JPH10505606A

JPH10505606A - 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途

Info

Publication number: JPH10505606A
Application number: JP8509960A
Authority: JP
Inventors: フルティラン，ジャン−ベルナール; フルティラン，マリアンヌ; ジャクシィ，ジャン−クロード; ジョアント，マリ−ポール; ビオロ，ブリューノ; カラム，オマール
Original assignee: セ・エ・エム・ア・エフ; ラボラトワール・ブザン・イスコベスコ
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-14
Publication date: 1998-06-02
Anticipated expiration: 2015-09-14
Also published as: FR2724384B1; JP4051712B2; US6048868A; ZA961898B; DE69524774D1; CN1046514C; ATE211138T1; FR2724384A1; EP0781281A1; CN1161039A; ES2169147T3; PT781281E; WO1996008490A1; DK0781281T3; AU3475595A; DE69524774T2; EP0781281B1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）で示されるカルボリン誘導体に関する。本発明はまた、この誘導体の医薬としての用途、これを含む薬剤および化粧用の組成物、ならびにその製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途本発明は、メラトニン作用性（メラトニン・アゴニスト、melatonin agonist ）の新規なβ−カルボリン誘導体およびナフタレン構造の類似物と、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての用途に関する。メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら (Lerner et al.)（J．Am．Chem．Soc.，80，1958，2587）により単離された松果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン（日周期）作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療への使用、さらには避妊薬や鎮痛薬としての使用が考えられてきた。しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、肝臓を最初に通過した時に有効成分の90％以上が抽出されてしまうことを考えると、非常に満足できるものであるとは証明されていない。各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらからメラトニンの置換基に関するか (WO-A-89/01472，US-A-5 283 343，US-A-5 093 352 または WO-A-93/11761)、或いはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環に関する（FR-A-2 658 818，FR-A-2 689 124）２つの研究ルートが実証されている。この特許出願にかかる発明は、改善された活性を示すメラトニン類似物を開発するための新規ルートを提案するものである。かくして、本発明は、下記一般式Ｉで示される新規なカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩に関する。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルキル、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」、「低級アルコキシ」および「ペルハロ（低級）アルキル」は、アルキル残基部分の炭素数が１〜６である基を一般に意味するものである。これらは好ましくは直鎖または分岐鎖C₁〜C₄アルキル基であり、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチルおよびｔ−ブチル基から選ばれる。「不飽和脂肪族鎖」は、好ましくは不飽和のC₂〜C₆炭化水素鎖を意味するものである。「アリール」は、一般に芳香族およびヘテロ芳香族基を包含し、特にフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、およびナフチル基から選ばれたアリール基を意味する。アリール基は、特に上に定義した低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン基からから選ばれた１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。「低級アラルキル」とは、上に定義した低級アルキルとアリールとの組合わせを意味すると理解されよう。この基は好ましくはベンジル基で、この基は場合により置換されていてもよい。ハロゲン基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。ペルハロ基は好ましくはペルフルオロ基である。Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄が、ヘテロ原子を含んでいてもよい別の芳香環の一部を形成している場合、この芳香環は、場合により置換されていてもよい別のベンゼン環か、または場合により置換されていてもよいピリジン環であることが好ましい。Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃、またはＲ₃−Ｒ₄が別の非芳香環の一部を形成している場合、これらは一緒に、式：−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−（ｍは２または３に等しい）で示される場合により置換されていてもよい２価基、または式：−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｏ− （ｐは１または２に等しい）で示される場合により置換されていてもよい２価基を形成していることが好ましい。上記の誘導体が少なくとも１つの不斉炭素原子を含有する場合、本発明は対応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体もしくはあらゆる比率でのその混合物に関する。本発明に係る誘導体の治療に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機または無機塩であり、具体例としては、塩酸塩、トシル酸（トルエンスルホン酸）塩、メシル酸（メタンスルホン酸）塩、およびクエン酸塩、ならびに一般式Ｉで示される化合物の水和物もしくは半水和物（hemihydrates）のような溶媒和物である。で示される基を意味し、Ｒ₁₁が酸素原子を意味する誘導体に関する。有利には、置換基Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも一方は水素原子以外の基であり、好ましくはヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味する。Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は好ましくは水素原子を意味する。本発明に係る好ましい誘導体では、Ｒ₁₃は水素原子を意味し、Ｒ₁₂は有利には、任意にＲ₉に結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、アリール、アラルキル、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基である。各種のβ−カルボリン誘導体が、合成中間体として、技術情報誌に記載されている(M．Sainsbury et al.，Journal of the Chemical Society，Perkin Transa ctions 1，vol．76，No．22，1976，pp．2416-2418；Atta-Ur-Rahman，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1，vol．72，No．5，1972，pp ．736-738；T．Naito et al.，Heterocycles，vol．24，No．8，1986，pp．2117 -2120；R．Grigg et al.，Journal of the Chemical Society，Chemical Commun ications，vol．86，No．23，1986，pp．1697-1699；F．Yamada et al.，Hetero cycles，vol．24，No．9，1986，pp．2619-2627；N．Takeaki et al.，Heterocy cles，vol．26，No．7，1987，pp．1739-1742；J．Laronze et al.，Bulletin vol．129，No．4，1992，pp．303-307；R．Grigg et al.，Tetrahedron，vol．4 6，No．11，1990，pp．4003-4018；G．Bobowski，Journal of Heterocyclic Che mistry，vol．24，No．2，1987，pp．473-479)。かかる公知の誘導体は、一般式Ｉにおいて、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₃がメトキシ基を意味し、Ｒ₄がニトロ基を意味し、そしてＲ₁₀がメチルカルボニルまたはフェニルカルボニル基を意味する、誘導体である。かかる誘導体はまた、一般式Ｉにおいて、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₁〜Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁₀がＣＯ−Ｒ₁₂基を意味し、そしてＲ₁₂がメチル、トリフルオロメチル、フェニル、２−ヨードフェニル、ピリジルまたはフリル基を意味する、誘導体である。上に述べた誘導体は合成中間体としてしか説明されておらず、治療活性を有することが知られていないことは、明らかである。これらの公知の誘導体は、医薬品として、特にメラトニン・アゴニストとしてだけは、本発明の一部を構成する。治療活性を持つことが従来技術に記載されている唯一のβ−カルボリン誘導体は、Siddiqui et al．(Fitoterapia，vol．LXI，No.5，pp．425-433)により記載された抗菌活性を示すハルマリン誘導体である。かかる誘導体は、一般式Ｉにおいて、ここで、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄の１つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そしてＲ₁₀が、メチルカルボニル基を意味する、誘導体である。この誘導体は抗菌剤としてしか説明されておらず、そのメラトニン・アゴニスト活性の点だけでは本発明の一部を構成する。本発明はまた、上記の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも関する。は２に等しい）で示される基を意味し、Ｒ₉とＲ₁₂とが環を形成しておらず、Ｒ₈ およびＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基以外の基を意味する特定の場合において、一般式Ｉで示される誘導体は、下記一般式IIaまたはIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、アシル化剤（酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、またはイソシアネート）と反応させるか、エステルとのエステル交換反応により、直接得ることができる。こうして、下記一般式Ｉ'aで示される誘導体が得られる。上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味である。一般式IIaで示される誘導体を得るには、一般式IIIa （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはキシレン中で五酸化リン(Ｐ₂Ｏ₅)またはオキシ塩化リン(ＰＯCl₃)と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー(Bischeler-Napieralski)反応を行う。この種の誘導体はまた、一般式IIbで示される誘導体を過マンガン酸で酸化することによっても調製できる。Ｘが式：−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−である一般式IIaで示される誘導体を得るには、一般式IIbで示される誘導体を酸化する。一般式IIbで示される誘導体を得るには、一般式IIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を、一般式：Ｒ₈−Ｃ〇−Ｒ₉で示される化合物またはケタール、アセタールもしくはエノールエーテルのようなその化学的均等物（Ｒ₈およびＲ₉は上記と同じ意味）と反応させることにより、ピクテ−スペングラー(Pictet -Spengler)反応を行う。アシル化剤が無水トリフルオロ酢酸[(ＣＦ₃ＣＯ)₂Ｏ] である特定の場合において、一般式IIaで示される化合物のアシル化反応は、一般式Ｉ'aの他に、下記の一般式Ｉ'b （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、Ｒ₁₅はＣＦ₃基を意味する）で示される化合物（ＺおよびＥ異性体）も生ずる。Ｒ₈またはＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基を意味する特定の場合においては、ビシュラー−ナピエラルスキー反応は、Ｒ₁₅が低級アルコキシ基を意味する一般式Ｉ'bで示される化合物を直接生ずる。Ｒ₉およびＲ₈が環を形成するために結合している一般式Ｉで示される誘導体は、ビシュラー−ナピエラルスキー反応を上記の条件下で、一般式IIIc （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、ｎは２、３、４または５に等しい）で示される環式イミドに対して行うことにより得られる。こうして、一般式Ｉ'c （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記と同じ意味）で示される誘導体が得られる。 10−メトキシハルマラン(10-methoxyharmalan)ような一般式IIで示される出発物質、ならびにメラトニン、トリプタミン、５−メトキシトリプタミンおよび４ −メトキシフェニルヒドラジンのような一般式IIIで示される出発物質は、市販されているか、或いはナフチル系列の誘導体についてはChim．Ther.，1966，57 に記載されているか、或いはこれらの誘導体から調製することができる。本発明はまた、上記一般式IIIa、IIIbおよびIIIcで示される誘導体、ならびに一般式IIaおよびIIbで示される中間体にも関する。これらは、特に一般式Ｉで示される誘導体の製造に有用である。一般式Ｉで示される誘導体の鏡像異性体およびそれらのあらゆる割合での混合物は、ラセミ混合物の通常の分割方法、特に酸の存在下での選択的結晶化により得ることができる。以下に示す本発明に係る誘導体の製造の実施例により本発明を例示することができるが、但し、これらは本発明の範囲を制限することを意図したものではない。一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ₁、Ｒ₄、およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁₁が酸示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表Ｉに示す。一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ₁、Ｒ₄、およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁₁が酸示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IIに示す。一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IIIに示す。一般式Ｉ'bにおいて、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₉、およびＲ₁₃が水素原子式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IVに示す。一般式Ｉ'cにおいて、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₁₃が水素原子を意味＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、ｎが３に等しい誘導体の例を、次の表Ｖに示す。一般式Ｉにおいて、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₁₃が水素原子を意味し、＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表VIに示す。上の表Ｉ〜VIに示した一般式Ｉで示される生成物の合成について以下に詳述する。実施例１１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₅ Ｍ＝360.28g・mol^-1 10−メトキシハルマラン（150mg）のピリジン（２ml）溶液に、PFPA（1.1 当量）を添加する。５分間反応させた後、混合物を加水分解し、CH₂Cl₂で抽出する。粗生成物をその後フラッシュクロマトグラフィー処理する(溶離液：石油エーテル／EtOAc，50／50)。１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６− メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが回収される（85 mg、収率 35％）。融点148〜150℃ ＮＭＲ：¹H(CD₃COCD₃)：2.98 (t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH₃)；4.18(t ，6Hz，H-3)；5.39(broad s，1H，ビニル H)；5.71(s，1H，ビニル H)； 6.83(dd，8.8 + 3Hz，H-8)；7.01(d，3Hz，1H，H-5)；7.26(d，8.8Hz，1H，H-7) ；8.47(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：22.3(C-4)；46.4(t，3Hz，C-3)；56.0(OCH₃)；101.1 + 10 3.3(ビニル C + C-5)；112.1 + 114.1(C-7 + C-8)；112.2 (C-4a)；127.1 + 132.3( C-5a + C-8a)；129.8(C-1a)；134.7(C-1)；154.8(C-6)。質量スペクトル：m/z：360(M⁺・)，241，213 精密質量：計算値：360.0897 実測値：360.0888実施例２１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃ Ｍ＝310.28g・mol^-1 10−メトキシハルマラン(40mg)のトリエチルアミン（１ml）溶液にTFA（2.2当量）を添加する。０℃で15分間反応させた後、混合物を加水分解し、CH₂Cl₂で抽出する。得られた粗生成物をその後、分取用プレートでクロマトグラフィー処理する(溶離液：CH₂Cl₂)。１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが回収される（収率20％）。融点184℃ ＮＭＲ：¹H(CD₃COCD₃)：2.97(t，5.1Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH₃)；4.14(t ，5.1Hz，H-3)；5.37(broad s,1H，ビニル H)；5.70(s，1H，ビニル H)；6.84(dd，9.5 + 2.9Hz，H-8)；7.01(d，2.9Hz，1H，H-5)；7.26(d，9.5Hz，1H，H-7)；10.41( broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：22.1(C-4)；46.4(C-3)；56.0(OCH₃)；101.1 + 103.6(ビニル C + C-5)；112.1 + 114.5(C-7 + C-8)；112.2(C-4a)；127.2 + 132.2(C-5a + C- 8a)；129.8(C-1a)；136.4(C-1)；154.8(C-6)。質量スペクトル：m/z：310(M⁺・)，213，185 精密質量：計算値：310.0929 実測値：310.0924 実施例３１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン式：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝242.27g・mol^-1 ０℃に冷却した無水酢酸（１ml）にギ酸（0.5ml）を滴下する。得られた混合物を50℃に15分間加熱する。０℃にすばやく冷却した後、10−メトキシハルマラン（200mg）を少しづつゆっくり添加し、この媒質を２時間攪拌したままにする。粗生成物を次いで蒸発乾固し、クロマトグラフィー（溶離液：EtOAc／石油エーテル50／50）により分離すると、１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ −1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。融点180〜181℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.89(t，2H，H-4)；3.84(s，3H，OCH₃)；4.06(t，H-3)；4. 84 + 4.89(2s，2H，ビニル H)；6.91(d，1H，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.21(d，1H ，H-8)；8.27(broad s，1H，N-H)；8.7(s，1H，ホルミル H)。質量スペクトル：m/z：242 (M⁺・)，213(100)，199，170。実施例４１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝256.30g・mol^-1 10−メトキシハルマラン（1mmol）のピリジン（2ml）溶液に、無水酢酸(1.1当量)を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点196〜198℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.29(s，3H，NCOCH₃)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；3.85(s，3 H，OCH₃)；4.12(t，6Hz，H-3)；4.97(broad s，1H，ビニル H)；5.35(s，1H，ビニル H )；6.89(dd，8 + 2Hz，H-7)；6.91(s，1H，H-5)； 7.22(d，8.6Hz，1H，H-8)；8.47(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：17.6 + 22.9(C-4 + CH₃アミド)；43.6(C-3)；56.0(OCH₃)；10 1.1 + 103.3(ビニル C + C-5)；111.9 + 114.1(C-7 + C-8)；113.9(C-4a)；127.3 + 132.3(C-5a＋C-8a)；130.5(C-1a)；138.1(C-1)；154.6(C-6)；170.2(C=O)。質量スペクトル：m/z：256(M⁺・)，213(M-COCH₃)，185，170。精密質量：計算値：256.1212 実測値：256.1208実施例５１−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ− β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝270.33g・mol^-1 10−メトキシハルマランのピリジン溶液に、無水プロピオン酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２− プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点174〜175℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：1.96(t，3H，CH₃エチル)；2.63(q，2H，CH₂エチル)；2.83(t，2H ，H-4)；3.85(s，3H，OCH₃)；4.12(t，2H，H-3)；5.01(broad s，1H，ビニル H)；5 .37(s，1H，ビニル H)；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；8. 53(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：10.1(CH₃エチル)；21.7(C-4)；27.6(CH₂エチル)；43.9(C-3)；56 .0(OCH₃)；100.9 + 101.0(vinyl C + C-5)；112.0 + 114.1(C-7 + C-8)；113.0( C-4a)；127.0 + 130.0 + 132.0(C-5a + C-8a + C-1a)；137.0(C-1)；154.5(C-6) ；174.0(C=0)。質量スペクトル： m/z：270(M⁺・)，213(100)，170。精密質量：計算値：270.1368 実測値：270.1364 実施例６１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン式：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝284.35g・mol^-1 10−メトキシハルマラン(1mmol)のピリジン(2ml)溶液に、無水酪酸（1.1 当量）を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１ −メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点188〜190℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：0.91(t，3H，CH₃ プロピル)；1.69(m，2H，CH₂エチル)；2.58(m，2 H，CH₂-CO)；2.83(t，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH₃)；4.13 (t，2H，H-3)；5.01 (broad s，1H，ビニル H)；5.35(s，1H，ビニル H)；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5 )；7.23(d，1H，H-8)；8.46(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：13.8(CH₃ プロピル)；19.3(CH₂CH₃)；21.8(C-4)；36.2(CH₂CON )；43.9(C-3)；55.9(OCH₃)；101 + 101.6(ビニル C + C-5)；112 + 114(C-7 + C-8) ；113.5(C-4a)；127.3 + 130.7 + 132.2(C-5a +C-8a + C-1a)；137.8(C-1)；154 .5(C-6)；173.2 (C=O)。質量スペクトル：m/z：284(M⁺・)，270，213(100)，170。精密質量：計算値：284.1525 実測値：284.1522実施例７１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝282.34g・mol^-1 10−メトキシハルマランの無水ジクロロメタン溶液に、シクロプロピルカルボニルクロライドを添加する。溶液が透明になり、これを０℃で１時間攪拌する。ジクロロメタンを蒸発させた後、１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル −６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンを、シリカによるクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc，50／50）で回収する（この生成物は光に当たると黄色に変色する）。融点162〜163℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：0.78 + 1.10(2 m，2H + 2H，2 x シクロプロパンのメチレン)；2.27(m ，1H，シクロプロパンの CH)；2.85(t，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH₃)；4.16(t，H-3)； 5.16(broad s，1H，ビニル H)；5.30(s，1H，ビニル H)；6.86(dd，H-7)；6.92(d，1H ，H-5)；7.24(d，1H，H-8)；8.09(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CDCl₃)：8.9 + 13.3 + 14.1(シクロプロピル)；21.7(C-4)；43.7(C-3)；55 .9(OCH₃)；100.8 + 101.0(ビニル C + C-5)；111.9 + 113.9(C-7 + C-8)；113.3(C- 4a)；127.3 + 132.4(C-5a + C-8a)；130.7(C-1a)；137.8(C-1)；154.4(C-6)；17 3.6(C=O)。質量スペクトル：m/z：282(M⁺・)，267，213。精密質量：計算値：282.1368 実測値：282.1370実施例８１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン式：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝318.37g・mol^-1 10−メトキシハルマランのピリジン溶液に、無水安息香酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液： EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点192〜193℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.95(t，6Hz，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH₃)；4.20(t，6Hz ，H-3)；4.43(broad s，1H，ビニル H)；5.06(s，1H，ビニル H)；6.87(dd，H-7)；6.9 5(d，1H，H-5)；7.15(d，1H，H-8)；7.30-7.45(m， 5H，COC₆H₅の芳香族H)；8.33(broad s，1H，N-H)。質量スペクトル：m/z：318(M⁺・)，289(100)，213(M-COC₆H₅)，170。精密質量：計算値：318.1368 実測値：318.1370実施例９１−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｍ＝286.33g・mol^-1 10−メトキシハルマランのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン(1.5当量) を添加し、この混合物を０℃に冷却する。次いで、クロロギ酸エチルのジクロロメタン溶液 (1/5 v/v)を滴下する。得られた混合物を、出発物質が消失するまで（２時間）０℃で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィープレート上で分離する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。融点130〜134℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：1.27(t，3H，エチルのCH₃)；2.81(t，2H，H-4)；3.80(s，3H， OCH₃)；4.01(t，2H，H-3)；4.20(q，2H，H-3)；5.34(s，1H，ビニル H)；5.48(s，1 H，ビニル H)；6.79(dd，H-7)；6.99(d，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；10.22(broa d s，1H，N-H)。実施例10 １−メチレン−２−(N−フェニル)カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂ Ｍ＝333.38g・mol^-1 10−メトキシハルマランの無水エーテル溶液に、フェニルイソシアネートを添加する。この混合物を１時間30分攪拌した後、45℃に30分間加熱する。濾過後にエーテルで洗浄して、１−メチレン−２−(N−フェニル)カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンを回収する。融点151〜154℃ ＮＭＲ：¹H(DMSO/CDCl₃，2/1)：2.80(m，2H，H-6)；3.77(s，3H，OCH₃)；3.96(m ，H-7)；5.09 + 5.61(2s，2H，ビニル H)；6.86(m，1H，H-7)； 7.29(d，1H，H-5)；7.48(d，1H，H-8)；8.48 + 11.09(2 broad s，2H，N-H)。質量スペクトル：m/z：213(M-120 CONHC₆H₅)，170，119。実施例11 １−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝270.33g・mol^-1 25mlの丸底フラスコ中でメラトニン（600mg）をDMSO（2ml）に溶解し、次いで水酸化カリウム（６粒、約300mg）を加える。15分間攪拌した後、ヨウ化メチル（0.6ml）を添加する。混合物を一晩攪拌し、水で希釈した後、２Ｎ塩酸で酸性にする。抽出（ジクロロメタンで３回）後、抽出液を酸性の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ｎ−２−[(５−メトキシ−１−メチル)インドール−３−イル]エチルアセトアミドが得られる；FAB m/z 334(MH⁺・) 。この生成物について、POCl₃のトルエン溶液を用いて、ビシュラー−ナピエラルスキー反応を行って、１−メチル−10−メトキシハルマランを得る。１−メチル−10−メトキシハルマランのピリジン溶液に無水酢酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２ −アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点142〜143℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.14(s，3H，NCOCH₃)；2.79(t，2H，H-4)；3.80(s，3H，NC H₃)；3.88(s，3H，OCH₃)；4.02(t，6Hz，H-3)；5.27(s，1H，ビニル H)；5.69(s，1 H，ビニル H);6.89(dd，H-7)；6.99(s，1H，H=5)；7.34(d，8.6Hz，1H，H-8)。 ¹³C(CDCl₃)：21.6 + 22.4(C-4 + CH₃アミド)；32.4(CH₃-N)；43.3(C-3)；5 6.0(OCH₃)；101 + 107.0(ビニル C + C-5)；110.3 + 114.0(C-7 + C-8)；113.5(C-4 a)；126 + 131.5 + 134.9(C-5a + C-8a + C-1a)； 138.9(C-1)；155(C-6)；169.7(C=O)。質量スペクトル：m/z：270(M⁺・)，255，227(100)，213。精密質量：計算値：270.1368 実測値：270.1370実施例12 １−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｍ＝286.33g・mol^-1 10,11−ジメトキシハルマランのピリジン溶液に無水酢酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点142〜143℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.27(s，3H，NCOCH₃)；2.82(t，6Hz，2H，H-4)；3.92(s，6 H，2OCH₃)；4.11(t，6Hz，H-3)；4.90(broad s，1H，ビニル H)；5.20(s，1H，ビニル H)；6.85 + 6.89(2s，2H，H-5 + H-8)；7.95(broad s，1H，N-H)。質量スペクトル：m/z：286(M⁺・)，243，229。精密質量：計算値：286.1317 実測値：286.1320実施例13 １−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝256.30g・mol^-1 ハルマリン（200mg）のジクロロメタン(30ml)溶液に、塩化アセチル(1.2当量) を添加する。30分間反応させた後、トリエチルアミン(1.5当量)を添加する。５分後、混合物を加水分解し、CH₂Cl₂で抽出する。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液： EtOAc／石油エーテル、60／40）。１− メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン¹が最初に溶出する（収率：50％）。¹ O．Fisher，Ber.，1987，30，2481。融点197〜198℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.21(s，3H，NCOCH₃)；2.77(t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3 H，OCH₃)；4.03(t，6Hz，H-3)；5.03(s，1H，ビニル H)；5.49(s，1H，ビニル H)；6.7 0(dd，8.6 + 2Hz，H-6)；6.87(broad s，1H，H-8)；7.36(d，8.6Hz，1H，H-5)； 10.25(broad s，1H，N-H)。 ¹³C(CD₃COCD₃)：22.3 + 23.2(C-4 + CH₃アミド)；44.4(C-3)；56.0(OCH₃) ；95.3(C-8)；101.1(ビニル C)；110.6(C-6)；113.9(C-4a)；120.5(C-5)；122.4(C- 5a)；130.3(C-1a)；139.4 + 139.6(C-8a + C-1)；158.7(C-7)；170.1（C=O）。質量スペクトル：m/z：256(M⁺・)，213(M-COCH₃)，186，170。実施例14 １−メチレン−２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＭ＝226.27g・mol^-1 ハルマラン（1mmol）のピリジン（2ml）溶液に無水酢酸(1.1当量)を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン− ２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。融点220〜222℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.29(s，3H，NCOCH₃)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；4.12(t，6 Hz，H-3)；4.97(broad s，1H，ビニル H)；5.35(s，1H，ビニル H)；6.9-7.5(m，4H，芳香族H)；8.4(broad s，1H，N-H)。実施例15 １−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロインドール[2,3−c]アゼピン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝270.33g・mol^-1 ａ：フィッシャー反応後にOH基をClで置換（PPh₃，CCl₄）；ｂ：親核置換反応、KCN、18-C-6；ｃ：ニトリルの還元、LiAlH₄、H₂SO₄；ｄ：アシル化、無水酢酸／ピリジン；ｅ：ビシュラー−ナピエラルスキー反応；ｆ：アシル化、無水酢酸／ピリジン。融点190〜193℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.14(m，2H，H-4)；2.19(s，3H，NCOCH₃)；2.78(t，2H，H- 4)；3.78(t，2H，H-3)；3.86(s，3H，OCH₃)；5.03(s，1H，ビニル H)；5.34(s，1H ，ビニル H)；6.89(d，1H，H-8)；6.97(s，1H，H-6)；7.20(d，1H，H-9)；8.47(bro ad s，1H，N-H)。実施例16 ６−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン式：Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂ Ｍ＝267.32g・mol^-1 ２−(７−メトキシナフト−１−イル)エチルアミン(1.35mmol) を塩酸水溶液( 0.1N HCl、10ml)に溶解させる。次いで、エタノール71μLを添加する。この混合物を70℃に３時間加熱する。冷却後、媒質を水10ml で希釈し、次いでエーテル( 10ml)で洗浄する。水相を20％水酸化ナトリウム 20mlの添加で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを蒸発させて得た粗生成物を無水THF に溶解させる。この混合物を０℃に冷却し、これにKMnO₄(3.34g)を35分間かけて少しづつ添加する。混合物を１時間攪拌した後、濾過する。溶媒を蒸発させると、６−メトキシ−１−メチル−２−アザ−3,4−ジヒドロフェナントレンが得られる。この生成物をアシル化（無水酢酸／ピリジン）すると、６−メトキシ−１− メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレンになる。融点171〜172℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.24(s，3H，CH₃CO)；3.19(t，2H，CH₂-Ar)；3.92(s，3H， OCH₃)；4.15(t，2H，CH₂-N)；5.14 + 5.89(2s，2H ビニル)；7.17(d + s，2H，H -5 + H-7)；7.60 + 7.61(2s，2H，H-9 + H-10)；7.72 (d，1H，H-8)。質量スペクトル：m/z：267(M⁺・)，224，210，194，165，152。実施例17 ７−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン式：Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂ Ｍ＝267.32g・mol^-1 ２−(6−メトキシナフト−１−イル)エチルアミンから出発して、実施例16と全く同様にして合成。融点174〜175℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.23(s，3H，CH₃CO)；3.22(t，2H，CH₂-Ar)；3.93(s，3H， OCH₃)；4.13(t，2H，CH₂-N)；5.10 + 5.84(2s，2H ビニル)；7.13(d，1H，H-8)；7. 21(dd，1H，H-6)；7.63 + 7.67(2d，2H，H-9 + H-10)；7.84(d，1H，H-5)。質量スペクトル：m/z：267(M⁺・)，224，210，181，153。精密質量：計算値：267.1259 実測値：267.1260実施例18 １−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝258.32g・mol^-1 トリエチルアミン(0.08ml)を含有する無水ジクロロメタン（3ml）に、アドレノグロメルロトロピン¹(111mg)を溶解させる。この媒質を０℃に冷却し、これにジクロロメタン（1ml）にとかした塩化アセチル（0.035ml）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカプレートでクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。こうして１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ− β−カルボリンが得られる。¹ メルク・インデックス(Merck Index)第９版、161頁参照。融点198〜200℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：1.54 + 1.51(2d，3H，1位のCH₃)；2.23(s，3H，アミドのメチル) ；2.76(m，2H，H-4)；3.46 + 3.93(m，2H，H-3)；3.82(s，3H，OCH₃)；4.95 + 5 .73(2q，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.9(s，1H，H-5)；7.18(d，1H，H-8)；8.5( broad s，1H，N-H)。質量スペクトル：m/z：258(M⁺・)，243，215，201（100）。精密質量：計算値：258.1368 実測値：258.1370実施例19 １−(2−オキサ)プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃ Ｍ＝288.34g・mol^-1 水（9ml）にとかした５−メトキシトリプタミン（256mg）に塩酸（0.1ml）と 1,1,2−トリメトキシエタン(0.17ml)を順に加える。得られた混合物を３時間還流加熱する。次いで媒質を塩酸水溶液(0.5N，40ml)で希釈する。水相を酢酸エチルで洗浄した後、ｐＨが塩基性になるまで30％水酸化ナトリウム溶液で処理する。この混合物をクロロホルムで３回抽出する。蒸発後、１−(2−オキソ)プロピル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。この生成物を、０℃でトリエチルアミンの存在下にジクロロメタン中の塩化アセチルで処理すると、クロマトグラフィーによる分離後に、１−(２−オキサ)プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。融点170〜171℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.21(s，3H，CH₃アミド)；2.75(m，2H，H-4)；3.37(m，3H，オキサプロピル鎖のOCH₃)；3.83(s，3H，6位のOMe)；3.54-4.06(m，4H，H-3 + CH₂-O)；5. 02 + 5.74(2t，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.92(d，1H，H-5)；7.19(d，1H，H-8 )；8.53(broad s，1H，N-H)。質量スペクトル：m/z：288(M⁺・)，256，213，201（100）。精密質量：計算値：288.1473 実測値：288.1470 実施例20 １−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ −β−カルボリン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃ Ｍ＝310.27g・mol^-1 CARBO4（１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン）の合成中に副生物として得られる。この１−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンは、１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンの後に溶出する。融点170〜174℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：3.10(t，2H，H-4)；3.81(m，5H，OCH₃ + H-3)；5.91(s，1H ，ビニル H)；6.98(dd，1H，H-7)；7.14(d，1H，H-5)；7.35(d，1H，H-8)；10.5 + 10.86(2 broad s，H-N)。質量スペクトル：m/z：310(M⁺・)，241 (100)，121。精密質量：計算値：310.0929 実測値：310.0927実施例21 １−(エトキシカルボニル)メチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ −β−カルボリン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｍ＝286.33g・mol^-1 ENA2は、Ｎ−[2−(５−メトキシインドール−３−イル)エチル]エトキシカルボニルアセトアミドにビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うことにより得られる。この出発物質は、マロン酸ジエチルと５−メトキシトリプタミンとの縮合反応で得られる。ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：1.29(t，3H，CH₃エトキシ)；2.95(5，2H，H-4)；3.56（td，2H ，H-3)；3.86(s，3H，OCH₃)；4.17(q，2H，CH₂エトキシ)；4.88(broad s，1H，ビニル H )；6.94(d，H-7)；6.96(s，1H，H-5)；7.26(d，1H，H-8)；8.04 + 8.30(2 broad s，2H，N-H)。質量スペクトル：m/z：286(M⁺・)，240(100)，225，184。実施例22 ９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４ −オン式：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ＝268.31g・mol^-1 ５−メトキシトリプタミン（420mg）とグルタル酸ジエチル（460mg）との混合物を175℃に18時間加熱する。カラム(溶離液：EtOAc)で分離すると、アミドエステル２が得られる。この生成物を痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸のキシレン溶液で処理し、生成した水をディーン・スターク装置を用いて除去する。９時間還流加熱し、シリカプレートで分離すると、Ｎ−[2−(5−メトキシ)インドール− ３−イルエチル]グルタルイミドが得られる。Ｎ−[2−(5−メトキシ)インドール−３−イルエチル]グルタルイミド（100mg ）の還流キシレン中の溶液に、五酸化リン(1.5g)を攪拌しながら添加する。５時間還流加熱した後、反応媒質を濾過する。固体を水に溶解させ、40％水酸化カリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去した後、９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４−オンをシリカプレート（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）で精製する。融点212〜214℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.46 + 2.63(2m，1H + 3H，2H-2 + 2H-3)；2.87(m，2H，H- 6)；3.85(s，3H，OCH₃)；4.10(m，H-7)；5.50(t，1H，H-1)；6.87(m，1H，H-10) ；6.94(s，1H，H-8)；7.22(d，1H，H-11)；11.67(broad s，1H，H-12)。質量スペクトル：m/z：268(M⁺・)，216，187，173，159(100)。精密質量：計算値：268.1211 実測値：268.1210実施例23 2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４−オン式：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＭ＝238.28g・mol^-1 合成法：G.C．Morrison，W．Cetenko，J．Shavel Jr.，J ．Chem．Soc., 1964, 2771を参照。ＮＭＲ：¹H(CDCl₃)：2.49 + 2.60(2 m，4H，H-2 + H-3)；2.91(t，2H，H-6)；4. 12(m，H-7)；5.51(t，1H，H-1)；7.12 + 7.26(2t，2H，H-9 + H-10)；7.35 + 7. 53(2t，2H，H-8 + H-11)；8.03(broad s，1H，H-12)。質量スペクトル：m/z：238(M⁺・)，223，209，195，167。実施例24 ２−アセチル−６−メトキシ−１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン式：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃ Ｍ＝258.27g・mol^-1 参照：I.J．Pachter，R.H．Mohrbacher，D.E．Zacharias，J ．Am．Chem．Soc. , 83，635(1961)。融点：215〜220℃ ＮＭＲ：¹H(DMSO-d₆)：2.52(s，3H，NCOCH₃)；2.99(broad s，2H，H-4)；3.78(s ，3H，OCH₃)；4.22(broad s，H-3)；6.95(m，1H，H-7)；7.02(s，1H，H-5)； 7. 31(d，1H，H-8)；11.67(broad s，1H，N-H)。生物学的活性上で調製した本発明に係る誘導体の催眠および鎮静効果（結果は下の表VIIに示す）を、チェアーラベル（chair label）JA657系の10〜14日齢のヒヨコ（chic k）において、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウムおよびメラトニンという３種類の参照物質、ならびに 3,4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体である 10−メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性を示す２種類の精神刺激性化合物、の同じ効果と比較した。試験動物は、暗12時間（20.00時〜8.0 0時）と明（照明）12時間（8.00時〜20.00時）からなる交互照明のプログラムを受けさせる。室温は、ヒヨコ飼育の第１週中は25℃とし、第２週からは22℃とする。日中は、飼育器の床から30cmの高さに置いたハロゲンランプ（300Ｗ）により照明する。試験中のヒヨコの生体重は85〜120ｇの範囲であった。試験は14.00 時から15.00時の間に行う。ヒヨコを同じ30cm×50cm×30cmの飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育する。試験物質を、水／エタノール（エタノール／蒸留水の50／50 V/Vの混合液）中の溶液として、生体重100ｇ当たり水／エタノール溶液0.2mlの割合で、大胸筋に筋肉内（IM）投与する。試験物質（本発明の新規化合物および参照物質）の投与量は、生体重100ｇ当たり0.5〜５μmolの範囲内である。プラシーボ（偽薬）は、生体重100ｇ当たり0.2mlのエタノール／蒸留水混合液（aa）である。エタノールを溶媒として使用するので、その効果を生理食塩水（0.9 p．100の濃度のNaCl溶液）または蒸留水の効果と事前に比較した。試験物質の水／エタノール溶液は、正確に秤量した試験物質５〜50μmolに純エタノール１mlを加えて超音波で攪拌してから注射液調製用蒸留水１mlを加えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に段階希釈して調製した。表VII は、生体重100ｇ当たり、エタノール／蒸留水混合液0.2ml中に溶解させた試験物質0.5ないし５μmolの用量での筋肉内投与後に得られた結果を示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に従って、生体重100ｇ当たり0.2mlの割合になるように調整する。観察したパラメータは、２時間（これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の理論的な目覚め一睡眠サイクルに相当する）にわたる、ヒヨコの運動の活発さと意識の状態である。これらの状況をビデオカメラに90分間（最初の30分間は装置への順応の時間である）記録する。運動の敏捷さを次の５段階で規定した： −段階１：活発な覚醒状態； −段階２：動物は横になっているが、頭部は緊張状態に保たれ、眼を開いている； −段階３：動物が眠そうで軽い眠りの状態：眼は時々開きつつ閉じていて、姿勢が動かず、刺激でも変化しない； −段階４：横になった深い眠りの状態：頸部が弛緩し、頭を羽の下または後方に投げ出した特徴的な姿勢； −段階５：持続した睡眠：眼を閉じ、動かず、頭部が下がる(カタトニー<catato nic>)。これらの５段階は、この種の動物の脳波の検査において規定された覚醒と睡眠の段階にほぼ対応する。この対応関係は次の通りである：・横になった深い眠り：段階４＝”遅い波の睡眠(slow wave sleep)”(SWS) ・持続した睡眠＝”睡眠様状態Ｉ(sleep-like state I)”(SLSI) 眠そうな段階３は、例えば、頭部が動いているパラ（逆説）睡眠期に相当するかもしれない。ヒヨコは、訓練を積んだ観察者によって、動物が起きた後、少なくとも１時間の連続ビデオ監視を続けながら観察する。ヒヨコの行動の観察を確認するため、一定間隔で次の２種類の刺激を使用した： −飼育器のガラスを、ヒヨコのくちばしに匹敵するようなプラスチック製の物体で軽くたたいて発生させた音。これは温和な刺激に相当する。これを観察の時期ごとに（即ち、５分ごとに）行う。 −通常の餌を入れた金属製給餌器（feeder）を差入れ、飼育器内に２分間入れておく。これは視覚、聴覚および嗅覚に働きかける強力な刺激である。これを15分ごと、即ち、各試験において少なくとも６回行う。覚醒状態は、餌および飲料水を探し、かつ摂取する意識的で勤勉な行動が出現した状態であると規定する。睡眠時間（ST）は、軽い眠り（段階３）、深い眠り（段階４）および持続した睡眠（段階５）の各期の持続時間の合計時間であると規定する。覚醒状態に続く鎮静時間は、段階２の持続時間に対応する。眠りに落ちる（falling-asleep）時間(FAT)は、活発な覚醒状態（段階１）から非覚醒状態（段階３、４および５）に移行するまでに要した時間に等しい時間（最短時間）である。出生から48時間までは常時(permanent)照明のプログラムで飼育し、その後は試験日まで昼12時間（8.00時〜20.00時）と夜12時間(20.00時〜8.00時)の交互照明のプログラムで飼育した10〜14日齢のヒヨコの昼間の活動に対する試験物質の睡眠および鎮静効果を次の表VIIに示す。試験は14.00時から 15.00時の間の日中に行う。各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなる複数のバッチについていくつかの系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコの各バッチにおける平均値である。バッチの数が２以上である場合には、表に示した数値は、観察された平均限界値である。上記試験を実施した条件下(14.00時から 15.00時までの間の動物が照明されている時間内に投与を行うスケージュル)では、メラトニンの催眠活性は０である。ヒヨコを交互照明および常時照明の２つのプログラムで引き続いて飼育することにより、メラトニンはその構造に固有の直接的な睡眠作用を持たないことを本証らは実験的に実証した。その睡眠作用は、メラトニンの投与の瞬間におけるヒヨコの松果体中でのＮ−アセチルトランスフェラーゼ(NAT)酵素の活性に依存する。NAT酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT酵素が存在すると、メラトニンの筋肉内投与は高強度の睡眠作用（生体重100ｇ当たりメラトニン１μmolに等しい投与量で睡眠時間が250〜300時間）を誘発する。従って、メラトニンは、直接的な睡眠作用を有するアセチル化代謝産物（その代表例は化合物４である）の前駆物質である。メラトニンとは異なり、上記の本発明の誘導体は全てが直接的な睡眠および鎮静作用を有しており、その活性は投与時間、即ち、SNC中のＮ−アセチルトランスフェラーゼ酵素の濃度、には依存しない。上記試験で得られた結果は、本発明に係る誘導体の睡眠効果が、参照物質（ペントバルビタール、メラトニン）より優れており、ジアゼパムと同等またはこれよりさらに優れていることを示している。従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン作用の不調に関連する疾病の治療に特に有利である。かくして、本発明は、上記一般式Ｉで示される誘導体を、治療、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療、さらには避妊薬や鎮痛薬として使用することにも関する。本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、前立腺の良性過形成、皮膚ガン、さらには乾癬、アクネ、真菌症のような皮膚病および緑内障の治療、ならびに免疫耐性の増大に対しても有用である。これらはまた、閉経期の徴候（更年期障害）、月経前症候群、老化作用および乳児突然死を予防するのにも有用である。これらはまた、獣医学用途において反芻動物の出生を制御するのにも有用である。かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体と少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤とを含有する、オブラート・カプセル剤、錠剤、ゼラチン・カプセル剤、飲用溶液剤、注射用溶液剤、有効成分を経皮投与する遅効性形態および持効性ドレシング、点鼻スプレー剤、局所組成物（クリーム剤、エマルジョン剤など）といった形態で、特に経口、非経口、または直腸経路を経て、一般式Ｉで示される誘導体を投与するのに適した薬剤組成物にも関する。本発明に係る薬剤組成物は、有利には単一の「供給単位」内で有効成分を供給するような用量単位とする。経口投与用の有効単位用量は 0.1μgないし500mgである。静脈内投与用の有効単位用量は 0.1μgないし100mgである。本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、特に老化および脱毛に対して皮膚を保護するための化粧品にも有用である。かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体を含有する化粧用組成物にも関する。本発明に係る化粧用組成物は、特に塗剤、クリーム、乳液、軟膏、ローション等の形態の、局所に適用するのに適したように製品化される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１０月２８日【補正内容】請求の範囲１．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。ただし、・−Ｘ−が＞ＮＨを意味する時は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₁₃が同時に水素原子を意味し、そしてＲ₃が水素原子またはメトキシ基を意味する、一般式Ｉで示される誘導体と、・−Ｘ−が −Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇− を意味する時は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₃が同時に水素原子を意味し、そしてＲ₃が水素原子またはメトキシ基を意味する、一般式Ｉで示される誘導体、とを除く。ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。３．置換基Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも一方がヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。４．Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。５．Ｒ₁₃が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。６．任意にＲ₉に結合して環を形成していてもよいＲ₁₂が、メチル、エチル、ｎ −プロピル、シクロプロピル、アリール、アラルキル、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。７．下記誘導体から選ばれた、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉで示される誘導体：１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ− β−カルボリン、１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン、１−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−(Ｎ−フェニル)カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロインドール[2,3−c]アゼピン、６−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン、７−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン、１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−(2−オキサ)プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ −β−カルボリン、１−（エトキシカルボニル）メチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４ −オン、 2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４−オン。８．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の医薬品としての使用。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。９．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の、催眠作用を持つ医薬品の製造への使用。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。 10．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される少なくとも１種の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物。 11．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体を化粧用の有効化合物として含有することを特徴とする化粧用組成物。 12．下記反応のいずれか１つを実施することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法： 12.1．下記一般式IIaまたはIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、アシル化剤（酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、またはイソシアネート）と反応させるか、エステルとエステル交換反応させて、下記一般式Ｉ'a （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を得ることにより、Ｒ₁₁が酸素原子を意味る基を意味し、Ｒ₉とＲ₁₂とが環を形成しておらず、Ｒ₈およびＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基以外の基を意味する一般式Ｉで示される誘導体を直接製造する、 12.2．一般式IIIa （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはキシレン中で五酸化リン(Ｐ₂Ｏ₅)またはオキシ塩化リン(ＰＯCl₃)と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー(Bischeler-Napieralski)反応を行って、一般式IIaで示される誘導体を得る； 12.3．一般式IIbで示される誘導体を酸化して、Ｘが式：−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−である一般式IIaで示される誘導体を得る； 12.4．一般式IIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を、一般式：Ｒ₈−ＣＯ−Ｒ₉で示される化合物またはケタール、アセタールもしくはエノールエーテルのようなその化学的均等物（Ｒ₈およびＲ₉は上記と同じ意味）と反応させることにより、ピクテ−スペングラー(Pi ctet-Spengler)反応を行って、一般式IIbで示される誘導体を得る； 12.5．アシル化剤が無水トリフルオロ酢酸[(ＣＦ₃ＣＯ)₂Ｏ]である場合、一般式IIaで示される化合物のアシル化反応は、一般式Ｉ'aの他に、下記の一般式Ｉ' b （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、Ｒ₁₅はＣＦ₃基を意味する）で示される化合物（ＺおよびＥ異性体）も生ずる； 12.6．Ｒ₈またはＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基を意味する場合、ビシュラー−ナピエラルスキー反応は、Ｒ₁₅が低級アルコキシ基を意味する一般式Ｉ'bで示される化合物を直接生ずる； 12.7．ビシュラー−ナピエラルスキー反応を、上記条件下で、一般式IIIc （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、ｎは２、３、４または５に等しい）で示される環式イミドに対して行って、一般式Ｉ'c （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記と同じ意味）で示される誘導体を得ることにより、Ｒ₉およびＲ₈が環を形成するために結合している一般式Ｉで示される誘導体を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/55 ＡＡＨＡＡＫＡＡＫＡＡＭＡＡＭＡＣＺＡＣＺＡＤＵＡＤＵＣ０７Ｄ 471/04 １０３Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３Ａ 471/14 １０１ 471/14 １０１ 487/04 １５０ 487/04 １５０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジャクシィ，ジャン−クロードフランス国、86180ブクセロール、リュー・ドゥ・プランティ、46 (72)発明者ジョアント，マリ−ポールフランス国、86000ポワチエ、パサージュ・ドゥ・ブルベデル、28 (72)発明者ビオロ，ブリューノフランス国、86370マルセイ、プレン・デ・リュド（番地なし) (72)発明者カラム，オマールフランス国、86000ポワチエ、リュー・ギローム−ル−トルバドール、15、レジダンス・カノール、アパルトマン107

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキン、低級アルコキシ−アルキル、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよく、ただし、一般式Ｉにおいて、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₃がメトキシ基を意味し、Ｒ₄がニトロ基を意味し、そしてＲ₁₀がメチルカルボニルまたはフェニルカルボニル基を意味する、誘導体と、一般式Ｉにおいて、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₁〜Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁₀がＣＯ−Ｒ₁₂基を意味し、そしてＲ₁₂がメチル、トリフルオロメチル、フェニル、２−ヨードフェニル、ピリジルまたはフリル基を意味する、誘導体と、一般式Ｉにおいて、ここで、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄の１つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そしてＲ₁₀が、メチルカルボニル基を意味する、誘導体とを除く。ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。３．置換基Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも一方がヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。４．Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。５．Ｒ₁₃が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。６．Ｒ₁₂が、任意にＲ₉に結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、アリール、アラルキル、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基であることを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体。７．下記誘導体から選ばれた、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉで示される誘導体：１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ− β−カルボリン、１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン、１−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−（Ｎ−フェニル）カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β −カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β− カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロインドール[2,3−c]アゼピン、６−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン、７−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン、１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−(２−オキサ)プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ −β−カルボリン、１−（エトキシカルボニル）メチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４ −オン、 2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3−a]キノリジン−４−オン。８．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の医薬品としての使用。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀ は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよく、ただし、一般式Ｉにおいて、ここで、Ｒ₈およびＲ₉が水素原子を意味し、 −Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ₅で示される２価基を意味し、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₁₃が水素原子を意味し、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄の１つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そしてＲ₁₀が、メチルカルボニル基を意味する、誘導体を除く。９．下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩の、メラトニン作用の不調に関連する疾患の治療用の医薬品の製造への使用。式中、 −Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ₅または−Ｒ₆Ｃ＝ＣＲ₇−で示される２価基を意味し、を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₅は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルホニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₆とＲ₇、Ｒ₅とＲ₈、およびＲ₈とＲ₉は結合して環を形成していてもよく、Ｒ₁₀は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキルＲ₁₁は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ₁₄基を意味し、Ｒ₁₂は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₁₃は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、Ｒ₁₄は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、Ｒ₁−Ｒ₂、Ｒ₂−Ｒ₃およびＲ₃−Ｒ₄は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、Ｒ₉およびＲ₁₂は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。 10．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される少なくとも１種の誘導体を有効成分として含有することを特徴とする薬剤組成物。 11．請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体を化粧用の有効化合物として含有することを特徴とする化粧用組成物。 12．下記反応のいずれか１つを実施することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法： 12.1．下記一般式IIaまたはIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、アシル化剤（酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、またはイソシアネート）と反応させるか、エステルとエステル交換反応させて、下記一般式Ｉ'a （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を得ることにより、Ｒ₁₁が酸素原子を意味る基を意味し、Ｒ₉とＲ₁₂とが環を形成しておらず、Ｒ₈およびＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基以外の基を意味する一般式Ｉで示される誘導体を直接製造する、 12.2．一般式IIIa （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはキシレン中で五酸化リン(Ｐ₂Ｏ₅)またはオキシ塩化リン(ＰＯCl₃)と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー(Bischeler-Napieralski)反応を行って、一般式IIaで示される誘導体を得る； 12.3．一般式IIbで示される誘導体を酸化して、Ｘが式：−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−である一般式IIaで示される誘導体を得る； 12.4．一般式IIIb （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を、一般式：Ｒ₈−ＣＯ−Ｒ₉で示される化合物またはケタール、アセタールもしくはエノールエーテルのようなその化学的均等物（Ｒ₈およびＲ₉は上記と同じ意味）と反応させることにより、ピクテ−スペングラー（Picte t-Spengler）反応を行って、一般式IIbで示される誘導体を得る； 12.5．アシル化剤が無水トリフルオロ酢酸[(ＣＦ₃ＣＯ)₂Ｏ] である場合、一般式IIaで示される化合物のアシル化反応は、一般式Ｉ'aの他に、下記の一般式Ｉ'b （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、Ｒ₁₅はＣＦ₃基を意味する）で示される化合物（ＺおよびＥ異性体）も生ずる； 12.6．Ｒ₈またはＲ₉が（低級）アルキルオキシカルボニル基を意味する場合、ビシュラー−ナピエラルスキー反応は、Ｒ₁₅が低級アルコキシ基を意味する一般式Ｉ'bで示される化合物を直接生する； 12.7．ビシュラー−ナピエラルスキー反応を、上記条件下で、一般式IIIc （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、ｎは２、３、４または５に等しい）で示される環式イミドに対して行って、一般式Ｉ'c （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₃、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記と同じ意味）で示される誘導体を得ることにより、Ｒ₉およびＲ₈が環を形成するために結合している一般式Ｉで示される誘導体を得る。