ES2295794T3 - Nuevos derivados de isoquinoleina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para tratar trastornos del sistema melatoninergico. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I):** ver fórmula** donde: * n vale 1, 2 ó 3, - A representa un grupo o un grupo en los cuales: * Z representa un átomo de azufre o de oxígeno, * R y R", idénticos o diferentes, representan ambos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y * R'''' representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) donde la parte alquilo es lineal o ramificada, arilo, arilalquilo(C1-C6) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-C6) con la parte alquilo lineal o ramificada, * X representa un átomo de nitrógeno o un grupo N-R1, donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, aroílo o arilalquilo(C1-C6) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo, heteroaroílo o heteroarilalquilo(C1-C6) con la parte alquilo lineal o ramificada, * R2 representa un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalcoxi(C3-C8) o cicloalquil(C3-C8)alquiloxi(C1-C6) lineal o ramificado, * la representación ----- indica que el enlace es sencillo o doble, entendiéndose que se respecta la valencia de los átomos, entendiéndose que: * por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo, estando estos grupos no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, hidroximetilo, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados) o con átomos de halógeno, * por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico de 5 a 10 eslabones y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo los grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolino, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno o benzofurano, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados, no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados) hidroximetilo o con átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados de isoquinoleína, su
procedimiento de preparación y su utilización para tratar trastornos
del sistema melatoninérgico.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de isoquinoleína, a su procedimiento de preparación y a
las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En la literatura se conocen derivados de
isoquinoleína útiles como vasodilatadores (US 4.880.817, US
4.843.071, US 4.822.800), o útiles en el desarrollo de las plantas
(Czasopismo Techniezne (Krakow), 1992, 89 (1),
7-12), como moduladores de la
tirosina-fosfatasa (WO 9946268), o también útiles en
síntesis (Tetrahedron Letters, 2002, 43 (19),
3557-3560; Heterocycles, 2000, 52 (3),
1371-1383).
Los compuestos de la presente invención, por su
estructura original, son nuevos y presentan propiedades
farmacológicas muy interesantes en cuanto a los receptores
melatoninérgicos.
Numerosos estudios han puesto en evidencia en
estos diez últimos años el papel capital de la melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control del
ritmo circadiano. Sin embargo, ésta tiene un tiempo de vida medio
bastante corto debido a su rápida metabolización. Por consiguiente,
resultaría muy interesante poder poner a disposición del clínico
análogos de la melatonina metabólicamente más estables y que
presentaran un carácter agonista o antagonista del cual se pudiera
esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona propiamente
dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los
trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63,
páginas 321-341) y del sueño (Psychopharmacology,
1990, 100, páginas 222-226), los ligandos del
sistema melatoninérgico presentan interesantes propiedades
farmacológicas sobre el sistema nervioso central, en particular
ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal
Secretions, 1990, 8 (3-4), páginas
264-272) y analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987,
20, páginas 222-223), así como para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985,
63, páginas 321-341) y de la enfermedad de
Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, páginas
170-174). De igual modo, estos compuestos han
mostrado tener actividad sobre algunos cánceres (Melatonin -
Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, páginas
164-165), sobre la ovulación (Science 1987,
227, páginas 714-720), sobre la diabetes
(Clinical Endocrinology, 1986, 24, páginas
359-364) y en el tratamiento de la obesidad
(Internacional Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4),
páginas 443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por
mediación de receptores específicos de la melatonina. Estudios de
biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos
receptoriales que pueden unir esta hormona (Trends Pharmacol. Sci.,
1995, 16, p. 50; WO 97 04094). Se han podido localizar y
caracterizar algunos de estos receptores para diferentes especies,
entre ellas los mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las
funciones fisiológicas de estos receptores es muy interesante
disponer de ligandos selectivos. Además, tales compuestos, al
interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores,
pueden ser para el clínico excelentes medicamentos para tratar
patologías relacionadas con el sistema melatoninérgico, algunas de
las cuales han sido mencionadas anteriormente.
En el estado de la técnica anterior ya se han
descrito compuestos útiles para el tratamiento de trastornos
relacionados con el sistema melatoninérgico (WO 99/58495).
Los compuestos de la presente invención, además
de su novedad, muestran una muy alta afinidad para los receptores
de la melatonina y/o selectividad para uno u otro de los subtipos
receptoriales melatoninérgicos.
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- \blacklozenge
- n vale 1, 2 ó 3,
- \blacklozenge
- A representa un grupo
2 o un grupo3 en los cuales:
- \bullet
- Z representa un átomo de azufre o de oxígeno,
- \bullet
- R y R'', idénticos o diferentes, representan ambos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
- \bullet
- R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) donde la parte alquilo es lineal o ramificada, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada,
- \blacklozenge
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo N-R^{1}, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, aroílo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo, heteroaroílo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada,
- \blacklozenge
- R^{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}) o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \blacklozenge
- la representación \underbar{- - - - -} indica que el enlace es sencillo o doble, entendiéndose que se respecta la valencia de los átomos,
entendiéndose que:
- -
- por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo, estando estos grupos no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, hidroximetilo, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) o con átomos de halógeno,
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico de 5 a 10 eslabones y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo los grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolino, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno o benzofurano, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados, no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) hidroximetilo o con átomos de halógeno,
sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los valores preferentes de n son 2 y 3.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales:
- \bullet
- n vale 2 y A representa un grupo -NHCOR', y más en particular un grupo -NHCOR' donde R' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o hexilo, por ejemplo, o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo por ejemplo,
- \bullet
- n vale a 3 y A representa un grupo -CONHR', y más en particular un grupo -CONHR' donde R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o hexilo, por ejemplo, o un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo por ejemplo.
El grupo R^{2} preferente es el grupo alcoxi,
y más en particular el grupo metoxi.
X representa preferentemente un átomo de
nitrógeno o un grupo NR^{1} donde R^{1} es un grupo
cicloalquilalquilo, un grupo fenilo no sustituido o sustituido o un
grupo bencilo cuya parte fenilo está o no sustituida.
Aún más preferentemente, la invención se refiere
a los compuestos de fórmula (I) que son:
-
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]acetamida,
-
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]butanoamida,
-
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]propanoamida,
-
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]ciclopropanocarboxamida,
-
4-(6-metoxi-4-isoquinilinil)-N-metilbutanoamida,
-
N-[2-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolinil)etil]acetamida,
-
N-[2-(2-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolinil)]etil]acetamida,
-
N-{2-[2-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolinil]etil}acetamida.
Los enantiómeros, diastereoisómeros, así como
las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos preferentes de la invención forman
parte integrante de la misma.
La presente invención también se refiere al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} y n son como se han
definido en la fórmula (I) y R_{a} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
el cual se somete a la acción de POCl_{3} para
obtener el compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, n y R_{a} están
definidos como
anteriormente,
el cual:
- -
- se pone en presencia de paladio/carbono, para obtener el compuesto de fórmula (IV):
- donde R^{2}, n y R_{a} están definidos como anteriormente,
- -
- o se hidrogena en presencia de paladio/carbono para conducir al compuesto de fórmula (V):
- en la cual R^{2}, n y R_{a} están definidos como anteriormente,
- compuesto de fórmula (V) sobre el que se condensa un compuesto de fórmula G-R'^{1}, en la cual G representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo t-butoxicarbonilo, y R'^{1} puede tomar todos los valores de R^{1} a excepción del átomo de hidrógeno,
- para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- en el cual R^{2}, R'^{1}, n y R_{a} son como se han definido anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (III) a (VI)
el compuesto de fórmula (VII):
en la cual R^{2}, n y R_{a} son
como se han definido anteriormente y X y la representación
\underbar{- - - - -}
tienen la misma definición que en la fórmula
(I),
sobre el cual se condensa una amina de fórmula
HNRR', teniendo R y R' la misma definición que en la fórmula (I),
para obtener un compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los
compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R, R', X, n y la
representación
\underbar{- - - - -} se
defininen como
anteriormente,
o bien el compuesto de fórmula (VII) se somete a
una secuencia de reacción clásica de la química orgánica para
conducir al compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{2}, X, n y la
representación
\underbar{- - - - -} son como
se han definido
anteriormente,
el cual:
- -
- o bien se hace reaccionar con un cloruro de acilo ClCOR' o con el anhídrido mixto o simétrico correspondiente, siendo R' tal como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular del compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R^{2}, R', X, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente,
- eventualmente a continuación se somete a la acción de un compuesto de fórmula R'_{a}-J, donde R'_{a} puede tomar todos los valores de R' y J representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo,
- para obtener el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual R^{2}, R', R'_{a}, X, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien se someten a la acción de un compuesto de fórmula (IX):
- en la cual R' es como se ha definido anteriormente,
- eventualmente a continuación sometido a la acción de un compuesto de fórmula R'_{a}-J tal como se ha definido anteriormente,
- para conducir al compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R^{2}, R, R', n, X y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente y R'' tiene la misma definición que en la fórmula (I),
pudiendo los compuestos de fórmulas (I/a) a
(I/d) ser sometidos a un agente de tionación tal como el reactivo
de Lawesson, por ejemplo, para conducir al compuesto de fórmula
(I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
donde R^{2}, n y la
representación
\underbar{- - - - -} son como
se han definido anteriormente y B representa un grupo
C(S)NRR', N(R)C(S)R' ó
N(R)C(S)NR'R'' con R, R' y R'' tales
como se han definido
anteriormente,
formando los compuestos (I/a) a
(I/e) el conjunto de los compuestos de fórmula (I) y que se pueden
purificar según técnicas clásicas de separación, que se
transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables y de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de
separación.
Los compuestos de partida (II) son o bien
comerciales, o bien fácilmente accesibles por el experto en la
materia mediante reacciones químicas clásicas o descritas en la
literatura.
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen se revelan útiles para
el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
En efecto, el estudio farmacológico de los
derivados de la invención ha demostrado que no eran tóxicos, que
presentaban una alta afinidad para los receptores de la melatonina y
que presentaban importantes actividades sobre el sistema nervioso
central, así como sobre la microcirculación, lo cual permite
establecer que los productos de la invención son útiles en el
tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad, de
la depresión mayor, de las depresiones estacionales, de patologías
cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio
y la fatiga debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de
pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio,
dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de
Parkinson, demencia senil, diversas alteraciones relacionadas con el
envejecimiento normal o patológico, jaqueca, pérdidas de memoria,
enfermedad de Alzheimer, así como en trastornos de la circulación
cerebral. En otro ámbito de actividad, resulta que en el
tratamiento, los productos de la invención pueden ser utilizados en
disfunciones sexuales, presentan propiedades como inhibidores de la
ovulación, como inmunomoduladores y son susceptibles de ser
utilizados en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos se utilizarán preferentemente en
el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones estacionales,
trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y
fatigas debidas a desfases horarios, trastornos del apetito y
obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el
tratamiento de las depresiones estacionales y de trastornos del
sueño.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de fórmula (I), solo o en combinación junto con uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se pueden citar, más en particular, aquellas que son
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o
transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y
particularmente los comprimidos simples o en grageas, los
comprimidos sublinguales, las bolsitas, los blisters, las cápsulas,
comprimidos solubles, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles
dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica o de tratamientos eventualmente asociados y
oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias
tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno. Las preparaciones siguientes conducen
a compuestos de la invención o a intermedios de síntesis útiles en
la preparación de los compuestos de la invención.
Fase
A
Dos gramos de
(3-metoxifenil)acetonitrilo y 1,5 ml de
4-bromobutirato de etilo se disolvieron en 50 ml de
dimetilformamida a 0ºC. Seiscientos miligramos de hidruro de sodio
al 60% (600 mg; 15 mmol) se añadieron progresivamente a la
solución. El medio de reacción se colocó bajo agitación a
temperatura ambiente durante 4 horas, se recuperó con 100 ml de
agua ácida y se extrajo con éter. Seguidamente, la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a presión
reducida. El aceite obtenido se purificó en columna (eluyente:
éter/ciclohexano 4/6) para conducir al producto del título en forma
de un aceite de color amarillo.
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (11,2 g; 43
mmol), previamente disuelto en 150 ml de etanol, se vertió en un
autoclave, luego se añadió níquel de Raney (10% en masa).
Seguidamente el medio se colocó bajo presión de hidrógeno (10 bar)
y se calentó bajo agitación a 50ºC durante 48 horas. Después de
filtrar el níquel de Raney, la fase orgánica se evaporó a presión
reducida. El residuo obtenido se recuperó con éter, se hizo
burbujear HCl_{(g)} en la solución, entonces ésta se dejó bajo
agitación hasta la precipitación. A continuación, el precipitado
obtenido se escurrió, se recristalizó en tolueno y se obtuvo el
producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
104-106ºC
Fase C
La amina obtenida en la Fase B en forma de base
(6,4 g; 27 mmol) se disolvió en 60 ml de formiato de etilo. El
medio de reacción se colocó bajo agitación y se calentó a reflujo
durante 6 horas, luego se evaporó a presión reducida. El residuo
obtenido se recuperó en éter. A continuación se lavó la fase
orgánica sucesivamente con agua ácida (HCl 1N), agua y una
disolución de bicarbonato al 10%, luego se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida, para conducir
al producto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Fase D
El formaldehído obtenido en la Fase C (6,8 g; 23
mmol) se disolvió en 100 ml de acetonitrilo, luego el medio de
reacción se calentó a aproximadamente 60ºC. Se añadió oxicloruro de
fósforo (7 ml) a la solución, que se colocó bajo agitación y se
calentó a reflujo durante 6 horas, luego se evaporó a presión
reducida. El residuo obtenido se recuperó por dos veces en etanol y
se evaporó a presión reducida, luego se recuperó en agua. La fase
acuosa se lavó con diclorometano, luego se alcalinizó con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se
recuperó en éter saturado en HCl_{(g)}, luego se evaporó a presión
reducida. El residuo se recuperó en tolueno en caliente y se dejó
bajo agitación hasta precipitación. Seguidamente, el precipitado
obtenido se escurrió y el producto del título se obtuvo en forma de
un sólido blanco.
Punto de fusión:
97-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se disolvieron 25 g de
(3-metoxifenil)acetonitrilo en 200 ml de THF
anhidro en un matraz Erlenmeyer de cuello esmerilado. Se añadió
hidruro de sodio al 60% (8,88 g; 0,37 mol) a la solución y el medio
de reacción se calentó a reflujo bajo agitación durante 30 minutos.
Entonces se añadió carbonato de dimetilo (58 ml; 0,6814 mol) gota a
gota en una media hora y luego el medio de reacción se calentó a
reflujo bajo agitación durante 2 horas. El medio de reacción se
vertió en agua fría y ligeramente ácida. La fase acuosa se extrajo
con éter, luego la fase etérea se lavó con agua antes de ser
evaporada. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (47,15
g; 0,34 mol) al aceite obtenido anteriormente. Después de la
agitación, el medio se lavó con éter. La fase etérea obtenida se
lavó de nuevo con una disolución de carbonato de potasio (12,02 g;
0,08 mol). Las dos fases acuosas se reunieron, se acidularon en
seguida y se extracjeron con éter. La fase orgánica así obtenida se
lavó con una disolución de bicarbonato de sodio al 10%, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, para
conducir al producto del título en forma de un aceite de color
amarillo anaranjado.
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (34,32 g;
0,1672 mol) se disolvió en 150 ml de metanol. La solución se vertió
en un autoclave y luego se añadieron 50 ml de cloroformo y óxido de
platino (10% en masa) a la solución. El autoclave se colocó bajo
presión de hidrógeno (60 bar) a temperatura ambiente y se dejó bajo
agitación magnética durante 24 horas. Después de filtrar el
catalizador, la solución se evaporó a presión reducida. El aceite
obtenido se recuperó en éter. El precipitado formado se escurrió y
recristalizó en acetonitrilo, para conducir al producto del título
en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
170-172ºC
\newpage
Fase C
El compuesto obtenido en la Fase B (20,25 g;
0,08 mol), en forma de base, se disolvió en 130 ml de formiato de
etilo (1,81 mol). El medio de reacción se calentó a reflujo durante
6 horas y luego se evaporó a presión reducida. El aceite obtenido
se recuperó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua
básica (NaHCO_{3}), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y evaporó para conducir al producto del título en forma de un
aceite de color amarillo.
Fase D
El compuesto obtenido en la Fase C (8,03 g; 0,03
mol) se disolvió en 100 ml de acetonitrilo, y luego el medio de
reacción se calentó a aproximadamente 60ºC. Se añadió oxicloruro de
fósforo (16 ml; 0,17 mol) a la solución, ésta se colocó bajo
agitación y se calentó a reflujo durante 6 horas y luego se evaporó
a presión reducida. El residuo obtenido se recuperó por dos veces
en metanol y se evaporó a presión reducida y luego se recuperó en
un mínimo de acetona. Seguidamente se escurrió el precipitado
formado para conducir al producto del título en forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión:
212-215ºC
Fase E
El compuesto obtenido en la Fase D (9,21 g) en
forma de base, se disolvió en 150 ml de metanol y luego se añadió
paladio/carbono (900 mg) a la solución. El medio de reacción se
colocó bajo agitación a temperatura ambiente y bajo hidrógeno
durante 4 horas. Después de filtrar el paladio/carbono, la fase
orgánica se evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se
recuperó en éter saturado en ácido clorhídrico. El precipitado
formado se escurrió y recristalizó en acetonitrilo, para conducir
al producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
191-193ºC
Fase F
El compuesto obtenido en la Fase E (4,02 g; 15
mmol) se suspendió en 100 ml de diclorometano y luego se añadió
trietilamina (6,6 ml). Después de la solubilización completa, se
añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(4 g; 18 mmol) y el medio de reacción se dejó bajo agitación a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se vertió en
100 ml de agua y el exceso de trietilamina se neutralizó con agua
ácida (HCl 0,1N). Después de la separación, la fase acuosa se
extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a
presión reducida. El producto del título se purificó mediante
cromatografía sobre gel de
sílice.
sílice.
Aceite incoloro.
Fase G
Se suspendió hidruro mixto de litio y aluminio
(5,62 g; 148 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadió
gota a gota una solución del compuesto obtenido en la Fase F (11,9
g; 37 mmol) previamente disuelta en 50 ml de tetrahidrofurano
anhidro. El medio de reacción se dejó entonces bajo agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió un mínimo de
hidróxido sódico (NaOH 2N) al medio de reacción hasta que ya no se
producía liberación de gas, con el fin de formar los precipitados de
hidróxido de litio y de alúmina. Estos se filtraron a continuación
y se lavaron con tetrahidrofurano. La fase orgánica se evaporó a
presión reducida. El compuesto del título se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice.
Aceite de color amarillo claro.
Fase H
El compuesto obtenido en la Fase G (10,5 g; 36
mmol) se solubilizó en 150 ml de diclorometano y luego se añadió
trietilamina (8,5 ml). La solución se refrigeró a 0ºC y se añadió
gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,8 ml; 62 mmol). El medio
de reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2
horas, luego se vertió en 150 ml de agua. La solución se extrajo
con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
evaporó a presión reducida. El compuesto del título se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Aceite amarillo.
Fase I
Se suspendió cianuro de potasio (5,52 g; 85
mmol) en 50 ml de DMSO y la solución se calentó a 80ºC. Se añadió
progresivamente a la solución anterior el compuesto obtenido en la
Fase H (6,3 g; 17 mmol), previamente disuelto en 50 ml de DMSO, y
luego el medio de reacción se calentó aún durante 30 minutos más a
80ºC. La solución se vertió en 150 ml de agua, se extrajo mediante
tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó seguidamente
sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El aceite rojo
oscuro obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano con aporte progresivo de acetato de etilo
hasta las proporciones de 8/2) y el sólido obtenido se recristalizó
en ciclohexano, para conducir al producto del título en forma de un
sólido blanco.
Punto de fusión:
75-77ºC
Fase J
El compuesto obtenido en la Fase I (6,3 g; 21
mmoles) se disolvió en 150 ml de metanol saturado con
NH_{3(g)}. La solución se vertió en un autoclave y se
añadió níquel de Raney (600 mg). El medio de reacción se colocó
entonces bajo agitación a 60ºC y bajo una presión de hidrógeno de 50
bar durante 6 horas. Después de filtrar el catalizador, la solución
se evaporó a presión reducida y el compuesto del título se obtuvo en
forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El compuesto obtenido en la Fase D de la
Preparación 2 (1,56 g; 0,006 mol), en forma de base, se disolvió en
10 ml de decahidronaftaleno y luego se añadió paladio/carbono (10%
en masa). El medio de reacción se calentó a 130ºC bajo agitación
durante 24 horas. El catalizador se filtró en caliente y se lavó con
acetato de etilo. Después de la evaporación a presión reducida, el
aceite obtenido se recuperó en una solución etérea saturada en
HCl_{(g)}. El precipitado formado se escurrió y recristalizó en
acetonitrilo, para conducir al producto del título en forma de un
sólido blanco.
Punto de fusión:
178-180ºC
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (0,395 g;
0,0015 mol), en forma de base, se disolvió en 200 ml de éter. Se
añadió entonces hidruro mixto de litio y aluminio (0,14 g; 0,004
mol) progresivamente refrigerando el matraz con hielo. El medio de
reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente una semana.
Se añadió un mínimo de hidróxido sódico al 30% (unas gotas) al
medio de reacción con el fin de formar los precipitados de hidróxido
de litio y de alúmina. Seguidamente, éstos se filtraron y se
lavaron con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a presión reducida. El
aceite obtenido se recuperó en éter saturado en HCl_{(g)}. El
precipitado formado se escurrió y recristalizó en acetonitrilo, para
conducir al producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
250-252ºC
Fase C
Se suspendió el clorhidrato del compuesto
obtenido en la Fase B (1,09 g; 0,005 mol) en 50 ml de cloroformo.
Se añadió cloruro de tionilo (2,80 ml; 0,04 mol) y luego el medio de
reacción se calentó a reflujo bajo agitación durante 24 horas.
Después de la evaporación a presión reducida, el residuo obtenido se
recuperó en éter etílico. El precipitado formado se escurrió y
recristalizó en acetonitrilo para conducir al compuesto del título
en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
256-257ºC
Fase D
Se disolvió el clorhidrato del compuesto
obtenido en la Fase C (0,60 g; 0,0024 mol) en 10 ml de una
disolución acuosa saturada de carbonato de potasio y 40 ml de
diclorometano. Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (2 g; 0,006
mol) y cianuro de potasio (0,80 g; 0,012 mol) a la solución
anterior. El medio de reacción se dejó bajo agitación a temperatura
ambiente durante 24 horas. La solución se extrajo con diclorometano,
la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y evaporó. El aceite obtenido se recuperó en
acetona y éter saturado en HCl_{(g)}. El precipitado formado se
escurrió y recristalizó en tolueno/ciclohexano 5/5 para conducir al
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión:
114-115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procedió como en las Fases A a H de la
Preparación 2.
Fase B
Se suspendió nitruro de sodio (1,12 g) en 40 ml
de DMF y la solución se calentó a 80ºC. Se añadió progresivamente a
la solución anterior el compuesto obtenido en la Fase A (1,6 g),
previamente disuelvo en 10 ml de DMF, y luego el medio de reacción
se calentó aún durante 2 a 3 horas a 80ºC.
La solución se vertió en 150 ml de agua, se
extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
seguidamente sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El
aceite de color rojo oscuro obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano con aporte progresivo de
acetato de etilo hasta las proporciones 5/5) para conducir al
producto del título en forma de un aceite incoloro.
Fase C
El compuesto obtenido en la Fase B (1,14 g) se
disolvió en 100 ml de metanol y luego se añadió paladio/carbono
(120 mg) a la solución. El medio de reacción se colocó bajo
agitación, a temperatura ambiente y bajo hidrógeno durante 3 horas.
Después de filtrar el paladio/carbono, la fase orgánica se evaporó a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano con aporte progresivo de
acetato de etilo hasta las proporciones de 5/5) para conducir al
producto del título en forma de un aceite incoloro.
El compuesto obtenido en la Preparación 1 (41
mmol), en forma de base, se colocó en solución en 10 ml de etanol.
Se añadieron 60 ml de metilamina y el medio de reacción se colocó
bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de
evaporación a presión reducida, el filtrado se recuperó en 50 ml de
agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a
presión reducida. El producto del título se obtuvo después de
cromatografiar el aceite obtenido sobre gel de sílice.
Aceite de color amarillo.
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (54 mmol),
en forma de base, se disolvió en 50 ml de metanol y luego se añadió
a la solución paladio/carbono (150 mg). El medio de reacción se
colocó bajo agitación, a temperatura ambiente y bajo hidrógeno
durante 4 horas. Después de filtrar el paladio/carbono, la fase
orgánica se evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para conducir
al producto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
El compuesto obtenido en la Preparación 1 (1,6
g; 5 mmol) se disolvió en caliente en 20 ml de tolueno conteniendo
trietilamina (0,9 ml) y etanol absoluto (2 ml). Se añadió
paladio/carbono (300 mg) al medio de reacción y luego éste se
colocó bajo agitación y se calentó a reflujo durante 24 horas.
Después de filtrar el paladio/carbono, la fase orgánica se evaporó
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano con
aporte progresivo de metanol). El aceite obtenido se transformó en
forma de clorhidrato y luego el precipitado formado se recristalizó
en acetonitrilo.
Punto de fusión:
190-192ºC.
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (2,2 g; 7
mmol) se puso en solución en 30 ml de metilamina (40% en agua) y la
mezcla se calentó a reflujo bajo agitación durante 3 horas. El medio
de reacción se recuperó en 50 ml de agua y se extrajo con éter. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano con aporte progresivo de metanol). El aceite obtenido
se evaporó a presión reducida y el precipitado así formado se
recristalizó en tolueno, para conducir al producto del título en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
117-119ºC
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en la Fase I de la
Preparación 2 (6 g; 20 mmol) se solubilizó en 100 ml de anhídrido
acético y luego la solución se vertió en un autoclave. Entonces se
añadió níquel de Raney (600 mg) a la solución y el medio de
reacción se colocó bajo agitación a 60ºC y bajo presión de hidrógeno
de 50 bar durante 6 horas. Después de filtrar el catalizador, la
solución se evaporó a presión reducida. El residuo de color naranja
obtenido se recuperó con una disolución de hidróxido sódico al 10% y
se dejó bajo agitación durante 15 minutos, luego se extrajo con
acetato de etilo (3 veces). La fase orgánica se lavó una vez con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a
presión reducida. El aceite obtenido se recuperó en 50 ml de
metanol. Se hizo burbujear ácido clorhídrico gas en la solución y
luego ésta se dejó bajo agitación con una protección de CaCl_{2}
durante 24 horas.
La solución se evaporó a presión reducida y el
precipitado así obtenido se recristalizó en acetonitrilo, para
conducir al producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
182-184ºC
\newpage
El compuesto obtenido en la Preparación 2 y 2
equivalentes de carbonato de potasio se disolvieron en una mezcla
de acetato de etilo/agua 3/2. Se añadió entonces cloruro de
propanoílo (2 equivalentes) gota a gota a la solución. El medio de
reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante una
hora. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de
etilo/ciclohexano 5/5). El aceite obtenido se recuperó con metanol.
Se hizo burbujear ácido clorhídrico gas en la solución y luego ésta
se dejó bajo agitación con una protección de CaCl_{2} durante 24
horas. La solución se evaporó a presión reducida y el compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
161-163ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 5, sustituyendo el cloruro de
propanoílo por cloruro de butanoílo.
Sólido blanco muy higroscópico.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 5, sustituyendo el cloruro de
propanoílo por cloruro de ácido ciclopropanoico.
Sólido blanco.
Punto de fusión:
215-217ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 5, sustituyendo el cloruro de
propanoílo por cloruro de ácido ciclobutanoico.
Sólido blanco.
Punto de fusión:
130-132ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en la Preparación 3 (0,30
g; 0,0015 mol), en forma de base, previamente disuelto en 10 ml de
anhídrido acético, se vertió en un autoclave y luego se añadió
níquel de Raney (10% en masa). El medio se puso seguidamente bajo
presión de hidrógeno (60 bar) y se calentó bajo agitación a 60ºC
durante 6 horas. Después de filtrar el níquel de Raney, la fase
orgánica se recuperó con hidróxido sódico al 10% a temperatura
ambiente y se dejó bajo agitación magnética durante 15 minutos. La
solución se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó
a presión reducida. El aceite obtenido se purificó en columna
(eluyente diclorometano añadiendo progresivamente metanol hasta las
proporciones de 9/1). El aceite purificado se recuperó en éter
saturado en HCl_{(g)}. El precipitado formado se escurrió y
recristalizó en etanol para conducir al producto del título en forma
de un sólido blanco.
Punto de fusión:
212-214ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 5 se solubilizó en un
mínimo de metanol en caliente y luego se diluyó en tolueno. Se
añadieron entonces 1,5 equivalentes de trietilamina a la solución y
luego el medio de reacción se calentó a reflujo en presencia de
paladio/carbono (10% en masa) durante 3 horas. Después de filtrar el
catalizador, la solución se evaporó a presión reducida. El aceite
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol 9/1). El aceite purificado se
recuperó en éter saturado en HCl_{(g)} y se dejó bajo agitación
hasta obtener un precipitado. El precipitado así formado se escurrió
y se colocó bajo vacío en un secador. Se obtuvo el producto del
título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
233-235ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo según el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 10 a partir del compuesto obtenido
en el Ejemplo 6.
Punto de fusión:
195-197ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo según el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 10 a partir del compuesto obtenido
en el Ejemplo 7.
Punto de fusión:
226-228ºC
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (460 mg;
1,8 mmol), en forma de base, se suspendió en 30 ml de diclorometano.
Se añadió entonces trifenilbismuto (900 mg; 2 mmol) y acetato de
cobre Cu(OAc)_{2} (190 mg; 0,95 mmol). El medio de
reacción se colocó bajo argón y se dejó bajo agitación magnética a
temperatura ambiente durante 18 horas. El medio se filtró, se
recuperó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/ciclohexano 2/8). El
aceite purificado se recuperó en éter saturado en HCl_{(g)} y se
dejó bajo agitación hasta obtener un precipitado, que se escurrió
entonces y se colocó a vacío en un secador, para conducir al
producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
83-85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto obtenido en el Ejemplo
4 (740 mg; 2,5 mmol) y carbonato de potasio (720 mg; 5 mmol) en 20
ml de DMF y luego se añadió bromuro de bencilo (0,37 ml; 3 mmol) a
la solución. El medio de reacción se calentó a 125ºC bajo agitación
durante 4 horas. La solución se vertió en 50 ml de agua, se aciduló
con HCl 6N y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se
alcalinizó seguidamente con carbonato de potasio y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano con aporte progresivo de metanol hasta las
proporciones 9/1). El aceite purificado precipitó. El precipitado
así formado se recristalizó en una mezcla tolueno/ciclohexano 7/3
para conducir al producto del título en forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión:
123-125ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió acetato de cobre
Cu(OAc)_{2} (960 mg; 5 mmol) y trietilamina (1,5 ml;
10,5 mmol) en 60 ml de diclorometano. Entonces se añadió sucesiva y
progresivamente a la solución el compuesto del Ejemplo 4 (1 g; 3,5
mmol), ácido 3-formilfenilbórico (1,05 g; 7 mmol) y
tamiz molecular. El medio de reacción se dejó bajo agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas. El medio se filtró, se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano con aporte progresivo
de metanol hasta las proporciones de 9/1) para conducir al producto
del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido fórmico (0,55 ml) y formaldehído
al 37% (0,6 ml) a 0ºC al compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (1,8 g;
7,2 mmol) en forma de base. El medio de reacción se calentó a 80ºC
bajo agitación durante 24 horas. Después de haber refrigerado el
medio de reacción a 0ºC, se añadieron 10 ml de HCl 6N. El medio se
lavó seguidamente con éter, se alcalinizó con NaOH 2N y se extrajo
con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y evaporó a presión reducida. El aceite de color amarillo así
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano con aporte progresivo de metanol hasta
proporciones de 9/1). El aceite purificado se recuperó en éter
saturado en HCl_{(g)} y se dejó bajo agitación hasta obtener un
precipitado, que se escurrió y se colocó a vacío en un desecador,
para conducir al producto del título en forma de un sólido blanco
muy higroscópico.
Punto de fusión:
59-61ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto obtenido en el Ejemplo
4 (1,03 g) y carbonato de potasio (1,25 g) en 50 ml de acetona. La
solución se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 10
minutos, y luego se añadió a la solución bromuro de
metilciclopropano (0,36 ml). El medio de reacción se dejó bajo
agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
Se filtró el carbonato de potasio y la solución
recuperada se evaporó. El residuo se recuperó con agua y la fase
acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y evaporó a presión reducida. El residuo así
obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano con aporte progresivo de metanol hasta
unas proporciones de 9/1).
El aceite purificado se recuperó en éter
saturado de HCl_{(g)} y se dejó bajo agitación hasta obtener un
precipitado, que se escurrió y se colocó a vació en un secador, para
conducir al producto del título en forma de un sólido blanco
higroscópico.
Punto de fusión: < 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto obtenido en la
Preparación 4 (0,77 g) y carbonato de potasio (1,8 g) en 50 ml de
una mezcla diclorometano/agua 1/1. Se añadió entonces cloruro de
acetilo (0,47 ml) gota a gota a la solución. El medio de reacción
se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de la separación de fases, la fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y evaporó a presión reducida.
El aceite obtenido se recupero en metanol. Se
hizo burbujear ácido clorhídrico gas en la solución y luego ésta se
dejó bajo agitación con una protección de CaCl_{2} durante 24
horas, el tiempo de la desprotección. La solución se evaporó a
presión reducida y el precipitado obtenido se recristalizó en
acetonitrilo, para conducir al producto del título en forma de un
sólido blanco.
Punto de fusión:
246-248ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la toxicidad aguda después de la
administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los
animales fueron observados a intervalos regulares en el transcurso
de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas
siguientes al tratamiento. Se evaluó la DL 50, que produce la muerte
del 50% de los animales, y mostró la baja toxicidad de los
compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo en un modelo de comportamiento, el ensayo de natación
forzada.
El aparato está constituido por un cilindro de
plexiglás lleno de agua. Los animales se sometieron al ensayo por
separado durante una sesión de 6 minutos. Al comienzo de cada
ensayo, el animal se colocó en el centro del cilindro. Se registró
el tiempo de inmovilización. Cada animal se juzgó como inmóvil
cuando dejaba de resistirse y permanecía en la superficie del agua
inmóvil realizando solamente los movimientos que le permitían
mantener la cabeza fuera del agua.
Después de la administración 40 minutos antes
del comienzo del ensayo, los compuestos de la invención disminuyen
de forma significativa el tiempo de inmovilización, lo cual muestra
la actividad antidepresiva de los derivados de la invención. En
particular, el compuesto del Ejemplo 9, administrado a 2,5 mg/kg vía
oral hace pasar el tiempo de inmovilización de 102 segundos
(control) a 57 segundos. El compuesto del Ejemplo 3 administrado a
25 mg/kg vía oral hace pasar el tiempo de inmovilización de 129
segundos (control) a 60 segundos.
Los ensayos de unión a los receptores MT_{1} o
MT_{2} se realizaron utilizando
2-[^{125}I]-yodomelatonina como radioligando de
referencia. La radioactividad retenida se determinó con la ayuda de
un contador de escintilación líquido.
Seguidamente se realizaron por triplicado
ensayos de unión competitiva con los diferentes compuestos a
ensayar. Se sometió a ensayo un rango de concentraciones diferentes
para cada compuesto. Los resultados permiten determinar las
afinidades de unión de los compuestos sometidos a ensayo
(K_{i}).
Así, los valores de K_{i} encontrados para los
compuestos de la invención atestiguan un enlace para uno u otro de
los subtipos receptoriales MT_{1} ó MT_{2}, siendo estos valores
\leq 10 \muM.
En particular el compuesto del Ejemplo 9
presenta un K_{i} (MT_{1}) de 9,12 \cdot 10^{-9} M y una
K_{i} (MT_{2}) de 2,16 \cdot 10^{-9} M; el compuesto del
Ejemplo 3 tiene una Ki (MT_{1}) de 3,8 \cdot 10^{-9} M y una
K_{i} (MT_{2}) de 2,6 \cdot 10^{-9} M; el compuesto del
Ejemplo 10 tiene una K_{i} (MT_{1}) de 4,26 \cdot 10^{-9} y
una K_{i} (MT_{2}) de 1,14 \cdot 10^{-9} M.
La aplicación de la melatonina en el
entrenamiento por alternancia día/noche de la mayoría de los ritmos
circadianos fisiológicos, bioquímicos y de comportamiento ha
permitido establecer un modelo farmacológico para la búsqueda de
ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se sometieron a
ensayo en cuanto a numerosos parámetros y, en particular, en los
ritmos circadianos de actividad locomotriz, que representan un
marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evaluaron los efectos de
tales moléculas sobre un modelo experimental particular, a saber:
la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Ratas macho de un mes de edad se sometieron
desde su llegada al laboratorio a un ciclo luminoso de 12 h de luz
cada 24 h (LD 12 : 12).
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se
colocaron en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema
de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotriz
y seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD).
Una vez que los ritmos registrados testimonian
un entrenamiento estable por el ciclo luminoso LD 12 : 12, las
ratas se pusieron en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando se ha
establecido claramente la libertad de movimiento (ritmo que refleja
el del reloj endógeno), las ratas recibieron una administración
diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizaron gracias a la
visualización de los ritmos de actividad:
- -
- entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
- -
- desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
- -
- entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
\vskip1.000000\baselineskip
Un programa informático permite:
- -
- medir el tiempo y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo en los animales en libertad de movimiento y durante el tratamiento,
- -
- evidenciar eventualmente mediante análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se refleja claramente que los compuestos de la
invención permiten actuar de forma potente sobre el ritmo circadiano
a través del sistema melatoninérgico.
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo en un modelo de comportamiento, el ensayo de las jaulas
claras/oscuras, que permitió revelar la actividad ansiolítica de las
moléculas.
El aparato está compuesto por dos cajas de
polivinilo cubiertas con plexiglás. Una de estas cajas es oscura.
Se colocó una lámpara por encima de la otra caja proporcionando una
intensidad luminosa en el centro de ésta de aproximadamente 4.000
lux. Un túnel opaco de plástico separaba la caja clara de la oscura.
Los animales se sometieron a ensayo por separado durante una sesión
de 5 min. El piso de cada caja se limpió entre cada sesión. Al
comienzo de cada ensayo, el ratón se colocó en el túnel, frente a la
caja oscura. El tiempo pasado por el ratón en la caja iluminada y
el número de transiciones a través del túnel se registraron después
de la primera entrada en la caja oscura.
Después de la administración de los compuestos
30 minutos antes del comienzo del ensayo, los compuestos de la
invención aumentan de forma significativa el tiempo pasado en la
jaula iluminada así como el número de transiciones, lo cual
demuestra la actividad ansiolítica de los derivados de la
invención.
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo in vitro sobre la arteria caudal de la rata. Los
receptores melatoninérgicos están presentes en estos vasos, lo cual
hace de ellos un modelo farmacológico relevante para estudiar la
actividad de los ligandos melatoninérgicos. El estímulo de los
receptores puede inducir o bien una vasoconstricción o bien una
dilatación, en función del segmento arterial estudiado.
Ratas de 1 mes de edad se habituaron durante 2 a
3 semanas a un ciclo de luz/oscuridad 12 h/12 h.
Después del sacrificio, la arteria caudal se
separó y se mantuvo en un medio muy rico en oxígeno. Las arterias
fueron seguidamente canuladas por los dos extremos, colgadas
verticalmente en una cámara de órganos en un medio apropiado y
perfusadas por su extremo proximal. Los cambios de presión en el
caudal de la perfusión permitieron evaluar el efecto
vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos.
La actividad de los compuestos se evaluó sobre
segmentos pre-contraídos por fenilefrina (1 \muM).
Se determinó la curva concentración-respuesta de
forma no acumulativa mediante la adición de una concentración del
compuesto estudiado sobre el segmento
pre-contraído. Cuando el efecto observado había
alcanzado el equilibrio, se cambió el medio y la preparación se
dejó 20 minutos antes de añadir una misma concentración de
fenilefrina y una nueva concentración del compuesto estudiado.
Los compuestos de la invención modifican de
forma significativa el diámetro de las arterias caudales
precontraídas con fenilefrina.
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg de
clorhidrato de
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]acetamida
(Ejemplo 9) \dotl 5 g
Almidón de trigo \dotl 20 g
Almidón de maíz \dotl 20 g
Lactosa \dotl 30 g
Estearato de magnesio \dotl 2 g
Sílice \dotl 1 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula (I):
- donde:
- \blacklozenge
- n vale 1, 2 ó 3,
- \blacklozenge
- A representa un grupo
19 o un grupo20 en los cuales:
- \bullet
- Z representa un átomo de azufre o de oxígeno,
- \bullet
- R y R'', idénticos o diferentes, representan ambos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
- \bullet
- R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) donde la parte alquilo es lineal o ramificada, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada,
- \blacklozenge
- X representa un átomo de nitrógeno o un grupo N-R^{1}, donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, aroílo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada, heteroarilo, heteroaroílo o heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) con la parte alquilo lineal o ramificada,
- \blacklozenge
- R^{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}) o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \blacklozenge
- la representación \underbar{- - - - -} indica que el enlace es sencillo o doble, entendiéndose que se respecta la valencia de los átomos,
- entendiéndose que:
- -
- por "arilo" se entiende un grupo fenilo o naftilo, estando estos grupos no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, hidroximetilo, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) o con átomos de halógeno,
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico de 5 a 10 eslabones y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo los grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolino, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno o benzofurano, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados, no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, OH, COOH, alcoxicarbonilo con la parte alcoxi lineal o ramificada, formilo, nitro, ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) hidroximetilo o con átomos de halógeno,
sus enantiómeros y
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 en los cuales n vale 2 y A representa un grupo
-NHCOR', sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en los cuales n vale 3 y A representa un grupo
-CONHR', sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 en los cuales R^{2} representa un grupo metoxi,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 en los cuales X representa un átomo de nitrógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 en los cuales X representa un grupo NPh o NBz, sus
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]acetamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]butanoamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]propanoamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(6-metoxi-4-isoquinolinil)etil]ciclopropanocarboxamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
4-(6-metoxi-4-isoquinolinil)-N-metilbutanoamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinilinil)etil]acetamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
13. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[2-(2-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolinil)etil]acetamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
14. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-{2-[2-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolinil]etil}acetamida,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{2} y n son tales como se han definido en la fórmula (I) y R_{a} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
- el cual se somete a la acción de POCl_{3} para obtener el compuesto de fórmula (III):
- en la cual R^{2}, n y R_{a} están definidos como anteriormente,
- el cual:
- -
- se pone en presencia de paladio/carbono para obtener el compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R^{2}, n y R_{a} están definidos como anteriormente,
- -
- o que se hidrogena en presencia de paladio/carbono para conducir al compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{2}, n y R_{a} están definidos como anteriormente,
- compuesto de fórmula (V) sobre el cual se condensa un compuesto de fórmula G-R'^{1} en la cual G representa un grupo saliente y R'^{1} puede tomar todos los valores de R^{1} a excepción del átomo de hidrógeno, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- donde R^{2}, R'^{1}, n y R_{a} son como se han definido anteriormente,
- formando los compuestos de fórmulas (III) a (VI) el compuesto de fórmula (VII):
- donde R^{2}, n y R_{a} son como se han definido anteriormente y X y la representación \underbar{- - - - -} tienen la misma definición que en la fórmula (I),
- sobre el cual se
condensa una amina de fórmula HNRR' en la cual R y R' tienen la
misma definición que en la fórmula (I), para obtener un
compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de
\hbox{fórmula (I):}
- en la cual R^{2}, R, R', X, n y la representación \underbar{- - - - -} están definidos como anteriormente,
- o compuesto de fórmula (VII) que se somete a una secuencia de reacciones clásicas en química orgánica, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
- en la cual R^{2}, X, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente,
- el cual:
- -
- o bien se hace reaccionar con un cloruro de acilo ClCOR' o con el anhídrido mixto o simétrico correspondiente, donde R' es tal como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular del compuesto de fórmula (I).
- en la cual R^{2}, R', X, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente,
- seguido eventualmente de la acción de un compuesto de fórmula R'_{a}-J en la cual R'_{a} puede tomar todos los valores de R' y J representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para obtener el compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual R^{2}, R', R'_{a}, X, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien se someten a la acción de un compuesto de fórmula (IX):
- en la cual R' es tal como se ha definido anteriormente,
- seguido eventualmente de la acción de un compuesto de fórmula R'_{a}-J tal como se ha definido anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{2}, R, R', n, X y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente y R'' tiene la misma definición que en la fórmula (I),
- pudiendo los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/d) ser sometidos a un agente de tionación tal como el reactivo de Lawesson, por ejemplo, para conducir al compuesto de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual R^{2}, n y la representación \underbar{- - - - -} son como se han definido anteriormente y B representa un grupo C(S)NRR', N(R)C(S)R' ó N(R)C(S)NR'R'', siendo R, R' y R'' como se han definido anteriormente,
formando los compuestos (I/a) a
(I/e) el conjunto de los compuestos de fórmula (I) y que pueden ser
purificados según técnicas clásicas de separación, que se
transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables, y de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de
separación.
16. Composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales de adición de un ácido o
una base farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos para
tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
18. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16, útiles para la fabricación de medicamentos para
el tratamiento de trastornos del sueño, del estrés, de la ansiedad,
de las depresiones estacionales o de la depresión mayor, de
patologías cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo,
del insomnio y la fatiga debidos a los desfases horarios, de la
esquizofrenia, de los ataques de pánico, de la melancolía, de
trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, de trastornos
psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de
Parkinson, de la demencia senil, de las diversas alteraciones
relacionadas con el envejecimiento normal o patológico, de la
jaqueca, de las pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer,
de trastornos de la circulación cerebral, así como en las
disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, de
inmunomoduladores y en el tratamiento del cáncer.
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