HUT58685A - Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them - Google Patents
Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58685A HUT58685A HU904810A HU481090A HUT58685A HU T58685 A HUT58685 A HU T58685A HU 904810 A HU904810 A HU 904810A HU 481090 A HU481090 A HU 481090A HU T58685 A HUT58685 A HU T58685A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- aryl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Eljárás uj 8-szubsztituált 2-amino-tetralinok^előállitására
Aktíebolaget Astra, Södertálje, Svédország
Feltalálók: ANDEN Nils-Erik, Spanga,
BACKLUND HÖÜK Bérit Christina Elisabet, Uppsala, B3ÜRK Anna Léna Maria, Uppsala,
HACKSELL Üli Alf, Uppsala,
HILLVER Sven Erik, Uppsala,
LIU Ye, Uppsala,
MELLIN Éva Charlotta, Uppsala,
PERSSON Éva Maria, Uppsala,
VALLGARDA Kari Oerk, Uppsala,
YU Hong, Uppsala, Svédország
A bejelentés napja: 1990, 05. 23.
Elsőbbsége: 1989, 05. 26. (8901889-9) Svédország
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE90/00351
A nemzetközi közzététel száma: WO 90/14330
A jelen találmány uj 8-karbonil-(aril-halyettesitett 2-amino-tetralinokra, azok enantiomerjeire és sóira, előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A találmány egyik előnye, hogy gyógyászatban alkalmazható, különösen a központi idegrendszeren keresztül ható vegyületeket bocsásson rendelkezésre. A találmány további előnye, hogy a vegyületek az emlősökben, igy az emberekben is az 5-hidroxi-triptamin receptorokra szelektiv hatást gyakoroljanak,
A 41 488, 270 947 és 272 534 számú európai szabadalmi leírások olyan gyógyászatban alkalmazható tetralin-származékokat ismertetnek, amelyek emlősökben az 5-hidroxi-triptamin neuronokra fejtenek ki hatást.
A jelen találmány célja olyan uj vegyületek előállítása, amelyek a központi idegrendszerben az 5-hidroxi-triptamin receptorokkal szemben nagy affinitást mutatnak, és ugyanakkor a szerotonin receptorokkal szemben agonistaként, részleges agonistaként vagy antagonistaként viselkednek.
így a jelen találmány szerinti (I) általános képletű uj vegyületek, valamint enantiomerjeik és sóik az
5-hidroxi-triptamin által közvetített állapotok és rendellenességek, igy depresszió, szorongás, étvágytalanság, aggkori elbutulás, Alzheimer-kór, migrén, termoregulációs és szexuális zavárok kezelésére használhatók. A találmány körébe tartozik a vegyületek, enantiomerjeik és sóik fájdalomcsillapításra és a kardiovaszkuláris rendszer modu lálására való alkalmazása Is.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
R hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a C^metil-helyettesitő cisz-konfigurécióju,
Z hidrogén** vagy halogénatom,
Q -COR1 általános képletű csoport vagy 5- vagy
6-tagu arilcsoport, amely 1 vagy 2 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat heteroatomként, és adott esetben
i) egymástól függetlenül egy vagy több ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy ii) két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódik, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttál helyettesitett,
R1 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5- vagy 6-tagu aromás gyűrű, amely oxigén vagy kén heteroatomokat tartalmazhat, és
i) adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, kevés szénatomos alkil- 4 vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttál helyettesített, vagy li) két szomszédos szénatomján keresztül egy benzolgyürühöz kapcsolódik, amely adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)a-R , -CH2-CHsCH-(CH2)b-R4, -CHg-CSC-(CHg)b-R4, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben a értéke 1-5, b értéke 0, 1 vagy 2, c értéke 1, 2, 3 vagy 4, d értéke 2 vagy 3,
X oxigén- vagy kénatom vagy -NR - általános képletű csoport, amelyben
R hidrogénatom, cikloalkil-, alkil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoporttal helyettesített, aril-, heteroaril-, araikil-, alkoxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, formil-, karbamoil- vagy
szulfamoilcsoport,
R hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilvagy cianocsoport, -OR6, -C00R7, -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOmR10, -NR11R12, (c) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben c, d és X jelentése a fenti,
A hidrogénatom, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, g
R hidrogénatom, alkil-. alkenil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy aril-oxi-karbonil-csoport,
R7 hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkilcsoport,
9
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent,
R10 alkil-, cikloalkil- aril- vagy aralkilcsoport és az arilrész halogénatommal,ciano-, alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesitett lehet.
m értéke 0, 1 vagy 2.
12
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, és az arilrész halogénatommal, ciano-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesitett lehet, vagy
- 6 1112
R és R a nitrogénatommal egy (d), (e), (f), (g)/(h), (i), (j), (k). (1), (m), (n), (o) vagy (p) általános képletű gyűrűt képeznek, amelyekben n értéke 1 vagy 2,
3
R és R a nitrogénatommal együtt (g) általános képletű gyűrűt képez, amelyben c és d jelentése a fenti és
Y oxigén- vagy kénatom vagy -NR r vagy -CH(CHg)Q5
-NHR általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fenti és e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4és enantiomerjeikre, valamint fiziológiásán elfogadható sóikra vonatkozik.
Az (I) általános képletben az alkilcsoport
1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, η-heptil-, izoheptil-, n-oktil- és izooktilcsoport lehet. Előnyösek az 1-5 szénatomos alkilcsoportok.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport az (I) általános képletben egyenes, elágazó láncú és gyűrűs alkilcsoportokat, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, terc-pentil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metil-ciklopropil-, * · * ·
- 7 θtil-ciklopropil- vagy metil-ciklobutil-csoportot Jelent.
Előnyös alkilcsoportok az 1-4 szénatomosak.
Az (I) általános képletben a kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. ilyen például a metil-. etil-, η-propil-, vagy butil-, előnyösen az etil- vagy n-propil-csoport.
A cikloalkilcsoport az (I) általános képletben
5-8 szénatomoe gyűrűs csoportokra, például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-csoportra utal.
Az alkenilcsoportok az (I) általános képletben
2-12 ezénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu és egy vagy két kettős kötést tartalmazó csoportok lehetnek, ilyenek például az. allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, izopentenil-, hexenil-, izohexenil-, heptenil-, izoheptenil-oktenil- és izooktenilcsoport. Előnyösek a 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak.
A 2-6 szénatomos csoportok jelentése az (I) általános képletben egyenes vagy elágazó 2-6 szénatomos lánc, amely egy vagy két kettőskötést tartalmaz, ilyen például az allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, vagy izopentenilcsoport.
Az alkoxicsoport meghatározás az (I) általános képletben ,1-12, előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu csoportot jelöl, amelyben a szénlánc oxigénatomhoz kapcsolódik. Ilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentoxi-, izopentoxi-.
• · ··» ·
- 8 haxoxi-, izohexoxi-, heptoxi-, izoheptoxi-, oktoxi- és izooktoxicsoport,
A kevés szénatomos alkoxicsoport jelentése az (I) általános képletben egyenes láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, előnyösen metoxi- és etoxicsoport.
Az 5-6-tagu arilcsoport, amely 1 vagy 2 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazhat, 1) adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve vagy ii) két szomszédos szénatomjával egy arilcsoporthoz kapcsolódik, amely arilcsoport adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, az (I) általános képlet Q csoportjában i) helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot, tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirazolil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoportot jelent, vagy ii) helyettesített vagy helyettesítetlen kinolil-, izokinolil-, kinazolil-kinexazolil- vagy indolilcsoport.
Az (I) általános képletben az acilcsoport fenilcsoportot vegy egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos láncot jelent, amely karbonil-csoporthoz « k» »4 »»«V • · · · · · • V ♦ ·· · ···· « · · · · • ·«· ·♦ ·* kapcsolódik, ilyen például a benzoil-, acetil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, izopropil-karbonil-, butil-karbonil- és izobutil-karbonil-csoport.
Az arilcsoport az (I) általános képletben 6-12 szénatomos aromás csoport, igy például fenil-, naftil- és bifenilcsoport.
Az aralkilcsoport az (I) általános képletben olyan
7-14 szénatomos aromás csoport, amely alkilénlánchoz kapcsolódik, előnyösen az aralkilcsoport az alifás láncban
1-6, az aromás gyűrűben 6-12 szénatomos. Példaként a benzil-, naftil-metil-, fenetil- és fenil-propil-csoportot említjük.
Az alkoxi-karbonil-csoport egy -COO alkil általános képletű csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a fenti· Előnyösek azok az alkoxi-karbonil-csoportok, amelyekben az alkillánc 1-4 szénatomos, ilyen például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és izobutoxi-karbonil-csoport,
A halogénatom az (I) általános képletben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot, különösen fluoratomot jelent.
Az 5- vagy 6-tagu aromás gyűrűkre, amelyek szén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, például a fenil-, tienil-, és furanilcsoportot említjük, a kéjt szomszédos szénatomon át kapcsolódó, olyan 5- vagy 6-tagu aromás gyűrűk • · képviselője, amelyek szén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak, a benzofúrán.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ha R hidrogénatomot jelent, a vegyületekben a nitrogénatommal szomszédos szénatom, azaz a 2-es szénatom aszimmetriás, és amikor R metilcsoportot jelent, a vegyületekbena nitrogénatommal szomszédos szénatom, azaz a. 2-es szénatom aszimmetriás, és amikor R metilcsoportot jelent, a vegyületekben a nitrogénatommal szomszédos szénatom és a metilcsoporttál szomszédos, azaz az 1-es és 2-es szénatom* is aszimmetriás. így a vegyületek két vagy négy sztereoizomer, azaz enantiomerek és/vagy diasztereomerek formájában létezhetnek. Mind a tiszta enantiomerek, mind a racém elegyek a jelen találmány körébe tartoznak, A vegyületek gyógyászati hatása kisebb vagy nagyobb mértékben a racemátban jelenlévő enantiomereknek tulajdonítható.
Azokat az 1-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben metilcsoport a 2-es szénatomon lévő aminocsoporthoz viszonyítva cisz-konf igurációju, hatásos 5-hidroxi-triptamin receptor agohistáknak találtuk. Az előnyös vegyületek konfigurációja 1S, 2R.
A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus.
fiziológiásán elfogadható sói előállítására mind szerves.
mind szervetlen savakat használhatunk. Ilyen savak példáiként a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, oxálsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borkősavat, pamoesavat, eténdiszulfonsavat, szulfaminsavat, borostyánkősavat, ciklohexil-szulfaminsavat, fumársavat, maleinsavat és benzoesavat említjük. Ezek a sók a szakterületen ismert módszerekkel könnyen előállithatók.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Q fenil-, fluor-fenil-, tienil- vagy furanilcsoportot vagy -COR általános képletü csoportot jelent, amelyben R1 metil-, etil—, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil- vagy metil-ciklopropil-, metil-ciklobutil-csoport és R3 1-6 szénatomos alkilcsoport, R pedig hidrogénatom,
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő, amely eljárások a találmány további tárgyát képezik,
a) Egy (II) általános képletü vegyületben, amelyben
X kilépőcsoport, igy például trifluor-metánszulfonát, főszfonát, halogenid, igy bróm- vagy jódatom, és R, R és R jelentése a fenti, az X csoportot - COR általános képletü csoportra cseréljük ki, így (IA) általános képletü vegyületet állítunk elő, /(IA) reakcióvázlat/.
A (II) általános képletü vegyületet a következő katalitikus eljárással alakíthatjuk (IA) általános képletü vegyületté.
• · ·
- 12 Az M fém nullavegyértékű átmeneti fém, M°, például palládium, vagy nikkel, amely olyan képességgel rendelkezik, hogy az aril-X kötéshez, például egy aril-halogén kötésre oxidativan addicionálódlk. Az M°-t például in situ hozhatjuk létre MII-ből szén-monoxidos kezeléssel. Az M fémnek olyannak kell lennie, mint az ón, magnézium, cink, cirkónium-, bőr, alumínium, lítium, amely a kezdetben képződött karbonilezett szigma-aril-fém-X-komplexben, például a szigma-aril-fém-halogenid komplexben képes a fématom kicserélésére. További reagensek a szén-monoxid, egy amin, például trletil-amin valamely szerves közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben és acetonban. A reakciót általában +40 és +120 °C közötti hőmérsékleten és 1 és 5 bar közötti nyomáson végezzük. Végül a kívánt R csoport kialakításához szükséges lehet a terméket katalitikusán hidrogénezni, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatni, amikor alkineket vagy alkéneket alkánokká kívánunk alakítani.
b) Az (IA) általános képletű vegyületet fordított módon is előállíthatjuk, a (B) reakcióvázlat szerint)
A katalitikus reakcióban egy nullavegyértékű átmeneti fémet, M°-t használunk, ilyen például a palládium vagy nikkel, amely képes az R^-X vegyülettel oxidációs addiclós reakcióba lépni, az R jelentése az (IA) képletre meg adott és X kilépőcsoport, például halogenid, a terméket szén-monoxiddal kezeljük és (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. Az R1-CO-MII-X általános képletü vegyületet közvetlenül R1-CO-Cl-ből is előállíthatjuk. A reakció körülményei és a reagensek azonosak az a) eljárásban leírtakkal.
c) Egy (II) általános képletü vegyületben, amely- ben X ki_lépőcsoport.például trifluor-metánszulfonát, foszfonót, halogenid, például bromid vagy jodid és R, R és R3 jelentése a fenti, az X csoportot 5- vagy 6-tagu árucsoporttal helyettesítjük, amely 1 vagy 2 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartáhazhat heteroatomként, és vagy helyettesített vagy két szomszédos szénatomján át egy aromás gyűrűhöz kondenzálódik, a fentiek szerint, így (IB) általános képletü vegyülethez jutunk.
A (II) általános képletü vegyületet úgy alakíthatjuk (IB) általános képletü vegyületté, hogy olyan nullavegyértékü átmeneti fémet, M°-t használunk, mint a palládium vagy nikkel, amely az aril-X-kötéssel oxidációs addiciós reakcióba képes lépni, A megfelelő arll-helyettesitőt trialkil-sztannán segítségével vezethetjük be.
További reagensek egy amin, például trietil-amin és egy litium-só, például litium-klorid. A reakciót előnyösen egy poláris aprotikus oldószerben, igy dimetil-formamidban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-szul14 foxidban, +40 és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
d) Egy (V) általános képletű vegyűletben, amelyben X kilépőcsoport, például trifluor-metánszulfonát-csoport, Z halogénatom és R, R és R jelentése a fenti, az X csoportot Q csoporttal helyettesítjük, amely -COR1 általános képletű karboxicsoport vagy 5- vagy 6-tagu arilcsoport, ahogy azt az előzőekben meghatároztuk, és az előállítás az
a), b) és c) eljárásoknál leírtak szerint történik,
e) Egy (IV) általános képletű vegyűletben, amelyet a 272 534 számú európai szabadalmi leírás ismertet, és amely-
3 1 ben R és R jelentése a fenti, a cianocsoportot -COR általános képletű karboxicsoporttá alakítjuk, és igy (IA) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót valamely megfelelő szerves fémreagenssel, előnyösen szerves litiumvegyülettel vagy Grignard-reagenssel végezzük közömbös szerves oldószerben, előnyösen apoláris aprotikus oldószerben, igy éterekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, majd a közbenső termékként kapott komplexet hidrolizálva a kívánt vegyülethez jutunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injektálással adagoljuk gyógyászati készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só alakjában, például hidrokloridként, hidrobromidként, laktátként, acetátként, foszfátként, szulfátként, szül15 famátként, citrétként, tartarátként vagy oxalátként tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható dózis formában, A dózisforma lehat szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmény, A hatóanyagot a készítmények 0,1 és 99 tömeg% közötti mennyiségben, injektálható készítmények esetében 0,5 és 20 tömeg%, orálisan adagolható készítmények esetében pedig 0,2 és 50 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületet orálisan adagolható dózisegység formájában tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a kiválasztott vegyűletet valamely szilárd segédanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, igy burgonyakeményitővel, kukoricakeményitővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal, kötőanyaggal, például zselatinnal vagy poli(vinil-plrrolidon)-nal és kenőanyaggal, igy magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, poliatilén-glikollal, gyantákkal, paraffinnal és hasonlókkal keverjük, majd tablettákká préseljük. Ha bevonatos tablettákat kívánunk készíteni, akkor a fenti módon előállított magokat például gumiarabikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonló anyagokat tartalmazó tömény cukoroldattal bevonjuk. Más esetben a tablettákat a szakember által ismert polimerekkel is bevonhatjuk, amelyeket könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldunk. Ezekhez a bevonatokhoz festékeket is adhatunk a különböző hatóanyagot vagy eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták megkülönböztetésére.
A lágy zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot például növényi olajjal mgy polietilénglikollal elegyítjük. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, amelyet-a tablettáknál említett segédanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannlttal, keményítőkkel (például burgonykeményít övei, kukoricakeményitővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal állítunk elő, A kemény zselatin kapszulákba a hatóanyagot félszilárd vagy folyékony formában is tölthetjük.
A rektális alkalmazásra készülő dózisegységek oldatok vagy szuszpenziók, vagy kúpok formájában is előállithatók, amelyek a hatóanyagot egy semleges zsiralappal együtt tartalmazzák, vagy rektális zselatin kapszulák formájában is készülhetnek, amelyek a hatóanyag és növényi olaj vagy paraffin olaj keverékéből állnak.
Az orálisan adagolható folyékony készítmények lehetnek szirupok, vagy szuszpenziók, például 0,2 és kb. 20 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot cukorral és etanol, viz, glicerin és propilénglikol elegyével együtt tartalmazó oldatok. Kivánt esetben az ilyen folyékony készítményekhez színező anyagot, izanyagot, szacharint és karboxi-metil-cellulózt, mint süritő anyagot, vagy a szakember által ismart más segédanyagot is adhatunk.
Az injekció formájában beadható parenterális oldatokat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vizoldható • · • · ♦» · · ·« · • ···· · · ··
- 17 sójának vízben való oldásával állítjuk elő, előnyösen olyan oldatot készítünk, amely kb. 0,5 és kb, 10 tömeg % közötti koncentrációjú. Ezek az oldatok stabilizálószereket és/vagy puffer anyagokat is tartalmazhatnak, és különböző dózisegységű ampullák alakjában készíthetők ki,
A találmány szerinti vegyületek megfelelő napi dózisa emberek gyógykezelése esetén kb, 0,01 - 100 mg/kg testtömeg perorálisan és 0,001 - 100 mg/kg testtömeg parenterálisan adagolva,
1, példa (±)-2-(D i p rο p il-am in o) - [ (t rifluor-metil-szulfonil)-oxil -tetralin
3,4 g (24,8 mmol) kálium-karbonát és 3,06 g (12,4 mmol) 8-hidroxi-3-(dipropil-amino)-tstralin 300 ml diklór-metánnal készült elegyéhez 7,0 g (24,8 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidrid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk -70 °C-on, A hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet még egy éjszakán át keverjük. Az elegyet jéghideg telített vizes kálium-karbonát-oldattal extraháljuk, A szerves réteget kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:8 térfogatarányu elegyét használjuk. 5,01 g olajos terméket különítünk el, amelyet hidrokloriddá alakítunk, Etanol és éter
• · · ·
- 18 elegyéből való átkristályositáe után 5,01 g (97 %) tiszta
2-(dipropil-amino)-8-[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin-hidrokloridot kapunk, (+)-(R)-2-(Dipropil-amino)-8-((trifluor-metil-szulfonil-oxil-tetralin és (-)-(S)-2~(dipropil-amino)-8-((trifluor-metil-szulfonil)-oxil -tetralin
A cim szerinti vegyületeket a megfelelő 8-hidroxi-2~(dipropil-^mino)-tetralin enantiomerekből állítjuk elő, amelyek nagy hozamban és optikai tisztasággal kaphatók,
2, példa (+J-8-Acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid
455 mg (1,2 mmol) 2-(dipropil-amino)-8-E(trifluor-metil-szulfοη11)-οχΐ]-tetralin, 257 mg (1,44 mmol) tetrametll-sttannán, 158 mg (3,7 mmol) litium-klorid, 61 mg (0,07 mmol) diklór-(1 ,1 *-bisz(difenil-foszfino )-ferocénl-palládium/II/ /PdCl2(dppf)/, 120 mg 4A-s molekulaszita és 10 ml dimetil-formamid elegyét szén-monoxid atmoszférában 14 órán át 9O°C-on keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet víz és éter között megosztjuk, A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bspároljuk. A maradékot aluminium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányu eledét használjuk, A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapott olajat éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, igy • · • « · · · •»· · · · • · · 4 · t · 4 ·
- 19 158 mg (70 %) tiszta 8-acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid képződik, amelyet, kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosithatunk.
Op. 125-127 °C.
3. példa (+>)-Metil-2-(dipropil-amino )-tetralin-8-karboxilát-hid roklorid
3,5 g (9,2 mmol) 2-(dipropil-amino)-8-I(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralinf 1,86 g (18,4 mmol) trietil-amin, 62 mg (0,28 mmol) palládium/II/-acetát, 306 mg (0,55 mmol) 1,1*-bisz(difenil-foszfino)-ferocén,
5,7 g (184 mmol) metanol és 70 ml dimetil-szulfoxid elegyét egy éjszakán át keverjük szén-monoxid nyomás alatt. Az elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldat és dietil-éter között megosztjuk, A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként éter és könnyübenzin 1:16 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesitjük és bepároljuk. A maradék olajat hidrokloriddá alakitjuk. Dietil-éter és kloroform elegyéből való átkristályositás után 2,08 g (92 %) metil-2-(dipropil-amino)-tetralin-8-karboxilát-hidrokloridot kapunk, amely 136-137 °C-on olvad.
• · • * · · · · ···· · · · · · .
• · · · ♦ ·· ·»
4, példa (±)-8-Karboxi-2-(dipropil-amino)-tat ralin
1»5 g (4,6 mmol) metil-2-(dipropil-amino)-tetralin-8-karboxilát-hidroklorid, 736 mg (18,4 mmol) nátrium-hidroxid, 25 ml metanol és 4 ml viz elegyét agy éjszakán át keverjük. A metanolt lapároljuk. A maradékhoz kb. pH 6-ig tömény sósavat adunk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, A szerves réuteget nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 1,23 g (97 %) tiszta 8-karboxi-2-(dipropil-amino)-tetralin marad vissza olaj alakjában, A hidroklorid 245-247 °C-on olvad, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből kristályosíthatunk át,
5, példa (+J-8-Acetil-2-(dipropil-amino)-tétralin-hidroklorid
0,6 ml (0,96 mmol) 5 %-os éteres metil-litium-oldatot adunk 100 mg (0,32 mmol) (£)-8-karboxi-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid éteres oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten és nitrogén alatt keverjük három napig. Ezután óvatosan vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk· A szerves réteget kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk, A maradékot aluminium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és hidrokloriddá alakítjuk, Acetonitril és éter * 4 · · · ‘ • « · * · « • · 4 · · · ·· · • ···· ·· ·· “ 21 elegyéből végzett átkrietályositás után 55 mg (56 %) tiszta 8-acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk,
6, példa (+)-8-Acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid
300 mg (0,79 mmol)(+)-2-prapil-amino)-8-E(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 167 mg (0,95 mmol) tetrametil-sztannán, 104 mg (2,5 mmol) litium-klorid, 40 mg (0,047 mmol) diklór-[1,1*-bisz(dif enil-f oszfino)-ferrocén]-palládium/II/ EPdClgídppf)] 120 mg 4A-s molekulaszita, katalitikus mennyiségű 2 ,6-di( terc-butil)-4-metil-fenol és 6 ml dimetil-formamid elegyét szén-monoxid-atmoszférában 20 órán át 90 °C-on keverjük, A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet viz és éter között megosztjuk, A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, Eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, igy 120 mg (42 %) (+)-8-acetil-2-(dipropil-amino)-tetralint kapunk olaj alakjában,
7, példa (- )-8-Acet11-2-(dipropil-amino)-tét ralin-hídroklorid 910 mg (2,4 mmol) (-)-2-(dipropil-amino)-8-E(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 514 mg (2,88 mmol) tetrametil-sztannán, 315 mg (7,44 mmol) litium-klorid.
• · * «* · «»· • · · « 9· • · ·«· · • •S* · · · t 6.
• ··· · ···· mg (0,144 mmol) diklór-E1 ,1*-bisz(difenil-foszfino)-ferrocénl-palládium/II/ EPdCl2(dppf)] , 240 mg 4A-s molekulaszita , katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 20 ml dimetil-formamid elegyét szén-monoxid atmoszférában 18 órán át 90 °C-on keverjük. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet viz és éter között megosztjuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajat hidrokloriddá alakítjuk, amelyet kloroform és éter elegyéből átkristályosítunk. így 323 mg (44 %) tiszta (-)-8-acetil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidrokloridhoz jutunk, amely 114-116 °C-on olvad. “123»2° (c 3 1 »0, metanol).
8. példa (4· )-8-Benzoil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidroklorid
200 mg (0,52 mmol) racém 2-(dipropll-amino)-8-E(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 154 mg (0,64 mmol) fenil-trimetil-eztannán, 69 mg (1,6 mmol) litium-klorid, 26 mg (0,032 mmol) diklórEI,1*-bisz(difenil-foszf ino)fsrrocénl-palládiutn/II/ EPdClg(dppf)] , katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol, 40 mg 4A-s molekulaszita és dimetil-formamid elegyét 110 °C-on, szén• »» «» ·>·»· • · » · · ♦ • · · ··» · *··· V · ♦ « * • ···· ·* ««
- 23 -monoxid atmoszférában 15 órán át keverjük, majd víz és éter között megosztjuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatográfáljuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányu ehgyét használjuk, A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, igy 100 mg (52 %) tiszta (+)-8-benzoil-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk, amely 147,5-150 °C-on olvad.
9, példa (+J-8-(1-0xo-pentil)-2-(dipropil-amino)-tetralin
216 mg (0,52 mmol) 2-(dipropil-amino)-8-[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin-hidroklorid, 218 mg (0,64 mmol) tetrabutil-sztannán, 105 mg (1,04 mmol) trietil-amin, 68 mg (1,6 mmol) litium-klorid, 26 mg (0,03 mmol) diklór(1,1*-bisz)difenil-foszfino(ferrocén)palládium/II/ [PdClgídppf)], katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-tuil)-4-metil-fenol, 40 mg 4A-s molekulaszita és 5 ml dimetil-formamid elegyét szén-monoxid atmoszférában 20 órán át 120°Con keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet viz és éter között megosztjuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aluminium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként éter ée könnyű benzin 1:16 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat *··«
- 24 éteres oxálsavval kezeljük, igy 150 mg (71 %) oxalátot kapunk olaj alakjában.
10, példa (+J-8-Fenil-2-(dipropil-amino)-tetralin-oxalát
450 mg (1,2 mmol) racém-2-(dipropil-amino)-8-C(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 433 mg (1,8 mmol) trimetil-fenil-sztannán, 69 mg (0,06 mmol) tetraklsz(trifenil-foszf.in)palládium/O/t 153 mg (3,6 mmol) litium-klorid, katalitikus mennyiségű 2 ,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 15 ml dioxán, valamint 1,5 ml dimetil-formamid elegyét 105 °C-on lezárható lombikban 3 napon át keverjük. Az elegyet celiten át szűrjük, bepároljuk és telitett kálium-karbonáton számítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk és először benzinnel, majd éter és könnyű benzin 1:40, végül éter és könnyű benzin 1:20 térfogatarányu elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és éteres oxálsavval kezeljük. így 232 mg (48 %) (+_)-8-fenil-2-(dipropil-amino)-tetralin-oxalátot kapunk, amely 162-163 °C-on olvad.
(+)-(R)-8-Fenil-2-(dipropil-amino)-tetralin és (-)-(S)-8-fenil-2-(dipropil-amino)-tétralin
A vegyületeket hasonló módon, az (R)- és (S)-2-(dipropil-amino)-8-[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralinból állítjuk elő.
·· ·« ···« • · · * · • ·« · • · · · · ···· ·· ·4 • · ····
11. példa (+.)-8-(2-Furanil )-2-(dipropil-amino )-tetralin-oxalát
100 mg (0,26 mmol) racém 2-(dipropil-amino)-8-C(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 75 mg (0,32 mmol) (furán-2-il)-trimetil-sztannán, 12 mg (0,014 mmol) diklór®
11,1 *-bisz(difenil-f oszf ino)-ferrocénl palládium/II/, 69 mg (1,6 mmol) litium-kloríd, 60 mg molekulaszita, katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 3 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on lezárt lombikban keverjük egy éjszakán át. Az elegyet celiten át szűrjük és telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres réteget kálium-karbonáton száritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot aluminium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és éteres oxálsav-oldattal kezeljük, igy fehér port kapunk, amelyet metanol és éter elegyéből átkristályositunk. 36 mg (36 %) (+)-8-(furán-2-il)-2-(dipropil-amino)-tetralin-oxalátot különítünk el, amely 113-114 °C-on olvad.
12, példa (+ )-8-(Benzofurán-2-il)-2-(dipropil-amino )-tetralin-oxalát
400 mg (1,04 mmol) racém 2-(dipropil-amino)-8-C(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-tetralin, 444 mg (1,6 mmol) benzolfurán-2-il-trimetil-sztannán, 60 mg (0,052 mmol) tetrakisz(trifsnil-foszfin)palládium/O/, 140 mg (3,24 mmol) litium-klorid, katalitikus mennyiségű
2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol és 12 ml 1,4-dioxán valamint, 1,2 ml dimetil-formamid elegyét lezárt lombikban 105 °C-on 3 napon át keverjük, majd celitsn szűrjük, A szürletet bepároljuk és telitett kálium-karbonát-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres réteget kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aluminium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként könnyű benzint, éter és könnyű benzin 1:40, majd ezt követően éter és könnyű benzin 1:20 térfogatarányu elegyét, végül étert használunk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük és étsres oxálsavval kezeljük, igy 220 mg (48 %) (+J-8-(bsnzofurán-2-il)-2-(dipropil-amino)-tetralin-oxalátót kapunk, amely 168-170 °C-on olvad,
13, példa (1S,2R)-1-Metil-2-(dipropil-amino)-8-[(trifluor-metil-szulf oniD-oxil-tétralin (1S,2R)-1-metil-8-mstoxi-2-(dipropil-amino)-tetralin-hidrokloridot) O.Med. Chem. 1987, 30, 2105-2109) frissen desztillált 48 %-os hidrogén-bromid-oldattal keverünk 120 °C-on 3 órán át, A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot jéghideg telitett nátrium-hidrogén-karbonát és diklór-metán között megosztjuk, A szerves réteget nátrium-szulfáton száritjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként • · ·
- 27 nyers (1S ,2R)-8-hidroxi-l-metil-2-(dipropil-amino)-tetralint kapunk, amit közvetlenül felhasználunk,
A demetilezett kiindulási anyag és 1 ,0 g (6,6 mmol) kálium-karbonát 20 ml diklór-metánnal készült elegyéhez 1 ,3 g (4,4 mmol) trifluor—metil-szulfonsavanhidrid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk -78 °Con, nitrogén atmoszféri bán, 15 perc alatt, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és telitett kálium-karbonát-oldat és éter között megosztjuk, A szerves réteget kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aluminium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként éter és könnyű benzin 1:8 térfogatarányu elegyét használjuk, A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, igy 744 mg (86 %) szabad triflát bázist kapunk,
14, példa (iS,2R)-8-Benzoíl-1-metil-(dipropil-amino)-tetralin-hídroklorid
100 mg (0,25 mmol) 13, példa szerint előállított (1S,2R)-1-metil-2-(dipropil-amino)-8-C(trifluor-metil-szulfonil)-oxil-tetralin, 80 mg (0,33 mmol) fenil-trimetil-: -sztannán, 33 mg (0,77 mmol) litium-klorid, 13 mg (0,015 mmol) diklór[1,1*-bisz(difenil-főszfino)ferrocén]palládium/II/, katalitikus mennyiségű 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol, 40 mg 4A-os molekulaszita és 3 ml dimetil-formamid elegyét szén-monoxid alatt keverjük 90 °C-on, egy éjszakán át. A reakcióelegyet celiten át szűrjük, bepároljuk és aluminium-oxidon kromatografáljuk. Eluálószerként éter és könnyű benzin 1:16 térfogatarányu elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált fehér szilárd anyagot kloroform és éter elegyéből átkristályositva 45 mg (47 %) (1S,2R)-8-benzoil-1-metil-2-(dipropil-amino)-tétralin-hidrokloridot kapunk, amely 147,5-150 °C-on olvad.
Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a depressziós betegek esetében a központi idegrendszerben a neurotranszmisszióban zavarok állhatnak be. Ezekben a zavarokban úgy tűnik, a neurotranszmitter noradrenalin (NA) és 5-hidroxi-triptamin (5-HT) is szerepet játszik. A depresszió kezelésére leggyakrabban használt gyógyszerekről úgy vélik, hogy ezen fiziológiás agonisták egyikénél vagy mindkettőnél javítják a neurotranszmissziót. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az 5-HT neurotranszmissziójának fokozása elsősorban a depressziós hangulatát javítja és szorongását csökkenti, míg a noradrenalin neurotranszmisszió fokozása inkább a depressziós betegeknél jelentkező retardációs szinptomákat javítja. Az utóbbi években sok energiát fordítottak olyan gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek a központi idegrendszerben az 5-HT neurotranszmisszióját nagy szelektivitással javitják.
• » · ·
- 29 A napjainkban a mentális depresszió kezelésére általánosan használt gyógyszerek indirekt módon hatnak, azaz a központi idegrendszerben az idegvégződésekből felszabaduló NA és/vagy 5-HT neurotranszmitterek ismételt felvételét blokkolják, igy a szinapszisos hasadékban ezen transzmitterek koncentrációját növelik, és ezáltal visszaállítanak egy megfelelő mértékű neurotranszmissziót,
A központi 5-HT-nsuronokban a neurotranszmisszió szabályozásának egy alapvetően eltérő módja lenne a közvetlen 5-HT-receptor agonisták vagy antagonisták alkalmazása, A mellékhatások minimalizálása érdekében egy ilyen fajta receptorokkal szembeni szelektivitás lenne előnyös.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy csoportja a központi 5-HT-receptorok egy alcsoportja vonatkozásában szelektiv, közvetlen stimuláló vagy teljes gátló hatást fejt ki. Megfigyeltük azt is, hogy ezen vegyületek közül néhánynak jó az orális biológiai hozzáférhetősége. Az 5-HT receptorok ezen alcsoportja esetében mutatott affinitás értékeléséhez patkány agyban in vitro mértük a különböző receptorokra gyakorolt hatást a receptorhoz való kötődés meghatározásával, (Ki nM), In vitro teszt: receptorhoz való kötődés vizsgálata kötődés vizsgálata
Minden patkányból kivettük az agykérget és a hippocampust, majd 15 ml jéghideg 50 mM trisz-HCl pufferről, 4,0 mM kalcium-kloriddal és 5,7 mM aszkorbinsavval pH 7,5-n egy Ultra-Turrax (Oanke und Kunkor, Staufen, FRG) készülékben 10 másodpercig homogenizáltuk. Ezután
12,5 percig 17 000 rpm-nél C39 800 x g-n, Beckmann centrifugában, amely hütött 3A-17 rotorral van ellátva, (Beckman, Palo Alto, CA, USA)] centrifugáltuk, és a pelleteket ugyanebben a pufferben ismét szuszpendáltuk, majd a homogenizálást és a centrifugálást megismételtük. Minden pellethez 5 ml jéghideg 0,32 M szacharózt adtunk és 5 másodpercig homogenizáltuk a mintát, majd -70 °C-on fagyott állapotban tároltuk. Használat előtt a pufferrel 8 mg szövet/ml töménységűre hígítottuk és 10 másodpercig homogenizáltuk, A szövethomogenizátumot 10 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd lO^uM pergilint adtunk hozzá és további 10 percig inkubáltuk,
A kötődési vizsgálatot a Peroutka □. által leirt módon (Neurochem, 47, 529-540 (1986) végeztük. Az inkubációs elegy (2 ml) 0,25-8 nM 3H-8-0H-DPAT-ból és 5 mg/ml koncentrációjú szövethomogenizátumból állt, amely 50 NM trisz-HCl pufferben készült és 4,0 mM kalcium-kloridot és
5,7 mM aszkorbinsavat tartalmazott, pH-ja 7,5 volt. A 3H-8-0H-DPAT hat különböző koncentrációját vizsgáltuk, A kísérleteket a szővethomogenizátum hozzáadásával kezdtük, majd 10 percig 37 °C-on inkubáltunk. Az inkubációs elegyet Víhatman GF/B tipusu üvegszürőn Brandel Cell Harvester-rel (Gaithersburg, MD, USA) szűrtük. A szűrőket kétszer 5 ml jéghideg, 7,5 pH-ju pufferrel mostuk, majd 5 ml Ready-solv HP-vel (Beckman) Beckman IS 3801 szcintillációs számlálóban számoltuk. A nem specifikus kötéseket úgy mértük.
hogy
reakcióelegyház, A kötődési adatokat számitógépes analízis segítségével (nem-lineáris legkisebb négyzetek, Munson és Rodbard, Anal, Biochem,
107, 220-239 (1980) dolgoztuk fel.
Eredmények
1, táblázat
A példa száma
2.
6.
11.
Receptor-kötődés
Ki (nM)
0,9 »7 »5
Claims (5)
1, Eljárás (I) általános képletű vegyületek
- a képletben
R hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a C^-matil-helyettesitő cisz-konfigurációju,
Z hidrogén- vagy halogénatom,
Q -COR1 általános képletű csoport vagy 5- vagy
6-tagu arilcsoport, amely 1 vagy 2 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat heteroatomként, és adott esetben
i) egymástól függetlenül egy vagy több ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos· alkoxicsoporttal helyettesitett, vagy ii) két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódik, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített,
R 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5- vagy 6-tagu aromás gyűrű, amely oxigén vagy kén heteróatomokat tartalmazhat, és
i) adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, kevés szénatomos alkil• · · · • · · · · · ···· · · · ♦ ·
- 33 vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesitett, vagy ii) két szomszédos szénatomján keresztül egy benzolgyürühöz kapcsolódik, amely adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesitett,
R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3 4
R 1-6 szénatomos alkilcsoport, “(CH2^a“R *
-CH2-CH=CH-(CH2 )b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben a értéke 1-5, b értéke 0, 1 vagy 2, c értéke Γ, 2, 3 vagy 4, d értéke 2 vagy 3,
X oxigén- vagy kénatom vagy -NR - általános képletű csoport, amelyben
R hidrogénatom, cikloalkil-, alkil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karbauoil- vagy szulfamoilcsoporttal helyettesített, aril-, heteroaril-, aralkil-, alkoxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, formil-, karbamoil- vagy szulfamoilcsoport, hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilvagy cianocsoport, -ORÖ, -COOR7, -C0NR8R9, -S02NR8R9, -SOmR1°, -NR11R12, (c) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben c, d és X jelentése a fenti,
A hidrogénatom, alkil-szulfonil- , fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil-, benzil-szulfonil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, R hidrogénatom, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, aril~, aralkil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy aril-oxi-karbonil-csoport,
R7 hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkilcsoport,
8 9
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent,
R10 alkil-, cikloalkil- aril- vagy aralkilcsoport és az arilrész halogénatommal, ciano-, alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített lehet, m értéke 0, 1 vagy 2,
1112
R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, és az arilrész halogénatommal, ciano-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet, vagy « 1Β·
- 35 R11 és R12 a nitrogénatommal egy (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o) vagy (p) általános képletű gyűrűt képeznek, amelyekben n értéke 1 vagy 2,
R2 és r3 a nitrogénatommal együtt (g) általános képletű gyűrűt képez, amelyben c és d jelentess a fenti és
Y oxigén- vagy kénatom vagy -NR r vagy -CH(CH2)e-NHR5 általános képletű csoport, amelyben
R jelentése a fenti és e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4enantiomerjeik és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben
2 3
X kilépőcsoport és R, R és R jelentése az (I) általános képletre megadott, egy katalitikus reakcióban, amelyhez nullavegyértékü átmeneti fémet, M°-t alkalmazunk, amely az aril-X-kötéssel képes oxidációs addiciós reakcióba lépni, majd a termék ezén-monoxiddal való reagáltatásával és aztán az R -M vegyülettel, amelyben M fématom és R jelentése az (I) általános képletre megadott, az először képződött szigma-aril-fém-X komplex fématomjának kicserélésével (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
b) egy nullavegyértékü átmeneti fémet, M ~t R-X vegyülettel, amelyben R jelentése az (I) általános képletre
- 36 megadott é9 X kilépőcsoport, oxidációs addiciós reakcióba viszünk, majd a terméket szén-monoxiddal kezeljük, és egy (III) általános képletű vegyületre addlcionáltuk, ez utóbbiban R, R2 és R3 jebntése az (I) általános képletre megadott és M1 átmeneti fém, igy (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
c) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben X kilépőcsoport, R, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, egy nullavegyértékü átmeneti fémmel,
M -val és egy alkalmas aril-szubsztituenssel, igy például trialkil-sztannánnal (IB) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy d) egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben
X kilépőcsoport, előnyösen trifluor-metánszulfonát-csoport, Z halogénatom, R, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, az a), b) és c) eljárásokban leirt módon (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy Q) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben
2 3
R, R és R jelentése az (I) általános képletre megadott, szerves fémvegyülettel reagáltatunk, majd hidrolizálunk, igy (I) általános képletű vegyületet kapunk, és kivánt esetben egy kapott bázist fiziológiásán elviselhető sóvá vagy egy kapott sót bázissá vagy más fiziológiásán elviselhető sóvá alakítunk és kivánt esetben egy kapott izomer-elegyet tiszta izomerekre választunk szét.
• 9 · · „Λ*
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q -COR1 általános képletű csoport és R1 metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, vagy metil-ciklobutil-csoportot jelent, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk,
3. Az 1, igénypont szerinti eljárás Q helyén fenil-, fluor-fenil-, tienil- vagy furanilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti el- járás R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4, igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy enantiomerjét vagy fiziológiásán elfogadható sóját a szokásos hordozó, higitó- vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901889A SE8901889D0 (sv) | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904810D0 HU904810D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT58685A true HUT58685A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=20376074
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904810A HUT58685A (en) | 1989-05-26 | 1990-05-23 | Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them |
| HU95P/P00719P HU211880A9 (en) | 1989-05-26 | 1995-06-30 | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00719P HU211880A9 (en) | 1989-05-26 | 1995-06-30 | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5635537A (hu) |
| EP (1) | EP0399982B1 (hu) |
| JP (1) | JP2818692B2 (hu) |
| KR (1) | KR100193981B1 (hu) |
| CN (1) | CN1023399C (hu) |
| AT (1) | ATE129696T1 (hu) |
| AU (1) | AU644081B2 (hu) |
| CA (1) | CA2032498C (hu) |
| CY (1) | CY1989A (hu) |
| CZ (1) | CZ286038B6 (hu) |
| DD (1) | DD298909A5 (hu) |
| DE (1) | DE69023274T2 (hu) |
| DK (1) | DK0399982T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1417A1 (hu) |
| ES (1) | ES2078962T3 (hu) |
| FI (1) | FI114151B (hu) |
| GR (1) | GR3018566T3 (hu) |
| HK (1) | HK55697A (hu) |
| HR (1) | HRP920622B1 (hu) |
| HU (2) | HUT58685A (hu) |
| IE (1) | IE75057B1 (hu) |
| IL (1) | IL94428A (hu) |
| IS (1) | IS1663B (hu) |
| JO (1) | JO1617B1 (hu) |
| LT (1) | LT3966B (hu) |
| LV (2) | LV10243B (hu) |
| MX (1) | MX20842A (hu) |
| NO (1) | NO176603C (hu) |
| NZ (1) | NZ233724A (hu) |
| PH (1) | PH31110A (hu) |
| PL (2) | PL164245B1 (hu) |
| PT (1) | PT94163B (hu) |
| RU (1) | RU2093507C1 (hu) |
| SA (1) | SA90100274B1 (hu) |
| SE (1) | SE8901889D0 (hu) |
| SI (1) | SI9011006B (hu) |
| SK (1) | SK256090A3 (hu) |
| UA (1) | UA40562C2 (hu) |
| WO (1) | WO1990014330A1 (hu) |
| YU (1) | YU48830B (hu) |
| ZA (1) | ZA903801B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2785879B2 (ja) | 1989-05-31 | 1998-08-13 | ジ・アップジョン・カンパニー | 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体 |
| DE69124868T2 (de) * | 1990-08-15 | 1997-07-10 | Lilly Co Eli | Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| IL114760A (en) * | 1991-02-08 | 1997-11-20 | Lilly Co Eli | Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5665744A (en) * | 1991-03-28 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| SE9301732D0 (sv) * | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins |
| WO1996015099A1 (en) * | 1994-11-09 | 1996-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
| GB9509156D0 (en) * | 1995-05-05 | 1995-06-28 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US8053603B2 (en) | 2006-01-06 | 2011-11-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| EP4308603A1 (en) | 2021-03-17 | 2024-01-24 | Receptos Llc | Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2752659A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4247907A (en) * | 1978-11-27 | 1981-01-27 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page |
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0168505B1 (en) * | 1984-05-22 | 1989-08-09 | Whitby Research Incorporated | Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis |
| DE3660959D1 (de) * | 1985-06-26 | 1988-11-24 | Smithkline Beckman Corp | Benz-trisubstituted 2-aminotetralins |
| IL79323A (en) * | 1985-07-10 | 1990-03-19 | Sanofi Sa | Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
| ATE113271T1 (de) * | 1989-01-09 | 1994-11-15 | Upjohn Co | Halogensubstituierte aminotetraline. |
| JP2785879B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-08-13 | ジ・アップジョン・カンパニー | 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体 |
-
1989
- 1989-05-26 SE SE8901889A patent/SE8901889D0/xx unknown
-
1990
- 1990-05-17 IL IL9442890A patent/IL94428A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 ZA ZA903801A patent/ZA903801B/xx unknown
- 1990-05-18 NZ NZ233724A patent/NZ233724A/xx unknown
- 1990-05-22 IE IE183390A patent/IE75057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 SI SI9011006A patent/SI9011006B/sl unknown
- 1990-05-23 YU YU100690A patent/YU48830B/sh unknown
- 1990-05-23 EP EP90850209A patent/EP0399982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 UA UA4894777A patent/UA40562C2/uk unknown
- 1990-05-23 DE DE69023274T patent/DE69023274T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DK DK90850209.9T patent/DK0399982T3/da active
- 1990-05-23 AT AT90850209T patent/ATE129696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 WO PCT/SE1990/000351 patent/WO1990014330A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-23 MX MX2084290A patent/MX20842A/es unknown
- 1990-05-23 JP JP2508698A patent/JP2818692B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 IS IS3580A patent/IS1663B/is unknown
- 1990-05-23 RU SU904894777A patent/RU2093507C1/ru active
- 1990-05-23 KR KR1019910700092A patent/KR100193981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 DZ DZ900088A patent/DZ1417A1/fr active
- 1990-05-23 AU AU58185/90A patent/AU644081B2/en not_active Expired
- 1990-05-23 HU HU904810A patent/HUT58685A/hu unknown
- 1990-05-23 CA CA002032498A patent/CA2032498C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 ES ES90850209T patent/ES2078962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-24 PL PL90300984A patent/PL164245B1/pl unknown
- 1990-05-24 PL PL90285330A patent/PL165166B1/pl unknown
- 1990-05-25 SK SK2560-90A patent/SK256090A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 PT PT94163A patent/PT94163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 PH PH40567A patent/PH31110A/en unknown
- 1990-05-25 CZ CS902560A patent/CZ286038B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 DD DD90340992A patent/DD298909A5/de unknown
- 1990-05-26 JO JO19901617A patent/JO1617B1/en active
- 1990-05-26 CN CN90103956A patent/CN1023399C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 SA SA90100274A patent/SA90100274B1/ar unknown
-
1991
- 1991-01-25 NO NO910310A patent/NO176603C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 FI FI910381A patent/FI114151B/fi active
-
1992
- 1992-09-30 HR HRP-1006/90A patent/HRP920622B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-18 US US08/033,013 patent/US5635537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-30 LV LVP-93-869A patent/LV10243B/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1723A patent/LT3966B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00719P patent/HU211880A9/hu unknown
- 1995-12-29 GR GR950403703T patent/GR3018566T3/el unknown
-
1996
- 1996-11-01 LV LVP-96-420A patent/LV11736B/en unknown
-
1997
- 1997-05-01 HK HK55697A patent/HK55697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY198997A patent/CY1989A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT58685A (en) | Process for producing new 8-substituted 2-amino-tetralines and pharmaceutical compositiions containing them | |
| LV12792A (en) | Formyl- or cyano- indole derivatives having dopaminergic activity | |
| US6277833B1 (en) | Substituted triols | |
| PL164609B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane | |
| PT98641B (pt) | Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftlalenos 3-aminocromanos substituidos no anel | |
| JPS63156763A (ja) | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 | |
| JPH04224574A (ja) | 新規３−アミノクロマン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| IE891811L (en) | Improvements in or relating to serotonin antagonists | |
| WO1995007260A1 (en) | Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors | |
| HRP20040395A2 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| IL90043A (en) | Sulfonanilides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CN115850204B (zh) | 四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH09176166A (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| FR2530246A1 (fr) | Nouveaux derives pyrido indoliniques et pirido indoliques et leurs sels, ainsi que le procede de preparation et l'application en therapeutique de ces derives et sels | |
| EP0193194B1 (en) | 15(r)-5-fluoroprostacyclins and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| KR850000383B1 (ko) | 2-(4-하이드록시알킬-1-퍼페라지닐)-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온 유도체의 제조방법 | |
| US6333329B2 (en) | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4719220A (en) | 15(R)-5-fluoroprostacyclins, pharmaceutical compositions and anti-thrombotic methods of use thereof | |
| JP2002114763A (ja) | インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬 | |
| FR2516084A1 (fr) | Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et medicaments contenant ces derives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |