NO317884B1 - Nye polycykliske azaindolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye polycykliske azaindolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem.

Tidligere kjent teknikk beskriver polycykliske azaindolforbindelser for anvendelse i syntese (Heterocycles, 4JL (9), 1995, s. 1987-98; Tetrahedron Letters, 26 (10), 1985, s. 1295-6) eller som antitumor- og antivirale midler (Tetrahedron, 50 (13), 1994, s. 3987-92).

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye og har svært verdifulle farmakologiske karakteristika med hensyn på melatoninergiske reseptorer.

Tallrike studier i de siste ti årene har demonstrert nøkkel-rollen til melatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) i mange fysiopatologiske fenomener og i kontrollen av den sirkadianske rytme. Dets halveringstid er ganske kort som imidler-tid skyldes det faktum at det hurtig metaboliseres. Stor interesse ligger derfor i muligheten til å gi klinikeren me-latoninanaloger som er metabolsk mer stabile, har en ago-nistisk eller antagonistisk karakter og som kan forventes å ha en terapeutisk effekt hvilken er overlegen den til hormonet selv.

I tillegg til deres fordelaktige virkning på sirkadianske rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander av det melatoninergiske system verdifulle farmakologiske egenskaper med hensyn på sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuro-pharmacology of Pineal Secretions, 1990, £ (3-4), s. 264-272) og analgetiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20^s. 222-223) samt for behandlingen av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). Disse forbindelser har også demonstrert aktivitet i forhold til visse cancere (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 2A, s. 359-364), og i behandlingen av sterk fedme (International Journal of Eating Disor-ders, 1996, 20 (4), s. 443-446).

Disse forskjellige effekter utøves via det mellomliggende av spesifikke melatoninreseptorer. Molekylærbiologistudier har demonstrert eksistensen av en rekke reseptorsubtyper som er i stand til å binde dette hormonet (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, p 50 ; WO 97.04094). Det har vært mulig, for forskjellige species, inklusive pattedyr, for noen av disse reseptorer å bli lokaliser ogkarakterisert. For å være i stand til å forstå disse reseptorenes fysiologiske funksjoner bedre, er det en stor fordel å ha tilgjenglige spesifikke ligander. Dessuten kan slike forbindelser, ved å interagere selektivt med en eller andre av disse reseptorer, være utmer-kede medikamenter for klinikeren i behandlingen av patologier forbundet med det melatoninergiske system, hvorav noen har blitt nevnt over.

I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, viser de svært sterk affinitet for melatoninreseptorer og/eller selektivitet for en eller andre av de melatoninergiske bindingsteder.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):

hvori: - symbolet

representerer grupperingen

- R<1>representerer en gruppe -OR

hvori R representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe, - Gi representerer en alkylenkjede som har fra 1 til 4 kar-bona tome r,

- A representerer en gruppe

hvori R er som definert i det foregående og R' er en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe, en furylgruppe, en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, eller en bifenylgruppe eventuelt substituert med Meo, - B danner med nitrogenatomet og karbonatomet til hvilke den er knyttet, en ring valgt blant isoindolyl, benzazepinyl, piperidinyl, oksazinyl eller pyridinopyrrolidinyl,

- R2 ogR<3>representerer et hydrogenatom,

eller R2 og R<3>danner sammen en oksogruppe,

- symbolet betyr at bindingen kan være enkel eller dob-bel, med det forbehold at atomenes valens respekteres,

deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vin-syre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.

Blant de farmasøytisk akseptabel baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, terfc-butylamin, etc.

De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I) hvori B danner med nitrogenatomet og karbonatomet til hvilke den er knyttet en piperidinring eller en ring inneholdende i tillegg til nitrogenatomet et oksygen-atom, og mer foretrukket en 1,3-(perhydro)oksazinring.

De foretrukne grupper R<2>og R<3>av forbindelsene med formel

(I) er hydrogenatomet.

Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelsene med formel (I) hvori R<1>representerer en gruppe OR og mer foretrukket en gruppe OR hvori R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkylgruppe, slik som, for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, isopropyl eller tert-butyl.

Den foretrukne gruppe Gi av forbindelsene med formel (I) er gruppen (CH2)Phvori p er 2 eller 3 og mer foretrukket 2. Fordelaktig vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori A representerer en gruppe NHCOR og mer spesielt en gruppe NHCOR hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, slik som, for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, isopropyl eller tert-butyl, en furylgruppe, en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, eller en bifenylgruppe eventuelt substituert med MeO.

Oppfinnelsen vedrører mest spesielt forbindelsene med formel (I) som er:<*>W- [2- (2-metoksy-6Jf-pyrido [2 ', 3' : 4, 5]pyrrolo [2, l-a] isoindol-11-yl)etyl]acetamid,<*>N- [ 2-(2-metoksy-6H-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a]isoindol-11-yl)etyl]-2-furamid,<*>N-[ 2-(2-metoksy-6ff-pyrido[2',3•:4,5]pyrrolo[2,l-a]isoindol-11-yl)etyl]benzamid,<*>N-[2-(3-metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[3, 2- b]indolizin-5-yl)etyl]acetamid,<*>N- [2- (2-metoksy-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [2, 3-£>] indolizin-10-yl)etyl]-2-furamid,<*>N-[ 2-(2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2, 3- b]indolizin-10-yl)etyl]acetamid,<*>N- [2- {8-metoksy-3, 4-dihydro-2f/-pyrido [2', 3' : 4, 5] pyrrolo-[2,1-jb] [l,3]oksazin-10-yl)-

etyl]acetamid,

<*>N- [2-(8-metoksy-3,4-dihydro-2H-pyrido[2',3':4, 5]pyrrolo-[2,1-Jb] [1, 3] oksazin-10-yl) -etyl] -2-furamid.<*>N- [ 2-(10-metoksy-5,6-dihydropyrido[2',3':4,5]pyrrolo-[2,l-a]isokinolin-12-yl)-etyl]-2-furamid,<*>N-[ 2-(ll-metoksy-6,7-dihydro-5H-pyrido[2•,3':4,5]pyrrolo [2, l-a][2]benzazepin-13-yl)etyl]acetamid,<*>N- [ 2-(ll-metoksy-6,7-dihydro-5ff-pyrido[2 *,3':4,5]pyrrolo-[2,l-a][2]benzazepin-13-yl)etyl]-2-furamid,<*>N-[2-(ll-hydroksy-6,7-dihydro-5tf-pyrido[2 *,3':4,5]pyrrolo [2, l-a][2]benzazepin-13-yl)etyl]-2-furamid.

Enantiomerene, diastereoisomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en integrert del av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I),karakterisert vedat det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel

(II) :

hvori W representerer et radikal med formel (III): hvori R<1>, R<2>, R<3>, B, symbolet

og symbolet z=z.©r

som definert tidligere,

som underkastes

- virkningen av et reduksjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (IV):

hvori W er som definert tidligere,

hvilken, etter konversjon til den tilsvarende halogenforbindelse, underkastes virkningen av et cyanidsalt for å gi en forbindelse med formel (V):

hvori W er som definert tidligere,

- eller, i rekkefølge, en Wittig-reaksjon og deretter reduksjon for å oppnå en forbindelse med formel (VI):

hvori W er som definert tidligere, X representerer en gruppe CN eller COOalk (hvori alk representerer en alkylgruppe) og G'i representerer en kjede som definert tidligere for Gi som har fra 2 til 4 karbonatomer,

hvilke forbindelser med formlene (V) og (VI) hydrolyseres i et surt eller basisk medium for å oppnå en forbindelse med formel (VII):

hvori W og Gi er som definert tidligere,

hvilken underkastes, i nærvær av et koblingsmiddel eller etter konversjon til det tilsvarende syreklorid, for virkningen av NH3for å gi en forbindelse med formel (I/a):

hvori W og Gi er som definert tidligere,

hvilken forbindelse med formel (I/a) underkastes for virkningen av NaOBr for å gi, etter hydrolyse, en forbindelse med formel (VIII):

hvori W og Gi er som definert tidligere,

som underkastes virkningen av:

et acylklorid med formel (IX):

hvori R er som definert tidligere, eller det tilsvarende syreanhydrid (blandet eller symmetrisk),

for å oppnå en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori W, Gi og R er som definert tidligere,

hvilken forbindelse med formel (I/b) også kan oppnås, når Gi representerer en kjede { CH2) 2f startende fra en forbindelse med formel (II) ved virkningen av nitrometan for å gi en forbindelse med formel (III<*>):

hvori W er som definert tidligere,

som underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel, slik som for eksempel NaBH4, for å oppnå en forbindelse med formel

(IV) :

hvori W er som definert tidligere,

som underkastes katalytisk hydrogenering for å oppnå en forbindelse med formel (V):

hvori W er som definert tidligere,

hvilken underkastes virkningen av et syreklorid med formel (IX) eller det tilsvarende syreanhydrid (blandet eller sym-

metrisk) for å oppnå en forbindelse med formel (I/b<1>), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I/b):

hvori W og R er som definert tidligere,

hvilken forbindelse med formel (I/b) kan underkastes for virkningen av en forbindelse med formel (XI):

hvori Ra kan ha hvilke som helst av betydningene til R med unntak av hydrogenatomet og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori W, Gi, R' og Ra er som definert tidligere,

hvilke forbindelser (I/b) og (I/d) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I) og kan renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.

Forbindelsene med formel (III) er enten kommersielle produk-ter eller er tilgjengelige for fagmannen ved konvensjonelle kjemiske reaksjoner.

Spesielt, kan forbindelsene med formel (III) erholdes startende fra en forbindelse med formel (XII): hvori R<1>og symbolet

er som definert tidligere,

som enten er et kommersielt produkt eller erholdes i henhold til en prosedyre beskrevet av G. Guillaumet et al. (Heterocycles, 1999, 50 (2), s. 1065-1079),

hvilken kondenseres med en forbindelse med formel (XIII):

hvori Hal representerer et halogenatom og G2representerer en kjede inneholdende fra 3 til 6 ringledd, substituert med gruppene R<2>og R<3>, som definert tidligere, som kan inneholde en eller flere umettede bindinger og valgfritt inneholder et heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel,

for å gi en forbindelse med formel (XIV):

hvori R<1>, G2, Hal og symbolet

er som definert tidligere,

hvilken konverteres, ved den suksessive virkning av brom i tBuOH og deretter sink i eddiksyre, til en forbindelse med formel (XV):

hvori R<1>, G2, Hal og symbolet

er som definert tidligere,

eller formyleres ved virkningen av POCI3i dimetylformamid (DMF) for å gi en forbindelse med formel (XVI):

hvori R<1>, G2, Hal og symbolet

er som definert tidligere,

(det er også mulig for forbindelsen med formel (XVI) å bli erholdt startende fra en forbindelse med formel (XII), som i rekkefølge underkastes formylering og deretter kondensasjon med forbindelsen med formel (XIII)),

hvilken forbindelse med formel (XVI) plasseres i cykliseringsbetingelser, slik som Bu3SnH/AIBN, for å gi en forbindelse med formel (III),

hvilke forbindelser med formlene (XIV) og (XV) også kan underkastes for cykliseringsbetingelser ved å anvende, avhengig av tilfellet, reagenser slik som, for eksempel NaH i DMF eller (PPh3)4Pd, for å gi en forbindelse med formel

(XVII):

hvoriR1, R<2>,R<3>, B og symbolet

er som definert tidligere,

hvilken underkastes formyleringsbetingelser, slik som POCI3i DMF, for å oppnå en forbindelse med formel (III) .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser med formel (XVII) som definert tidligere for anvendelse som intermediater i syntesen av forbindelser med formel (I). Forbindelsene av oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem har vist seg å være nyttige i behandlingen av forstyrrelser av det melatoninergiske system.

Farmakologiske studie av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk vist at de er atoksiske, har en svært høy affinitet for melatoninreseptorer og har vesentlige aktiviteter med hensyn på sentralnervesystemet, og, spesielt, terapeutiske egenskaper med hensyn på søvnforstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgetiske egenskaper, også egenskaper med hensyn på mikrosirkulasjon har blitt funnet, som muliggjør det å slå fast at forbindelsene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, periodiske emosjonelle forstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier av fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes «jetlag», schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetitt-forstyrrelser, sterk fedme, insomni, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser assosiert med normal eller patolo-gisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, og i cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser. I et annet aktivitets-felt, synes det som om forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av seksuelle dysfunksjoner, at de har ovulasjonsinhiberende og immunomodulerende egenskaper og er i stand til å bli anvendt i behandlingen av cancere.

Forbindelsene vil fortrinnsvis bli anvendt i behandlingen av periodiske emosjonelle forstyrrelser, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet som skyldes «jetlag», appetitt forstyrrelser og sterk fedme.

For eksempel, vil forbindelsene bli anvendt i behandlingen av periodiske emosjonelle forstyrrelser og søvnforstyrrelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende minst en forbindelse med formel (I) alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptabel eksipienter.

Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, okulær eller respiratorisk administrasjon og spesielt tabletter eller dragéer, sublingvaltabletter, gelatinkapsler, glos-setter, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale

geler, og drikkbare eller injiserbare ampuller.

Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller alle assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g per 24 timer i en eller flere administrasjo-ner .

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte. De følgende fremstillinger gir syntesein-termediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.

Fremstilling 1 : 2-(2-Metoksy-6ff-pyrido[2',3<1>:4,5]pyrrolo[2,l-a]isoindol-11-yl)etylamin

Trinn A : 2-(6-Metoksy-3-nitro-2-pyridinyl)acetonitril

Under argon og i et vannfritt medium, løses 15 g (97,3 mmol) 2-metoksy-5-nitropyridin og 17,9 g (107 mmol) 4-klorfenoksy-acetonitril i 300 ml vannfri tetrahydrofuran; løsningen tilsettes ved overføring til en løsning av 24 g (214 mmol) kalium tert-butylat i 220 ml vannfri tetrahydrofuran holdt ved en temperatur under - 10 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i tre timer ved en temperatur på fra -10 til -15 °C. En vandig 5 % saltsyreløsning (170 ml) tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen, som holder temperaturen ved -10°C. Blan dingen ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 2 : 1). Etter vasking med en petroleumseter/dietyleterblanding (2 :1), erholdes tittelforbindelsen i form av et brunt produkt .

Smeltepunkt : 116-117°C

Trinn B : 5-Metoksy-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin

Under et hydrogentrykk på 45 psi, omrøres 17,70 g {91,7 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A og 2,5 g palladium-på-kar-bon suspendert i 300 ml etanol i 5 timer ved romtemperatur. Etter filtrering over Celite og inndampning, renses residuet over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 4 : 1) for å gi tittelproduktet i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 111-112°C

Trinn C : 1-(2-Brombenzyl)-5-metoksy-lH-pyrrolo[3,2-b]-pyridin

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 590 mg (14,75 mmol) natriumhydrid (60 % i olje) langsomt til en løsning av 1,81 g (12,23 mmol) med forbindelsen erholdt i trinn B i 50 ml W, W-dimetylformamid ved 0°C. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur, tilsettes 2,27 ml (14,75 mmol) 2-bromben-zylbromid i 15 ml N, W-dimetylformamid dråpevis til reaksjonsblandingen. Omrøring opprettholdes ved romtemperatur under argon i to timer. Etter hydrolyse og deretter ekstraksjon med etylacetat, vaskes den organiske fase flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleums-eter/etylacetat, 8: 2) for å gi tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 86-87°C

Trinn D : 2-Metoksy-6H-pyrido[2',3<1>:4,5]pyrrolo[2,l-a]isoin-dol

Under en inert atmosfære varmes 500 mg {1,57 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C, 88 mg (78,9 umol) tetrakis(trife-nylfosfin)palladium(0) og 155 mg (1,57 mmol) kaliumacetat i 15 ml N, W-dimetylacetamid ved 160°C i 2 timer. Etter retur til romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen ved å anvende en Biichner-trakt og inndampes deretter til tørrhet. Residuet hydrolyseres så og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 8:2) for å gi tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 192-193°C

Trinn E : 2- Metoksy- 6H- pyrido[ 2', 3' :4, 5} pyrrolo[ 2, l- a] isoin-dol- 11- karbaldehyd

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 291 ul (3,17 mmol) fosforoksyklorid dråpevis til 6 ml N, W-dimetylformamid holdt ved 0°C ; etter 15 minutters omrøring, tilsettes 500 mg {2,11 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn D løst i 10 ml N, W-dimetylformamid ved overføring. Reaksjonsblandingen om-røres i 30 minutter ved 0 °C og så i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og tas deretter opp i vann; den vandige fase gjøres alkalisk med en 6 N natriumhydroksid løsning og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Etter vasking med en pet-roleumseter/dietyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 229-230°C

Trinn F : 2- Metoksy- ll-[ 2- nitroetenyl]- 6H- pyrido-[ 2', 3' :4, 5] pyrrolo[ 2, l- a]- isoindol

600 mg {2,27 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn E løst i 25 ml nitrometan varmes ved 120 °C i 3 timer i nærvær av 440 mg {5,67 mmol) ammoniumacetat. Etter retur til romtemperatur og inndampning til tørrhet, fortynnes reaksjonsblandingen i diklormetan og vaskes med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, gir inndampning av den organiske fase tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 197-198°C

Trinn G : 2- Metoksy- ll-( 2- nitroetyl)- 6H- pyrido-[ 21, 3' :4, 5] pyrrolo[ 2, l- a]- isoindol

Under argon og i et vannfritt medium, suspenderes 660 mg (2,15 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn F i 10 ml isopro-panol og 30 ml kloroform i nærvær av 1,5 g 230-400 mesh silika; 408 mg (10,75 mmol) natriumborhydrid tilsettes langsomt. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur, tilsettes eddiksyre og reaksjonsblandingen filtreres gjennom en glassfrit. Etter fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, fortynnes residuet i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 127-128°C

Trinn H : 2- ( 2- Metoksy- 6H- pyrido [ 2' , 3' : 4, 5] pyrrolo-[ 2, l- a] isoindol- ll- yl)- etylamin

Under et hydrogentrykk på 55 psi, omrøres 530 mg (1,71 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn G og 210 mg Raney-nikkel i 20 ml metanol ved 60 °C i 15 timer. Etter retur til romtemperatur, filtreres reaks jonsblandingen ved å anvende en Biichner- trakt og inndampes deretter for å gi tittelaminet i form av en brun olje.

Smeltepunkt ( oksalat) : 149-150°C

Fremstilling 3 : 4-(2-Metoksy-6H-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo [2,l-a]isoindol-ll-yl]-butansyre

Trinn A : Etyl 4-( 2- metoksy- 6H- pyrido [ 2' , 3' :4, 5] pyrrolo[ 2, l- a] isoindol- ll- yl)- 3- butenoat

10,7 mmol av forbindelsen erholdt i trinn E i fremstilling 1 i 20 ml vannfri THF plasseres i nærvær av 1,2 ekv NaH (60 % i olje) i 25 ml vannfri THF og 1,2 ekv etyl 3-(dietoksyfosfo-ryl)propanoat. Tittelforbindelsen erholdes etter 3 timers om-røring ved romtemperatur og forsiktig refluks natten over.

Trinn B : 4-( 2- Metoksy- 6ti- pyrido[ 2', 3' :4, 5] pyrrolo-[ 2fl- a] isoindol- ll- yl)- butansyre

Esteren erholdt i trinn A plasseres i 150 ml etanol i nærvær av 40 ml 2 N natriumhydroksidløsning. Tittelsyren isoleres etter omrøring ved romtemperatur og så refluksering.

Fremstilling 4 : 2-(10-Metoksy-5,6-dihydropyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a]-isokinolin-12-yl)etylamin

Trinn A : l-{[ 2-( 2- Bromfenyl)- lf3- dioksolan- 2- yl] metyl}-5- metoksy- 1H- pyrrolo[ 3, 2- h ] pyridin

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 295 mg (2,6 mmol) kalium tert-butylat til en løsning inneholdende 300 mg (2 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i fremstilling 1 og 785 mg (2,4 mmol) 2-(brometyl)-2-(2-bromfenyl)-1,3-dioksolan i 5 ml dimetylsulfoksid. Reaksjonsblandingen varmes ved 100 °C i 24 timer. Etter retur til romtemperatur, hydrolyseres blandingen med vann og ekstraheres deretter med etylace tat. Etter vasking flere ganger med vann, tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og dampes så inn. Rensing ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petro-leumseter/etylacetat, 85 : 15) gir tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 143-144°C

Trinn B : 1-( 2- Bromfenyl) - 2- ( 5- metoksy- M- pyrrolo[ 3, 2-b] pyridin- l- yl)- 1- etanon

En løsning inneholdende 1,60 g (4,1 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A i 10 ml metanol og 20 ml 18 % saltsyre reflukseres i 4 timer. Etter retur til romtemperatur og fjerning av metanolen ved inndampning, nøytraliseres blandingen med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleums-eter/etylacetat, 8:2) for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 116-117°C

Trinn C : 1-( 2- Bromfenetyl) - 5- metoksy- lli- pyrrolo[ 3, 2-b] pyridin

140 ul (2,9 mmol) hydrazinhydrat og 80 mg (2 mmol) natriumhydroksid tilsettes til en løsning med 200 mg (0,6 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i 2 ml dietylenglykol. Etter 24 timers omrøring ved 160 °C, hydrolyseres blandingen og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses så ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 7 : 3) for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn D : 10- Metoksy- 5, 6- dihydropyrido [ 2 ' , 3' :4, 5] pyrrolo[ 2rl- a] isokinolin

Tittelforbindelsen erholdes startende fra forbindelsen erholdt i trinn C i henhold til den eksperimentelle protokoll beskrevet i trinn D i fremstilling 1. Gult fast stoff.

Smeltepunkt : 179-180°C

Trinn E : 10- Metoksy- 5, 6- dihydropyrido [ 2' , 3' : 4, 5] pyrrolo [ 2, l- a] isokinolin- 12- karbaldehyd

Den samme prosedyre anvendes som i trinn E i fremstilling 1. Gult fast stoff.

Smeltepunkt : 192-193°C

Trinn F : 2-( l O- Metoksy- 5, 6- dihydropyrido [ 2' , 3' : 4, 5 ] pyrrolo [ 2, l- a]- isokinolin- 12- yl) etylamin

Prosedyren er som i trinn F, G og H i fremstilling 1. Brun olje.

Smeltepunkt ( oksalat) : 137-138°C

Fremstilling 5 : 2-(ll-Metoksy-6,7-dihydro-5H-pyrido-[2 ', 3' : 4,5]pyrrolo[2,l-a] [2]- benzazepin-13-yl)etylamin

Trinn A : l-[ 3- ( 2- Bromfenyl) propyl] - 5- metoksy- lli- pyrrolo[ 3, 2- b Jpyridin

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 162 mg (4,05 mmol) natriumhydrid (60 % i olje) langsomt, ved 0 °C, til en løsning med 500 mg (3,38 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i fremstilling 1 i 10 ml N, N-dimetylformamid. Etter 35 minutters omrøring ved romtemperatur, tilsettes en løsning med 1,3 g (4,05 mmol) l-brom-2-(3-jodpropyl)-benzen løst i 5 ml N,N-dimetylformamid til blandingen. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur, hydrolyseres blandingen og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel {eluent: petro-leumseter/etylacetat, 8:2) for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn B : ll- Metoksy- 6, 7- dihydro- 5H- pyrido{ 2', 3' :4, 5]-pyrrolo[ 2, l- a][ 2]- benzazepin

Under en inert atmosfære varmes 500 mg (1,45 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A, 81 mg (72,5 umol) tetrakis(trife-nylfosfin)palladium(O) og 142 mg (1,45 mmol) kaliumacetat i 15 ml N, W-dimetylacetamid ved 160°C i 2 timer. Etter retur til romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen ved å anvende en Biichner-trakt og dampes så inn til tørrhet. Residuet hydrolyseres så og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petro-leumseter/etylacetat, 9 : 1) for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.

Trinn C : ll- Metoksy- 6, 7- dihydro- 5K- pyrido[ 2', 3' :4, 5]-pyrrolo[ 2, l- a][ 2]- benzazepin- 13- karbaldehyd

Prosedyren er som for trinn F i fremstilling 1.

Trinn D : 2-( ll- Metoksy- 6, 7- dihydro- 5H- pyrido-[ 2' f3' :4, 5] pyrrolo[ 2, 1- a][ 2]- benzazepin- 13- yl) etylamin

Prosedyren er som i trinn G og H i fremstilling 1. Grønt fast stoff.

Smeltepunkt : 114-115°C

Fremstilling 8: 2-(2-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[2, 3-jb] indolizin-10-yl) etylamin

Trinn A : 1-( 4- Brombutyl)- 5- metoksy- lH- pyrrolo[ 3, 2-b Jpyridin

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 810 mg (20,27 mmol) natriumhydrid (60 % i olje) langsomt til en løsning med 2 g (13,51 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i fremstilling 1 i 30 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C. Etter omrø-ring i en time ved romtemperatur, tilsettes løsningen inneholdende det tidligere dannede anion dråpevis til 4,8 ml (40,54 mmol) 1,4-dibrombutan. Etter omrøring i to timer ved romtemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 8:2) for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.

Trinn B : 1-( 4- Brombutyl) - 5- metoksy- lH- pyrrolo[ 3, 2-b] pyridin- 3- karbaldehyd

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 730 ul (7,95 mmol) fosforoksyklorid dråpevis til 12,5 ml N, N-dimetylformamid holdt ved 0°C ; etter 30 minutters omrøring, tilsettes 1,50 g (5,3 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A løst i 25 ml W,N-dimetylformamid ved overføring. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C og så i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og tas deretter opp i vann; den vandige fase gjøres alkalisk med en 6 N natriumhydroksidløsning og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes så inn. Etter vasking med en pet-roleumseter/dietyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn C : 2- Metoksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydropyrido[ 2, 3- b]-indolizin- 10- karbaldehyd

Under argon bringes en løsning inneholdende 2,70 g (8,67 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B og 1,45 g (8,67 mmol) AIBN i 80 ml toluen til refluks. Etter omrøring i 20 minutter, tilsettes 4,67 ml (17,35 mmol) tributyltinnhydrid i 100 ml toluen til reaksjonsblandingen, som holdes ved refluks i 24 timer. Etter retur til romtemperatur og inndampning til tørrhet, hydrolyseres så residuet og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 95 : 5) for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Trinn D : 2- Metoksy- 10-[ 2- nitroetenyl]- 6, 1, 8, 9- tetrahydropyrido[ 2, 3- b] indolizin

550 mg (2,39 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C løst i 25 ml nitrometan varmes ved 120 °C i 3 timer i nærvær av 460 mg (5,97 mmol) ammoniumacetat. Etter retur til romtemperatur og inndampning til tørrhet, fortynnes reaksjonsblandingen i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Etter vasking med en pentan/dietyleterblanding erholdes tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 202-203°C

Trinn E : 2- Metoksy- 10-( 2- nitroetyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydropyrido [ 2 , 3- bJ indolizin

Under argon og i et vannfritt medium, suspenderes 650 mg (2,38 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn D i 10 ml isopro-panol og 30 ml kloroform i nærvær av 1,5 g 230-400

mesh silika; 450 mg (11,90 mmol) natriumborhydrid tilsettes langsomt. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur,

tilsettes eddiksyre og reaksjonsblandingen filtreres over en glassfrit. Etter fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, fortynnes residuet i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 96-97°C

Trinn F : 2-( 2- Metoksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydropyrido[ 2, 3-b] indolizin- 10- yl) etylamin

Under et hydrogentrykk på 55 psi, omrøres 420 mg (1,53 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn E og 170 mg Raney-nikkel i 20 ml metanol ved 60 °C i 15 timer. Etter retur til romtemperatur, filtreres reaks jonsblandingen ved å anvende en Biichner-trakt og dampes så inn for å gi tittelproduktet i form av en brun olje.

Fremstilling 9: 2-(3-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[ 3, 2- b]indolizin-5-yl)etylamin

Trinn A : 3, 3, 5- Tribrom- l, 3- dihydro- 2ll- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 2- on

Ved romtemperatur, tilsettes 54 ml (1,05 mol) brom dråpevis til 10 g (84 mmol) 7-azaindol løst i 660 ml tert-butanol og 660 ml vann. Etter 19 timers omrøring ved romtemperatur, fjernes tert-butanolen ved inndampning og den residuale vandige fase gjøres alkalisk med en vandig mettet natriumhydro-genkarbonatløsning. Det ønskede produkt gjenvinnes ved filtrering. Etter tørking in vacuo i nærvær av fosforpentoksid, erholdes tittelforbindelsen i form av en brun olje.

Smeltepunkt : 157-158°C

Trinn B : 5- Brom- l, 3- dihydro- 2H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 2-on

Under argon ved romtemperatur, tilsettes 17,60 g (0,27 mol) pulverisert sink i porsjoner til 5 g (13,5 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A løst i 100 ml eddiksyre. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur, fjernes eddiksyren ved inndampning under redusert trykk (ko-inndampning med toluen). Residuet, som tas opp i etylacetat, vaskes en gang med vann; den vandige fase vaskes flere ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: diklormetan/metanol, 95/5), for å oppnå tittelforbindelsen i form av et oransje fast stoff.

Smeltepunkt : 250-251°C

Trinn C : 5- Brom- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin

Under en argonatmosfære og i et vannfritt medium tilsettes 37,6 ml (37,6 mmol) av en 1 M løsning med boran-tetrahydro-furankompleks i tetrahydrofuran ved 0 °C og dråpevis til en suspensjon med 2 g (9,4 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen om-røres i 35 minutter ved romtemperatur og dampes så inn til tørrhet. Residuet tas opp i en vandig 6 M saltsyreløsning og varmes inntil det faste stoff har løst seg fullstendig. Etter avkjøling gjøres løsningen alkalisk med en vandig 6 M nat-riumhydroksidløsning og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndampning, erholdes en ekvimolar blanding av 5-brom-7-azaindolin og 5-brom-7-azaindol. Det foregående residu, som løses i 20 ml eddiksyre, tilsettes ved romtemperatur til en suspensjon av 4,10 g (15,3 mmol) mangan (III)acetatdihydrat i 20 ml eddiksyre. Etter 4 5 minutters omrøring ved 75 °C, inndampes løsningen til tørrhet og ko-inndampes med toluen. Residuet, som tas opp i vann, gjøres alkalisk med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Etter ekstraksjon med etylacetat, tørkes de organiske faser over magnesiumsulfat og dampes inn. Det resulterende residu renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 176-177°C

Trinn D : 5- Metoksy- lti- pyrrolo [ 2, 3- b] pyridin

Under en argonatmosfære og i et vannfritt medium, løses 1 g (5,07 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C i en blanding av 25 ml AT,N-dimetylformamid og 22 ml metanol ; 6,86 g (126,75 mmol) natriummetanolat og 1,43 g (10,30 mmol) kob-ber (I) bromid tilsettes ved romtemperatur. Blandingen varmes ved refluks i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, tas residuet opp i vann og etylacetat og filtreres deretter over Celite. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn for å gi et fast stoff, som renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 7:3). Tittelforbindelsen erholdes i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 162-163°C

Trinn E : 2-( 3- Metoksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydropyrido[ 3, 2-b] indolizin- 5- yl) etylamin

Prosedyren er som for A, B, C, D, E og F i fremstilling 8 startende fra forbindelsen erholdt i trinn D. Brun olje.

Fremstilling 14: 2-(8-Metoksy-3,4-dihydro-2H-pyrido-[2' ,3' :4,5]pyrrolo[2,l-r>] [1, 3]-oksazin-10-yl)etylamin

Trinn A : 1-[ 3- ( Benzyloksy) propyl] - 5- metoksy- lH- pyrrolo[ 3, 2- b Jpyridin

Under argon og i et vannfritt medium tilsettes 973 mg natriumhydrid {60 % i olje) (24,32 mmol) langsomt, ved 0 °C, til en løsning med 3 g (20,27 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B i fremstilling 1 i 90 ml N, N-dimetylformamid. Etter 45 minutters omrøring ved romtemperatur, tilsettes en løsning av 4,3 ml (24,32 mmol) l-benzyloksy-3-brompropan løst i 10 ml N, N-dimetylformamid til blandingen. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur, hydrolyseres blandingen og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petro-leumseter/etylacetat, 7 : 3) for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn B : l-[ 3-( Benzyloksy) propyl]- 3, 3- dibrom- 5- metoksy-1, 3- dihydro- 2n- pyrrolo[ 3, 2- b] pyridin- 2- on

Ved romtemperatur tilsettes 1,74 ml (33,78 mmol) brom dråpevis til 2 g (6,75 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A løst i 55 ml tert-butanol og 55 ml vann. Etter 10 timers om-røring ved romtemperatur, fjernes tert-butanolen ved inndampning og den residuale vandige fase gjøres alkalisk med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Residuet renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleums-eter/etylacetat, 9 : 1) for å gi tittelforbindelsen i form av en brun olje.

Trinn C : l-[ 3- ( Benzyloksy) propyl] - 5- metoksy- l , 3- dihydro- 2R- pyrrolo[ 3, 2- b]- pyri din- 2- on

Under argon og ved romtemperatur, tilsettes 1,10 g (16,8 mmol) pulverisert sink i porsjoner til 789 mg (1,68 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B løst i 15 ml eddiksyre. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen ved å anvende en Biichner-trakt, dampes inn til tørrhet og ko-inndampes deretter i nærvær av toluen. Residuet, som tas opp i etylacetat, vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres og renses så ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 1 : 1) for å gi tittelforbindelsen i form av en oransje olje.

Trinn D ; 1-( 3- Hydroksypropyl)- 5- metoksy- l, 3- dihydro- 2H-pyrrolo[ 3, 2- b] pyridin- 2- on

Under et hydrogentrykk på 45 psi, omrøres 510 mg (1,63 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C og 72 mg palladium-på-kar-bon suspendert i 10 ml metanol i 15 timer ved romtemperatur. Etter filtrering over Celite og inndampning, hydrolyseres residuet med vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn for å gi tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 121-122°C

Trinn E : 1 - ( 3- Brompropyl) - 5- metoksy- l, 3- dihydro- 2H- pyrrolo[ 3, 2- b] pyridin- 2- on

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 1,50 g (3,76 mmol) 1,2-jbis-dif enylfosf inoetan ved 0 °C til en løsning av 1,25 g (3,76 mmol) karbontetrabromid i 20 ml diklormetan. Etter 10 minutter ved 0 °C, tilsettes 417 mg (1,88 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn D løst i 10 ml diklormetan til blandingen. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C, og så i 3 timer ved romtemperatur. Etter hydrolyse av reaksjonsblandingen, tørkes den organiske fase over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rensing ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 8 : 2) gir tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 82-83°C

Trinn F : 8- Metoksy- 3, 4- dihydro- 2H- pyrido[ 2', 3' :4, 5] pyrrolo[ 2, 1- b][ 1, 3] oksazin

Under en inert atmosfære, tilsettes 160 mg (4 mmol) natriumhydrid (60 % i olje) langsomt ved 0 "C til en løsning med 380 mg {1,34 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn E i 10 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 minutter før den hydrolyseres med is og deretter ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/petro-leumseter, 95 : 5) for å gi tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 92-93°C

Trinn G : 8- Metoksy- 3, 4- dihydro- 2it- pyrido[ 2', 3' :4, 5] pyrrolo [ 2, 1- b][ 1, 3] oksazin- 10- karbaldehyd

Under argon og i et vannfritt medium, tilsettes 216 ul (2,35 mmol) fosforoksyklorid dråpevis til 3,5 ml N, N-dimetylformamid holdt ved 0°C ; etter 15 minutters omrøring, tilsettes 320 mg (1,56 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn G løst i 5 ml N, N-dimetylformamid ved overføring. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C og så i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og tas så opp i vann; den vandige fase gjøres alkalisk med en 6 N nat-riumhydroksidløsning og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn for å gi tittelforbindelsen i form av et brunt fast stoff.

Smeltepunkt : 224-225°C

Trinn H : 8- Metoksy- 10-[ 2- nitroetenyl]- 3, 4- dihydro- 2H-pyrido[ 2', 3' :4, 5]- pyrrolo[ 2, 1- b][ 1, 3] oksazin

300 mg (1,29 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn G løst i 15 ml nitrometan varmes ved 120 °C i 4 timer i nærvær av 250 mg (3,23 mmol) ammoniumacetat. Etter retur til romtemperatur og inndampning til tørrhet, fortynnes reaksjonsblandingen i diklormetan og vaskes med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, gir inndampning av den organiske fase tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 248-249°C

Trinn I : 8- Metoksy- 10- ( 2- nitroetyl) - 3, 4- dihydro- 2H- pyrido [ 2' , 3' :4, 5] - pyrrolo [ 2, 1- b] [ 1, 3] oksazin

Under argon og i et vannfritt medium, suspenderes 340 mg (1,23 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn H i 7 ml isopro-panol og 21 ml kloroform i nærvær av 810 mg 230-400

mesh silika; 234 mg (6,18 mmol) natriumborhydrid tilsettes langsomt. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur, tilsettes eddiksyre og reaksjonsblandingen filtreres gjennom en

glassfrit. Etter fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, fortynnes residuet i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/petroleumseter, 6 : 4) for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt : 104-105°C

Trinn J : 2-( 8- Metoksy- 3, 4- dihydro- 2H- pyrido[ 2', 3' :4, 5]-pyrrolo[ 2, 1- b][ 1, 3]- oksazin- 10- yl) etylamin

Under et hydrogentrykk på 55 psi, omrøres 410 mg (1,48 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn I og 165 mg Raney-nikkel i 20 ml metanol ved 60 °C i 15 timer. Etter retur til romtempera tur, filtreres reaks jonsblandingen ved å anvende en Biichner-trakt og dampes så inn for å gi tittelaminet i form av en brun olje.

Smeltepunkt ( oksalat) : 84-85°C

Fremstilling 17: 2-(8-Metoksy-3,4-dihydro-2ff-pyrido-[3* ,2' :4,5]pyrrolo [2,1-jb] [1, 3] -oksazin-10-yl) etylamin

Trinn A : l-[ 3- ( Benzyloksy) propyl] - 5- brom- lH- pyrrolo-[ 2, 3- b] pyridin

Prosedyren er som for trinn A i fremstilling 14 startende fra forbindelsen erholdt i trinn C i fremstilling 9.

Trinn B : l-[ 3- ( Benzyloksy) propyl] - 5- metoksy- lH- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin

Under argon og i et vannfritt medium, løses 6,1 g (17,67 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A i en blanding av 115 ml N,W-dimetylformamid og 110 ml metanol; 24 g (0,44 mol) natriummetanolat og 2,53 g (17,67 mmol) kobber(I)bromid tilsettes ved romtemperatur. Blandingen varmes ved refluks i 4 timer. Etter fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, tas residuet opp i etylacetat og filtreres over Celite. Filtratet vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 7 : 3) for å gi tittelforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn C : 2-( 8- Metoksy- 3, 4- dihydro- 2H- pyrido[ 3', 2' :4, 5]-pyrrolo[ 2, 1- b][ 1, 3]- oksazin- 10- yl) etylamin

Prosedyren er som i trinn B, C, D, E, F, G, H, I og J i fremstilling 14 startende fra forbindelsen erholdt i trinn B. Brun olje.

Eksempel 1 : N-[ 2-(2-Metoksy-6ff-pyrido[2',31:4,5]pyrrolo [2,l-a]isoindol-ll-yl)-etyl]acetamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 470 mg (1,68 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 i 15 ml diklormetan og 350 ul pyridin; ved 0 °C tilsettes 175 ul (1,85 mmol) eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/petroleumseter, 8:2) ; etter vasking med en pentan/dietyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 96-97°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 2 : N-[ 2-(2-Metoksy-6H-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo [2,l-a]isoindol-ll-yl)-etyl]-2-furamid

Prosedyren er som for eksempel 1, ved å erstatte eddikanhydrid med 2-furoylklorid. Hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 143-144°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 3 : N- [2-(2-Metoksy-6tt-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo [2,l-a]isoindol-ll-yl)-etyl]benzamid

Prosedyren er som for eksempel 1, ved å erstatte eddikanhydrid med benzoylklorid.

Smeltepunkt : 177-178°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 8 : W-[2-(10-Metoksy-5,6-dihydropyrido[2 *, 3':4,5]-pyrrolo[2,l-a]-isokinolin-12-yl)etyl]-2-furamid

Prosedyren er som for eksempel 2 startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 4.

Smeltepunkt : 188-189°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 10 : N-[ 2-(ll-Metoksy-6,7-dihydro-5H-pyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a][2]-benzazepin-13-yl)etyl]acetamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 550 mg (1,79 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 5 i 15 ml diklormetan og 372 ul pyridin; ved 0 °C tilsettes 186 ul (1,97 mmol) eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: diklormetan/metanol, 99 : 1); etter vasking med en pentan/dietyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 73-74°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 11 : N- [ 2-(ll-Metoksy-6, 7-dihydro-5ff-pyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a][2]benzazepin-13-yl)etyl]-2-furamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 730 mg (2,38 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 5 i 10 ml diklormetan og 1 ml (7,13 mmol) trietylamin; ved 0 °C tilsettes 330 ul (3,33 mmol) 2-furoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann og deretter ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 6 : 4) og deretter ved vasking med en heksan/petroleumseterblanding for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 70-71°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 12 : N-[2-(ll-Hydroksy-6,7-dihydro-5H-pyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a][2]benzazepin-13-yl)etyl]-2-furamid

Under en inert atmosfære, tilsettes 582 mg (4,36 mmol) aluminiumklorid til en løsning med 350 mg (0,87 mmol) av forbindelsen fra eksempel 11 i 15 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen reflukseres i 6 timer før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en natriumhydrogenkarbo-natløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/metanol, 95 : 5) og deretter ved vasking med en heksan/dietyleterblanding for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : > 260°C

Eksempel 15 : N-[2-{2-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2,3-b] indolizin-10-yl)etyl]acetamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 367 mg {1,49 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 8 i 15 ml diklormetan og 320 fil pyridin; ved 0 °C tilsettes 160 ul (1,64 mmol) eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i

3 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking

over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat); etter vasking med en pentan/-die-tyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 89-90°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 16 : W-[2-(2-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2,3-jb] indolizin-10-yl) etyl] -2-furamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 310 mg (1,27 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 8 i 15 ml diklormetan og 530 ul (3,79 mmol) trietylamin; ved 0 °C tilsettes 176 ul (1,77 mmol) 2-furoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann og deretter ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 1 : 1) og deretter ved vasking med en heksan/petroleumseterblanding for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 104-105°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 17 : N- [2-(3-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2,3-b] indolizin-5-yl) etyl] acetamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 262 mg (1,07 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 9 i 10 ml diklormetan og 220 ul pyridin; ved 0 °C tilsettes 110 ul (1,18 mmol) eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i

3 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking

over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat); etter vasking med en pentan/die-tyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 148-149°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 23 : N- [2-(8-Metoksy-3,4-dihydro-2H-pyrido-[2 ', 3 1 : 4, 5]pyrrolo [2,1-jb] [1, 3]oksazin-10-yl)etyl]acetamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 350 mg (1,41 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 14 i 12 ml diklormetan og 300 ul pyridin; ved 0 °C tilsettes 150 ul (1,56 mmol) eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase nøytraliseres med en mettet natriumhydrogenkar-bonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: etylacetat); etter vasking med en pentan/die-tyleterblanding, erholdes tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 92-93°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 24 : N- [2- (8-Metoksy-3, 4-dihydro-2ff-pyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2, 1- b][1,3]oksazin-10-yl)etyl]-2-furamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 200 mg {0,81 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 14 i 6 ml diklormetan og 340 ul {2,43 mmol) trietylamin; ved 0 °C tilsettes 115 ul (1,13 mmol) 2-furoylklorid. Reaksjonsblanding omrøres i 15 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann og deretter ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 1 : 1) og deretter ved vasking med en heksan/petroleumseterblanding for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 139-140°C

Elementmikroanalyse :

Eksempel 27 : N-[ 2-(8-Metoksy-3,4-dihydro-2H-pyrido-[3 *, 2 1 : 4, 5]pyrrolo [2,1-Jb] [ 1, 3] oksazin-10-yl) etyl] -2-furamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 218 mg (0,88 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 17 i 10 ml diklormetan og 370 ul (2,64 mmol) trietylamin; ved 0 °C tilsettes 122 ul (1,23 mmol) 2-furoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann og deretter ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromatografi over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 1 : 1) og deretter ved vasking med en heksan/petroleumseterblanding for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 70-71°C

Eksempel 28 : 2-Jod-N-[2-(2-metoksy-6H-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo [2,l-a]isoindol-ll-yl)etyl]benzamid

Under en argonatmosfære, løses 1,14 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 i 10 ml diklormetan og 3,43 mmol trietylamin. Ved 0 °C tilsettes 1,60 mmol 2-jodbenzoylklorid løst i 5 ml diklormetan dråpevis til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann, og deretter ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsnings-midlene ved inndampning, renses residuet ved flashkromato-graf i over silikagel (eluent: petroleumseter/etylacetat, 1 1) for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt : 224-225°C

Eksempel 30 : N-[2-(2-Hydroksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2,3-b]indolizin-10-yl)etyl]-2-furamid

Under argon og i et vannfritt medium, løses 0,884 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 16 i 16 ml diklormetan, og så tilsettes 4,42 mmol aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen om-røres ved refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres, og nøytraliseres deretter med en natriumhydrogenkarbo-natløsning. Etter ekstraksjon med diklormetan, tørkes de organiske faser over magnesiumsulfat og dampes inn in vacuo. Det resulterende residu vaskes med heksan og dietyleter for å gi tittelproduktet.

Smeltepunkt : 270°C

Elementmikroanalyse :

FARMAKOLOGISKE STUDIE

EKSEMPEL A : Akutt toksisitetsstudie

Akutt toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende 8 mus (26 ± 2 g). Dyrene ble obser-vert med regelmessige intervaller i løpet av den første dagen, og daglig i de to ukene etter behandling. LD50(dosen som forårsaker død av 50 % av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.

EKSEMPEL B : Melatoninreseptorbindingsstudie på pars tuberalis celler fra sau

Melatoninreseptorbindingsstudier med forbindelsene av oppfinnelsen ble utført i henhold til konvensjonelle teknikker på pars tuberalis celler fra sau. Pars tuberalis av adenohypofy-sen er faktiskkarakteriserti pattedyr ved en høy melatonin-reseptorertetthet (Journal of Neuroendocrinology, 1, s. 1-4, 1989).

Protokoll

Sau pars tuberalis membraner prepareres og anvendes som målvev i metningseksperimenter for å bestemme bindingkapasite-tene og -affinitetene for 2-[<125>j]-jodmelatonin.

Sau pars tuberalis membraner anvendes som målvev i konkurransebindingseksperimenter ved å anvende de forskjellige testforbindelser i sammenligning med melatonin.

Hvert eksperiment utføres i triplikat og en rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjør, etter prosessering, bestemmelsen av bindingsaffinitetene til testforbindelsen.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en sterk affinitet for melatoninreseptorer.

EKSEMPEL C : 1. Melatonin mti- og MT2-reseptorbindingsstu-die

MTi- eller MT2-reseptorbindingeksperimentene utføres ved å anvende 2-[<125>I]-jo<d>melatonin som referanseradioligand. Den gjenværende radioaktivitet bestemmes ved å anvende en væske-scintillasjonsteller.

Konkurransebindingseksperimenter utføres deretter i triplikat ved å anvende de forskjellige testforbindelser. En rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjør bestemmelsen av bindingsaffinitetene til

testforbindelsen (IC50) .

Studie av binding på melatonin Arøy-bindingssteder

Studiene på MT3-steder utføres på hamster hjernemembraner ved å anvende

2-[12<5>I]-jodmelatonin som radioligand. Membranene inkuberes i 30 minutter med

2-[<125>I]-jodmelatonin ved en temperatur på 4 °C og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Etter inkubering, filtreres membranene hurtig og vaskes deretter med kald

buffer ved å anvende et filtreringssystem. Den fikserte radioaktivitet måles ved å anvende en scintillasjonsteller. ICso-verdiene (konsentrasjon som inhiberer spesifikk binding med 50 %) er beregnet fra konkurransekurver i henhold til en ikke-lineær regresjonsmodell.

Således demonstrerte ICso-verdiene funnet for forbindelsene av oppfinnelsen binding til en eller andre av reseptor sub-typene, disse verdier er < 10 uM.

EKSEMPEL D : Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet på rotte

Involveringen av melatonin i innflytelsen på majoriteten av fysiologiske, biokjemiske og oppførselse sirkadianske rytmer ved dag/nattveksling har gjort det mulig å etablere en farma-kologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander.

Effektene av forbindelsene er testet i relasjon til tallrike parametere og, spesielt, i relasjon til de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet, hvilke er en pålitelig indika-tor for aktiviteten til den endogene sirkadianske klokke.

I denne studien evalueres effektene av slike forbindelser på en spesiell eksperimentell modell, nemlig rotten plassert i midlertidig isolasjon (permanent mørke).

Eksperimentell protokoll

En-måned-gamle hann rotter underkastes, så snart de ankommer laboratoriet, for en lyssyklus på 12 timer lys per 24 timer (LD 12 : 12) .

Etter 2 til 3 ukers tilpasning, plasseres de i bur utstyrt med et hjul forbundet med et opptakssystem for å detektere bevegelsesaktivitetsfåsene og således monitorere de nyctohe-merale (LD) eller sirkadianske (DD) rytmer.

Så snart de opptatte rytmer viser et stabilt mønster i lys-syklusen LD 12 : 12, plasseres rottene i permanent mørke

(DD) .

To til tre uker senere, når det frie forløp (rytme som re-flekterer den til den endogene klokke) er klart etablert, gis rottene en daglig administrasjon av forbindelsen som skal testes.

Observasjonene gjøres ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene:

- innflytelse av lysrytmen på aktivitetsrytmene,

- bortfall av innflytelsen på rytmene i permanent mørke,

- innflytelse av den daglige administrasjon av forbindelsen; forbigående eller varig effekt.

En programpakke gjør det mulig:

å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, rytme-perioden til dyrene under fritt forløp og under behandling,

eventuelt å demonstrere ved spektralanalyse eksistensen av sirkadianske og ikke-sirkadianske (for eksempel ultradian) komponenter.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen synes klart å ha en kraftig virkning på den sirkadianske rytme via det melatoninergiske system.

EKSEMPEL E : Belyst/mørklagt burtest

Forbindelsene av oppfinnelsen testes på en oppførselsmodell, den belyst/mørklagt burtest, hvilken muliggjør forbindelsenes anxiolytiske aktivitet å bli vist.

Utstyret omfatter to polyvinylbokser dekket med plexiglass. En av boksene er i mørke. En lampe plasseres over den andre boksen, hvilket gir en lysintensitet på omtrent 4000 lux i boksens senter. En opak plastikktunnel separerer den belyste boks fra den mørke boks. Dyrene testes individuelt i en sesjon på 5 minutter. Gulvet i hver boks vaskes mellom hver sesjon. I begynnelsen av hver test, plasseres musen i tunnelen, vendt mot den mørklagte boks. Tiden musen bruker i den belyste boks og antall passasjer gjennom tunnelen tas opp etter den første inntreden i den mørklagt boks.

Etter administrasjon av forbindelsene 30 minutter før test-starten, øker forbindelsene av oppfinnelsen signifikant tiden brukt i det belyste bur og antall passasjer gjennom tunnel, hvilket demonstrerer den anxiolytiske aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen.

EKSEMPEL F : Aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen på rottens kaudalarterie

Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet in vitro på rottens kaudalarterie. Melatoninergiske reseptorer er til stede i disse årer, og gir således en relevant farmakologiske modell for å studere melatoninergisk ligandaktivitet. Stimuleringen av reseptorene kan indusere enten vasokonstriksjon eller dilasjon avhengig av arterisegmentet som studeres.

Protokoll

En-måned-gamle rotter tilvennes en lys-/mørke-syklus på 12h/- 12h i løpet av en periode på 2 til 3 uker.

Etter avlivning, isoleres kaudalarterien og holdes i et høyt oksygenert medium. Arteriene kannyleres deretter i begge ender, suspenderes vertikalt i et organkammer i et egnet medium og perfunderes via sin proksimale ende. Trykkendringene i perfusjonsstrømmen muliggjør evaluering av den vaso-konstriktive eller vasodilatoriske effekt av forbindelsene.

Aktiviteten til forbindelsene evalueres på segmenter som har blitt trukket sammen på forhånd med fenylefrin {1 uM). En konsentrasjons/responskurve bestemmes ikke-kumulativt ved tilsettingen av en konsentrasjon av testforbindelsen til det på forhånd sammentrukne segment. Når den observerte effekt når likevekt, byttes mediumet og preparatet etterlates i 20 minutter før tilsettingen av den samme fenylefrinkonsen-trasjon og en ytterligere konsentrasjon av testforbindelsen.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen modifiserer signifikant diame-teren av kaudalarterier som på forhånd er sammentrukket med fenylefrin.

EKSEMPEL G : Farmasøytisk sammensetning : tabletter

Claims (16)

1. Forbindelser med formel (I):

hvori: - symbolet

representerer grupperingen -R<1>representerer en gruppe -OR hvori R representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, - Gi representerer en alkylenkjede som har fra 1 til 4 karbonatomer, - A representerer en gruppe

hvori R er som definert i det foregående og R' er en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) alkylgruppe, en furylgruppe, en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, eller en bifenylgruppe eventuelt substituert med Meo, - B danner med nitrogenatomet og karbonatomet til hvilke den er knyttet, en ring valgt blant isoindolyl, benzazepinyl, piperidinyl, oksazinyl eller pyridinopyrrolidinyl, -R<2>ogR<3>representerer et hydrogenatom, eller R<2>og R<3>danner sammen en oksogruppe, - symbolet betyr at bindingen kan være enkel eller dob-bel, med det forbehold at atomenes valens respekteres, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori B danner med nitrogenatomet og karbonatomet til hvilke den er knyttet en piperidinring, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori B danner med nitrogenatomet og karbonatomet til hvilke den er knyttet en 1,3-(perhydro)oksazinring, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<2>,R<3>samtidig representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Gi representerer en gruppe (CH2)Phvori p er 2 eller 3, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 hvori, A representerer en gruppe NHCOR', deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er W-[2-(2-metoksy-6ff-pyrido [2 ', 31 : 4, 5] pyrrolo [2, l-a] isoindol-ll-yl) etyl] acetamid, N- [2-(2-metoksy-6Jf-pyrido [2 ', 3' : 4, 5] pyrrolo [2, l-a]isoindol-ll-yl)etyl]-2-furamid, N- [2-(2-metoksy-6if-pyrido[2' ,3' :4, 5]pyrrolo[2, l-a] isoindol-ll-yl) etyl] benzamid, 2-jod-W- [ 2- (2-metoksy-6fT-pyrido-[2',3':4,5]pyrrolo[2,l-a]isoindol-ll-yl)etyl]benzamid og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er N-[ 2-(3-metoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[3, 2- b]indolizin-5-yl)etyl]acetamid, N- [2-(2-metoksy-6,7,8,9-tetra-hydropy-rido[2,3-b]indolizin-10-yl)etyl]-2-furamid, N- [2-(2-metoksy-6, 7, 8, 9-tetra-hydropyrido[2, 3-Jb] indolizin-10-yl) etyl] acetamid, N- [ 2-(2-hydroksy-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[2,3-£>] indolizin-10-yl) etyl] -2-furamid og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er N-[ 2-(8-metoksy-3,4-dihydro-2ff-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[2,1-b] [1, 3] oksazin-10-yl) etyl] acetamid, N- [2- {8-metoksy-3, 4-dihydro-2H-pyrido [2 ', 3 ' : 4, 5] pyrrolo [2,1-Jb] [ 1, 3] oksazin-10- yl)etyl]-2-furamid og addisjonssalter derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er N-[ 2-(10-metoksy-5, 6-dihydro-pyrido [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [2, l-a] isoki-nolin-12-yl)etyl]-2-furamid og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

11. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er N-[ 2-(ll-metoksy-6,7-dihydro-5H-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo-[2,l-a] [2]benzazepin-13-yl)etyl]acetamid, N- [ 2-(11-metoksy-6, 7-dihydro-5if-pyrido [2', 3' : 4, 5]pyrrolo [2, l-a] [2]benzazepin-13-yl) -etyl] -2-furamid, W- [2- (ll-hydroksy-6, 7-dihydro-5Jf-pyrido[2',3<*>:4,5]pyrrolo[2,l-a]-[2]benzazepin-13-yl)etyl]-2-fu-ramid og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er W-[2-(2-metoksy-6-okso-6if-pyrido [ 2 ', 3' : 4, 5] pyrrolo [2, l-a] isoindol-ll-yl) etyl]-2-f uramid og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.

13. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert vedat det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):

hvori W representerer et radikal med formel (III):

hvoriR1, R<2>,R<3>, B, symbolet og symbolet===i er som definert tidligere, hvilken underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (IV):

hvori W er som definert tidligere, som, etter konversjon til den tilsvarende halogenforbindelse, underkastes virkningen av et cyanidsalt for å gi en forbindelse med formel (V):

hvori W er som definert tidligere, eller, i rekkefølge, en Wittig-reaksjon og deretter reduksjon for å oppnå en forbindelse med formel (VI):

hvori W er som definert tidligere, X representerer en gruppe CN eller COOalk (hvori alk representerer en alkylgruppe) og G'i representerer en kjede som definert tidligere for Gi som har fra 2 til 4 karbonatomer, hvilke forbindelser med formlene (V) og (VI) hydrolyseres i et surt eller basisk medium for å oppnå en forbindelse med formel (VII):

hvori W og Gi er som definert tidligere, hvilken underkastes, i nærvær av et koblingsmiddel eller etter konversjon til det tilsvarende syreklorid, for virkningen av NH3for å gi en forbindelse med formel (I/a):

hvori W og Gi er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (I/a) underkastes for virkningen av NaOBr for å gi, etter hydrolyse, en forbindelse med formel (VIII):

hvori W og Gi er som definert tidligere, hvilken underkastes virkningen av: et acylklorid med formel (IX):

hvori R er som definert tidligere, eller det tilsvarende syreanhydrid (blandet eller symmetrisk), for å oppnå en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori W, Gi og R er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (I/b) også kan erholdes, når Gi representerer en kjede { CH2) 2, startende fra en forbindelse med formel (II) ved virkningen av nitrometan for å gi en forbindelse med formel (III<1>):

hvori W er som definert tidligere, som underkastes virkningen av et reduksjonsmiddel, slik som for eksempel NaBH4, for å oppnå en forbindelse med formel (IV) :

hvori W er som definert tidligere, hvilken underkastes katalytisk hydrogenering for å oppnå en forbindelse med formel (V):

hvori W er som definert tidligere, hvilken underkastes virkningen av et syreklorid med formel (IX) eller det tilsvarende syreanhydrid (blandet eller symmetrisk) for å oppnå en forbindelse med formel (I/b<p>), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I/b):

hvori W og R er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (I/b) kan underkastes virkningen av en forbindelse med formel (XI):

hvori Ra kan ha hvilke som helst av betydningene til R med unntak av hydrogenatomet og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori W, Gi, R' og Ra er som definert tidligere, hvilke forbindelser (I/b) og (I/d) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I) og kan renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.

14. Forbindelser med formel (XVII):

hvorR1, R<2>, R<3>, B og symbolet

er som definert i krav 1, for anvendelse som intermediater i syntesen av forbindelser med formel (I).

15. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 12 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.

16. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 15 for anvendelse i fremstillingen av et medikament for behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.