JPH08291172A

JPH08291172A - 新規なピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物

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Publication number: JPH08291172A
Application number: JP8092428A
Authority: JP
Inventors: Marie-Claude Viaud; マリー−クロード・ヴィオー; Gerald Guillaumet; ジェラール・ギヨーム; Daniel Mazeas; ダニエル・マゼアス; Herve Vandepoel; エルヴェ・ヴァンドプワル; Pierre Renard; ピエール・レナール; Bruno Pfeiffer; ブルノ・フェイファー; Philippe Delagrange; フィリップ・ドゥラグランジュ
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-15
Publication date: 1996-11-05
Anticipated expiration: 2016-04-15
Also published as: FR2732969A1; US5714495A; DK0737685T5; DK0737685T3; DE69609371T2; NO961457L; ZA962934B; ES2150642T3; NO305988B1; AU5062996A; PT737685E; AU700071B2; FR2732969B1; EP0737685B1; CA2174033A1; NZ286360A; EP0737685A1; CN1139111A; DE69609371D1; JP3723274B2

Abstract

(57)【要約】【課題】メラトニン作動性受容体に対して高い親和性
を有し、睡眠障害などの治療に有用な、新規なピリジン
化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物を
提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化１４４】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシなど；Ｒ₅ は、式−Ａ−Ｂ−
Ｙ｛式中、ＡはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキレン、Ｂは、基−Ｎ
（Ｒ₆ ）Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｎ（Ｒ₆ ）Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ
−または−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ₆ ）−（式中、Ｒ₆ は、水
素、アルキルなど、Ｚは、酸素または硫黄である）であ
り、Ｙは水素またはアルキルなどを表す｝で表され；Ｘ
は、酸素、硫黄または基−Ｎ（Ｒ₇ ）（式中、Ｒ₇ は、
水素、アルキルなどである〕で表される化合物、その製
造方法及びそれを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピリジン化
合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。

【０００２】本発明は、強力なメラトニン作用性レセプ
タのリガンドであることが証明された新規なピリジン化
合物に関する。

【０００３】

【従来の技術】過去１０年間に多くの研究が、日周期リ
ズムおよび内分泌機能の制御におけるメラトニン（５−
メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）の根本的な役割
を実証し、メラトニンレセプタが特性付けされた。

【０００４】メラトニン作働系のリガンドは、日周期リ
ズムの障害（J. Neurosurg., 1985,63, pp.321-341)お
よび睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp.22
2-226)に対する有益な効能に加えて、中枢神経系に対す
る有利な薬理的性質、特に抗不安性および抗精神病性
（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8
(3-4), pp.264-272)ならびに鎮痛作用（Pharmacopsychi
at., 1987, 20, pp.222-223)を有し、また、パーキンソ
ン病（J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341)およびア
ルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp.170-
174)の治療に有利な薬理的性質を有している。同様に、
これらの化合物は、ある種のガン（Melatonin - Clinic
al Perspectives, Oxford University Press, 1988, p
p.164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.714-720)
および糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, p
p.359-364）に対しても活性を示した。

【０００５】したがって、メラトニン作働系に対して作
用することができる化合物は、メラトニン作働系障害に
関連する疾病の治療に臨床医が使用するのに優れた薬剤
である。

【０００６】Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕
ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドが文献（Farm
aco Ed. Sci. 1964, 19, pp. 741-750）に公知である。

【０００７】また、４−メチル−１−フェニルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体が文献（Yakhontov L.V.
ら、Chemical Abstracts, vol 64 (1) 1966 colonne 19
584 a(Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad, Nauk. Lat
v. SSR, 1966 (1) pp 80-4）およびChemical Abstract
s, vol. 64 (1) 1966 column 5057d （Biol. Aktivn. S
oedin. Nauk. SSR, 1965, pp 83-90)に公知であるが、
それらには薬理的活性は言及されていない。これらの化
合物は、１２−アザ−β−カルボリン誘導体を得るため
の合成中間体として提示されている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化２２】

【００１０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、
互いに独立して、水素であるか、またはハロゲン、ヒド
ロキシル、Ｒａおよび−Ｏ−Ｒａから選択される基を表
し、ここにＲａは、アルキル、１個以上のハロゲンで置
換されたアルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび
置換アリールアルキルから選択される基を表し；Ｒ₅ は
式−Ａ−Ｂ−Ｙで示される基を表し、Ａは、非置換であ
るか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)ア
ルキレン鎖を表し、Ｂは、以下に示す基（Ｂ１）、（Ｂ
２）または（Ｂ３）

【００１１】

【化２３】

【００１２】を表し、上記式中、Ｚは酸素または硫黄を
表し、Ｒ₆ は、水素であるか、またはアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびア
リールアルキルから選択される基を表し、Ｙは、アルキ
ル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルキ
ルアルキルから選択される基Ｙ₁を表し、Ｙはまた、Ｂ
が基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合には、水素をも
表すことができ、Ｘは、酸素、硫黄または基

【００１３】

【化２４】

【００１４】を表し、上記式中、Ｒ₇ は、水素である
か、またはアルキル、アリール、置換アリール、アリー
ルアルキルおよび置換アリールアルキルから選択される
基を表し、あるいは、Ｒ₇ は前記式−Ａ−Ｂ−Ｙの基を
表し、この場合には、Ｒ₅ は、前記Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃ お
よびＲ₄ の定義の中から選択される基を表す。ただし、
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，
２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドであ
ることはなく、式（Ｉ）のピリジン環の窒素が複素環の
７位にあり、Ｒ₁ が複素環の４位にあるアルキル基であ
り、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ が水素を表す場合、式Ｒ₇ は
フェニルを表すことはない。「アルキル」および「アル
コキシ」とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または
分岐状の基をいい、「アルケニル」および「アルキニ
ル」とは、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐
状の不飽和基をいい、「シクロアルキル」とは、炭素原
子３〜８個を有する基をいい、「アリール」とは、フェ
ニル、ナフチルまたはピリジル基をいい、「アリール」
および「アリールアルキル」に関して「置換された」と
は、これらの基が、その芳香環上で、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび１個以上のハロゲ
ンで置換されたアルキルから選択される１個以上の基で
置換されていてもよいことをいう）で示される化合物、
それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩
に関する。

【００１５】本発明は特に、同時または個別に、 −Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ が同時に水素を表し、 −置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ の１つが、ハロゲン、ア
ルコキシおよびアルキルから選択される基を表し、他の
２つが水素を表し、 −Ａがメチレン鎖を表し、 −Ａがエチレン鎖を表し、 −Ａがトリメチレン鎖を表し、 −Ｂが基−ＮＲ（Ｒ₆)−Ｃ（＝Ｚ）−を表し、 −Ｂが基−ＮＲ（Ｒ₆)−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨ−を表し、 −Ｂが基−Ｃ（＝Ｚ）−Ｎ（Ｒ₆)−を表し、 −Ｚが酸素を表し、 −Ｚが硫黄を表し、 −Ｙがアルキルを表し、 −Ｙがシクロアルキルを表し、 −Ｘが酸素を表し、 −Ｘが硫黄を表し、 −Ｘが基−ＮＲ（Ｒ₇)−を表す、式（Ｉ）の化合物に関
する。

【００１６】例えば、本発明は、次式（１）〜（１１）
に相当する特定の式（Ｉ）の化合物に関する。

【００１７】

【化２５】

【００１８】

【化２６】

【００１９】式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₇ 、
Ａ、ＢおよびＹは、式（Ｉ）に定義したとおりである。

【００２０】本発明は、さらに詳細には、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、
Ｒ₃ およびＲ₄ が同時に水素を表すか、あるいは、置換
基Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ またはＲ₄ の１つが、ハロゲン、ア
ルコキシおよびアルキルから選択される基であり、残り
の置換基Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ またはＲ₄ が水素である式
（１）〜（１１）の化合物に関する。

【００２１】例えば、本発明は、次式（１２）および
（１３）に相当する式（Ｉ）の特定の化合物。

【００２２】

【化２７】

【００２３】（式中、Ｒ₇ 、ＢおよびＹは、式（Ｉ）に
定義したとおりである）に関する。

【００２４】式（Ｉ）におけるアルキル基は、特に、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ルおよびヘキシルから選択することができ、式（Ｉ）に
おけるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキ
シ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ
およびヘキシルオキシから選択することができ、式
（Ｉ）におけるハロゲン基は、ブロモ、クロロ、フルオ
ロおよびヨードから選択することができ、式（Ｉ）にお
けるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルから選択することができ、式
（Ｉ）におけるアルキレン基は、メチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよび
ヘキサメチレンから選択することができる。

【００２５】本発明の化合物とともに付加塩を形成する
のに使用することができる医薬的に許容しうる酸の、例
として、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ショウノウ酸およびクエン酸を挙げるこ
とができるが、それらに限られるわけではない。

【００２６】本発明の化合物とともに付加塩を形成する
のに使用することができる医薬的に許容しうる塩基の、
例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムまたは水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩ならびに有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールア
ミン、tert−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンお
よびアルギニンを挙げることができるが、それらに限ら
れるわけではない。

【００２７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法であって、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ１）
または（Ｂ２）を表す場合、式（II）

【００２８】

【化２８】

【００２９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
ＡおよびＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）のア
ミンを、式（III ａ）または（III ｂ）

【００３０】

【化２９】

【００３１】（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型で
も対称型であってもよく、式中、Ｙ₁ は、式（Ｉ）に定
義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン基を表す）の化
合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）

【００３２】

【化３０】

【００３３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
Ａ、Ｙ₁ およびＸは上記のとおりである）の化合物を
得、この式（Ｉ／ａ）の化合物をローソン（Lawesson）
試薬との反応に付して、式（Ｉ／ｂ）

【００３４】

【化３１】

【００３５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
Ａ、Ｙ₁ およびＸは上記のとおりである）の化合物を得
るか；あるいは、式（II）のアミンをギ酸と反応させ
て、式（Ｉ／ｃ）

【００３６】

【化３２】

【００３７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
ＡおよびＸは上記のとおりである）の化合物を得るか；
あるいは、式（II）のアミンを、式（IV）

【００３８】

【化３３】

【００３９】（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義し
たとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）

【００４０】

【化３４】

【００４１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上記のとおりである）の化合物を
得、また、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す
場合、式（Ｖ）

【００４２】

【化３５】

【００４３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ａおよ
びＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物
を、式（VI）

【００４４】

【化３６】

【００４５】（式中、Ｒ₆ およびＹは、式（Ｉ）に定義
したとおりである）のアミンと反応させて、式（Ｉ／
ｅ）

【００４６】

【化３７】

【００４７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）の化合物を得、
式（Ｉ／ｅ）の化合物をローソン試薬との反応に付し
て、式（Ｉ／ｆ）

【００４８】

【化３８】

【００４９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、
Ａ、ＸおよびＹは上記のとおりである）の化合物を得
て、（式（Ｉ）に定義されたＲ₇ が、式（Ｉ）に定義さ
れた式−Ａ−Ｂ−Ｙ基を表す場合、調製方法は、上記の
調製方法と同様であり、式（III ａ）、（III ｂ）、ギ
酸もしくは式（IV）の反応体を一方、または式（VI）の
反応体をもう一方として、式（Ｉ）で表したピロロピリ
ジン複素環の１−位に付いた式−Ａ−ＮＨ−Ｒ₆ または
−Ａ−ＣＯＯＨの基とそれぞれ反応させることが理解さ
れる）得られた式（Ｉ）の化合物を、結晶化、クロマト
グラフィー、抽出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過か
ら選択される１種以上の精製法によって精製するか、適
切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの
可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別す
るか、または医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
する方法に関する。

【００５０】本発明はまた、Ｒ₆ が水素である、式
（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｈ）の化合物
のアルキル化により、Ｒ₆ が水素以外である、式（Ｉ）
の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ）の化合物を製造
する方法にも関する。

【００５１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法であって、式（VII)

【００５２】

【化３９】

【００５３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、式
（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンであ
る）の化合物を、式（VIII）

【００５４】

【化４０】

【００５５】（式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、式（Ｉ）に定
義したとおりである）の化合物と縮合させて、得られる
式（Ｉ）の化合物を、結晶化、クロマトグラフィー、抽
出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過から選択される１
種以上の精製法によって精製するか、適切ならば、純粋
な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチ
オマーまたはジアステレオ異性体に分別するか、または
医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に関
する。

【００５６】例えば、本発明はまた、式（Ｉ′）

【００５７】

【化４１】

【００５８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₅ およびＲ
₇ は式（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を調製
する方法であって、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ
１）または（Ｂ２）を表す場合、式（II′）

【００５９】

【化４２】

【００６０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ お
よびＡは、式（Ｉ）に定義したとおりである）のアミン
を、式（III ａ）または（III ｂ）

【００６１】

【化４３】

【００６２】（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型で
も対称型であってもよく、式中、Ｙ₁ は、式（Ｉ）に定
義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）の化合
物と反応させて、式（Ｉ／ａ′）

【００６３】

【化４４】

【００６４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、
ＡおよびＹ₁ は上記のとおりである）の化合物を得、こ
の式（Ｉ／ａ′）の化合物をローソン試薬との反応に付
して、式（Ｉ／ｂ′）

【００６５】

【化４５】

【００６６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、
ＡおよびＹ₁ は上記のとおりである）の化合物を得る
か；あるいは、式（II′）のアミンをギ酸と反応させ
て、式（Ｉ／ｃ′）

【００６７】

【化４６】

【００６８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ お
よびＡは上記のとおりである）の化合物を得るか、ある
いは、式（II′）のアミンを、式（IV）

【００６９】

【化４７】

【００７０】（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義し
たとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｄ′）

【００７１】

【化４８】

【００７２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、
Ａ、ＹおよびＺは上記のとおりである）の化合物を得、
また、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す場
合、式（Ｖ′）

【００７３】

【化４９】

【００７４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₇ およびＡ
は、式（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を、式
（VI）

【００７５】

【化５０】

【００７６】（式中、Ｒ₆ およびＹは、式（Ｉ）に定義
したとおりである）のアミンと反応させて、式（Ｉ／
ｅ′）

【００７７】

【化５１】

【００７８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、
ＡおよびＹは上記のとおりである）の化合物を得、式
（Ｉ／ｅ′）の化合物をローソン試薬との反応に付し
て、式（Ｉ／ｆ′）

【００７９】

【化５２】

【００８０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、
ＡおよびＹは上記のとおりである）の化合物を得、この
とき、式（Ｉ／ａ′）、（Ｉ／ｂ′）、（Ｉ／ｃ′）、
（Ｉ／ｄ′）、（Ｉ／ｅ′）および（Ｉ／ｆ′）の化合
物は共に式（Ｉ′）の化合物を形成し、適当ならば、式
（Ｉ′）の化合物を、結晶化、クロマトグラフィー、抽
出、ろ過および木炭もしくは樹脂への通過から選択され
る１種以上の精製法によって精製するか、適切ならば、
純粋な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナ
ンチオマーまたはジアステレオマーに分別するか、また
は医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にする方法に
関する。

【００８１】本発明はまた、Ｒ₆ が水素である式
（Ｉ′）の化合物の特定の例である、式（Ｉ／ｈ′）の
化合物のアルキル化により、Ｒ₆ が水素以外である式
（Ｉ′）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ′）の化
合物を製造する方法にも関する。

【００８２】例えば、本発明は、式（Ｉ″）

【００８３】

【化５３】

【００８４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₅ は、
式（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を調製する
方法であって、Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ１）ま
たは（Ｂ２）を表す場合、式（II″）

【００８５】

【化５４】

【００８６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ およびＡ
は、式（Ｉ）に定義したとおりである）のアミンを、式
（III ａ）または（III ｂ）

【００８７】

【化５５】

【００８８】（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型で
も対称型であってもよく、式中、Ｙ₁ は、式（Ｉ）に定
義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）の化合
物と反応させて、式（Ｉ／ａ″）

【００８９】

【化５６】

【００９０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ａおよ
びＹ₁ は上記のとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／
ａ″）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式
（Ｉ／ｂ″）

【００９１】

【化５７】

【００９２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ａおよ
びＹ₁ は上記のとおりである）の化合物を得るか；ある
いは、式（II″）のアミンをギ酸と反応させて、式（Ｉ
／ｃ″）

【００９３】

【化５８】

【００９４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ およびＡ
は上記のとおりである）の化合物を得るか；あるいは、
式（II″）のアミンを、式（IV）

【００９５】

【化５９】

【００９６】（式中、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義し
たとおりである）の化合物と反応させて、式（Ｉ／
ｄ″）

【００９７】

【化６０】

【００９８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｙ
およびＺは上記のとおりである）の化合物を得、また、
Ｂが、式（Ｉ）に定義した基（Ｂ３）を表す場合、式
（Ｖ″）

【００９９】

【化６１】

【０１００】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＡは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を、式（VI）

【０１０１】

【化６２】

【０１０２】（式中、Ｒ₆ およびＹは、式（Ｉ）に定義
したとおりである）のアミンと反応させて、式（Ｉ／
ｅ″）

【０１０３】

【化６３】

【０１０４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ａおよ
びＹは上記のとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／
ｅ″）の化合物をローソン試薬との反応に付して、式
（Ｉ／ｆ″）

【０１０５】

【化６４】

【０１０６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ａおよ
びＹは上記のとおりである）の化合物を得て、このと
き、式（Ｉ／ａ″）、（Ｉ／ｂ″）、（Ｉ／ｃ″）、
（Ｉ／ｄ″）、（Ｉ／ｅ″）および（Ｉ／ｆ″）の化合
物は共に式（Ｉ″）の化合物を形成し、適当ならば、式
（Ｉ″）の化合物を、結晶化、クロマトグラフィー、抽
出、ろ過および木炭もしくは樹脂通過から選択される１
種以上の精製法によって精製するか、適切ならば、純粋
な形態または混合物の形態で、それらの可能なエナンチ
オマーまたはジアステレオマーに分別するか、または医
薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にすることができ
る方法に関する。

【０１０７】本発明はまた、Ｒ₆ が水素である式
（Ｉ″）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｈ″）の化
合物のアルキル化により、Ｒ₆ が水素以外である式
（Ｉ″）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｇ″）の化
合物を製造する方法にも関する。

【０１０８】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の
例である式（Ｉ／ｉ）

【０１０９】

【化６５】（式中、Ｒａ、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、式（Ｉ）に定義
したとおりである）

【０１１０】の化合物を調製する方法であって、基Ｒａ
を式（Ｉ／ｊ）

【０１１１】

【化６６】

【０１１２】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、式（Ｉ）
に定義したとおりである）の化合物に結合させ、得られ
た式（Ｉ／ｉ）の化合物を、適当ならば、結晶化、クロ
マトグラフィー、抽出、ろ過および木炭樹脂への通過か
ら選択される１種以上の精製法によって精製するか、適
切ならば、純粋な形態または混合物の形態で、それらの
可能なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分別す
るか、または医薬的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
する方法に関する。

【０１１３】基Ｒａの結合は、例えば、次式

【０１１４】

【化６７】

【０１１５】（式中、Ｒａは上記のとおりであり、Ｗは
ハロゲンまたは脱離基を表す）の化合物を使用して実施
される。

【０１１６】式（Ｉ／ｊ）

【０１１７】

【化６８】

【０１１８】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、式（Ｉ）
に定義したとおりである）の化合物は、対応するアルコ
キシル化合物の脱炭素化によって得ることができる。

【０１１９】前記の脱炭素化は、例えば、ＢＢｒ₃ また
はＡｌＸ″₃ とＲ_b ＳＨ（Ｘ″はハロゲンであり、Ｒ_b
はアルキルである）の混合物の作用によって実施するこ
とができる。

【０１２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の
例である式（Ｉ／ｋ）

【０１２１】

【化６９】

【０１２２】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、式（Ｉ）
に定義したとおりである）の化合物を調製する方法であ
って、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｌ）

【０１２３】

【化７０】

【０１２４】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、上記に定
義したとおりであり、Ｒ₁'はハロゲン原子である）の化
合物を酸処理して、得られた式（Ｉ／ｋ）の化合物を、
適切ならば、結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過
および木炭樹脂への通過から選択される１種以上の精製
法によって精製するか、適切ならば、純粋な形態または
混合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたは
ジアステレオマーに分別するか、または医薬的に許容し
うる酸もしくは塩基で塩化する方法に関する。

【０１２５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の特定の
例である式（Ｉ／ｋ″）

【０１２６】

【化７１】

【０１２７】（式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、式（Ｉ）に定
義したとおりである）の化合物を調製する方法であっ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／ｌ″）

【０１２８】

【化７２】

【０１２９】（式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記に定義し
たとおりであり、Ｒ₁'はハロゲン原子である）の化合物
を酸処理して、得られた式（Ｉ／ｋ″）の化合物を、適
切ならば、結晶化、クロマトグラフィー、抽出、ろ過お
よび木炭樹脂への通過から選択される１種以上の精製法
によって精製するか、適切ならば、純粋な形態または混
合物の形態で、それらの可能なエナンチオマーまたはジ
アステレオマーに分別するか、または医薬的に許容しう
る酸もしくは塩基で塩にする方法に関する。

【０１３０】上記の各方法に使用する出発原料は、市販
されているか、当業者であれば、文献および以下に記す
調製例にしたがって得ることができる。

【０１３１】式（II）の化合物は、例えば、当業者であ
れば、式（II／ａ）

【０１３２】

【化７３】

【０１３３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ａおよ
びＸは、式（Ｉ）に定義したとおりである）のニトロ化
合物の還元によるか、または式（II／ｂ）

【０１３４】

【化７４】

【０１３５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＸ
は、式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換
であるか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ
₅)アルキレン鎖を表す）の化合物の水素化の方法によっ
て得ることができる。

【０１３６】それゆえ、式（II′）の化合物は、例え
ば、当業者であれば、式（II／ａ′）

【０１３７】

【化７５】

【０１３８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₇ およびＡ
は、式（Ｉ）に定義したとおりである）のニトロ化合物
の還元によるか、または式（II／ｂ′）

【０１３９】

【化７６】

【０１４０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₇ は、
式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換であ
るか、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₅)ア
ルキレン鎖を表す）の化合物の水素化の方法によって得
ることができる。

【０１４１】式（II″）の化合物は、例えば、当業者で
あれば、式（II／ａ″）

【０１４２】

【化７７】

【０１４３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＡは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）のニトロ化合物の還元
によるか、または式（II／ｂ″）

【０１４４】

【化７８】

【０１４５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、式
（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ′は、非置換である
か、１個以上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₅)アル
キレン鎖を表す）の化合物の水素化の方法によって得る
ことができる。

【０１４６】式（II／ａ）の化合物は、例えば、Ｒ₄ が
水素である場合、式（II／ｃ）

【０１４７】

【化７９】

【０１４８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を還元して、
式（II／ｄ）

【０１４９】

【化８０】

【０１５０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりである）の化合物を得、この化合物をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、式（II／ｅ）

【０１５１】

【化８１】

【０１５２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりである）の化合物を得て、ついでこの化合
物に式（II／ｆ）

【０１５３】

【化８２】

【０１５４】（式中、Ａ₂ は、非置換であるか、１個以
上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₅)アルキル基であ
る）のニトロ化合物を作用させて、場合によっては水素
化したのち、上記式（II／ａ）の化合物を得る方法によ
り、容易に得ることができる。

【０１５５】式（II／ａ′）の化合物は、例えば、式
（II／ｃ′）

【０１５６】

【化８３】

【０１５７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₇ は、
式（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を還元し
て、式（II／ｄ′）

【０１５８】

【化８４】

【０１５９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₇ は、
上記したとおりである）の化合物を得て、この化合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて、式（II／
ｅ′）

【０１６０】

【化８５】

【０１６１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₇ は、
上記したとおりである）の化合物を得て、ついでこの化
合物に式（II／ｆ）

【０１６２】

【化８６】

【０１６３】（式中、Ａ₂ は、非置換であるか、１個以
上のアルキルで置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₅)アルキル基であ
る）のニトロ化合物を作用させて、場合によっては水素
化したのち、上記式（II／ａ′）の化合物を得る方法に
より、容易に得ることができる。

【０１６４】また、式（II／ｂ）の化合物は、Ａ′がメ
チレンを表す場合、当業者であれば、式（II／ｇ）

【０１６５】

【化８７】

【０１６６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を環化して、
式（II／ｈ）

【０１６７】

【化８８】

【０１６８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりである）の化合物を得、この化合物を塩化
トシルとの反応に付して、式（II／ｉ）

【０１６９】

【化８９】

【０１７０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりであり、Ｔｓは、トシル基を表す）の化合
物を得、この化合物を、１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタンと反応させて、式（II／ｊ）

【０１７１】

【化９０】

【０１７２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりである）の化合物を得たのち、この化合物
をハロゲン化して、式（II／ｋ）

【０１７３】

【化９１】

【０１７４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
の化合物を得て、この化合物から、Ａ′がメチレン鎖を
表すところの対応する式（II／ｂ）のシアノ誘導体

【０１７５】

【化９２】

【０１７６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、上
記したとおりである）を調製することにより、容易に得
ることができる。

【０１７７】式（II／ｂ″）の化合物は、Ａ′がメチレ
ンを表す場合、当業者であれば、例えば、式（II／
ｇ″）

【０１７８】

【化９３】

【０１７９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、式
（Ｉ）に定義したとおりである）の化合物を環化して、
式（II／ｈ″）

【０１８０】

【化９４】

【０１８１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、上記し
たとおりである）の化合物を得、この化合物を塩化トシ
ルとの反応に付して、式（II／ｉ″）

【０１８２】

【化９５】

【０１８３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、上記し
たとおりであり、Ｔｓはトシル基を表す）の化合物を得
たのち、この化合物を、１，４−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタンと反応させて、式（II／ｊ″）

【０１８４】

【化９６】

【０１８５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、上記し
たとおりである）の化合物を得たのち、この化合物をハ
ロゲン化して、式（II／ｋ″）

【０１８６】

【化９７】

【０１８７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、上記し
たとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合
物を得て、この化合物から、Ａ′がメチレン鎖等を表す
ところの式（II／ｂ″）の対応するシアノ誘導体

【０１８８】

【化９８】

【０１８９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は、上記し
たとおりである）を調製することにより、容易に得るこ
とができる。

【０１９０】式（Ｉ）の化合物は、臨床医にとって非常
に有利である薬学的性質を有している。

【０１９１】本発明の化合物およびそれらを含有する医
薬組成物は、メラトニン作働系の障害の治療に有用であ
ることがわかった。

【０１９２】本発明の誘導体の薬学的研究結果は、これ
らが毒性をもたず、メラトニンレセプタに対して非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して相当な活
性を有することを実証した。特に、睡眠障害に対する治
療能力、抗不安性、抗精神病性および鎮痛性ならびに微
小循環に対する治療能力が認められた。本発明の生成物
は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性うつ病、心臓血
管の疾病、時差による不眠症および疲労感、精神分裂
病、パニック発作、メランコリー、食欲障害、乾癬、肥
満症、不眠症、精神性障害、てんかん、パーキンソン
病、老人性痴呆、正常なまたは病的な老化に関する種々
の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病ならびに
大脳循環障害の治療に有用である。もう一つの活性分野
においては、本発明の生成物は、排卵抑制性および免疫
調節を有し、抗ガン治療に使用することができると思わ
れる。

【０１９３】これらの化合物は、季節性うつ病、睡眠障
害、心臓血管の疾病、時差による不眠症および疲労感、
食欲障害および肥満症の治療に使用することが好まし
い。

【０１９４】例えば、これらの化合物は、季節性うつ病
および睡眠障害の治療に使用される。

【０１９５】本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物ま
たは医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付
加塩の１種を、１種以上の医薬的に許容しうる添加物と
組み合わせて含有する医薬組成物である。

【０１９６】本発明による医薬組成物としては、経口、
非経口、経鼻、経皮、経直腸、舌下、眼または呼吸器系
への投与に適したものを特に挙げることができ、特に、
単純錠もしくはコーティング錠、舌下錠、サシェット
（sachets)、パケット、ゼラチンカプセル、グロセッ
ト、トローチ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルおよび
飲用もしくは注射用アンプルを挙げることができる。

【０１９７】用量は、患者の性別、年齢および体重、投
与経路、治療の指示の性質または組み合わされうる治療
に応じて異なり、２４時間あたり０．１mg〜１ｇ、特に
１〜１００mg、例えば１〜１０mgの範囲である。

【０１９８】

【実施例】以下の実施例によって本発明を説明するが、
本発明をいかなるようにも限定するものではない。

【０１９９】調製例１：３−（２−アミノエチル）−５
−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２００】

【化９９】

【０２０１】段階Ａ：１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジンピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（２．００ｇ、１６．９
３mmol）をアルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１５．３cm³ に溶解した。水素化ナトリウム
（油中６０％）（０．９６ｇ、４０．０mmol、１．５当
量）を０℃で３０分間にわたって加えた。０℃で３０分
間攪拌したのち、ヨードメタン（１．４９cm³ 、２４．
０２mmol、１．５当量）を滴下した。室温まで温めたの
ち、反応媒体を１時間攪拌した。減圧下にジメチルホル
ムアミドを蒸発させ、残渣を水にとり、ジクロロメタン
で抽出した。シリカカラムで精製して（石油エーテル
（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、７：３）、表題
の化合物を９９％の収率で単離した。この生成物は橙色
の油状物の形態であった。赤外線分光分析（フィルム）：ν＝１５９７cm^-1（Ｃ＝Ｃ、Ａｒ）ＮＭＲ分光分析( ¹H NMR(CDCl ₃)） δ(ppm) 3.85(s, 3H, CH₃), 6.40(d, 1H, H-3, J_3-2=3.
3Hz), 7.01(dd, 1H, H-5, J_5-4=7.4Hz, J_5-6=5.2Hz),
7.13(d, 1H, H-2, J_2-3=3.3Hz), 7.85 (d, 1H, H-4, J
_4-5=7.4Hz), 8.29(d, 1H, H-6, J_6-5=5.2Hz).

【０２０２】段階Ｂ：３，３−ジブロモ−１−メチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン

【０２０３】

【化１００】

【０２０４】上記段階で得られた化合物（５．５９ｇ、
４２．３mmol）をtert−ブタノール（８０cm³)に加えた
溶液に過臭素酸ピリジニウム（４０．５８ｇ、１２７．
０mmol、３．０当量）を加えた。この媒体を室温で２時
間攪拌した。減圧下に蒸発させることによって溶剤を濃
縮し、粗生成物を水にとったのち、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を留去後、橙色の固体が９３％の収率で得られ
た。融点（m.p.）：１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７３８cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 3.33(s, 3H, CH₃), 7.11(dd,
1H, H-5, J_5-4=7.4Hz, J_5-6=5.2Hz), 7.85(d, 1H, H-4,
J_4-5=7.4Hz), 8.27(d, 1H, H-6, J_6-5=5.2Hz).

【０２０５】段階Ｃ：３，３，５−トリブロモ−１−メ
チル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン

【０２０６】

【化１０１】

【０２０７】α）段階Ｂで得られた化合物からの合成段階Ｂで得られた化合物（１２．４６ｇ、４０．７mmo
l）をＤＭＦ（５０cm³)に溶解した。臭素（４．１７cm³
、８１．４mmol、２当量）を滴下したのち、反応媒体
を室温で１５時間攪拌した。減圧下に溶剤を蒸発させた
のち、生成物を水にとり、ジクロロメタンで抽出した。
溶剤を蒸発させて、橙色の固体を石油エーテルで洗浄し
た。乾燥後、表題の化合物が８５％の収率で得られた。

【０２０８】β）段階Ａで得られた化合物からの合成段階Ａで得られた化合物（２．００ｇ、１５．１mmol）
をtert−ブタノール（１３２cm³)に溶解した。同量の水
（１３２cm³)をゆっくりと加えた。滴下漏斗を用いて臭
素（９．２８cm³ 、１８１．２mmol、１２．０当量）を
滴下した。室温で２４時間攪拌したのち、減圧下での蒸
発によってtert−ブタノールを除去した。この混合物を
ＮａＨＣＯ₃ 溶液によってpHを中性にしたのち、ろ過し
た。乾燥後、表題の化合物が９１％の収率で得られた。 m.p.＝２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７４７cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 3.33(s, 3H, CH₃), 7.95(d, 1
H, H-4, J_4-6=2.2Hz), 8.31(d, 1H, H-6, J_6-4=2.2Hz).

【０２０９】段階Ｄ：５−ブロモ−１−メチル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２１０】

【化１０２】

【０２１１】上記段階で得られた化合物（０．３２７
ｇ、０．８５mmol）を酢酸（８cm³)に溶解した。亜鉛
（４．３ｇ、８．５mmol、１０当量）を室温でアルゴン
下に加えた。同温度で３０分間攪拌したのち、反応媒体
をろ過し、減圧下に溶媒を留去させた。粗生成物を中性
pHで酢酸エチルで抽出したのち、シリカカラムで精製し
た（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７：３）。表題の化合物が橙色
の固体の形態で９９％の収率で得られた。 m.p.＝１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７１３cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.28(s, 3H, CH₃), 3.55(s, 2H, C
H₂), 7.59(s, 1H, H-4), 8.25(s, 1H, H-6).

【０２１２】段階Ｅ：５−ブロモ−１−メチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２１３】

【化１０３】

【０２１４】上記段階で得られた化合物２ｇ（８．８１
mmol）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０cm³ に
溶解したものに対し、ボラン−ジメチルスルフィド複合
体２６．４cm³ （５２．８５mmol、６当量）のＴＨＦ
（２M)溶液を滴下した。２時間還流させたのち、溶剤を
蒸発させ、粗反応生成物をメタノール２０cm³ および２
N のＨＣｌ（３０cm³)に入れた。３０分間還流させたの
ち、メタノールを蒸発させ、媒体を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で中和した。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、濃
縮した。この粗反応生成物をそのまま酸化段階に使用し
た。

【０２１５】酢酸マンガン（III)二水和物４．７２ｇ
（１７．６１mmol）を氷酢酸７７cm³に懸濁させた。こ
の懸濁液に対し、上記反応生成物を氷酢酸８１cm³ に溶
解したものを加えた。７５℃で１時間放置したのち、溶
剤を蒸発させた。媒体を加水分解し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液で中和したのち、酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラ
ムで精製したのち（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂)、表題の化合
物が淡黄色の固体（１．３８ｇ）の形態で得られた。収率：７４％ m.p.＝４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０１５cm^-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝１
５７５cm^-1（Ｃ＝Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.87(s, 3H, CH₃), 6.39(d, 1H, J
_2-3=3.3Hz, H-3), 7.18(d,1H, J_3-2=3.3Hz, H-2), 8.01
(d, 1H, J_4-6=2.2Hz, H-4), 8.34(d, 1H, J_6-4=2.2Hz,
H-6).

【０２１６】段階Ｆ：１−メチル−５−メトキシピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２１７】

【化１０４】

【０２１８】上記段階で得られた化合物１．３７ｇ
（６．４９mmol）をメタノール２３．６cm³ および無水
ＤＭＦ３６．５cm³ に溶解したものに対し、ナトリウム
メトキシド１８．６ｇ（３４４．０２mmol）および臭化
銅１．８６ｇ（１２．９８mmol）を加えた。１時間還流
させたのち、減圧下に溶剤を除去し、粗反応生成物を水
５０cm³ で加水分解し、塩酸溶液（６N)で中和した。生
成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させたのち、濃縮した。シリカカラムで
精製したのち（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）、
目的の生成物が黄色の液体の形態で得られた。収率８８％ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３１００cm^-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝
１５９０cm^-1（Ｃ＝Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.86(s, 3H, CH₃), 3.88(s, 3H, C
H₃), 6.36(d, 1H, J_3-2=3.3Hz, H-3), 7.15(d, 1H, J
_2-3=3.3Hz, H-2), 7.41(d, 1H, J_4-6=2.7Hz, H-4), 8.1
2(d, 1H, J_6-4=2.7Hz, H-6).

【０２１９】段階Ｇ：３−ホルミル−５−メトキシ−１
−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２２０】

【化１０５】

【０２２１】０℃に冷却したＤＭＦ２０．６cm³ に対
し、温度を上昇させることなく、オキシ塩化リン１．０
９cm³ （１．８０ｇ、１１．７３mmol）をゆっくりと加
えたのち、上記段階で得られた化合物１．７３ｇ（１
０．６７mmol）をＤＭＦ１７cm³に溶解したものを滴下
した。８０℃で１５分後、溶剤を蒸発させ、粗反応生成
物を水で加水分解し、水酸化ナトリウム溶液（５０％）
で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させたのち、濃縮した。シリカゲ
ルカラムで精製し（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキ
サン／イソプロパノール混合物（６０cm³ ／５cm³)中で
再結晶させ、表題のアルデヒドが白色固体の形態で得ら
れた。収率：７１％ m.p.＝１０５−１０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３１００cm^-1（Ｃ＝Ｃ）、ν＝１
６６０cm^-1（Ｃ＝Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.92(s, 3H, CH₃), 3.95(s, 3H, C
H₃), 7.79(s, 1H, H-2), 8.06(d, 1H, J_4-6=2.9Hz, H-
4), 8.19(d, 1H, J_6-4=2.9Hz, H-6), 9.95(s, 1H, CH
O).

【０２２２】段階Ｈ：５−メトキシ−１−メチル−３−
（２−ニトロビニル）−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２２３】

【化１０６】

【０２２４】上記段階で得られた化合物１．４４ｇ
（７．５５mmol）をニトロメタン３６cm³ に溶解した。
無水酢酸アンモニウム１．１６ｇ（１８．９３mmol）を
これに加え、混合物を１２０℃で３時間３０分間維持し
た。完全に冷却したのち、生成物を媒体中に沈殿させ、
ガラスフィルターに通してろ別し、エーテルで数回洗浄
した。黄色の固体１．４７ｇが得られた。収率：８３％ m.p.＝１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６１０cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.93(s, 3H, CH₃), 3.95(s, 3H, C
H₃), 7.49(d, 1H, J_4-6=2.6Hz, H-4), 7.63(s, 1H, H-
2), 7.65(d, 1H, J=14.2Hz, CH), 8.20(d, 1H, J=14.2H
z, CH), 8.21(d, 1H, J_6-4=2.6Hz, H-6).

【０２２５】段階Ｉ：５−メトキシ−１−メチル−３−
（２−ニトロエチル）−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２２６】

【化１０７】

【０２２７】上記段階で得られた化合物１００mg（４．
２９×１０^-4mol)をクロロホルム７．８cm³ およびイソ
プロパノール２．７cm³ に溶解したものに対し、シリカ
（２３０〜４００メッシュ）２１mgを加えたのち、水素
化ホウ素ナトリウム４０mg（１．０７mmol）を少量ずつ
加えた。室温で３０分間後、水素化ホウ素ナトリウム４
０mg（１．０７mmol）をさらに加えた。３０分後、混合
物をセライト上でろ過した。ろ液を濃縮したのち、シリ
カゲルカラムで精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、
１：１）。目的生成物６５mgが淡黄色の固体の形態で得
られた。収率：６４％ m.p.＝５９−６０℃¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.43(t, 2H, J=7.1Hz, CH₂), 3.82
(s, 3H, CH₃), 3.90(s, 3H, CH₃), 4.63(t, 2H, J=7.1H
z, CH₂), 7.02(s, 1H, H-2), 7.32(d, 1H, J_4-6=2.9Hz,
H-4), 8.13(d, 1H, J_6-4=2.9Hz, H-6).

【０２２８】段階Ｊ：３−（２−アミノエチル）−５−
メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２２９】α）段階Ｉの化合物からの合成上記段階で得られた化合物５０mg（２．１２×１０^-4mo
l)をメタノール１cm³に溶解した。ラネーニッケル１０m
gを加えたのち、系を水素圧下に６０℃で２．５時間維
持した。冷却したのち、ニッケルをセライト上でろ別
し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を濃縮すると、目
的のアミン４０mgが油状物の形態で得られた。この生成
物を精製せずに次の段階に使用した。収率：９２％ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（ＮＨ
₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.56(広いs, 2H, NH₂), 2.84(t, 2H,
J=6.7Hz, CH₂), 3.00(t, 2H, J=6.7Hz, CH₂), 3.82(s,
3H, CH₃), 3.89(s, 3H, CH₃), 7.00(s, 1H, H-2), 7.3
8(d, 1H, J_4-6=2.8Hz, H-4), 8.11(d, 1H, J_6-4=2.8Hz,
H-6).

【０２３０】β）段階Ｈの化合物からの合成アルミニウムリチウムヒドリド９０mg（２．３６mmol）
をテトラヒドロフラン２cm³ に懸濁したものに対し、段
階Ｈで得られた化合物１００mg（４．２９×１０^-4mol)
をテトラヒドロフラン４cm³ およびジオキサン４cm³ に
溶解したものを加えた。添加が完了するとただちに出発
原料のすべてが消費された。水０．０９cm³ 、１５％水
酸化ナトリウム溶液０．０９cm³ および水０．２７cm³
を徐々に加えることにより、過剰のヒドリドを分解し
た。１５分後、沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄
した。ろ液を濃縮すると、アミン７０mgが油状物の形態
で得られた。この生成物を精製せずに次の合成段階に使
用した。収率７９％

【０２３１】調製例２：３−（２−アミノエチル）−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２３２】

【化１０８】

【０２３３】段階Ａ：３−（２−ニトロビニル）−１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン出発原料として３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン（Verbiscar A. J., J. Med. Chem., 15,
1972, 149-152)を使用して、調製例１の段階Ｈから出発
して調製例１を同様に実施した。収率：８８％ m.p.＝分解＞２５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）；ν＝１６１５cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 7.26(dd, 1H, J_5,4=4.7Hz, J_5,6=
8.1Hz, H-5), 8.07(d, 1H, J=13.5Hz, CH), 8.37(d+s,
3H, J=13.5Hz, CH+H-6+H-2), 8.49(d, 1H, J_5-4=8.1Hz,
H-4), 12.7 (広いs, 1H, NH).

【０２３４】段階Ｂ：３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン収率：６１％ m.p.＝１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−２５００cm^-1（Ｎ
Ｈ）；ν＝１５２５cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.49(t, 1H, J=7.1Hz, CH₂), 4.67
(t, 1H, J=7.1Hz, CH₂), 7.13(dd, 1H, J_5-4=7.8Hz, J
_5-6=4.6Hz, H-5), 7.23(s, 1H, H-2), 7.92(dd, 1H,J
_4-6=1.3Hz, J_4-5=7.8Hz, H-4), 8.35(dd, 1H, J_6-4=1.3
Hz, J_6-5=4.6Hz, H-6), 10.25(広いｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）．

【０２３５】段階Ｃ：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン収率：定量的油状ＩＲ（ＮａＣｌ）：ν＝３３００−３０００ｃｍ
^−１（ＮＨ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 1.70(広いs, 2H, NH₂), 2.69-2.84
(m, 4H, 2xCH₂), 7.00(dd, 1H, J_5-4=7.8Hz, J_5-6=4.7H
z, H-5), 7.21(s, 1H, H-2), 7.92(dd, 1H, J_4-6=1.5H
z, J_4-5=7.8Hz, H-4), 8.16(dd, 1H, J_6-4=1.5Hz, J_6-5
=4.7Hz, H₆), 11.29(広いs, 1H, NH).

【０２３６】調製例３：３−（２−アミノエチル）−５
−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２３７】

【化１０９】

【０２３８】段階Ａ：３，３，５−トリブロモ−２−オ
キソ−１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン臭素（５４cm³ 、１．０５mol)を、室温で、tert−ブタ
ノール（６６０cm³)および水（６６０cm³)中１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１０ｇ、０．０８４mol)の
溶液に加えた。１９時間攪拌したのち、tert−ブタノー
ルを蒸発させ、残留する水相を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で塩基性化した。目的生成物をろ過によって回収
し、五酸化リンの存在において減圧下に乾燥させたの
ち、表題の化合物２６．７ｇが褐色の固体として得られ
た。収率：８５％ m.p.＝１５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ₂)、ν＝１７４６cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 7.98(d, 1H, J_4-6=2.7Hz, H-4), 8.3
3(d, 1H, J_6-4=2.7Hz, H-6), 10.39(s, 1H, NH).

【０２３９】段階Ｂ：５−ブロモ−２−オキソ−１，３
−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン亜鉛粉末（８．８ｇ、１３５mmol）を、アルゴン下に室
温で、上記段階で得られた化合物（５ｇ、１３．５mmo
l）の酢酸（１００cm³)溶液に少量ずつ加えた。３時間
激しく攪拌したのち、反応媒体を水で加水分解し、酢酸
エチルで３回抽出した。ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたの
ち、有機相を蒸発させ、トルエンとともに共蒸発させ
た。残留した固体をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製すると（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、９
５：５）、表題の化合物が橙色の固体（２．２ｇ）の形
態で得られた。収率：７６％ m.p.＝２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）、ν＝１７２８cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 4.10(s, 2H, CH₂), 7.67(d, 1H, J
_4-6=2.3Hz, H-4), 8.07(d, 1H, J_6-4=2.3Hz, H-6), 11.
06(s, 1H, NH).

【０２４０】段階Ｃ：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジンテトラヒドロフラン（３７．６cm³ 、３７．６mmol）中
水素化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体の１．０M 溶
液を、アルゴン雰囲気下に無水媒体中で、テトラヒドロ
フラン（５０cm³)に０℃で懸濁させた上記段階で得られ
た化合物（２ｇ、９．４mmol）に滴下した。反応媒体を
室温で３５分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を６N 塩酸
水溶液にとり、固体が完全に溶解するまで加熱した。冷
却したのち、溶液を６N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣を酢酸（２０
cm ³)に溶解し、室温で、酢酸（２０cm³)中に酢酸マンガ
ン（III)二水和物（４．１ｇ、１５．２８mmol）を懸濁
させた液に加えた。７５℃で４５分間攪拌したのち、溶
液を蒸発堅固させ、トルエンとともに共蒸発させた。残
渣を水にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性
化した。酢酸エチルで抽出（４回）したのち、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
すると（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：１）、淡黄色
の固体９２０mgが得られた。収率：５０％ m.p.＝１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（ＮＨ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 6.39(d, 1H, J_3-2=2.9Hz, H-3), 7.3
0(d, 1H, J_2-3=2.9Hz, H-2), 8.01(d, 1H, J_4-6=2.2Hz,
H=4), 8.29(d, 1H, J_6-4=2.2Hz, H-6), 10.9(s,1H, N
H).

【０２４１】段階Ｄ：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（９８６mg、５．０mmol）、
ナトリウムメトキシド（１４．３ｇ、２６５mmol）およ
び臭化第一銅（１．４３ｇ、１０．０１mmol）の混合物
をジメチルホルムアミド（３２cm³)およびメタノール
（２０cm³)に懸濁したのち、還流状態で２時間３０分間
加熱した。溶剤を蒸発させたのち、残渣を水にとり、酢
酸エチルで抽出した。２N 塩酸水溶液を用いて水相のpH
を中性にし、酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相
を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、蒸発堅固し、
これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、９９：１）。メ
トキシ化生成物が薄黄色の固体（５３０mg）の形態で得
られた。収率：７２％ m.p.＝１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（ＮＨ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.83(s, 3H, OCH₃), 6.38(d, 1H, J
_3-2=2.9Hz, H-3), 7.28(d, 1H, J_2,3=2.9Hz, H-2), 7.4
1(d, 1H, J_4-6=2.6Hz, H-4), 8.06(d, 1H, J_6-4=2.6Hz,
H-6), 10.26(s, 1H, NH).

【０２４２】段階Ｅ：３−ホルミル−５−メトキシ−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンオキシ塩化リン（１．５cm³ 、１５．５mmol）を、アル
ゴン下に無水媒体中で、０℃に維持したジメチルホルム
アミド（２０cm³)に滴下した。１０分後、上記段階で得
られた化合物（２３０mg、１．５５mmol）のジメチルホ
ルムアミド（５cm³)溶液をカニューレを用いて加えた。
反応物を０℃で３０分間攪拌したのち、８０℃まで徐々
に加熱した。２時間攪拌したのち、反応混合物を蒸発乾
固し、水にとり、水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒留去したの
ち、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精
製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１、その後
１：１、その後１：２）。表題の化合物が黄色の固体
（１１３mg）の形態で得られた。収率：４１％ m.p.＝１９１℃以上で分解ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）、１６５７cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.79(s, 3H, OCH₃), 7.85(d, 1H,
J_4,6=3.0Hz, H-4), 8.04(d, 1H, J_6-4=3.0Hz, H-6), 8.
32(s, 1H, H-2), 9.83(s, 1H, CHO), 12.50(s, 1H, N
H).

【０２４３】段階Ｆ：５−メトキシ−３−（２−ニトロ
ビニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンニトロメタン（８cm³)中の上記段階で得られた化合物
（２６０mg、１．４８mmol）を、酢酸アンモニウム（２
８５mg、３．７mmol）の存在において９０℃で３時間加
熱した。溶剤を蒸発させたのち、ニトロビニル化合物が
黄色の固体（１６６mg）の形態で得られた。収率：５１％ m.p.＝２３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）、ν＝１５００cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.91(s, 3H, OCH₃), 7.97(d, 1H,
J_4,6=2.7Hz, H-4), 8.08(d, 1H, J_6,4=2.7Hz, H-6), 8.
14(d, 1H, J=13.4Hz, CH), 8.30(s, 1H, H-2), 8.37(d,
1H, J=13.4Hz, CH), 12.57(s, 1H, NH).

【０２４４】段階Ｇ：５−メトキシ−３−（２−ニトロ
エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られたニトロビニル誘導体（１５５mg、
０．７１mmol）を、シリカ（３５５mg）の存在下で、ア
ルゴン下に無水媒体中で、イソプロパノール（１４cm³)
およびクロロホルム（４．３cm³)に懸濁した。水素化ホ
ウ素ナトリウム（１４０mg、３．５５mmol）を少量ずつ
滴下した。室温で２時間攪拌したのち、反応物をセライ
ト上でろ過し、固形残をクロロホルムおよびイソプロピ
ルアルコールで数回洗浄した。溶剤の蒸発後に得られた
生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、９９：１）。
表題の化合物が白色固体（９０mg）の形態で得られた。収率：５８％ m.p.＝１２５℃以上で分解ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）、ν＝１５４０cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.31(t, 2H, J=7.1Hz, CH₂), 3.81
(s, 3H, OCH₃), 4.82(t,2H, J=7.1Hz, CH₂), 7.67(s, 1
H, H-2), 8.05(d, 1H, J_4-6=2.8Hz, H-4), 8.40(d, 1H,
J_6-4=2.8Hz, H-6), 12.0(s, 1H, NH).

【０２４５】段階Ｈ：３−（２−アミノエチル）−５−
メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階（８５mg、０．３８mmol）で得られた化合物
を、メタノール（２cm³)中６０℃で、ラネーニッケルの
存在下、水素雰囲気下で２２時間激しく攪拌した。反応
物をセライト上でろ過した。固形残をメタノールで洗浄
した。溶剤を蒸発させたのち、残渣（７２mg、０．３８
mmol）をアルゴン下にジクロロメタン（１cm³ ）に懸濁
した。

【０２４６】調製例４：７−クロロ−３−シアノメチル
フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２４７】

【化１１０】

【０２４８】段階Ａ：２−クロロ−３−（オキシラン−
２−イル−メチルオキシ）ピリジン

【０２４９】

【化１１１】

【０２５０】２−クロロ−３−ピリジノール１５g （１
３２mmol）をＤＭＦ１００cm³ に溶解したのち、６０％
水素化ナトリウム（前洗浄済み）６．３４ｇ（１５８．
６mmol）を０℃で少量ずつスパチュラで加えた。混合物
をアルゴン下に室温で４５分間攪拌した。次に、エピク
ロロヒドリン１０３．５cm³ （１．３２mmol）をＤＭＦ
２５cm³ に溶解したものを加えた。攪拌を６０℃で３時
間続けた。室温まで冷ましたのち、ＤＭＦを蒸発させ、
混合物を水２００cm³ で加水分解し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽
出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたのち、溶媒
留去した。このエポキシドを、シリカカラムのクロマト
グラフィーによって精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：Ｐ
Ｅ、７：３）。純粋な生成物２０．１ｇが白色固体の形
態で回収された。収率：８１％ m.p.＝３４−３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３０３０cm^-1（ＣＨ₂ エポキシ
ド）、ν＝１２８０及び１２００cm^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 2.78(dd, 1H, J=2.9Hz, J=4.6Hz, Ar
-O-CH₂-CH-CH ₂), 2.88(t, 1H, J=4.6Hz, Ar-O-CH₂-CH-C
H ₂), 3.32-3.36(m, 1H, CH-CH₂), 4.00(dd, 1H,J=5.9H
z, J=11.4Hz, Ar-O-CH ₂-CH), 4.32(dd, 1H, J=2.9Hz, J
=11.4Hz, Ar-O-CH ₂-CH), 7.14(dd, 1H, J=4.4Hz, J=8.1
Hz, H_pyr), 7.23(d, 1H, J=8.1Hz, H_pyr),7.97(d, 1H,
J=4.4Hz, H_pyr).

【０２５１】段階Ｂ：７−クロロ−３−ヒドロキシメチ
ル−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５２】

【化１１２】

【０２５３】上記段階で得られた化合物１ｇ（５．３９
mmol）をテトラヒドロフラン１０cm³ に溶解したのち、
リチウムジイソプロピルアミド（２M)５．４cm³ （１
０．８mmol）をＴＨＦ８cm³ に溶解したものを−７８℃
で１５分間かけて加えた。５分間攪拌したのち、混合物
を−７８℃で水２０cm³ で加水分解したのち、室温まで
温めた。ＴＨＦを蒸発させた。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した
のち、有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させた。溶媒を留去
したのちシリカカラムのクロマトグラフィーに付すと
（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、３：１）、表題の化合物
０．７ｇが白色固体の形態で得られた。収率：７０％ m.p.＝１１０−１１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３５００−３０００cm^-1（Ｏ
Ｈ）、ν＝１２１５cm^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.96(t, 1H, J=4.1Hz, OH), 3.72-3.
81(m, 1H, CH), 3.82-3.86(m, 2H, CH₂-OH), 4.60(dd,
1H, J=5.9Hz, J=8.8Hz, O-CH₂), 4.78(t, 1H, J=8.8Hz,
O-CH₂), 7.17(d, 1H, J=5.1Hz, H_pyr), 7.93(d, 1H, J
=5.1Hz, H_pyr). ＭＳｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）

【０２５４】段階Ｃ：７−クロロ−３−トシルオキシメ
チル−２，３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５５】

【化１１３】

【０２５６】塩化トシル１．５４ｇ（８．０８mmol）を
無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５cm³ に溶解した溶液を、０℃で、
上記段階で得られた化合物１ｇ（５．３９mmol）をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ ２５cm³ およびトリエチルアミン２．２５cm³
（１６．２mmol）に溶解した混合物に加えた。攪拌を室
温で２４時間続けた。減圧下に溶媒を留去したのち、粗
生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーに付した
（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３：１）。このようにし
て、純粋な生成物１．７２g が白色固体の形態で単離さ
れた。収率：９４％ m.p.＝１３９−１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６３４及び１１７１cm^-1（Ｏ−
ＳＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 2.45(s, 3H, CH₃), 3.88-3.97(m, 1
H, CH), 4.09-4.21(m, 2H, CH₂OTS), 4.44(dd, 1H, J=
9.9Hz, J=6.0Hz, O-CH₂), 4.71(t, 1H, J=9.9Hz, O-C
H₂), 7.06(d, 1H, J=4.9Hz, H_pyr), 7.34(d, 2H, J=8.2
Hz, H_atom), 7.71(d,2H, J=8.2Hz, H_atom), 7.75(d, 1
H, J=4.9Hz, H_pyr). ＭＳｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）

【０２５７】段階Ｄ：７−クロロ−３−メチレン−２，
３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２５８】

【化１１４】

【０２５９】上記段階で得られた化合物３ｇ（８．８４
mmol）をアセトニトリル３０cm³ に溶解したのち、室温
で、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
１．２４g （１０．６０mmol）を加えた。不活性雰囲気
下８０℃で４時間攪拌を継続した。減圧下に溶媒留去し
たのち、粗生成物をシリカカラムのクロマトグラフィー
に付すと（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）、純粋
な生成物１．２８ｇが白色固体の形態で得られた。収率：８７％ m.p.＝９８−１００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６４０cm^-1（Ｃ＝ＣＨ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 5.24(t, 2H, J=2.9Hz, O-CH₂), 5.31
(m, 1H, =CH₂), 5.67(m,1H, CH₂), 7.24(d, 1H, J=4.4H
z, H_pyr), 7.99(d, 1H, J=4.4Hz, H_pyr).

【０２６０】段階Ｅ：３−ブロモメチル−７−クロロフ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２６１】

【化１１５】

【０２６２】上記段階で得られた化合物１ｇ（５．９７
mmol）をＣＣｌ₄ ３０cm³ に溶解したものに対し、２，
２′−アゾビスイソブチロニトリルのスパチュラ１杯分
およびＮ−ブロモスクシンイミド６．５６ｇ（１．０８
mmol）を加えた。７５W ランプを使用して、不活性雰囲
気下に反応媒体を還流状態で４時間加熱した。室温まで
冷却したのち、溶剤を蒸発させた。混合物を水５０cm³
で加水分解したのち、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相
をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたのち、溶媒を留去した。粗
生成物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精
製した（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）。純粋な
表題化合物１．０８ｇが白色固体の形態で得られた。収率：７４％ m.p.＝１０５℃¹ H NMR(CDCl₃):δ 4.51(s, 2H, CH₂), 7.55(d, 1H, J=
5.4Hz, H_pyr), 7.80(s, 1H, CH), 8.28(d, 1H, J=5.4H
z, H_pyr).

【０２６３】段階Ｆ：７−クロロ−３−シアノメチルフ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０２６４】

【化１１６】

【０２６５】上記段階の化合物６８０mg（２．７７mmo
l）をＤＭＦ１５cm³ に溶解したものに対し、室温で、
ＫＣＮ２７０mg（４．１５mmol）を加えた。攪拌を５時
間続けた。減圧下にＤＭＦを蒸発させ、粗生成物を、シ
リカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶
離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）。表題の化合物４７７
mgが白色固体の形態で得られた。収率：９０％ m.p.＝１２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２２３０cm^-1（ＣＮ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.69(s, 2H, CH₂), 7.44(d, 1H, J=
5.2Hz, H_pyr), 7.76(s, 1H, CH), 8.20(d, 1H, J=5.2H
z, H_pyr).

【０２６６】調製例５：３−（２−アミノエチル）−４
−メチル−１−フェニルピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン調製例６：３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン調製例７：３−（２−アミノエチル）−１，４−ジメチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン調製例８：３−（２−アミノエチル）−１，２−ジメチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン調製例９：３−（２−アミノブチル）−１−フェニルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン調製例１０：３−（２−アミノエチル）−５−メトキシ
−１−メチル−２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン

【０２６７】調製例１１：３−（２−アミノエチル）−
２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【化１１７】

【０２６８】段階Ａ：１−ベンゼンスルホニルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン粉砕した水酸化ナトリウム（５．３ｇ、１３２mmol）
を、アルゴン下に無水媒体中０℃で、ジクロロメタン
（５５cm³)に懸濁し、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム（２５０mg、１．１mmol）および７−アザインドー
ル（５ｇ、４２．３mmol）を次々に加えたのち、ジクロ
ロメタン（１７cm³)中の塩化ベンゼンスルホニル（６．
８cm³ 、５２．９mmol）を滴下した。０℃で１５分間攪
拌し、さらに室温で２時間攪拌したのち、媒体をガラス
フィルターに通してろ過し、固体をジクロロメタンで洗
浄した。溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付すと（溶離剤：石油エーテル：酢酸
エチル、３：１）、白色固体１０．７ｇが得られた。収率：９８％ m.p.＝１３４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３７０cm^-1（ＳＯ₂)、ν＝１１
７５cm^-1（ＳＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 6.45(d, 1H, J_3.2=2.8Hz, H-3), 7.4
8-7.63（分解不能マルチプレット, 5H芳香族, H-2, H-
4), 7.11(dd, 1H, J_5-6=4.4Hz, J_5-4=8.0Hz, H-5), 7.7
6(d, 1H, J=7.4Hz,芳香族), 8.15(d, 1H, J=7.4Hz, 芳
香族), 8.32(d, 1H,J_6-5=4.4Hz, H-6).

【０２６９】段階Ｂ：１−ベンゼンスルホニル−２−ト
リメチルスタニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（５ｇ、１９．４mmol）を、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
（２．９cm³ 、１９．４mmol）の存在において、アルゴ
ン下に無水媒体中で、テトラヒドロフラン（１００cm³)
に溶解し、リチウムジイソプロピルアミドの２M 溶液を
−２２℃で上記混合物に加えた。−２２℃で３０分間攪
拌したのち、テトラヒドロフラン（４０cm³)中の塩化テ
トラメチルスズ（７．７ｇ、３８．７mmol）をアニオン
に加えた。反応物を３０分間攪拌したのち、水を加え
た。ジクロロメタンで抽出（３回）したのち、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去して固体を
得、この固体をシリカゲルで精製した（溶離剤：石油エ
ーテル：酢酸エチル、８：１）。白色固体６．１５ｇが
得られた。収率：７６％ m.p.＝１３９−１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３６４cm^-1（ＳＯ₂)、ν＝１１
６７cm^-1（ＳＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.49(s, 9H, Sn(CH ₃)₃), 6.73(s, 1
H, H-3), 7.10(dd, 1H, J_5-6=4.4Hz, J_5-4=8.1Hz, H-
5), 7.42-7.56(m, 4H, 3 芳香族, H-4), 7.75(d, 1H, J
=7.35Hz, 芳香族), 8.12(d, 1H, J=7.35Hz, 芳香族),
8.31(d, 1H, J_6-5=4.4Hz, H-6).

【０２７０】段階Ｃ：１−ベンゼンスルホニル−２−フ
ェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（６．４４ｇ、１５．３mmo
l）、ヨードベンゼン（２cm³ 、１８．３６mmol）、塩
化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．５ｇ、１５．
３mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（II）（５４０mg、０．７６mmol）をアセトニ
トリル（１８０cm³)に加えた混合物を、アルゴン下に無
水媒体中、還流状態で４４時間加熱した。塩化ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５４０mg、
０．７６mmol）をさらに加えたのち、混合物を還流状態
で２０時間加熱した。反応媒体を蒸発乾固した。残渣を
シリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸
エチル、５：１）、褐色の固体２．７ｇが得られた。収率：５３％ m.p.＝６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１３９９cm^-1（ＳＯ₂)、ν＝１１
８７cm^-1（ＳＯ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 6.50(s, 1H, H-3), 7.16-7.56(m, 10
H,芳香族), 7.77(dd, 1H, J=1.5Hz, J_5-4=8.1Hz, H-5),
7.87(d, 1H, J_4-5=8.1Hz, H-4), 8.47(d, 1H, J=6.4H
z, H-6).

【０２７１】段階Ｄ：３−ホルミル−２−フェニル−１
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンオキシ塩化リン（０．５５０cm³ 、５．８６mmol）を、
アルゴン下、無水媒体中０℃でＤＭＦ（１０cm³)に滴下
した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、上記段階で
得られた化合物（１．３１ｇ、３．９mmol）をＤＭＦ
（３０cm³)に加えたものをこれに加えた。媒体を０℃で
３０分間攪拌したのち、８０℃で１４時間加熱した。ト
ルエンの存在下で反応混合物を蒸発乾固した。残渣を水
にとり、５０％水酸化ナトリウムを用いてpHを塩基性に
した。水相を酢酸エチルで抽出した（４回）。水および
酢酸エチルに不溶である残渣を加熱しながら６M 塩酸に
溶解した。酸性溶液を５０％水酸化ナトリウムで塩基性
化し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去して固体
を得て、この固体を、シリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した（溶離剤：ジクロロメタン：メタノー
ル、９９：１）。収率：７６％ m.p.＝２５０℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４７cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
６７cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 7.30(dd, 1H, J_5-6=5.2Hz, J_5-4=7.7
Hz, H-5), 7.58-7.62(m,3H,芳香族), 7.80-7.83(m, 2H,
芳香族), 8.38(d, 1H, J_6-5=5.2Hz, H-6), 8.50(d, 1
H, J=8.6Hz, H-4), 9.96(s, 1H, CHO), 12.94(s, 1H, H
-1).

【０２７２】段階Ｅ：３−（２−ニトロビニル）−２−
フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（６７５mg、３．０mmol）
を、酢酸アンモニウム（７０５mg、９．１mmol）の存在
下において、アルゴン下に無水媒体中でニトロメタン
（４５cm³)に溶解した。２０時間還流させたのち、反応
媒体を０℃に冷却し、ガラスフィルターに通してろ過し
た。回収した黄色の固体をジクロロメタンおよび水で洗
浄した。乾燥後、黄色の固体５９３mgを回収した。収率：７４％ m.p.＝２５０℃以上ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３１cm^-1（ＮＨ）、ν＝１５
８４cm^-1（ＮＯ₂)、ν＝１３１５cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 7.29-8.53（一連の分解不能マルチ
プレット，芳香族及びビニル基, 10H), 13.10(s, 1H, H
-1).

【０２７３】段階Ｆ：３−（２−ニトロエチル）−２−
フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（５８５mg、２．２mmol）
を、２３０〜４００メッシュのシリカ（１．１４ｇ）お
よび水素化ホウ素ナトリウム（２１０mg、５．５mmol）
の存在において、アルゴン下、無水媒体中、クロロホル
ム（４６cm³)およびイソプロパノール（２３cm³)に懸濁
した。室温で４時間攪拌したのち、ガスの発生が止まる
まで酢酸を加え、混合物をセライト上でろ過し、固体残
をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。溶剤を
蒸発させ、シリカゲルで精製したのち（溶離剤：ジクロ
ロメタン：メタノール、９９：１）、白色固体５５４mg
が得られた。収率：９４％ m.p.＝１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４９cm^-1（ＮＨ）、ν＝１５
３９cm^-1（ＮＯ₂)¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 3.52(t, 2H, J=7.3Hz, CH ₂), 4.81
(t, 2H, J=7.3Hz, CH ₂-NO₂), 7.09(dd, 1H, J=5.2Hz, J
=8.6Hz, H-5), 7.41-7.66(分解不能マルチプレット, 5H
芳香族), 8.07(d, 1H, J=8.6Hz, H-4), 8.23(d, 1H, J=
5.2Hz, H-6), 11.92(s, 1H, H-1).

【０２７４】段階Ｇ：３−（２−アミノエチル）−２−
フェニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（５０mg、０．１９mmol）
を、酢酸（５cm³)中、触媒量の酸化白金の存在下、５５
psi の水素圧の下で攪拌した。室温で２１時間攪拌し、
セライト上でろ過し、溶剤を蒸発させたのち、油状物が
得られ、これをそのままアセチル化に使用した。

【０２７５】調製例１２：３−（２−アミノエチル）−
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２７６】

【化１１８】

【０２７７】段階Ａ：５−ブロモ−３−ジメチルアミノ
メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２７８】

【化１１９】

【０２７９】調製例３の段階Ｃで得られた５−ブロモ−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１．０ｇ、５．
１mmol）、パラホルムアルデヒド（３３０mg）および塩
化ジメチルアンモニウム（８４０mg）をtert−ブタノー
ル（３０cm³)に加えた混合物を還流状態で２４時間加熱
した。さらに、パラホルムアルデヒド（１１０mg）およ
び塩化ジメチルアンモニウム（３８０cm³)を加えたの
ち、反応物を還流下に１８時間攪拌した。反応混合物を
蒸発乾固し、残渣を水にとり、濃縮塩酸を加えてpH１と
した。水相をジエチルエーテルで３回洗浄したのち、５
０％水酸化ナトリウムでpH１０とした。水相を酢酸エチ
ルで抽出したのち（３回）、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、溶媒を留去した。そして、得られた油状
物をそのまま以下の反応に使用した。

【０２８０】段階Ｂ：ヨウ化３−（５−ブロモ−１Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジニル）メチルトリメチルア
ンモニウム

【０２８１】

【化１２０】

【０２８２】上記段階で得られた化合物（５．１mmol、
使用した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジンの量）をアセトン（２０cm³)およびヨードメタン
（０．６３５cm³ 、１０．２mmol）にとった。形成した
アンモニウム塩の凝集を防ぐため、少量のメタノールを
加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌したのち、蒸
発乾固して、白色固体を得て、これを以下の反応に使用
した。

【０２８３】段階Ｃ：５−ブロモ−３−シアノメチル−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物をシアン化カリウム（１．６
５ｇ、２５．５mmol＝５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジンの量に対して５当量）の存在下でジメ
チルホルムアミド（２５cm³)に溶解した。室温で２４時
間、さらに５０℃で４８時間攪拌したのち、シアン化カ
リウム（１．６５ｇ、２５．５mmol）を加え、反応媒体
を５０℃でさらに１５時間攪拌した。トルエンの存在に
おいて反応混合物の溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
にとり、水で洗浄したのち（３回）、塩水で洗浄した
（１回）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発堅固した。シリカカラムで精製すると（溶離剤：石油
エーテル：酢酸エチル、２：１）、白色固体４６０mgが
得られた。収率：三工程で３８％ m.p.＝１６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２２６０cm^-1（ＣＮ）、ν＝３１
３２cm^-1（ＮＨ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 4.07(s, 2H, CH₂-CN), 7.56(s, 1
H, H-2), 8.30(s, 1H, H-4), 8.32(s, 1H, H-6), 11.94
(s, 1H, H-1).

【０２８４】段階Ｄ：３−（２−アミノエチル）−５−
ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（１００mg、０．４２mmol）
を無水テトラヒドロフラン（５cm³)に加えたものに対
し、アルゴン雰囲気下に０℃で、ボラン−テトラヒドロ
フラン溶液（１．０M 溶液１．２６cm³ 、１．２６mmo
l）を加えた。反応物を還流状態で６時間攪拌したの
ち、蒸発乾固した。６M 塩酸を加熱しながら残渣をその
中に入れ、沈殿物を溶解させた。溶液を冷却したのち、
pHが１０になるまで５０％水酸化ナトリウムを加えた。
水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させたのち、有機相の溶媒を留去して油状物
を得た。これを以下の反応に使用した。

【０２８５】調製例１３：１−アミノエチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン

【０２８６】

【化１２１】

【０２８７】段階Ａ：１−ブロモエチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン

【０２８８】

【化１２２】

【０２８９】７−アザインドール（またはピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジン）（１ｇ、８．４７mmol）を不活性雰
囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５
cm³)に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％）
（０．５１ｇ、２１．２mmol）を反応混合物にゆっくり
と加えた。媒体を室温で１時間攪拌した。均圧滴下漏斗
を使用して、すでに形成していた７−アザインドールの
アニオンを、１，２−ジブロモエタン（７．３cm³ 、８
４．７mmol）のＤＭＦ（４cm³)溶液に滴下した。ＤＭＦ
を蒸発させたのち、残渣をＨ₂ Ｏで加水分解し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させた。
溶剤を蒸発させたのち、シリカカラムで精製すると（Ｐ
Ｅ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、表題の化合物が、油状物の
形態で、６７％の収率で単離された。¹ H NMR(CDCl₃):δ(ppm): 3.76(t, 2H, CH₂, J_CH2-CH2=
6.6Hz), 4.68(t, 2H, CH₂, J_CH2-CH2=6.6Hz), 6.46(d,
1H, H-3, J_3-2=2.7Hz), 7.07(dd, 1H, H-5, J_5-6=4.8H
z, J_5-4=7.9Hz), 7.27(d, 1H, H-2, J_2-3=3.7Hz), 7.91
(dd, 1H, H-4, J_4-5=7.9Hz, J_4-6=1.5Hz), 8.30(dd, 1
H, H-6, J_6-5=4.8Hz, J_6-4=1.5Hz).

【０２９０】段階Ｂ：１−アジドエチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン

【０２９１】

【化１２３】

【０２９２】上記段階で得られた化合物（１．２ｇ、
５．３３mmol）をＤＭＦ（３０cm³)に溶解したものを、
不活性雰囲気下で、アジ化ナトリウム（ＮａＮ₃)（１．
０４ｇ、１６mmol）のＤＭＦ（３０cm³)溶液に加えた。
反応媒体を室温で１５時間維持した。溶剤を蒸発させた
のち、加水分解（Ｈ₂ Ｏ）し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有
機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を留去した。粗残
渣をシリカカラムで精製すると（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、
８：２）、目的化合物が、８４％の収率で、油状物の形
態で得られた。¹ H NMR(CDCl₃):δ(ppm): 3.60(t, 2H, CH_2, J_CH2-CH2=
5.2Hz), 4.31(t, 2H, CH₂, J_CH2-CH2=5.2Hz), 4.31(t,
2H, CH₂, J_CH2-CH2=5.2Hz), 6.38(d, 1H, H-3, J_3-2=3.
3Hz), 6.96(dd, 1H, H-5, J_5-4=7.7Hz, J_5-6=4.7Hz),
7.13(d, 1H, H-2, J_2-3=3.3Hz), 7.8(dd, 1H, H-4, J
_4-5=7.7Hz, J_4-6=1.5Hz), 8.22(dd, 1H, H-6,J_6-4=1.5H
z, J_6-5=4.7Hz).

【０２９３】段階Ｃ：１−アミノエチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物（１．１５ｇ、６．１４mmo
l）をエタノール（７cm³)に溶解した。リンドラーパラ
ジウム（１６５mg、１５重量％）を加え、反応媒体を水
素雰囲気下に室温で２時間放置した。セライト上でろ過
したのち、溶媒を留去すると、表題化合物が、定量的な
収率で、油状物の形態で得られた。¹ H NMR(CDCl₃):δ(ppm): 3.17(t, 2H, CH_2, J_CH2-CH2=
5.9Hz), 4.3(t, 2H, CH₂,J_CH2-CH2=5.9Hz), 6.44(d, 1
H, H-3, J_3-2=3.3Hz), 7.04(dd, 1H, H-5, J_5-4=7.7Hz,
J_5-6=4.8Hz), 7.23(d, 1H, H-2, J_2-3=3.3Hz), 7.89(d
d, 1H, H-4, J_4-5=7.7Hz, J_4-6=1.5Hz), 8.27(dd, 1H,
H-6, J_6-4=1.5Hz, J_6-5=4.8Hz).

【０２９４】調製例１４：３−シアノメチル−５−メト
キシフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン

【０２９５】

【化１２４】

【０２９６】段階Ａ：２−ヨード−５−（オキシラン−
２−イル−メチルオキシ）ピリジンＤＭＦ１８cm³ 中５−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン
１．８４ｇ（８．３３mmol）の溶液を０℃に冷却した。
水素化ナトリウム２２０mg（９．１０mmol）を数回に分
けて加えた。室温で３０分後、ＤＭＦ３cm³ に溶解した
エピクロロヒドリン６．５cm³ （７．７０ｇ、５３．２
６mmol）を滴下した。温度を６０℃で２時間維持した。
溶剤を蒸発させた。残渣をＨ₂ Ｏにとり、ＣＨ₂ Ｃｌ₂
で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮したのち、生成物
をシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油
エーテル、５：５）。橙色の固体２ｇが得られた（m.p.
４３〜４４℃）。収率８４％

【０２９７】段階Ｂ：（２，３−ジヒドロ−５−ヨード
フロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）メタノール上記段階で得られた化合物１ｇ（３．０１mmol）を無水
テトラヒドロフラン１０cm³ に溶解したものを−７８℃
に冷却した。テトラヒドロフラン５cm³ で希釈した２M
リチウムジイソプロピルアミド３．０１cm³ （７．２２
mmol）を滴下した。−７８℃で２時間後、混合物を水２
０cm³ で加水分解し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。ＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥させ、有機相を濃縮したのち、生成物を通
常のシリカカラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石
油エーテル、２：１）。黄色の固体６２０mgを回収した
（m.p.１２０℃）。収率６２％

【０２９８】段階Ｃ：５−ヨード−３−トシルオキシメ
チルフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物１．８５ｇ（６．６８×１０
^-3mol)を無水ジクロロメタン６０cm³ に溶解したものを
０℃に冷却した。トリエチルアミン２．３cm³（２．０
３ｇ、２０．０３mmol）を滴下したのち、ジクロロメタ
ン２０cm³ に溶解した塩化トシル１．９１ｇ（１０．０
１mmol）を滴下した。室温で３０時間後、溶剤を蒸発さ
せた。生成物を通常のシリカカラムで精製した（溶離
剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：３）。白色固体
２．５４ｇを回収した（m.p.１３８〜１３９℃）。収率
８８％

【０２９９】段階Ｄ：５−メトキシ−３−メチルフロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物２．５４ｇ（５．８９mmol）
をＤＭＦ２５cm³ に溶解したものに対し、ナトリウムメ
トキシド１．２７ｇ（２３．５７mmol）を加えた。８０
℃で１時間３０分後、ナトリウムメトキシド３２０mg
（５．８９mmol、当量）を追加した。３時間後、溶剤を
蒸発させ、残渣をＨ₂ Ｏにとった。この混合物をＣＨ₂
Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ
た。溶剤を蒸発させたのち、溶剤をシリカカラムで精製
した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：３）。
無色の油状物５８０mgが得られた。収率６０％

【０３００】段階Ｅ：３−ブロモメチル−５−メトキシ
フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物３５０mg（２．１４mmol）を
無水四塩化炭素７cm³に加えたもの、水から再結晶させ
たＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）４００mg（２．
５mmol）および２，２′−アゾビス−２−メチルプロピ
リオニトリルのスパチュラ先端量を還流状態で９時間３
０分間加熱した。次に、溶剤を蒸発させ、残渣をシリカ
カラムで精製した（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテ
ル、５：９５）。橙色の固体３４０mgが得られた（m.p.
８６〜８７℃）。収率６５％

【０３０１】段階Ｆ：３−シアノメチル−５−メトキシ
フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン上記段階で得られた化合物３４０mg（１．４０mmol）を
ＤＭＦ１０cm³ に溶解したものに対し、シアン化カリウ
ム１５０mg（２．２５mmol）を加えた。室温で１０時間
後、溶剤を蒸発させた。残渣をシリカカラムで精製し
た。溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：２。白色
固体２２０mgが得られた（m.p.９５〜９６℃）。収率８
３％

【０３０２】調製例１５：３−シアノメチル−７−メト
キシフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン

【０３０３】

【化１２５】

【０３０４】段階Ａ：３−メチル−７−メトキシ−２，
３−ジヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン調製例４の段階Ｃで得られた化合物２．２５ｇ（６．６
５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０cm³ に溶
解したものに対し、室温で、ナトリウムメトキシド１．
４４ｇ（２６．６mmol）を加えた。攪拌を不活性雰囲気
下に８０℃で継続した。減圧下で溶媒を留去したのち、
粗生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥させたのち、減圧下で蒸発させた。生成物を
シリカカラムのクロマトグラフィーに付すと（溶離剤：
ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４）、純粋な生成物０．８４ｇ
が黄色の油状物の形態で得られた。収率：７８％ＭＳｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）¹ H NMR(CDCl₃):δ 2.18(s, 3H, CH₃), 4.08(s, 3H, O-C
H₃), 7.03(d, 1H, J=6Hz, H_pyr), 7.87(d, 1H, J=5.1H
z, H_pyr).

【０３０５】段階Ｂ：３−ブロモメチル−７−メトキシ
フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン上記段階で得られた化合物０．８４０ｇ（５．１５mmo
l）をＣＣｌ₄ １５cm³に溶解したものに対し、ＡＩＢＮ
スパチュラ１杯分およびＮ−ブロモスクシンイミド０．
９６３ｇ（５．４１１mmol）を加えた。７５W のランプ
を使用しながら、反応媒体を不活性雰囲気下に４時間還
流加熱した。室温まで冷却したのち、溶剤を蒸発させ
た。混合物を水３０cm³ で加水分解したのち、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたの
ち、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムのクロマトグ
ラフィーによって精製して（溶離剤：ＥＰ：ＥｔＯＡ
ｃ、８：２）、目的化合物０．５７３ｇを回収した。収率：４６％ m.p.＝１１０−１１１℃ ＩＲ（cm^-1）（ＫＢｒ）：１２３０及び１２１０cm
^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ−）¹ H NMR(CDCl₃):δ 4.07(s, 3H, O-CH₃), 4.51(s, 2H, C
H₂), 7.19(d, 1H, J=5.15Hz, H_pyr), 7.69(s, 1H, CH),
7.94(d, 1H, J=5.15Hz, H_pyr).

【０３０６】段階Ｃ：３−シアノメチル−７−メトキシ
フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン上記段階で得られた化合物３６０mg（１．４８mmol）を
ＤＭＦ１０cm³ に溶解したものに対し、室温で、ＫＣＮ
１５５mg（２．３８mmol）を加えた。攪拌を５時間継続
した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させたのち、粗生成物をシ
リカカラムのクロマトグラフィーによって精製した（溶
離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４）。目的生成物２１０
mgを白色固体の形態で回収した。

【０３０７】収率：７５％ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３５cm^-1（ＣＮ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 3.72(s, 2H, CH₂), 4.11(s, 3H, O-C
H₃), 7.12(d, 1H, J=5.5Hz, H_pyr), 7.72(s, 1H, CH),
7.97(d, 1H, J=5.5Hz, H_pyr).

【０３０８】調製例１６：４−アセトアミド−１−トリ
メチルシリル−１−ブチン

【０３０９】段階Ａ：Ｏ−トシル−３−ブチン−１−オ
ール

【０３１０】

【化１２６】

【０３１１】ジクロロメタン（１５cm³)中３−ブチン−
１−オール（０．５４０cm³ 、７．１３mmol）およびト
リエチルアミン（２cm³ 、１４．３mmol）の溶液に対
し、０℃で、ジクロロメタン（１０cm³)中の塩化トシル
（１．５ｇ、７．８５mmol）を加えた。室温で６時間攪
拌したのち、反応物を水で加水分解し、ジクロロメタン
で抽出した（２回）。有機相を水で洗浄し（３回）、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸
エチル、５：１）、油状物（１．３７ｇ）が得られた。
収率８６％

【０３１２】段階Ｂ：Ｏ−トシル−４−トリメチルシリ
ル−３−ブチン−１−オール

【０３１３】

【化１２７】

【０３１４】上記段階で得られた化合物（６．４５g 、
２８．８mmol）をテトラヒドロフラン（１３０cm³)に加
えた溶液に対し、−７８℃、アルゴン下に無水媒体中
で、ヘキサン中ブチルリチウムの１．６M 溶液１８．９
cm³ 、（３０．２mmol）を滴下した。−７８℃で１時間
攪拌したのち、塩化トリメチルシリル（５．５cm³ 、４
３．１mmol）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で
１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌したのち、水で加水
分解した。媒体をジクロロメタンで抽出し（２回）、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させたの
ち、残渣をシリカゲルで精製すると（溶離剤：石油エー
テル：酢酸エチル、９５：５）、油状物７．７１ｇが得
られた。収率９０％

【０３１５】段階Ｃ：４−アジド−１−トリメチルシリ
ル−１−ブチン

【０３１６】

【化１２８】

【０３１７】上記段階で得られた化合物（５．４５ｇ、
１８．４mmol）およびアジ化ナトリウム（３．６ｇ、５
５．２mmol）をジメチルホルムアミド（２５cm³)に加え
た混合物を室温でアルゴン下に乾燥媒体中で４８時間攪
拌した。媒体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（５
回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち、溶剤を蒸
発させると、油状物（３．０８ｇ）が得られ、この生成
物をそのまま還元する。

【０３１８】段階Ｄ：４−アミノ−１−トリメチルシリ
ル−１−ブチン

【０３１９】

【化１２９】

【０３２０】上記段階で得られた化合物（１．９６ｇ、
１１．７mmol）をジエチルエーテル（８０cm³)に加えた
溶液を、アルゴン下に無水媒体中で、ジエチルエーテル
（４０cm³)中水素化アルミニウムリチウム（５６０mg、
１４．６mmol）の懸濁液に滴下した。室温で６時間攪拌
したのち、反応物を水０．５７０cm³ 、１５％水酸化ナ
トリウム０．５７０cm³ および水１．７１cm³ で加水分
解した。媒体をセライトでろ過し、残渣をジエチルエー
テルおよび１，４−ジオキサンで洗浄した。溶剤を蒸発
させると、油状物が得られ、この生成物をそのままアセ
チル化する。

【０３２１】段階Ｅ：４−アセトアミド−１−トリメチ
ルシリル−１−ブチン

【０３２２】

【化１３０】

【０３２３】上記段階で得られた化合物をジクロロメタ
ン（３０cm³)およびピリジン（２．６cm³)に溶解したも
のに対し、０℃で、アルゴン下、乾燥媒体中で、無水酢
酸（１．３cm³ 、１４．０mmol）を加えた。室温で２２
時間攪拌したのち、媒体を水で加水分解し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機相を水（５回）およびブライン
（２回）で次々に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルで精製すると
（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１）、白色
固体１．５０ｇが得られた。収率：三工程で７０％ m.p.＝８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２６８cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
５５cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.15(s, 9H, Si(CH ₃)₃), 1.99(s, 3
H, COCH ₃), 2.43(t, 2H,J_3-4=6.0Hz, H-3), 3.38(q, 2
H, J_4-3=J_4-5=6.0Hz, H-4), 5.76(s, 1H, NH).

【０３２４】調製例１７：４−アミノ−３−ヨードピリ
ジン

【０３２５】

【化１３１】

【０３２６】段階Ａ：４−tert−ブタンアミドピリジン

【０３２７】

【化１３２】

【０３２８】ジクロロメタン（１５cm³)中４−アミノピ
リジン（１ｇ、１０．６mmol）およびトリエチルアミン
（１．９cm³ 、１３．２５mmol）の溶液に対し、０℃
で、アルゴン下に乾燥媒体中、ジクロロメタン（２cm³)
中塩化ピバロイル（１．４cm³、１１．７mmol）をゆっ
くりと加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌し、さらに
室温で２時間攪拌したのち、ジクロロメタンで希釈し、
水で洗浄した（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルで精製す
ると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９９：
１）、白色固体１．７ｇが得られた。収率９１％。m.p.
１３５℃

【０３２９】段階Ｂ：３−ヨード−４−tert−ブタンア
ミドピリジン

【０３３０】

【化１３３】

【０３３１】上記段階で得られた化合物（４．４ｇ、２
４．７mmol）およびテトラメチレンジアミン（８．９cm
³ 、５９．２５mmol）をテトラヒドロフラン（１００cm
³)に加えた溶液に対し、−７８℃で、アルゴン下に乾燥
媒体中、ヘキサン中ブチルリチウムの１．６M 溶液３７
cm³ 、（５９．２５mmol）を加えた。−２０℃〜−１０
℃で１時間３０分間攪拌したのち、ＴＨＦ（２０cm³)中
ヨウ素（９．４ｇ、３７．０５mmol）の溶液を−７８℃
で移すことによって反応液に加えた。媒体を−７８℃で
１０分間、室温で３０分間攪拌したのち水を加えた。媒
体を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機相をチオ硫酸ナ
トリウム飽和溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカ
ゲルで精製すると（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチ
ル、１：１）、白色固体６．１６gが得られた。収率８
２％。m.p.１５８℃

【０３３２】段階Ｃ：４−アミノ−３−ヨードピリジン上記段階で得られた化合物（２．２１ｇ、７．３mmol）
を１０％硫酸の水溶液（７３cm³)に懸濁したものを還流
下で１５時間攪拌した。冷却したのち、溶液を５０％水
酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した
（２回）。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発
させたのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール
９５：５）、白色固体１．５４ｇが得られた。収率：９７％ m.p.＝８０−８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３５２５cm^-1（ＮＨ₂)¹ H NMR(CDCl₃):δ 4.69(s, 2H, NH ₂), 6.59(d, 1H, J
_5-6=5.15Hz, H-5), 8.11(d, 1H, J_6-5=5.15Hz, H-6),
8.57(s, 1H, H-2).

【０３３３】実施例１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１
−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）−エ
チル〕アセトアミド

【０３３４】

【化１３４】

【０３３５】調製例１で得られた化合物７０mg（３．４
２×１０^-4mmol）を０℃で無水ジクロロメタン０．７cm
³ に加えた溶液に対し、ピリジン０．０８cm³ および無
水酢酸０．０４cm³ （４．０９×１０^-4mmol、４２mg）
を加えた。０℃で３０分後、媒体を水１cm³ で加水分解
し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメ
タンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させたの
ち、有機相の溶媒を留去した。シリカゲルカラムで精製
すると、生成物が固体の形態で得られた（７０mg）。収率：８３％ m.p.＝１１５−１１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
３０cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.98(s, 3H, CO-CH₃), 2.91(t, 2H,
J=6.8Hz, CH₂), 3.56(q,2H, J=6.8Hz, CH₂), 3.83(s, 3
H, CH₃), 3.91(s, 3H, CH₃), 5.50（広いs, 1H,NH), 6.
99(s, 1H, H-2), 7.38(d, 1H, J_4-6=2.7Hz, H-4), 8.12
(d, 1H, J_6-4=2.7Hz, H-6). ＭＳｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）

【０３３６】実施例２：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミ
ド調製例２から出発して、実施例１と同様に実施し、表題
の化合物を得た。収率：５４％ m.p.＝１６８℃¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 1.75(s, 3H, CH₃), 2.78(t, 2H, J
=7.2Hz, CH₂), 3.29(t,2H, J=7.2Hz, CH₂), 7.05(dd, 1
H, J_5-4=7.8Hz, J_5-6=4.7Hz, H-5), 7.22(s, 1H, H-2),
7.95(d, 1H, J_4-5=7.8Hz, H-4), 8.13(d, 1H, J_6-5=4.
7Hz, H-6). ＭＳｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋１）

【０３３７】実施例３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕
アセトアミドジクロロメタン（１cm³)中に、調製例３で懸濁した液に
対し、アルゴン下０℃で、ピリジン（８６cm³)および無
水酢酸（４３cm³ 、０．４６mmol）を加えた（溶液は明
澄になった）。反応物を０℃で２時間３０分間、室温で
１時間攪拌した（沈殿物の存在）。媒体を水で加水分解
した。水相をジクロロメタンで２回、酢酸エチルで２回
抽出し、有機相を水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥さ
せ、溶剤を蒸発させたのち、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：
ＭｅＯＨ、９：１）。表題の化合物が淡黄色の固体の形
態で得られた（３３mg）。収率：二工程で３７％ m.p.＝１５９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３００−３０００cm^-1（Ｎ
Ｈ）、ν＝１６３０cm^-1（ＣＯ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 1.73(s, 3H, CO-CH₃), 2.81(t, 2
H, J=7.6Hz, CH₂), 3.38(q, 2H, J=7.6Hz, CH₂), 3.93
(s, 3H, OCH₃), 7.63(d, 1H, J_2,1=2.4Hz, H-2), 7.95
(d, 1H, J_4,6=2.7Hz, H-4), 8.37(t, 1H, J=7.6Hz, NH-
CO), 8.40(d, 1H, J_6,4=2.7Hz, H-6), 11.9（広いs, 1
H, H-1). ＭＳｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）

【０３３８】実施例４：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミ
ド

【０３３９】

【化１３５】

【０３４０】調製例４で得られた化合物２００mg（１．
０４mmol）を無水酢酸１０cm³ に溶解したものに対し、
ラネーニッケル３１mg（０．５２mmol）および酢酸ナト
リウム１２５mg（１．５６mmol）を次々に加えた。水素
雰囲気下に５０℃で１２時間攪拌を続けた。室温まで冷
ましたのち、触媒をセライト上でろ別した。蒸発乾固し
たのち、生成物を水２５cm³ で加水分解し、ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたの
ち、減圧下に溶媒を留去した。生成物をシリカカラムの
クロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：ＣＨ₂
Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、９５：５）。純粋な生成物１８７mg
を固体の形態で回収した。収率：７５％ m.p.＝１０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３１０cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
６０cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃+D₂O):δ 1.97(s, 3H, CH₃), 2.92(t, 2H,
J=7.0Hz, CH₂), 3.57(t, 2H, J=7.0Hz, CH₂), 7.48(d,
1H, J=5.3Hz, H_pyr), 7.66(s, 1H, CH), 8.21(d, 1H,
J=5.3Hz, H_pyr). ＭＳｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋１）

【０３４１】実施例５：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド実施例４で得られた化合物２００mg（０．８４mmol）を
酢酸１５cm³ に溶解したのち、亜鉛３０８mg（４．７mm
ol）を加えた。アルゴン雰囲気下に攪拌を６０℃で５時
間続けた。室温まで冷却したのち、触媒をコットンウー
ル上でろ別した。蒸発乾固したのち、生成物を５％Ｎａ
ＨＣＯ₃ で加水分解し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機
相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたのち、減圧下に溶媒を留
去した。生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィー
によって精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、
９５：５）。純粋な生成物１４４mgを固体の形態で回収
した。収率：８４％ m.p.＝９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２９０cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
６０cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃+D₂O):δ 1.95(s, 3H, CH₃), 2.91(t, 2H,
J=6.7Hz, CH₂), 3.57(t, 2H, J=6.7Hz, CH₂), 7.52(d,
1H, J=5.1Hz, H_pyr), 7.58(s, 1H, H_pyr), 8.42(d, 1
H, J=5.1Hz, H_pyr), 8.85(s, 1H, H_pyr). ＭＳｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋１）

【０３４２】実施例６〜２２酢酸無水物に代えて適当な塩化アシルまたは酸無水物を
用いて実施例１と同様に実施し、以下の実施例の化合物
を得た。実施例６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオ
ンアミド実施例７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ブチルア
ミド実施例８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ペンタン
アミド実施例９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ヘキサン
アミド実施例１０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕２−ヨ
ードアセトアミド実施例１１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフ
ルオロアセトアミド実施例１２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕イソペ
ンタンアミド

【０３４３】実施例１３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕シクロプロピルカルボキサミド

【０３４４】

【化１３６】

【０３４５】調製例１の化合物４５０mg（２．１９mmo
l）を０℃で無水ジクロロメタン９cm³ に溶解したもの
に対し、トリエチルアミン０．３７cm³ （２．６３mmo
l）および塩化シクロプロピルカルボニル０．２４cm³
（２．６３mmol）を加えた。０℃で１時間後、媒体を水
で加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、
ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
させたのち、有機相の溶媒を留去した。シリカゲルカラ
ムで精製すると（溶離剤：酢酸エチル）、生成物が黄色
の固体の形態で得られた。収率：７７％ m.p.＝１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２３３cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
３９cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.64-0.70(m, 2H, シクロプロピル),
0.91-0.97(m, 2H, シクロプロピル), 1.18-1.26(m, 1
H, シクロプロピル), 2.88(t, 2H, J=6.6Hz, Ar-CH ₂-),
3.54(q, 2H, J=6.6Hz, -CH ₂-NH), 3.79(s, 3H, N-C
H₃), 3.85(s, 3H, OCH ₃), 5.65-5.78(分解不能マルチプ
レット, 1H, NH), 6.97(s, 1H, H-2), 7.35(d,1H, J=2.
9Hz, H-4), 8.08(d, 1H, J=2.9Hz, H-6). ＭＳｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）

【０３４６】実施例１４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕シクロブチルカルボキサミド実施例１５：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロ
ペンチルカルボキサミド実施例１６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロ
ヘキシルカルボキサミド実施例１７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロ
プロピルメチルカルボキサミド実施例１８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アリル
カルボキサミド実施例１９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕イソブ
チルアミド実施例２０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロペ
ニルカルボキサミド実施例２１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ブロモ
アセトアミド実施例２２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ヘプタ
ンアミド

【０３４７】実施例２３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕ホルムアミド酢酸無水物に代えてギ酸を使用して実施例１と同様に実
施し、表題の化合物を得た。

【０３４８】実施例２４〜３２酢酸無水物に代えて適当なイソチオシアネートまたはイ
ソシアネートを使用して実施例１と同様に実施し、以下
の実施例の化合物を得た。実施例２４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
メチルウレア実施例２５：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
エチルウレア

【０３４９】実施例２６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕Ｎ′−プロピルウレア

【０３５０】

【化１３７】

【０３５１】調製例１で得られた化合物４７０mg（２．
２９mmol）を０℃で無水ジクロロメタン５cm³ に溶解し
たものに対し、トリエチルアミン０．４０cm³ （２．７
５mmol）およびプロピルイソシアネート０．２６cm³
（２．７５mmol）を加えた。０℃で２時間後、媒体を水
で加水分解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、
ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
させたのち、有機相を蒸発させた。シリカゲルカラムで
精製すると（溶離剤：酢酸エチル）、生成物が黄色の固
体の形態で得られた（４９０mg）。収率：７４％ m.p.＝１０２−１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２３３cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
２５cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.88(t, 3H, J=7.4Hz, CH₃), 1.46
（６重ピーク, 2H, J=7.4Hz, CH ₂-CH₃), 2.90(t, 2H, J
=6.6Hz, Ar-CH ₂), 3.07(q, 2H, J=6.6Hz, CH ₂-NH-CO-),
3.48(q, 2H, J=7.4Hz, CO-NH-CH ₂), 3.79(s, 3H, N-CH
₃), 3.88(s, 3H, OCH ₃), 4.20-4.29（分解不能マルチプ
レット, 1H, NH), 4.31-4.40（分解不能マルチプレッ
ト, 1H, NH), 6.97(s, 1H, H-2), 7.37(d, 1H, J=2.9H
z, H-4), 8.09(d, 1H, J=2.9Hz, H-6). ＭＳｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋１）

【０３５２】実施例２７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕Ｎ′−ブチルウレア実施例２８：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
メチルチオウレア実施例２９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
エチルチオウレア実施例３０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
プロピルチオウレア実施例３１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
ブチルチオウレア実施例３２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−
シクロプロピルウレア

【０３５３】実施例３３〜３８適当な反応体を使用して実施例２と同様に実施し、以下
の実施例の化合物を得た。実施例３３：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド実施例３４：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボ
キサミド実施例３５：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキ
サミド実施例３６：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトア
ミド実施例３７：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア実施例３８：Ｎ−〔２−（１−Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア

【０３５４】実施例３９〜４４適当な反応体を使用して実施例３と同様に実施し、以下
の実施例の化合物を得た。実施例３９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオン
アミド実施例４０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロ
ピルカルボキサミド実施例４１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチ
ルカルボキサミド実施例４２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオ
ロアセトアミド実施例４３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチ
ルウレア実施例４４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロ
ピルウレア

【０３５５】実施例４５〜５０適当な反応体を使用して実施例４と同様に実施し、以下
の実施例の化合物を得た。実施例４５：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕プロピオンアミド実施例４６：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボ
キサミド実施例４７：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキ
サミド実施例４８：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕トリフルオロアセトア
ミド実施例４９：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア実施例５０：Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア

【０３５６】実施例５１〜５６実施例４５〜５０の化合物から出発して実施例５と同様
に実施し、以下の実施例の化合物を得た。実施例５１：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕プロピオンアミド実施例５２：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキサミド実施例５３：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕シクロブチルカルボキサミド実施例５４：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕トリフルオロアセトアミド実施例５５：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕Ｎ′−メチルウレア実施例５６：Ｎ−〔２−（フロ〔２，３−ｃ〕ピリド−
３−イル）エチル〕Ｎ′−プロピルウレア

【０３５７】実施例５７〜６２調製例５〜１０の化合物から出発して実施例１と同様に
実施し、以下の実施例の化合物を得た。実施例５７：Ｎ−〔２−（４−メチル−１−フェニルピ
ロロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセト
アミド実施例５８：Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕
ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド実施例５９：Ｎ−〔２−（１，４−ジメチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミ
ド実施例６０：Ｎ−〔２−（１，２−ジメチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミ
ド実施例６１：Ｎ−〔２−（１−フェニルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリド−３−イル）ブチル〕アセトアミド実施例６２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−
２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）
ブチル〕アセトアミド

【０３５８】実施例６３〜７１適当な反応体を用いて上記の合成方法を実施し、以下の
実施例の化合物を得た。実施例６３：Ｎ−〔２−（５−エトキシ−１−メチルピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセト
アミド実施例６４：Ｎ−〔２−（５−プロポキシ−１−メチル
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセ
トアミド実施例６５：Ｎ−〔２−（５−ブチルオキシ−１−メチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ア
セトアミド実施例６６：Ｎ−〔２−（５−アリルオキシ−１−メチ
ルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕ア
セトアミド実施例６７：Ｎ−〔２−（５−（ブト−２−エニルオキ
シ）−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イ
ル）エチル〕アセトアミド実施例６８：Ｎ−〔２−（５−（プロプ−２−エニルオ
キシ）−１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−
イル）エチル〕アセトアミド実施例６９：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−
２−エチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エ
チル〕アセトアミド実施例７０：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−
２−ベンジルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）
エチル〕アセトアミド実施例７１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル−
２−（４−フルオロベンジル）ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リド−３−イル）エチル〕アセトアミド

【０３５９】実施例７２：Ｎ−〔２−（２−フェニル−
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチ
ル〕アセトアミド

【０３６０】

【化１３８】

【０３６１】調製例１１の化合物をジクロロメタン（３
cm³)および１，４−ジオキサン数滴に加えたものに対
し、ピリジン（０．０３０cm³)の存在下、０℃、アルゴ
ン下、乾燥媒体中、無水酢酸（０．０１５cm³ 、０．１
５mmol）をゆっくりと加えた。室温で３時間攪拌したの
ち、反応混合物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、シリカゲルで精製した
のち（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９８：
２）、白色固体３０mgが得られた。収率：二工程で５７％ m.p.＝２１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３６４２cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
３６cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 1.75(s, 3H, CH₃), 2.95(t, 2H, J
=7.7Hz, CH ₂-CH₂-NH), 3.31(q, 2H, J=7.7Hz, CH ₂-NH),
7.07(dd, 1H J_5-6=5.4Hz, J_5-4=8.7Hz, H-5), 7.39(m,
1H,芳香族), 7.50(t, 2H, J=8.5Hz, 芳香族), 7.68(d,
2H, J=8.5Hz, 芳香族), 7.96(d, 1H, J_4-5=8.7Hz, H-
4), 7.98(t, 1H, J=7.7Hz, NH-COCH₃), 8.21(d, 1H, J
_6-5=5.4Hz, H-6), 11.75(s, 1H, H-1). ＭＳｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋１）

【０３６２】実施例７３：Ｎ−〔２−（５−ブロモ−１
Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕
アセトアミド

【０３６３】

【化１３９】

【０３６４】調製例１２で得られた化合物をジクロロメ
タン（５cm³)および１，４−ジオキサン数滴に加えた懸
濁液に対し、アルゴン下に０℃で、ピリジン（０．０６
４cm³)および無水酢酸（０．０３２cm³ 、０．３４mmo
l）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。媒
体を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した（２回）。
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させたの
ち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、９８：
２）、白色固体（６０mg）が得られた。収率：二工程で５１％ m.p.＝２０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２６４及び３１５１cm^-1（Ｎ
Ｈ）、ν＝１６４３cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 1.77(s, 3H, COCH ₃), 2.77(t, 2H,
J=7.4Hz, CH₂), 3.28(q, 2H, J=7.4Hz, CH ₂-NH), 7.33
(s, 1H, H-2), 7.88(t, 1H, J=7.4Hz, NH-CO-),8.16(d,
1H, J=2.6Hz, H-4), 8.22(d, 1H, J=2.6Hz, H-6), 11.
59(s, 1H, H-1).ＭＳｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）

【０３６５】実施例７４：Ｎ−〔２−（ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリド−１−イル）エチル〕アセトアミド

【０３６６】

【化１４０】

【０３６７】調製例１３で得られた化合物（５００mg、
３１０mmol）をジクロロメタン６cm³ に溶解した。氷冷
したピリジン０．７５２cm³ および無水酢酸０．８７９
cm³を加えた。混合物を２時間攪拌した。これを水で加
水分解し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
とピリジンをトルエンと共に留去した。生成物をシリカ
カラムで精製したのち（溶離剤ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／／ＣＨ₂
Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ５％）、シクロヘキサンから再結晶さ
せた。収率：７３％ m.p.＝８５℃¹ H NMR(CDCl₃):δ 2.15(s, 3H, COCH ₃), 3.65-4.75(m,
2H, CH ₂-NH), 4.41-4.50(m, 2H, N-CH ₂), 6.50(d, 1H,
H₃), 6.72-6.80(m, 1H, N-H), 7.12(dd, 1H, H₅ _arom),
7.22(d, 1H, H₂), 7.98(d, 1H, H₄), 8.32(d, 1H,
H₆)．ＭＳｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋１）ＩＲ：ν＝３３０２cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６３５cm
^-1（Ｃ＝Ｏ）

【０３６８】実施例７５：Ｎ−〔２−（５−メトキシフ
ロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトア
ミド

【０３６９】

【化１４１】

【０３７０】調製例１４の化合物３１０mg（１．６５mm
ol）を無水酢酸２５cm³ に溶解したものに対し、エタノ
ール、次いで酢酸無水物中で事前に洗浄したラネーニッ
ケル４３mg（８．２４×１０^-4mmol）を加えたのち、酢
酸ナトリウム２０３mg（２．４７mmol）を加えた。水素
雰囲気下に攪拌を５０℃で４時間４５分間継続したの
ち、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ₂ Ｏにとり、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ で抽出した。ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させたのち、有機
相を濃縮した。生成物をシリカカラム上で酢酸エチルで
溶離して精製した。白色固体（m.p.８５℃）２９０mgが
得られた。この生成物をシクロヘキサンから再結晶させ
た。収率：７５％ＩＲ：３３１２cm^-1（ＮＨ）；１６３２cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）；１６２０cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(CDCl₃):δ 2.01(s, 3H, CH ₃), 2.94(t, 2H, CH ₂
-CH₂-NH), 3.02(q, 2H,CH₂-CH ₂-NH), 4.19(s, 3H, CH ₃-
O), 5.35-5.55 (分解不能マルチプレット, 1H,NH), 7.1
8(d, 1H, J=5.5Hz, H₂), 7.99(d, 1H, J=5.5Hz, H₃). ＭＳｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）

【０３７１】実施例７６〜８０ただし、上記実施例に記載の手順において、適当な反応
体を使用して、同様な方法で実施し、以下の実施例の化
合物を得た。

【０３７２】実施例７６：Ｎ−〔２−（７−メトキシフ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトア
ミド

【０３７３】

【化１４２】

【０３７４】調製例１５で得られた化合物１７６mg
（０．９３５mmol）を無水酢酸１０cm³に溶解したもの
に対し、ラネーニッケル２７mg（０．４６７mmol）およ
び酢酸ナトリウム１１５mg（１．４mmol）を次々に加え
た。水素雰囲気下に攪拌を５０℃で４時間継続した。室
温に冷却したのち、セライト上で触媒をろ別した。蒸発
乾固したのち、生成物を水２５cm³ で加水分解し、ＣＨ
₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ
たのち、減圧下に溶媒を留去した。生成物をシリカカラ
ムのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ、９５：５）。生成物１７６mgを
固体の形態で回収した。収率：８２％ m.p.＝９９−１００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３０３０cm^-1（ＮＨ）；１６１０cm^-1
（Ｃ＝Ｏ）；１０８０cm^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）¹ H NMR(CDCl₃+D₂O):δ 1.89(s, 3H, CH₃), 2.83(t, 2H,
J=6.6Hz, CH₂), 3.50(t, 2H, J=6.6Hz, CH₂), 4.07(s,
3H, O-CH₃), 7.06(d, 1H, J=5.5Hz, H_pyr), 7.48(s, 1
H, CH), 7.87(d, 1H, J=5.5Hz, H_pyr).

【０３７５】実施例７７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−
２−フェニルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）
エチル〕アセトアミド

【０３７６】実施例７８：Ｎ−〔２−（２−トリメチリ
シリルピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−イル）エチ
ル〕アセトアミド

【０３７７】

【化１４３】

【０３７８】トリエチルアミン（０．３８０cm³ 、２．
７mmol）の存在中、調製例１６の化合物（２００mg、
０．９１mmol）および調製例１７の化合物（３３４mg、
１．８２mmol）と、ヘキサメチルホスホトリアミド（４
cm³)中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）クロリド（６４mg、０．０９１mmol）とを、アル
ゴン下に無水媒体中１００℃で１５時間攪拌した。反応
がほとんど進行しなかったため、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド６４mgおよびトリ
エチルアミン０．３８０cm³ を媒質に追加した。反応物
を１００℃で２２時間攪拌したのち、酢酸エチルおよび
メタノールで希釈した。有機相を水で洗浄し（６回）、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲ
ルで残渣を精製すると（溶離剤：ジクロロメタン：メタ
ノール、８５：１５）、ベージュ色の固体７５mgが得ら
れた。収率：３０％ m.p.＝７５℃以上で分解ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２５３cm^-1（ＮＨ）、ν＝１６
５３cm^-1（Ｃ＝Ｏ）¹ H NMR(DMSO-d₆):δ 0.37(s, 9H, Si(CH ₃)₃), 1.79(s,
3H, COCH ₃), 2.94(t, 2H, J=6.6Hz, CH ₂-N), 3.23(q, 2
H, J=6.6Hz, Ar-CH ₂), 7.40(d, 1H, J_7-6=5.8Hz,H-7),
8.03(t, 1H, J=6.6Hz, NH-CO), 8.15(d, 1H, J_6-7=5.8H
z, H-6), 8.90(s, 1H, H-4), 11.20(s, 1H, H-1). ＭＳｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）

【０３７９】実施例７９：Ｎ−〔２−（５−フェニルピ
ロロ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセト
アミドＦ：１８１℃

【０３８０】実施例８０：Ｎ−〔２−（５−メトキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセト
アミド

【０３８１】薬学的研究実施例Ａ：急性毒性の研究１群がマウス８匹（２６±２ｇ）よりなる各群に、本発
明の化合物を経口投与した後の急性毒性を評価した。初
日及び処理後の２週間、毎日これらのマウスを規則的な
間隔で観察した。実験動物の５０％が死亡する、ＬＤ₅₀
値を評価した。試験した化合物のＬＤ₅₀は、１，０００
mg・kg^-1 より大きかった。これは、本発明の化合物の低
い毒性を示す。

【０３８２】実施例Ｂ：メラトニンレセプタに対する結
合の研究Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究ヒツジ漏斗部細胞において、標準的方法に従って、本発
明の化合物のメラトニンレセプタへの結合の研究を実施
した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類において高いメ
ラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal of Neuro
endocrinology,Vol.(1), pp. 1-4, 1989)。

【０３８３】手順１）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組
織として、２−(¹²⁵Ｉ）メラトニンの結合能力及び親和
性を決定するため使用した。２）２−(¹²⁵Ｉ）メラトニンに対する競合的結合実験に
おいて、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として用い、種々の
被験化合物を試験した。各実験は３回１セットで実施し、各化合物を異なる濃度
範囲で試験した。結果は、統計的処理を加え、被験化合
物の結合親和性の判定を行った。

【０３８４】結果本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に
高い親和性を有し、その親和性は、メラトニンそれ自体
の親和性よりも大きかった。

【０３８５】Ｂ２）ニワトリ（GALLUS DOMESTICUS)脳細
胞膜に対する研究動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵し
た。Yuan及びPangの方法（Journal of Endocrinology,
128, pp. 475-482, 1991）に従って膜を調製した。この
膜と共に、２−(¹²⁵Ｉ）メラトニンを緩衝溶液中pH７．
４で６０分間、２５℃でインキュベートした。インキュ
ベート終了時に、膜懸濁液をろ過した（Whatman GF/
C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シンチレーショ
ン計数器を使用して、フィルタ上に残った放射能を測定
した。

【０３８６】使用した物質は、２−(¹²⁵Ｉ）メラトニ
ン、メラトニン、一般的化合物群及び本発明の化合物群
であった。

【０３８７】第一のスクリーニングにおいて、化合物を
二つの濃度（１０^-7及び１０^-5M)で試験した。各結果
は、３回の個々の測定値の平均値であった。また、試験
化合物の効力の定量的評価（ＩＣ₅₀）も行った。これら
は異なる１０種の濃度で使用した。本発明の好ましい化
合物に関するＩＣ₅₀値は、親和性評価値に相当し、試験
された化合物の結合が非常に強力であることを示した。

【０３８８】実施例Ｃ：４プレート試験本発明の生成物を１群１０匹のマウスに食道を介して投
与した。一つの群にはガムシロップを与えた。被験化合
物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレートか
らなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプレート
から別のプレートに移動するたびに、弱い電気的放電
（０．３５mA）を与えた。一つのプレートから別のプレ
ートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、本発明
の化合物は、移動の回数を有意に増加させ、本発明の誘
導体の抗不安活性を実証した。

【０３８９】実施例Ｄ：ラット運動活性の日周期リズム
に対する本発明の化合物の作用昼／夜サイクルの交替によって、生理学的、生化学的及
び行動学的日周期リズムの多くを制御することにメラト
ニンが関与していることにより、メラトニン作動性リガ
ンド研究のための薬理学的モデルを作ることが可能にな
った。多くのパラメータ、特に、内因性日周期リズム時
計の活性の信頼しうる指標となる運動活性の日周期リズ
ムに対する、化合物の効果を試験した。この研究では、
特定の実験方法、すなわち一時的孤立状態（permanent
darkness：永久的暗闇）に置いたラットに対する化合物
の効果を評価した。

【０３９０】手順１月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着
直後から、２４時間あたり光照射１２時間の照射サイク
ル（１２：１２ＬＤ）に付した。２〜３週間適応させた
のち、ラットを、記録系統に接続された車輪を具備した
ケージに入れて、運動活性相を検出してそれにより昼夜
（ＬＤ）若しくは日周期（ＤＤ）リズムを監視するよう
にした。記録されたリズムが１２：１２ＬＤの照射サイ
クルにより安定して制御されていることが証明されたな
ら、すぐにラットを永久的暗闇（ＤＤ）中に入れた。２
〜３週間後に、自由パターン、すなわち制御されないパ
ターン（内在性時計のリズムを反映するリズム）が明確
に確立されたとき、化合物を毎日ラットに投与した。

【０３９１】活性リズムを、目で見える形にして観察し
た。照射リズムにより制御される活性のリズム永久的暗闇中でのリズム制御パターンの消滅化合物の連日投与により制御されるリズム；一過性又は
継続性の効果

【０３９２】ソフトウェアプログラムにより、自由な、
制限されない条件下及び薬物投与期間中の動物におけ
る、活性の持続期間及び強さ、並びにリズムの周期を測
定し、場合によっては、スペクトル分析により、日周期
性及び非日周期性成分の存在を実証することができた。

【０３９３】結果本発明の化合物がメラトニン作動系を介して日周期リズ
ムに強い影響を及ぼすことが明確になった。

【０３９４】実施例Ｅ：虚血性微小循環に対する本発明
の生成物の活性総腸骨動脈の結紮後の雄のラット（Sprague-Dawley）の
挙睾筋に対して実験を行った。

【０３９５】この筋肉を透明なチェンバに入れ、ＣＯ₂
／Ｎ₂ ガスの５／９５％混合物で平衡した炭酸水素塩緩
衝液に浸した。赤血球の速度および挙睾筋中を灌流する
一次または二次小動脈の直径を測定し、小動脈血流量を
測定した。４タイプの細静脈について同様の情報を得
た。

【０３９６】通常に浸した挙睾筋、および結紮された挙
睾筋、すなわち、結紮後２日、７日、１４日および２１
日後の虚血状態の挙睾筋に対して同じタイプの測定を同
時に実施した。

【０３９７】２グループの実験動物、すなわち、未処置
の対照グループ、および本発明の生成物を１日あたり
０．１mg・kg^-1の量で経口投与したグループに対して実
験を行った。

【０３９８】対照に比較して、処置された動物におい
て、赤血球の速度または通常に灌流された挙睾筋中の血
管の直径における差異は見られなかった。

【０３９９】他方、虚血状態にした挙睾筋においては、
対照に比べて、処置された動物における小動脈の平均直
径が改良されていた。赤血球の速度は２１日間の処置の
間に正常化した。

【０４００】実際、処置された動物においては、結紮後
７日目に測定した赤血球の速度および血流は、非虚血状
態の挙睾筋で得られた値との間で有意な差はなかった。
これらの結果は、動脈圧を変更せずに得られたものであ
る。

【０４０１】これらの結果は、本発明の化合物による持
続的な治療が虚血状態の領域における微小循環および血
液灌流を改善することを示す。

【０４０２】実施例Ｆ：免疫反応の刺激ヒツジ赤血球をマウス６匹のグループに投与した。次
に、これらのマウスのグループを、６日間、本発明の化
合物で皮下的に処置し、対照グループをプラセボで処置
した。その後、マウスを４週間放置したのち、本発明の
生成物を新たに投与することなく、ヒツジ赤血球を再度
注射した。再度注射の３日後に、免疫反応を評価した。
本発明の化合物で処置したグループにおける免疫反応の
方が統計的に見て高かった。

【０４０３】実施例Ｇ：抗不整脈活性手順（参照文献：Lawson J. W.ら、J. Pharmacol. Exper. T
herap., 160, 22-31, 1968)

【０４０４】マウス３匹のグループに対し、試験物質を
腹腔内投与し、その３０分後にクロロホルム麻酔を行っ
た。その後、これらの実験動物を１５分間観察した。少
なくとも２匹の実験動物に不整脈および２００回／分を
超える心拍（対照：４００〜４８０回／分）が記録され
ないことは、有意な防御を示す。

【０４０５】実施例Ｈ：医薬組成物：錠剤Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド５mgを
含有する錠剤１，０００個を調製した。配合は以下のと
おりである。Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチルピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミド
５ｇ小麦デンプン２０ｇとうもろこしデンプン２０ｇラクトース３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ダニエル・マゼアスフランス国、エフ−28630 モランセ、リュ・デュ・サントル、88 (72)発明者エルヴェ・ヴァンドプワルフランス国、エフ−45000 オルレアン、リュ・バニエール、93 (72)発明者ピエール・レナールフランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン、 50 (72)発明者ブルノ・フェイファーフランス国、エフ−95600 オウボンヌ、リュ・ジャン・トーマス、６ (72)発明者フィリップ・ドゥラグランジュフランス国、エフ−92130 イスィ・レ・ムラノ、アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン、52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、互いに独立し
て、水素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ
ａおよび−Ｏ−Ｒａから選択される基を表し、ここにＲ
ａは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアル
キル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールア
ルキルから選択される基を表し；Ｒ₅ は式−Ａ−Ｂ−Ｙ
で示される基を表し、Ａは、非置換であるか、１個以上のアルキルで置換され
た（Ｃ₁ 〜Ｃ₆)アルキレン鎖を表し、Ｂは、以下に示す基（Ｂ１）、（Ｂ２）または（Ｂ３）【化２】を表し、上記式中、Ｚは酸素または硫黄を表し、Ｒ₆ は、水素で
あるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選
択される基を表し、Ｙは、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよび
シクロアルキルアルキルから選択される基Ｙ₁を表し、
Ｙはまた、Ｂが基（Ｂ１）または（Ｂ２）を表す場合に
は、水素をも表すことができ、Ｘは、酸素、硫黄または基【化３】を表し、上記式中、Ｒ₇ は、水素であるか、またはアルキル、ア
リール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換ア
リールアルキルから選択される基を表し、あるいは、Ｒ
₇ は、前記式−Ａ−Ｂ−Ｙの基を表し、この場合には、
Ｒ₅ は、前記Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ の定義の中か
ら選択される基を表す。ただし、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−３−
イル）エチル〕アセトアミドであることはなく、式（Ｉ）のピリジン環の窒素が複素環の７位にあり、Ｒ
₁ が複素環の４位にあるアルキル基であり、Ｒ₂ 、Ｒ₃
およびＲ₄ が水素を表す場合、Ｒ₇ はフェニルを表すこ
とはない。「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭
素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐状の基をい
い、「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原子２
〜６個を有する直鎖状または分岐状の不飽和基をいい、「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜８個を有する基
をいい、「アリール」とは、フェニル、ナフチルまたはピリジル
基をいい、「アリール」および「アリールアルキル」に関して「置
換された」とは、これらの基が、その芳香環上で、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび１個
以上のハロゲンで置換されたアルキルから選択される１
個以上の基で置換されていてもよいことをいう）で示さ
れる化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレ
オマーまたは医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそ
れらの付加塩。
【請求項２】以下の式（１２）および（１３）【化４】（式中、Ｒ₇ 、ＢおよびＹは、請求項１に定義したとお
りである）に相当する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。
【請求項３】Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１−メチル
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセ
トアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｎ−〔２−（７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリド−３−イル）エチル〕アセトアミドである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製
する方法であって、Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ１）または（Ｂ２）を
表す場合、式（II）【化５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、ＡおよびＸ
は、請求項１に定義したとおりである）のアミンを、式
（III ａ）または（III ｂ）【化６】（無水物（III ｂ）は、混合酸無水物型でも対称型であ
ってもよく、式中、Ｙ₁ は、請求項１に定義したとおり
であり、Ｈａｌはハロゲンを表す）の化合物と反応させ
て、式（Ｉ／ａ）【化７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｙ₁ およ
びＸは上記のとおりである）の化合物を得、この式（Ｉ／ａ）の化合物をローソン試薬との反応に付
して、式（Ｉ／ｂ）【化８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｙ₁ およ
びＸは上記のとおりである）の化合物を得るか；あるい
は、式（II）のアミンを、ギ酸と反応させて、式（Ｉ／ｃ）【化９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、ＡおよびＸは
上記のとおりである）の化合物を得るか；あるいは、式
（II）のアミンを、式（IV）【化１０】（式中、ＹおよびＺは、請求項１に定義したとおりであ
る）の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）【化１１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｘ、Ｙお
よびＺは上記のとおりである）の化合物を得、また、Ｂが、請求項１に定義した基（Ｂ３）を表す場合、式
（Ｖ）【化１２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、ＡおよびＸは、請求
項１に定義したとおりである）の化合物を、式（VI）【化１３】（式中、Ｒ₆ およびＹは、請求項１に定義したとおりで
ある）のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｅ）【化１４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｘおよび
Ｙは上記のとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｅ）の化合物をローソン試薬との反応に付し
て、式（Ｉ／ｆ）【化１５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ａ、Ｘおよび
Ｙは上記のとおりである）の化合物を得る方法。（請求
項１に定義されたＲ₇ が、請求項１に定義された式−Ａ
−Ｂ−Ｙの基を表す場合、調製方法は、上記の調製方法
と同様であり、式（III ａ）、（III ｂ）、ギ酸もしく
は式（IV）の反応体を一方、または式（VI）の反応体を
もう一方として、請求項１で表したピロロピリジン複素
環の１−位に付いた式−Ａ−ＮＨ−Ｒ₆ または−Ａ−Ｃ
ＯＯＨの基とそれぞれ反応させることが理解される）
【請求項６】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製
する方法であって、式（VII) 【化１６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＸは、請求項１に定義
したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化
合物を、式（VIII）【化１７】（式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、請求項１に定義したとおり
である）の化合物と縮合させる方法。
【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定
の例である式（Ｉ／ｉ）【化１８】（式中、Ｒａ、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、請求項１に定義
したとおりである）の化合物を調製する方法であって、基Ｒａを式（Ｉ／ｊ）【化１９】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、上記に定義したとおり
である）の化合物に結合させる方法。
【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定
の例である式（Ｉ／ｋ）【化２０】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、請求項１に定義したと
おりである）の化合物を調製する方法であって、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例である式（Ｉ／
ｌ）【化２１】（式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは、上記に定義したとおり
であり、Ｒ₁'はハロゲン原子である）の化合物を酸処理
する方法。
【請求項９】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、また
は医薬的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加
塩の１種を、１種以上の医薬的に許容しうる添加物と組
み合わせて含有する、メラトニン作働系の障害の治療に
用いる医薬組成物。
【請求項１０】睡眠障害の治療剤である、請求項９記
載の医薬組成物。