JP3519357B2 - 新規な多環式アザインドール化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な多環式アザインドール化
合物、それらの調製方法およびそれらを含有する薬学的
組成物に関する。

【０００２】先行技術は、合成に使用する（Heterocycl
e, 41 (9), 1995, pp. 1987-98; Tetrahedron Letters,
26 (10), 1985, pp. 1295-6）、または抗腫瘍剤および
抗ウイルス剤として使用する（Tetrahedron, 50 (13),
1994, pp. 3987-92）多環式アザインドール化合物につ
いて記述している。

【０００３】本発明の化合物は、新しく、かつメラトニ
ン作動性受容体に関して非常に重要な薬理学的特性を有
する。

【０００４】過去１０年間の多数の試験で、多くの生理
病理学的現象および概日リズムの制御における、メラト
ニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプトアミン）の
重要な役割が実証された。しかし、急速に代謝されると
いう事実があるため、半減期はかなり短い。それゆえ、
代謝的により安定で、アゴニスト特性またはアンタゴニ
スト特性を有し、かつそのホルモン自身を上回る治療効
果を有すると予測し得るメラトニン類似物質を医師へ提
供する可能性に、大きな関心が寄せられている。

【０００５】メラトニン作動性リガンドは、概日リズム
障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）および
睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-2
26）への有益作用に加え、中枢神経系、特に抗不安的特
性および抗精神病性（Neuropharmacology of Pineal Se
cretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272）ならびに鎮痛
性（Pharmacopsychist., 1987, 20, pp. 222-223）だけ
でなく、パーキンソン病（Ｊ. Neurosurg. 1985, 63, p
p. 321-341）およびアルツハイマー病（BrainResearch,
1990, 528, pp. 170-174）の治療に関して重要な薬理
学的特性を有する。それらの化合物は、特定の癌（Mela
tonin-Clinical Perspectives, OxfordUniversity Pres
s, 1988, pp. 164-165）、排卵（Science 1987, 227, p
p. 714-720）糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364）に関連する活性、および肥満の治療
における活性（International Journal of Eating Diso
rders, 1996, 20 (4), pp. 443-446）も実証されてい
る。

【０００６】それらの多様な効果は、特異的メラトニン
受容体という仲介物を通して発揮される。分子生物学的
試験では、そのホルモンと結合し得る多数の受容体サブ
タイプの存在が実証されている（Trends Pharmacol. Sc
i., 1995, 16, p50; 国際公開第９７．０４０９４
号）。哺乳類を含む様々な種で、それらの受容体の数種
の位置付けと特徴付けが可能となった。それらの受容体
の生理学的機能をより良く理解するためには、入手可能
な特異的リガンドを有することが大きな利点となる。そ
の上、そのような化合物は、それらのいずれか１つの受
容体と選択的に相互作用させることにより、メラトニン
作動系に関連する病理（上述のものの一部）を処置する
医師にとって、優れた薬品となり得る。

【０００７】本発明の化合物は新しいという事実に加
え、それらは、メラトニン受容体への非常に強力な親和
性および／またはいずれか１つのメラトニン作動性結合
部位への非常に強力な選択性を示す。

【０００８】本発明は、より特別には、式（Ｉ）：

【０００９】

【化３１】

【００１０】〔式中、 −記号

【００１１】

【化３２】

【００１２】は、

【００１３】

【化３３】

【００１４】の群を表し、 −Ｒ¹は、ハロゲン原子、または

【００１５】

【化３４】

【００１６】もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、
０、１、または２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原
子を表し、そしてＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異
なっていてもよく、水素原子、非置換もしくは置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキル基、非
置換もしくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂
〜Ｃ₆）アルケニル基、非置換もしくは置換されている
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、非置換
もしくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル
基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖である非置換も
しくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分が
直鎖もしくは分枝鎖であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、ヘテロアリール基またはアルキル部分が直鎖も
しくは分枝鎖であるヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基を表し、（ＲおよびＲ′）と（Ｒ′およびＲ″）
が、それらを結合している窒素原子と一緒になって、モ
ルフォリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、も
しくはピロリジニル基を形成することも可能であり、そ
れらの基は非置換もしくは置換されている）の基を表
し、 −Ｇ₁は、場合によりＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、またはＣＯＯ
Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりである）の基
で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表すか、またはＧ₁は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキレン鎖（ここで、ＣＨ₂基の１個は、シクロアル
キレン（Ｃ₃〜Ｃ₈）基で置換されてもよい）を表し −Ａは、

【００１７】

【化３５】

【００１８】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記
で定義されるとおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
一緒になって、５〜８個の環員を有する環（これは、１
個以上の不飽和結合を含有していてもよく、そして窒素
原子に加え、酸素、硫黄および窒素から選択される追加
のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 ―Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ
基、またはヒドロキシ基を表し、あるいはＲ²およびＲ³
は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
結合しているＢ環の隣接する２つの原子と一緒になっ
て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
形成し、 −記号-----は、原子価を考慮することを条件に、結合
が単結合または二重結合であってもよいことを意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
ル」に適用される用語「置換されている」は、これらの
基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 ―用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
フェニル基（これらの基は、非置換であるか、あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロ
アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１個以
上の同一または異なった基で置換されている）を意味す
ると理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
１個以上の同一もしくは異なる基で置換されている）の
化合物を意味すると理解される〕で示される化合物、そ
れらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるい
は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩
に関する。

【００１９】本発明の有利な実施形態は、式（Ｉ）：

【００２０】

【化３６】

【００２１】〔式中、 −記号

【００２２】

【化３７】

【００２３】は、

【００２４】

【化３８】

【００２５】の群を表し、 −Ｒ¹は、ハロゲン原子、または

【００２６】

【化３９】

【００２７】もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、
０、１、または２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原
子を表し、そしてＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異
なっていてもよく、水素原子、または非置換もしくは置
換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
基、非置換もしくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、非置換もしくは置換されて
いる直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、非
置換もしくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキ
ル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖である非置換
もしくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分が
直鎖もしくは分枝鎖であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、ヘテロアリール基またはアルキル部分が直鎖も
しくは分枝鎖であるヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基を表し、（ＲおよびＲ′）と（Ｒ′およびＲ″）
が、それらを結合している窒素原子と一緒になって、モ
ルフォリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ま
たはピロリジニル基を形成することも可能であり、それ
らの基は非置換または置換されている）の基を表し、 −Ｇ₁は、場合によりＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、またはＣＯＯ
Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりである）の基
で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表し、 −Ａは、

【００２８】

【化４０】

【００２９】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記
で定義されるとおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
一緒になって、５〜８個の環員を有する環（それは、１
個以上の不飽和結合を含有していてもよく、そして窒素
原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 ―Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、
またはヒドロキシ基を表すか、あるいはＲ²およびＲ
³は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
結合しているＢ環の隣接する２個の原子と一緒になっ
て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
形成し、 −記号-----は、原子価を考慮することを条件に、結合
が単結合または二重結合であってもよいことを意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
ル」に適用される用語「置換されている」は、それらの
基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 −用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
フェニル基（これらの基は、非置換であるか、またはヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロア
ルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１以上
の同一または異なる基で置換されている）を意味すると
理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
１個以上の同一または異なる基で置換されている）をい
うと理解される〕の化合物、それらのエナンチオマーま
たはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る酸
または塩基とのそれらの付加塩に関する。

【００３０】本発明のもう１つの有利な実施形態は、式
（Ｉ）：

【００３１】

【化４１】

【００３２】〔式中、 −記号

【００３３】

【化４２】

【００３４】は、

【００３５】

【化４３】

【００３６】の群を表し、 −Ｒ¹は、ハロゲン原子、または

【００３７】

【化４４】

【００３８】もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、
０、１、または２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原
子を表し、そしてＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異
なっていてもよく、水素原子、あるいは非置換もしくは
置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル基、非置換もしくは置換されている直鎖もしくは分枝
鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、非置換もしくは置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、
非置換もしくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖である非置
換もしくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル
−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分
が直鎖もしくは分枝鎖であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル基、ヘテロアリール基、あるいはアルキル部分が
直鎖もしくは分枝鎖であるヘテロアリール−（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル基を表し、（ＲおよびＲ′）と（Ｒ′お
よびＲ″）は、それらを結合している窒素原子と一緒に
なって、モルフォリニル基、ピペリジニル基、ピペラジ
ニル基、またはピロリジニル基（これらの基は非置換ま
たは置換されている）を形成することも可能である）の
基を表し、 −Ｇ₁は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
（ここで、ＣＨ₂基の１個は、シクロアルキレン（Ｃ₃〜
Ｃ₈）基に置き換えてもよい）を表し、 −Ａは、

【００３９】

【化４５】

【００４０】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記
で定義されるとおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
一緒になって、５〜８個の環員を有する環（これは１個
以上の不飽和結合を含有していてもよく、さらに窒素原
子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される追加
のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 −Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ
基、またはヒドロキシ基を表すか、あるいはＲ²および
Ｒ³は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
結合しているＢ環の隣接する２つの原子と一緒になっ
て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
形成し、 −記号-----は、原子価を考慮することを条件に、結合
が単結合または二重結合であってもよいことを意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
ル」に適用される用語「置換されている」は、それらの
基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 −用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
フェニル基（これらの基は、非置換であるか、またはヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロア
ルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１個以
上の同一または異なる基で置換されている）を意味する
と理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
１個以上の同一または異なる基で置換されている）を意
味すると理解される〕の化合物、それらのエナンチオマ
ーまたはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得
る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。

【００４１】薬学的に許容し得る酸では、非限定的例と
して、塩酸、臭酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフロ
ロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、メタンスルホン酸、カンファー酸等が挙
げられる。

【００４２】薬学的に許容し得る塩基では、非限定的例
として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチ
ルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が挙げられる。

【００４３】本発明の好ましい化合物は、Ｂが、それが
結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、
ピロリジン環、ピペリジン環、（ペルヒドロ）アゼピン
環（７員環）、（ペルヒドロ）アゾシン環（８員環）、
または窒素原子に加えて酸素原子を含有する環を形成す
る式（Ｉ）の化合物であり、より好ましくは１，３−
（ペルヒドロ）オキサジン環である。

【００４４】式（Ｉ）の化合物の好ましい基Ｒ²および
Ｒ³は、水素原子である。

【００４５】式（Ｉ）の化合物の好ましい基Ｒ⁴および
Ｒ⁵は、水素原子であるか、またはＲ ⁴およびＲ⁵がＢ環
の隣接する２つの原子に結合している場合には、それら
２つの原子と一緒になって非置換または置換されている
フェニル基を形成する。

【００４６】本発明は、より特別には、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ¹はＯＲ基、より好ましくは、Ｒが水素原子、ま
たは直鎖もしくは、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、また
はｔｅｒｔ−ブチルのような分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル基を表す）の化合物に関する。

【００４７】式（Ｉ）の化合物の好ましいＧ₁基は、
（ＣＨ₂）_p（式中、ｐは、２または３であり、より好ま
しくは２である）の基である。

【００４８】有利には、本発明は、式（Ｉ）（ここで、
ＡはＮＨＣＯＲ基またはＣＯＮＨＲ基、そしてより特別
には、Ｒは、直鎖または分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル
等）、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシク
ロヘキシル等）、アルキル部分が直鎖または分枝鎖の
（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基
（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、またはシクロヘキシルメチル等）、アリール基（例
えば、フェニル、ヨードフェニル、トリフロロメチルフ
ェニル、またはメトキシフェニル等）、アルキル部分が
直鎖または分枝鎖のアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基
（例えばベンジル等）、あるいはヘテロアリール基（例
えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、または
インドリル等）を表す）の化合物に関する。

【００４９】本発明は、最も特別には、式（Ｉ）の化合
物、すなわち、Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリ
ド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイ
ンドール−１１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−
〔２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：
４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−
イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（２−メ
トキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチル〕
ベンズアミド、Ｎ−〔２−（３−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔３，２−ｂ〕インドリジ
ン−５−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２
−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔２，３−ｂ〕インドリジン−１０−イル）エチル〕−
２−フルアミド、Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジ
ン−１０−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，
３〕オキサジン−１０−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕
〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エチル〕−２−フ
ルアミド Ｎ−〔２−（１０−メトキシ−５，６−ジヒドロピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン−１２−イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−
〔２−（１１−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
リド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）エチル〕アセトア
ミド、Ｎ−〔２−（１１−メトキシ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１
−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）エチル〕−
２−フルアミド、Ｎ−〔２−（１１−ヒドロキシ−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピ
ロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イ
ル）エチル〕−２−フルアミドに関する。

【００５０】本発明の好ましい化合物のエナンチオマ
ー、ジアステレオマーおよび薬学的に許容し得る酸また
は塩基による付加塩は、本発明の必要不可欠な部分を形
成する。

【００５１】出発物質として、式（II）：

【化４６】 〔式中、Ｗは、式（III）：

【００５２】

【化４７】

【００５３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｂ、
記号

【００５４】

【化４８】

【００５５】および記号-----は、上記で定義されると
おりである）の基を表す〕の化合物を用いて、これを、 −還元剤の作用に付し、式（IV）：

【００５６】Ｗ−ＣＨ₂−ＯＨ （IＶ）

【００５７】（式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物を得、その対応するハロゲン化合物に変
換した後、シアニド塩の作用に付し、式（Ｖ）：

【００５８】Ｗ−ＣＨ₂−ＣＮ （Ｖ）

【００５９】（式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物を得るか、 ―あるいは、続けて、ウィッティヒ反応、次いで還元に
付し、式（VI）：

【００６０】Ｗ−Ｇ′₁−Ｘ （ＶI）

【００６１】〔式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
あり、Ｘは、ＣＮまたはＣＯＯａｌｋ（式中、ａｌｋ
は、アルキル基を表す）の基を表し、そしてＧ′₁は、
２〜４個の炭素原子を有するＧ₁について上記で定義さ
れるとおりである鎖を表す〕の化合物を得、これら式
（Ｖ）および（VI）の化合物を、酸性または塩基性溶媒
中で加水分解し、式（VII）：

【００６２】Ｗ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ （VII）

【００６３】（式中、ＷおよびＧ₁は、上記で定義され
るとおりである）の化合物を得、カップリング剤の存在
下またはその対応する酸塩化物に変換した後、アミンで
あるＨＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は、上記で定義さ
れるとおりである）の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の
特別の場合である式（Ｉ／ａ）：

【００６４】

【化４９】

【００６５】（式中、Ｗ、Ｇ₁、ＲおよびＲ′は、上記
で定義されるとおりである）の化合物を得、またＲおよ
びＲ′が、同時に水素原子を表す場合には、式（Ｉ／
ａ）の化合物をＮａＯＢｒの作用に付し、加水分解後に
式（VIII）：

【００６６】Ｗ−Ｇ₁−ＮＨ₂ （VIII）

【００６７】（式中、ＷおよびＧ₁は、上記で定義され
るとおりである）の化合物を得、これを、 −式（IX）：

【００６８】

【化５０】

【００６９】（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりで
あるか、またはその対応する酸無水物である（混合また
は対称の））の塩化アシルの作用に付し、式（Ｉ）の化
合物の特別の場合である式（Ｉ／ｂ）：

【００７０】

【化５１】

【００７１】（式中、Ｗ、Ｇ₁およびＲは、上記で定義
されるとおりである）の化合物を得、式（Ｉ／ｂ）の化
合物は、次のようにしても得ることができる、即ち、Ｇ
₁が（ＣＨ₂）₂鎖を表す場合に、式（II）の化合物から
出発してニトロメタンの作用によって式（III′）：

【００７２】

【化５２】

【００７３】（式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物を得、これを、例えばＮａＢＨ₄のよう
な還元剤の作用に付し、式（IV′）：

【００７４】

【化５３】

【００７５】（式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物を得、これを、触媒水素化に付し、式
（Ｖ′）：

【００７６】

【化５４】

【００７７】（式中、Ｗは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物を得、これを、式（IX）の酸塩化物また
はそれに対応する酸無水物（混合または対称の）の作用
に付し、式（Ｉ／ｂ）の化合物の特別の場合である式
（Ｉ／ｂ′）：

【００７８】

【化５５】

【００７９】（式中、ＷおよびＲは、上記で定義される
とおりである）の化合物を得、 ―あるいは、この式（VIII）の化合物を、式（Ｘ）：

【００８０】Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ （Ｘ）

【００８１】（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりで
ある）の化合物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特別
の場合である式（Ｉ／ｃ）：

【００８２】

【化５６】

【００８３】（式中、Ｗ、Ｇ₁およびＲは、上記で定義
されるとおりである）の化合物を得、これら式（Ｉ／
ｂ）および（Ｉ／ｃ）の化合物を、式（XI）：

【００８４】Ｒ_a−Ｊ （XI）

【００８５】（式中、Ｒ_aは、Ｒの）あらゆる意味を有
していてもよく（但し、水素原子を除く、Ｊは、ハロゲ
ン原子またはトシル基のような脱離基を表す）の化合物
の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特別の場合である式
（Ｉ／ｄ）：

【００８６】

【化５７】

【００８７】〔式中、Ｗ、Ｇ₁およびＲ_aは、上記で定義
されるとおりであり、Ｙは、Ｒまたは−ＮＲＲ′（式
中、ＲおよびＲ′は、上記で定義されるとおりである）
の基を表す〕の化合物を得ることができ、および／また
は、これら式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）およ
び（Ｉ／ｄ）の化合物を、ローソン試薬（Lawesson's r
eagent）のような硫化剤（thionisation agent）の作用
に付すことができ、式（Ｉ）の化合物の特別な場合であ
る式（Ｉ／ｅ）：

【００８８】Ｗ−Ｇ₁−Ｔ （Ｉ／ｅ）

【００８９】〔式中、ＷおよびＧ₁は、上記で定義され
るとおりであり、Ｔは、

【００９０】

【化５８】

【００９１】（式中、Ｒ、Ｒ′およびＹは、上記で定義
されるとおりである）の基を表す〕の化合物を得ること
ができ、これら化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）は、式
（Ｉ）の化合物全体を構成し、そして従来の精製技術に
より精製することができ、そして、所望ならば、薬学的
に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩への変換
して、適宜、従来の分離技術により、それらの異性体へ
分離することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）
の化合物調製法にも関する。

【００９２】式（III）の化合物は、市販の製品である
か、または従来の化学反応により当業者が入手可能であ
る。

【００９３】詳細には、式（III）の化合物は、式（XI
I）：

【００９４】

【化５９】

【００９５】（式中、Ｒ¹および記号

【００９６】

【化６０】

【００９７】は、上記で定義されるとおりである）の化
合物（市販の製品である、またはG. Guillaumet et al.
(Heterocycles, 1999, 50 (2), pp. 1065-1079)により
記述される手順に従って得られる）から出発して得ても
よく、さらに、式（XII）の化合物を、式（XIII）：

【００９８】Ｈａｌ−Ｇ₂−Ｈａｌ （XIII）

【００９９】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
Ｇ₂は、３〜６員環を含有する鎖を表し、上記で定義さ
れるとおりである基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵で置換され
ており、１以上の不飽和結合を含有していてもよく、場
合により酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原
子を含有する）の化合物と縮合し、式（XIV）：

【０１００】

【化６１】

【０１０１】（式中、Ｒ¹、Ｇ₂、Ｈａｌおよび記号

【０１０２】

【化６２】

【０１０３】は、上記で定義されるとおりである）の化
合物を得、ｔＢｕＯＨ中の臭素、次いで亜鉛を含む酢酸
の連続的作用に付し、式（XV）：

【０１０４】

【化６３】

【０１０５】（式中、Ｒ¹、Ｇ₂、Ｈａｌおよび記号

【０１０６】

【化６４】

【０１０７】は、上記で定義されるとおりである）の化
合物に変換し、または、ＰＯＣｌ₃を含むジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）の作用によりホルミル化し、式（XV
I）：

【０１０８】

【化６５】

【０１０９】（式中、Ｒ¹、Ｇ₂、Ｈａｌおよび記号

【０１１０】

【化６６】

【０１１１】は、上記で定義されるとおりである）の化
合物を得（式（XVI）の化合物は、式（XII）の化合物か
ら出発して、続けてホルミル化、次いで式（XIII）の化
合物の縮合に付して得ることも可能である）、式（XV
I）の化合物を、Ｂｕ₃ＳｎＨ／ＡｌＢＮのような環化条
件に置き、式（III）の化合物を得、式（XIV）および
（XV）の化合物を、場合により、例えばＮａＨを含む、
ＤＭＦまたは（ＰＰｈ₃）₄Ｐｄのような試薬を用いる環
化条件に付し、式（XVII）：

【０１１２】

【化６７】

【０１１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｂお
よび記号

【０１１４】

【化６８】

【０１１５】は、上記で定義されるとおりである）の化
合物を得てもよく、ＰＯＣｌ₃を含むＤＭＦのようなホ
ルミル化条件に付し、式（III）の化合物を得てもよ
い。

【０１１６】本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成におい
て中間体として使用される、上記で定義されるとおりで
ある式（XVII）の化合物にも関する。

【０１１７】本発明の化合物とそれらを含有する薬学的
組成物は、メラトニン作動系障害の治療に有用であるこ
とが証明されている。

【０１１８】実際に、本発明の化合物の薬理学的試験で
は、それらが無毒性で、メラトニン受容体への非常に高
い親和性を有し、かつ中枢神経系に関する実質的活性を
有することが示されており、そして詳細には、睡眠障
害、抗不安的特性、抗精神病性および鎮痛性に関する治
療的特性性に加え、微小循環に関する特性が見出されて
おり、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、
季節的情動障害、心血管性病理、消化器系の病理、時差
ぼけによる不眠と疲労、分裂症、パニック発作、うつ
病、食欲障害、肥満、不眠、精神病的障害（psychotic
disorders）、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老
人性痴呆、正常な加齢または病的加齢に関係する種々の
障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、ならびに
脳循環障害の治療に有用であることが示された。活性を
示す別の分野としては、本発明の化合物が性的機能不全
の治療に使用し得、それらが排卵抑制性と免疫調節性を
有し、そして癌の処置に使用し得ると思われる。

【０１１９】好ましくは、前記化合物は、季節的情動障
害、睡眠障害、心血管性病理、時差ぼけによる不眠と疲
労、食欲障害、ならびに肥満の処置に使用される。

【０１２０】例えば、前記化合物は、季節的情動障害と
睡眠障害の処置に使用される。

【０１２１】本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１つを、単独で、または薬学的に許容される賦形剤の１
種以上と組み合わせて含む薬学的組成物にも関する。

【０１２２】本発明による薬学的組成物では、より特別
に、経口、非経口、経鼻、皮下（または経皮）、直腸
内、経舌、眼内、あるいは気道内投与に適し、特に、錠
剤または糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、グロセット
（glossettes）、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲルおよび飲用（または注射用）アンプルが挙げ
られる。

【０１２３】投与量は、患者の性別、年齢および体重、
投与経路、治療の適応症またはあらゆる関連治療の性質
に応じて異なり、１回以上の投与で、２４時間あたり
０．０１mg〜１ｇの範囲内である。

【０１２４】

【実施例】次の実施例は本発明を例示するものであり、
決して本発明を限定するものではない。下記の調製で
は、本発明の化合物の調製に用いる合成中間体を得た。

【０１２５】調製１：２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリ
ド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイ
ンドール−１１−イル）エチルアミン

【０１２６】工程Ａ：２−（６−メトキシ−３−ニトロ
―２−ピリジニル）アセトニトリル アルゴン下、無水溶媒中で、２−メトキシ−５−ニトロ
ピリジン（１５ｇ、９７．３mmol）と４−クロロフェノ
キシアセトニトリル（１７．９ｇ、１０７mmol）を、無
水テトラヒドロフラン（３００ml）に溶解した。その溶
液を、温度を−１０℃未満に維持したカリウムｔｅｒｔ
−ブチレート（２４ｇ、２１４mmol）を含む無水テトラ
ヒドロフラン（２２０ml）の溶液に移し入れた。反応混
合物を−１０〜−１５℃の温度で３時間攪拌した。温度
を−１０℃に維持しながら、５％水性塩酸溶液（１７０
ml）を反応混合物に滴下して加えた。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、２：１）で精製
した。石油エーテル／ジエチルエーテル混合物（２：
１）で洗浄した後、表題化合物を褐色生成物の形態で得
た。 融点：１１６〜１１７℃

【０１２７】工程Ｂ：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン ４５ｐｓｉ（３１０ＫＰａ）の水素圧下で、エタノール
（３００ml）に懸濁させた、工程Ａで得られた化合物
（１７．７０ｇ、９１．７mmol）とパラジウム−活性炭
触媒（２．５ｇ）を、室温で５時間攪拌した。セライト
で濾過し、蒸発させた後、残渣をシリカゲル（溶出液：
石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、表題化
合物を褐色固形物の形態で得た。 融点：１１１〜１１２℃

【０１２８】工程Ｃ：１−（２−ブロモベンジル）−５
−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、水素化ナトリウム（５９０
mg、１４．７５mmol、油中に６０％）を、工程Ｂで得ら
れた化合物（１．８１ｇ、１２．２３mmol）を含むＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液に、０℃でゆ
っくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、２−ブロ
モベンジルブロマイド（２．２７ml、１４．７５mmol）
を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）を、反
応混合物に滴下して加えた。アルゴン下、室温で、２時
間攪拌を続けた。加水分解、次に酢酸エチルで抽出した
後、有機相を水で数回洗浄して、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で
精製し、表題化合物を褐色固形物の形態で得た。 融点：８６〜８７℃

【０１２９】工程Ｄ：２−メトキシ−６Ｈ−ピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイン
ドール 不活性雰囲気下で、工程Ｃで得られた化合物（５００m
g、１．５７mmol）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（１５ml）を、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（８８mg、７８．９μmol）およ
び酢酸カリウム（１５５mg、１．５７mmol）を、１６０
℃で２時間加熱した。室温に戻した後、反応混合物をブ
フナー漏斗で濾過し、次に蒸発乾固した。次に、残渣を
加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチ
ル、８：２）で精製し、表題化合物を褐色固形物の形態
で得た。 融点：１９２〜１９３℃

【０１３０】工程Ｅ：２−メトキシ−６Ｈ−ピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイン
ドール−１１−カルバルデヒド アルゴン下、無水溶媒中で、オキシ塩化リン（２９１μ
ｌ、３．１７mmol）を、０℃に維持したＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（６ml）に滴下して加えた。１５分間攪
拌した後、工程Ｄで得られた化合物（５００mg、２．１
１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に
溶解したものに移し入れた。反応混合物を０℃で３０分
間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固
し、次に水にとった。水相を６Ｎ水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有
機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。石油エーテル／ジエチルエーテル混合物で洗浄した
後、表題化合物を褐色固形物の形態で得た。 融点：２２９〜２３０℃

【０１３１】工程Ｆ：２−メトキシ−１１−〔２−ニト
ロエテニル〕−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピ
ロロ〔２，１−ａ〕イソインドール 工程Ｅで得られた化合物（６００mg、２．２７mmol）を
ニトロメタン（２５ml）に溶解したものを、酢酸アンモ
ニウム（４４０mg、５．６７mmol）の存在下、１２０℃
で３時間加熱した。室温に戻して蒸発乾固した後、反応
混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥し、た後、有機相を蒸発させ、表
題化合物を黄色固形物の形態で得た。 融点：１９７〜１９８℃

【０１３２】工程Ｇ：２−メトキシ−１１−〔２−ニト
ロエチル〕−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソインドール アルゴン下、無水溶媒中で、工程Ｆで得られた化合物
（６６０mg、２．１５mmol）を、２３０〜４００メッシ
ュのシリカ（１．５ｇ）の存在下、イソプロパノール
（１０ml）とクロロホルム（３０ml）に懸濁させた。水
素化ホウ素ナトリウム（４０８mg、１０．７５mmol）を
ゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、酢酸を
添加し、反応混合物をガラスフリットで濾過した。溶媒
を蒸発除去した後、残渣をジクロロメタンで希釈し、水
で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色固形物の形態で
得た。 融点：１２７〜１２８℃

【０１３３】工程Ｈ：２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリ
ド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイ
ンドール−１１−イル）エチルアミン ５５ｐｓｉの水素圧下で、工程Ｇで得られた化合物（５
３０mg、１．７１mmol）とラネーニッケル（２１０mg）
を、メタノール（２０ml）中６０℃で１５時間攪拌し
た。室温に戻した後、反応混合物をブフナー漏斗で濾過
し、次に蒸発させ、表題のアミンを褐色油状物の形態で
得た。 融点（オキサラート）：１４９〜１５０℃

【０１３４】調製２：２−〔２−メトキシ−８−（トリ
フロロメチル）−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕
ピロロ〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル〕エ
チルアミン 手順は、調製１と同様であり、工程Ｃの２−ブロモベン
ジルブロマイドを（４−トリフロロメチル）−２−ブロ
モベンジルブロマイドに置き換えた。

【０１３５】調製３：４−〔２−メトキシ−６Ｈ−ピリ
ド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイ
ンドール−１１−イル〕−ブタン酸

【０１３６】工程Ａ：エチル４−（２−メトキシ−６Ｈ
−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
イソインドール−１１−イル）−３−ブテノエート 調製１の工程Ｅで得られた化合物（１０．７mmol）を含
む無水ＴＨＦ（２０ml）、ＮａＨ（１．２当量、油中に
６０％）を含む無水ＴＨＦ（２５ml）およびエチル３−
（ジエトキシホスホリル）プロパノアート（１．２当
量）の存在下に置いた。室温で３時間攪拌して、一夜緩
やかに還流した後、表題化合物を得た。

【０１３７】工程Ｂ：４−〔２−メトキシ−６Ｈ−ピリ
ド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソイ
ンドール−１１−イル〕−ブタン酸 工程Ａで得られたエステルを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（４０ml）の存在下、エタノール（１５０ml）に加え
た。室温で攪拌し、次に還流して、表題の酸を単離し
た。

【０１３８】調製４：２−（１０−メトキシ−５，６−
ジヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１
−ａ〕イソキノリン−１２−イル）エチルアミン

【０１３９】工程Ａ：１−｛〔２−（２−ブロモフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕メチル｝−５
−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート（２９５mg、２．６mmol）を、調製１の工程Ｂで得
られた化合物（３００mg、２mmol）および２−（ブロモ
エチル）−２−（２−ブロモフェニル）−１，３−ジオ
キソラン（７８５mg、２．４mmol）を含有するジメチル
スルホキシド（５ml）溶液に加えた。反応混合物を１０
０℃で２４時間加熱した。室温に戻した後、混合物を水
で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。水で数回洗
浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、８
５：１５）により精製し、表題化合物を白色固形物の形
態で得た。 融点：１４３〜１４４℃

【０１４０】工程Ｂ：１−（２−ブロモフェニル）−２
−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ン−１−イル）−１−エタノン 工程Ａで得られた化合物（１．６０ｇ、４．１mmol）を
メタノール（１０ml）および１８％塩酸（２０ml）に含
有する溶液を、４時間還流した。室温へ戻して、メタノ
ールを蒸発除去した後、飽和炭酸水素ナトリウムで混合
物を中和し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油
エーテル／酢酸エチル、８：２）により精製し、表題化
合物を白色固形物の形態で得た。 融点：１１６〜１１７℃

【０１４１】工程Ｃ：１−（２−ブロモフェネチル）−
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン ヒドラジン水和物（１４０μｌ、２．９mmol）と水酸化
ナトリウム（８０mg、２mmol）を、工程Ｂで得られた化
合物（２００mg、０．６mmol）を含むジエチレングリコ
ール（２ml）の溶液に加えた。１６０℃で２４時間攪拌
した後、混合物を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、７：３）
で精製し、表題化合物を黄色油状物の形態で得た。

【０１４２】工程Ｄ：１０−メトキシ−５，６−ジヒド
ロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
イソキノリン 工程Ｃで得られた化合物から出発して、調製１の工程Ｄ
に記述する実験計画書に従い、表題化合物を得た。黄色
固形物。 融点：１７９〜１８０℃

【０１４３】工程Ｅ：１０−メトキシ−５，６−ジヒド
ロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
イソキノリン−１２−カルバルデヒド調製１の工程Ｅと
同様の手順を利用した。黄色固形物。 融点：１９２〜１９３℃

【０１４４】工程Ｆ：２−（１０−メトキシ−５、６−
ジヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１
−ａ〕イソキノリン−１２−イル）エチルアミン 手順は、調製１の工程Ｆ、ＧおよびＨと同様であった。
褐色油状物。 融点（オキサラート）：１３７〜１３８℃

【０１４５】調製５：２−（１１−メトキシ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）エ
チルアミン

【０１４６】工程Ａ：１−〔３−（２−ブロモフェニ
ル）プロピル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２
−ｂ〕ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、水素化ナトリウム（１６２
mg、４．０５mmol、油中に６０％）を、、調製１の工程
Ｂで得られた化合物（５００mg、３．３８mmol）を含む
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ml）に、０℃
でゆっくりと加えた。室温で３５分間攪拌した後、１−
ブロモ−２−（３−ヨードプロピル）ベンゼン（１．３
ｇ、４．０５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液（５ml）を、混合物に加えた。室温で１時間攪拌した
後、混合物を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。
有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製
し、表題化合物を黄色油状物の形態で得た。

【０１４７】工程Ｂ：１１−メトキシ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，
１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン 不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
５ml）中の、工程Ａで得られた化合物（５００mg、１．
４５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（８１mg、７２．５μｍｏｌ）および酢
酸カリウム（１４２mg、１．４５mmol）を、１６０℃で
２時間加熱した。室温に戻した後、反応混合物をブフナ
ー漏斗で濾過し、次に蒸発乾固した。次に、残渣を加水
分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチ
ル、９：１）で精製し、表題化合物を無色油状物の形態
で得た。

【０１４８】工程Ｃ：１１−メトキシ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，
１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−カルバルデヒド 手順は、調製１の工程Ｆと同様であった。

【０１４９】工程Ｄ：２−（１１−メトキシ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）エ
チルアミン 手順は、調製１の工程ＧおよびＨと同様であった。緑色
固形物。 融点：１１４〜１１５℃

【０１５０】調製６：４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）ブタン酸 手順は、調製３と同様であり、６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン−１３−カルバルデヒド（調製５
の工程Ａ、ＢおよびＣに類似する方法で得られる）から
出発した。

【０１５１】調製７：２−（１１−エチル−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）エ
チルアミン 手順は、調製５と同様であり、２−エチル−５−ニトロ
ピリジンから出発した。

【０１５２】調製８：２−（２−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジ
ン−１０−イル）エチルアミン

【０１５３】工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５−
メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、水素化ナトリウム（８１０
mg、２０．２７mmol、油中に６０％）を、調製１の工程
Ｂで得られた化合物（２ｇ、１３．５１mmol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液（３０ml）に、０℃でゆっ
くりと加えた。室温で１時間攪拌した後、これまで形成
した陰イオンを含む溶液を、１，４−ジブロモブタン
（４．８ml、４０．５４mmol）に滴下して加えた。室温
で２時間攪拌した後、反応混合物を加水分解し、次に酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精
製し、表題化合物を無色油状物の形態で得た。

【０１５４】工程Ｂ：１−（４−ブロモブチル）−５−
メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−
カルバルデヒド アルゴン下、無水溶媒中で、オキシ塩化リン（７３０μ
ｌ、７．９５mmol）を、０℃に維持したＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１２．５ml）へ滴下して加えた。３０
分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５
ml）に溶解した工程Ａで得られた化合物（１．５０ｇ、
５．３mmol）を移し入れた。反応混合物を０℃で３０分
間、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固
して、次に水に溶解した。水相を６Ｎ水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次
に蒸発させた。石油エーテル／ジエチルエーテル混合物
で洗浄した後、表題化合物を黄色油状物の形態で得た。

【０１５５】工程Ｃ：２−メトキシ−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジン−１０
−カルバルデヒド アルゴン下で、工程Ｂで得られた化合物（２．７０ｇ、
８．６７mmol）とＡＩＢＮ（１．４５ｇ、８．６７mmo
l）を含有するトルエン溶液（８０ml）を、還流させ
た。２０分間攪拌した後、トリブチルチン水素化物
（４．６７ml、１７．３５mmol）を含むトルエン（１０
０ml）を、反応混合物に添加し、２４時間還流を継続し
た。室温に戻して蒸発乾固して、次に残渣を加水分解
し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、９
５：５）で精製し、表題生成物を黄色油状物の形態で得
た。

【０１５６】工程Ｄ：２−メトキシ−１０−〔２−ニト
ロエテニル〕−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔２，３−ｂ〕インドリジン 工程Ｃで得られた化合物（５５０mg、２．３９mmol）を
ニトロメタン（２５ml）に溶解したものを、酢酸アンモ
ニウム（４６０mg、５．９７mmol）の存在下、１２０℃
で３時間加熱した。室温に戻し、蒸発乾固した後、反応
混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。ペンタン／ジエチルエーテル混合物で洗浄した後、
表題化合物を褐色固形物の形態で得た。 融点：２０２〜２０３℃

【０１５７】工程Ｅ：２−メトキシ−１０−（２−ニト
ロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔２，３−ｂ〕インドリジン アルゴン下、無水溶媒中で、工程Ｄで得られた化合物
（６５０mg、２．３８mmol）を、２３０〜４００メッシ
ュのシリカ（１．５ｇ）の存在下、イソプロパノール
（１０ml）およびクロロホルム（３０ml）に懸濁させ
た。水素化ホウ素ナトリウム（４５０mg、１１．９０mm
ol）を、ゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した
後、酢酸を添加して、反応混合物をガラスフリットで濾
過した。溶媒を蒸発除去した後、残渣をジクロロメタン
で希釈して、水で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の
固形物の形態で得た。 融点：９６〜９７℃

【０１５８】工程Ｆ：２−（２−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジ
ン−１０−イル）エチルアミン ５５ｐｓｉの水素圧下で、工程Ｅで得られた化合物（４
２０mg、１．５３mmol）およびラネーニッケル（１７０
mg）を、メタノール（２０ml）中、６０℃で１５時間攪
拌した。室温に戻した後、反応混合物をブフナー漏斗で
濾過し、次に蒸発させ、表題生成物を褐色油状物の形態
で得た。

【０１５９】調製９：２−（３−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔３，２−ｂ〕インドリジ
ン−５−イル）エチルアミン

【０１６０】工程Ａ：３，３，５−トリブロモ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−オン 室温で、臭素（５４ml、１．０５mmol）を、７−アザイ
ンドール（１０ｇ、８４mmol）をｔｅｒｔ−ブタノール
（６６０ml）および水（６６０ml）に溶解したものに滴
下して加えた。室温で１９時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−
ブタノールを蒸発除去し、残渣の水相を水性飽和炭酸水
素ナトリウム溶液でアルカリ性にした。所望の生成物を
濾過し、回収した。五酸化リンの存在下で真空乾燥した
後、表題化合物を褐色油状物の形態で得た。 融点：１５７〜１５８℃

【０１６１】工程Ｂ：５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン 室温、アルゴン下で、粉末亜鉛（１７．６０ｇ、０．２
７mol）を、工程Ａで得られた化合物（５ｇ、１３．５m
mol）を酢酸（１００ml）に溶解したものに、数回にわ
けて加えた。室温で１５時間攪拌した後、減圧下で酢酸
を蒸発除去した（トルエンで共沸しながら）。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で１回洗浄して、水相を酢酸エチ
ルで数回洗浄した。有機相を集めて、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９５
／５）で精製し、表題生成物を橙色固形物の形態で得
た。 融点：２５０〜２５１℃

【０１６２】工程Ｃ：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジン アルゴン雰囲気下、無水溶媒中で、１Ｍボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体溶液（３７．６ml、３７．６mmol）を
含むテトラヒドロフランを、無水テトラヒドロフラン
（５０ml）中の、工程Ｂで得られた化合物（２ｇ、９、
４mmol）の懸濁液に０℃で滴下して加えた。反応混合物
を室温で３５分間攪拌して、蒸発乾固した。残渣を６Ｍ
水性塩酸溶液に溶解し、固形物が完全に溶解するまで加
熱した。冷却した後、その溶液を６Ｍ水性水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した後、５−ブロモ−
７−アザインドリンと５−ブロモ−７−アザインドール
の等モル混合物を得た。前述の残渣を酢酸（２０ml）に
溶解して、酢酸マンガン（III）二水和物（４．１０
ｇ、１５．３mmol）を含む酢酸（２０ml）の懸濁液に室
温で加えた。７５℃で４５分間攪拌した後、その溶液を
蒸発乾固して、トルエンで同時蒸発させた。残渣を水に
溶解して、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ
性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油
エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題生成物を黄色固
形物の形態で得た。 融点：１７６〜１７７℃

【０１６３】工程Ｄ：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン アルゴン雰囲気下、無水溶媒中で、工程Ｃで得られた化
合物（１ｇ、５．０７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２５ml）およびメタノール（２２ml）の混合
物に溶解した。ナトリウムメタノラート（６．８６ｇ、
１２６．７５mmol）と臭化銅（Ｉ）（１．４３ｇ、１
０．３０mmol）を室温で加えた。混合物を３時間加熱還
流した。溶媒を蒸発除去した後、残渣を水と酢酸エチル
に溶解して、次にセライトで濾過した。有機相を水で洗
浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、固形物
を生成させ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、７：
３）で精製した。表題化合物を、褐色固形物の形態で得
た。 融点：１６２〜１６３℃

【０１６４】工程Ｅ：２−（３−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔３，２−ｂ〕インドリジ
ン−５−イル）エチルアミン 手順は、調製８のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと同様で
あり、工程Ｄで得られた化合物から出発した。褐色油状
物。

【０１６５】調製１０：４−（２−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジ
ン−１０−イル）ブタン酸 手順は、調製３と同様であり、調製８の工程Ｃで得られ
た化合物から出発した。

【０１６６】調製１１：２−（２−メトキシ−７，８−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピロリジン−９
−イル）エチルアミン 手順は、調製８と同様であり、工程Ａの１，４−ジブロ
モブタンを１，４−ジブロモプロパンに置き換えた。

【０１６７】調製１２：２−（２−イソプロピル−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピロリジン
−９−イル）エチルアミン 手順は、調製８と同様であり、工程Ａの５−メトキシ−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを５−イソプロピ
ル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンに、そして
１，４−ジブロモブタンを１，３−ジブロモプロパンに
置き換えた。

【０１６８】調製１３：２−〔２−（ベンジルオキシ）
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン
−１１−イル〕エチルアミン 手順は、調製８と同様であり、工程Ａの５−メトキシ−
１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンを５−ベンジルオ
キシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンに、そして
１，４−ジブロモブタンを１，５−ジブロモペンタンに
置き換えた。

【０１６９】調製１４：２−〔８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル〕エ
チルアミン

【０１７０】工程Ａ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プ
ロピル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕
ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、水素化ナトリウム（９７３
mg、２４．３２mmol、油中に６０％）を、調製１の工程
Ｂで得られた化合物（３ｇ、２０．２７mmol）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液（９０ml）に、０℃でゆっ
くりと加えた。室温で４５分間攪拌した後、１−ベンジ
ルオキシ−３−ブルモプロパン（４．３ml、２４．３２
mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ml）
を、混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物
を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石
油エーテル／酢酸エチル、７：３）で精製し、表題化合
物を黄色油状物の形態で得た。

【０１７１】工程Ｂ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プ
ロピル〕−３，３−ジブロモ−５−メトキシ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−
オン 室温で、臭素（１．７４ml、３３．７８mmol）を、工程
Ａで得られた化合物（２ｇ、６．７５mmol）をｔｅｒｔ
−ブタノール（５５ml）および水（５５ml）に溶解した
ものに滴下して加えた。室温で１０時間攪拌した後、ｔ
ｅｒｔ−ブタノールを蒸発除去して、残渣の水相を水性
飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジ
クロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢
酸エチル、９：１）で精製し、表題化合物を褐色油状物
の形態で得た。

【０１７２】工程Ｃ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プ
ロピル〕−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−オン 室温、アルゴン下で、粉末亜鉛（１．１０ｇ、１６．８
mmol）を、工程Ｂで得られた化合物（７８９mg、１．６
８mmol）を酢酸（１５ml）に溶解したものに、数回にわ
けて加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物をブ
フナー漏斗で濾過し、蒸発乾固し、次にトルエンの存在
下で共沸させた。残渣を酢酸エチルに溶解して、水で数
回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、１：１）
で精製し、表題化合物を橙色油状物の形態で得た。

【０１７３】工程Ｄ：１−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−オン ４５ｐｓｉの水素圧下で、工程Ｃで得られた化合物（５
１０mg、１．６３mmol）およびパラジウム−活性炭触媒
（７２mg）をメタノール（１０ml）に懸濁させたもの
を、室温で１５時間攪拌した。セライトで濾過し蒸発さ
せた後、残渣を水で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、
表題化合物を褐色固形物の形態で得た。融点：１２１〜
１２２℃

【０１７４】工程Ｅ：１−（３−ブロモプロピル）−５
−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３，２
−ｂ〕ピリジン−２−オン アルゴン下、無水溶媒中で、１，２−ビス−ジフェニル
ホスフィノエタン（１．５０ｇ、３．７６mmol）を、四
臭化炭素（１．２５ｇ、３．７６mmol）のジクロロメタ
ン溶液（２０ml）に０℃で加えた。０℃で１０分間後
に、工程Ｄで得られた化合物（４１７mg、１．８８mmo
l）をジクロロメタン（１０ml）に溶解したものを、混
合物に加えた。その混合物を０℃で３０分間、次に室温
で３時間攪拌した。反応混合物を加水分解した後、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石
油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、表題生成
物を白色固形物の形態で得た。 融点：８２〜８３℃

【０１７５】工程Ｆ：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１
−ｂ〕〔１，３〕オキサジン 不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム（１６０mg、４mm
ol、油中に６０％）を、工程Ｅで得られた化合物（３８
０mg、１．３４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液（１０ml）に、０℃でゆっくりと加えた。反応混合
物を０℃で３０分間攪拌した後、氷で加水分解し、次に
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で数回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エー
テル、９５：５）で精製し、表題化合物を褐色固形物の
形態で得た。 融点：９２〜９３℃

【０１７６】工程Ｇ：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１
−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−カルバルデヒド アルゴン下、無水溶媒中で、オキシ塩化リン（２１６μ
ｌ、２．３５mmol）を、０℃に維持したＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３．５ml）に滴下して加えた。１５分
間攪拌した後、工程Ｇで得られた化合物（３２０mg、
１．５６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５m
l）に溶解したものに移し入れた。反応混合物を０℃で
３０分間、次に室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸
発乾固し、次に水に溶解した。水相を６Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで数回抽出し
た。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、表題化合物を褐色固形物の形態で得た。 融点：２２４〜２２５℃

【０１７７】工程Ｈ：８−メトキシ−１０−〔２−ニト
ロエテニル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド
〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，
３〕オキサジン 工程Ｇで得られた化合物（３００mg、１．２９mmol）を
ニトロメタン（１５ml）に溶解したものを、酢酸アンモ
ニウム（２５０mg、３．２３mmol）の存在下、１２０℃
で４時間加熱した。室温に戻して蒸発乾固した後、反応
混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥し、た後、有機相を蒸発させ、表
題化合物を黄色固形物の形態で得た。 融点：２４８〜２４９℃

【０１７８】工程Ｉ：８−メトキシ−１０−（２−ニト
ロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，
３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサ
ジン アルゴン下、無水溶媒中で、工程Ｈで得られた化合物
（３４０mg、１．２３mmol）を、２３０〜４００メッシ
ュのシリカ（８１０mg）の存在下、イソプロパノール
（７ml）およびクロロホルム（２１ml）に懸濁させ、水
素化ホウ素ナトリウム（２３４mg、６．１８mmol）を、
ゆっくりと加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸を添
加して、反応混合物をガラスフリットで濾過した。溶媒
を蒸発除去した後、残渣をジクロロメタンで希釈し、水
で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル、６：
４）で精製し、表題化合物を黄色固形物の形態で得た。 融点：１０４〜１０５℃

【０１７９】工程Ｊ：２−（８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エ
チルアミン ５５ｐｓｉの水素圧下で、工程Ｉで得られた化合物（４
１０mg、１．４８mmol）とラネーニッケル（１６５mg）
を、メタノール（２０ml）中で、６０℃で１５時間攪拌
した。室温に戻した後、反応混合物をブフナー漏斗で濾
過し、次に蒸発させ、表題のアミンを褐色油状物の形態
で得た。 融点（オキサラート）：８４〜８５℃

【０１８０】調製１５：２−（８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔４′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エ
チルアミン 手順は、調製１４と同様であり、５−メトキシ−１Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジンから出発した。

【０１８１】調製１６：２−（２−メトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピ
ロロ〔２，１−ｂ〕オキサゼピン−１１−イル）エチル
アミン 手順は、調製１４と同様であり、工程Ａの１−ベンジル
オキシ−３−ブロモプロパンを１−ベンジルオキシ−４
−ブロモブタンに置き換えた。

【０１８２】調製１７：２−（８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エ
チルアミン

【０１８３】工程Ａ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プ
ロピル〕−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン 手順は、調製１４の工程Ａと同様であり、調製９の工程
Ｃで得られた化合物から出発した。

【０１８４】工程Ｂ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プ
ロピル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン アルゴン下、無水溶媒中で、工程Ａで得られた化合物
（６．１ｇ、１７．６７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１１５ml）およびメタノール（１１０ml）
の混合物に溶解し、ナトリウムメタノラート（２４ｇ、
０．４４ｍｏｌ）と臭化銅（Ｉ）（２．５３ｇ、１７．
６７mmol）を室温で加えた。混合物を４時間加熱還流し
た。溶媒を蒸発除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し
て、セライトで濾過した。濾過物を水で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル
／酢酸エチル、７：３）で精製し、表題化合物を黄色油
状物の形態で得た。

【０１８５】工程Ｃ：２−（８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エ
チルアミン 手順は、調製１４の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、
ＩおよびＪと同様であり、工程Ｂで得られた化合物から
出発した。褐色油状物。

【０１８６】調製１８：１１−（２−アミノエチル）−
２−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピ
ロロ〔２，１−ａ〕イソインドール−６−オン

【０１８７】工程Ａ：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−カルバルデヒド 手順は、調製１の工程Ｅと同様であり、調製１の工程Ｂ
で得られた化合物から出発した。

【０１８８】工程Ｂ：１−（２−インドベンゾイル）−
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−
３−カルバルデヒド アルゴン雰囲気下、工程Ａで得られた化合物（０．５６
mmol）を、ＤＭＦ（５ml）に溶解して、次にＮａＨ
（０．６８mmol）を０℃で３０分間かけて加えた。０℃
で３０分間攪拌した後、２−ヨードベンゾイルクロリド
（０．６８mmol）をＤＭＦ（５ml）に溶解したものを、
混合物に滴下して加えた。３時間攪拌した後、溶媒を蒸
発除去して、残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した
後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題
化合物を得た。

【０１８９】工程Ｃ：２−メトキシ−６−オキソ−６Ｈ
−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕
イソインドール−１１−カルバルデヒド アルゴン雰囲気下で、工程Ｂで得られた化合物（０．４
９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．２mmol）および酢酸カリウム（０．
４９mmol）を含むＤＭＦ（１５ml）を、１４０℃で３時
間加熱した。室温に戻した後、反応混合物をブフナー漏
斗で濾過し、次に蒸発乾固した。次に、残渣を加水分解
し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）で
精製し、表題化合物を得た。

【０１９０】工程Ｄ：１１−（２−アミノエチル）−２
−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソインドール−６−オン 手順は、調製１の工程Ｆ〜Ｈと同様であった。

【０１９１】実施例１：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６
Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソインドール−１１−イル）−エチル〕アセトア
ミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製１で得られた化合物
（４７０mg、１．６８mmol）を、ジクロロメタン（１５
ml）およびピリジン（３５０μl）に溶解し、０℃で、
無水酢酸（１７５μl、１．８５mmol）を加えた。反応
混合物を室温で３時間攪拌した後、水で加水分解した。
水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、ジクロ
ロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル、
８：２）により精製し、ペンタン／ジエチルエーテル混
合物で洗浄した後、表題化合物を白色固形物の形態で得
た。 融点：９６〜９７℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１．０１ ５．９６ １３．０７ 実測値： ７０．５９ ５．７４ １２．５９

【０１９２】実施例２：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６
Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソインドール−１１−イル）−エチル〕−２−フ
ルアミド手順は、実施例１と同様であり、無水酢酸を２
−フロイルクロリドに置き換えた。白色固形物。 融点：１４３〜１４４℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７０．７６ ５．１３ １１．２５ 実測値： ７０．５４ ５．１０ １０．８０

【０１９３】実施例３：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６
Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソインドール−１１−イル）−エチル〕ベンズア
ミド手順は、実施例１と同様であり、無水酢酸を塩化ベ
ンゾイルに置き換えた。 融点：１７７〜１７８℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７５．１８ ５．５２ １０．９６ 実測値： ７４．８１ ５．４１ １０．６７

【０１９４】実施例４：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６
Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソインドール−１１−イル）−エチル〕シクロプ
ロパンカルボキシアミド 手順は、実施例１と同様であり、無水酢酸を塩化シクロ
プロパンカルボニルに置き換えた。

【０１９５】実施例５：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６
Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソインドール−１１−イル）−エチル〕−Ｎ′−
メチルウレア 手順は、実施例１と同様であり、無水酢酸をメチルイソ
シアネートに置き換えた。

【０１９６】実施例６：Ｎ−｛２−〔２−メトキシ−８
−（トリフロロメチル）−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：
４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕−イソインドール−１１
−イル〕エチル｝アセトアミド 手順は、実施例１と同様であり、調製２で得られた化合
物から出発した。

【０１９７】実施例７：４−（２−メトキシ−６Ｈ−ピ
リド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソ
インドール−１１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド 相当する酸塩化物に変換した後、Ｎ−メチルアミンと調
製３で得られた化合物を縮合して、表題化合物を得た。

【０１９８】実施例８：Ｎ−〔２−（１０−メトキシ−
５，６−ジヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノリン−１２−イル）エチル〕−
２−フルアミド 手順は、実施例２と同様であり、調製４で得られた化合
物から出発した。 融点：１８８〜１８９℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１．３０ ５．４６ １０．８５ 実測値： ７０．６５ ５．４４ １０．６３

【０１９９】実施例９：Ｎ−〔２−（１０−メトキシ−
５，６−ジヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノリン−１２−イル）エチル〕−
２−フェニルアセトアミド 手順は、実施例８と同様であり、２−フロイルクロリド
を塩化ベンゾイルに置き換えた。

【０２００】実施例１０：Ｎ−〔２−（１１−メトキシ
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン１３−
イル）エチル〕アセトアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製５で得られた化合物
（５５０mg、１．７９mmol）を、ジクロロメタン（１５
ml）およびピリジン（３７２μl）に溶解した。０℃
で、無水酢酸（１８６μl、１．９７mmol）を加えた。
反応混合物を室温で５時間攪拌した後、水で加水分解し
た。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル、９９：１）により精製し、ペンタン／ジエチルエー
テル混合物で洗浄した後、表題化合物を白色固形物の形
態で得た。 融点：７３〜７４℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２．１２ ６．６３ １２．０３ 実測値： ７１．９９ ６．６７ １１．５６

【０２０１】実施例１１：Ｎ−〔２−（１１−メトキシ
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３
−イル）エチル〕−２−フルアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製５で得られた化合物
（７３０mg、２．３８mmol）を、ジクロロメタン（１０
ml）およびトリエチルアミン（１ml、７．１３mmol）に
溶解した。０℃で、２−フロイルクロリド（３３０μ
l、３．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５
時間攪拌した後、水で加水分解し、次にジクロロメタン
で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除
去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、６：４）
により精製し、次にヘキサン／石油エーテル混合物で洗
浄して、表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：７０〜７１℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１．８０ ５．８８ １０．２１ 実測値： ７１．３９ ５．７７ １０．４７

【０２０２】実施例１２：Ｎ−〔２−（１１−ヒドロキ
シ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：
４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−
１３−イル）エチル〕−２−フルアミド 不活性雰囲気下で、塩化アンモニウム（５８２mg、４．
３６mmol）を、調製１１の化合物（３５０mg、０．８７
mmol）のジクロロメタン溶液（１５ml）に加えた。反応
混合物を６時間還流した後、水で加水分解した。水相を
炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し
た後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／メタノール、９５：５）によ
り精製し、次にヘキサン／ジエチルエーテル混合物で洗
浄して、表題化合物を白色固形物の形態で得た。融点：
＞２６０℃

【０２０３】実施例１３：Ｎ−シクロブチル−４−
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３
−イル）ブタンアミド 手順は、実施例７と同様であり、調製６で得られた化合
物から出発し、Ｎ−メチルアミンをＮ−シクロブチルア
ミンに置き換えた。

【０２０４】実施例１４：Ｎ−〔２−（１１−エチル−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ａ〕ベンズアゼピン−１３−イ
ル）エチル〕アセトアミド 手順は、実施例１０と同様であり、調製７で得られた化
合物から出発した。

【０２０５】実施例１５：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕イ
ンドリジン−１０−イル）エチル〕アセトアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製８で得られた化合物
（３６７mg、１．４９mmol）を、ジクロロメタン（１５
ml）およびピリジン（３２０μl）に溶解した。０℃
で、無水酢酸（１６０μl、１．６４mmol）を加えた。
反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水で加水分解し
た。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製
し、ペンタン／ジエチルエーテル混合物で洗浄した後、
表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：８９〜９０℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６．８８ ７．３７ １４．６２ 実測値： ６６．１２ ７．１０ １４．５７

【０２０６】実施例１６：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕イ
ンドリジン−１０−イル）エチル〕−２−フルアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製８で得られた化合物
（３１０mg、１．２７mmol）を、ジクロロメタン（１５
ml）およびトリエチルアミン（５３０μl、３．７９mmo
l）に溶解した。０℃で、２−フロイルクロリド（１７
６μl、１．７７mmol）を加えた。反応混合物を室温で
３時間攪拌した後、水で加水分解し、次にジクロロメタ
ンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発
除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、１：
１）により精製し、次にヘキサン／石油エーテル混合物
で洗浄して、表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：１０４〜１０５℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７０．７６ ５．１３ １１．２５ 実測値： ７０．５４ ５．１０ １０．８０

【０２０７】実施例１７：Ｎ−〔２−（３−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕イ
ンドリジン−５−イル）エチル〕アセトアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製９で得られた化合物
（２６２mg、１．０７mmol）を、ジクロロメタン（１０
ml）およびピリジン（２２０μl）に溶解した。０℃
で、無水酢酸（１１０μl、１．１８mmol）を加えた。
反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水で加水分解し
た。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製
し、ペンタン／ジエチルエーテル混合物で洗浄した後、
表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：１４８〜１４９℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６．８８ ７．３７ １４．６２ 実測値： ６６．７０ ７．３７ １４．１８

【０２０８】実施例１８：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕イ
ンドリジン−１０−イル）エチル〕−Ｎ′−フェニルウ
レア 手順は、実施例５と同様であり、調製８で得られた化合
物から出発し、メチルイソシアネートをフェニルイソシ
アネートに置き換えた。

【０２０９】実施例１９：Ｎ−シクロプロピル−４−
（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔２，３−ｂ〕インドリジン−１０−イル）ブタンアミ
ド 手順は、実施例７と同様であり、調製１０で得られた化
合物から出発し、Ｎ−メチルアミンをＮ−シクロプロピ
ルアミンに置き換えた。

【０２１０】実施例２０：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピロリ
ジン−９−イル）エチル〕アセトアミド 手順は、実施例１５と同様であり、調製１１で得られた
化合物から出発した。

【０２１１】実施例２１：Ｎ−〔２−（２−イソプロピ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピ
ロリジン−９−イル）エチル〕アセトアミド 手順は、実施例１５と同様であり、調製１２で得られた
化合物から出発した。

【０２１２】実施例２２：Ｎ−｛２−〔２−（ベンジル
オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピ
リド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔１，２−ａ〕アゼ
ピン−１１−イル〕エチル｝ヘプタンアミド 手順は、実施例１と同様であり、調製１３で得られた化
合物から出発し、無水酢酸を塩化ヘプタノイルに置き換
えた。

【０２１３】実施例２３：Ｎ−〔２−（８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０
−イル）エチル〕アセトアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製１４で得られた化合物
（３５０mg、１．４１mmol）を、ジクロロメタン（１２
ml）およびピリジン（３００μｌ）に溶解した。０℃
で、無水酢酸（１５０μｌ、１．５６mmol）を加えた。
反応混合物を室温で６時間攪拌した後、水で加水分解し
た。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジク
ロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製
し、ペンタン／ジエチルエーテル混合物で洗浄した後、
表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：９２〜９３℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６２．２７ ６．６２ １４．５２ 実測値： ６２．０２ ６．６６ １４．４０

【０２１４】実施例２４：Ｎ−〔２−（８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０
−イル）エチル〕−２−フルアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製１４で得られた化合物
（２００mg、０．８１mmol）を、ジクロロメタン（６m
l）およびトリエチルアミン（３４０μl、２．４３mmo
l）に溶解した。０℃で、２−フロイルクロリド（１１
５μl、１．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で
１５時間攪拌した後、水で加水分解し、次にジクロロメ
タンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、１：
１）により精製し、次にヘキサン／石油エーテル混合物
で洗浄して、表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：１３９〜１４０℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６３．３３ ５．６１ １２．３１ 実測値： ６３．５２ ５．６４ １１．９３

【０２１５】実施例２５：Ｎ−〔２−（８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔４′，３′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０
−イル）エチル〕ペンタンアミド 手順は、実施例２３と同様であり、調製１５で得られた
化合物から出発し、無水酢酸を塩化ペンタノイルに置き
換えた。

【０２１６】実施例２６：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２′，３′：
４，５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサゼピン
−１１−イル）エチル〕アセトアミド 手順は、実施例２３と同様であり、調製１６で得られた
化合物から出発した。

【０２１７】実施例２７：Ｎ−〔２−（８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔３′，２′：４，
５〕ピロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０
−イル）エチル〕−２−フルアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製１７で得られた化合物
（２１８mg、０．８８mmol）を、ジクロロメタン（１０
ml）およびトリエチルアミン（３７０μl、２．６４mmo
l）に溶解した。０℃で、２−フロイルクロリド（１２
２μl、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で
３時間攪拌した後、水で加水分解し、次にジクロロメタ
ンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発
除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル、１：
１）により精製し、次にヘキサン／石油エーテル混合物
で洗浄して、表題化合物を白色固形物の形態で得た。 融点：７０〜７１℃

【０２１８】実施例２８：２−インド−Ｎ−〔２−（２
−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチ
ル〕ベンズアミド アルゴン雰囲気下で、調製１で得られた化合物（１．１
４mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）およびトリエチ
ルアミン（３．４３mmol）に溶解した。０℃で、ジクロ
ロメタン（５ml）に溶解した２−インドベンゾイルクロ
リド（１．６０mmol）を、混合物に滴下して加えた。反
応混合物を室温で１８時間攪拌した後、水で加水分解
し、次にジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を蒸発除去した後、残渣をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル
／酢酸エチル、１／１）により精製し、表題化合物を白
色固形物の形態で得た。 融点：２２４〜２２５℃

【０２１９】実施例２９：Ｎ−〔２−（２−メトキシ−
６−オキソ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチ
ル〕−２−フルアミド アルゴン雰囲気下で、調製１８で得られた化合物（１mm
ol）を、ジクロロメタン（１０ml）およびトリエチルア
ミン（３mmol）に溶解して、次に２−フロイルクロリド
（１．４mmol）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を
１８時間攪拌した後、水で加水分解し、次にジクロロメ
タンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によ
り精製し、表題化合物を得た。

【０２２０】実施例３０：Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシ
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕
インドリジン−１０−イル）エチル〕−２−フルアミド アルゴン下、無水溶媒中で、調製１６で得られた化合物
（０．８８４mmol）を、ジクロロメタン（１６ml）に溶
解して、次に塩化アンモニウム（４．４２mmol）を加え
た。反応混合物を１８時間還流攪拌した。反応混合物を
加水分解し、次に炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。
ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた残渣をヘキサン
とジエチルエーテルで洗浄して、表題生成物を得た。 融点：２７０℃ 元素の微量分析 ％ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６．４５ ５．８９ １２．９１ 実測値： ６５．０２ ６．０４ １２．５４

【０２２１】薬理学的試験

【０２２２】実施例Ａ：急性毒性試験 マウス８匹（２６±２ｇ）を含む各群に経口投与した
後、急性毒性を評価した。第１日の間は一定の時間間隔
で、処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ₅₀
（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明
の化合物が低毒性であることを実証した。

【０２２３】実施例Ｂ：ヒツジの隆起部細胞におけるメ
ラトニン受容体結合試験 本発明の化合物のメラトニン受容体結合試験を、ヒツジ
の隆起部細胞で、従来の技術を用いて実施した。実際
に、脳下垂体の隆起部ではメラトニン受容体が高密度で
あることが、哺乳類で特徴付けられている（Journal of
Neuroendocrinology, 1. pp. 1-4, 1989）。

【０２２４】プロトコール

【０２２５】１）ヒツジ隆起部膜を調製して、飽和実験
で標的組織として使用し、２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨードメラ
トニンへの結合能と親和性を測定した。

【０２２６】２）メラトニンとの比較に種々の検査化合
物を用いる競合結合実験において、ヒツジ隆起部膜を標
的組織として使用した。

【０２２７】実験は３重測定で実施し、各化合物を異な
る濃度範囲で検査した。統計処理後の結果から、試験化
合物の結合親和性を測定した。

【０２２８】結果 本発明の化合物は、メラトニン受容体に対し強力な親和
性を有すると思われる。

【０２２９】実施例Ｃ：１．メラトニンｍｔ₁受容体お
よびＭＴ₂受容体結合試験

【０２３０】参照放射線リガンドとして２−〔¹²⁵Ｉ〕
−ヨードメラトニンを用いて、ｍｔ₁受容体またはＭＴ₂
受容体結合実験を実施した。液体シンチレーションカウ
ンターで、残留放射能を測定した。

【０２３１】次に、種々の試験化合物を用いて、競合結
合実験を３重測定で実施した。化合物毎に異なる濃度範
囲で試験した。結果から、試験化合物の結合親和性（Ｉ
Ｃ₅₀）を測定した。

【０２３２】２．メラトニンＭＴ₃結合部位での結合試
験

【０２３３】放射線リガンドとして２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨ
ードメラトニンを用いて、ハムスターの脳膜のＭＴ₃部
位での結合試験を実施した。膜を、４℃の２−
〔¹²⁵Ｉ〕−ヨードメラトニンおよび異なる濃度の試験
化合物と一緒に３０分間インキュベートした。インキュ
ベートの後、濾過装置を用いて膜を急速に濾過し、次に
低温緩衝液で洗浄した。シンチレーションカウンター
で、固定した放射能を測定した。非線形回帰モデルによ
る競合曲線から、ＩＣ₅₀値（特異的結合を５０％阻害す
る濃度）を算出した。

【０２３４】こうして、本発明の化合物で見出されたＩ
Ｃ₅₀値から、１以上の受容体サブタイプに結合し、それ
らの値が１０μＭ以下であることが示された。

【０２３５】実施例Ｄ：ラットの運動活性の概日リズム
に対する本発明の化合物の作用

【０２３６】昼夜変化による大部分の生理学的、生化学
的および行動的概日リズムの影響にメラトニンが関与し
ていることにより、メラトニン作動性リガンドへの研究
用薬理学的モデルを確立することが可能となった。

【０２３７】多数のパラメータに関して、詳細には運動
活性の概日リズム（内因性概日時計の活性の信頼できる
指標である）に関して、前記化合物の影響を試験した。

【０２３８】この試験では、特有の実験モデル、すなわ
ち（常時暗室（permanent darkness）に）一次的に隔離
したラットに対するそのような化合物の影響を評価し
た。

【０２３９】プロトコール

【０２４０】１月齢の雄ラットを、実験室への到着と同
時に、２４時間あたり１２時間照明という照明周期（Ｌ
Ｄ１２：１２）に供した。２〜３週間馴化させた後、運
動活性相を検出して、これにより昼夜（ＬＤ）リズムま
たは概日（ＤＤ）リズムをモニターするために、それら
を記録計を接続した滑車付きケージに入れた。

【０２４１】記録されたリズムが、照明周期ＬＤ１２：
１２の安定したパターンを示した直後に、ラットを常時
暗室（ＤＤ）に入れた。

【０２４２】２〜３週間後、フリーコース（内因性時計
のそれを反映するリズム）がはっきりと確定し、検査化
合物をラットに１日１回投与した。

【０２４３】この観察は、活動リズム、すなわち、 ・照明のリズムによる活動のリズムへの影響、 ・常時暗室でのリズムへの影響の消失、 ・化合物の１日１回投与による影響（一過的影響または
連続的影響）、の視覚化によってなされた。

【０２４４】ソフトウェアパッケージにより、 ・活性の持続時間と強度、ならびにフリーコース時と処
置時の、動物のリズムの期間を測定すること、概日成分
および非概日（例えば超概日）成分の存在を、分光分析
で実証すること、が可能となった。

【０２４５】結果 本発明の化合物が、メラトニン作動系を通して、概日リ
ズムへ強力な作用を有することが明白に予測された。

【０２４６】実施例Ｅ：照明／暗室ケージ（illuminate
d/darkened cage）試験

【０２４７】本発明の化合物を行動モデル（照明／暗室
ケージ試験）で試験し、化合物の抗不安活性を明らかに
した。

【０２４８】装置には、プレキシグラズで覆われた２つ
のポリビニル製の箱が含まれた。一方の箱は暗室であっ
た。もう一方の箱の上部に照明を設置し、箱中央部の光
度を約４０００ルクスにした。不透明のプラスチック製
トンネルで、照明箱と暗室箱を分離した。動物を個体別
に５分の測定期間で試験した。各箱の床は、測定と測定
の間に清掃した。各検査の出発時に、マウスを暗室箱に
向かわせてトンネルに入れた。マウスが照明箱で過ごし
た時間とトンネル通過回数を、暗室箱への最初の入室以
後に記録した。

【０２４９】化合物の投与後３０分経って検査を出発し
たところ、本発明の化合物は、照明ケージで過ごした時
間とトンネル通過回数を有意に増加させ、これにより本
発明の化合物の抗不安活性が示された。

【０２５０】実施例Ｆ：ラットの尾動脈における本発明
の化合物の作用

【０２５１】本発明の化合物を、ラット尾動脈において
インビトロで試験した。メラトニン作動性受容体はその
血管に存在しており、これにより関連の薬理学的モデル
を、メラトニン作動性リカンド活性の試験に提供した。
受容体の刺激が、試験される動脈セグメントに応じて、
血管収縮または拡張のいずれかを誘導し得る。

【０２５２】プロトコール

【０２５３】１月齢のラットを、２〜３週間、１２時間
／１２時間の明／暗周期に馴化させた。屠殺の後、尾動
脈を分離して、高酸素化培地（highly oxygenated medi
um）で維持した。次に、その動脈の両端にカニューレを
挿入し、適切な培地中の臓器チャンバに垂直に吊り下
げ、近位端部から灌流した。灌流フローの圧力変化によ
り、化合物の血管収縮作用または血管弛緩作用の評価が
可能となった。フェニレフリン（１μM）により予め収
縮させたセグメントで、化合物の活性を評価した。予め
収縮させたセグメントに、ある濃度の試験化合物を添加
することにより、濃度／応答曲線を非累積的に測定し
た。観察される影響が平衡に達したとき、培地を交換
し、標本を２０分間放置した後、同濃度のフェニレフリ
ンとさらなる濃度の試験化合物を加えた。

【０２５４】結果 本発明の化合物は、フェニレフリンで予め収縮させた尾
動脈の口径を有意に変化させた。

【０２５５】実施例Ｇ：薬学的組成物：錠剤

【０２５６】 Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２， １−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチル〕−２−フルアミド（実施例２） の５mgの用量を含有する錠剤１０００錠 ５ｇ 小麦でんぷん ２０ｇ トウモロコシでんぷん ２０ｇ ラクトース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/14 1/14 3/04 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 15/00 15/00 15/18 15/18 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｈ 498/14 498/14 (72)発明者 エルヴェ・ヴァン・ドゥ・ポエル フランス国、18500 マルマーニュ、ル ート・ドゥ・ブルジュ 36 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ・レ・ムラ ノ、ブルヴァール・デ・フレール・ヴォ ワザン 24 (72)発明者 キャロリン・ベンジャン フランス国、94220 シャラントン・ ル・ポン、リュ・ドゥ・パリ 139 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、 アヴニュ・デュ・パルク ３ (56)参考文献 特開 平４−234845（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/14 101 A61K 31/437 A61K 31/5365 A61K 31/55 A61K 31/553 C07D 471/04 104 C07D 498/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、−記号 【化２】 は、 【化３】 の群を表し、−Ｒ¹は、ハロゲン原子、または 【化４】 もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、０、１、また
   は２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原子を表し、そ
   してＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異なっていても
   よく、水素原子、非置換もしくは置換されている直鎖も
   しくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、非置換もしくは
   置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケ
   ニル基、非置換もしくは置換されている直鎖もしくは分
   枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、非置換もしくは置換さ
   れている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル基、アルキル部分
   が直鎖もしくは分枝鎖である非置換もしくは置換されて
   いる（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
   ル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖
   であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ヘテロアリ
   ール基またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖である
   ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、（Ｒ
   およびＲ′）と（Ｒ′およびＲ″）が、それらを結合し
   ている窒素原子と一緒になって、モルフォリニル基、ピ
   ペリジニル基、ピペラジニル基、もしくはピロリジニル
   基を形成することも可能であり、それらの基は非置換も
   しくは置換されている）の基を表し、 −Ｇ₁は、場合によりＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、またはＣＯＯ
   Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりである）の基
   で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
   を表すか、またはＧ₁は、１〜４個の炭素原子を有する
   アルキレン鎖（ここで、ＣＨ₂基の１個は、シクロアル
   キレン（Ｃ₃〜Ｃ₈）基で置換されてもよい）を表し−Ａ
   は、 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記で定義される
   とおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
   一緒になって、５〜８個の環員を有する環（これは、１
   個以上の不飽和結合を含有していてもよく、そして窒素
   原子に加え、酸素、硫黄および窒素から選択される追加
   のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 ―Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
   素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
   キル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ
   基、またはヒドロキシ基を表し、あるいはＲ²およびＲ³
   は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
   結合しているＢ環の隣接する２つの原子と一緒になっ
   て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
   形成し、−記号-----は、原子価を考慮することを条件
   に、結合が単結合または二重結合であってもよいことを
   意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
   ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
   ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
   ル」に適用される用語「置換されている」は、これらの
   基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
   リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
   以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 ―用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
   「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
   オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
   びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
   ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
   フェニル基（これらの基は、非置換であるか、あるいは
   ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキル
   アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロ
   アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
   ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１個以
   上の同一または異なった基で置換されている）を意味す
   ると理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
   リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
   ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
   は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
   ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
   １個以上の同一もしくは異なる基で置換されている）の
   化合物を意味すると理解される〕で示される化合物、そ
   れらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるい
   は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
   塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化６】 〔式中、 −記号 【化７】 は、 【化８】 の群を表し、 −Ｒ¹は、ハロゲン原子、または 【化９】 もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、０、１、また
   は２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原子を表し、そ
   してＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異なっていても
   よく、水素原子、または非置換もしくは置換されている
   直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、非置換も
   しくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）
   アルケニル基、非置換もしくは置換されている直鎖もし
   くは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、非置換もしくは
   置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル基、アルキ
   ル部分が直鎖もしくは分枝鎖である非置換もしくは置換
   されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
   アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは
   分枝鎖であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ヘテ
   ロアリール基またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖
   であるヘテロアリール −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、（ＲおよびＲ′）と
   （Ｒ′およびＲ″）が、それらを結合している窒素原子
   と一緒になって、モルフォリニル基、ピペリジニル基、
   ピペラジニル基、またはピロリジニル基を形成すること
   も可能であり、それらの基は非置換または置換されてい
   る）の基を表し、 −Ｇ₁は、場合によりＲ、ＯＲ、ＣＯＲ、またはＣＯＯ
   Ｒ（式中、Ｒは、上記で定義されるとおりである）の基
   で置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
   を表し、 −Ａは、 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記で定義される
   とおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
   一緒になって、５〜８個の環員を有する環（それは、１
   個以上の不飽和結合を含有していてもよく、そして窒素
   原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される追
   加のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 ―Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
   素原子、または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
   ル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、
   またはヒドロキシ基を表すか、あるいはＲ²およびＲ
   ³は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
   結合しているＢ環の隣接する２個の原子と一緒になっ
   て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
   形成し、 −記号-----は、原子価を考慮することを条件に、結合
   が単結合または二重結合であってもよいことを意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
   ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
   ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
   ル」に適用される用語「置換されている」は、それらの
   基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
   リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
   以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 −用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
   「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
   オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
   びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
   ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
   フェニル基（これらの基は、非置換であるか、またはヒ
   ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロア
   ルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
   ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１以上
   の同一または異なる基で置換されている）を意味すると
   理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
   リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
   ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
   は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
   ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
   １個以上の同一または異なる基で置換されている）をい
   うと理解される〕の化合物、それらのエナンチオマーま
   たはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る酸
   または塩基とのそれらの付加塩。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化１１】 〔式中、 −記号 【化１２】 は、 【化１３】 の群を表し、 −Ｒ¹は、ハロゲン原子、または 【化１４】 もしくは−ＳＯ₂ＮＲＲ′（式中、ｎは、０、１、また
   は２であり、Ｚは、硫黄原子または酸素原子を表し、そ
   してＲ、Ｒ′およびＲ″は、同一または異なっていても
   よく、水素原子、あるいは非置換もしくは置換されてい
   る直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、非置換
   もしくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜
   Ｃ₆）アルケニル基、非置換もしくは置換されている直
   鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、非置換も
   しくは置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル基、
   アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖である非置換もしく
   は置換されている（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁
   〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖
   もしくは分枝鎖であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
   基、ヘテロアリール基、あるいはアルキル部分が直鎖も
   しくは分枝鎖であるヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
   キル基を表し、 （ＲおよびＲ′）と（Ｒ′およびＲ″）は、それらを結
   合している窒素原子と一緒になって、モルフォリニル
   基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはピロリジ
   ニル基（これらの基は非置換または置換されている）を
   形成することも可能である）の基を表し、 −Ｇ₁は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
   （ここで、ＣＨ₂基の１個は、シクロアルキレン（Ｃ₃〜
   Ｃ₈）基に置き換えてもよい）を表し、 −Ａは、 【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＺは、上記で定義される
   とおりである）の基を表し、 −Ｂは、それが結合している窒素原子および炭素原子と
   一緒になって、５〜８個の環員を有する環（これは、１
   個以上の不飽和結合を含有していてもよく、さらに窒素
   原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される追
   加のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成し、 −Ｒ²およびＲ³は、同一または異なっていてもよく、水
   素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
   キル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ
   基、またはヒドロキシ基を表すか、あるいは Ｒ²およびＲ³は、一緒になってオキソ基を形成し、 −Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子を表すか、またはそれらを
   結合しているＢ環の隣接する２つの原子と一緒になっ
   て、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を
   形成し、 −記号-----は、原子価を考慮することを条件に、結合
   が単結合または二重結合であってもよいことを意味し、 −用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニ
   ル」、「シクロアルキル」、「モルフォリニル」、「ピ
   ペリジニル」、「ピペラジニル」および「ピロリジニ
   ル」に適用される用語「置換されている」は、それらの
   基が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ポ
   リハロアルキルおよびハロゲン原子から選択される１個
   以上の基で置換されていてもよいことを意味し、 −用語「シクロアルキルアルキル」に適用される用語
   「置換されている」は、基の環状部分が、ヒドロキシ、
   オキソ、アルコキシ、アルキル、ポリハロアルキルおよ
   びハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換され
   ていることを意味し、 −「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、またはビ
   フェニル基（これらの基は、非置換であるか、またはヒ
   ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ポリハロア
   ルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
   ル、アミドおよびハロゲン原子から選択される、１個以
   上の同一または異なる基で置換されている）を意味する
   と理解され、 −「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、イミダゾ
   リル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
   ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、キノリル、またはキナゾリニルの基（これらの基
   は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、ニトロ、シアノ、ポリハロアルキル、ホルミル、カ
   ルボキシ、アミドおよびハロゲン原子から選択される、
   １個以上の同一または異なる基で置換されている）を意
   味すると理解される〕の化合物、それらのエナンチオマ
   ーまたはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得
   る酸または塩基とのそれらの付加塩。
4. 【請求項４】 Ｂが、それが結合している窒素原子およ
   び炭素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、
   （ペルヒドロ）アゼピン、または（ペルヒドロ）アゾシ
   ンの環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
   物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、
   あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの
   付加塩。
5. 【請求項５】 Ｂが、それが結合している窒素原子およ
   び炭素原子と一緒になって、１，３−（ペルヒドロ）オ
   キサジン環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
   合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマ
   ー、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
   らの付加塩。
6. 【請求項６】 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、同時に水素
   原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
   らのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは
   薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
7. 【請求項７】 Ｒ²およびＲ³が、水素原子を表し、そし
   てＲ⁴およびＲ⁵が、それらを結合している隣接する炭素
   原子と一緒になってフェニル基を形成する、請求項１に
   記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまた
   はジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る酸ま
   たは塩基とのそれらの付加塩。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が、ＯＲ基を表す、請求項１に記載
   の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジ
   アステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る酸または
   塩基とのそれらの付加塩。
9. 【請求項９】 Ｇ₁が、（ＣＨ₂）_p基（式中、ｐは、２
   または３である）を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の
   化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマ
   ー、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
   らの付加塩。
10. 【請求項１０】 Ａが、ＮＨＣＯＲの基を表す、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー
    またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る
    酸または塩基とのそれらの付加塩。
11. 【請求項１１】 Ａが、ＣＯＮＨＲの基を表す、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー
    またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し得る
    酸または塩基とのそれらの付加塩。
12. 【請求項１２】 Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピ
    リド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソ
    インドール−１１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−
    〔２−（２−メトキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：
    ４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−
    イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（２−メ
    トキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
    〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチル〕
    ベンズアミド、または２−インド−Ｎ−〔２−（２−メ
    トキシ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
    〔２，１−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチル〕
    ベンズアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれら
    の付加塩。
13. 【請求項１３】 Ｎ−〔２−（３−メトキシ−６，７，
    ８，９−テトラヒドロピリド〔３，２−ｂ〕インドリジ
    ン−５−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２
    −メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
    〔２，３−ｂ〕インドリジン−１０−イル）エチル〕−
    ２−フルアミド、Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６，７，
    ８，９−テトラヒドロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジ
    ン−１０−イル）エチル〕アセトアミド、またはＮ−
    〔２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒド
    ロピリド〔２，３−ｂ〕インドリジン−１０−イル）エ
    チル〕−２−フルアミドである、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容し得る酸または塩
    基とのそれらの付加塩。
14. 【請求項１４】 Ｎ−〔２−（８−メトキシ−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ
    〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イル）エ
    チル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（８−メトキシ−３，
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピ
    ロロ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕オキサジン−１０−イ
    ル）エチル〕−２−フルアミドである、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容し得る酸また
    は塩基とのそれらの付加塩。
15. 【請求項１５】 Ｎ−〔２−（１０−メトキシ−５，６
    −ジヒドロピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，
    １−ａ〕イソキノリン−１２−イル）エチル〕−２−フ
    ルアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あ
    るいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
16. 【請求項１６】 Ｎ−〔２−（１１−メトキシ−６，７
    −ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロ
    ロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３−イル）
    エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（１１−メトキシ−
    ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，
    ５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン−１３
    −イル）エチル〕−２−フルアミド、Ｎ−〔２−（１１
    −ヒドロキシ−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
    〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，１−ａ〕〔２〕ベ
    ンズアゼピン−１３−イル）エチル〕−２−フルアミド
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬
    学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
17. 【請求項１７】 Ｎ−〔２−（２−メトキシ−６−オキ
    ソ−６Ｈ−ピリド〔２′，３′：４，５〕ピロロ〔２，
    １−ａ〕イソインドール−１１−イル）エチル〕−２−
    フルアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの
    付加塩。
18. 【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物の合成において、中
    間体として用いるための、式（XVII）： 【化１６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｂおよび記号 【化１７】 は、請求項１に定義されるとおりである）の化合物、た
    だし、Ｂは、それに結合する窒素原子及び炭素原子と一
    緒になってピロリジノン基を形成できない。