PT1466604E - Novos derivados de isoquinoleína, processo para a sua preparação e a sua utilização papa o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico - Google Patents

Description

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DE PERTURBAÇÕES DO SISTE» MELATONINÉRGICO A presente invenção tem por objecto novos derivados de isoquinoleína, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Conhece-se da literatura derivados de isoquinoleína úteis como vasodilatadores (US 4 880 817, US 4 843 071, US 4 822 800) ou úteis no crescimento das plantas (Czasopismo

Techniezne (Krakow), 1992, 8.9 1 ? , 7-12), como moduladores da tirosina-fosfatase (WO 9946268) ou ainda em síntese (Tetrahedron Letters, 2002, .43. (19), 3557-3569; Heterocycles, 2000, 52 (3), 1371-1383).

Os compostos da presente invenção, para alem da sua estrutura original, são novos e apresentam propriedades farmacológicas muito interessantes no que diz respeito aos receptores melatoninérgicos.

Numerosos estudos puseram em evidência, nestes últimos dez anos, o papel capital da melatonina (N-acetil-5- -metoxitriptamina) em numerosos fenómenos fisiopatológicos assim como no controlo do ritmo circadiano. No entanto, ela possui um tempo de semi-vida bastante reduzido devido a uma rápida metabolização. É, por consequência, muito interessante podei p6r à disposição do clínico assistente análogos da melatonina, metabolicamente mais estáveis e que apresentam um carácter agonísta ou antagonista, de que se pode esperar um efeito terapêutico superior ao da hormona propriamente dita.

Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. Neurcsurg. 1985, £3., pp. 321-341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, lJlQ, pp. 222-226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em particuiar ansioliticas e antipsicóticas (Neuropharmaco-logy of Pineal Secretions, 1992, £ (3-4), pp. 264-272) e analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 2.0., pp. 222-223) assim como para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, £3, pp. 321-341) e de Alzheimer (Brain

Research, 1990, .528, pp. 170-174). De igual modo, estes compostos mostraram uma actividade sobre certos cancros (Melatonin - Clinicai Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sobre a ovulação (Science 1987, 22.7., pp. 714-720), sobre a diabetes (Clinicai Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364) e no tratamento da obesidade (International Journal of Eating Disorders, 1996, 2Q (4), pp. 443-446). Estes diferentes efeitos exercem-se por intermédio de receptores específicos da melatonina. Estudos de biologia molecular mostraram a existência de diversos subtipos receptoriais que podem ligar esta hormona (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 1£, pp. 50; Vir 97.04094). Foi possível localizar e caracterizar alguns desses receptores para diferentes espécies, de entre as quais se pode citar os mamíferos. Para poder melhor compreender as funções fisiológicas desses receptores, é de um grande interesse dispor de ligandos selectivos. Além disso, tais compostos, ao ínteractuarem selectivamente com um ou com outro desses receptores, podem para o clínico assistente, excelentes medicamentos para o tratamento de patologias ligadas ao sistema melaconinérgico, de entre as quais algumas foram mencionadas anteriormente.

Foram descritos, na técnica anterior, compostos úteis para o tratamento de perturbações ligadas ao sistema melatoni-nérgico (WO 99/58495),

Os compostos da presente invenção, para além da sua novidade, mostram uma afinidade muito forte para os receptores dte melatonina e/ou uma selectivídade para um ou outro dos subtipos receptoriais melatonínérgicos,

Mais particularmente, a presente Invenção tem por objecto compostos de fórmula (I):

A

Φα na qual: ♦ n vaie 1, 2 ou 3,

# A representa um grupo de fórmula geral ou um grupo de fórmula geral

r nas quais: * Z representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, * R e R", iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, * e R' representa um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou úSMiíibésI&í alcenilo (C2-C6) de cadeia

alcinilo C de cadeia linear ou ramificada, linear ou ramificada, cicloalquilo v-Cr; s cicloalquilo alquil-sCrK'Cftí cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, arilo, arilalquilo (Ci-Cg) cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, heteroarilo, ou heteroarilalquilo cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, X X representa um átomo de azoto ou um grupo li-K" na qual r:; representa um átomo e hidrogénio ou um grupo alquilo Hf Kit - de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo íct-Ci), cicloalquil- fCr-Cfcd alquilo (Ci —Ce) de cadeia linear ou ramificada, arilo, aroilo ou arialquilo (Ci-Ce) cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, heteroarilo, heteroaroílo ou heteroarilalquilo (Ci—Cg) cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, Φ ϊΓ repr-e tií um grupo alcoxi (C1-C0) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi ou cicloalquil (C3- C8) alquiloxi de cadeia linear ou ramificada, ♦ a representação significa que a ligação é simples ou dupla entendo-se que a valência dos átomos é respeitada, entendendo-se que: - por "arilo", se entende um grupo fenilo ou naftíio, sendo esses grupos não substituídos ou substituídos por um a três grupos iguais ou diferentes, escolhidos de entro 0 grupo alquilo C - de cadeia linear ou ramificada, ãlsasà de cadeia linear ou ramificada, OH, COOH, alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi é de cadeia linear ou ramificada, formilo, nitro, ciano, hidroximetilo, araino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci~ Cg) de cadela linear ou ramificada), ou átomos de halogéneo, - por "heteroarilo", se entende que qualquer grupo mono- ou bi-cíclico que contém 5 a 10 anéis e que pode conter 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre cu azoto como os grupos furano, tiofeno, pirrole, imidazole, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indole, benzotiofeno ou benzofurano, podendo esses grupos ser parcialmente hidrogenados, não substituídos ou substituídos por um a três grupos iguais ou diferentes, escolhidos de entre grupos alquilo i)Cv-d'h:; de cadeia linear ou ramificada, alcoxi dl;çv€<d de cadeia linear ou ramificada, OH, COOH, alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi é de cadeia linear ou ramificada, formilo, nitro, ciano, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada), hidroximetilo ou átomos de halogéneo, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não Limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, ^léxico# succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbíco, metano-sulfónico, canfórico, etc. ...

De entre as ba sob o pmtto da vista farmacêutico, pode-se citar a titulo não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamina, etc. ...

Os valores preferidos para o símbolo n são 2 e 3.

Os compostos preferidos da presente Invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual: * n representa o número 2 e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -NHCCR' e mais particularmente um grupo de fórmula geral -NHCGR' na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etiio, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo ou hexilo por exemplo, ou um grupo cicloalquilo (Qr-líl tal como ciclopropilo, ciclobutilo, cicopentilo ou ciclo-hexilo por exemplo, * n representa o número 3 e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -CONHR' e mais particularmente um grupo de fórmula geral -CONHR' na qual o símbolo R' representa um grupo alquilo tCiKúç de cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo ou hexilo por exemplo, ou um grupo cicloalquilo 1¾¾¾ tal como ciclopropilo, ciclobutilo, cicopentilo ou ciclo-hexilo por exemplo, 0 grupo R“ preferido â o grupo alcoxi e, mais particularmente, o grupo rnetoxi. X representa, de preferência, um átomo de azoto ou us grupo de fórmula geral na qual o símbolo fd representa um grupo cicloalquilo, um grupo fenílo não substituído ou substituído ou um grupo benziio cuja parte fenílo oitá substituída ou não substituída.

Ainda mais preferencialmente, a presente invenção tem por objecto os compostos de fórmula geral (I) que sâo: - a N- [2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)-etil]-acetamida, - a b-gi- f “feutáiysisldis.j - a &··- [2- (6-metoxi-4-isoquinolinil) -etil] -propanamida, a ' . , . , , \ boxamida, - a 4 " {>ti ~4-1 c oqgi. n q| i nl.I) «· i©moc i Ifen f afr©©:i dg * 1 £td X ' ·" é t :i 1 j ·-· :S ©# iq© i da f a f:b rab (S^bf-didix" 6"'íX€tôb:i " tf 2-13, 4 línil)-etil]-acetamida, a N~{2-[2-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetra--hídro-4-isoquinolinil]-etil}-acetamida.

Os enantiómeros, diastereolsómeros assim como os sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção fazem parte integrante da mesma. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida o composto de fórmula geral (II):

Oi (II)

na qp#X Pr © e têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e Rfi representa um grupo ais-til© bb de cadeia linear ou ramificada, que se submete à acção de P0C13 para se obter o composto de fórmula geral (III):

na qual 1% se coloca: n e R, têm os significados definidos antes, que - na presença de paládio sobre carvão para se obter o composto de fórmula geral (IV) : /cooe3

na qual n e R, têm os significados definidos antes, - ou que se hidrogena na presença de paladio sobre carvão para se obter o composto de fórmula geral (V): ^CQORg f 1 1 (V X, 1 na qual. Η n e R, tê® os significados definidos antes,

composto de fórmula geral (V) com o qual se condensa um composto de fórmula geral na „ o símbolo G representa um grupo eliminável tal carne um átomo de halogéneo, ou um grupo t-butoxicarbonilo e o símbolo R'x pode tomar todos os valores atribuídos ao símbolo R1 com a excepção do átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral (VI):

na qual R',· R", n e R, têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (III) a (VI) o composto de fórmula geral (VII):

na qual os símbolos R2, n e R, têm os significados definidos antes e o símbolo X e a representação têm os mesmos significados que os definidos antes na fórmula geral (I), com o qual se condensa uma amina de fórmula geral HNRR' na qual os símbolos R e R' têm os significados definidos antes na fórmula geral tX) para se obter um composto de fórmula geral a caço particular dos compostos d®; fórmula geral 2 ' na qual R , R. R'. X, n e a representação têm os significados definidos antes, ou composto de fórmula geral (VII) que se submete a uma sequência reaecionai clássica em química orgânica para se obter um composto de fórmula geral (VIII):

na qual R2, X, n e a representação têm os significados definidos antes, que se faz: - ou fazer reagir com um cloreto de acilo de fórmula geral C1C0R' ou com anidrido misto ou simétrico correspondente nos quais c símbolo R' tem os significados definidos antes para se obter um composto de fò^íàl geral (I/b), caso particular do composto de fórmula geral (I) : IClIxi, im (| _v ' V 1 na qual H , n e a repr V.-.V.s\»V\v % A Λ ·“>··—·'··· 5 t ό·:ο os significados definidos antes seguido eventualmente pela de t de fórmula gera I H * •..· na quxi a símbolo IV.. pode assumir todos 03 si gnif i cados atribuídos ao ÍJ\C>0 .U2 ÍV * e símbolo d representa um g í; tal como um átomo de haloqéneo ou um grupo tosilo, para se obter de fórmula geral (I/c), compostos de fórmula geral (I): ο caso particular dos

na qual H R\ R X, n e a representação —Γ tem os significados definidas antes, - ou se submete a acção de um composto de fórmula geral (IX) :

St·* :.W na qual R' tem os significados definidos antes, seguido eventualmente pela reacção com um composto de fórmula geral R' a-J tal como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I/d), caço particular dos compostos de fórmula geral (I): // ·γ'· TJ 1' |] 1 R—r·" || na qual H R, R1, n, X e a § representação tem os a 1 víU .1 f i Cíãd-oX definidos antes e o símbolo R" tem os significados definidos a rr*s na fórmula geral U?f podendo os compostos de X c,>.remó..u gerais Sl:M· a iX/âX ser submetidos ê acçâo de um agente de tionação tal como o reagente de Lawesson, por exemplo, para se obt-tr íss composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :

na qual n e a representação têm os significados definidos antes e o símbolo B representa um grnpo de fórmula geral C (S) NRR' , N(R)C(S)R' ou N (R) C (S) NR'R" nas quais os símbolos R, R' e R" têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a) a (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) e que podem ser purificados de acordo com uma técnica clássica de separação, que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e de que se separam eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica classica de separação.

Os compostos de fórmula geral (II) iniciais encontram— se disponíveis no comércio, ou são facilmente acessíveis ao perito na especialidade mediante reacções químicas clássicas ou descritas na literatura. que os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que os contêm são úteis para o tratamento das &M çS© & do sistema »1 a 1 Pb 1 tsé :t g i co. com efeito, que eles eram 0 estudo R” η;':.·:;·-,':: ή vi ç o dos derivados de acordo c©s. a presente invenção atbxicos, dotados de uma elevada afinidade para os receptores da melalonina e que possuíam imporcantes actividades sobre o sistema nervoso central assim como sobre a microcirculação que permite estabelecer que os produtos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, da depressão maior, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas as diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da da dor, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer assim como nas perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, verificou-se que no tratamento, os produtos de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas nas disfunções sexuais, que eles possuem propriedades de inibidores da ovulação, de imunomoduladores e que são susceptíveis de serem utilizados no tratamento de cancros.

Os compostos serão utilizados, de preferência, nos tratamentos da depressão maior, das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.

Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção stóls utilizados no tratamento de depressões sazonais e das do sono. h presente invenção tem ígualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto dm vista farmacêutico.

De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pede---0-0 citar, mais particularmente, às que são convenientes para c administração por via oral, parentérica, nasal, per- ou ttçcvocucêabd, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os ijsvâ&ycse&ss, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou os tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,01 mg e 1 q por 24 horas em uma ou mais tomas.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção e não a limitam de modo algum. As preparações seguintes conduzem a compostos de acordo com a presente invenção ou a intermediários de síntese Úteis na preparação dos compostos de acordo czm a presente invenção, **ia*ia*»·.......Ai.......4»·

Estádio A: «idl)de etílo

Dissolveram-se dois gramas de (3-metoxífeníl)--acetoní tri lo e i ,· ·; ml de 4-bromobutírato de etilo 50 ml de dimet ilf orrnami-da à temperatura de 0°C. A acfιό adicionaram-se, progressivamente, seiscentos miligramas de hidreto de sódio 60% (600 mg; 15 mmole) . Colocou-se o meio reaccional sob agitação â temperatura ambiente durante 4 horas, retomou-se com 100 ml ae água ácida e extraiu-se com éter. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido sobre coluna (eluente: éter/ciclo-hexano a 4/d': para se obter o produto ao titulo sob a forma de um óleo de cor amarela.

Estádio B: Cloridrato de de etilo

Verteu-se o composto obtido no estádio A g; 43 mmole), previamente dissolvido em 150 ml de etanol, numa autoclave, e depois adicionou-se níquel de Raney (10% em massa). Colocou-se em seguida o meio sob pressão de hidrogénio (10 barsj e aqueceu-se sob agitação à temperatura de 50°C durante 48 horas. Após filtração do níquel de Raney, evaporou-se a fase orgânica sob' pressão reduzida. Retomou-se o resíduo obtido com eter, fez-se borbulhar HCl(g! na solução e depois deixou-se esta última sob agitação ate a precipitação. Escorreu-se em seguia o precipitado obtido, recristalizou-se em tolueno e obteve-se o produto do título sob a forma de um sólido,branco.

Ponto de fusão : ϋ 04 -d

Estádio C: 6-(Formilamino)-5-(3-metoxifenil)-hexanoato de etilo

Dissolveu-se a amina obtida no estádio B sob a forma de base (6,4 g; 27 mmole) em 69 ml de ivrceto de etilo. Colocou-se o meio reaccional sob agitação e aqueceu···'·se a refluxo durante 6 horas, após o que se evaporou sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo obtido com éter. Lavoir-se em seguida sucessivamente a fase orgânica com agua ácida (HC1 IN) , sot água e com uma solução de hidrogenocarbonato a 10% e depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a produto do título sob a tcttit de um Óleo de cor amarela.

Estádio D: Cloridrato de 4-(6-metoxi-3,4-di-hidro-4- isoquinolinil)-buta-noato de etilo

Dissolveu-se o formaldeido obtido no estádio C (6,8 g; 23 mmole) em 100 ml de acetonitrilo e depois aqueceu-se o meio reaccional âté uma temperatura de cerca de 60 °C.

Adicionaram-se a soluçáo 7 ml de oxicloreto de fósforo, que se colocou sob agitação e aqueceu-se a refluxo durante 6 horas e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo obtido duas vezes com etanol e evaporou-se sob pressão reduzida após o que se retomou com água. Lavcu-se a fase aquosa com diclorometano, depois tornou-se alcalino com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo obtido com eter saturado com HCl(g) e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com tolueno a quente e deixou-se sob agitação até à precipita-ção. Escorreu-se em seguida o precipitado obtido e obteve-se o produto do título sob a forma de um sólido branco,

Ponto de fusão o 97-99°C ______21 -

Dissolveram-se vinte e cinco gramas de (3--metoxifenil)-acetonitrilo em 200 ml de THF anidro num Erlermeyer de gargalo redondo. Adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60% (8,88 g; 0,37 mmole) e aqueceu-se o meio reaccional a refluxo sob agitação durante 30 minutos, Adicionou-se então, gota a gota, o carbonato de dimetilo (58 mL; 0,6614 mole) no decurso de meia hora e depois aqueceu-se a refluxo o meio reaccional sob agitação durante 2 horas. Despejou-se o meio reaccional em água fria e ligeiramente ácida. Extraiu-se a fase aquosa com éter, depois lavou-se a fase etérea com água antes de ser evaporada, Adicionou-se uma solução de carbonato de potássio (47,15 g; 0,34 mole! ao óleo obtido anteriormente. Após agitação, lavou-se o meio com éter. Voltou a lavar-se etérea obtida com uma solução de carbonato de potássio (12,02 g; 0,08 mmole). Reuniram-se as duas fases aquosas, acidificaram-se também e extrairam-se com éter. Lavou-se a fase orgânica assim obtida com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o produto do titulo sob a forma de um óleo de cor amarela alaranjada.

Estádio B: Cloridrato de ~ propanoato de metilo

Dissolveu-se o composto obtido no estádio A (34,32 g; 0,1572 mmole) em 150 mi de metanol. Despejou-se a solução numa autoclave e depois adicionaram-se à ao laci-o 50 ml de clorofórmio e óxido de platina (10 % em massa), Colocou-se a autoclave sob pressão de hidrogénio (óo bars) à temperatura ambiente e deixou-se sob agiracác magnética durante 24 horas, Após Mlccavâã do catalisador, evaporou-se a cnónrçáo sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo obtido com éter. Escorreu-se o precipitado formado e recrístalizou-se em acetonitrilo para se obter o produto do título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão : 170-172 '“C

Estádio C: 3-(Formilamino)-2-(3-metoxifenil)-propanoato de metilo

Dissolveu-se o composto obtido no estádio B, sob a forma de base, (20,25 g; 0,08 mirtole) em 130 ml de formato de etilo (1,81 mole). Aqueceu-se o meio reaccional a refluxo durante 6 horas e depois evaporou-se sob pressão reduziaa. Retomou-se o Óleo obtido com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água alcalinizada (haMCÓiyí , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o produto do título sob a forma de um óleo de cor amarela.

Estádio D: Cloridrato de linacarboxilato de metilo

Dissolveu-se o composto obtido no estádio C (8,03 g; 0,03 mmole) em 100 ml de acetonitrilo e depois aqueceu-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 60°C. Adicionou-se o oxicloreto de fósforo (16 mL; 0,17 mole) a solução, colocou-se esta última sob agitação e aqueceu-se a refluxo durante 6 horas, após o que se evaporou sob pressão reduzida, Retomou-se o resíduo obtido duas vezes com metanol e evaporou-se sob pressão reduzida após o que se retomou com uisa quantidade mínima de acetona. Escorreu-se em seguida o precipitado formado para se obter o produto do título sob a forma de um sólido branco. :í <(*·£: Γ liilló'0 · -ó. vl ' lo

Estádio E: Cloridrato de 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-4-

Dissolveu-se o composto obtido no estádio D (9,21 g) , sob a forma de base, em 150 ml de metanol e depois adicionaram-se à solução 900 mg de paládio sobre carvão. Colocou-se o meio reaccional sob agitação, à temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração do felicito sobre carvão, evaporou-se s fase orgânica sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo obtido com éter çaturado em ácido clorídrico. Escorreu-se o precipitado formado e recristalizou-se em acetonitrilo para se obter o produto do titulo sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão : 191-193°C

Estádio F: f í

carboxilato de 2-fcerc.-butilo e 4-metilO

Suspendeu-se o composto obtido no estádio E (4,02 g; 15 mmole) em 100 ml de diclorometano e depois adicionaram-se 6, 6 ml de trietilamina. Uma vez terminada a solubilização, adicionou-se dicarbonato de di-terc.-butilo (4 g; 18 mmole) e deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despejou-se a solução em 100 ml de água e neutralizou-se o excesso de trietilamina com água ácida (HC1 Após separação, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e secaram-se as soluções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e e-~aporaram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto do título mediante cromatografia sobre gei de sílica. Óleo incolor. 4- (Hidroximetil) (lfl) -

Suspendeu-se o hidreto misto de 11tio e de alumínio (ívól g; 148 mmole) em 50 ml dê tetra-hidrofurano à&iát®'»

Adicionou-se em seguida, gota a gota, uma bdlaçÃo do composto obtido no estádio F (11,9 g; 37 mmole) previamente dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro. Deixou-se então o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ao meio reaccional uma quantidade mínima de soda (NaOH 2N) stê que deixe de se verificar a libertação gasosa de modo a formar oo precipitados de hidróxido de lítío e de alumínio. Filtraram-se em seguida estes últimos e lavaram-se com tetra-bidrofurano. evaporoA-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Purificou-se o composto do título mediante cromatografia sobre gel de sílica. Óleo de cor amarela clara.

Estádio H: 6-Metoxi-4-{[(metilsulfonil)-oxi]-metil}-3,4- -di-hidro-2(1H)-isoquinolina) carboxilato de terc.-butilo

Solubilizou-se o composto obtido no estádio G (10,5 g; 36 mmole) em 150 ml de diclorometano e depois adicionaram-se 8,5 ml de trietilamina. Arrefeceu-se a solução até a temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, o cloreto de metano-sulfcnilo (4,8 mL; 62 mmole). Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante 2 horas e depois despejou-se em 150 ml de água. Extraiu-se a solução com diclorometano, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o composto do título mediante cromatografia sobre gel de sílica, óleo amarelo claro,

Estádio_1: 4- (Cianometil) -6-metoxi-3,4-di-hidro-2 C1.HI -

Suspendeu-se c cianeto de potássio (5,52 g; 15 mmole) em 50 mL de DM50 e aqueceu-se o solução até à temperatura de 80°C. Adicionou-se o composto obtido no estádio H (6,3 g; 17 mmole), previamente dissolvido em 50 ml de DMSO, progressivamente à solução anterior e aqueceu-se depois o meio reaccional ainda durante 30 minutos a temperatura de 80°C. Despejou-se a solução em 150 mL de água e extraiu-se três vezes com diclorometano. Secou.-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou--se. Purificou-se o &±éú de cor vermelha escura obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica íeluente: ciclo-hexano com adição progressiva de acetato de etilo até às proporções de 8/21 e recristalizou-se o sólido obtido em ciclo-hexano para se obter o composto do título sob a forma de um sólido de cor branca.

Ponto de fusão: 75-77°C

Estádio J: 4-(2-Aminoetil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2(lfl)-4- -isoquinolinacarboxilato de terc.-butilo

Dissolveu-se o composto obtido no estádio I (6,3 g; 21 mmole) em 150 mL de metanol saturado com RH**,*., Despejou--se a solução numa autoclave e adicionaram-se 600 mg de níquel de Raney. Colocou-se então o meio reaccional sob agitação a temperatura de 60°C e sob uma pressão de hidrogénio de 50 bars durante 6 horas. Após filtração do catalisador, evaporou-se a solução sob pressão reduzida e obteve-se c composto do título sob a forma de um óleo incolor. •cfes €·· i»íõxí- 4 -- i tf Ho

Estádio A: Cloridrato de

Dissolveu-se o composto obtido no estádio 3 da

Preparação 2 (1,56 g; 0,006 mole), sob a Lorma de base, em 10 mL de deca-hidronaftaleno e depois adicionou-se paládio activado sobre carvão (10 % em massa). Aqueceu-se o meio reaccional âtá a temperatura de 130°C sob agitaçãc durante 24 horas. Filtrou-se o catalisado a quente e lavou-se com acetato de etilo. Após evaporação sob pressão reduzida, retomou-se o óleo obtido com uma solução etérea saturada de com MCIEscorreu-se o precipitado formado e recristalizou-se em acetonitrilo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão : 178-180°C

Estádio B: Cloridrato de 6-metoxi-4-isoquinolinil)-metanol

Dissolveu-se o composto obtido no estádio A (0,395 g; 0,0015 mole), sob a forma de base, em 200 mL de éter. Adicionou-se então, progressivamente, o hidreto misto de litio e aluminio (0,14 g; 0,004 mole) ao mesmo tempo que se arrefeceu o balão com gelo. Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante uma semana.

Adicionou-se uma quantidade mínima de soda 30% (algumas gotas) ao meio reaccional de modo a formar os precipitados de hidróxido de litio e de alumina. Filtraram-se em seguida estes últimos e lavaram-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo obtido com éttt saturado com HCl^.:·* o precipitado formado e irecristalizou-se em acetonitrilo para se obter o composto do título sob a forma de uss sólido branco,

Ponto de fusão : 250-252°C

Estádio C: 4-(Clorometil)-6-metoxi-isoquinolina

Suspendeu-se o clsridrato do composto obtido no estádio B (1,C9 g; 0,005 mole) em 50 mL de clorofórmio. Adicionou-se o cloreto o® tionilo 11,.60 mL; Cg 64 mole) e depois aqueceu-se c meio reaccional a refluxo durante 24 horas. Após èvapIsr&çSo sob pressão reduzida, re-comou-se o resíduo obtido com éter etílico. Escorreu-se o precipitado formado e recristalizou-se em acetonítrilo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão : 256-257°C

Estádio D: Cloridrato de (6-metoxi-4-isoquinolinil)-aceto-nitrilo

Solubilizou-se o cloridrato do composto obtido no estádio C (0,60 g; 0,0024 mole) em 10 mL de uma solução aquosa saturada em carbonato de potássio e 40 mL de diclorometano. Adicionaram-se então o brometo de tetrabutilamónio (2 g; 0,006 mole) e o cianeto de potássio (0,80 g; 0,012 mole) a solução anterior. Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante 24 horas. Extraiu-se a solução com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se, Retomou-se o Cleo obtido com acetona e com éter saturado com HCl(g). Escorreu-se o precipitado formado e recristalizou-se em tolueno/ciclo-hexano a 5/5 para se obter o composto do rítuio sob a forma um sólido amarelo.

Ponto de fusão: 114-115°C

Estádio A: Carboxilato de 6-metoxi-4-{[(metilsulfonil)-oxi]- # d& terc. -batiIo

Procede-se tal como se descreveu nos estádios A a H da

Preparação 2.

Estádio B: Carboxilato de 4- 4“d£“ hidro-2(1H)-isoquinolina e de terc.-butilo

Suspenderam-se 1,12 g de azoteto de sódio em 40 mL de DMF e aqueceu-se a solução até à temperatura de 8 0 :>'C ·

Adicionou-se progressivamente 1,6 g do composto no estádio A, previamente dissolvido em 10 mL de DMF, a solução anterior e depois aqueceu-se ainda o meio reaccional durante 2 a 3 horas a temperatura de 80°C. Despejou-se a solução em 150 mL de água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o óleo de cor vermelha escura obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : ciclo-hexano com adição progressiva de acetato de etilo até as proporções de 5/5) para se obter o composto do título sob a forma de um Óleo incolor.

Estádio C: Carboxilato de 4-(aminometil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2(1H) -iso-quinolina e de terc.-butilo

Dissolveram-se 1,14 g dc composto obtido no estádio B em 100 mL de metanol e depois adicionaram-se 120 mg de paládio sobre carvão á solução, Colocou-se o meio reaccional sob agitação, à iPiPPLrstáÀrd ambiente e sob atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Após filtração do paládio sobre carvão, evaporou-se a fase orgânica sob pxesèlm reduzida. Purificou-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente ; ciclo-heiiano com adição progressiva de acetato de etiio até as proporções de 5/5) para se obter o composto do título sob a forma de um Cleo incolor.

Exemplo_lj_4-- í S-Ma fcàaíibS / metilbutanamida

Solubilízaram-se 41 mmole do composto obtida na Preparação 1 sob forma de base em 10 mL de etanol, adicionaram-se 60 mL de metilamina aquosa e colocou-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Após evaporação sob pressão reduzida, retomou-se o filtrado com 50 mL de água e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto do título após cromatografia do óleo obtido sobre gel de sílica. Óleo amarelo,

Exemplo 2; 4” 2,3,

Dissolveram-se 54 mmole do composto obtido no Exemplo 1, sob forma de base, em 50 mL de metanol e depois adicionaram-se a solução 150 mg de paládio sobre carvão. Colocou-se o meio reaccional sob agitação, a temperatura ambiente e sob pressão de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração do paládio sobre carvão, evaporou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o produto do título sob a forma de um óleo amarelo.

Exemplo 3: 4-(6-Metoxi-4-isoquinolinil)-W-metilbutanamida

Estádio A: Cloridrato de 4-(6-metoxi-4-isoquinolinil)-butanoato de etilo

Dissolveu-se o composto obtido na Ptep&t&po I (1,6 g; 5 mmole) a quente em 20 mL de tolueno contendo 0,9 mL de trietilamina e 2 mL de etanol absoluto. Adicionaram-se 300 mg de paladio sobre carvão ao meio reaccional, submeteu-se este último a agitação e aqueceu-se a refluxo durante 24 horas. Após filtração do paiddio sobre carvão, evaporou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano com adição progressiva de metanol). Colocou-se o óleo obtido sob a forma de cloridrato e depois recristalizou-se o precipitado formado em acetonitrilo.

Ponto de fusão : 190-192°C

Estádio B: 4- (6-Metoxi-4-isoqiiinolinil) -N-metilbutanamida

Solubilizou-se o composto obtido no Estádio A (2,2 g; 7 mmole) em 30 mL de metilamina (40 % em água) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo sob agitação durante 3 horas. Retomou-se o meio reaccional com 50 mL de água e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano com adição progressiva de metanol). Evaporou-se o óleo obtido sob pressão reduzida e recristalizou-se o precipitado assim formado em tolueno para se obter c composto do título sob a forma de um sólido branco.

Microanálise elementar: H % N %

Calculada

Encontrada 69,74 7,02 :iP, S« 69,64 7,22 10,83

Exemplo 4; Cloridrato de N-[2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquino-linil)-etil]-acetamida

Sclubilizou-se o composto obtido no Estádio I da Preparação 2 (6 g; 20 irnnole) em 100 mL de anidrido acético e depois despejou-se a solução numa autoclave. Adicionou-se então a solução 600 mg de niquel de Raney e colocou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura de 60°C e sob pressão de hidrogénio de 50 bars durante 6 horas. Após filtração do catalisador, evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo de cor laranja obtido com uma solução de soda a 108 e deixou-se sob agitação durante 15 minutos, após o que se extraiu o acetato de etilo (3 vezes). Lavou-se a fase orgânica uma vez com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o óleo cbtido com 50 mL de metanol. Eez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso na solução e depois deixou-se esta última sob agitação com uma protecção de CaCl2 durante 24 horas. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e recrístalizou-se o precipitado assim obtido em acetonitrilo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão :

Dissolveu-se o composto obtido na Preparação 2 e 2 equivalentes de carbonato de potássio nurna mistura de acetato de etilo/água a 3/2. Adicionou-se então, gota a gota, a solução o cloreto de propanoilo (2 equivalentes). Deixou-se o meio reaccíonal sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Após separação das fases, lavou--se a fase orgânica com agua, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : acetato de etilo/ciclo-hexano a 5/5). Retomou-se o óleo obtido com metanol. Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso na solução e depois deixou-se esta última sob agitação com uma protecção de CaClg durante 24 horas. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e obteve--se o composto do título sob a forma de um sólido de cor branca.

Ponto de fusão : 161-163°C ........................................1 —«»«»

Obteve-se o composto do título de acordo com o mesmo processo que se descreveu anteriormente no Exemplo 5 mas substituindo o rloreto de propanoilo pelo cloreto de butanoílo. Sólido branco muito higroscópico.

ÍÍsmsíÍ© 7; Cloridrat© da 2?~!2~ (§-sí«ato*!Í-I s2I ; ; ; . ------------ - - - • ................................ â saslKssgmiiã

Obteve-se o , ' do titulo de acordo cam o mesmo processo que se descreveu ârítttiçraends no Exemplo 5 mas substituindo o cloreto de pstíD&sM 1¾ pelo cloreto do ácido Sólido branco.

Ponto de fusão: 215-217°C

Exemplo 8: Cloridrato de N-[2- (6-metoxi-l ,2,3,4-tetra-hidro-4-isocniino~linil)~etil]-ciclobutano carboxamida

Obteve-se o composto do título de acordo com o mesmo Processo que se descreveu anteriormente no Exemplo 5 mas substituindo o cloreto de propanoílo pelo cloreto do ácido cicl o b u t. i 1-ca.rbox í 1 íco. Sólido branco.

Ponto de fusão : 130-132°C

Exemplo 9: Cloridrato de N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)-etil]-acetamida

Despejou-se o composto obtido na Preparação 3 (0,30 g; 0,0015 mole), sob a forma de base, previamente dissolvido em 10 mL de anidrido acético, numa autoclave, e depois adicionou-se o níquel de Raney (10% em massa). Submeteu-se então o meio reaccional sob pressão de hidrogénio (60 bars) e aqueceu-se sob agitação a temperatura de 60°C durante 6 horas. Após filtração do níquel de Raney, retomou-se orgânica com soda a 10% à temperatura ambiente e deixou-se sob agitação magnética durante 15 minutos. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou.-se o óleo obtido sobre coluna (eluente ; diclorometano com adição progressiva de metanol até às proporções de v Re tomou--se o óleo purificado com étar saturado com dei.. Escorreu-se o precipitado formado e recristalízou-se em etarioi para se

obter o composto do título sob a forma de um sólido trancou Ponto de fusão: /12-214°C etil]-propanamida

Solubilizou-se o composto do Exemplo 5 numa quantidade mínima de metanci a quente e depcis diluiu-se em tolueno. Adícionaram-se então Xrs equivalentes de trietilamina I solução e depois aqueceu-se o meio reaccional a refluxo na presença de paládio sobre carvão (10 % em massa) durante 3 horas. Após filtração do catalisador, evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido mediante cromatoqrafia sobre de sílica (eluente diclorometano/metanol a 9/1). Retomou-se o óleo purificado com éter saturado com MSI ^ e deixou-se sob agitação até a obtenção de um precipitado. Escorreu-se o precipitado assim formado e colocou-se sob vazio num exsicador. Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco,

Ponto de fusão: 233-235°C

Exemplo 11: Cloridrato de Ν’- [2- (6-metoxi-4-isoquinolinil) ~ etill -butanamida

Obteve-se o composto do título de acordo com o mesmo processo que se descreveu anteriormente no Exemplo 10, a partir do composto obtido no Exemplo 6.

Ponto de fusão: 195-197°C

IxíssjpXo 12 i de- N~ (2 - - et-> IJ^^ísí r 1 f> -p r ojgi<|ft«seâ.rbô3íABi3 da

Obteve-se o composto -fe titulo de acordo o mesmo processo que se anteriormente no Exemplo 10 a pm:x.r% do composto obtido no Exemplo

lento ae tusto: 226-228°C

Exemplo 13: Cloridrato de N- [2-(6-metoxi~2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinolinil)-etil]-acetamida

Suspendeu-se o composto obtidc no Exemplo 4 (460 mg; 1,8 mmole) , sob a forma de base, em 30 mL de diclorometano. Adicionaram-se então o trifenilbismuto (900 mg; 2 mbéiS) e o acetato de cnbre Cu (OAc)(190 mg; 0,95 mmole) . Colocou--se o meio reaccional sob atmosfera de árgon e deixou-se sob agitação magnética a temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se o meio, retomou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : acetato de etilo/eiclo-hexano a 2/8). Retomou-se o óleo purificado com éter saturado com nCl i::i; e deixou-se sob agitação até a obtenção de um precipitado, que se escorre então e coloca-se sob vazio num exsicador para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão : 83-85°C

Exemplo 14: Cloridrato de N-[2-(2-benzil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinolinil)-etil]-acetamida

Suspenderam-se o composto obtido no Exemplo 4 (740 mg; 2,5 mmole) e o carbonato de potássio (720 mg; 5 mmole) em 20 mL de DMF e depois adicionou-se à gsolu-çlfô brometo de benzilo ί Ο,ο'Π mL; 3 remiteAqueceu-se c meio reaccional â temperatura de 12¥rC sob agitação durante 4 horas. Despejou-se a solução em 50 mL de água, com HC1 6N e lavou-se com acetato de etilo. Tornou-se em seguida alcalina a fase aquosa com carbonato ;:ic potássio e extraiu-se mri diclorometano. Secou-se a fase cO::#iC:boCí. sobre sulfato de magnésio, fíltrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida,

Purificou-se o resíduo assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclcrometano com adição progressiva de metanol até as proporções de 9/1). 0 óleo purificado precipita. Recristalizou-se o precipitado assim formado numa mistura de tolueno/cíclo-hexano a 7/3) para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido de cor branca.

Ponto de fusão: 123-125°C

Exemplo 15: N-{2-[2-(3-forrnifenil)-6--metoxi--l,2,3,4-tetra~ -hidro-4-isoquinolinil]-etil}-acetamida

Suspenderam-se o acetato de cobre Ct: (960 mg; 5 mmole) e a trietilamina (1,5 mL; 10,5 mole) em 6 0 mL de diclorometano. Adicionaram-se então, sucessivamente e progressivamente, a solução o composto do Exemplo 4 (1 g; 3,5 mmole), o ácido 3-formilfenilborónico (1,05 g; 7 mole) e peneiro molecular. Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se o meio reaccional, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzido. Purificou-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de çílica (eluente : diclorometano com adição progressiva de metanol tf4 as proporções de 9/1) para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo.

«aDl-....... . I.............. ... . ............................. .ÀL'.WííW.',>··· .......

Adicionaram-se 0,55 mL de ácido fórmíco e 0, 6 mL de formaldeído a 37% à temperatura de 0°C ao composto obtido no Exemplo 4 (1,8 g; 7,2 feseleri sob a forma de base. Aqueceu-se c meio reaccional â temperatura de 80°C sob agitação durante 24 horas. Após ter arrefecido o meio reaccional até à temperatura de 0°C, adicicnaram-se então 10 mL de HC1 6N. Lavou-se em seguida o meio reaccional com éter, alcalinisou-se com NaOH 2N e extraiu-se com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo de cor amarela assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano com adição progressiva de metanol ate às proporções de 9/1). Retomou-se o óleo purificado com itèT saturado com e deixou-se sob agitação até a obtenção de um precipitado que se escorre então e coloca-se sob vazio num excicador para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco muito higroscópica.

Ponto de fusão : 59-61°C IM;

Suspenderam-se 1/03 g do composto obtido no Exemplo 4 e 1/2 5 g de o carbonato de potássio em 50 mL de acetona. Deixou-se a solução sob agitação a temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se 0,36 mL de brometo de metilciclopropano á solução. Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente durante 12 horas,

Filtrou-se o carbcnato de potássio e evaporou-se a solução recuperada. Retomou-se c resíduo com água e extraiu-ít" a fase aquosa com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano com oncção progressiva âã metanol até às proporções de 9/1) .

Retomou-se o óleo purificado no seio de èscr cofurndó ccm HC1 (g) e deixou-se sob agitação até à cbteiiçle de no: precipitado que se escorre então e coloca-se sob vazio num excicador para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco higroscópico.

Ponto de fusão : < 50°C

Exemplo 18: Cloridrato de N- [(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-4-isocminoli-nil) -metil] -acetamida

Dissolveram-se 0,77 g do composto obtido na Preparação 4 e 1,8 g de carbonato de potássio em 50 mL de uma mistura ae diclorometano/água a 1/1. Adicionou-se então, gota a gota, a solução, 0,47 mL de cloreto de acetilo. Deixou-se o meio reaccional sob agitação a temperatura ambiente e durante 2 horas.

Após separação das fases, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida.

Retomou-se o óleo obtido no seio de metanol. Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através da solução e depois deixou-se esta última sob agitação com uma protecção de CaCl2 durante 24 horas, o tempo da desprotecção. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e reerístalizou-se o precipitado obtido em acetronilo para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido de cor branca, forma de um sólido de cor branca.

Ponto de fusão: 246-248°C

&0Q EXEMFLO _Α: Estudo da toxieidade aguda

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas). Observaram-se os animais em intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento. A-aliou-se a DL 50, que leva a morte de 50% dos animais, e mostrou a reduzida toxicidade dos compostos da presente invenção. EXEMFLO B: Ensaio da natação forçada

Ensaiaram-se os compostos de acordo com a presente invenção num comportamental, o ensaio da natação forçada. O aparelho é constituído por um cilindro de plexiglas cheio com água. Ensaiaram-se os animais individualmente durante uma sessão de 6 minutos. No início de cada ensaio, colocou-se o animal no centro do cilindro. Registou-se o tempo de imobilização. Considerou-se que cada animal estava imóvel quando cessa de se debater e se mantém a superfície da água, imóvel, fazendo apenas os movimentos que lhe permitem manter a cabeça fora de água. Após administração durante 40 minutos antes do inicio do ensaio, os compostos de acordo com a presente invenção diminuem de maneira significativa a duração de imobilização, & que mostra actividade anti-depressiva dos derivados da invenção. Em particular, o composto do Exemplo 9 administrado â razão de C> 5 ma/>::? per os faz passar a duração da de 102 segundos (testemunha) para 57 segundos. O composto do Exemplo 3 administrado à razão de 25 mg/kg per os faz passar a duração de imobilização de 129 segundos (testemunha) para 60 segundos. EXEMPLO C: Estudo de ligação aos receptores ΜΤχ e MT2 da melatonina

Realizaram-se as experiências de ligação aos receptores ΜΤχ ou MT2 mediante utilização da 2-[125I]-iodomelatonina como radioligando de referência. Determinou-se a radioactividade retida por meio de um contador de cintilação líquida.

Realizaram-se em seguida experiências de ligação competitiva em triplicado, com os diferentes compostos a ensaiar. Ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto. Os resultados permitem determinar as afinidades de ligação dos compostos ensaiados (Kj.) .

Assim, os valores das Kj. encontrados para os compostos de acordo com a presente invenção atestam uma ligação para um ou outro dos subtipos receptoriais MTi ou ΜΤ2, sendo estes valores S 10 μΜ. Em particular, o composto do Exemplo 9 tem um Ki(MTj) de íp. 12, X£f":íM e um Kí(MT2) de ; o composto do Exemplo 3 tem um Kj(MTi) de 3,8.e um Kí(MT2) de c,=1. Μ' 'K ; o composto do Exemplo 10 tem um K; oiT-c de 4,26.10-9M e um Kí(MT2) de 1D~%. EXEMPLO D: Acção dos compostos de acordo com a presente invenção sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora do rato ·;· da melatonina no arrastamento, por alternância día/noite, da maior parte dos ritmos circadianos bioquímicos e compcrtamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a investigação de ligandos »

Ensaiaram-se os efeitos das moléculas sobre numerosos parâmetros e, em particular, sobre os ritmos circadianos da actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.

Neste estudo, avaliam-se cs efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental particular, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).

Protocolo experimental

Submeteram-se ratos machos com a idade de um mês logo a sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 h (LD 12 : 12).

Após 2 a 3 semanas de adaptação, colocaram-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo de modo a detectar as fases de actividade locomotora e de seguir assim os ritmos nictomerais ((LD) e circadianos (DD).

Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável pelo ciclo luminoso LD 12 : 12, colocam-se os ratos em obscuridade permanente (DD).

Duas a três semanas mais tarde, quando o livre-curso (ritmo que reflecte o relógio endógeno) se encontra claramente estabelecido, os ratos recebem uma administrayão diária da molécula a ensaiar.

Realizaram-se as observações graças è visualização dos ritmos de actividade: - arrastamento dos ritmos de actividade pelo ritmo luminoso, - desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, - arrastamento pela administração diária da molécula ; efeito transitório ou durável.

Um progra® de computador permite: - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre curso e durante o tratamento, - colocar eventualmente em evidência, por análise espectral, a existência de componente circadianos e não circadianos (ultradienos por exemplo).

Resultados

Verifica-se claramente que os compostos de acordo com a presente invenção permitem actuar de maneira potente sobre o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico. EXEMPLO E: Ensaio das gaiolas claras/escuras

Ensaiaram-se os compostos de acordo com a presente invenção num modelo comportamental, o ensaio das gaiolas claras/escuras, que permite revelar a actividade ansiolítica das moléculas. 0 aparelho é constituído por duas caixas de polivinilo revestidas com Plexíglas. Uma destas caixas é obscura. Uma lâmpada encontra-se colocada por cima da outra caixa fornecendo uma intensidade luminosa no centro desta última de cerca de 4000 lux. Um túnel opaco de plástico separa a caixa clara da caixa escure» Ensaiaram-se 3s animais individualmente durante uma sessão de 5 minutos, Limpou-se o chão de cada caixa entre cada sessão. No início dê cada ensaio, colocou-se o murganho no túnel, em frente da caixa escura. Registaram-se os tempos passados pelo murganho na caixa iluminada e o número de transições através do túnel após a primeira entrada na caixa escura.

Após administração dos compostos 30 minutos antes do inicio do ensaio, os compostos de acordo com a presente invenção aumentam de maneira significativa o tempo passado na gaiola iluminada assim como o número de transições, o que mostra a actividade ansiolitica dos derivados de acordo com a presente invenção. ESMOLO F: Actividade dos compostos de acordo ocm a presente invenção na artéria caudal de rato

Ensaiaram-se os compostos de acordo com a presente invenção in vitro sobre a artéria caudal de rato. Os receptores melatoninérgicos encontram-se presentes nesses vasos o que faz deles um modelo farmacológico relevante para estudar a actividade de ligandos melatoninérgicos. A estimulação dos receptores pode induzir quer uma vasoconstrição, quer uma dilatação em função do segmento arterial estudado.

Protocolo

Habituaram-se ratos, com a idade de 1 mês, durante 2 a 3 semanas, a um ciclo de luz/obscuridade de lúh/liim

Após sacrifício, isolou-se a artéria caudal e manteve--se num meio ricamente oxigenado. Introduziram-se cânulas em seguida nas artérias nas duas extremidades suspenderam-se vertícalmente numa c&imtã de orcâcs num meio apropriado e submeteram-se a perfusão via a sua extremidade proximal. As alterações de pressão no caudal da perfusão permitem avaliar o efeito vasoconstritor ou vasodilatador dos compostos.

Avaliou-se a actividade dos compostos em segmentos pré-contraídos pela fenilefrina (1 uM) . Determinou-se uma curva de concentração-resposta de maneira não cumulativa mediante adição de uma ccncentração do composto estudado sobre o segmento pré-contraido. Logo que o efeito observado atingiu o equilíbrio, mudou-se o meio e deixou-se a preparação durante 20 miriutos antes da adição de uma mesma concentração de fenilefrina e de uma nova concentração do composto estudado.

Resultados

Os compostos de acordo com a presente invenção modificam de maneira significativa o diâmetro das artérias caudais previamente contraídas pela fenilefrina. EXEMPLO G: Composição farmacêutica : Comprimidos 1000 comprimidos doseadcs a 5 mg de N- [2-;6-metoxi-4~isoquinolinilS-etil]-acetamida, clorídrato (Exemplo 9) ......................... 5 $

Amido de trigo ............................... 20 g

Amido de milho .................................................................... 20 g

Lactose ........................................................................... Mi g

Estearato de magnésio .............................................................. 2 g Sílica ............................................................................. i íí

Hidroxipropílcelulose .............................................................. 2 g;

Lisboa, 12 de Dezembro de 2007

Claims (18)

1. Composto de fkrmula geral (I):

   na qual: 0 o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3, ♦ o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -¾ -H 1 Np ou um grupo de fórmula geral I /' I nas quais: * o símbolo Z representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, * os símbolos R e R", iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, * e o símbolo Rr representa um grupo alquilo (Ci~ Ce) de cadela linear ou ramificada, alcenilo de cadeia linear ou ramificada, alcínilo (Ca-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo cicloalqui 1 {€r<d;: ;il. φύ 1 Pí ίΐίΐΰ pilf th alquilo é de cadeia linear ou ramificada, arílo, arílalquílo :XV<lb cuja parte alquilo á linear ou ramificada, arilo, arilalquilo (Ci~C6) cuja psxts? alquilo é linear ou ramificada, heteroarilo ou heteroarilalquilo (Ci-Csl cuja parte alquilo é linear ou ramificada, + X representa um átomo de azoto cu um grupo de fórmula geral N-R1 na qual o símbolo Bi representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo BirbCC de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C:r;C::C, cicloalquil(C3-Ce) alqui-lo de cadeia linear ou ramificada, arilo, aroilo ou arilalquilo (C i—C e) cuja parte alquilo é linear ou ramificada, heteroarilo, heteroaroilo ou heteroarilalquilo (Ci-C6) cuja parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, ♦ R representa um grupo alcoxi (Cj-C,-) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxí (C3-C8) ou cicloalquil(C3-àlqiíilMl de cadeia linear ou ramificada, 9 a representação significa que a ligação é simples ou dupla entendendo-se que a valência dos átomos é respeirada, entendendo-se que: - por "arilo", entende-se um grupo fenilo ou naftilo, não estando esses grupos substituídos ou estando substituídos por um a três grupos iguais ou diferentes, escolhidos de entre o grupo alquilo íCrv Cd de cadeia linear ou ramificada, alcoxi de cadeia Linear ou ramificada, OH, COOH, alcoxicar-bonilo cuja parte alcoxi é linear ou ramificada, iiúCmilBv nitro, ciano, hidroximetiio, amfio (eventualmente substituído por um ou dois grupos ju,.v.:-,,..0 de cadeia linear ou icidad hidroximetiio ou átomos de - por "heteroarilo", entende-se qualquer grupo mono-ou bi-cíclico que contém 5 a 10 anéis e que pode conter 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofre ou azoto como os grupos furano, tiofeno, pirrole, imidazole, piridina, quinoleína, isoçuinoleína, cromano, índole, benzotiofeno ou benzofurano, podendo esses grupos ser parcialmente hidrogenados, não substituídos ou substitui-dos por um a três grupos iguais ou diferentes, escolhidos de entre grupos alquilo fCv'—Cii I de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada, OH, COOH, alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi é de cadeia linear ou ramificada, formilo, nitro, ciano, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-C,) de cadeia linear ou ramificada) ou átomos de halogéneo, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo n representa 2 e A representa um grupo -NHCOR', os çeus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3, Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na qual n representa o número 3 e R representa um grupo -CONHR', os seus enantiómeros e meros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
4. 4. Compostos de fórmula geral (D de acordo com a reivin dicação 1, na qual rd representa um grupo metoxi, os seus enantiómeros e diastereoisómercs, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. 5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivin dicação 1, na qual X representa um átomo de azoto, os seus enantiómeros e diastereoisómercs, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
6. 6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivin dicação 1, na qual X representa um grupo NPh ou NBz, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um acido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
7. 7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivin dicação 1, o qual representa N-[2-(6-metoxi-4-isoquinoli-nil)-etil]-acetamida assim como os seus sais de adição com um acido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
8. 8. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual representa - ~ . ' " : ’ ' '' nil)-etil]-butanamida assim como os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
9. 9. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação I, o çvel representa &· fil ioil-iftetes:i.....1 -iíííxpi:o:vli'·' nil)-etil]-propanamida assim como os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico .
10. 10. Composto de fórmula geral IX·) úé acordo com a reivindicação I, o qual represneta sí 1-4--1:1 assim como os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. 11. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual representa 4-(6-rnetoxi-4-isoquinoli- nil)-JV—metilbutanamida assim como os seus sais de adiyão com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico .
12. 12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual representa a N-[2-(6-metoxi-2-fenil- assim como os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
13. 13. Composto de fórmula geral {I) de acordo com a reivin dicação 1, o qual representa a N-[2-(2-benzil-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinolinil)-etil]-acetamida, assim como os seus sais de adiyão com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
14. 14. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivin dicação 1, o qual representa a N-{2-[2-(cíclopropil- assim como os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponte de vista farmacêutico.
15. 15. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação caracterizado pelo facto bt: se utilizar como o composto inicial o composto de fórmula geral (II): ,ΜΗΟΙΟ /'

    na qual d: e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e R, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, que se submete a acção de d:€€l:s para se obter o composto de fórmula geral (III) :

    na qual RiÉ f n e R, têm os significados definidos antes, que se coloca: - na presença de paladio sobre carvão para se obter o composto de fórmula geral (IV):

    na qual pd n e Re tê&i os significados definidos antes, - ou que se hidrogena na presença de paladio sobre carvão para se obter o composto de fórmula geral

    Φ na qual 1% n e R, têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (V) esse com o qual se condensa um composto de fórmula G-R'1 na qual o símbolo G representa um grupo eliminável e R" pode tomar todos os valores atribuídos ao símbolo dó com a excepção do átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral (VI):

    na qual ,· R'1, n e R, têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (III) a (VI) o composto de fórmula gerai (VII):

    na qual :¾% n e Ra têm os significados definidos antes e X e a representação têm os mesmos significados que os definidos antes na fórmula geral (I), com o qual se condensa unia amína de fórmula HNRR' na quai R e R’ têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um composto de fórmula geral Ia), caso particular dos compostas de Fórmula geral (I) :

    na qual Ifg R, R', X, n e a representação têm os significados definidos antes, ou um composto de fórmula geral (VII) que se submete a uma sequência reaccional clássica em química orgânica para se obter um composto de fórmula geral (VIII):

    tem os na qual R2, X, n e a representação significados definidos antes, que se faz: - ou reagir com um cloreto de acilo C1C0R' ou com o anidrído misto ou simétrico correspondente nos quais R' tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (I/b), caso particular do composto de fórmula geral (I) :

    na qual H R', X, n e a representação | fcfc os significados definidos antes, seguido eventualmente pela reacção de um composto de fórmula geral R'a-J na qual R'a pode assumir todos os significados atribuídos ao símbolo R' e J representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo, para se obter o composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

    na qual W, R-R'a, X, n e a representação ssss&l têm os significados definidos antes, - ou se submete a acção de um composto de fórmula geral (IX) : at^rpci na qual R' tem os significados definidos antes, seguido eventualmente pela reacção de um composto de fórmula :«%· j í;®x como definido anteriormente, para se obter um composto de geral (I/d ) ! caço particular dos compostos de fórmula geral (I):

    na qual R2, R, R', η, X e a representação têm os significados definidos antes e R" tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), podendo os compostos de fórmulas gerais (I/a) a (I/d) ser submetidos a acção de um agente de tionação tal como o reagente de Lawesson, por exemplo, para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

    na qual R2, n e a representação têm os significados definidos antes e B representa um grupo C(S)NRR', N(R)C(S)R' ou N(R)C(S)NR'R" nas quais R, e R" têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a) a (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) e que podem ser purificados de acordo com uma técnica clássica de separação, qm se transformam, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e de que se separam, > v·:··er dvoú:c;: os isómeros, de acordo com uma técnica clássica de ispavic.
16. 16. Composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14 ou um dos seus sais de ariicão com um ácido ou com uma base aceitáveis scb o ponto de òi:s& farmacêutico em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponta de vista farmacêutico.
17. Π.· Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 úteis para o fabrico de medicamentos para o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico.
18. 18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16 úteis para o fabrico de medicamentos para o tratamento das perturbações do sono, do stress, da ansiedade, das depressões sazonais ou da depressão clinica, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas as diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da insónia, das perturbações psicóticas, da epilépsia, da diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, das perturbações da circulação cerebral, assim como das disfunções sexuais, como inibidores da ovulação, como imunomoduladores e no tratamento de cancros. Lisboa de Dezembro de 2007