PT737685E

PT737685E - Compostos piridinicos processos para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT737685E
Application number: PT96400778T
Authority: PT
Inventors: Pierre Renard; Bruno Pfeiffer; Philippe Delagrange; Marie-Claude Viaud; Gerald Guillaumet; Daniel Mazeas; Herve Vandepoel
Original assignee: Adir
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 2000-10-31
Also published as: GR3034620T3; CA2174033C; ES2150642T3; NO961457L; DK0737685T5; NO961457D0; AU5062996A; CN1058967C; ATE194839T1; JPH08291172A; DE69609371D1; DK0737685T3; EP0737685B1; NO305988B1; FR2732969B1; DE69609371T2; NZ286360A; FR2732969A1; CN1139111A; EP0737685A1

Description

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DESCRIÇÃO “COMPOSTOS PIRIDÍNICOS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos compostos piridínicos, aos processos de preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A invenção descreve novos compostos piridínicos que se verificou serem potentes ligandos dos receptores melatoninérgicos.

Numerosos estudos puseram em evidência, nestes últimos dez anos, o papel capital da melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) no controlo do ritmo circadiano e das funções endócrinas, e os receptores da melatonina foram caracterizados e localizados.

Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100 pp 222 - 226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em particular ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264 - 272) e analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222 - 223) assim como para o tratamento da doença de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 312 - 341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170 - 174). De igual modo, estes compostos mostraram uma actividade sobre determinados cancros (Melatonin - Clinicai Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164 - 165),

sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp 714 - 720), e sobre a diabetes (Clinicai endocrinology, 1986, 24, pp 359 - 364).

Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninérgico constituem, portanto, para o clínico assistente excelentes medicamentos para o tratamento das patologias ligadas às perturbações do sistema melatoninérgico. Assim, a técnica anterior descreve ligandos melatoninérgicos com estrutura não piridínica, como por exemplo o pedido de patente de invenção EP 0 527 687.

Conhece-se na literatura a N-[2-(lH-pirrol[3,2-c]piridm-3-il)-etil]-acelamida (Farmaco Ed. Sei. 1964, 19, pp 741 - 750).

Conhecem-se igualmente na literatura derivados de 4-metil-1 -fenil--pirrol[3,2-b]piridina (YAKHONTOV L.N. et al : Chemical Abstracts, vol 64 (1) 1966 coluna 19584 a (Khim, Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk. Latv. SSR, 1966 (1) pp 80 - 4). e Chemical Abstracts, vol. 64 (1) 1966 coluna 5057d (Biol. Aktivn. Soedin. Akad. Nauk. SSR, 1965, p 83 - 90) mas não se mencionou qualquer actividade farmacológica a seu propósito, sendo estes compostos apresentados como intermediários de síntese para a obtenção dos derivados de 12-aza-P-carbolina. A invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):

R R2-

F na qual • os símbolos Rb R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre halogéneo, hidroxi, 3

Ra e -O-Ra; em que o símbolo Ra representa um grupo alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos trialquilsililo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo e arilalquilo substituído; • o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y na qual - o símbolo A representa uma cadeia alquilénica Ci-C6 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo, - o símbolo B representa um grupo de fórmula geral Bj, B2 ou B3 : —N—C—

R6 Z -N—C—NH— i il r6 z . et -C-N— II Iz r6 (B3) (BI) (B2) nas quais o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e arilalquilo, o símbolo Y representa um radical Yi escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; o símbolo Y pode representar igualmente um átomo de hidrogénio quanto o símbolo B representa um grupo B] ou B2, • e o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral —N — f

Rt 4 / ^ :·> na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre alquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo e arilalquilo substituído; ou o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y tal como definido anteriormente e neste caso o símbolo R5 representa um valor escolhido entre os definidos para Rj, R2, R3 e R4, tais como definidos anteriormente, com a ressalva - de o composto de fórmula geral (I) não poder ser a N-[2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin--3-i l)-etil]-acetamida, - e de o símbolo R7 não poder representar um grupo fenilo quando o átomo de azoto do núcleo piridina da fórmula geral (I) se encontra em posição 7 do heterociclo, o símbolo Ri representa um grupo alquilo em posição 4 do heterociclo e os símbolos R2, R3 e R4 representam átomos de hidrogénio, entendendo-se que : os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono, o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, o termo “arilo” designa um radical fenilo, naftilo ou piridilo, o termo “substituído” afectado às expressões “arilo” e “arilalquilo” significa que estes grupos podem encontrar-se substituídos nos núcleos aromáticos por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; 5 os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) em que, tomados em conjunto ou separadamente, os símbolos Ri, R2 e R3 representam simultaneamente átomos de hidrogénio, - um dos substituintes Ru R2 e R3 representa um radical escolhido entre halogéneo, alcoxi e alquilo e os outros dois representam átomos de hidrogénio, - o símbolo A representa uma cadeia metilénica, - 0 símbolo A representa uma cadeia etilénica, - o símbolo A representa uma cadeia trimetilénica, - o símbolo B representa um grupo -Ν(^)-0(=Ζ)- - o símbolo B representa um grupo -N(Ré)-C(=Z)-NH- - o símbolo B representa um grupo -C(=Z)-N(R6)- - o símbolo Z representa um átomo de oxigénio, - o símbolo Z representa um átomo de enxofre, - o símbolo Y representa um grupo alquilo, - o símbolo Y representa um grupo cicloalquilo, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio, - o símbolo X representa um átomo de enxofre, - e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -N(R7)-.

Por exemplo, a invenção diz respeito aos casos particulares de compostos de fórmula geral (I) que respondem às fórmulas gerais (1) a (11) seguintes :

—V 6 y

(10) Ο) 7

CH2CH2—Β—Υ nas quais os símbolos Ru R2, R3, R4, R7, A, B e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I). A invenção diz mais particularmente respeito aos casos dos compostos de fórmulas gerais (1) a (11) nas quais os símbolos Ri, R2, R3 e R* representam simultaneamente átomos de hidrogénio ou um dos substituintes Ri, R2, R3 ou R4 representa um radical escolhido entre halogéneo, alcoxi e alquilo e os outros substituintes R1? R2, R3 e R4 restantes representam átomos de hidrogénio.

Por exemplo, a invenção diz respeito aos casos particulares dos compostos de fórmula geral (I) que respondem às fórmulas gerais (12) e (13) seguintes :

nas quais os símbolos R7, B e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I)·

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo e hexilo, 8 os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi, os halogéneos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo, os cicloalquilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo; e os grupos alquileno presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, pode-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metanossulfónico, etanossulfónico, canfórico e cítrico.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e as bases orgânicas tais como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina. A invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B! ou Bi tais como definidos na fórmula geral (I), se fazer 00 reagir uma amina de fórmula geral (II):

na qual os símbolos Rt, R2, R3, R4, R^, A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) - ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Illb) :

Hal—lí~Yl (Nla)

O

YrC-0-C-Y, (Illb)

O O podendo o anidrido (Illb) ser misto ou simétrico, nas quais o símbolo Y1 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo para se obter os compostos de fórmula geral (I/a):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, Ró, A, Y! e X têm os significados definidos 10 antes, composto de fórmula geral (I/a) que se submete em seguida ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/b) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R^, A, Y[ e X têm os significados definidos antes, - ou com ácido fórmico para se obter um composto de fórmula geral (I/c):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R<>, A e X têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV): Z - C - N - Y (IV) na qual os símbolos Y e Z têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter os compostos de fórmula geral (I/d):

R R1

N

RS Γ A-N-C-NH—Y (l/d)

X r3 11 na qual os símbolos Rj, R2, R3, R<s, A, X, Y e Z têm os significados definidos antes, e caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B3 tal como definido na fórmula geral (I), se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) :

(V) na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) com uma amina de fórmula geral (VI): (VI) /

HN \ na qual os símbolos R«e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter o composto de fórmula geral (I/e) :

na qual os símbolos Rj, R2, R3, R4, R<;, A, X e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/e) que se submetem ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/f) : 12

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R^, A, X e Y têm os significados definidos antes, entendendo-se que, quando o símbolo R7 tal como definido na fórmula geral (I) representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y tal como definido na fórmula geral (I), e o processo de preparação é análogo ao descrito anteriormente, os reagentes de fórmula geral (IHa), (Illb) e (IV) e o ácido fórmico por um lado ou (VI) por outro lado reagem respectivamente com grupos de fórmula geral -A-NH-R* ou -A-COOH, fixados na posição 1 do heterociclo pirrolopiridina presente na fórmula geral (I), podendo os compostos de fórmula geral (I) obtidos ser : purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito à obtenção dos compostos de fórmula geral (I/g), casos particulares dos compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Ré não representa um átomo de hidrogénio mediante alquilação de um composto de fórmula geral (I/h), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) 13 em que o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio. A invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral (VII)

na qual os símbolos Rls R2, R3 e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula geral (VIII).

1(1 (VIII) \ *4 na qual os símbolos R4 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), podendo os compostos de fórmula geral (I) obtidos ser : purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Por exemplo, a invenção diz respeito ao processo para a preparação dos (i·) compostos de fórmula geral (F) .

na qual os símbolos Ri, R2, R3, Rj e R7 têm os significados definidos na fórmula geral (I) caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo Bt ou B2 tais como definidos na fórmula geral (I), se fazer reagir uma amina de fórmula geral (ΙΓ):

I6 a-nh (10 na qual os símbolos Rj, R2, R3, R^, R7 e A têm os significados definidos na fórmula geral (I) - ou com um composto de fórmula geral (IHa) ou (Illb) :

Hal-C-Y. tila

II 1 O Y-c-o-c-Y, (Illb) o o podendo o anidrido (Illb) ser misto ou simétrico, 15 nas quais o símbolo Yt tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo para se obter os compostos de fórmula geral (I/a’) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R^, R7, A e Yi têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a’) que se submete em seguida ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/b7):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, Rô, R7, A e Yi têm os significados definidos antes, - ou com ácido fórmico para se obter um composto de fórmula geral (I/c’) .

na qual os símbolos Rt, R2, R3, R$, R7 e A têm os significados definidos antes. 16 - ou com um composto de fórmula geral (IV): Z = C =N - Y (IV) na qual os símbolos Y e Z têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter os compostos de fórmula geral (I/d’):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R^, A, Y e Z têm os significados definidos antes, e caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B3 tal como defmido na fórmula geral (I), se fazer reagir um composto de fórmula geral (V’):

na qual os símbolos Rt, R2, R3, R7e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) com uma amina de fórmula geral (VI) :

(VI) na qual os símbolos R6e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter o composto de fórmula geral (I/e’): 17 17

na qual os símbolos Rb R2, R3, Ré, R7, A e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/e’) que são submetidos ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/f) :

na qual os símbolos Rb R2, R3, Ré, R7, A e Y têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a’), (I/b’), (I/c’), (I/d’), (I/e’) e (I/f) o conjunto dos compostos de fórmula geral (Γ), compostos de fórmula geral (F) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito à obtenção dos compostos de 18

fórmula geral (I/g’), caso particular dos compostos de fórmula geral (Γ) em que o símbolo Ré não representa um átomo de hidrogénio mediante alquilação de um composto de fórmula geral (I/h’), caso particular dos compostos de fórmula geral (Γ) na qual o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio.

Por exemplo, a invenção diz respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Γ’) :

na qual os símbolos Rla R2, R3 e R5 têm os significados definidos na fórmula geral

(D caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo Bi ou B2 tais como definidos na fórmula geral (I), se fazer reagir uma amina de fórmula geral (II”):

r A—NH (11") definidos na fórmula na qual os símbolos Rb R2, R3, Ré e A têm os significados geral (I) ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Illb) (l»a)

Hal—C—Y., II O 19 Y-c-o-ç-Y, o o podendo o anidrido (Illb) ser misto ou simétrico, em que o símbolo Yj é tal como definido antes na fórmula geral (I) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo para se obter os compostos de fórmula geral (I/a”):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R^, A e Yj têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que se submete em seguida ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/b”) :

na qual os símbolos Rj, R2, R3, Ré, A e Yj têm os significados definidos antes, - ou com ácido fórmico para se obter um composto de fórmula geral (I/c”) : 20^

na qual os símbolos Rb R2, R3, Ré e A têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV) : Z = C = N - Y (IV) na qual os símbolos Y e Z têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter os compostos de fórmula geral (I/d”) :

na qual os símbolos Rb R2, R3, Ré, A, Y e Z têm os significados definidos antes, e caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B3 tal como definido na fórmula geral (I), se fazer reagir um composto de fórmula geral (V”):

na qual os símbolos Rb R2, R3 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) com uma amina de fórmula geral (VI) :

21 HN

\ Y (VI)

-J na qual os símbolos Ré e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter o composto de fórmula geral (I/e”):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, Ré, A e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/e”) que são submetidos ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/f’):

na qual os símbolos Rl5 R2, R3, Ró, A, X e Y têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a”), (I/b”), (I/c”), (I/d”), (I/e”) e (I/f’) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I”), compostos de fórmula geral (I”) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resma, 22 separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito à obtenção dos compostos de fórmula geral (I/g”), caso particular dos compostos de fórmula geral (I”) na qual o símbolo não representa um átomo de hidrogénio mediante alquilação de um composto de fórmula geral (I/h”), caso particular dos compostos de fórmula geral (I”) na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio. A invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I/i), caso particular dos compostos de fórmula geral (I)

(l/i) na qual os símbolos Ra, R4, R3 e X têm os significados definidos na fórmula geral (I) mediante enxerto do radical Ra num composto de fórmula geral (I/j):

(1/j) na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/i) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a 23 cristalização, a cromatografía, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O enxerto do radical Ra tem lugar por exemplo mediante utilização de um composto de fórmula geral (VII):

Ra-W (VII) na qual o símbolo Ra tem os significados definidos antes e o símbolo W representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável.

Os compostos de fórmula geral (I/j):

na qual os símbolos R4, R,eX têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) podem ser obtidos mediante descarboxilação do composto alcoxilado correspondente.

Pode realizar-se a descarboxilação mencionada anteriormente por exemplo mediante acção do BBr3 ou de uma mistura AIX”3, Rb SH na qual o símbolo X” representa um átomo de halogéneo e o símbolo Rb representa um grupo alquilo. A invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos 24

compostos de fórmula geral (I/k), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

m na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante tratamento ácido de um composto de fórmula geral (I!í), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :

na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes e o símbolo R’i representa um átomo de halogéneo, compostos de fórmula geral (I/k) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igual mente respeito ao processo para a preparação dos tt: 25

compostos de fórmula geral (I/k”), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :

na qual os símbolos R4 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante tratamento ácido de um composto de fórmula geral (I/f’), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

*4

(i/O na qual os símbolos R4 e Rj têm os significados definidos antes e o símbolo R\ representa um átomo de halogéneo, compostos de fórmula geral (I/k”) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou di astereoi sómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente ou são comerciais ou são acessíveis ao especialista da matéria de acordo com a 26 literatura e segundo os exemplos de preparação que são dados a seguir.

Os compostos de fórmula geral (II) são acessíveis, por exemplo, ao especialista na matéria mediante redução de um composto nitrado de fórmula geral (Π/a) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) ou mediante hidrogenação de um composto de fórmula geral (Il/b):

A’—CN (H/b) na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo A’ representa uma cadeia alquilénica em CrC5 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo.

Os compostos de fórmula geral (ΙΓ) são assim acessíveis, por exemplo, ao especialista na matéria mediante redução de um composto nitrado de fórmula geral (II/a’):

27 na qual os símbolos Rb R2, R3, R7 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) ou mediante hidrogenação de um composto de fórmula geral (II/b’) :

na qual os símbolos Rb R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo A’ representa uma cadeia alquilénica em C1-C5 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo.

Os compostos de fórmula geral (II”) são acessíveis, por exemplo, ao especialista na matéria mediante redução de um composto nitrado de fórmula geral (II/a”) :

na qual os símbolos Rh R2, R3 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) ou mediante hidrogenação de um composto de fórmula geral (II/b”): R,

N

A’-CN

O 28 28

na qual os símbolos Rb R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo A’ representa uma cadeia alquilénica em CrC5 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo.

Os compostos de fórmula geral (ΙΙ/a) são por exemplo facilmente acessíveis quando o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio mediante redução de um composto de fórmula geral (II/c):

na qual os símbolos Ri, R2, R3 e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um composto de fórmula geral (Il/d):

na qual os símbolos Rb R2, R3eX têm os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com Ν,Ν-dimetil-formamida para se obter o composto de fórmula geral (Il/e):

na qual os símbolos Rb R2, R3eX têm os significados definidos antes. 29 que se submete em seguida à acção do composto nitrado de fórmula geral (Il/f) : A2-N02 (Il/f) na qual o símbolo A2 representa um radical alquilo em C1-C5 não substituído ou substituído por um ou mais grupos alquilo para se obter, após uma hidrogenação eventual, um composto de fórmula geral (ΙΙ/a) tal como definido anteriormente.

Os compostos de fórmula geral (II/a’) são por exemplo facilmente acessíveis mediante redução de um composto de fórmula geral (Π/c’) : R,

*7 (11/c*)

O na qual os símbolos R1? R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter um composto de fórmula geral (Π/d’) :

na qual os símbolos Rb R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com Ν,Ν-dimetilformamida para se obter o composto de fórmula geral (II/e’):

na qual os símbolos Rj, R2, R3 e R7 têm os significados definidos antes, que se submete em seguida à acção do composto nitrado de fórmula geral (Il/f): A2-N02 (Il/f) na qual o símbolo A2 representa um radical alquilo em CrC5 não substituído ou substituído por um ou mais grupos alquilo para se obter, após uma hidrogenação eventual, um composto de fórmula geral (H/a’) tal como definido anteriormente.

Os compostos de fórmula geral (ΙΙ/b), quando o símbolo A representa um grupo etileno, são de igual modo facilmente acessíveis ao especialista na matéria mediante ciclização de um composto de fórmula geral (Il/g) :

(ti/g) na qual os símbolos Ri, R2, R3 e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (Il/h):

r3 R1 R2- na qual os símbolos Ri, R2, R3 e X têm os significados definidos antes, que se submete em seguida à acção de cloreto de tosilo para se obter um composto de fórmula geral (Il/i) : 31

OTS na qual os símbolos Rj, R2, R3 e X têm os significados definidos antes e o símbolo Ts representa um grupo tosilo, que se faz reagir em seguida com 1,4-diazaciclo-[2-2-2]octano para se obter um composto de fórmula geral (Il/j):

(114) na qual os símbolos Ri, R2, R3 e X têm os significados definidos antes, que se halogena em seguida para se obter um composto de fórmula geral (Il/k):

'Hal (ll/k) na qual os símbolos Ru R2, R3 e X têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, de que se prepara o derivado ciano de fórmula geral (ΙΙ/b) correspondente na qual o símbolo A representa uma cadeia etilénica:

32 na qual os símbolos R1} R2, R3 e X têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral (II/b”), quando o símbolo A representa um grupo etileno, são por exemplo facilmente acessíveis ao especialista na matéria mediante ciclização de um composto de fórmula geral (II/g”):

(ll/g·*) na qual os símbolos Rh R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (II/h”):

(ll/h") na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes, que se submete em seguida à acção de cloreto de tosilo para se obter um composto de fórmula geral (Π/i”):

na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo Ts representa um grupo tosilo, que se faz reagir em seguida com 1,4-díazaciclo-[2- 33 2-2]octano para se obter um composto de fórmula geral (Π/j”): 33

na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes, que se halogena em seguida para se obter um composto de fórmula geral (II/k”):

(ll/k") na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, a partir do qual se prepara o derivado ciano de fórmula geral (II/b”) correspondente na qual o símbolo A representa uma cadeia etilénica :

(ll/b") na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas muito interessantes para o clínico assistente.

Verificou-se que os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que os contêm são úteis para o tratamento das 34 perturbações do sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou, com efeito, que eles não eram tóxicos, dotados de uma muito alta afinidade selectiva para os receptores da melatonina e possuíam importantes actividades sobre o sistema nervoso central e, em particular, revelaram propriedades terapêuticas sobre as perturbações do sono, propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas assim como sobre a microcirculação. Os produtos da invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da psoriase, da obesidade, da insónia, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como das perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio da actividade, verificou-se que os produtos da invenção possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imunomoduladores e que são susceptíveis de ser utilizados no tratamento anticanceroso.

Os compostos serão utilizados de preferência nos tratamentos das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.

Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento de depressões sazonais e de perturbações do sono. 35 A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula geral (I), ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes aceitáveis em farmácia.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que são convenientes para administração oral, parentérica, nasal, per. ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas, mais particularmente entre 1 e 100 mg, por exemplo entre 1 e 10 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum. PREPARAÇÃO 1: 3-(2-ΑΜΝΟΕΤ1Ε>5-ΜΕΤΟΧΙ-1-ΜΕΠΙ^ΡΠ^ΟΕΟ[2>£]ΡΜΟΙΝΑ

Estádio A : l-metil-pírrolo[2.3-/>piridina 16,93 mmol) em

Dissolve-se a pirrol[2,3Z?]piridina (2,00 36 dimetilformamida (DMF) (15,0 cm3), sob atmosfera de árgon. Adiciona-se à temperatura de 0°C durante um intervalo de tempo de 30 minutos hidreto de sódio (60 % em óleo) (0,96 g, 40,0 mmol, 1,5 eq). Após 30 minutos de agitação à temperatura de 0°C, adiciona-se o iodometano (1,49 cm3, 24,02 mmol, 1,5 eq.) gota a gota. Após retomo à temperatura ambiente, deixa-se o meio reaccional sob agitação durante uma hora. Evapora-se a dimetilformamida sob pressão reduzida, retoma-se o produto com água e extrai-se com diclorometano. Uma purificação sobre coluna de sílica (Éter de petróleo (EP)) : (Acetato de etilo (AcOEt)) (7:3) permite isolar o composto do título com um rendimento de 99 %. Este último apresenta-se sob a forma de um óleo alaranjado. ANÁLISE ESPECTROSCÓPICA NO INFRAVERMELHO (IV) (película): v = 1597 cm'1 (C = C, Ar) ANÁLISE ESPECTROSCÓPICA DE RMN (RMN1H (CDClri δ (ppm) 3,85 (s, 3H, CH3), 6,40 (d, 1H, H-3, J3.2 = 3,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, H-5, J5.4 = 7,4 Hz, J5.6 = 5,2 Hz), 7,13 (d, 1H, H-2, J2.3 = 3,3 Hz), 7,85 (d, 1H, H-4, J« = 7,4 Hz), 8,29 (d, 1H, H-6, J6.5 = 5,2 Hz).

Estádio B : 3,3-dibromo-l-metiI-2-oxo-2,3-di-hidro-pirroIo[2,3-6]piridina

Br

CH. ‘3 A uma solução do composto obtido no estádio anterior (5,59 g, 42,3 mmol) em terc.-butanol (80 cm3) adiciona-se perbromato de piridmio (40,58 g, 37 127,0 mmol, 3,0 eq.). Agita-se o meio à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentram-se os solventes por evaporação sob pressão reduzida, retoma-se o produto bruto com água e depois extrai-se com acetato de etilo. Após evaporação obtém-se um sólido alaranjado com um rendimento de 93 %.

Ponto de fusão (P.F.) = 180°C. IV (KBr): v = 1738 cm'1 (C = O), RMN 1H (CDC13) δ) : 3,33 (s, 3H, CH3), 7,11 (dd, 1H, H-5, J5^ = 7,4 Hz, = 5,2

Hz), 7,85 (d, 1H, H-4, J4.5 = 7,4 Hz), 8,27 (d, 1H, H-6, J6.5 = 5,2 Hz).

Estádio C: 3,3,5-tribromo-l-ínetíl-2-oxo-2,3-di-hidro-pirrolo[2,3-Z>|piridina

Br

a) síntese a partir do composto obtido no estádio B

Dissolve-se o composto obtido no estádio B (12,46 g, 40,7 mmol) em DMF (50 cm3). Após adição gota a gota de bromo (4,17 cm3, 81,4 mmol, 2 eq), deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 15 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, retoma-se o produto com água e depois extrai-se com diclorometano. Uma vez evaporado o solvente, lava-se o sólido alaranjado com éter de petróleo. Após secagem obtém-se o composto do título com um rendimento de 85 %.

β) síntese a partir do composto obtido no estádio A

Dissolve-se o composto obtido no estádio A (2,00 g, 15,1 mmol) em terc.-butanol (132 cm3). Adiciona-se lentamente uma quantidade equivalente de 38 38

água (132 cm1). Adiciona-se gota a gota por meio de uma ampola de bromo o bromo (9,28 cm3, 81,2 mmol, 12,0 eq.). Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, elimina-se o terc.-butanol mediante evaporação sob pressão reduzida. Retoma-se a mistura com uma solução de NaHC03 até pH neutro e depois filtra-se. Após secagem obtém-se o composto do título com um rendimento de 91 %.

P.F. = 210°C IV (KBr) : v = 1747 cm'1 (C = O) RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 3,33 (s, 3H, CH3), 7,95 (d, 1H, H-4, = 2,2 Hz), 8,31 (d, 1H,H-6,Jm = 2,2 Hz).

Estádio D: 5-bromo-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-pirrolof2r3-ó]piridina

ch3

Dissolve-se o composto obtido no estádio anterior (0,327 g, 0,85 mmol) em ácido acético (8 cm3). Adiciona-se à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon zinco (4,3 g, 8,5 mmol, 10 eq). Após 30 minutos de agitação à mesma temperatura, filtra-se o meio reaccional e depois evapora-se sob pressão reduzida. Extrai-se o produto bruto com acetato de etilo a pH neutro e depois purifica-se sobre coluna de sílica (EP : AcOEt, 7 : 3). Obtém-se o composto do título com um rendimento de 98 % sob a forma de um sólido alaranjado.

P.F. = 149°C IV (KBr) : v = 1713 cm'1 (C = O). 39 RMN ,H (CDClj) δ = 3,28 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 2H, CH2), 7,59 (s, 1H, H-4), 8,25 (s, 1 Η, H-6).

Estádio E : 5-bromo-l-metiI-pirrolo[2,3-ò]piridina

A 2 g (8,81 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 40 cm3 de tetra-hidrofiirano (THF) anidro, adicionam-se gota a gota 26,4 cm3 (52,85 mmol - 6 eq.) de complexo de borano dimetilssulfureto em solução em THF (2M). Após 2 horas a refluxo, evapora-se o solvente e retoma-se o bruto reaccional com 20 cm3 de metanol e 30 cm3 de HC1 2N. Após 30 minutos a refluxo, evapora-se o metanol e depois neutraliza-se o meio com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-se o produto com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se. Utiliza-se o bruto reaccional directamente na etapa de oxidação.

Suspendem-se 4,72 g (17,61 mmol) de di-hidrato de acetato de manganês (III) em 77 cm3 de ácido acético glacial. A esta suspensão adiciona-se o bruto reaccional anterior em solução em 81 cm3 de ácido acético glacial. Após 1 hora à temperatura de 75°C evapora-se o solvente. Hidrolisa-se o meio, neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Após purificação sobre coluna de gel de sílica (eluente : CH2C12), obtém-se o produto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido (1,38 g). 40

Rendimento : 74 %

P.F. = 48°C IV (KBr): v = 3015 cm'1 (C = C),v= 1575 cm'1 (C = C) RMN 1H (CDC13): δ 3,87 (s, 3H, CH3), 6,39 (d, 1H, J2.3 = 3,8 Hz, H-3), 7,18 (d, 1H, J3.2 = 3,3 Hz, H-2), 8,01 (d, 1H, J« = 2,2 Hz, H-4), 8,34 (d, 1H, = 2,2 Hz, H-6).

Estádio F: l-metiI-5-metoxi-pirrolo[2,3-Ã]piridina

CH. CH3 A 1,37 g (6,49 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 23,6 cm3 de metanol e 36,5 cm3 de DMF anidra, adiciona-se 18,6 g (344,02 mmol) de metilato de sódio e 1,86 g (12,98 mmol) de brometo de cobre. Após 1 hora a refluxo, eliminam-se os solventes sob vazio e hidrolisa-se o bruto reaccional com 50 cm3 de água e depois neutraliza-se com uma solução de ácido clorídrico (6N). Extrai-se o produto com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se. Após purificação sobre coluna de sílica (eluente : AcOEt : EP, 1 : 1), obtém-se 930 mg do produto pretendido sob a forma de um líquido amarelo.

Rendimento : 88 % IV (NaCl): v = 3100 cm*' (C = C), v = 1590 cm'1 (C = C) RMN ,H (CDC13) : δ 3,86 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 6,36 (d, 1H, J3.2 = 3,3 Hz, H-3), 7,15 (d, 1H, J2.3 = 3,3 Hz, H-2), 7,41 (d, 1H, 3« = 2,7 Hz, H-4), 8,12 (d, 1H, 41 Jó-4 = 2,7 Hz, H-6).

Estádio G : 3-formil-5-metoxi-l-metil-pirrolo{2,3-ó]piridina

CHO

A 20,6 cm3 de DMF arrefecidos à temperatura de 0°C, adicionam-se lentamente e sem aumento de temperatura 1,09 cm3 (1,80 g - 11,73 mmol) de oxicloreto de fósforo e depois sempre gota a gota 1,73 g (10,67 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 17 cm3 de DMF. Após 15 minutos à temperatura de 80°C, evapora-se o solvente, hidrolisa-se o grupo reaccional com água, neutraliza-se com uma solução de soda (50 %) e depois extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se. Após purificação sobre coluna de gel de sílica (eluente : AcOEt) e depois recristalização numa mistura de ciclo-hexano/isopropanol (60 cm3/5 cm3), obtém-se o aldeído do título sob a forma de um sólido branco.

Rendimento: 71 %

P.F. = 105 - 106°C IV (KBr) : v = 3100 cm'1 (C = C), v = 1660 cm'1 (C = O) RMN 1H (CDC13): δ 3,92 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, CH3), 7,79 (s, 1H, H-2), 8,06 (d, 1H, J« = 2,9 Hz, H-4), 8,19 (d, 1H, J6_* = 2,9 Hz, H-6), 9,95 (s, 1H, CHO).

Estádio H : 5-metoxi-l-metíI-3-(2-nitroviníI)-pirrolo[2,3-A]piridina 42

Ν02

Solubilizam-se 1,44 g (7,55 mmol) do composto obtido no estádio anterior em 36 cm3 de nitrometano. Adicionam-se 1,16 g (18,93 mmol) de acetato de amónio seco e mantém-se depois a mistura à temperatura de 120°C durante 3 horas e 30 minutos. Após arrefecimento total, precipita-se o produto no meio e filtra-se então sobre vidro sinterizado lavado várias vezes com éter. Obtêm-se 1,47 g de um sólido amarelo.

Rendimento . 83 %

P.F. = 185°C IV (KBr) : v = 1610 cm1 (N02) RMN 1H (CDC13) : δ 3,93 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, CH3), 7,49 (d, 1H, J4.6 = 2,6 Hz, H-4), 7,63 (d, IH, H-2), 7,65 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH), 8,20 (d, 1H, J = 14,2 Hz, CH), 8,21 (d, 1H, J6_4 = 2,6 Hz, H-6).

Estádio 1: 5-metoxi-l-metiI-3-(2-nitroetil)-pirrolo[2,3-ó]piridina

NO, A 100 mg (4,29 10'4 mmol) do composto obtido no estádio anterior em 43 solução em 7,8 cm3 de clorofórmio e 2,7 cm3 de isopropanol, adiciona-se 215 mg de sílica (230 - 400 mesh) e depois, gradualmente, 40 mg (1,07 mmol) de boro-hidreto de sódio. Após 30 minutos à temperatura ambiente, adicionam-se novamente 40 mg (1,07 mmol) de boro-hidreto de sódio. Decorridos 30 minutos, filtra-se a mistura sobre celite. Concentra-se o filtrado e depois purifica-se sobre coluna de gel de sílica (eluente : AcOEt: EP, 1:1). Obtêm-se 65 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido amarelo pálido.

Rendimento : 64 %

P.F. = 59 - 60°C RMN 1H (CDC13) : δ 3,43 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, CH3), 4,63 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 7,02 (s, 1H, H-2), 7,32 (d, 1H, = 4,6 Hz, H-4), 8,13 (d, 1H, J6^ = 2,9 Hz, H-6).

Estádio J : 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-l-metil-pirrolo[2,3-Z>]piridina

a) síntese a partir do composto do estádio I

Dissolvem-se 50 mg (2,12 10"4 mmol) do composto obtido no estádio anterior em 1 cm3 de metanol. Após adição de 10 mg de níquel de Raney mantém-se o sistema sob pressão de hidrogénio à temperatura de 60°C durante 2 horas e meia. Após arrefecimento, filtra-se o níquel sobre celite e lava-se com diclorometano. Concentra-se o filtrado e obtêm-se 40 mg da amina pretendida sob a forma de um óleo. Utiliza-se o produto nas etapas seguintes sem purificação.

Rendimento : 92 % IV (NaCl): v = 3300 - 3000 cm'1 (NH2) RMN 1H (CDClj) : δ 1,56 (s largo, 2H, NH2), 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 3,00 (t, 44 2 H, J = 6,7 Hz, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 7,00 (s, 1H, H-2), 7,38 (d, 1H, J« = 2,8 Hz, H-4), 8,11 (d, 1H, = 2,8 Hz, H-6).

β) síntese a partir do composto do estádio H A 90 mg (2,36 mmol) de hidreto duplo de lítio e de alumínio em suspensão em 2 cm3 de tetra-hidrofurano anidro adicionam-se 100 mg (4,29 10-4 mmol) do composto obtido no estádio H em solução em 4 cm3 de tetra-hidrofurano e 4 cm3 de dioxano. A partir do final da adição consome-se a totalidade do produto inicial. Destrói-se o excesso de hidreto mediante adição progressiva de 0,09 cm3 de água, 0,09 cm3 de solução de soda a 15 % e 0,27 cm3 de água. Após 15 minutos, filtra-se o precipitado, lava-se com diclorometano. Concentra-se o filtrado e obtêm-se 70 mg da amina sob a forma de um óleo que se utiliza nas etapas seguintes de síntese sem purificação.

Rendimento : 79 %

PREPARAÇÃO 2 : 3-(2-AMINOETIL)-1 H-PIRROLO[2,3-6]PIRIDINA

nh2

preparação 2 H

Estádio A : 3-(2-nitrovinil)-lH-pirrolo[2,3-£]piridina

Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas a partir do estádio H e utilizando a 3-formil-lH-pirrolo[2,3-£]piridina (Verbiscar A.J., J. Med. Chem., 15, 1972, 149 - 152) como produto de partida.

Rendimento : 88 %

P.F. = decomposição > 255°C 45 IV (KBr): ν - 3300 - 3000 cm'1 (ΝΗ), ν = 1615 cm1 (Ν02) RMN 1Η (DMSO-d^) : δ 7,26 (dd, 1Η, J5>4 = 4,7 Hz, J5.6 = 8,1 Hz, H-5), 8,07 (d, 1H, J = 13,5 Hz,CH), 8,37 (d+s, 3H, J = 13,5 Hz, CH + H-6 + H-2), 8,49 (d, 1H, J5-4 = 8,1 Hz, H-4), 12,7 (s largo, 1H, NH).

Estádio B: 3-(2-nitroetil)-lH-pirrolo[2,3-6Jpiridina Rendimento : 61 %

P.F.. = 145°C IV (KBr): v = 3300 - 2500 cm'1 (NH), v - 1525 cm'1 (N02) RMN 1H (CDCI3) : Ô 3,49 (t, 1H, J = 7,1 Hz, CH2), 4,67 (t, 1H, J = 7,1 Hz, CH2), 7,13 (dd, 1H, J5_4 = 7,8 Hz, h* = 4,6 Hz, H-5), 7,23 (s, 1H, H-2), 7,92 (dd, 1H, J« = 1,3 Hz, J4.5 = 7,8 Hz, H-4), 8,35 (dd, 1H, Jw = 1,3 Hz, J6.5 = 4,6 Hz, H-6), 10,25 (s largo, 1H, NH).

Estádio C : 2-(2-aminoetil)-lH-pirrolo[2,3-£]piridÍna

Rendimento : quantitativo Óleo IV (NaCl): v = 3300 - 3000 cm'1 (NH2) RMN lH (DMSO-dé) : δ 1,70 (s largo, 2H, NH2), 2,69 - 2,84 (m, 4H, 2xCHa), 7,00 (dd, 1H, J5^ = 7,8 Hz, = 4,7 Hz, H-5), 7,21 (s, 1H, H-2), 7,92 (dd, 1H, J« = 1,5 Hz, 14.5 = 7,8 Hz, H-4), 8,16 (dd, 1H, J6^ = 1,5 Hz, J6.5 = 4,7 Hz, H6), 11,29 (s largo, 1H, NH). PREPARAÇÃO 3 3-(2-AMINOETIL)-5-METOXI-lH-PIRROLO[2,3-ò]-

PIRIDINA 46

Estádio A : 3r5,5-tribromo-2-oxo-ly3-di-hidro-pirrolo[2,3-í»]piridina A temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota o bromo (54 cm3; 1,05 mol) a uma solução de lH-pirrolo[2,3-ó]piridina (10 g; 0,084 mol) em /-butanol (660 cm3) e água (660 cm3). Após 19 horas de agitação, evapora-se o férc-butanol, alcalinisa-se a fase aquosa residual com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Isola-se o produto desejado mediante filtração e, após secagem sob vazio na presença de pentóxido de fósforo, obtém-se o composto do título, 26,7 g de um sólido castanho.

Rendimento : 85 %

P.F. = 157°C IV (KBr): v = 3300 - 3000 cm'1 (NH2), v = 1746 cm'1 (C = O) RMN 1H (CDC13) : δ 7,98 (d, 1H, = 2,7 Hz, H-4), 8,33 (d, 1H, J6.4 = 2,7 Hz, H- 6), 10,39 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Estádio B : 5-bromo-2-oxo-l,3-di-hidro-pirrolo[2,3-á]pindina

Sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, adiciona-se zinco em pó (8,8 g; 135 mmol), gradualmente, a uma solução do composto obtido no estádio anterior (5 g, 13,5 mmol) em ácido acético (100 cm3). Após 3 horas de forte agitação, hidrolisa-se o meio reaccional com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Após secagem sobre MgS04, evapora-se a fase orgânica e co-evapora-se 47 ✓ Λ,*'· com tolueno. Purifica-se o resíduo sólido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : CH2C12 : MeOH, 95:5), o que permite obter o composto do título sob a forma de um sólido alaranjado (2,2 g).

Rendimento : 76 %

P.F. = 250°C IV (KBr) : v : 3300 - 3000 cm'1 (NH), v : 1728 cm'1 (C = O) RMN 1H (DMSO-dé) : δ 4,10 (s, 2H, CH2), 7,67 (d, 1H, = 2,3 Hz, H-4), 8,07 (d, 1H, J6A = 2,3 Hz, H-6), 11,06 (s, 1H, NH).

Estádio C : 5-bromo-lH-pírroIo[2,3-£]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, adiciona-se gota a gota uma solução 1,0 M de complexo de boro-hidreto-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano (37,6 cm3; 37,6 mmol) ao composto obtido no estádio anterior (2 g; 9,4 mmol) em suspensão em tetra-hidrofurano (50 cm3) a 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante 35 minutos à temperatura ambiente e evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 N e aquece-se até à dissolução completa do sólido. Após arrefecimento, alcalinisa-se a solução com uma solução aquosa de soda 6 N e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Solubiliza-se o resíduo em ácido acético (20 cm3) e adiciona-se à temperatura ambiente uma suspensão de acetato de manganês (III) di-hidratado (4,1 g; 15,28 mmol) em ácido acético (20 cm3). Após 45 minutos de agitação à temperatura de 75°C, evapora-se a solução até à secura e co-evapora-se com tolueno; alcalinisa-se o resíduo, retomado com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após extracção com acetato de etilo (4 48 vezes), secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente . EP : AcOEt, 6:1) para se obter 920 mg de um sólido ligeiramente amarelo.

Rendimento. 50 %

P.F. = 176°C IV (KBr): v : 3300 - 3000 cm’1 (NH) RMN ,H (CDClj): δ 6,39 (d, 1H, J3_2 = 2,9 Hz, H-3), 7,30 (d, 1H, J2_3 = 2,9 Hz, H-2), 8,01 (d, 1H, J4^ = 2,2 Hz, H-4), 8,29 (d, 1H, J6_, = 2,2 Hz, H-6), 10,9 (s, 1H, NH). Estádio D : 5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-Z>]piridina

Suspende-se uma mistura do composto obtido no estádio anterior (986 mg; 5,0 mmol), de metilato de sódio (14,3 g; 265 mmol), e de brometo cuproso (1,43 g; 10,01 mmol) em dimetilformamida (32 cm3) e metanol (20 cm3) e depois aquece-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Após evaporação dos solventes, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo; leva-se a fase aquosa a pH neutro com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N e extrai-se duas novas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com água, secam-se sobre MgS04 e evaporam-se para se obter um sólido que se purifica mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : CH2C12 / MeOH : 99:1). Obtém-se o produto metoxilado sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo (530 mg). Rendimento : 72 %

P.F. = 162°C IV (KBr): v : 3300 - 3000 cm'1 (NH) RMN ,H (CDC13) : δ 3,83 (s, 3H, OCH3), 6,38 (d, 1H, J3.2 = 2,9 Hz, H-3), 7,28 (d.

I 49 I 49

1Η, J2.3 = 2,9 Hz, H-2), 7,41 (d, 1H, J« = 2,6 Hz, H-4), 8,06 (d, 1H, - 2,6 Hz, H-6), 10,26 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Estádio E : 3-formil-5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-A]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, adiciona-se gota a gota o oxicloreto de fósforo (1,5 cm3; 15,5 mmol) à dimetilformamida (20 cm3) mantida à temperatura de 0°C. Dez minutos mais tarde adiciona-se por meio de uma agulha de transferência uma solução do composto obtido no estádio anterior (230 mg; 1,55 mmol) em dimetilformamida (5 cm3). Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 0°C antes de ser aquecida progressivamente até 80°C. Após duas horas de agitação, evapora-se a mistura reaccional até à secura e retoma-se com água, alcalinisa-se a fase aquosa com hidróxido de sódio aquoso a 50 % e extrai-se com acetato de etilo. Uma vez as fases orgânicas lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : EP-AcOEt, 2:1, depois a 1 : 1 e depois 1 : 2). Obtém-se o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (113 mg). Rendimento: 41 %

P.F. = degradação acima de 191°C IV (KBr) : v : 3300 - 3000 cm1 (NH), 1657 cm'1 (C = O) RMN 1H (DMSO-de): δ 3,79 (s, 3H, OCH3), 7,85 (d, 1H, J4 6 = 3,0 Hz, H-4), 8,04 (d, 1H, J6.4 = 3,0 Hz, H-6), 8,32 (s, 1H, H-2), 9,83 (s, 1H, HCHO), 12,50 (s, 1H, NH). Estádio F : 5-metoxi-3-(2-nitrovinil)-l H-pirrolo[2,3-á|piridina

Aquece-se o composto obtido no estádio anterior (260 mg; 1,48 mmol) em nitrometano (8 cm3) a 90°C na presença de acetato de amónio (285 mg; 3,7 50 mmol) durante 3 horas. Após evaporação do solvente, obtém-se o composto nitrovinílico sob a forma de um sólido amarelo (166 mg).

Rendimento : 51 %

P.F. = 231°C IV (KBr): v : 3300 - 3000 cm'1 (NH), v = 1500 cm'1 (N02) RMN ,H (DMSO-dé): δ 3,91 (s, 3h, OCH3), 7,97 (d, 1H, J4,6 = 2,7 Hz, H-4), 8,08 (d, 1H, J6A = 2,7 Hz, H-6), 8,14 (d, 1H, J = 13,4 Hz, CH), 8,30 (s, 1H, H-2), 8,37 (d, 1H, J = 13,4 Hz, CH), 12,57 (s, 1H, NH).

Estádio G : 5-metoxi-3-(2-nitroetil)-lH-pirrolo[2,3-ó]piridina

Suspende-se sob atmosfera de árgon e em meio anidro, o derivado nitrovinílico obtido no estádio anterior (155 mg, 0,71 mmol) em isopropanol (14 cm3) e clorofórmio (4,3 cm3) na presença de sílica (355 mg). Adiciona-se gradualmente o boro-hidreto de sódio (140 mg; 3,55 mmol). Após duas horas de agitação à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional sobre celite, lava-se o resíduo sólido várias vezes com clorofórmio e com álcool isopropílico. Purifica-se o produto obtido após evaporação do solvente mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : CH2C12 : MeOH, 99 . 1), obtém-se o composto do título sob a forma de um sólido branco (90 mg).

Rendimento : 58 %

P.F. = decomposição acima de 125°C IV (KBr) : v : 3300 - 3000 cm'1 (NH); v = 1540 cm'1 (N02) RMN 1H (DMSO-d*) : δ 3,31 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 7,67 (s, 1H, H-2), 8,05 (d, 1H, J« = 2,8 Hz, H-4), 8,40 (d, 1H, 51 J6.4 = 2,8 Hz, H-6), 12,0 (s, 1H, NH).

Estádio H : 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-6]piridina

Sob atmosfera de hidrogénio, agita-se fortemente o composto obtido no estádio anterior (85 mg; 0,38 mmol) em metanol (2 cm3) à temperatura de 60°C na presença de níquel de Raney durante 22 horas. Filtra-se o meio reaccional sobre celite; lava-se o resíduo sólido com metanol. Após evaporação do solvente, suspende-se o resíduo (72 mg; 0,38 mmol) em diclorometano (1 cm3) sob árgon. PREPARAÇÃO 4 : 7-CLORO-3-CIANOMETIL-FURO[2,3-c]PIRIDINA

Estádio A : 2-cloro-3-(oxiran-2-il-metiIoxi)-piridina : Νγ10/~^

Cl

Dissolvem-se 15 g (132 mmol) de 2-cloro-3-piridinol em 100 cm3 de DMF e depois adiciona-se à temperatura de 0°C, espátula a espátula, 6,34 g (158,6 mmol) de hidreto de sódio a 60 % (previamente lavado). Mantém-se a mistura sob agitação durante 45 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Adicionam-se em seguida 103,5 cm3 (1,32 mmol) de epicloridrina em solução em 25 cm3 de DMF. Mantém-se a agitação durante 3 horas à temperatura de 60°C. Após retomo à temperatura ambiente, evapora-se a DMF , hidrolisa-se a mistura com 200 cm3 de água e depois extrai-se com CH2CI2. Seca-se a fase orgânica com MgS04 e depois evapora-se. Purifica-se o epóxido mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : AcOEt. EP, 7 : 3). Isolam-se 20,1 g de produto puro, sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 81 %

P.F. = 34 - 36°C IV (KBr): v : 3030 cm'1 (CH2 epóxido), v = 1280 e 1200 cm'1 (C-O-C) RMN lH (CDC13) : δ 2,78 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, H = 4,6 Hz, Ar-Q-CH,-CH-CHZ); 2,88 (t, 1H, H = 4,6 Hz, Ar-Q-CH,-CH-CHZ); 3,32 - 3,36 (m, 1H, ÇH-CH2), 4,00 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-0-ÇH2-CH), 4,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J = 11,4 Hz, Ar-0-ÇH2-CH), 7,14 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,1 Hz, H^), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Hpir), 7,97 (d, 1H, J = 4,4 Hz, Hpir).

Estádio B : 7-cloro-3-hidroximetil-23-di-hidrofuro[2,3-clpiridina

OH Cl

Dissolve-se 1 g (5,39 mmol) do composto obtido no estádio anterior em 10 cm3 de tetra-hidrofurano e depois adicionam-se à temperatura de -78°C durante 15 minutos 5,4 cm3 (10,8 mmol) de diisopropilamideto de lítio (2M) em solução em 8 cm3 de THF. Após 5 minutos de agitação, hidrolisa-se com 20 cm3 de água a -78°C e depois deixa-se subir até à temperatura ambiente. Evapora-se o THF. Após extracção com CH2C12 seca-se a fase orgânica sobre MgS04. A evaporação seguida por uma cromatografia sobre coluna de sílica (eluente . AcOEt :EP:3 . 1) conduz a 53 O, 7 g do composto do título sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 70 %

P. F. = 110-112°C IV (KBr): v : 3500 - 3000 cm'1 (OH); v = 1215 cm'1 (C-O-C) RMN 1H (CDC13) : δ 1,96 (t, 1H, J - 4,1 Hz, OH), 3,72 - 3,81 (m, 1H, CH), 3,82 - 3,86 (m, 2H, CH2-OH), 4,60 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 8,8 Hz, 0-CH2), 4,78 (t, 1H, J = 8,8 Hz, 0-CH2), 7,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Hpir), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Hpir). Estádio C : 7-cloro-3-tosiIoximetil-2.3-di-hidrofuro[2,3-c]piridina

Adiciona-se uma solução de 1,54 g (8,08 mmol) de cloreto de tosilo, dissolvido em 15 cm3 de CH2C12 anidro, à temperatura de 0°C, a uma mistura de 1 g (5,39 mmol) do composto obtido no estádio anterior dissolvido em 25 cm3 de CH2C12 e 2,25 cm3 (16,2 mmol) de trietilamina. Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Após evaporação sob vazio, cromatografa-se o produto bruto sobre coluna de sílica (eluente : EP : AcOEt, 3:1). Isolam-se assim 1,72 g do produto puro sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 94 %

P.F. = 139- 140°C IV (KBr): v : 1634 e 1171 cm'1 (0-S02) RMN ,H (CDCI3) : δ 2,45 (s, 3H, CH3), 3,88 - 3,97 (m, 1H, CH), 4,09 - 4,21 54 (m, 2 H, CH2-OTS), 4,44 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 6,0 Hz, 0-CH2), 4,71 (t, 1H, J = 9,9 Hz, 0-CH2), 7,06 (d, 1H, J - 4,9 Hz, Hpir), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Harom), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz, HJ, 7,75 (d, 1H, J = 4,9 Hz, H^). EM m/z 340 (M + 1)

Estádio D: 7-cloro-3-metileno-2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridina

Cl

Dissolvem-se 3 g (8,84 mmol) do composto obtido no estádio anterior em 30 cm3 de acetonitrilo e depois adicionam-se 1,24 g (10,60 mmol) de l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano à temperatura ambiente. Mantém-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 80°C sob atmosfera inerte. Após evaporação sob vazio cromatografa-se o produto bruto sobre coluna de sílica (eluente : EP/AcOEt : 1/1) para se obter 1,28 g de produto puro sob a forma de um sólido branco.

Rendimento: 87 %

P.F. =98- 100°C IV (KBr) : v = 1640 cm'1 (C = CH2) RMN 1H (CDC13) : δ 5,24 (t, 2H, J = 2,9 Hz, 0-CH2), 5,31 (m, 1H, =CH2), 5,67

Cl 55 A 1 g (5,97 mmol) do composto obtido no estádio anterior dissolvido em 30 cm3 de CC14, adiciona-se uma espátula de 2,2’-azobisisoobutironitrilo e 6,56 g (1,08 mmol) de N-bromossuccinimida. Aquece-se o meio reaccional a refluxo por meio de uma lâmpada de 75 W, sob atmosfera inerte, durante 4 horas. Após retomo à temperatura ambiente evapora-se o solvente. Hidrolisa-se com 50 cm3 de água e depois extrai-se com CH2C12. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se. Purifica-se o produto bruto mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : EP : AcOEt, 8 : 2). Isola-se 1,08 g do composto do título puro sob a forma de um sólido branco.

Rendimento: 74 %

P.F. = 105°C IV (KBr) : v : 3500 - 3000 cm'1 (OH); v = 1215 cm'1 (C-O-C) RMN 1H (CDC13) : δ 4,51 (s, 2H, CH2), 7,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Hpir), 7,80 (s, 1H, CH), 8,28 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Hpir).

Estádio F : 7~cloro-3-cianometil-furo[2,3-c]píridina

A 680 mg (2,77 mmol) do composto obtido no estádio anterior dissolvido em 15 cm3 de DMF, adicionam-se, à temperatura ambiente, 270 mg (4,15 mmol) de KCN. Mantém-se a agitação durante 5 horas. Evapora-se a DMF sob vazio e depois purifica-se o produto bruto mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : EP : AcOEt, 6 : 4). Isolam-se 477 mg do composto do título sob a 56 forma de um sólido branco.

Rendimento : 90 %

P.F. = 125°C IV (KBr) : v = 2230 cm'1 (CN) RMN 1H (CDC13) : δ 3,69 (s, 2H, CH2); 7,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz, HpJ, 7,76 (s, 1H, CH); 8,20 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Hpir). PREPARAÇÃO 5 : 3-(2-AMINOEIlL>4-METTL-l-FENIL-PIRROLO[2,3-c]PIRIDrNA PREPARAÇÃO6: 3-(2-AMNOEm>lH-PIRROLO[2,3-6]PIRIDINA PREPARAÇÃO7. 3-(2-AMlNOETIL)-l,4-DIMEm-PIRROLO[2,3-è]PIRIDINA PREPARAÇÃO8: 3-(2-AMNOEIIL>l^-DIMET[L-PIRROLO[2,3-è]PIRIDINA PREPARAÇÃO9: 3-(2-AMINOBUTIL>l-FENIL-PIRROLO[2,3-ó]PIRIDINA PREPARAÇÃO 10 : 3-(2-AMINOEnL>5-METOXI-l-MEnL-2-FENIL-PIRROLO[2,3-è]-

PIRIDINA

PREPARAÇÃO 11: 3-(2-AMINOETL>2-FEML-PIRROLO[2,3-ó]PIRIDINA

Estádio A : l-benzenossulfonilpirrolo[2,3-£]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, suspende-se soda moída (5,3 g; 132 mmol) em diclorometano (55 cm3) à temperatura de 0°C, adicionam-se sucessivamente o cloreto de benziltrietilamónio (250 mg; 1,1 mmol), o 7-azaindol (5 g; 42,3 mmol) e gota a gota o cloreto de benzeno-sulfonilo (6,8 cm3; 52,9 mmol) em 57 diclorometano (17 cm3). Após 15 minutos de agitação à temperatura de 0°C e depois duas horas à temperatura ambiente, filtra-se o meio sobre vidro sinterizado; lava-se o sólido com diclorometano. Após evaporação do solvente cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo . acetato de etilo, 3:1) para se obter 10,7 g de sólido branco.

Rendimento : 98 %

P.F. = 134°C IV (KBr): v = 1370 cm'1 (SO,); v = 1175 cm'1 (S02) RMN 1H (CDC13) : δ 6,45 (d, 1H, J32 = 2,8 Hz, H-3), 7,48 - 7,63 (maciço, 5H aromáticos, H-2; H-4), 7,11 (dd, 1H, J5^= 4,4 Hz, J5-4 = 8,0 Hz, H-5), 7,76 (d, IH, J = 7,4 Hz, aromático), 8,15 (d, 1H, J = 7,4 Hz, aromático), 8,32 (d, 1H, J6.5 = 4,4 Hz, H-6).

Estádio B : l-benzeno-sulfonil-2-trimetilestanhopirroIo[2,5-ójpiridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, dissolve-se o composto obtido no estádio anterior (5 g, 19,4 mmol) em tetra-hidrofurano (100 cm3) na presença de N,N,N\N’-tetrametiletilenodiarnina (2,9 cm3; 19,4 mmol); adiciona-se uma solução de diisopropilamideto de lítio 2 M à temperatura de -22°C à mistura anterior. Após 30 minutos de agitação à temperatura de -22°C, adiciona-se o cloreto de trimetil-estanho (7,7 g; 38,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 cm3) ao anião; agita-se a reacção durante 30 minutos antes de se adicionar a água. Após extracção com diclorometano (3 vezes), seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se para se obter um sólido que se purifica sobre gel de sílica (eluente . éter de petróleo . acetato de etilo, 8 : 1); obtêm-se 6,15 g de um produto sólido branco.

Rendimento : 76 %

P.F. = 139 - 140°C IV (KBr): v = 1364 cm'1 (S02); v = 1167 cm'1 (S02) RMN ,H (CDClj): δ 0,49 (s, 9H, SníCH^), 6,73 (s, 1H, H-3), 7,10 (dd, 1H, J5.6 = 4,4 Hz, J5^ = 8,1 Hz, H-5), 7,42 - 7,56 (m, 4H, 3 aromáticos, H-4), 7,75 (d, 1H, J = 7,35 Hz, aromático), 8,12 (d, 1H, J = 7,35 Hz, aromático), 8,31 (d, 1H, J6.5 = 4,4 Hz, H-6).

Estádio C : l-benzeno-sulfonil-2-fenilpirrolo[2,3-Z>]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio seco, aquece-se a refluxo durante 44 horas a mistura do composto obtido no estádio anterior (6,44 g; 15,3 mmol), de iodobenzeno (2 cm3; 18,36 mmol), de cloreto de benziltrietilamónio (3,5 g; 15,3 mmol) e de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) (540 mg, 0,76 mmol) em acetonitrilo (180 cm3); após uma nova adição de cloreto de bis-(triefenilfosfina)--paládio (II) (540 mg; 0,76 mmol), aquece-se a mistura a refluxo durante 20 horas. Evapora-se a mistura até à secura; a purificação do resíduo sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1) permite obter 2,7 g de sólido castanho.

Rendimento : 53 %

P.F. = 66°C IV (KBr) : v = 1399 cm'1 (S02); v = 1187 cm'1 (S02) RMN 1H (CDC13) : δ 6,50 (s, 1H, H-3), 7,16 - 7,56 (m, 10 H, aromáticos), 7,77 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J5.4 = 8,1 Hz, H-5), 7,87 (d, 1H, J4.5 = 8,1 Hz, H-4), 8,47 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-6). 59 59

Estádio D : 3-formH-2-fenil-lH-pirrolo[2,3-ò]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, adiciona-se gota a gota oxicloreto de fósforo (0,550 cm3; 5,86 mmol) à temperatura de 0°C à DMF (10 cm3), a esta mistura agitada durante 10 minutos à temperatura de 0°C, adiciona-se o composto obtido no estádio anterior (1,31 g; 3,9 mmol) em DMF (30 cm3). Agita-se o meio durante 30 minutos à temperatura de 0°C e depois aquece-se à temperatura de 80°C durante 14 horas, evapora-se a mistura reaccional até à secura na presença de tolueno. Retoma-se o resíduo com água e leva-se a pH básico com soda a 50 %; extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (4 vezes). Dissolvem-se os resíduos insolúveis em água e acetato de etilo em ácido clorídrico 6 M com aquecimento; alcalinisa-se a solução ácida com soda a 50 % e extrai-se com acetato de etilo (3 vezes). Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se para se obter um sólido que se purifica mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano : metanol, 99 : 1).

Rendimento : 76 %

P.F. = superior a 250°C IV (KBr): v = 3440 cm'1 (NH); v = 1667 cm'1 (C = O) RMN ,H (CDC13) : δ 7,30 (dd, 1H, J5^= 5,2 Hz, J5.4 = 7,7 Hz, H-5), 7,58 - 7,62 (m, 3H, aromáticos), 7,80 - 7,83 (m, 2H, aromáticos), 8,38 (d, 1H, J6_5 = 5,2 Hz, H-6), 8,50 (d, 1H, J ) 8,6 Hz, H-4), 9,96 (s, 1H, CHO), 12,94 (s, 1H, H-l).

Estádio E : 3-(2-nitrovinil)-2-fenil-lH-pirrolo[2,3-A]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, solubiliza-se o composto obtido no estádio anterior (675 mg; 3,0 mmol) em nitrometano (45 cm3) na presença de acetato de amónio (705 mg; 9,1 mmol). Após 20 horas a refluxo, arrefece-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C e filtra-se sobre vidro sinterizado; isola-se o sólido amarelo que se lava com diclorometano e com água. Após secagem, isolam-se 593 mg de um sólido amarelo.

Rendimento : 74 %

P.F. = superior a 250°C IV (KBr) : v = 3431 cm'1 (NH); v = 1584 cm'1 (N02), v = 1315 cm'1 (N02) RMN 1H (DMSO-dé): δ 7,29 - 8,53 (série de maciços, aromáticos e vinílicos, 10 H), 13,10 (s, 1H, H-l).

Estádio F: 3-(2-nitroetiI)-2-fenil-lH-pirrolo[2,3-A]piridina

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, suspende-se o composto obtido no estádio anterior (585 mg; 2,2 mmol) em clorofórmio (46 cm3) e isopropanol (23 cm3) na presença de sílica 230 - 400 mesh (1,14 g) e de boro-hidreto de sódio (210 mg, 5,5 mmol). Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se ácido acético até interrupção da libertação gasosa; filtra-se a mistura sobre celite, lava-se o resíduo sólido com diclorometano e com metanol. Após evaporação dos solventes e purificação sobre gel de sílica (eluente : diclorometano : metanol, 99 : 1), obtêm-se 554 mg de um sólido branco.

Rendimento : 94 %

P.F. = 180°C IV (KBr) : v = 3449 cm'1 (NH), v = 1539 cm'1 (N02)

RMN ,H (DMSO-dé) : δ 3,52 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH2), 4,81 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH-N02), 7,09 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, H-5), 7,41 - 7,66 (maciço, 5 H 61 aromáticos), 8,07 (d, 1H, J = 8,6 Hz, H-4), 8,23 (d, 1H, J = 5,2 Hz, H-6), 11,92 (s, 1H, H-l).

Estádio G : 3-(2-aminoetil)-2-fenil-lH-pirrolo[2,3-é]piridina

Sob uma pressão de hidrogénio de 55 p.s.i., agita-se o composto obtido no estádio anterior (50 mg; 0,19 mmol) em ácido acético (5 cm3) na presença de óxido de platina em quantidade catalítica. Após 21 horas de agitação à temperatura ambiente, filtração sobre celite e evaporação dos solventes, obtém-se um óleo que se utiliza na acetilação directamente.

PREPARACAO 12 : 3-(2-Ai\HNOEnL)-5-BROMO-lH-PIRROLO[2,3-è]PIRIDINA

Estádio A : 5-bromo-3-dimetiIaminometil-lH-pirroIo[2,3-Z>]piridina

Aquece-se a refluxo durante 24 horas a mistura de 5-bromo-1H--pirrolo[2,3-b]piridina obtida no estádio C na preparação 3 (1,0 g; 5,1 mmol), de paraformaldeído (330 mg) e de cloreto de dimetilamónio (840 mg) em terc.-butanol (30 cm3). Adicionam-se novamente paraformaldeído (110 mg) e cloreto de dimetilamónio (380 cm3) ao meio reaccional antes de agitar a refluxo durante 18 horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura; ao resíduo retomado com água adiciona-se ácido clorídrico concentrado até pH igual a 1. Lava-se a fase aquosa 3 vezes com éter dietílico antes de se levar até pH = 10 com soda a 50 %. Após extracção da fase aquosa com acetato de etilo (3 vezes), seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois evapora-se. Utiliza-se o óleo obtido directamente na reacção seguinte.

Estádio B : iodeto de 3-(5-bromo-lH-pirroIo[2,3-£Jpiridinil)-inetiltriinetil--amónio

Retoma-se o composto obtido no estádio anterior (5,1 mmol, quantidade de 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina utilizada) em acetona (20 cm3) e iodometano (0,635 cm3; 10,2 mmol). Adiciona-se metanol em uma pequena quantidade para evitar a aglomeração do amónio formado. Agita-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e depois evapora-se até à secura para se obter um sólido branco que se utiliza na reacção seguinte.

Estádio C : 5-bromo-3-cianometil-lH-pirrolo[2,3-A|piridina

Dissolve-se o composto obtido no estádio anterior em dimetilformamida (25 cm3) na presença de cianeto de potássio (1,65 g; 25,5 mmol = 5 equivalentes em relação à quantidade de 5-bromo-lH-pirTolo[2,3-b]piridina). Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, e depois à temperatura de 50°C durante 48 horas, adiciona-se, ao meio reaccional que se agita durante mais 15 horas à 63 temperatura de 50°C cianeto de potássio (1,65 g; 25,5 mmol). Evapora-se a mistura reaccional na presença de tolueno; retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com água (3 vezes) e depois com salmoura (1 vez). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se para se obter um sólido. A purificação sobre coluna de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 2:1) permite obter 460 mg de sólido branco.

Rendimento : 38 % em 3 etapas P.F. = 169°C IV (KBr) : v = 2260 cm'1 (CN); v = 3132 cm'1 (NH) RMN 1H (DMSO-de) : δ 4,07 (s, 2H, CH2-CN), 7,56 (s, 1H, H-2), 8,30 (s, 1H, H-4), 8,32 (s, 1H, H-6), 11,94 (s, 1H, H-l).

Estádio D : 3-(2-aminoetiI)-5-bromo-lH-pirrolo[2,3-A]piridina

Ao composto obtido no estádio anterior (100 mg; 0,42 mmol) em tetra--hidrofurano anidro (5 cm3) sob atmosfera de árgon, adiciona-se gota a gota à temperatura de 0°C uma solução de borano-tetra-hidrofurano (1,26 cm3 de uma solução 1,0 M; 1,26 mmol). Agita-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas antes de se evaporar até à secura; retoma-se o resíduo com ácido clorídrico 6 M ao mesmo tempo que se aquece até à dissolução do precipitado. Após arrefecimento da solução, adiciona-se soda a 50 % até pH = 10; extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 vezes). Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se a fase orgânica para se obter um óleo que se utiliza na reacção seguinte.

PREPARAÇÃO 13 : 1 -AMlNOETIL-PIRROLO[2,3-ó]PIRIDINA 64 64

Estádio A : l-bromoetil-pirrolo[2 J-é]piridna

Dissolve-se o 7-azaindol (ou pirrolo[2,3-6]piridina) (1 g, 8,47 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (5 cm3) sob atmosfera inerte. Adiciona-se lentamente o hidreto de sódio (60 % em óleo) (0,51 g, 21,2 mmol) à mistura reaccional. Agita-se o meio durante uma hora à temperatura ambiente. Adiciona-se gota a gota o anião do 7-azaindol previamente formado por meio de uma ampola isobárica a uma solução de 1,2-dibromoetano (7,3 cm3, 84,7 mmol) em solução em DMF (4 cm3). Após evaporação da DMF, hidrolisa-se o resíduo com H20 e depois extrai-se com acetato de etilo : seca-se a fase orgânica sobre MgS04. A evaporação do solvente, seguida por uma purificação sobre coluna de sílica (EP/AcOEt, 8 : 2) permite isolar o composto do título com um rendimento de 67 % sob a forma de um óleo. RMN ,H (CDC13) : δ (ppm) : 3,76 (t, 2H, CH2, JCH2-ch2 = 6,6 Hz), 4,68 (t, 2H, CH2, Jch2-ch2 = 6,6 Hz), 6,46 (d, 1H, H-3, J3.2 = 2,7 Hz), 7,07 (dd, 1H, H-5, J5.6 = 4,8 Hz, J5.4 = 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, H-2, J2.3 = 3,7 Hz), 7,91 (dd, 1H, H-4, J4.5 = 7,9 Hz, J4.6 -1,5 Hz), 8,30 (dd, 1H, H-6, J6.5 = 4,8 Hz, Jw = 1,5 Hz).

Estádio B : l-azidoetilpirrolo[2,3-6]piridina 65 65

Adiciona-se o composto obtido no estádio anterior (1,2 g, 5,33 mmol) dissolvido em DMF (30 cm3) a uma solução de azoteto de sódio (NaN3) (1,04 g, 16 mmol) em DMF (30 cm3) sob atmosfera inerte. Mantém-se o meio reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente seguida por uma hidrólise (H20) e por uma extracção com AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se. Purifica-se o produto bruto sobre coluna de sílica (EP/AcOEt, 8 : 2) para se obter o composto pretendido sob a forma de um óleo com um rendimento de 84 %. RMN 1H (CDC13) : δ (ppm) : 3,60 (t, 2H, CH2, JCH2-ch2 = 5,2 Hz), 4,31 (t, 2H, CH2, Jch2-ch2 = 5,2 Hz), 4,31 (t, 2H, CH2, Jch2-ch2 = 5,2 Hz), 6,38 (d, 1H, H-3, J3.2 = 3,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, H-5, J5^ = 7,7 Hz, J5^ = 4,7 Hz), 7,13 (d, 1H, H-2, J2.3 = 3,3 Hz), 7,8 (dd, 1H, H-4, J4.5 = 7,7 Hz, J« = 1,5 Hz), 8,22 (dd, 1H, H-6, J6_, = 1,5 Hz, J6.5 = 4,7 Hz).

Estádio C : l-aminoetil-pirrolo[2,3-6]piridina

Solubiliza-se o composto obtido no estádio anterior (1,15 g; 6,14 mmol) em etanol (7 cm3). Adiciona-se paládio de Lindlar (165 mg, 15 % em massa) e coloca-se o meio reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas à temperatura ambiente. Após filtração sobre celite seguida por uma evaporação obtém-se o composto sob a forma de um óleo com um rendimento quantitativo. RMN ,H (CDCI3) : δ (ppm) : 3,17 (t, 2H, CH2, JCH2-ch2 = 5,9 Hz), 4,3 (t, 2H, CH2, 66 JCH2-CH2 = 5,9 Hz), 6,44 (d, 1H, H-3, J3.2 = 3,3 Hz), 7,04 (dd, 1H, H-5, J5A = 7,7 Hz, J5-6 = 4,8 Hz), 7,23 (d, 1H, H-2, J2.3 = 3,3 Hz), 7,89 (dd, 1H, H-4, = 7,7 Hz, J« = 1,5 Hz), 8,27 (dd, 1H, H-6, = 1,5 Hz, J6.5 = 4,8 Hz).

PREPARAÇÃO 14 : 3-CIANOMETIL-5-METOXI-FURO-[3,2-6]PIRIDINA

Estádio A : 2-iodo-5-(oxiran-2-il-metiloxi)-piridína

Arrefece-se à temperatura de 0°C, 1,84 g (8,33 mmol) de 5-hidroxi-2--iodopiridina em solução em 18 cm3 de DMF. Adicionam-se 220 mg (9,10 mmol) de hidreto de sódio por várias vezes. Após 30 minutos à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 6,5 cm3 (7,70 g - 53,26 mmol) de epicloridrina em solução em 3 cm3 de DMF. Mantém-se à temperatura de 60°C durante 2 horas. Evapora-se o solvente. Retoma-se o resíduo com H20 e extrai-se com CH2C12. Após secar e concentrar a fase orgânica, purifica-se o produto sobre coluna de sílica, eluente . acetato de etilo . éter de petróleo, 5.5.

Obtêm-se 2 g de um sólido alaranjado (P.F. = 43 - 44°C). Rendimento 84 %.

Estádio B: (2,3-di-hidro-5-iodo-furo[2,3-A]piridín-3-il)-metanol

Arrefece-se à temperatura de -78°C 1 g (3,01 mmol) de composto obtido no estádio anterior em solução em 10 cm3 de tetra-hidrofurano anidro. Gota a gota, adicionam-se 3,01 cm3 (7,22 mmol) de diisopropilamida de lítio 2 M diluídos em 5 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 2 horas à temperatura de -78°C, hidrolisa-se com 20 67 cm3 de água e extrai-se com CH2CI2. Após secagem sobre MgS04 e concentração da fase orgânica, purifica-se o produto sobre coluna de sílica normal : eluente : acetato de etilo : éter de petróleo, 2:1. Isolam-se 620 mg de um sólido amarelo (P.F. = 120°C). Rendimento 62 %.

Estádio C : 5-iodo-3-tosiloximetiI-furo[3,2-6]piridína

Arrefece-se à temperatura de 0°C, 1,85 g (6,68.10'3 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 60 cm3 de diclorometano anidro. Adicionam-se gota a gota 2,3 cm3 (2,03 g, 20,03 mmol) de trietilamina e depois 1,91 g (10,01 mmol) de cloreto de tosilo em solução em 20 cm3 de diclorometano. Após 30 horas à temperatura ambiente, evapora-se o solvente. Purifica-se sobre coluna de sílica normal; eluente acetato de etilo . éter de petróleo, 1:3. Isolam-se 2,54 g de um sólido branco (P.F. : 138 - 139°C). Rendimento : 88 %.

Estádio D : 5-metoxi-3-metil-furo[3,2-Z>]piridina A 2,54 g (5,89 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 25 cm3 de DMF, adicionam-se 1,27 g (23,57 mmol) de metilato de sódio. Após 1 hora e 30 minutos à temperatura de 80°C, adicionam-se 320 mg (5,89 mmol - 1 eq) de metilato de sódio. Após 3 horas, evapora-se o solvente e retoma-se o resíduo com H20. Extrai-se com CH2CI2. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04. Após evaporação do solvente, purifica-se sobre coluna de sílica; eluente acetato de etilo : éter de petróleo, 1:3.

Obtém-se 580 mg de um óleo incolor. Rendimento 60 %.

Estádio E : 3-bromometil-5-metoxi-furo[3,2-Z>|piridina

Aquece-se a refluxo durante 9 horas e 30 minutos, 350 mg (2,14 mmol) 68 de composto obtido no estádio anterior em 7 cm3 de tetracloreto de carbono anidro, 400 mg (2,25 mmol) de NBS (N-bromo-succinimida) recristalizada em água e uma ponta de espátula de 2,2’-azobis-2-metilpropionitrilo. Evapora-se então o solvente e purifíca-se o resíduo sobre coluna de sílica; eluente : acetato de etilo : éter de petróleo, 5 :95.

Obtêm-se 340 mg de um sólido alaranjado (P.F. : 86 - 87°C). Rendimento : 65 %.

Estádio F : 3-cianometil-5-metoxi-furo[3,2-A]piridina A 340 mg (1,40 mmol) do composto obtido no estádio anterior em solução em 10 cm3 de DMF, adicionam-se 150 mg (2,25 mmol) de cianeto de potássio. Após 10 horas à temperatura ambiente, evapora-se o solvente. Purifica-se o resíduo sobre coluna de sílica. Eluente : acetato de etilo : éter de petróleo, 1:2.

Obtêm-se 220 mg de um sólido branco (P.F. : 95 - 96°C). Rendimento : 83 %.

PREPARAÇÃO 15 : 3-CIANOMETIL-7-METOXI-FURO[2,3-c]PIRIDINA

OCH3

CN

Estádio A : 3-metiI-7-metoxi-2,3-di-hidro-furo[2r5-c]piridina A 2,25 g (6,65 mmol) do composto obtido no estádio C da preparação 4 dissolvidos em 30 cm3 de Ν,Ν-dimetilformamida, adícionam-se 1,44 g (26,6 mmol) de metilato de sódio à temperatura ambiente. Mantém-se a agitação à temperatura de 69 69

80°C sob atmosfera inerte. Após evaporação sob vazio, extrai-se o produto bruto com CH2C12. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se sob vazio. Cromatografa-se o produto bruto sobre coluna de sílica (eluente . EP : AcOEt: 6 : 4) para se obter 0,84 g de produto puro sobre a forma de um óleo amarelo.

Rendimento: 78 % EM m/z 164 (M+ 1) RMN 1H (CDC13) : δ 2,18 (s, 3H, CH3), 4,08 (s, 3H, 0-CH3), 7,03 (d, 1H, J = 6 Hz, Hpir), 7,87 (d, lH,J = 5,lHz,Hpir).

Estádio B : 3-bromometiI-7-metoxi-furo[2,3-c]piridina : A 0,840 g (5,15 mmol) do composto obtido no estádio anterior dissolvido em 15 cm3 de CC14, adiciona-se uma espátula de A.I.B.N. e 0,963 g (5,411 mmol) de N-bromo-succinimida. Aquece-se o meio reaccional a refluxo por meio de uma lâmpada de 75 W, sob atmosfera inerte, durante 4 horas. Após retomo à temperatura ambiente, evapora-se o solvente. Hidrolisa-se com 30 cm3 de água e extrai-se depois com CH2C12. Seca-se a faz orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se. Purifica-se o produto bruto mediante cromatografía sobre coluna de sílica (eluente : EP : AcOEt, 8 : 2). Isola-se 0,573 g do composto pretendido.

Rendimento: 46 %

P.F. : 110- 111°C IV (cm1) (KBr) : 1230 e 1210 (C-O-C-) RMN 1H (CDCI3) δ 4,07 (s, 3H, 0-CH3), 4,51 (s, 2H, CH2), 7,19 (d, 1H, J = 5,15 Hz, Hpir), 7,69 (s, 1H, CH), 7,94 (d, 1H, J = 5,15 Hz, Hpir).

Estádio C : 3-cianometil-7-metoxi-furo[2,3-c]piridina : 70

A 360 mg (1,48 mmol) do composto obtido no estádio anterior dissolvido em 10 cm3 de DMF, adicionam-se, à temperatura ambiente, 155 mg (2,38 mmol) de KCN. Mantém-se a agitação durante 5 horas. Evapora-se a DMF sob vazio e depois purifica-se o produto bruto mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : EP : AcOEt, 6 : 4). Isolam-se 210 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido branco.

Rendimento : 75 % IV (KBr): 2235 cm'1 (CN) RMN 1H (CDC13) δ 3,72 (s, 2H, CH2), 4,11 (s, 3H, 0-CH3), 7,12 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Hpir), 7,72 (s, 1H, CH), 7,97 (d, 1H, J = 5,15 Hz, Hp,r). PREPARAÇÃO 16 : 4-ACETAMIDO-l-TRIMETILSILIL-BUT-l-INO Estádio A : O-tosil-but-3-in-l-ol

OTs

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro a uma solução de 3-butin-l-ol (0,540 cm3, 7,13 mmol) e de trietilamina (2 cm3; 14,3 mmol) em diclorometano (15 cm3) adiciona-se à temperatura de 0°C o cloreto de tosilo (1,5 g; 7,85 mmol) em diclorometano (10 cm3). Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, hidrolisa-se a reacção com água e extrai-se com diclorometano (2 vezes). Lava-se a fase orgânica com água (3 vezes), seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. A purificação sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 5 : 1) do resíduo permite obter um óleo (1,37 g).

Rendimento : 86 %

Estádio B: 0-tosiI-4-trimetilsilil-but-3-in-l-ol

Me3Si.

OTs

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, a uma solução do composto obtido no estádio anterior (6,45 g; 28,8 mmol) em tetra-hidrofurano (130 cm3) à temperatura de -78°C adiciona-se gota a gota uma solução de butil-lítio 1,6 M em hexano (18,9 cm3, 30,2 mmol). Ao cabo de uma hora de agitação à temperatura de -78°C, adiciona-se lentamente o cloreto de trimetilsililo (5,5 cm3; 43,1 mmol). Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de -78°C e durante 1 hora à temperatura ambiente antes de se hidrolisar com água; extrai-se o meio com diclorometano (2 vezes) e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, a purificação sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 95 : 5) do resíduo permite obter 7,71 g de um óleo.

Rendimento : 90 %

Estádio C: 4-azido-l-trimetilsilil-but-l-ino

Sob atmosfera de árgon e em meio seco, agita-se a mistura do composto obtido no estádio anterior (5,45 g; 18,4 mmol) e de azoteto de sódio (3,6 g; 55,2 mmol) em dimetilformamida (25 cm3) à temperatura ambiente durante 48 horas.

Dilui-se o meio com acetato de etilo e lava-se com água (5 vezes). Após secagem 72 sobre sulfato de magnésio, a evaporação dos solventes permite obter um óleo (3,08 g) que se reduz directamente.

Estádio D : 4-amino-l-trimetilsilil-but-l-ino

MegSi

NH2

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, adiciona-se gota a gota uma solução do composto obtido no estádio anterior (1,96 g; 11,7 mmol) em éter dietílico (80 cm3) a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (560 mg; 14,6 mmol) em éter dietílico (40 cm3). Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, hidrolisa-se a reacção com 0,570 cm3 de água, 0,570 cm3 de soda a 15 % e 1,71 cm3 de água; filtra-se o meio sobre celite, lavando-se o resíduo com éter dietílico e 1,4-dioxano. A evaporação dos solventes permite obter um óleo que se acetila directamente.

Estádio E : 4-acetamido-l-trimetilsilil-but-l-ino

We3Si

NHCOCK,

Sob atmosfera de árgon e em meio seco, ao composto obtido no estádio anterior dissolvido em diclorometano (30 cm3) e em piridina (2,6 cm3) adicionam-se lentamente e à temperatura de 0°C o anidndo acético (1,3 cm3; 14,0 mmol) Após 22 horas de agitação à temperatura ambiente, hidrolisa-se o meio com água e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com água (5 vezes) e com salmoura (2 vezes), seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Purifica-se 73 o resíduo oleoso sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 2 :1) para se obter 1,50 g de um sólido branco.

Rendimento : 70 %, 3 etapas P.F. = 84°C IV (KBr): v : 3268 cm*1 (NH), v : 1655 cm'1 (C = O)

RMN 1H (CDC13) : δ 0,15 (s, 9H, (CH3)3), 1,99 (s, 3H, COCH3), 2,43 (t, 2H, J3_, = 6,0 Hz, H-3), 3,38 (q, 2H, J4.3 = J4-5 = 6,0 Hz, H-4), 5,76 (s, 1H, NH). PREPARAÇÃO 17 :4-AMINO-3-IODO-PIRIDINA Ν' NH-

Estádio A : 4-terc.-butanamido-piridina

N NHCOíBu

Sob atmosfera de árgon e em meio seco, a uma solução de 4-amino-piridina (1 g; 10,6 mmol) e de trietilamina (1,9 cm3; 13,25 mmol) em diclorometano (15 cm3) adicionam-se lentamente e à temperatura de 0°C o cloreto de pivaloílo (1,4 cm3; 11,7 mmol) em diclorometano (2 cm3). Agita-se a reacção durante 10 minutos à temperatura de 0°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente antes de se diluir com diclorometano e se lavar com água (2 vezes). Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação dos solventes, purifica-se o resíduo sobre gel de sílica (eluente : diclorometano : metanol, 99 : 1) para se obter 1,7 g de sólido branco.

Rendimento : 91 %

P.F. : 135°C

Estádio B: 3-iodo-4-terc.-butanamido-piridina

fY ^^'NHCOfBu

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, a uma solução do composto obtido no estádio anterior (4,4 g; 24,7 mmol) e de tetrametiletilenodiamina (8,9 cm3, 59,25 mmol) em tetra-hidrofurano (100 cm3) adiciona-se gota a gota, à temperatura de -78°C, uma solução de butil-lítio 1,6 M em hexano (37 cm3; 59,25 mmol). Após 1 hora e 30 minutos de agitação a uma temperatura compreendida entre -20°C e -10°C, adiciona-se uma solução de iodo (9,4 g; 37,05 mmol) em THF (20 cm3) à reacção por transferência a -78°C. Agita-se o meio durante 10 minutos à temperatura de -78°C e durante 30 minutos à temperatura ambiente antes de se adicionar água; extrai-se o meio com acetato de etilo (2 vezes), lavando-se a fase orgânica com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação dos solventes, purifica-se o resíduo sobre gel de sílica (eluente : éter de petróleo : acetato de etilo, 1:1) para se obter 6,16 g de um sólido branco.

Rendimento : 82 %

P.F. : 158°C

Estádio C: 4-amino-3-iodopiridina

Agita-se a refluxo durante 15 horas o composto obtido no estádio 75 anterior (2,21 g; 7,3 mmol) em suspensão em uma solução de ácido sulfurico a 10 % em água (73 cm3). Após arrefecimento, alcaliniza-se a solução com soda a 50 % e extrai-se com acetato de etilo (2 vezes). Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano : metanol, 95 . 5) para se obter 1,54 g de um sólido branco.

Rendimento : 97 %

P.F. : 80 - 81°C IV (KBr) : v : 3525 cm'1 (NHa) RMN 1H (CDC13) : δ 4,69 (s, 2H, NHa), 6,59 (d, 1H, = 5,15 Hz, H-5), 8,11 (d, 1H, Jg_5 = 5,15 Hz, H-6), 8,57 (s, 1H, H-2).

EXEMPLO l:N-l2-(5-IVlETQXl-l-METlL-PlRROLOf2.3-^IPIRlDIN-3 rL)-ETlLI--ACETAMIDA

NH-C ch3

A 70 mg (3,42.10-4 mmol) do composto obtido na preparação 1 em solução à temperatura de 0°C em 0,7 cm3 de diclorometano anidro adiciona-se 0,08 cm3 de piridina e 0,04 cm3 de anidrido acético (4,09.10-4 mmol - 42 mg). Após 30 minutos à temperatura de 0°C, hidrolisa-se o meio com 1 cm3 de água, neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. *Γ>

Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o produto sobre coluna de gel de sílica e obtém-se sob a forma de um sólido (70 mg). Rendimento . 83 %

P.F. = 115- 116°C IV (KBr): v = 3300 cm'1 (NH), v = 1630 cm'1 (C = O) RMN 1H (CDC13) : δ 1,98 (s, 3H, CO-CH3); 2,91 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2), 3,56 (q, 2H, J = 6,8 Hz, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 5,50 (s largo, 1H, NH), 6,99 (s, 1H, H-2), 7,38 (d, 1H, J« = 2,7 Hz, H-4), 8,12 (d, 1H, J6_4 = 2,7 Hz, H-6). EM m/z 248 (M + 1)

EXEMPLO 2 : N-[2{l-H-PIRROLO[2,3-*]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-ACETAMIDA

Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas partindo da preparação 2, obtém-se o composto do título.

Rendimento : 54 %

P.F. = 168°C RMN 1H (DMSO-dô) : δ 1,75 (s, 3H, CH3); 2,78 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 3,29 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,05 (dd, 1H, J5^ = 7,8 Hz, - 4,7 Hz, H-5), 7,22 (s, 1H, H-2), 7,95 (d, 1H- J4.5 = 7,8 Hz, H-4), 8,13 (d, 1H, Jw = 4,7 Hz, H-6). EM m/z 204 (Μ + 1)

EXEMPLO 3 : N-[2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]--ACETAMIDA A uma suspensão da preparação 3 em diclorometano (1 cm3) sob árgon, à temperatura de 0°C, adicionam-se a piridina (86 cm3) e depois o anidrido acético (43 cm3; 0,46 mmol) (tomando-se então a solução límpida); agita-se a mistura 77 reaccional durante 2 horas e 30 minutos à temperatura de 0°C e durante 1 hora à temperatura ambiente (presença de um precipitado); hidrolisa-se o meio com água. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e duas vezes com acetato de etilo, após o que se lavam as fases orgânicas com água. Após secagem sobre MgS04 e evaporação dos solventes, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : CH2C12 : MeOH, 9:1). Obtém-se o composto do título sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo (33 mg).

Rendimento : 37 % em duas etapas P.F. = 159°C IV (KBr): v = 3300 - 3000 cm'1 (NH), v = 1630 cm'1 (CO) RMN 1H (DMSO-de) : δ 1,73 (s, 3H, CO-CH3); 2,81 (t, 2H, J = 7,6 Hz, CH2), 3,38 (q, 2H, J = 7,6 Hz, CH2), 3,93 (s, 3H, OCH3), 7,63 (d, 1H, J2., = 2,4 Hz, H-2), 7,95 (d, 1H, J4,6 = 2,7 Hz, H-4), 8,37 (t, 1H, J = 7,6 Hz, NH-CO), 8,40 (d, 1H, J6.4 = 2,7 Hz, H-6), 11,9 (s, largo, 1H, H-l). EM m/z 234 (M + 1)

EXEMPLO 4 : N-[2-(7<XORO-FURO[2^c]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-ACETAMroA

A 200 mg (1,04 mmol) do composto obtido quando da preparação 4 dissolvido em 10 cm3 de anidrido acético, adicionam-se sucessivamente 31 mg (0,52 mmol) de níquel de Raney e 125 mg (1,56 mmol) de acetato de sódio. Mantém-se a 78 agitação durante 12 horas à temperatura de 50°C sob atmosfera de hidrogénio. Após retomo à temperatura ambiente, filtra-se o catalisador sobre celite. Após evaporação até à secura, hidrolisa-se o produto com 25 cm3 de água e extrai-se com CH2CI2. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se sob vazio. Purifica-se o produto mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : CH2CI2 : MeOH, 95 . 5). Isolam-se 187 mg de produto puro sob a forma de um sólido.

Rendimento : 75 %

P.F. = 104°C IV (KBr) : v = 3310 cm'1 (NH), v = 1660 cm'1 (C = O) RMN 1H (CDCI3 + D20): δ 1,97 (s, 3H, CH3); 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 3,57 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 7,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Hpir), 7,66 (s, 1H, CH), 8,21 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Ηρ^). EM m/z 239 (M + 1)

EXEMPLO 5: N-[2-(FUR012,3-c]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-ACETAMIDA

Dissolvem-se 200 mg (0,84 mmol) do composto obtido no exemplo 4 em 15 cm3 de ácido acético e depois adicionam-se 308 mg (4,7 mmol) de zinco. Mantém-se a agitação à temperatura de 60°C durante 5 horas sob atmosfera de árgon. Após retomo à temperatura ambiente, filtra-se o catalisador sobre algodão. Após evaporação à secura, hidrolisa-se o produto com NaHC03 a 5 % e extrai-se com CH2CI2. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se sob vazio Purifica-se o produto mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : CH2CI2 : MeOH, 95 : 5). Isolam-se 144 mg de produto puro sob a forma de um sólido. 79

Rendimento : 84 %

P.F. = 90 °C IV (KBr): v = 3290 cm'1 (NH), v = 1660 cm'1 (C = O) RMN lH (CDC13 + D20): δ 1,95 (s, 3H, CH3); 2,91 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 3,57 (q, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 7,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Hpir), 7,58 (s, 1H, Hpir), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H^), 8,85 (s, 1H, H,*). EM m/z 205 (M + l) EXEMPLOS 6 a 22 ;

Procedendo conforme descrito no exemplo l mas substituindo o anidrido acético pelo anidrido ou pelo cloreto de acilo apropriado, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 6 : Ν-[2-(5-ΜΕΤΟΧΙ-1-ΜΕΤΙΙ^ΡΙΚΚΟίΟ[2^-6]ΡΙΚΙΟΙΝ-3-Ιί)--ETIL] -PROPION AMID A

EXEMPLO 7 : N-|2-(5-METOXI-l-METlL-PIRROLO|2,3-/»]PlRIDIN-3-lL)--ETEL]-BUTERAMIDA

EXEMPLO 8 : N-[2-(5-METOXI-l-METEL-PIRROLO[2^-A]PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-PENTANAMIDA

EXEMPLO 9 : N-[2-(5-METOXl-l-METIL-PIRROLO[2,3-ò]PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-HEXANAMroA

EXEMPLO 10 : N-(2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO|2.3-ò|PIRIDIN-3-IL)--ETIL]-2-IODO ACET AMID A

EXEMPLO 11 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-A]PIRIDIN-3-IL)--ETIL J -TRIFL U O RO ACET A MID A 80

EXEMPLO 12 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-AlPIRIDIN-3-IL)--ETDLJ-ISOPENTANAMIDA

EXEMPLO 13 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-éJPIRlDIN-3-IL)--ETILJ-CICLOPROPILCARBOXAMIDA

A 450 mg (2,19 mmol) do composto da preparação 1 em solução à temperatura de 0°C em 9 cm3 de diclorometano anidro adiciona-se 0,37 cm3 (2,63 mmol) de trietilamina e 0,24 cm3 (2,63 mmol) de cloreto de ciclopropilcarbonilo. Após 1 hora à temperatura de 0°C, hidrolisa-se o meio com água, neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de magnésio evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o produto sobre coluna de gel de sílica (eluente = acetato de etilo) e obtém-se sob a forma de um sólido amarelo.

Rendimento : 77 %

P.F. : 133°C IV (KBr) . v = 3233 cm'1 (NH), v - 1639 cm'1 (C = O). RMN ,H (CDC13) : δ 0,64 - 0,70 (m, 2H, ciclopropilo), 0,91 - 0,97 (m, 2h, ciclopropilo), 1,18 - 1,26 (m, 1H, ciclopropilo), 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz, Ar-CH2-), 3,54 (q, 2H, J = 6,6 Hz, -CHrNH), 3,79 (s, 3H, N-CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3). 5,65 - 5,78 (maciço, 1H, NH), 6,97 (s, 1H, H-2), 7,35 (d, 1H, J = 2,9 Hz, H-4), 8,08 81 (d, 1H, J = 2,9 Hz, H-6). EMm/z : 274 (M+ 1)

EXEMPLO 14 : N-[2 (5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-£]PIRn)IN-3-IL)--ETILI-CICLOBUTILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 15 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-£]PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-CICLOPENTILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 16 : N-l2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETIL]-CICLO-HEXILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 17 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-ò]PIRIDIN-3-IL)--ETEL] -CICLOPROPILMETILC ARBOXAMID A

EXEMPLO 18 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL- PIRROLO[2J-Ã]PlRIDIN-3-IL)--ETBLJ-ALILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 19 : N-[2-(5-ME TO\I-l-MET!L-PIRROLO| 2.3-6] PIRIDIX-3-IL)--ETEL1-ISOBUTIRAMIDA

EXEMPLO 20 : N-I2-(5-METOXI-l-METIL-PIRRQLO[2,3-6]PIRIDIN-3-lL)--ETIL]-PROPENILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 21 : N-|2-(5-\IETOXI-l-METIL-PIRROLOf 2,3-6] PIRIDEV-3-IL)--ETELJ-BROMOACETAMIDA

EXEMPLO 22 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETIL] -HEPT AN AMID A

EXEMPLO 23 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETIL]-FORMAMIDA

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando o ácido 82 7ί fórmico em vez do anidrido acético, obtém-se o composto do título. EXEMPLOS 24 a 32 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas substituindo o anidrido acético pelo isocianato ou isotiocianato apropriado, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 24 : N-[2-(5-METOXI-l i\1ETIL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETIL|-N’-METELUREIA

EXEMPLO 25 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-£]PIRIDIN-3-IL)--ETELJ-N^-ETIL UREIA

EXEMPLO 26 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL- PIRROLO[2,3-A]PIRIDIN-3-IL)--ETBL] -N ’ -PROPIL UREIA

NH—CO—NH—CHj—CH^—CHg A 470 mg (2,29 mmol) do composto obtido na preparação 1 em solução à temperatura de 0°C em 5 cm3 de diclorometano anidro adiciona-se 0,40 cm3 (2,75 mmol) de trietilamina e 0,26 cm3 (2,75 mmol) de isocianato de propilo. Após 2 horas à temperatura de 0°C, hidrolisa-se o meio com água, neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o produto sobre coluna de gel de sílica (eluente = acetato de etilo) e obtém-se sob a forma de um sólido amarelo (490 mg). 83 83

Rendimento : 74 %

P.F. 102- 103°C IV (KBr) : v = 3233 cm'1 (NH), v = 1625 cm'1 (C = O). RMN 1H (CDC13): δ 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 1,46 (sextupleto, 2H, J = 7,4 Hz, CH2-CH3), 2,90 (t, 2H, J = 6,6 Hz, Ar-CHj), 3,07 (q, 2H, J = 6,6 Hz, CH^-NH-CO-), 3,48 (q, 2H, J - 7,4 Hz, CO-NH-CH2), 3,79 (s, 3H, N-CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,20 - 4,29 (maciço, 1H, NH), 4,31 - 4,40 (maciço, 1H, NH), 6,97 (s, 1H, H-2), 7,37 (d, 1H, J = 2,9 Hz, H-4), 8,09 (d, 1H, J = 2,9 Hz, H-6). EM m/z : 291 (Μ + 1)

EXEMPLO 27 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-*]PIRIDl]V-3-IL)--ETIL]-N’-BUTILUREIA

EXEMPLO 28 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETEL] -N ’ -METILTIOUREIA

EXEMPLO 29 : N-[2-(5-METOXI-l-IVlETlL-PIRROLOI2,3-A|PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-N^ETILTIOUREIA

EXEMPLO 30: N-[2-(5-METOXI-l-METlL-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)--ETIL]-N’-PROPILTIOUREIA

EXEMPLO 31 : N-[2-(5-METOXI-l-METIL-PIRROLO|2.3-6|PIRIDrN-3-IL)--ETIL]-N’-BUTILTIOUREIA

EXEMPLO 32 : N-[2-(5-METOXl-l-\IETIL- PIRROLO[2.3-AJPIRIDr\-3-IL)--ETIL]-N’-CCLOPROPILUREIA EXEMPLOS 33 A 38 ;

Procedendo conforme descrito no exemplo 2, mas utilizando os reagentes 84 84

apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 33 : N-[2-(l-H-PIRROLO[W]PlRIDIN-3-IL)-ETILl-PROPIONAMIDA EXEMPLO 34 : N-[2-(l-H-PIRROLO[23^1PIRIDIN-3-IL)-EnL]-CICLOPROPIL--CARBOXAMIDA

EXEMPLO 35 : N-[2-(l-H-P[RROLO[23-è]PIRlDIN-3-IL)-EnL]-CICLOBUTLL--CARBOXAMIDA EXEMPLO 36 : N-J2-(l-H-PIRROLO[23^|PIRIDIN^-IL)-F:HL]-TRIF L LO RO-

-ACETAMIDA EXEMPLO 37 : N-|2-(l-H-PIRROLO[2^]PIRIDIN-3-IL)-EnL]-N*-METILUREIA EXEMPLO 38 : Nd2-(l-H-PIRROI01Z3^jPIRIDIN-3-IL)-LHLJ-N,-PROPIUJREIA EXEMPLOS 39 A 44 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 3, mas utilizando os reagentes apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 39 : N-[2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2,3-£]PIRIDIN-3-IL)-ETILJ--PROPION AMD) A

EXEMPLO 40: N-[2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2,3-A]PIRn)IN-3-IL)-ETIL]--CICLOPROPILCARBOXAMIDA

EXEMPLO 41: N-[2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2^-A|PLRIDIN-3-IL)-ETILj--CICLOBUTLLCARBOXAMIDA

EXEMPLO 42 : N-|2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2.3-£jPrRIDrN-3-IL)-ETÍL]--TREFLUOROACETAMIDA

EXEMPLO 43 : N-[2-(5-METOXI-l H-PIRROLO[2,3-/>|PIRIDIN-3-IL)-ETIL|--Ν’-METILUREIA 85

EXEMPLO 44: N-[2-(5-METOXI-lH-PIRROLO[2,3-A]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]--N’-PROPELUREIA EXEMPLOS 45 A 50 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 4, mas utilizando os reagentes apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes .

EXEMPLO 45 : N - [2 - (7 - CLORO - FURO[2,3-c]PIRIDIN - 3 - IL)-ETIL]--PROPIONAMIDA

EXEMPLO 46 : N - [2 - (7 - CLORO - FUROf2,3-c]PIRIDIN - 3 - IL)-ETIL]--CICLOPROPELCARBOXAMIDA

EXEMPLO 47 : N - [2 - (7 - CLORO - FURO[2,3-c]PIRIDIN - 3 - IL)-ET[L]--CICLOBUTELCARBOXAMIDA

EXEMPLO 48 : N - [2 - (7 - CLORO - FURO[2,3-c]PIRIDIN - 3 - EL)-ETIL]--TRLFLUORO ACET AMID A

EXEMPLO 49 : N - [2 - (7 - CLORO - FURO[2,3-c]PIRIDIN - 3 - DL)-ETILJ--Ν’-METILUREIA

EXEMPLO 50 : N - [2 - (7 - CLORO - FURO[2,3-c]PIRIDES - 3 - IL)-ETILJ--Ν’-PROPILUREIA EXEMPLOS 51 A 56 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 5, más partindo dos exemplos 45 a 50, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 51: N-[2-(FURO[2,3-c]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-PROPIONAMIDA EXEMPLO 52 : N [2 - (FURO[2^-clPIRIDIN-3-IL)-ETILJ-CICLOPROPIL-

CARBOXAMIDA 86

EXEMPLO 53 : N - [2 - (FUROl2,3-c]PIRIDEV-3-IL)-ETTLJ - CICLOBUTiL-CARBOXAMIDA

EXEMPLO 54 : N - [2 - (FUROl2,3-c]PIRIDIN -3- EL)-ETIL]-TRIFLUORO-ACETAMIDA EXEMPLO 55: N-[2-(FUROf2,3-t|PIRIDIN-3-IL)-ETILJ-N’-METILUREIA EXEMPLO 56: N-[2-(FURO[23-c]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-N,-PROPILUREIA EXEMPLOS 57 A 62 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas partindo das preparações 5 a 10, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 57 : N- [2 - (4 - METIL-l-FENIL-PIRROLO[2,3-c]PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-ACETAMIDA

EXEMPLO 58 : N-[2-( 1H- PDRROLO[3^-AJPIRIDIN^3-IL)-ET IL ] - A C ET A MIDA EXEMPLO 59 : N-[2-(l,4-DEVIETIL - PIRROLO|2,3-A]PIRIDITN-3-IL)-ETIL|--ACETAMIDA

EXEMPLO 60 : N-[2-(l,2-DEVIETIL - PIRROLO[2,3-£]PIR]DIN-3-IL)-ETIL]--ACETAMIDA

EXEMPLO 61 : N - [2 - (1 - FENIL- PIRROLO[2^-/>]PIRIDIN-3-IL)-BUTILl--ACETAMIDA EXEMPLO 62 : N-í^(5-METOXI-l-MEnL-2-FElNIL-PIRROLO[2^-A]PIRIDIN--3-IL)-ETILJ-ACETAMIDA EXEMPLOS 63 A 71 :

Utilizando os métodos de síntese descritos anteriormente, mas utilizando os reagentes apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes : 87 EXEMPLO 63 ; EXEMPLO 64 : EXEMPLO 65 : EXEMPLO 66 : EXEMPLO 67 : EXEMPLO 68 ; EXEMPLO 69 : EXEMPLO 70 : EXEMPLO 71 : EXEMPLO 72 :

N - [2 - (5-ETOXI-l-METEL-PIRROLO[2r3-AjPIRIDIN-3-IL)--ETIL]-ACETAMIDA N-[2-(5-PROPOXI-l-METIL-PIRROLO[2^-A]PIRIDIN-3-IL)- -ETILJ-ACETAMIDA >^2-(5-BLTILOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-£JPIRIDIN-3-IL)- -ETIL]-ACETAMIDA N-[2-(5-ALELOXI-l-METIL-PIRROLO[2,3-Z>]PIRIDIN-3-IL)- -ETILJ-ACETAMIDA N-[2-(S(BLT-2-EMIX>XI)-l-METIL-PIRROLO[2^|PIRIDCN^-IL)- -ETILJ-ACETAMIDA N - [2 - (5 - (PROP-2-ENILOXl)-l-METIL-PIRROLO[23^]PIRlDIN-3--IL)-ETIL]-ACETAMIDA N-[2-(5-METOXI-l-MFnL-2-ETIEPIRROLO[2J-ò|PIRIDIN^-IL)- -ETILJ-ACETAMIDA N-[2- (5-IVIETOXI-l->IETIL-2-BEiVZIL-PIRROLO[2J-òjPIRIDIN-3--EL)-ETEL] -ACET AMID A N - [2-(5AlETOXI-l-METIF2-(4-FLUOROBENZIE)-PIRROLO[23--ò]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-ACETAMIDA N - [2 - (2-FENIL-lH-PIRROLO[2,3-AJPIRn)IN-3-IL)-ETIL]--ACETAMIDA

88

Sob atmosfera de árgon e em meio seco, à preparação 11 em diclorometano (3 cm3), adicionam-se algumas gotas de 1,4-dioxano na presença de piridina (0,030 cm3), à temperatura de 0°C, e, lentamente, o anidrido acético (0,015 cm3; 0,15 mmol). Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, hidrolisa-se a reacção com água e extrai-se com acetato de etilo; lava-se a fase orgânica com água (2 vezes) e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes e purificação sobre gel de sílica (eluente : diclorometano . metanol, 98 : 2), obtêm-se 30 mg de um sólido branco.

Rendimento : 57 % em 2 etapas P.F. : 217°C IV (KBr): v = 3642 cm'1 (NH), v = 1636 cm'1 (C = O). RMN *H (DMSO-dé) : δ 1,75 (s, 3H, CH3), 2,95 (t, 2H, J - 7,7 Hz, CHrCH2-NH), 3,31 (q, 2H, J - 7,7 Hz, Cí^-NH), 7,07 (dd, 1H, J« = 5,4 Hz, J5_4 = 8,7 Hz, H-5), 7,39 (m, 1H, aromático), 7,50 (t, 2H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromáticos), 7,96 (d, 1H, J4.5 = 8,7 Hz, H-4), 7,98 (t, 1H, J = 7,7 Hz, NH-COCH3), 8,21 (d, 1H, = 5,4 Hz, H-6), 11,75 (s, 1H, H-l). EMm/z : 280 (M+ 1)

EXEMPLO 73 : N-[2-(5-BROMO-lH-PIRROLO[2,3-6]PIRIDIN-3-IL)-ETlL]--ACETAMIDA

NH-C-CH, II 3 O 89 A uma suspensão do composto obtido na preparação 12 em diclorometano (5 cm3) e algumas gotas de 1,4-dioxano sob atmosfera de árgon à temperatura de 0°C, adicionam-se a piridina (0,064 cm3) e depois o anidrido acético (0,032 cm3; 0,34 mmol); agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Hidrolisa-se o meio com água e extrai-se com acetato de etilo (2 vezes). Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação dos solventes, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica (eluente : diclorometano : metanol, 98 : 2) para se obter um sólido branco (60 mg).

Rendimento : 51 % em duas etapas P.F. : 209°C IV (KBr) : v = 3264 e 3151 cm'1 (NH), v = 1636 cm'1 (C = O). RMN Ή (DMSO-dé): δ 1,77 (s, 3H, COCH2), 2,77 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 3,28 (q, 2H, J = 7,4 Hz, CHrNH), 7,33 (s, 1H, H-2), 7,88 (t, 1H, J = 7,4 Hz, NH-CO-), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz, H-4), 8,22 (d, 1H, J - 2,6 Hz, H-6), 11,59 (s, 1H, H-l). EMm/z : 283 (M+ 1)

EXEMPLO 74 : N-[2-(PIEROLO[2,3-A]PIRIDIN-3-IL)-ETIL]-ACETAMIDA

L^NHCOCHj

Dissolve-se o composto obtido na preparação 13 (500 mg, 310 mmol) em 6 cm3 de diclorometano. Adicionam-se 0,752 cm3 de piridina e 0,879 cm3 de anidrido acético em gelo. Deixa-se reagir durante duas horas. Hidrolisa-se com água e extrai-se com diclorometano. Incorpora-se o diclorometano e evapora-se a piridina 90 90

com tolueno. Purifica-se o produto com coluna de sílica (eluente CH2C12 // CH2C12 / MeOH 5 %) e de depois recristaliza-se em ciclo-hexano.

Rendimento : 73 %

P.F. : 85°C RMN *H (CDC13) : δ 2,15 (s, 3H, COCH3), 3,65 - 3,75 (m, 2H,CHrNH), 4,41 -4,50 (m, 2h, H-CH2), 6,50 (d, 1H, H3), 6,72 - 6,80 (m, 1H, N-H), 7,12 (dd, lh, H5 arom), 7,22 (d, 1H, H2), 7,98 (d, lh, H4), 8,32 (d, 1H, H*). EM m/z : 204 (M+l) IV : v = 3302 cm'1 (NH), v = 1635 cm'1 (C=0).

EXEMPLO 75 : N-[2{5METOXI-FURO[3,2^]PM>IN^lL)-EnL]-ACETAMIDA

A 310 m g (1,65 mmol) do composto da preparação 14 em solução em 25 cm3 de anidrido acético, adicionam-se 43 mg (8,24.10-4 mmol) de níquel de Raney previamente lavado com etanol e depois com anidrido acético assim como 203 mg (2,47 mmol) de acetato de sódio. Mantém-se o meio sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas e 45 minutos à temperatura de 50°C e depois evapora-se o solvente. Retoma-se o resíduo com H20 e extrai-se com CH2C12. Após secagem sobre MgS04, concentra-se a fase orgânica. Purifica-se o produto sob coluna de sílica, eluente acetato de etilo. Obtêm-se 290 mg de um sólido branco (P.F. = 85°C) que se recristaliza em ciclo-hexano.

Rendimento : 75 % 91 IV (KBr) : v = 3312 cm'1 (NH), 1632 cm'1 (C = 0); 1620 cm'1 (C - O). RMN lH (CDCI3) : δ 3,01 (s, 3H, CH3), 2,94 (t, 2H, CHrCHrNH), 3,02 (q, 2H, CH2-CH2-NH), 4,19 (s, 3H, ÇH3-O), 5,35 - 5,55 (maciço, 1H, NH), 7,18 (d, 1H, J = 5,5 Hz, H2), 7,99 (d, 1H, J = 5,5 Hz, H3). EM m/z : 235 (M +1) EXEMPLOS 76 a 80 :

Procedendo de maneira análoga mas utilizando os reagentes apropriados para os modos operatórios descritos nos exemplos anteriores, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 76 : N-I2^7-\lEm\I-FURO[2^c]PIRIDIN^IL)-ETIL]-ACETAMIDA

NHCOCH3 A 176 mg (0,935 mmol) do composto obtido na preparação 15 dissolvido em 10 cm3 de anidrido acético, adicionam-se sucessivamente 27 mg (0,467 mmol) de níquel de Raney e 115 mg (1,4 mmol) de acetato de sódio. Mantém-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 50°C sob atmosfera de hidrogénio. Após retomo à temperatura ambiente, filtra-se o catalisador sobre celite. Após evaporação até à secura, hidrolisa-se o produto com 25 cm3 de água e extrai-se com CH2C12. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e depois evapora-se sob vazio. Purifica-se o produto mediante cromatografía sobre coluna de sílica (eluente : CH2C12, MeOH : 95 : 5). 92

Isolam-se 176 mg do produto sob a forma de um sólido.

Rendimento: 82 %

P.F. : 99- 100°C IV (KBr) : v - 3030 cm’1 (NH); 1610 cm'1 (C = O); 1080 cm’1 (C-O-C). RMN *H (CDC13 + D20): δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,83 (t, 2H, J = 6,6 Hz, CH2), 3,50 (t, 2H, J = 6,6 Hz, CH2), 4,07 (s, 3H, 0-CH3), 7,06 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Hpir), 7,48 (s, 1H, CH), 7,87 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Ή&).

EXEMPLO 77 : N-[2-(5-METOXI-2-FENIL-PIRROLO[3,2-c]PIRIDIN-3-IL)--ETILJ-ACETAMIDA

EXEMPLO 78 : N-[2-(2-TRIMETLSILIL-PIRROLO[3,2-c]PIRIDIN-3-IL)]--ACETAMEDA

SiMe, NHCOCH,

Sob atmosfera de árgon e em meio anidro, agitam-se os compostos das preparações 16 (200 mg; 0,91 mmol) e 17 (334 mg; 1,82 mmol) na presença de trietilamina (0,380 cm3; 2,7 mmol) e de cloreto de bistrifemlfosfinapaládio (II) (64 mg; 0,091 mmol) em hexametilfosfotriamida (4 cm3) à temperatura de 100°C durante 15 horas; a reacção evolui pouco e adicionam-se ao meio 64 mg de cloreto de bistrifemlfosfinapaládio (II) e 0,380 cm3 de trietilamina. Agita-se a reacção durante 22 horas à temperatura de 100°C antes de se diluir com acetato de etilo e metanol; lava-se a fase orgânica com água (6 vezes), seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. A purificação do resíduo sobre gel de sílica (eluente : 93 93

diclorometano : metanol, 85 : 15) permite obter 75 mg de um sólido de cor bege. Rendimento: 30 %

P.F. : decomposição acima de 75°C IV (KBr): v - 3253 cm'1 (NH), v - 1653 cm'1 (C = O). RMN lH (DMSO-dé): Ô 0,37 (s, 9H Si(CH,)3), 1,79 (s, 3H, COCH3), 2,94 (t, 2H, J - 6,6 Hz, CHz-N), 3,23 (q, 2H, J = 6,6 Hz, Ar-CH2), 7,40 (d, 1H, = 5,8 Hz, H-7), 8,03 (t, 1H, J = 6,6 Hz, NH-CO), 8,15 (d, 1H, J6.7 = 5,8 Hz, H-6), 8,90 (s, 1H, H-4), 1,20 (s, 1H, H-l). EMtn/z : 276 (M+ 1)

EXEMPLO 79 : N-[2{5EENILPIRROL[WJPIRIDIN-3-IL)-ETILl-ACETAMIDA

P-F-. : 181°C

EXEMPLO 80 : \-{2-(5-\lETOXI-TIENO|3.2^jPlRIDlN^-lL>ETILl-ACETAMIDA

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de oito murganhos (26 ± 2 gramas). Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento. Avaliou-se a DL 50 que leva à morte de 50 % dos animais. A DL 50 dos produtos ensaiados é superior a 1000 mg.kg'1 para a maior parte dos compostos estudados o que é indicativo da fraca toxicidade dos compostos da invenção.

EXEMPLO B : ESTUDO DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA

MELATONINA 94 BI) Estudo sobre células da parte tuberalis de carneiro

Realizaram-se estudos de ligação aos receptores da melatonina dos compostos da invenção de acordo com as técnicas clássicas sobre as células da parte tuberalis de carneiro. A parte tuberalis da adeno-hipófise é com efeito caracterizada, nos mamíferos, por uma elevada densidade de receptores da melatonina (Journal of Neuroendocrinology 1989, vol. (1), pp 1 -4).

PROTOCOLO 1) Preparam-se as membranas de parte tuberalis de carneiro e utilizam-se como tecido alvo em experiências de saturação para determinar as capacidades e afinidades de ligação para a 2-[125I]-iodomelatonina. 2) Utilizam-se as membranas de parte tuberalis de carneiro como tecido alvo, com os diferentes compostos a ensaiar, em experiências de ligação competitiva em relação à 2-iodomelatonina.

Realizou-se cada experiência em triplicado e ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto.

Os resultados permitem determinar, após tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto a ensaiar.

RESULTADOS

Verificou-se que os compostos da invenção possuem uma afinidade potente para os receptores da melatonma superior à da melatonina propriamente dita. B2) Estudo sobre membranas de células de cérebro de frango (Gallus domesticus)

Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com a idade de 12 dias. Sacrificam-se entre as 13 e as 17 horas do dia da sua chegada. Recolhem-se 95 rapidamente os cérebros e congelam-se à temperatura de -200°C após o que se conservam à temperatura de -80°C. Preparam-se as membranas de acordo com o método descrito por Yuan et Pang (Journal of Endocrinology 1991, 128, pp 475 - 482). Incuba-se a 2-[,25I]-iodomelatonina na presença das membranas numa solução tamponada a pH 7,4 durante 60 minutos à temperatura de 25°C. No final deste período, filtra-se a suspensão membranar (Whatman GF/C). Determina-se a radioactividade retida no filtro por meio de um contador de cintilação líquida Beckman® LS 6000.

Os produtos utilizados são . - 2-[12:,I]-iodomelatonina - melatonina - produtos corantes - compostos ensaiados

Em despistagem primária, ensaiam-se as moléculas para duas concentrações (10‘7 e 10° M). Cada resultado é a média de n = 3 medidas independentes. Os compostos ensaiados são objecto de uma determinação quantitativa da sua eficácia (CI50). Eles são utilizados em 10 concentrações diferentes.

Assim, os valores da CI50 encontrados para os compostos preferidos da invenção, que correspondem aos valores da afinidade, mostram que a ligação dos compostos ensaiados é muito potente.

EXEMPLO C : ENSAIO DAS QUATRO PLACAS

Administram-se os produtos da invenção por via esofágica a lotes de 10 96 murganhos. Um lote recebe xarope de goma. 30 minutos após a administração dos produtos a estudar, colocam-se os animais em habitáculos cujo pavimento compreende quatro placas metálicas. De cada vez que o animal passa de uma placa para outra recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA). Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos da invenção aumentam de maneira significativa o número de passagens, o que mostra a actividade ansiolítica dos derivados da invenção.

EXEMPLO D : COMPOSTOS DA INVENÇÃO SOBRE OS RITMOS CIRCADIANOS DE ACTIVIDADE LOCOMOTORA DO RATO A implicação da melatonina no arrastamento, por alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais, permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a pesquisa de ligandos melatoninérgicos.

Ensaiaram-se os efeitos das moléculas sobre numerosos parâmetros e em particular sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.

Neste estudo, avaliam-se os efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental particular, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).

PROTOCOLO EXPERIMENTAL

Submetem-se ratos machos Long Evans com a idade de 1 mês, logo após a sua chegada ao laboratório, a um ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 horas :Jf 97 (LD 12 : 12).

Após 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo de modo a detectar as fase de actividade locomotora e seguir assim os ritmos nictemerais (LD) ou circadianos (DD).

Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável pelo ciclo luminoso LD 12 : 12, colocam-se os ratos em obscuridade permanente (DD).

Duas a três semanas mais tarde, quando o livre curso (ritmo que reflecte o do relógio endógeno) se encontra claramente estabelecido, os ratos recebem uma administração diária da molécula a ensaiar.

Realizaram-se as observações graças à visualização dos ritmos de actividade: * - arrastamento dos ritmos de actividade pelo ritmo luminoso, - desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, arrastamento por administração diária da molécula; efeito transitório ou durável.

Um programa de computador permite : - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo dos animais em livre curso e durante o tratamento, evidenciar eventualmente por análise espectral a existência de componentes circadianos e não circadianos. RESULTADOS :

Verifica-se claramente que os compostos da invenção permitem agir de 98 maneira potente sobre o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico.

EXEMPLO E : ACTIVLDADE DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO SOBRE A MICROCIRCULAÇÃO ISQUÉMICA

Realizou-se o estudo experimental sobre os músculos cremasteres de ratos machos (Sprague-Dawley) após ligação da artéria ilíaca comum.

Colocaram-se os músculos numa câmara transparente, perfusionados com uma solução de tampão de bicarbonato equilibrada com uma mistura gasosa CO2/N2 5/95 %. Mediram-se a velocidade dos glóbulos vermelhos e o diâmetro das arteríolas de primeira e de segunda ordem que irrigam o cremaster e calculou-se o fluxo sanguíneo arteriolar. Obtiveram-se informações idênticas para quatro tipos de veínulas.

Efectuou-se o mesmo tipo de medida simultaneamente : sobre o cremaster perfusionado normalmente, - sobre o cremaster sob ligação, ou seja o cremastere isquemiado 2, 7, 14 e 21 dias após a ligação.

Estudaram-se dois grupos de animais : um grupo testemunha sem tratamento, um grupo tratado per os com um produto da invenção, à razão de 0,1 mg.kg'1 por dia. Não se constatou qualquer diferença na velocidade dos glóbulos nem no diâmetro dos vasos nos músculos cremasteres normalmente irrigados nos animais tratados em relação às testemunhas.

Pelo contrário, ao nível do músculo cremaster isquemiado, o diâmetro médio das arteríolas era melhorado nos animais tratados em relação às testemunhas. A velocidade dos glóbulos vermelhos era normalizada com um tratamento de 21 dias.

De facto, nos animais tratados, a velocidade dos glóbulos vermelhos e o caudal sanguíneo medidos 7 dias após a ligação, não apresentam diferença significativa com os valores obtidos no cremaster não isquemiado. Estes resultados são obtidos sem modificação da pressão arterial.

Estes resultados indicam que o tratamento crónico com um composto da invenção melhora a microcirculação e a irrigação sanguínea dos territórios isquemiados.

EXEMPLO F : ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNITÁRIAS

A grupos de seis murganhos administraram-se glóbulos vermelhos de carneiros. Trataram-se em seguida estes grupos de murganhos por via subcutânea com os compostos da invenção durante seis dias e tratou-se um grupo testemunha com um placebo. Deixaram-se em seguida os murganhos em repouso durante quatro semanas e em seguida receberam uma injecção de reforço de glóbulos vermelhos de carneiro sem receber novas administrações de produto da invenção. Avaliou-se a resposta imunitária 3 dias após a injecção de reforço. Ela encontra-se estatisticamente aumentada no grupo tratado com os compostos da invenção. EXEMPLO G : ACTIVIDADE ANTI-ARRÍTMICA PROTOCOLO (ref.: LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968, pp 22 - 31)

Administrou-se a substância em estudo por via intraperitoneal a um 100 grupo de 3 murganhos 30 minutos antes da exposição a uma anestesia com clorofórmio. Observaram-se em seguida os animais durante 15 minutos. A ausência de registo de arritmias e de frequências cardíacas superiores a 200 batimentos/minuto (testemunha : 400 - 480 batimentos/minuto) em dois animais pelo menos indica uma protecção significativa.

EXEMPLO H : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS 1000 comprimidos doseados a 5 mg de N-[2-(5-metoxi-l-metil-pirrolo[2,3-6]-piridin-3-il)-etil]-acetamida N-[2-(5-metoxi-l-metil-pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)-etil]-acetamida............ 5 g

Amido de trigo.......................................................................................... 20 g

Amido de milho........................................................................................ 20 g

Lactose...................................................................................................... 30 g

Estearato de magnésio............................................................................... 2 g Sílica........................................................................................ 1 g

Hidroxipropilcelulose................................................................................ 2 g

Lisboa, 21 de Julho, de 2000 dz Prcraedade industriai

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I) :

na qual • os símbolos R1? R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre halogéneo, hidroxi, Ra e -O-Ra; em que o símbolo Ra representa um grupo alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos trialquilsililo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo e arilalquilo substituído; • o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y na qual - o símbolo A representa uma cadeia alquilénica CrC6 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo, - o símbolo B representa um grupo de fórmula geral Bj, B2 ou B3 : —N—C— Re Z N—C-NH — I II r6 z e —C-N-II I Z Re (B1) (B2) (B3) nas quais o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e o símbolo R$ representa um átomo de hidrogénio ou um radical

escolhido entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e arilalquilo, - o símbolo Y representa um radical Yj escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; o símbolo Y pode representar igualmente um átomo de hidrogénio quando o símbolo B representa um grupo Bi ou B2, • e o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral — N — i Ry na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre alquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo e arilalquilo substituído; ou o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y tal como definido anteriormente e neste caso o símbolo R5 representa um valor escolhido entre os definidos para Ri, R2, R3 e R4, tais como definidos anteriormente, com a ressalva - de o composto de fórmula geral (I) não poder ser a N-[2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin--3 -il)-etil]-acetamida, - e de o símbolo R7 não poder representar um grupo fenilo quando o átomo de azoto do núcleo piridina de fórmula geral (I) se encontra em posição 7 do heterociclo, o símbolo R] representa um grupo alquilo em posição 4 da heterociclo e os símbolos R2, R3 e R4 representam átomos de hidrogénio, entendendo-se que :

os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono, o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, o termo “arilo” designa um radical fenilo, naftilo ou piridilo, o termo “substituído” afectado às expressões “arilo” e “arilalquilo” significa que estes grupos podem encontrar-se substituídos nos núcleos aromáticos por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que respondem às fórmulas gerais (12) e (13) seguintes :

nas quais os símbolos R7, B e Y têm os significados definidos na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação l que é a N-[2-(5-metoxi-l--metil-pirrolo[2,3-£]piridin-3-il)-etil]-acetamida.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7-cloro-fúro- 4 [2,3-c]piridin-3-il)-etil]-acetamida.

5. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B! ou B2 tais como definidos antes na reivindicação 1, se fazer reagir uma amina de fórmula geral (II):

(II) na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R^, A e X têm os significados definidos antes na reivindicação 1 - ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Illb): Hal—C—Y, (

a) O YpC-O-C-Y, (Illb) O O podendo o anidrido (Illb) ser misto ou simétrico, nas quais o símbolo Yt tem os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo para se obter os compostos de fórmula geral (I/a) : 5 κ

(l/a) na qual os símbolos Ru R2, R3, R4, R<$, A, Yt e X têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que se submete em seguida ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/b) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R^, A, Yl e X têm os significados definidos antes, - ou com ácido fórmico para se obter o composto de fórmula geral (I/c):

na qual os símbolos Rj, R2, R3, R4, R^, A e X têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV): (IV) 6,

na qual os símbolos Y e Z têm os significados definidos antes na reivindicação 1 para se obter os compostos de fórmula geral (I/d):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R^, A, X, Y e Z têm os significados definidos antes, e caracterizado pelo facto de, quando o símbolo B representa um grupo B3 tal como definido na reivindicação 1, se fazer reagir um composto de fórmula geral (V) :

(V) na qual os símbolos Rb R2, R3, R*, A e X têm os significados definidos antes na reivindicação 1 com uma amina de fórmula geral (VI): r6 y (VI) / HN \ na qual os símbolos R6 e Y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 para se obter o composto de fórmula geral (I/e):

7 na qual os símbolos Ru R2, R3, R4, R^, A, X e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/e) que se submetem ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/f) :

(l/f) na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, Re, A, X e Y têm os significados definidos antes, entendendo-se que, quando o símbolo R7 tal como definido na reivindicação 1 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y tal como definido na reivindicação 1, o processo de preparação é análogo ao descrito anteriormente, os reagentes de fórmula geral (Illa), (Illb) e (IV) e o ácido fórmico por um lado ou (VI) por outro lado reagem respectivamente com grupos de fórmula geral -A-NH-Rs ou -A-COOH, fixados na posição 1 do heterociclo pirrolopiridina presente na reivindicação 1, podendo os compostos de fórmula geral (I) obtidos ser : purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de 8 acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral (VII)

(VII) na qual os símbolos Rj, R2, R3 e X têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula geral (VIII): Rs III (VI») na qual os símbolos R4 e R5 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, podendo os compostos de fórmula geral (I) obtidos ser : purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/i), caso 9 particular dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 :

(1/5) na qual os símbolos Ra, R4, R5 e X têm os significados definidos na reivindicação 1 mediante enxerto do radical Ra num composto de fórmula geral (I/j):

na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/i) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/k), caso particular dos compostos de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 :

10 na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes na reivindicação 1, mediante tratamento ácido de um composto de fórmula geral (I!í), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :

(1/0 na qual os símbolos R4, R5 e X têm os significados definidos antes e o símbolo R’i representa um átomo de halogéneo, compostos de fórmula geral (I/k) que são, neste último caso purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes aceitáveis em farmácia.

10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9, úteis para o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico. Lisboa, 21 de JulM» de 2000 \/jt ÔAgenfa,'Ofcic·: c'c: Pwcúupdo industrial

"JOSÉ 3E&AMPM& /r , d® Siiírre, 195,tr/c-Birk 1 RESUMO “COMPOSTOS PIRIDÍNICOS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I)

R R2— na qual: • símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral -A-B-Y na qual - o símbolo A representa uma cadeia alquilénica em CrC6 não substituída ou substituída por um ou mais grupos alquilo, - o símbolo B representa um grupo Bt, B2 ou B3: —N—ΟΙ II r6 z — N—C-NH-I II Rc Z —C-N— Iz R 6 (B1) (B2) (B3) • e o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral — N- Ry Verificou-se que os compostos da invenção e as composições farmacêuticas que os contêm são úteis no tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico. t Lisboa, 21' 'de J^lÉo de 2000

fjCO Agente Oílclc^ P;cpr:cdcde Industrial JOSÊ m §AMIPAUO A.C.PX Sus do Sailíra» 3S5V r/c-EPrt. 125Φ LHS30A