BR112020003142A2 - método para desmetilação de um composto fitocanabinoide metilado e método para a preparação de um composto fitocanabinoide - Google Patents

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Michael Scott
Michael Kassiou
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Abstract

Um método para desmetilação de um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula I para formar um composto fitocanabinoide de Fórmula II: em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-C5 alquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: OH ou O, e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ciclohexeno substituído ou não substituído, um C2-C8 alqueno substituído ou não substituído ou um C2-C8 dialqueno substituído ou não substituído; ou R2 é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno; em que o método inclui: aquecer uma mistura reacional compreendendo os compostos fitocanabinoides metilados e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino inorgânico dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide.

Description

MÉTODO PARA DESMETILAÇÃO DE UM COMPOSTO FITOCANABINOIDE METILADO E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO FITOCANABINOIDE CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a métodos para síntese de fitocanabinoides.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A cannabis tem sido usada na medicina tradicional há milhares de anos e foi introduzida pela primeira vez na medicina ocidental na década de
1830. Os usos iniciais foram reivindicados por seus efeitos analgésicos, sedativos, anti-inflamatórios, antiespasmódicos e anticonvulsivantes. Mais de 100 anos depois, devido a preocupações relativas à segurança, a cannabis deixou de ser listada como fármaco usado para tratamento médico, sendo considerada como narcótico, em 1970 nos EUA, antes de ser classificada como droga classe |, significando que não tinha nenhum uso medicinal aceito.
[003] Apesar de ser classificada como narcótico classificado, ainda se investigava sua neurobiologia, o que levou à descoberta do sistema endocanabinoide (ECS) em 1988, identificando o receptor de canabinoide 1 (CB1) e CB2 cinco anos depois. O CB1 se concentra no sistema nervoso central (SNC), ao passo que o CB2 se encontra predominantemente na periferia, dando origem a diferentes funções. O CB1 modula humor, apetite, memória e dor, ao passo que o CB2 se associa a um papel na imunidade.
[004] Os fitocanabinoides existem como seis principais classes estruturais; tetraidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), canabiciclol (CBL) e canabinol (CBN). Quando um ácido carboxílico é incorporado no aromático entre a cadeia alifática e fenol, inclui-se, então, um sufixo A, ao passo que uma cadeia de propila versus pentila obtém o sufixo V ou uma combinação de ambos. A quantidade de cada classe disponível provenientes dos extratos depende das espécies de plantas, local e condições de cultivo, método de extração, se tal foi feita a partir de folhas, brotos, caules ou raízes e em que ponto do crescimento foram extraídos.
[005] Os fitocanabinoides retornaram à farmácia na forma de dronabinol, uma cápsula tomada por via oral compreendendo THC como ingrediente ativo e nabiximóis (Sativex) — um spray para a boca compreendendo uma mistura 1:1 de THC e CBD. Estudos acerca desses dois medicamentos mostraram resultados bastante diferentes, obtidos quando compostos únicos ou uma formulação de múltiplos produtos naturais são empregados. Considerando essas observações, parece provável que o caminho a seguir para a cannabis seja várias formulações de ingredientes ativos combinadas de modo que os efeitos desejados sejam alcançados. Seria necessário teste completo de componentes individuais. Os extratos vegetais são limitados, pois alguns ingredientes ativos estão disponíveis apenas em quantidades pequenas ou alteram sua estrutura durante o isolamento, de modo que a obtenção de quantidades suficientes para testes, tampouco formulação farmacêuticas, seja mínima. Portanto, é necessária uma metodologia total ou semi-sintética para fornecer quantidades desses compostos para testes como ingredientes ativos individuais ou aumentar a proporção de ingredientes ativos provenientes de extratos para a formulação ideal do fármaco. Entretanto, os protocolos sintéticos também são limitados, com pouco sendo relatado para a maioria dos compostos e, nos casos em que os métodos são relatados, são obtidos apenas compostos alvo em quantidades pequenas. Além disso, atualmente não há métodos relatados para a síntese da maioria dos fitocanabinoides. Os poucos relatados não são úteis para aplicações em grande escala.
[006] É um objetivo da invenção abordar e/ou melhorar pelo menos um dos problemas do estado da técnica.
[007] A referência a qualquer anterioridade no relatório descritivo não é um reconhecimento ou sugestão que tal anterioridade faça parte do conhecimento geral comum em qualquer jurisdição ou que se possa razoavelmente esperar que tal anterioridade seja entendida, considerada relevante e/ou combinada com outras partes de anterioridades por um técnico no assunto.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um método para desmetilar um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula | para formar um composto fitocanabinoide de Fórmula |l:
OH O OH O PÓ o PO R2 R1 R2 R1 Fórmula | Fórmula Il em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Cs alquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: OH ou O, e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ciclohexeno substituído ou não substituído, um C2-Cs alqueno substituído ou não substituído ou um C2-Csg dialqueno substituído ou não substituído; ou R2 é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno; em que o método inclui aquecer uma mistura reacional compreendendo o composto fitocanabinoide metilado e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino inorgânico dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide.
[009] Em um segundo aspecto da invenção, é fornecido um método para preparar um composto fitocanabinoide de Fórmula Il compreendendo: submeter uma primeira mistura reacional compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B em um solvente sob condições reacionais de modo que o composto de Fórmula A e Fórmula B sofram, em conjunto, uma reação de condensação de acordo com o Esquema Reacional | para formar um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula |:
OH O OH O R3-0H + OO OMe > PC + HO R2' R1 R2 R1 Fórmula A Fórmula B Fórmula | Esquema Reacional | em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Cs alquila não substituída; R2' é OH R3' é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ciclohexeno substituído ou não substituído, um C2-Cg alqgueno substituído ou não substituído ou um C2-Cg dialqueno substituído ou não substituído R2é R2' eR3éR3';ouR2é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno em que o método inclui, adicionalmente, aquecer uma segunda mistura reacional compreendendo o composto fitocanabinoide metilado e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino inorgânico dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide de acordo com o Esquema Reacional ||;
OH O OH O POC o PÓS R2 R1 R2 R1 Fórmula | Fórmula || Esquema Reacional ||
[010] Em uma modalidade do segundo aspecto, as condições reacionais incluem uma temperatura abaixo de zero de cerca de -10 ºC ou menos (ao passo que fica acima do ponto de congelamento do solvente na primeira mistura reacional), tal como -10 ºC a -30 ºC. Preferencialmente, a temperatura é -15ºC ou menos. Mais preferencialmente, a temperatura é cerca de -20“C.
[011] EM uma modalidade do segundo aspecto, a primeira mistura reacional compreende, adicionalmente, BF3.OEt2. Preferencialmente, o BF3.OEt? está presente em uma quantidade de cerca de 0,05 equivalentes molares (em relação ao composto de Fórmula B) a cerca de 0,50 equivalentes molares. Mais preferencialmente, o BF3.OEt? está presente em uma quantidade de cerca de 0,07 equivalentes molares a cerca de 0,45 equivalentes molares.
[012] Em uma forma da modalidade acima, o BF3.OEt7 está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 equivalentes molares a 0,25 equivalentes molares. Preferencialmente o BF3.OEt> está presente em uma quantidade de cerca de 0,07 equivalentes molares a cerca de 0,20 equivalentes molares. Mais preferencialmente, o BF3.OEt? está presente em uma quantidade de cerca de 0,10 equivalentes molares. Os inventores verificaram que usar uma quantidade de BF3.OEt, dentro desta faixa é propício à formação de um composto no qual R2 e R3 são R2' e R3'.
[013] Nesta forma da invenção, o método pode incluir, adicionalmente, tratar o composto de Fórmula Il com uma quantidade adicional de BF3.O0Et; e aquecer a primeira mistura reacional proveniente da temperatura abaixo de zero para formar um composto de acordo com a Fórmula Il, em que RRé O e R2eR3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno. Preferencialmente, durante esta etapa, a mistura reacional é aquecida a partir de uma temperatura abaixo de zero até cerca de O ºC. Também é preferencial que a quantidade adicional de BF3.OEt>, seja cerca de 0,10 equivalentes molares.
[014] Em outra forma da modalidade acima, o BF3.OEt> está presente em uma quantidade maior que 0,25 equivalentes molares a 0,50 equivalentes molares. Preferencialmente, o BF3.OEt> está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,35 equivalentes molares a cerca de 0,45 equivalentes molares. Mais preferencialmente, o BF3.OEt7 está presente em uma quantidade de cerca de 0,40 equivalentes molares. Os inventores verificaram que usar uma quantidade de BF3.OEt, dentro desta faixa é propício à formação de um composto no qual R2 é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno.
[015] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IA e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIA: R4 R4 O OH OMe O OH OH
O NX Ro R1 O Re Ri
Fórmula IA Fórmula IIA em que: R2 é OH e R5 é C(CH3)=CH> ou R2 é O e R5 é C(CH7), e R2 e R5 são ligados por uma ligação covalente; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Ca alquila substituída ou não substituída, COOH, COOC1-Ca alquila, OC1-Ca alquila, COC1-Ca alquila, tetrahidropirano, benzila, para-metoxibenzila e OH.
[016] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula |B e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIB: R4 R4 CG OH OMe Ss OH OH O Oo R2 R1 R2 R1 Fórmula IB Fórmula IIB
[017] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IC e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIC: R& oH OMe RE oH OH Oo Oo R6 R6 o R1 o R1 Fórmula IC Fórmula IIC em que R6 e R7 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido; R7 e R8 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido; ou R6, R7 e R8 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido.
[018] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula ID e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IID: R4 R4 O OH OMe CC OR. OA
O NX o R1 O R1 Fórmula ID Fórmula IID
[019] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IE e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIE:
OH O OH O R9 o R1 R9 Oo R1 Fórmula IE Fórmula IE em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um C2-Cg alqueno substituído ou não substituído ou um C2-Cg dialqueno substituído ou não substituído.
[020] Em uma modalidade, o método inclui reagir um composto de Fórmula IF com um composto da forma R9'=O para formar um composto de Fórmula |, em que R9' é selecionado a partir do grupo que consiste em um Cs-C11 dialgueno substituído ou não substituído:
OH O HO R1 Fórmula IF em que a reação é realizada na presença de um hidróxido, tal como Ca(OH)>.
[021] EM uma forma preferencial desta modalidade, o composto de Fórmula IF é tratado com um ácido halocarboxílico para formar um composto de Fórmula IC em que R6, R7 e R8 formam, juntos, uma estrutura de anel fundido. Preferencialmente, o ácido halocarboxílico é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido monocloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido monobromoacético, ácido dibromoacético, ácido tribromoacético, ácido monofluoroacético, ácido difluoroacético e ácido trifluoroacético. Mais preferencialmente, o ácido halocarboxílico é ácido trifluoroacético.
[022] Em uma ou mais modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-Cs alquila substituído ou não substituído. Preferencialmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: propila ou pentila.
[023] Em uma ou mais modalidades, R2 é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel; a estrutura em anel é uma heterociclila de seis membros substituída ou não substituída. Preferencialmente, a heterociclila de seis membros é um tetrahidropirano substituído ou não substituído ou uma piranila substituída ou não substituída.
[024] Em uma ou mais modalidades, R4 é selecionado a partir de C1-C? alquila substituída ou não substituída, COOH ou OH.
[025] Em uma ou mais modalidades, R6 e R7 formam, em conjunto, uma ciclopentila substituída ou não substituída.
[026] Em uma ou mais modalidades, R7 e R8 formam, em conjunto, uma ciclobutila substituída ou não substituída.
[027] Em uma ou mais modalidades, R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um C4-Cg alqueno substituído ou não substituído ou um Ca-Csg dialqueno substituído ou não substituído.
[028] EM modalidades preferenciais, os substituintes nas frações substituídas são selecionados a partir do grupo selecionado a partir de -CH3, - C2H;s ou -OH.
[029] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o sal alcalino é selecionado a partir do grupo que consiste em: CsxCO3, Na2zS, NaOH ou combinações dos mesmos. Em uma ou mais formas da invenção em que o sal alcalino é Cs2CO;3, a mistura reacional inclui adicionalmente tiofenol.
[030] Em uma ou mais modalidades do primeiro ou segundo aspecto, o sal alcalino dissolvido é um agente de desmetilação. Por exemplo, Na>zS é capaz de desmetilar com sucesso o composto de Fórmula | em uma faixa ampla de solventes apróticos polares. Sem o desejo de se limitar à teoria, os inventores são da opinião de que o S* é capaz de atacar a ligação O-C e clivar o grupo metila do composto de Fórmula | para formar o composto de Fórmula Il.
[031] Em uma ou mais modalidades do primeiro ou segundo aspecto, a mistura reacional inclui um aditivo, em que o sal alcalino dissolvido reage com o aditivo para formar um composto intermediário, em que o composto intermediário é um agente de desmetilação que desmetila o composto de Fórmula | para formar o composto de Fórmula Il. Um exemplo desse arranjo é a combinação de Cs.xCO; e Ph-SH (tiofenol). Neste exemplo, o Cs2CO; é suficientemente reativo para desprotonar o tiofenol, embora não seja muito reativo para interferir na reação de desmetilação.
[032] Em uma ou mais modalidades do primeiro ou segundo aspecto, o sal alcalino dissolvido é um sal alcalino solúvel e o solvente aprótico polar é DMSO ou uma mistura de um ou mais solventes apróticos polares, pelo menos um dos quais é DMSO. Sem o desejo de se limitar à teoria, os inventores são da opinião de que hidróxidos, particularmente NaOH, converte DMSO para um composto intermediário, em que o composto intermediário é um agente de desmetilação que desmetila o composto de Fórmula | para formar o composto de Fórmula |l.
[033] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, a etapa de aquecer a mistura reacional inclui aquecer a mistura reacional a uma temperatura de cerca de 50ºC a cerca de 100ºC. Preferencialmente, a temperatura é de cerca de 75ºC a cerca de 95ºC. Mais preferencialmente, a temperatura é cerca de 80 “ºC.
[034] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o solvente aprótico polar é misturado com até 30% em peso de água.
[035] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo que consiste em: N- metilpirrolidona, tetraidrofurano (THF), acetato de etila (EtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (MeCN), dimetilsulfóxido (DMSO), carbonato de propileno (PC) e combinações dos mesmos. Preferencialmente, o solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo que consiste em: DMSO ou DMF.
[036] Em uma modalidade, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição que está acima da temperatura à qual a mistura reacional é aquecida. Em uma forma, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição acima de 100ºC. Preferencialmente, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição acima de 110ºC. Mais preferencialmente, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição acima de 120ºC. Ainda mais preferencialmente, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição acima de 130ºC. Mais preferencialmente, o solvente aprótico polar tem um ponto de ebulição acima de 140ºC.
[037] EM uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, um rendimento do composto fitocanabinoide é de pelo menos 40% com base no peso do composto fitocanabinoide metilado. Preferencialmente, o rendimento é de pelo menos 45%. Mais preferencialmente, o rendimento é de pelo menos 50%.
[038] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o método inclui, adicionalmente, separar o composto fitocanabinoide do solvente aprótico polar.
[039] Em uma modalidade do primeiro ou segundo aspecto, o composto fitocanabinoide é selecionado a partir do grupo que consiste naqueles listados na Tabela 1.
[040] Conforme usado na presente invenção, exceto quando o contexto exigir de outra maneira, o termo "compreender" e variações do termo, tais como "compreendendo", "compreende" e "compreendido", não se destinam a excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
[041] Aspectos adicionais da presente invenção e modalidades adicionais dos aspectos descritos nos parágrafos anteriores serão evidentes a partir da descrição a seguir, dada a título de exemplo e com referência às figuras anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[042] A invenção refere-se a métodos para desmetilar compostos de Fórmula | para formar compostos de Fórmula Il. A invenção também refere-se, mais amplamente, a métodos para sintetizar compostos de Fórmula | a partir de compostos precursores e, em seguida, desmetilar os compostos de Fórmula | para formar compostos de Fórmula |l.
[043] Em vista do exposto, a invenção diz respeito a um método para a preparação de um composto fitocanabinoide de Fórmula Il compreendendo: submeter uma primeira mistura reacional compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B em um solvente sob condições reacionais de modo que o composto de Fórmula A e Fórmula B sofram, em conjunto, uma reação de condensação de acordo com o Esquema Reacional | para formar um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula |:
OH O OH O R3-0H + OO ——- PC + HO R2' R1 R2 R1 Fórmula À Fórmula B Fórmula | Esquema Reacional | em que o método inclui, adicionalmente, aquecer uma segunda mistura reacional compreendendo o composto fitocanabinoide metilado e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide de acordo com o Esquema Reacional ||;
OH O OH O POC o PO R2 R1 R2 R1 Fórmula | Fórmula || Esquema Reacional ||
[044] Conforme usado na presente invenção, o termo “C1-Cs alquila” usado individualmente ou em termos compostos refere-se a grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila adequados incluem, sem limitação: metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila, terc-butila. A “Ci-Cs alquila” pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Os substituintes podem substituir um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou átomos de carbono na cadeia de átomo de carbono “C1-Cs alquila”. Substituintes preferenciais incluem grupos metila ou etila e, mais preferencialmente, grupos metila.
[045] Conforme usado na presente invenção, o termo “C7-Cg alquenila”, usado individualmente ou em termos compostos, refere-se a grupos hidrocarbonetos insaturados de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono a carbono, por exemplo, o grupo alquenila pode ser um grupo monoalquenila, um grupo dieno ou um grupo trieno. Grupos alquenila adequados incluem, sem limitação: grupos etenila, propenila, propadieno, butenila, butadieno, pentenila, pentadieno, hexenila, hexadieno, heptenila, heptadieno, octenila ou octadieno. A ligação dupla carbono a carbono pode estar entre dois átomos de carbono adjacentes. A “Cx-Cg alquenila” pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Os substituintes podem substituir um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou átomos de carbono na cadeia de átomo de carbono “C2-Cg alquenila”. Substituintes preferenciais incluem grupos metila ou etila e, mais preferencialmente, grupos metila.
[046] Como usado na presente invenção, o termo "agente de desmetilação" se refere a um composto que é capaz de clivar o grupo metila a partir do composto de Fórmula | para formar o composto de Fórmula Il. O agente de desmetilação pode ser um composto de sal alcalino, ou um composto intermediário que é formado em uma reação entre um composto de sal alcalino e um aditivo ou o solvente aprótico polar.
[047] Desse modo, o método provê um mecanismo para preparar uma grande variedade de compostos fitocanabinoides metilados diferentes a partir de uma grande variedade de compostos precursores, que podem, em seguida, ser facilmente desmetilados para prover um composto fitocanabinoide ativo.
À título de exemplo, o método da invenção pode ser aplicado para formar os fitocanabinoides descritos na Tabela 1 abaixo: Tabela 1: És HH Ls À O nO T | XY OH H (7 OH FOSSO SOSOS o Ácido tetrahidrocanabinólico THCA Ácido tetrahidrocanabivarínico THCVA Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6,9-trimetil- | Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6,9-trimetil-3- 3-pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H- propil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H- benzo[c]cromeno-2-carboxílico benzo[c]cromeno-2-carboxílico À H oH Oo ” ) OH O AS os Ç vio, Ho SÊ OO FR A O Ácido canabidiólico (CBDA) Ácido canabidivarínico (CBDVA) Ácido (1'R,2'R)-2,6-dihidróxi-5'-metil-4- Ácido (1'R,2'R)-2,6-dihidróxi-5'-metil-2"- pentil-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4"- (prop-1-en-2-il)-4-propil-1',2',3',4'- tetraidro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico tetraidro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
OH O OH O Ao Ano Ho FIOS no" sx Ácido canabigerólico (CBGA) Ácido canabigerovarínico (CBGVA) Ácido (£)-3-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)- | Ácido (£)-3-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1-il)- 2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoico 2,4-di-hidróxi-6-propilbenzoico
OH O OH O A oH A oH s o D o Ácido canabicromênico (CBCA) Ácido canabicromevarínico (CBCVA) Ácido 5-hidróxi-2-metil-2-(4-metilpent-3- | Ácido 5-hidróxi-2-metil-2-(4-metilpent-3- en-1-i1)-7-pentil-2H-cromeno-6-carboxílico | en-1-i1)-7-propil-2H-cromeno-6-carboxílico Or AIR 2 À TX “oH O OH
FO STS Ácido canabinólico (CBNA) Ácido Canabinovarinico (CBNVA) Ácido 1-hidróxi-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H- | Ácido 1-hidróxi-6,6,9-trimetil-3-propil-6H- benzo[c]cromeno-2-carboxílico benzo[c]cromeno-2-carboxílico V QoHO V oHOo
K OH K OH "ho "ho
Ácido canabiciclólico (CBLA) Ácido canabiciclovarínico (CBLVA) Ácido (1aS,1aºR,3aR,8bR)-8-hidróxi-1,1,3a- | Ácido (1aS,12ºR,3aR,8bR)-8-hidróxi-1,1,3a- trimetil-6-pentil-1a,12º,2,3,3a,8b- trimetil-6-propil-1a,1a!,2,3,3a,8b-hexaidro- hexaidro-1H-4- 1H-4-oxabenzo[flciclobuta[cda]indeno-7- oxabenzo[fciclobuta[cd]indeno-7- carboxílico carboxílico Ho. Ho.
O OH O O OH O
APR APR HO Ho Ácido 11-Hidroxicanabidiólico (11-OH- Ácido 11-Hidroxicanabidivarínico (11-OH- CBDA) CBDVA) Ácido (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5"- Ácido (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'- (hidroximetil)-4-pentil-2'-(prop-1-en-2-il)- | (hidroximetil)-2'-(prop-1-en-2-il)-4-propil- 1',2',3' 4'-tetraidro-[1,1'-bifenil]-3- 1',2',3' 4'-tetraidro-[1,1'-bifenil]-3- carboxílico carboxílico Ho. Ho.
O OH O O OH O To To Ácido 11-Hidroxitetracanabinólico (11-OH- | Ácido 11-Hidroxitetrahidrocanabivarínico THCA) (11-OH-THCVA) Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-9- Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-9-(hidroximetil)- (hidroximetil)-6,6-dimetil-3-pentil- 6,6-dimetil-3-propil-6a,7,8,10a-tetraidro- 6a,7,8,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromeno- 6H-benzo[c]cromeno-2-carboxílico 2-carboxílico
HO O HO O O OH O O OH O
H OH E OH As Ar Ho Ho Ácido 11-carboxicanabidiólico (11-COOH- Ácido 11-Carboxicanabidivarínico (11- CBDA) COOH-CBDVA) Ácido (1R,6R)-2',6'-di-hidróxi-4'-pentil-6- | Ácido (1R,6R)-2',6'-di-hidróxi-6-(prop-1-en- (prop-1-en-2-il)-1,4,5,6-tetraidro-[1,1'- 2-i1)-4'-propil-1,4,5,6-tetraidro-[1,1'-bifenil]- bifenil]-3,3'-dicarboxílico 3,3'-dicarboxílico
HO O HO O O OH O O OH O
O OS To To Ácido 11-Carboxitetrahidrocanabinólico Ácido 11-Carboxitetrahidrocanabinólico (11-COOH-THCA) (11-COOH-THCVA) Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6-dimetil-3- Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6-dimetil-3- pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H- propil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H- benzo[c]cromeno-2,9-dicarboxílico benzo[c]cromeno-2,9-dicarboxílico
[048] Esquemas reacionais exemplares são providos abaixo: x Mo oH OH OMe 0,1 equivalentes * BF3*OEt, O oH OMe o — > . Ô Ou CH2Cla ÂÃ º í Ho —20 ºC AR R As HO X=Hou OH ou OPG R = Hou CH;CH; X=Hou OH ou OPG R = H ou CH;CH;y x xXx 0,4 equivalentes e oH OH OMe BF3:OEt, SA Ss o — R CHCl, F OC o E Ho' —20 ºC FT R ai o X=Hou OH ou OPG R=Hou CH;CH; X=Hou OH ou OPG R = H ou CH3CH; Cs.CO,; e PhSH OH OMe Condo OH OH or NaOH, DMSO R » R o calor o
R R R R o o (em que cada R é conforme definido acima) oH o 0,1 equivalentes OH BF; OEt, qa As A ou * DX 'OMe HO' R
HO R (em que cada R é conforme definido acima) Esquema 4 oH Oo oH O o Ca(OH), OM: ——R/ Zz= OMe Lendo " SS HO' R o R (em que cada R é conforme definido acima) Esquema 5 o a OoH O = CF;COOH OMe —> OMe * O R o R (em que cada R é conforme definido acima)
Exemplos Exemplo 1 — Formação de compostos precursores de Fórmula B Exemplo 1A:
OH O Ho
[049] Uma solução de metanol (250 mL) a 0ºC foi tratada com sódio (12,0 8, 0,52 mol) em porções e agitada até dissolução. Em seguida, adicionou-se malonato de dimetila (67,7 mL, 0,59 mol) seguido de (E)-non-3-en-2-ona (59 g, 0,42 mol) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 8h. O metanol foi removido e, em seguida, diluído com água (400 mL) e lavado com CHCIl3 (300 mL). A camada aquosa foi posteriormente acidificada e extraída com CHCI3 (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para render um sólido branco.
[050] O sólido branco (8,17 g, 34,0 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e resfriado a 0ºC. Uma solução de Br2 (1,75 mL, 34,0 mmol) em DMF (6,6 mL) foi lentamente adicionada e a solução foi agitada a 20ºC durante 1 h. A solução foi, em seguida, aquecida a 80ºC durante 16 h antes do resfriamento e tratamento com solução aquosa de Na2S2O3 a 5% (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO.s) e concentradas. O material bruto foi recristalizado a partir de DCM/hexano para render um sólido branco.
Exemplo 1B:
OH O Ho
[051] Uma solução de metanol (450 mL) a 0ºC foi tratada com sódio (25,5 8, 1,11 mol) em porções e agitada até a dissolução. Em seguida, adicionou-se malonato de dimetila (143 mL, 1,25 mol) seguido de (E)-hept-3-en-2-ona (100 g, 0,89 mol) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 8h. O metanol foi removido e, em seguida, diluído com água (600 mL) e lavado com CHCIl3 (500 mL). A camada aquosa foi posteriormente acidificada e extraída com CHCI3 (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSOa) e concentradas para render um sólido branco.
[052] O sólido branco (5,37 g, 25,3 mmol) foi dissolvido em DMF (12 ml) e resfriado a 0ºC. Uma solução de Br2 (1,30 mL, 25,4 mmol) em DMF (6,6 mL) foi adicionada lentamente e a solução foi agitada a 20ºC durante 1h. A solução foi, em seguida, aquecida a 80ºC durante 16h antes do resfriamento e tratamento com solução aquosa de Na72S2O3 a 5% (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSOs) e concentradas. O material bruto foi recristalizado a partir de DCM/hexano para render um sólido branco.
Exemplo 2 — Formação de compostos de Fórmula | Exemplo 2A:
O OH O : O OMe "o Ro R1 é propila ou pentila.
[053] Uma solução de (4R)-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)ciclo-hex-2-en-1-ol (1,1 equiv) e 2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoato de metila (1 equiv) ou 2,4-di- hidróxi-6-propilbenzoato de metila (1 equiv) e MgSO. (3 equiv) no DCM (0,1 M)
a -20ºC foi tratado com BF3.O0Et2 (0,1 equiv) em DCM (0,1 M) e agitada durante 0,25 h. Foi adicionada água em seguida e extraída com DCM, seca (MgSO.1) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 5% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para render um óleo incolor. Rendimento de 30-40%. Exemplo 2B:
O OH O z OMe
FP HO R1 R1 é propila ou pentila.
[054] Uma solução de (4R)-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)ciclo-hex-2-en-1-ol (1 equiv) e 2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoato de metila (1 equiv) ou 2,4-di-hidróxi-6- propilbenzoato de metila (1 equiv) em clorobenzeno (0,1 M) à temperatura ambiente foi tratada com BF3.OEt2 (0,15 equiv) em clorobenzeno (0,05 M). À solução foi agitada durante 1h e, em seguida, tratada com NaHCO;3 aquoso e extraída com DCM, seca (MgSOa) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 10% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para gerar um óleo incolor. Rendimento de 60-70%.
Exemplo 2C:
O OH O OC OMe />O R1 R1 é propila ou pentila.
[055] Uma solução de (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'-metil-4-pentil-2'-(prop-1- en-2-i1)-1',2',3' 4'-tetraidro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila (1 equiv) ou (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'-metil-4-pentil-2'-(prop-1-en-2-il)-1"',2',3' 4'-tetraidro- [1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila (1 equiv) em DCM (0,1 M) a -20ºC foi tratada com BF3.0Et> (0,1 equiv) em DCM (0,05 M) e agitada durante 1h enquanto aquecia lentamente até 0ºC. NaHCO;3 em água foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com DCM, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 5% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para gerar um óleo incolor. Rendimento de 50-55%.
Exemplo 2D:
OH O AÊ or HO R1 R1 é propila ou pentila.
[056] Uma solução de geraniol (1 equiv) e 2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoato de metila (3 equiv) ou 2,4-di-hidróxi-6-propilbenzoato de metila (3 equiv) em CHCl3 (0,1 M) a -20ºC foi tratada com BF3.OEt2 (0,1 equiv) em CHCl3 (0,1 M) e agitada durante 0,25h. Foi adicionada água em seguida e extraída com DCM, seca (MgSOa) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 5% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para gerar um óleo incolor. Rendimento de 30-40%.
Exemplo 2E:
OH O LA AO" S o Ri R1 é propila ou pentila.
[057] Uma solução de citral (3 equiv), 2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoato (1 equiv) ou 2,4-di-hidróxi-6-propilbenzoato de metila (1 equiv) e Ca(OH), (1 equiv) em metanol (0,5 M) em um tubo vedado foi aquecida a 140ºC durante 1,5h. A solução resfriada foi diluída com EtOAc e HCl a 1M. A fase aquosa separada foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, 30% de eluição DCM/hexano) para render um óleo incolor. Rendimento de 75- 85%.
Exemplo 2F:
Á OH O “Po R1 R1 é propila ou pentila.
Exemplo 3 — desmetilação de compostos de Fórmula | para formar o composto de Fórmula II de acordo com o Esquema reacional Il
OH O OH O PÓ o PO R2 R1 R2 R1 Esquema reacional || Exemplo 3A:
[058] Uma solução do éster metílico (1 equiv) em DMF (0,25 M) foi tratada com tiofenol (1,5 equiv) seguido por Cs2CO;3 (0,5 equiv) e agitado a 85ºC por 24 h. A solução resfriada foi acidificada com HCl a 1 M até pH 3 e extraída com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 20% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para render o ácido desejado. Rendimentos de 60-80%.
[059] THCA, THCVA, CBDA, CBDVA, CBGA e CBGA foram todos sintetizados com sucesso usando o método descrito no Exemplo 3A.
Exemplo 3B:
[060] Uma solução de éster metílico (1 equiv) em DMF (0,5 M) foi tratada com Na>zS.9H20 (10 equiv) e agitada sob refluxo durante 24h. A solução resfriada foi acidificada com HCl a 1 M até pH 3 e extraída com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO.) e concentradas e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 20% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para render o ácido desejado. Rendimentos de 50- 70%, mas a purificação é mais simples do que no Exemplo 3A.
[061] THCA, THCVA, CBDA, CBDVA, CBGA e CBGA foram todos sintetizados com sucesso usando o método descrito no Exemplo 3B.
Exemplo 3C:
[062] Uma solução do éster metílico (1 equiv) em DMSO/NaOH aquoso a 20% (4: 1) (0,2 M) foi agitada a 80ºC por 24 h. A solução resfriada foi acidificada com HCl a 1 M até pH 3 e extraída com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, O a 20% de eluição em gradiente de EtOAc/Hexano) para render o ácido desejado. Rendimentos de 50-70%, mas a purificação é mais simples do que no Exemplo 3A.
[063] Compostos formados de acordo com os métodos dos Exemplos 3A, 3B e 3C:
Y oH OH í O oH : O oH NA O Fo É FE ão
OH O OH O VR Aereas ad dE o
HO HO OH O OH o é OH O É oH ção oH oH LINDO LISOS" SIDO"
[064] CBCA, CBCVA, CBLA e CBLVA foram todos sintetizados com sucesso usando o método descrito no Exemplo 3A.
Exemplo 3D:
[065] Os inventores conduziram uma série de outros experimentos. A desmetilação de compostos de Fórmula | em compostos de Fórmula |l foi alcançada com sucesso usando Na2S em THF e MeCN. No entanto, os seguintes reagentes e condições de reação não foram bem-sucedidos na desmetilação de compostos de Fórmula | para formar compostos de Fórmula Il:
[066] LiOH, MeOH/H2O temperatura ambiente ao refluxo; LiIOH, EtoH/H20 temperatura ambiente ao refluxo; NaOH, MeOH/H2O temperatura ambiente ao refluxo; NaOH, EtoH/H2O temperatura ambiente ao refluxo; KOH, EtoH/H2O0 temperatura ambiente ao refluxo; Lil, refluxo de piridina; LiCl, DMF, 120ºC; Ba(OH)..8H20, MeOH, refluxo à temperatura ambiente; (Bu3Sn)2O, tolueno, refluxo; KOtBu, DMSO, 80-100ºC.
[067] Todas essas reações foram malsucedidas na formação do CBDA. Além disso, tentativas de formar CBGA e THCVA usando LiOH em MeOH/H2O e NaOH em EtoH/H2zO também não teve sucesso.
[068] Será entendido que a invenção revelada e definida neste relatório descritivo se estende a todas as combinações alternativas de duas ou mais das características individuais mencionadas ou evidentes no texto ou nas figuras.
Todas essas combinações diferentes constituem vários aspectos alternativos da invenção.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Um método para desmetilação de um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula | para formar um composto fitocanabinoide de Fórmula Il:
OH O OH O POC o PO R2 R1 R2 R1 Fórmula | Fórmula || em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Cs alquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: OH ou O, e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ciclohexeno substituído ou não substituído, um C2-Cg alqueno substituído ou não substituído ou um C2-Csg dialqueno substituído ou não substituído; ou R2 é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno; em que o método inclui: aquecer uma mistura reacional compreendendo os compostos fitocanabinoides metilados e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino inorgânico dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide.
2. Um método para a preparação de um composto fitocanabinoide de Fórmula Il compreendendo: submeter uma primeira mistura reacional compreendendo um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B em um solvente sob condições reacionais de modo que o composto de Fórmula A e Fórmula B sofram, me conjunto, uma reação de condensação de acordo com o Esquema Reacional | para formar um composto fitocanabinoide metilado de Fórmula |:
OH O OH O R3-OH + ca. ———- PC + Ho R2' R1 R2 R1 Fórmula À Fórmula B Fórmula | Esquema Reacional | em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Cs alquila substituída ou não substituída; R2' é OH R3' é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ciclohexeno substituído ou não substituído, um C2-Cg alqgueno substituído ou não substituído ou um C7>-Cg dialqueno substituído ou não substituído R2é R2' eER3éR3'; ou R2é O e R2 e R3 formam, em conjunto, uma estrutura de anel na qual R2 é um átomo de anel interno em que o método inclui adicionalmente aquecer uma segunda mistura reacional compreendendo o composto fitocanabinoide metilado e um solvente aprótico polar na presença de um sal alcalino inorgânico dissolvido durante um tempo suficiente para desmetilar pelo menos uma porção dos compostos fitocanabinoides metilados e formar o composto fitocanabinoide de acordo com o Esquema Reacional ||;
OH O OH O Po o PCS R2 R1 R2 R1 Fórmula | Fórmula || Esquema Reacional ||
3. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IA e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIA: R4 R4 O OH OMe Ss OH OH É o o R5 R5 R2 R1 R2 R1 Fórmula IA Fórmula IIA em que: R2 é OH e R5 é C(CH3)=CH> ou R2 é O, R5 é C(CH2), e R2 e R5 são ligados por uma ligação covalente; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-Ca alquila, COOH, COOC1-Ca alquila, OC1-Ca alquila, COC1-Ca alquila, tetrahidropirano, benzila, para- metoxibenzila e OH.
4. O método da reivindicação 3, em que o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IB e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IB: R4 R4 O OH OMe O OH OH
O O
HÓR PÓS R2 R1 R2 R1 Fórmula IB Fórmula IIB
5. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IC e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIC: R8 oH OM: R& oH OH
O O R6 R6 o R1 (6) R1 Fórmula IC Fórmula IIC em que: R6 e R7 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido; R7 e R8 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido; ou R6, R7 e R8 formam, em conjunto, uma estrutura de anel fundido.
6. O método da reivindicação 3 ou 5, em que o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula ID e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IID: R4 R4 LS OH OMe E OH OH
O IX O R1 o R1 Fórmula ID Fórmula IID
7. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o composto fitocanabinoide metilado é um composto de Fórmula IE e o composto fitocanabinoide é um composto de Fórmula IIE:
OH O oH O e OMe O OH R9 O R1 R9 O R1 Fórmula IE Fórmula IE em que: R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em: um C2>-Cg alqueno substituído ou não substituído ou um C2-Cg dialgueno substituído ou não substituído.
8. O método da reivindicação 2, em que a primeira mistura reacional compreende adicionalmente BF3.OEt2.
9. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal alcalino dissolvido é selecionado a partir do grupo que consiste em: Cs2CO3, NazS, NaOH ou combinações dos mesmos.
10. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a etapa de aquecer a mistura reacional inclui aquecer a mistura reacional a uma temperatura de cerca de 50ºC a cerca de 100ºC.
11. O método da reivindicação 10, em que a temperatura é de cerca de 75ºC a cerca de 95ºC.
12. O método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o solvente aprótico polar é misturado com até 30% em peso de água.
13. O método de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o solvente aprótico polar é selecionado a partir do grupo que consiste em: N- metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etila (EFtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (MeCN), dimetilsulfóxido (DMSO), carbonato de propileno (PC) e combinações dos mesmos.
14. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um rendimento do composto fitocanabinoide é de pelo menos 40% com base no peso do composto fitocanabinoide metilado.
15. O método da reivindicação 14, em que o rendimento é de pelo menos 50%.
16. O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o método inclui adicionalmente separar o composto fitocanabinoide do solvente aprótico polar.
17. O método da reivindicação 1 ou 2, em que o composto fitocanabinoide é selecionado a partir do grupo que consiste em:
À OH O OH O ( ks e on S OH
Y TIO TALE . Ácido tetrahidrocanabinólico THCA Ácido tetrahidrocanabivarínico THCVA Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6,9- Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6,9- trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro- | trimetil-3-propil-6a,7,8,10a-tetrahidro- 6H-benzo[clcromeno-2-carboxílico 6H-benzo[c]lcromeno-2-carboxílico
À À Ch qo (Ml omo >. & rn 1X “oH TOO “ por SA OSSOS Fa IO Ácido canabidiólico (CBDA) Ácido canabidivarínico (CBDVA) Ácido (1'R,2'R) 2,6-di-hidróxi-5'-metil-4- | Ácido (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'-metil- pentil-2'-(prop-1-en-2-i1)-1"',2',3',4"- 2'-(prop-1-en-2-i1)-4-propil-1',2',3',4"- tetrahidro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico tetrahidro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
OH O OH O AAA vO. dna Ho SPD O Ho Ácido canabigerólico (CBGA) Ácido canabigerovarínico (CBGVA) Ácido (E)-3-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1- | Ácido (£)-3-(3,7-dimetilocta-2,6-dien-1- i1)-2,4-di-hidróxi-6-pentilbenzoico i1)-2,4-di-hidróxi-6-propilbenzoico
OH O OH O XD OH Z oH D o D o Ácido canabicromênico (CBCA) Ácido canabicromevarínico (CBCVA) Ácido 5-hidróxi-2-metil-2-(4-metilpent- | Ácido 5-hidróxi-2-metil-2-(4-metilpent- 3-en-1-11)-7-pentil-2H-cromeno-6- 3-en-1-i1)-7-propil-2H-cromeno-6- carboxílico carboxílico (> OH 9 O OH O
OO OS GO LÓ OSSOS o Ácido canabinólico (CBNA) Ácido canabinovarínico (CBNVA) Ácido 1-hidróxi-6,6,9-trimetil-3-pentil- | Ácido 1-hidróxi-6,6,9-trimetil-3-propil- 6H-benzo[c]lcromeno-2-carboxílico 6H-benzo[c]lcromeno-2-carboxílico V OoHO V oHOo ú OH K OH "ho "ho Ácido canabiciclólico (CBLA) Ácido canabiciclovarínico (CBLVA) Ácido (1aS,1a*R,3aR,8bR)-8-hidróxi- Ácido (1a5,1aº*R,3aR,8bR)-8-hidróxi- 1,1,3a-trimetil-6-pentil- 1,1,3a-trimetil-6-propil- 1a,191,2,3,3a,8b-hexaidro-1H-4- 1a,121,2,3,3a,8b-hexaidro-1H-4- oxabenzo[fciclobuta[cd]indeno-7- oxabenzol[flciclobuta[cd]indeno-7- carboxílico carboxílico Ho. Ho.
O OH O O OH O : OH : OH As As Ho Ho Ácido 11-Hidroxicanabidiólico (11-OH- Ácido 11-Hidroxicanabidivarínico (11- CBDA) OH-CBDVA) Ácido (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'- Ácido (1'R,2'R)-2,6-di-hidróxi-5'- (hidroximetil)-4-pentil-2'-(prop-1-en-2- (hidroximetil)-2'-(prop-1-en-2-il1)-4- i1)-1',2',3' 4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-3- | propil-1',2',3' 4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]- carboxílico 3-carboxílico
Ho Ho
O OH O O OH O
OS OS To o Ácido 11-Hidroxitetracanabinólico (11- Ácido 11- OH-THCA) Hidroxitetrahidrocanabivarínico (11- Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-9- OH-THCVA) (hidroximetil)-6,6-dimetil-3-pentil- Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-9- 6a,7,8,10a-tetrahidro-6H- (hidroximetil)-6,6-dimetil-3-propil- benzo[c]cromeno-2-carboxílico 6a,7,8,10a-tetrahidro-6H- benzo[c]lcromeno-2-carboxílico HO LO HO. O
O OH O O OH O : oH E OH
AR AR Ho HO Ácido 11-carboxicanabidiólico (11- Ácido 11-Carboxicanabidivarínico (11- COOH-CBDA) COOH-CBDVA) Ácido (1R,6R)-2',6'-di-hidróxi-4'-pentil- | Ácido (1R,6R)-2',6'-di-hidróxi-6-(prop-1- 6-(prop-1-en-2-il)-1,4,5,6-tetrahidro- en-2-il)-4'-propil-1,4,5,6-tetrahidro- [1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico [1,1'-bifenil]-3,3'-dicarboxílico HO. O HO. O
O OH O GC OH O
II II To To Ácido 11-Carboxitetrahidrocanabinólico | Ácido 11-Carboxitetrahidrocanabinólico (11-COOH-THCA) (11-COOH-THCVA) Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6-dimetil- | Ácido (6aR,10aR)-1-hidróxi-6,6-dimetil- 3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H- 3-propil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H- benzo[c]cromeno-2,9-dicarboxílico benzo[c]cromeno-2,9-dicarboxílico
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