny (500 mg, 1,88 mmola) i 2,4,6- t^(^_^i^(^t^lopirydyny (912 mg, 7,5 mmola) w CH2O2 (10 ml) dodano bezwodnik kwasu trójffuoromettmosulfonowego (849 mg, 3 mmole) w CH2CI2 (3 ml) w -78°C i całość mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Łaźnię usunięto i dodano eter. Roztwór eterowy przemyto nasyconym roztworem K2CO3, a potem wodą, wysuszono (K2CO3) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym (E/PE 1:20 jako eluent) i otrzymano (-)-5-fluoro-8-(trójfluorometanosulfonoksydo)-2- (dwupropyloamino)tetralinę. Tę wolną zasadę przeprowadzono w dwuchlorowodorek (580 mg, 71%) o t.t. 145 - 146°C.
Do mieszaniny tego związku (400 mg, 1 mmol), Pd[Ph3P]4 (23,1 mg, 0,02 mmola), LiCl (127 mg, 3 mmole) i DMF (10 ml) dodano trójbutylo(furylo-2)stannanu (428,5 mg, 1,2 mmola) w DMF (6 ml). Kolbę wypełniono azotem i szczelnie zamknięto, a potem zanurzono ją w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Reakcja zaszła do końca, gdy mieszanina reakcyjna przybrała czarną barwę, w ciągu około 5 minut. Katalizator odsączono przez celit, a rozpuszczalnik odparowano i surową pozostałość rozpuszczono w eterze. Roztwór w eterze przemyto nasyconym roztworem K2CO3, wysuszono (K2CO3) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP (eterem/eterem naftowym) 1:20. Otrzymano tytułowy związek w postaci wolnej zasady, którą przeprowadzono w chlorowodorek. Tę sól poddano rekrystalizacji z metanolu i eteru i otrzymano 265 mg (75%) tytułowego związku o tt. 159 - 160°C (metanol/eter).
Sposób 2: Mieszaninę chlorowodorku (-)-5-fluoro-8- (trójffuoromettmosulfonoksydo)-2(dwupropyloamino)tetraliny (100 mg, 0,25 mmola), Pd[Ph3P]4 (7,28 mg, 6,3 · 10'3 mmola), LiCl (21,36 mg, 0,504 mmola), 2M NaHCOs (0,38 ml) w dMe (3 ml) i absolutnym etanolu (0,75 ml) oraz kwas (furanylo-2)boronowy (36,2 mg, 0,38 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze, a otrzymany roztwór przemyto nasyconym roztworem K2CO3 i solanką, wysuszono (K2CO3) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 1:30 i otrzymano czysty tytułowy związek w postaci wolnej zasady, którą przeprowadzono w chlorowodorek (57 mg, 65%) o t.t. 160 - 161°C (metanol/eter).
164 245
Przykład XVII. Chlorowodorek (-)-5-fluoro-8-(tienylo-2)-2((dvujpropyloamino)tetraliny.
Pd[Ph3P]4 (13,78 mg, 0,0119 mmola) i LiCL (50,55 mg, 1,19 mmola) w DMF (1,5 ml) dodano do chlorowodorku (-)-5-fluoro-8- (trójjfuoromee;mosulfonolk>ydo)-2-(dwupropyloamino)tetraliny (158 mg, 0,397 mmola) i do tej mieszaniny dodano t^iójj^r^lt^lo(tt<^i^^^^- 2)sOnnanu (222,5 mg, 0,569 mmola) w DMF (1,5 ml). Szczelnie zamkniętą kolbę dopełnioną azotem umieszczono w łaźni ogrzanej uprzednio do 120°C i reakcję prowadzono przez 10 minut (TLC nie wykazała objętości związków wyjściowych). Czarną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto nasyconym roztworem K2CC3 i solanką, wysuszono (K2CO3) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 1:20. Otrzymano tytułowy związek w postaci wolnej zasady, którą przeprowadzono w chlorowodorek. Tę sól poddano rekrystalizacji z metanolu/eteru i otrzymano produkt (106 mg, 73%) o t.t. 157 159°C.
Przykład XVIII. Chlorowodorek (S)-8-(furylo-2)-2-[N-[4- 8(azaspiro[4,5-dekano7,9-dionylo-8)butylo]própyloamino]-tettraliny.
A. Chlorowodorek (S)-8-metoksy-2-[N-[4-(8-^aspiro[4,5-dekano- 7,9-dionylo-8)butylo] propyloamino] tetraliny
Roztwór (S)-8-metoksy-2-(propyloamino)tetraliny (300 mg, 1,37 mmola), 8-(4-bromobutylo)-8-azaspiro[4,5]dekanodionu-7,9 (455 mg, 1,5 mmola) i węglanu potasowego (563 mg, 4,11 mmola) w 20 ml acetonitrylu mieszano w 85°C i w atmosferze azotu przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przesączono dla usunięcia stałego węglanu potaowego. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym eluując E/EP 2:1. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 440 mg (67%) tytułowego związku. Analogicznie otrzymano chlorowodorek (R)-8-metoksy-2-[N-[4-(8-azaspiro[4,5-dekano-7,9- dionylo-8)butylo]propyoamino] tetraliny.
B. Chlorowodorek (S)-8-hydroksy-2-[N-[4-(8-azaspiro[4,5-dekano- 7,9-dionylo-8)butylo]propyloamino]tetraliny
Do roztworu trójbromku boru (2,445g, 9,76 mmola) w 15 ml chloroformu dodano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu roztwór izomeru (S) z części A (538 mg, 1,22 ma izomery (S)'z części A (538 mg, 1,22 mmola) w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego NaHCO3. Wodny roztwór wyekstrahowano trzykrotnie 30 ml chloroformu i fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chloroformem/metanolem (30:1). Odpowiednie frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 550 mg (97%) tytułowego związku.
Analogicznie wytworzono chlorowodorek (R)-8-hydroksy-2-[N-[4-(8-^aspuO[4,5-dekano-7,9-dionylo-8)butylo]propyloamino]tetraliny. .
C. Chlorowodorek (S)-8-(trójfluoromeŁmosidfonylotey)-2-[N-[4-(8- azaspiro[4,5-dekano-7,9-dionylo-8)butylo]propylo£mimo]tetraliny
Roztwór bezwodnika kwasu trójfluorometatosułlfonowego (410 mg, 1,46 mmola) w 20 ml CH2O2 wkroplono w ciągu 10 minut w -78°C i w atmosferze azotu do mieszaniny związku z części B (413 mg, 0,97 mmola), kolidyny (176 mg, 1,46 mmola) i K2CO3 (199 mg, 1,46 mmola) w 10 ml CH2O2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego K2CO3. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między CH2CI2 i roztwór K2CO3. Fazę organiczną wysuszono (K2CO3), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 1:1. Odpowiednie frakcje połączono i przeprowadzono w chlorowodorek działaniem eterowego roztworu HCl. Otrzymano 540 mg (97%) tytułowego związku.
Analogicznie otrzymano chlorowodorek (S)-8-trójfluoromeltłnosulfonyloksy-2-[N-[4-(8azaspiro[4,5-dekano-7,9- dionylo-8)butylo]propyloamino]tetraliny.
D. ChlorowodoreO (a)-k-(furylo-U)-2l-N-24[(8-[tf:asp-ro[4,5-dek5no-7,9-diony(o-8)butylo]prapyiaamino]tetraliny
Do okrągłodennej kolby zawierającej mieszaninę związku z części C (100 mg, 0,18 mmola), bezwodnego LiCl (61 mg, 1,44 mmola), trójfenylofofiny (19 mg, 0,072 mmola) i chlorku bis(trójfenylofasfina)pailadu w DMF dodano (furylo- 2)trójbutylostannanu (129 mg, 0,36 mmola) i kryształek inhibitora rodników (2,4-dwu-t-butyla-4-metyiofenalu). Kolbę wypełniono azotem, zamknięto szczelnie i ogrzewano w 120°C przez 20 godzin. DMF usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między eter i wodę. Warstwę eterową wyszuszono (K2CO3), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 2:1. Odpowiednie frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano 70 mg (76%) tytułowego związku o [α]22 = -36,8°.
Analogicznie wytworzono chlorowodorek (R)-8-(furylo-2)-2-[N-[4- (8-azałspiro[4,5-dekano-7,9-dionylo- 8)butylo]propyloίmimottetaitiny.
Przykład XIX. Szczawian (±)-2-(dwupropyloamino)-8-(4- 01uoΓofenylotter'aliny
Mieszaninę 2-(dwupropyioamino)-8- (trójfluorometanosulfonyloksy^traliny (200 mg, 0,51 mmola), tetrαds(trójfenylofosfina)paliadu (0) (30 mg, 0,026 mmola), 4- fluorofenylotrójbutylostannanu (232 mg, 0,6 mmola), LiCl (67 mg, 1,6 mmola) w DMF (3 ml) i 1,4-dioksanie (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a potem całość przesączono przez celit i zatężono. Otrzymano oleistą pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 1:20. Odpowiednie frakcje połączono i poddano działaniu eterowego roztworu kwasu szczawiowego. Otrzymano 145 mg (68%) tytułowego związku o t.t. 197 - 199°C.
Oba enancjomery szczawianu (±)-2-(dwupropyloamino)-8-(4- fiuarafenyio)tetraiiny można wytworzyć tym samym sposobem, lecz z rozdzielonych związków wyjściowych:
z wydajnością 59% otrzymano szczawian (+)-2-(deulprapylaamlno)-8- (4-fluorofenyia)tetraiiny; [α] = 26,8° z wydajnością 65% otrzymano szczawian (-^-(dwupropyloamino)^- (4-fiuorafenyia)tetraliny; [α] = -27,2°.
Przykład XX. Chlorowodorek (±)-2-(dwupropyloamino)-8-(4- metoksyfenylo)tetraliny
Mieszaninę 2-(dwupropyioamino)-8-(trójfluorometylosulfonyioksy)tetraliny (1g, 2,5 mmola), tr^j-n- butylo(4-metoksyfenylo)sOnnanu (1,2g, 3,02 mmola, Wardell, J. L., Ahmed, S; J. Organomet. Chem., 1971, 78, 395), tetrak^i^^^(^jf^^i^^lofosfina)paUadu(0) (87 mg, 0,075 mmola), LiCl (330 mg, 7,75 mmola) w 1,4-dioksanie (15 ml) i DMF (2 ml) mieszano w 120°C w szczelnie zamkniętej kolbie w ciągu 20 godzin. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na tlenku glinowym, eluując E/EP 1:20. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono. Roztwór eterowy poddano działaniu eterowego roztworu HCl i odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Otrzymano 793 mg (85%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
X XR3
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminotetraliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, przy czym metyl ma konfigurację cis, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, Q oznacza 5- lub 6-członowy aryl, ewentualnie zawierający 1 lub 2 heteroatomy, takie jak atom azotu, tlenu lub siarki, przy czym jest on albo ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom chlorowca, CN, CF3, Ci-s-Odl, C2-6-alkenyl i niższy aikoksyl, albo skondensowany poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla z pierścieniem arylowym ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom chlorowca, CN, CF3, Ci-alkil, C2-6-alkenyl i niższy aikoksyl. R5 oznacza atom wodoru lub Ci-6-;aLlkl, a R3 oznacza Ci- --alkil lub grupę o wzorze -(CH2)4-R\ w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2, w którym n oznacza i lub 2, a także ich enancjomerów i farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, a R, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zerowartościowym metalem przejściowym i odpowiednim związkiem dostarczającym podstawnik arylowy Q, takim jak trójaikiloarylocyna, po czym ewentualnie powstały związek w postaci zasady przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w zasadę lub inną fizjologicznie dopuszczalną sól z kwasem i ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste izomery.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym Q oznacza fenyl, fluorofenyl, tienyl lub furyl.
PL90300984A 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL PL164245B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164245B1 true PL164245B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=20376074

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285330A PL165166B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL
PL90300984A PL164245B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285330A PL165166B1 (pl) 1989-05-26 1990-05-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2 -aminotetraliny PL PL PL PL PL

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (pl)
EP (1) EP0399982B1 (pl)
JP (1) JP2818692B2 (pl)
KR (1) KR100193981B1 (pl)
CN (1) CN1023399C (pl)
AT (1) ATE129696T1 (pl)
AU (1) AU644081B2 (pl)
CA (1) CA2032498C (pl)
CY (1) CY1989A (pl)
CZ (1) CZ286038B6 (pl)
DD (1) DD298909A5 (pl)
DE (1) DE69023274T2 (pl)
DK (1) DK0399982T3 (pl)
DZ (1) DZ1417A1 (pl)
ES (1) ES2078962T3 (pl)
FI (1) FI114151B (pl)
GR (1) GR3018566T3 (pl)
HK (1) HK55697A (pl)
HR (1) HRP920622B1 (pl)
HU (2) HUT58685A (pl)
IE (1) IE75057B1 (pl)
IL (1) IL94428A (pl)
IS (1) IS1663B (pl)
JO (1) JO1617B1 (pl)
LT (1) LT3966B (pl)
LV (2) LV10243B (pl)
MX (1) MX20842A (pl)
NO (1) NO176603C (pl)
NZ (1) NZ233724A (pl)
PH (1) PH31110A (pl)
PL (2) PL165166B1 (pl)
PT (1) PT94163B (pl)
RU (1) RU2093507C1 (pl)
SA (1) SA90100274B1 (pl)
SE (1) SE8901889D0 (pl)
SI (1) SI9011006B (pl)
SK (1) SK256090A3 (pl)
UA (1) UA40562C2 (pl)
WO (1) WO1990014330A1 (pl)
YU (1) YU48830B (pl)
ZA (1) ZA903801B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69032725T2 (de) * 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5656653A (en) * 1991-03-28 1997-08-12 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
MX2007007482A (es) * 2004-12-21 2007-07-20 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
MX2007007558A (es) * 2004-12-21 2007-07-24 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos.
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2022238849A1 (en) 2021-03-17 2023-08-31 Receptos Llc Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
ATE38029T1 (de) * 1985-06-26 1988-11-15 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituierte 2-aminotetraline.
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
EP0452390B1 (en) * 1989-01-09 1994-10-26 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE69032725T2 (de) * 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
SI9011006B (sl) 1998-12-31
ZA903801B (en) 1991-01-30
IE75057B1 (en) 1997-08-27
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
NO910310D0 (no) 1991-01-25
SI9011006A (en) 1997-12-31
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
KR920701121A (ko) 1992-08-11
AU644081B2 (en) 1993-12-02
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
PT94163B (pt) 1996-12-31
PH31110A (en) 1998-02-23
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
LV10243A (lv) 1994-10-20
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
NZ233724A (en) 1993-01-27
FI114151B (fi) 2004-08-31
CA2032498C (en) 2002-03-26
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
YU100690A (en) 1992-05-28
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
IL94428A0 (en) 1991-03-10
PT94163A (pt) 1991-01-08
NO910310L (no) 1991-01-25
LV11736B (en) 1997-10-20
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
NO176603B (no) 1995-01-23
NO176603C (no) 1995-05-03
IS3580A7 (is) 1990-11-27
US5635537A (en) 1997-06-03
LT3966B (en) 1996-05-27
LV10243B (en) 1995-04-20
DD298909A5 (de) 1992-03-19
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
CN1047494A (zh) 1990-12-05
LV11736A (lv) 1997-04-20
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
HU211880A9 (en) 1995-12-28
LTIP1723A (en) 1995-08-25
HK55697A (en) 1997-05-09
PL285330A1 (en) 1991-11-04
JO1617B1 (en) 1991-11-27
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
IS1663B (is) 1997-07-04
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
AU5818590A (en) 1990-12-18
SK256090A3 (en) 2000-07-11
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
IL94428A (en) 1995-12-31
CY1989A (en) 1997-09-05
IE901833L (en) 1990-11-26
CN1023399C (zh) 1994-01-05
MX20842A (es) 1993-11-01
HUT58685A (en) 1992-03-30
YU48830B (sh) 2002-03-18
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
HU904810D0 (en) 1991-06-28
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164245B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL
AU679053B2 (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
JP3342491B2 (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
DE69619704T2 (de) Heteroacylcarbonsäureamiderivate
RU2142951C1 (ru) Соединения (r)-5-карбамоил-8-фтор-3-n,n-дизамещенные-амино-3,4-дигидро-2h-1-бензопираны, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения соединений
KR0178991B1 (ko) 신규 크로만 및 티오크로만 유도체
NZ521978A (en) Compounds that affect cholinergic receptors and are particularly muscarinic agonists
AU2001259190A1 (en) Muscarinic agonists
HU217590B (hu) Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP2001521529A (ja) 置換へテロ芳香環５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
JP3283892B2 (ja) 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類
CN101023055B (zh) 环状胺衍生物或其盐
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
RU2169147C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ 5-HT1А, И/ИЛИ α1, И/ИЛИ α2A, И/ИЛИ α2D, И/ИЛИ D2 РЕЦЕПТОРЫ
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
JPH07500333A (ja) ベンゾ−イソキノリン誘導体
EP0539209A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
WO2005100355A1 (ja) 環状アミン化合物
CA2370241A1 (en) Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
WO2007072089A1 (en) Mglur5 antagonistic carbamoyl-oxime derivatives