JP2002543078A - 新規ピロロ［３，４−ｂ］キノリン誘導体、その製法及びその医薬品としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I)(式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす) で示されるピロロ[3,4-b]キノリン誘導体に関する。この誘導体は催眠または鎮静効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、下記一般式Ｉで示される新規なピロロ[3,4-b]キノリン誘導体、対
応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体もしくはそれらのあらゆる比率
での混合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【化５】

【０００３】 式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味し、

【０００４】

【化６】

【０００５】 は次式で示される基を意味し、

【０００６】

【化７】

【０００７】 R₁は炭素数１〜３の低級アルキル基もしくは炭素数３〜６の低級シクロアルキ
ル基を表わすか、またはR₁は、R₄に結合した低級アルキル基を表わして、０、１
または２個の不飽和結合を含む６員環を形成しており、 R₂、R₃、R₄およびR₅は、互いに独立して、水素原子、炭素数１〜３の低級アル
キル基、炭素数３〜６の低級シクロアルキル基、またはフェニル基を表わす。

【０００８】 「低級アルキル」なる用語は、線状または分岐C₁〜C₃アルキル残基を意味し、
より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロ
ピル基から選ばれる。

【０００９】 この誘導体が少なくとも一つの不斉炭素原子を含んでいる場合、本発明は対応
するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体もしくはそれらのあらゆる比率で
の混合物に関する。

【００１０】 本発明に係る誘導体の治療（薬剤）に許容される塩は、当該技術分野で一般的
な有機または無機塩であり、特に一般式Ｉで示される化合物の塩酸塩、トシル酸
塩 (トシレート) 、メシル酸塩 (メシレート) 、およびクエン酸塩、ならびに該
化合物の水和物もしくはヘミ水和物のような溶媒和物である。

【００１１】 本発明はより具体的には、Ｘが好ましくは酸素原子または硫黄原子を表わす一
般式Ｉで示される誘導体に関する。 好ましくは、R₁は、場合によりR₄基に結合して６員環を形成していてもよい低
級アルキル基、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシク
ロプロピル基を表わすことが有利である。

【００１２】 次に述べるように、各種のピロロキノリン誘導体が従来技術において合成中間
体として記述されてきた： I. Pendrak, R. Winttrock, W.D. Kingsbury, J. Org. Chem., Vol.60, No.9,
1995, 2912-2915ページ; T. Sugasowa, T. Toyoda, R. Saskura, Tetrahedron
Lett., No.50, 5109-5112 ページ; J.M.D. Fortunak, A.R. Mastrocola, M. Nel
linger, J.L. Wood, Tetrahedron Lett. Vol.35, No.32, 5763-5764 ページ；D.
P. Curran, H. Liu, H. Josien, Tetrahedron Lett. Vol.52, No.35, 11385-114
04ページ; J.M.D. Fortunak, A.R. Mastrocola, M. Mellinger, N.J. Sisti, J.
L. Wood, Z.P. Zhung, Tetrahedron Lett. Vol.37, No.32, 5683-5686 ページ;
D.L. Comins, J.K. Saha, J. Org. Chem., Vol.61, No.26, 9623-9624 ページ;
A.I. Meyers et al., J. Org. Chem. Vol.38, No.8, 1993: S. Danishefsky, R.
Volkmann, S.B. Horwitz, Tetrahedron Lett. No.27, 1973, 2521-2524 ページ
; G. Stork, A.G. Schultz, J. Am. Chem. Soc. Vol.93, No.16, 1971; J.H. Ri
gby, D.M. Danca, Tetrahedron Lett. Vol.38, No.28, 1997, 4969-4979 ページ
; M. Kitajima, S. Mosomoto, H, Takayama, N, Aimi, Terahedron Lett. Vol.3
8, No.24, 1997, 4255-4258 ページ; M. Boch, T. Korth, J.M. Nelke, D. Pike
, H. Radunz, Chem. Ber., 105, 1992, 2126-2142 ページ; M. Naoko, S. Takum
ichi, K. Yoshinori, S. Tako, Synlett., 1997, 298-300ページ; J.M.D. Fortu
nak, A.R. Mastrocola, M. Mellinger, N.J. Sisti, J.L. Wood, Z.P. Zhung, T
etrahedron Lett. Vol.37, No.32, 5679-5682 ページ; I. Pendrak, R. Winttro
ck, W.D. Kingsbury, J. Org. Chem., Vol.60, No.9, 1995, 2912-2915ページ;
J. Warneke, E. Winterfeldt, Chem. Ber., 105, 1972, 2120-2125ページ。

【００１３】 T. Yaegashi et al (CA 157128, 960307); S. Sawada et al., (EP 296612, 8
81228); B.R. Vishnuvajjala et al. (EP 4943579, 900724); H. Akimoto et al
. (EP 556585, 930825); E. Bombardelli et al. (EP 685481, 951206)およびE.
Bombardelli, L. Verotta (PCT 国際出願WO 97/43290)は、治療活性を有するピ
ロロキノリン誘導体を開示している。但し、この活性は催眠または鎮静活性では
ない。

【００１４】 本発明は上記一般式Ｉで示されるピロロ[3,4-b]キノリン誘導体に関する。 Ｘが酸素原子を表わす一般式Ｉで示される誘導体は、下記一般式II (式中、R₁ およびＡは請求項１と同じ意味) で示される化合物を、水素化ナトリウムまたは
カリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で酸素により、または過ヨウ素
酸塩により、酸化することにより直接得ることができる。

【００１５】

【化８】

【００１６】 一般式Ｉで示される硫黄類似物 (Ｘ＝Ｓ) は、対応する一般式Ｉの酸素誘導体 (Ｘ＝Ｏ) から、ローウェッソン(Lawesson)試薬を作用させるか、または五硫化
リンを作用させることにより得られる。

【００１７】 本発明に係る誘導体の製造を示す以下の実施例により本発明を例示する。 一般式Ｉで示される誘導体の例のうち、 Ａ) Ｘが酸素原子を表わし、そして

【００１８】

【化９】

【００１９】 が式

【００２０】

【化１０】

【００２１】 で示される基を表わす誘導体であって、 −R₄およびR₅がそれぞれ水素原子を表わす場合の例を、次の表１に示し、

【００２２】

【表１】

【００２３】 −R₁とR₄が結合して、次の式III に対応する環を形成する場合の例を、下の表２
に示し、

【００２４】

【化１１】

【００２５】

【表２】

【００２６】 Ｂ) Ｘが酸素または硫黄原子を表わし、そして

【００２７】

【化１２】

【００２８】 が式

【００２９】

【化１３】

【００３０】 で示される２価基を表わす誘導体であって、 −R₃、R₄およびR₅がそれぞれ水素原子を意味し、そしてR₁がメチル基を表わす場
合の例を、次の表３に示し、

【００３１】

【表３】

【００３２】 −R₁とR₄が結合して、次の式IVに対応する環を形成し、R₂が水素原子を表わし、
そしてＸが酸素原子を表わす場合の例を下の表４に示す。

【００３３】

【化１４】

【００３４】

【表４】

【００３５】 実施例１ 式：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝270.28 g.mol^-1 構造：

【００３６】

【化１５】

【００３７】 ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： DMF (5 ml)中の１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン(1 g; 3.9 mmol) の溶液に、NaH (1.5当量; 油中60％
懸濁液) を添加する。この混合物を酸素雰囲気下で一晩攪拌する。次いで、DMF
を減圧留去する。得られた粗生成物を順に酢酸エチル、メタノール、最後にエー
テルで洗浄する。乾燥後、２−アセチル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オ
キソ−1,3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリンが得られる。

【００３８】 ¹H NMR: MeOH-d₄: 2.30 (s, 3H, CH₃CO-Nb); 3.89 (s, 3H, CH₃O); 4.87 (s,
2H, CH₂-Nb); 5.69 (s, 1H, vinyl H); 6.03 (s, 1H, vinyl H); 7.14 (dd, 1H,
J₁=9 Hz, J₂=3 Hz, H-6); 7.68 (m, 2H, H-5 及びH-8); 8.53 (broad s, 1H, N
H); 質量スペクトル： m/z: 270 (M⁺), 228 (100), 213, 199, 184, 155。

【００３９】 実施例２ 式：Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝298.34 g.mol^-1 構造：

【００４０】

【化１６】

【００４１】 ２−ブチリル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： DMF (3 ml)中の１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン(160 mg; 0.6 mmol)の溶液に、NaH (1.5当量; 油中60
％懸濁液) を添加する。この混合物を酸素雰囲気下で６時間攪拌する。次いで、
DMF を減圧留去する。得られた粗生成物を酢酸エチルで数回洗浄する。濾過およ
び乾燥後、２−ブチリル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,3,4,9
−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリンが得られる (収率＝40％) 。

【００４２】 ¹H NMR: MeOH-d₄: 0.9及び1.0 (2t, 3H, J=7.2 Hz, CH₃); 1.6及び1.8 (2q, 2
H, J=7.2 Hz, CH₂ CH₃); 2.1 及び2.5 (2t, 2H, J=7.2 Hz, COCH₂ CH₂); 3.89 (s,
3H, OCH₃); 4.87 (s, 2H, H-1); 5.68 (s, 1H, vinyl H); 6.07 (s, 1H, vinyl
H); 7.14 (dd, 1H, J₁=9 Hz, J₂=3 Hz, H-6); 7.42 (d, 1H, J=3 Hz, H-8); 7.
68 (d, J=9 Hz, H-5); 8.52 (broad s, 1H, NH); 質量スペクトル： m/z: 298 (M⁺), 228 (100), 213, 199, 184。

【００４３】 実施例３ 式：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝296.32 g.mol^-1 構造：

【００４４】

【化１７】

【００４５】 ２−シクロプロピルカルボニル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−
1,3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： DMF (5 ml)中の１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン(500 mg; 1.7 mmol)の溶液に、NaH (
1.2当量; 油中60％懸濁液) を添加する。この混合物を酸素雰囲気下で48時間攪
拌した後、さらにNaH (1.1当量) を添加し、攪拌を一晩続ける。その後、DMF を
減圧留去する。得られた粗生成物を水にとった後、濾別する。水相に飽和NH₄Cl
溶液を添加する。この混合物を30分間攪拌する。沈殿を濾別した後、順に水、Me
OH/CH₂Cl₂ 混合液(10/90) 、アセトン、最後に酢酸エチルで洗浄する。乾燥後、
２−シクロプロピルカルボニル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,
3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリンが得られる (収率＝38％) 。

【００４６】 ¹H NMR: CDCl₃: 0.97 (m, 2H, cyclopropyl CH₂); 1.1 (m, 2H, cyclopropyl
CH₂); 1.91 (m, H, cyclopropyl CH); 3.90 (s, 3H, OCH₃); 5.03 (s, 2H, H-1)
; 5.43 (s, 1H, vinyl H); 6.19 (s, 1H, vinyl H); 7.30 (d, J=9 Hz, H-8); 7
.50 (dd, J₁=9 Hz, J₂=3 Hz, H-7); 7.67 (d, J=3 Hz, H-5); 質量スペクトル： m/z: 296 (M⁺), 228 (100), 213, 199, 184。

【００４７】 実施例４ 式：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝310.35 g.mol^-1 構造：

【００４８】

【化１８】

【００４９】 １−エチル−９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2-b
]キノリン−4,7−ジオン 調製： 100 mlの丸底フラスコ内で、ジメチルホルムアミド(DMF) (45 ml) に９−メト
キシ−１−エチル−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン−
４−オン(500 mg; 1.7 mmol)を溶解させ、カリウムtert−ブトキシド(700 mg; 6
.2 mmol)を添加する。この混合物を室温で酸素雰囲気下に48時間攪拌する。その
後、攪拌しながら水(55 ml) と濃塩酸(15 ml) とを順に添加する。生成物の１−
エチル−９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2-b]キノ
リン−4,7−ジオンは、エタノール／クロロホルム混合液からの再結晶後に析出
する(140 mg;収率＝26％) 。

【００５０】 ¹H NMR: (CDCl₃/CD₃OD - 70/30): 1.23 (t, 3H, CH₃); 2.66 (m, 4H, 2CH₂);
2.84 (q, 4H, CH₂); 3.97 (s, 3H, CH₃O); 4.85 (s, 2H, CH₂); 7.47 (d, 1H, A
rH); 7.67 (s, 1H, ArH); 8.17 (d, 1H, ArH); 質量スペクトル： m/z: 310 (M⁺ 100), 295, 281, 267。

【００５１】 実施例５ 式：Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝357.40 g.mol^-1 構造：

【００５２】

【化１９】

【００５３】 ９−メトキシ−１−フェニル−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2
-b]キノリン−4,7−ジオン 調製： DMF (100 ml)中の９−メトキシ−１−フェニル−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロ
インドロ[2,3-a]キノリジン−４−オン(1.45 g; 40 mmol) の溶液に、カリウムt
ert−ブトキシド(1.75 g; 15 mmol) を添加する。この混合物を酸素雰囲気下で
一晩攪拌する。蒸発と、シリカカラムでの精製 (溶離剤：95／5 クロロホルム／
メタノール) と、乾燥を行った後に、９−メトキシ−１−フェニル−2,3,4,6,7,
12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン−4,7−ジオンが得られる (200
mg; 13％) 。

【００５４】 ¹H NMR: CDCl₃-MeOH: 2.70 (d, J=7.1 Hz, 2H); 2.85 (s, 1H); 3.81 (s, 3H,
CH₃O); 4.77 (s, 2H); 6.70 (d, J=9 Hz, 1H); 7.08 (d, J=8.7 Hz); 7.41 (m,
6H); 質量スペクトル： m/z: 358 (M⁺)(100), 329, 253。

【００５５】 実施例６ 式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝272.30 g.mol^-1 構造：

【００５６】

【化２０】

【００５７】 ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチル−９−オキソ−1,3,4,9−テトラヒ
ドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： DMF (20 ml) 中の１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン (1.56 g; 6.0 mmol) の溶液に、NaH (1.2当量; 油中
60％懸濁液) を添加する。この混合物を酸素雰囲気下で48時間攪拌した後、さら
にNaH (1.1当量) を添加し、攪拌を一晩続ける。その後、DMF を減圧留去する。
得られた粗生成物を水にとった後、濾過する。水相に飽和NH₄Cl 溶液を添加する
。この混合物を30分間攪拌する。沈殿を濾別した後、順に水、MeOH/CH₂Cl₂ 混合
液(10/90) 、アセトン、最後に酢酸エチルで洗浄する。乾燥後、２−アセチル−
７−メトキシ−３−メチル−９−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]
キノリンが得られる (収率＝45％) 。

【００５８】 ¹H NMR: CDCl₃/MeOH-d₄ (9/1): 1.54 (d, 3H, J=6.3 Hz, CH₃); 2.17 (s, 3H,
CH₃CO-Nb); 3.90 (s, 3H, CH₃O); 4.73 (s, 2H, CH₂-Nb); 5.20 (q, 1H, J=6.4
Hz, H-3); 7.24 (dd, 1H, J₁=9 Hz, J₂=3 Hz, H-6); 7.36 (d, 1H, J=9 Hz, H-
5); 7.70 (d, 1H, J=3 Hz, H-8); 質量スペクトル： m/z: 272 (M⁺), 229 (100), 215, 199。

【００５９】 実施例７ 式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ ＯＳ₂ Ｍ＝304.42 g.mol^-1 構造：

【００６０】

【化２１】

【００６１】 ７−メトキシ−３−メチル−２−チオアセチル−９−チオキソ−1,3,4,9−テ
トラヒドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチル−９−オキソ−1,3,4,9−テトラヒ
ドロピロロ[3,4-b]キノリン (実施例７)(100 mg; 0.4 mmol) をトルエン(15 ml)
に溶解し、ロウェッソン試薬(180 mg; 0.44 mmol) を次いで添加し、得られた
混合物をトルエンの還流点に一晩加熱する。トルエンを蒸発させ、残渣をシリカ
プレート (98.5／1.5 クロロホルム／メタノール) で精製すると、７−メトキシ
−３−メチル−２−チオアセチル−９−チオキソ−1,3,4,9−テトラヒドロピロ
ロ[3,4-b]キノリンが得られる(20 mg; 収率＝18％) 。

【００６２】 ¹H NMR: (CDCl₃/CD₃OD - 95/5): 1.70 (d, 3H, CH₃); 2.69 (s, 3H, CH₃CS);
3.94 (s, 3H, CH₃O); 4.82 (dd, 2H, CH₂); 5.75 (q, 1H, CH); 7.29 (dd, 1H,
ArH); 7.42 (d, 1H, ArH); 8.23 (d, 1H, ArH); 質量スペクトル： m/z: 314 (M⁺ 100), 271, 245。

【００６３】 実施例８ 式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝286.33 g.mol^-1 構造：

【００６４】

【化２２】

【００６５】 ２−アセチル−3,3−ジメチル−７−メトキシ−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン 調製： DMF (15 ml) 中の２−アセチル−1,1−ジメチル−６−メトキシ−1,2,3,4 −
テトラヒドロ−β−カルボリン(164 mg; 0.60 mmol) の溶液に、カリウムtert−
ブトキシド(269 mg; 2.39 mmol) を加える。この混合物を酸素雰囲気下で一晩攪
拌する。次に酢酸エチル／メタノールの１／１混合液(10 ml) を加える。溶媒を
蒸発させ、残った固体を洗浄すると、２−アセチル−3,3−ジメチル−７−メト
キシ−９−オキソ−1,3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリンが得られる (
38 mg; 22 ％) 。

【００６６】 ¹H NMR: CDCl₃/MeOH-d₄ (9/1): 1.87 (s, 6H); 2.19 (s, 3H); 3.93 (s, 3H);
7.34 (dd, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 質量スペクトル： m/z: 286 (M⁺), 271, 243, 229 (100), 213。

【００６７】 実施例９ 式：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝312.36 g.mol^-1 構造：

【００６８】

【化２３】

【００６９】 １−エチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドリジノ
[1,2-b]キノリン−4,7−ジチオン 調製： DMF (90 ml) 中の９−メトキシ−１−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒ
ドロインドロ[2,3-a]キノリジン−４−オン(1.0 g; 3.35 mmol)の溶液に、カリ
ウムtert−ブトキシド (1.4 g; 12.4 mmol) を加える。この混合物を酸素雰囲気
下で一晩攪拌する。次に、酢酸エチル／メタノールの１／１混合液(10 ml) を加
える。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラム (溶離剤：クロロホルム／メタノー
ル95／5)で精製すると、１−エチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12b−オク
タヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン−4,7−ジチオンが得られる (360 mg; 34
％) 。

【００７０】 ¹H NMR: CDCl₃/MeOH-d₄ (9/1): 0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz); 1.10 (q, 2H, J=7.
4 Hz); 2.07 (m, 2H); 2.44 (m, 3H); 3.90 (s, 3H, CH₃O); 4.45 (d, 1H, J=14
.8 Hz); 4.90 (d, 1H, J=14.8 Hz); 4.99 (s, 1H); 7.26 (dd, 1H, J₁=9Hz, J₂=
2.7 Hz); 7.49 (d, 1H, J=9 Hz, H-5); 7.69 (d, 1H, J=2.7 Hz); 質量スペクトル： m/z: 312 (M⁺) (100), 283, 214, 199, 171。

【００７１】 実施例10 式：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ Ｍ＝340.43 g.mol^-1 構造：

【００７２】

【化２４】

【００７３】 1,1−ジエチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドリ
ジノ[1,2-b]キノリン−4,7−ジチオン 調製： DMF (7 ml)中の９−メトキシ−1,1−ジエチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタ
ヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン−４−オン(80 mg; 0.24 mmol)の溶液に、カ
リウムtert−ブトキシド(113 mg; 1.0 mmol)を添加する。この混合物を酸素雰囲
気下で一晩攪拌する。次に酢酸エチル／メタノールの１／１混合液(10 ml) を加
える。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラム (溶離剤：クロロホルム／メタノー
ル97.5／4.5)で精製すると、1,1−ジエチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12
b−オクタヒドロインドリジノ[1,2-b]キノリン−4,7−ジチオンが得られる (31
mg; 37 ％) 。

【００７４】 ¹H NMR: CDCl₃/MeOH-d₄ (9/1): 質量スペクトル： m/z: 340 (M⁺), 309, 214 (100), 199, 171。

【００７５】 薬理学的活性 １. ビーグル犬での催眠活性（意識および睡眠状態の測定） 各試験期間中、ビーグル犬を記録室内に連れて行き、その室内で Windows^RT用
Brainlab^RTによって駆動されるSchwarzer ED 24 ポリグラフに柔軟なケーブルを
用いて接続する。その後、各犬を0.70×１×0.8 m の金属製ケージに入れ、そこ
に150 分間とどめる。

【００７６】 試験生成物およびプラシーボを、一回ボーラス剤(single bolus)として腹側正
中静脈に投与した。記録は、次に説明するように、Shelton らにより規定された
下記の５種類の覚醒状態について30秒の期間で判定してつけた： ・意識、 ・嗜眠、 ・浅い遅い波の睡眠、 ・深い遅い波の睡眠、および ・逆説 (パラ) 睡眠。

【００７７】 判定は、２つの前頭(frontal) EEG プロット (前頭) 、EOG プロット (両眼)
およびEMG プロット (頸筋) の振幅と周波数を検査することにより次のように行
った。

【００７８】 ・意識：犬は立つか、座るか、横になるか、またはこれらの姿勢の間を動いて
いる。犬の目は開いている。この状態は、筋肉活動のある多重電圧および周波数
の全てのエピソードを包含する。

【００７９】 ・嗜眠：犬は大部分の時間を目を閉じて横たわっている。EEG プロットは、睡
眠紡錘波を発生せずに遅い波のサイクル(5〜7 Hz) を示す。急速活動(rapid act
ivity)のバックグラウンド上に大振幅の同期性の遅い波(4〜7 Hz) が現われる。
EMG は意識状態に比べて低下する傾向がある。

【００８０】 ・浅い睡眠(SL1またはS1) ：犬は、伸びた腹ばい姿勢か、普通には不完全な円
形になって、横たわっている。弛緩は全身的である。EEG プロットは、Ｋ複合波
および／または紡錘波で特徴づけられる。振幅は増大する。

【００８１】 ・深い睡眠(SL2またはS2) ：犬は筋肉が弛緩して横たわっている。刺激 (音に
よる) を和らげる反応をしないままである。振幅が少なくとも70μＶの遅いデル
タ波 (＜4 Hz) が30秒の期間の少なくとも20％を占める。

【００８２】 ・逆説睡眠(PS)：犬は目を閉じて横たわり、時にすばやい眼瞼の収縮 (まばた
き) および／または筋間代 (クローヌス) 、特に口唇伸筋の筋間代を示す。EEG
プロットは、電圧が低く、周波数が変動する。EOG プロットは急速な収縮を示す
。EMG プロットは、持続時間の短い間代を例外として、振幅が低い。逆説睡眠と
分類される期間は、その前の期間が睡眠の期間である場合だけである。逆説睡眠
の期間の最後は、Ｋ複合波もしくは紡錘波の出現、またはEMG 活動の出現により
決定される。

【００８３】 試験化合物を、PEG-400/注射用蒸留水50/50 (V/V) の組成のビヒクルを用いて
、生体重12 kg あたり10 ml の１回ボーラス剤として静脈内投与する。 プラシーボは、PEG-400/注射用蒸留水50/50 (V/V) の組成のビヒクルだけを生
体重12 kg あたり10 ml の１回ボーラス剤として静脈内投与することからなる。

【００８４】 表５に、意識および睡眠の各段階に費やされた観察時間の分布、ならびに各タ
イプの睡眠の第一段階の開始までの潜伏時間を示す。 実施例４および５の化合物は、顕著な催眠力を示す。これらの化合物は、遅い
波の割合が高いことを特徴とする睡眠を誘導する。これら２つの化合物のいずれ
についても、意識の期間の持続時間が減少し、非意識段階の持続時間が増大する
。嗜眠状態、浅い遅い波の睡眠および深い遅い波の睡眠の開始までの潜伏時間も
減少する。

【００８５】

【表５】

【００８６】 ２. ヒヨコでの催眠および鎮静活性 上で調製した本発明にかかる誘導体の催眠および鎮静効果 (試験結果は下の表
６に示す) を、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウム、およびメラトニン
という３種類の参照製品、ならびにいずれも 3,4−ジヒドロ−β−カルボリン化
合物である 10-メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性のある
２種類の精神刺激薬化合物の同じ効果と、チェアーラベル(chair label) JA657
系の10〜14日齢のヒヨコ(chick) において比較した。試験動物は、暗12時間(8.0
0 pm〜8.00 am)および明12時間(8:00 am〜8.00 pm)からなる交互照明プログラム
を受けさせる。室温は、ヒヨコの飼育第１週中は25℃とし、第２週以降からは22
℃とする。日中は、飼育器の床から30 cm の高さに置いたハロゲンランプ (300
Ｗ) により照明を行う。試験期間中のヒヨコの生体重は85〜120 g の範囲であっ
た。試験は2.00 pm 〜3.00 pm の間に行う。

【００８７】 ヒヨコは、同じ30cm×50cm×30cmの飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育す
る。試験物質を、エタノール/PEG-400/蒸留水の混合液(25/50/25, V/V/V) 中の
溶液として、生体重100 g 当たり溶液0.2 mlの割合で、試験動物の大胸筋に筋肉
内(IM)投与する。試験物質 (本発明の新規化合物と参照物質) の投与量は、生体
重 100ｇ当たり0.5 μmol から２μmol の範囲内であった。プラシーボは、生体
重100 g 当たりエタノール/PEG-400/蒸留水混合液(25/50/25, V/V/V) 0.2 mlに
相当する。エタノールを溶媒として使用するので、その作用を生理食塩水 (溶質
0.9% NaCl) または蒸留水の作用と予め比較した。

【００８８】 試験物質の溶液は、正確に秤量した５〜20μmol の試験物質に、順に純エタノ
ール0.5 mlと次にPEG-400 １mlとを加えた後、注射液用蒸留水0.5 mlを加えて２
mlに調整することにより得た原液を、使用時に連続希釈することにより調製した
。表６に、生体重 100ｇ当たり、エタノール/PEG-400/蒸留水混合液(25/50/25,
V/V/V) 0.2 ml中に溶解させた 0.5〜２μmol の範囲内の用量の試験物質の筋肉
内投与後に得られた結果を示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体
重に応じて、生体重 100ｇ当たり0.2 mlの割合となるように調整する。

【００８９】 観察したパラメータは、２時間 (これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の
理論的な目覚め／睡眠サイクルに相当する) にわたる、ヒヨコの運動の活発さと
意識の状態である。ヒヨコはビデオカメラにより90分間の撮影 (記録) を行う。
最初の30分は器具に順応させるための時間である。

【００９０】 意識の状態を次の５段階で規定した： −段階１：活発な意識状態； −段階２：動物は横になっているが、頭部は緊張した警戒状態に保たれ、眼は開
いている； −段階３：動物がやや眠そうで嗜眠状態：眼は時々開きつつ閉じていて、姿勢が
動かず、刺激でも変化しない； −段階４：横になった深い眠りの状態：頸部が弛緩し、頭部を羽の下または後方
に投げ出した特徴的な姿勢； −段階５：持続した睡眠：眼を閉じ、動かず、頭部が下がる (カタトニー<catat
onic>)。

【００９１】 これらの５段階は、この種の動物の脳波プロットの検査において規定された意
識と睡眠の段階にほぼ対応する。この対応関係は次の通りである： ・横になった深い眠り：段階４＝ "遅い波の睡眠(slow wave sleep)" (SWS) ・持続した睡眠＝ "睡眠様状態Ｉ(sleep-like state I)" (SLSI) 嗜眠段階３は、例えば、頭部が動いていて、逆説睡眠期に相当する可能性もあ
る。

【００９２】 ヒヨコは、訓練を積んだ観察者によって、動物が起きた後、少なくとも１時間
の連続ビデオ監視を続けながら観察される。 ヒヨコの行動の観察を確認する目的で、一定間隔で次の２種類の刺激を使用し
た： −飼育器のガラスを、ヒヨコのくちばしに匹敵するようなプラスチック製の物体
で軽くたたいて発生させた音。これは温和な刺激に相当する。これを観察の時期
ごとに (即ち、５分ごとに) 行う。 −通常の餌を入れた金属製給餌器を差入れ、飼育器内に２分間入れておく。これ
は視覚、聴覚および嗅覚に働きかける強力な刺激である。これを15分ごと、即ち
、各試験において少なくとも６回行う。

【００９３】 覚醒状態（意識段階）は、餌または飲料水を探し、かつ摂取する意識的で勤勉
な行動が出現した状態であると規定する。 睡眠時間 (ＳＴ) は、浅い眠り (段階３) 、深い眠り (段階４) および持続し
た睡眠 (段階５) の各期の持続時間の合計時間であると規定する。覚醒の後に続
く鎮静時間は、段階２に対応する。

【００９４】 眠りに落ちる (falling-asleep) 時間 (ＦＡＴ) とは、活発な意識状態 (段階
１) から非意識状態 (段階３、４および５) に移行するまでに要した時間 (最短
時間) に等しい時間である。

【００９５】 誕生から48時間は常時照明のプログラム、その後は試験時間まで日中12時間(8
.00 am〜8.00 pm)および暗12時間(8.00 pm〜8.00 am)の交互照明のプログラムを
受けさせた、10〜14日齢のヒヨコの昼間の活動に対する試験物質の睡眠および鎮
静効果を次の表６に示す。試験は2.00 pm から3.00 pm での日中に行う。

【００９６】 各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなるバッチについていくつかの系列
の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコからなる各バッチの平均値で
ある。バッチ数が２以上である場合には、表示した数値は測定された平均限界値
である。

【００９７】

【表６】

【００９８】 特定の理論に拘束されることを望むものではないが、下記の説明を提唱するこ
とができよう。 本試験の実施条件 (投与時間は試験動物が照明を受けている期間内の2.00 pm
ないし3.00 pm の間である) では、メラトニンは催眠活性を示さない。

【００９９】 ヒヨコに交互および常時照明のプログラムを続けて受けさせることにより、メ
ラトニンがその構造に固有の直接的な催眠活性を示さないことを、我々は実験に
より確かめた。メラトニンの催眠活性は、メラトニンの投与時におけるヒヨコの
松果体中のＮ−アセチルトランスフェラーゼ (ＮＡＴ) 酵素の活性に依存する。
このＮＡＴ酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にＮＡＴ酵素が存在
すると、メラトニンのＩＭ投与は強い効力での催眠効果を誘発する (生体重 100
ｇ当たりメラトニン１μmol に等しい用量で、睡眠時間が 250〜300 分) 。従っ
て、メラトニンは、直接的な催眠活性を持つアセチル化代謝産物の前駆物質であ
る。本発明の化合物は、催眠性のあるメラトニンアセチル化代謝産物の類似物で
ある。

【０１００】 メラトニンとは異なり、上に記載した本発明の誘導体はすべて直接的な催眠お
よび鎮静活性を有し、これらの活性は、投与時間、即ち、ＣＮＳ中のＮ−アセチ
ルトランスフェラーゼ酵素の濃度水準、に無関係である。

【０１０１】 上で得られた結果は、本発明に係る誘導体の催眠効果が、参照物質 (ペントバ
ルビタール、メラトニン) より高く、ジアゼパムと同等であるか、それよりさら
に優れていることを示している。

【０１０２】 従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の失調に付随または関連する
症状の治療に特に有利である。これらの誘導体は特に催眠性または鎮静性の医薬
品として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ (72)発明者 ジャクシィ、ジャン−クロード フランス国、Ｆ−86180ブクセロール、リ ュー・プランティ、46 (72)発明者 カラム、オマール フランス国、Ｆ−86000ポワチエ、リュ ー・トゥサン・ラバンチュール、12 (72)発明者 ズニーノ、ファビアン フランス国、Ｆ−86180ブクセロール、リ ュー・デ・カートル・シプレ、55 (72)発明者 ジョアント、マリ−ポール フランス国、Ｆ−86000ポワチエ、パサー ジュ・ドゥ・ブルベデル、28 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 AA04 AA18 BB04 BB09 CC01 CC03 DD02 EE02 EE03 HH01 HH02 JJ04 JJ09 KK02 KK04 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZC20

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式Ｉで示されるピロロ[3,4-b]キノリン誘導体、対
   応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体もしくはそれらのあらゆる比率
   での混合物およびそれらの薬学的に許容される塩。 【化１】 式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味し、 【化２】 は次式で示される２価基を意味し、 【化３】 R₁は炭素数１〜３の低級アルキル基もしくは炭素数３〜６の低級シクロアルキ
   ル基を表わすか、またはR₁は、R₄に結合した低級アルキル基を表わして、０、１
   または２個の不飽和結合を含む６員環を形成しており、 R₂、R₃、R₄およびR₅は、互いに独立して、水素原子、炭素数１〜３の低級アル
   キル基、炭素数３〜６の低級シクロアルキル基、またはフェニル基を表わす。
2. 【請求項２】 R₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または
   シクロプロピル基を表わす請求項１記載の誘導体。
3. 【請求項３】 下記化合物より構成される群から選ばれることを特徴とする
   、請求項１または２記載の誘導体： ・２−アセチル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
   ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・２−ブチリル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
   ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・２−シクロプロピルカルボニル−７−メトキシ−３−メチレン−９−オキソ−
   1,3,4,9−テトラヒドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・１−エチル−９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2-b
   ]キノリン−4,7−ジオン、 ・９−メトキシ−１−フェニル−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドリジノ[1,2
   -b]キノリン−4,7−ジオン、 ・２−アセチル−７−メトキシ−３−メチル−９−オキソ−1,3,4,9−テトラヒ
   ドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・７−メトキシ−３−メチル−２−チオアセチル−９−チオキソ−1,3,4,9−テ
   トラヒドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・２−アセチル−3,3−ジメチル−７−メトキシ−９−オキソ−1,3,4,9−テトラ
   ヒドロピロロ[3,4-b]キノリン、 ・１−エチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドリジノ
   [1,2-b]キノリン−4,7−ジチオン、 ・1,1−ジエチル−９−メトキシ−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロインドリ
   ジノ[1,2-b]キノリン−4,7−ジチオン。
4. 【請求項４】 Ｘが酸素原子を表わす請求項１〜３のいずれか１項に記載の
   一般式Ｉで示される誘導体の製造方法であって、一般式II 【化４】 (式中、R₁およびＡは請求項１と同じ意味) で示される化合物を、水素化ナトリ
   ウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で酸素により、また
   は過ヨウ素酸塩により、酸化することによる方法。
5. 【請求項５】 Ｘが硫黄原子を表わす請求項１〜３のいずれか１項に記載の
   一般式Ｉで示される誘導体（Ｘ＝Ｓ）の製造方法であって、一般式Ｉで示される
   対応する酸素誘導体 (Ｘ＝Ｏ) に対して、ローウェッソン試薬または五硫化リン
   を作用させることによる方法。
6. 【請求項６】 医薬品として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項
   に記載の誘導体または請求項４もしくは５のいずれかに記載の製造方法により得
   られた誘導体。
7. 【請求項７】 メラトニン活性の失調に付随する症状の治療における医薬品
   として使用するための、請求項６記載の誘導体。
8. 【請求項８】 催眠性医薬品として使用するための、請求項６または７のい
   ずれかに記載の誘導体。
9. 【請求項９】 鎮静性医薬品として使用するための、請求項６または７のい
   ずれかに記載の誘導体。