JP4051712B2 - 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 - Google Patents

新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 Download PDF

Info

Publication number
JP4051712B2
JP4051712B2 JP50996096A JP50996096A JP4051712B2 JP 4051712 B2 JP4051712 B2 JP 4051712B2 JP 50996096 A JP50996096 A JP 50996096A JP 50996096 A JP50996096 A JP 50996096A JP 4051712 B2 JP4051712 B2 JP 4051712B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboline
methoxy
group
tetrahydro
methylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50996096A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10505606A (ja
Inventor
フルティラン，ジャン−ベルナール
フルティラン，マリアンヌ
ジャクシィ，ジャン−クロード
ジョアント，マリ−ポール
ビオロ，ブリューノ
カラム，オマール
Original Assignee
セ・エ・エム・ア・エフ
ラボラトワール・ブザン・イスコベスコ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セ・エ・エム・ア・エフ, ラボラトワール・ブザン・イスコベスコ filed Critical セ・エ・エム・ア・エフ
Publication of JPH10505606A publication Critical patent/JPH10505606A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4051712B2 publication Critical patent/JP4051712B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、メラトニン作用性（メラトニン・アゴニスト、melatonin agonist）の新規なβ−カルボリン誘導体およびナフタレン構造の類似物と、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての用途に関する。
メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら（Lerner et al．）（J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587）により単離された松果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン（日周期）作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。
そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療への使用、さらには避妊薬や鎮痛薬としての使用が考えられてきた。
しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、肝臓を最初に通過した時に有効成分の90％以上が抽出されてしまうことを考えると、非常に満足できるものであるとは証明されていない。
各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらからメラトニンの置換基に関するか（WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352またはWO-A-93/11761）、或いはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環に関する（FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124）２つの研究ルートが実証されている。
この特許出願にかかる発明は、改善された活性を示すメラトニン類似物を開発するための新規ルートを提案するものである。
かくして、本発明は、下記一般式Ｉで示される新規なカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにこれらの治療に許容される塩に関する。
Figure 0004051712
式中、
−Ｘ−は、式：＞Ｎ−Ｒ5または−Ｒ6Ｃ＝ＣＲ7−で示される２価基を意味し、
Figure 0004051712
または＞Ｃ＝Ｏで示される２価基を意味し、
Figure 0004051712
は、炭素数１、２または３の飽和または不飽和アルキレン基を意味し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、
Ｒ5は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基を意味し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、または低級アルキル、シクロアルキル、低級ペルハロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルキル、ホルミル、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニルオキシ、ペルハロ（低級）アルキルカルボニル、ペルハロ（低級）アルキルカルボニルオキシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、任意に置換されていてもよいカルボンアミド、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、或いは不飽和脂肪族鎖を意味し、
Ｒ6とＲ7、Ｒ5とＲ8、およびＲ8とＲ9は結合して環を形成していてもよく、
Ｒ10は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、不飽和脂肪族鎖、アラルキル基、または式：
Figure 0004051712
で示される基を意味し、
Ｒ11は、酸素原子、イオウ原子、またはＮ−Ｒ14基を意味し、
Ｒ12は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは低級アラルキル基、または不飽和脂肪族鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、低級ペルハロアルキル基、アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニル基、または低級アルコキシ基を意味し、
Ｒ13は、水素原子、または低級アルキル、シクロアルキル、カルボキシル、（低級）アルキルオキシカルボニルもしくは任意に置換されていてもよいカルボンアミド基、または不飽和脂肪族鎖を意味し、
Ｒ14は、水素原子、または低級アルキル基、不飽和脂肪族鎖、低級アラルキルもしくはアリール基を意味し、
Ｒ1−Ｒ2、Ｒ2−Ｒ3およびＲ3−Ｒ4は、ヘテロ原子を含み、または含まない、別の芳香環または非芳香環の一部を形成していてもよく、
Ｒ9およびＲ12は結合して、少なくとも５員環、好ましくは６員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、この環は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに互いに独立してヒドロキシル基、または低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい１または２以上の基で置換されていてもよい。「低級アルキル」、「低級アルコキシ」および「ペルハロ（低級）アルキル」は、アルキル残基部分の炭素数が１〜６である基を一般に意味するものである。これらは好ましくは直鎖または分岐鎖C1〜C4アルキル基であり、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル基から選ばれる。
「不飽和脂肪族鎖」は、好ましくは不飽和のC2〜C6炭化水素鎖を意味するものである。
「アリール」は、一般に芳香族およびヘテロ芳香族基を包含し、特にフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、およびナフチル基から選ばれたアリール基を意味する。
アリール基は、特に上に定義した低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン基からから選ばれた１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。
「低級アラルキル」とは、上に定義した低級アルキルとアリールとの組合わせを意味すると理解されよう。この基は好ましくはベンジル基で、この基は場合により置換されていてもよい。
ハロゲン基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。
ペルハロ基は好ましくはペルフルオロ基である。
Ｒ1−Ｒ2、Ｒ2−Ｒ3およびＲ3−Ｒ4が、ヘテロ原子を含んでいてもよい別の芳香環の一部を形成している場合、この芳香環は、場合により置換されていてもよい別のベンゼン環か、または場合により置換されていてもよいピリジン環であることが好ましい。
Ｒ1−Ｒ2、Ｒ2−Ｒ3、またはＲ3−Ｒ4が別の非芳香環の一部を形成している場合、これらは一緒に、式：−Ｏ−（ＣＨ2）m−（ｍは２または３に等しい）で示される場合により置換されていてもよい２価基、または式：−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ｐは１または２に等しい）で示される場合により置換されていてもよい２価基を形成していることが好ましい。
上記の誘導体が少なくとも１つの不斉炭素原子を含有する場合、本発明は対応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体もしくはあらゆる比率でのその混合物に関する。
本発明に係る誘導体の治療に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機または無機塩であり、具体例としては、塩酸塩、トシル酸（トルエンスルホン酸）塩、メシル酸（メタンスルホン酸）塩、およびクエン酸塩、ならびに一般式Ｉで示される化合物の水和物もしくは半水和物（hemihydrates）のような溶媒和物である。
本発明はより具体的には、一般式ＩにおいてＲ10が好ましくは式：
Figure 0004051712
で示される基を意味し、Ｒ11が酸素原子を意味する誘導体に関する。
有利には、置換基Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は水素原子以外の基であり、好ましくはヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味する。
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は好ましくは水素原子を意味する。
本発明に係る好ましい誘導体では、Ｒ13は水素原子を意味し、Ｒ12は有利には、任意にＲ9に結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、アリール、アラルキル、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基である。
各種のβ−カルボリン誘導体が、合成中間体として、技術情報誌に記載されている
Figure 0004051712
かかる公知の誘導体は、一般式Ｉにおいて、
Figure 0004051712
で示される２価基を意味し、
Ｒ8およびＲ9が水素原子を意味し、
−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ13が水素原子を意味し、
Ｒ3がメトキシ基を意味し、
Ｒ4がニトロ基を意味し、そして
Ｒ10がメチルカルボニルまたはフェニルカルボニル基を意味する、
誘導体である。
かかる誘導体はまた、一般式Ｉにおいて、
Figure 0004051712
で示される２価基を意味し、
Ｒ8およびＲ9が水素原子を意味し、
−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味し、
Ｒ1〜Ｒ5およびＲ13が水素原子を意味し、
Ｒ10がＣＯ−Ｒ12基を意味し、そして
Ｒ12がメチル、トリフルオロメチル、フェニル、２−ヨードフェニル、ピリジルまたはフリル基を意味する、
誘導体である。
上に述べた誘導体は合成中間体としてしか説明されておらず、治療活性を有することが知られていないことは、明らかである。これらの公知の誘導体は、医薬品として、特にメラトニン・アゴニストとしてだけは、本発明の一部を構成する。
治療活性を持つことが従来技術に記載されている唯一のβ−カルボリン誘導体は、Siddiqui et al.（Fitoterapia, vol. LXI, No.5, pp. 425-433）により記載された抗菌活性を示すハルマリン誘導体である。
かかる誘導体は、一般式Ｉにおいて、
Figure 0004051712
で示される２価基を意味し、
ここで、Ｒ8およびＲ9が水素原子を意味し、
−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味し、
Ｒ2、Ｒ5およびＲ13が水素原子を意味し、
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4の１つがメトキシ基を、残りが水素原子を意味し、そして
Ｒ10が、メチルカルボニル基を意味する、
誘導体である。
この誘導体は抗菌剤としてしか説明されておらず、そのメラトニン・アゴニスト活性の点だけでは本発明の一部を構成する。
本発明はまた、上記の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも関する。
Ｒ11が酸素原子を意味し、
Figure 0004051712
（ｎは１または２に等しい）で示される基を意味し、Ｒ9とＲ12とが環を形成しておらず、Ｒ8およびＲ9が（低級）アルキルオキシカルボニル基以外の基を意味する特定の場合において、一般式Ｉで示される誘導体は、下記一般式IIaまたはIIb
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、アシル化剤（酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、またはイソシアネート）と反応させるか、エステルとのエステル交換反応により、直接得ることができる。こうして、下記一般式Ｉ'aで示される誘導体が得られる。
Figure 0004051712
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味である。
一般式IIaで示される誘導体を得るには、一般式IIIa
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される化合物を、適当な溶媒、例えば、トルエンまたはキシレン中で五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）またはオキシ塩化リン（ＰＯCl3）と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー（Bischeler-Napieralski）反応を行う。この種の誘導体はまた、一般式IIbで示される誘導体を過マンガン酸で酸化することによっても調製できる。
Ｘが式：−ＣＲ6＝ＣＲ7−である一般式IIaで示される誘導体を得るには、一般式IIbで示される誘導体を酸化する。
一般式IIbで示される誘導体を得るには、一般式IIIb
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味）で示される誘導体を、一般式：Ｒ8−ＣＯ−Ｒ9で示される化合物またはケタール、アセタールもしくはエノールエーテルのようなその化学的均等物（Ｒ8およびＲ9は上記と同じ意味）と反応させることにより、ピクテ−スペングラー（Pictet-Spengler）反応を行う。
アシル化剤が無水トリフルオロ酢酸［（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ］である特定の場合において、一般式IIaで示される化合物のアシル化反応は、一般式Ｉ'aの他に、下記の一般式Ｉ'b
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ13、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、Ｒ15はＣＦ3基を意味する）で示される化合物（ＺおよびＥ異性体）も生ずる。
Ｒ8またはＲ9が（低級）アルキルオキシカルボニル基を意味する特定の場合においては、ビシュラー−ナピエラルスキー反応は、Ｒ15が低級アルコキシ基を意味する一般式Ｉ'bで示される化合物を直接生ずる。
Ｒ9およびＲ8が環を形成するために結合している一般式Ｉで示される誘導体は、ビシュラー−ナピエラルスキー反応を上記の条件下で、一般式IIIc
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同じ意味であり、ｎは２、３、４または５に等しい）で示される環式イミドに対して行うことにより得られる。こうして、一般式Ｉ'c
Figure 0004051712
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記と同じ意味）で示される誘導体が得られる。
10−メトキシハルマラン（10-methoxyharmalan）ような一般式IIで示される出発物質、ならびにメラトニン、トリプタミン、５−メトキシトリプタミンおよび４−メトキシフェニルヒドラジンのような一般式IIIで示される出発物質は、市販されているか、或いはナフチル系列の誘導体についてはChim. Ther., 1966, 57に記載されているか、或いはこれらの誘導体から調製することができる。
本発明はまた、上記一般式IIIa、IIIbおよびIIIcで示される誘導体、ならびに一般式IIaおよびIIbで示される中間体にも関する。これらは、特に一般式Ｉで示される誘導体の製造に有用である。
一般式Ｉで示される誘導体の鏡像異性体およびそれらのあらゆる割合での混合物は、ラセミ混合物の通常の分割方法、特に酸の存在下での選択的結晶化により得ることができる。
以下に示す本発明に係る誘導体の製造の実施例により本発明を例示することができるが、但し、これらは本発明の範囲を制限することを意図したものではない。以下において、実施例13〜21、23、24は参考例である。
一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ1、Ｒ4、およびＲ13が水素原子を意味し、Ｒ11が酸素原子を意味し、
Figure 0004051712
で示される基を意味し、
Figure 0004051712
で示される基を意味し、−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表Ｉに示す。
Figure 0004051712
一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ1、Ｒ4、およびＲ13が水素原子を意味し、Ｒ11が酸素原子を意味し、
Figure 0004051712
が式：−ＣＨ2−ＣＨ＜で示される基を意味し、
Figure 0004051712
で示される基を意味し、−Ｘ−が式：−ＣＨ＝ＣＨ−示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IIに示す。
Figure 0004051712
一般式Ｉ'aにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ13が水素原子を意味し、Ｒ11が酸素原子を意味し、
Figure 0004051712
が式：−ＣＨ2−ＣＨ＜で示される基を意味し、
Figure 0004051712
で示される基を意味し、−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IIIに示す。
Figure 0004051712
一般式Ｉ'bにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、およびＲ13が水素原子を意味し、
Figure 0004051712
が式：−ＣＨ2−ＣＨ＜で示される基を意味し、−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表IVに示す。
Figure 0004051712
一般式Ｉ'cにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ13が水素原子を意味し、
Figure 0004051712
が式：−ＣＨ2−ＣＨ＜で示される基を意味し、−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味し、ｎが３に等しい誘導体の例を、次の表Ｖに示す。
Figure 0004051712
一般式Ｉにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ13が水素原子を意味し、Ｒ10が−ＣＯＣＨ3基を意味し、
Figure 0004051712
が式：（ＣＨ2）n−ＣＨ＜で示される基を意味し、
Figure 0004051712
が式：＞Ｃ＝Ｏで示される基を意味し、−Ｘ−が式：＞Ｎ−Ｒ5で示される２価基を意味する誘導体の例を、次の表VIに示す。
Figure 0004051712
上の表Ｉ〜VIに示した一般式Ｉで示される生成物の合成について以下に詳述する。
実施例１
１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ13Ｎ2Ｏ2Ｆ5 Ｍ＝360.28 g・mol-1
10−メトキシハルマラン（150mg）のピリジン（2ml）溶液に、PFPA（1.1当量）を添加する。５分間反応させた後、混合物を加水分解し、CH2Cl2で抽出する。粗生成物をその後フラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：石油エーテル／EtOAc, 50/50）。１−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが回収される（85mg、収率35％）。
融点 148〜150℃
ＮＭＲ: 1H(CD3COCD3): 2.98(t, 6Hz, 2H, H-4); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.18(t, 6Hz, H-3); 5.39(broad s, 1H, ビニル H); 5.71(s, 1H, ビニル H); 6.83(dd, 8.8 + 3Hz, H-8); 7.01(d, 3Hz, 1H, H-5); 7.26(d, 8.8Hz, 1H, H-7); 8.47(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 22.3(C-4); 46.4(t, 3Hz, C-3); 56.0(OCH3); 101.1 + 103.3(ビニル C + C-5); 112.1 + 114.1(C-7 + C-8); 112.2(C-4a); 127.1 + 132.3(C-5a + C-8a); 129.8(C-1a); 134.7(C-1); 154.8(C-6)。
質量スペクトル： m/z: 360(M+・), 241,213
精密質量：計算値：360.0897
実測値：360.0888
実施例２
１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ2Ｆ3 Ｍ＝310.28 g・mol-1
10−メトキシハルマラン（40mg）のトリエチルアミン（1ml）溶液にTFA（2.2当量）を添加する。０℃で15分間反応させた後、混合物を加水分解し、CH2Cl2で抽出する。得られた粗生成物をその後、分取用プレートでクロマトグラフィー処理する（溶離液：CH2Cl2）。１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが回収される（収率20％）。
融点 184℃
ＮＭＲ：1H(CD3COCD3): 2.97(t, 5.1Hz, 2H, H-4); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.14(t, 5.1Hz, H-3); 5.37(broad s, 1H, ビニル H); 5.70(s, 1H, ビニル H); 6.84(dd, 9.5 + 2.9Hz, H-8); 7.01(d, 2.9Hz, 1H, H-5); 7.26(d, 9.5Hz, 1H, H-7); 10.41(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 22.1(C-4); 46.4(C-3); 56.0(OCH3); 101.1 + 103.6(ビニル C + C-5); 112.1 + 114.5(C-7 + C-8); 112.2(C-4a); 127.2 + 132.2(C-5a + C-8a); 129.8(C-1a); 136.4(C-1); 154.8(C-6)。
質量スペクトル： m/z: 310(M+・), 213, 185
精密質量：計算値：310.0929
実測値：310.0924
実施例３
１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝242.27 g・mol-1
０℃に冷却した無水酢酸（１ml）にギ酸（0.5ml）を滴下する。得られた混合物を50℃に15分間加熱する。０℃にすばやく冷却した後、10−メトキシハルマラン（200mg）を少しづつゆっくり添加し、この媒質を２時間攪拌したままにする。粗生成物を次いで蒸発乾固し、クロマトグラフィー（溶離液：EtOAc／石油エーテル50／50）により分離すると、１−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。
融点 180〜181℃
ＮＭＲ：1H(CDCl3): 2.89(t, 2H, H-4); 3.84(s, 3H, OCH3); 4.06(t, H-3); 4.84 + 4.89(2s, 2H, ビニル H); 6.91(d, 1H, H-7); 6.91(s, 1H, H-5); 7.21(d, 1H, H-8); 8.27(broad s, 1H, N-H); 8.7(s, 1H, ホルミル H)。
質量スペクトル： m/z: 242(M+・), 213(100), 199, 170。
実施例４
１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝256.30 g・mol-1
10−メトキシハルマラン（１mmol）のピリジン（２ml）溶液に、無水酢酸（1.1当量）を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 196〜198℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.29(s, 3H, NCOCH3); 2.85(t, 6Hz, 2H, H-4); 3.85(s, 3H, OCH3); 4.12(t, 6Hz, H-3); 4.97(broad s, 1H, ビニル H); 5.35(s, 1H, ビニル H); 6.89(dd, 8 + 2Hz, H-7); 6.91.(s, 1H, H-5); 7.22(d, 8.6Hz, 1H, H-8); 8.47(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 17.6 + 22.9(C-4 + CH3アミド); 43.6(C-3); 56.0(OCH3); 101.1 + 103.3(ビニル C + C-5); 111.9 + 114.1(C-7 + C-8); 113.9(C-4a); 127.3 + 132.3(C-5a + C-8a); 130.5(C-1a); 138.1(C-1); 154.6(C-6); 170.2(C=0)。
質量スペクトル： m/z: 256(M+・), 213(M-COCH3), 185, 170。
精密質量：計算値：256.1212
実測値：256.1208
実施例５
１−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝270.33 g・mol-1
10−メトキシハルマランのピリジン溶液に、無水プロピオン酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 174〜175℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 1.96(t, 3H, CH3 エチル); 2.63(q, 2H, CH2 エチル); 2.83(t, 2H, H-4);3.85(s, 3H, OCH3); 4.12(t, 2H, H-3); 5.01(broad s, 1H, ビニル H); 5.37(s, 1H, ビニル H); 6.88(dd, H-7);6.91(s, 1H, H-5); 7.22(d, 1H, H-8); 8.53(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 10.1(CH3 エチル); 21.7(C-4); 27.6(CH2 エチル); 43.9(C-3); 56.0(OCH3); 100.9 + 101.0(vinyl C + C-5); 112.0 + 114.1(C-7 + C-8); 113.0(C-4a); 127.0 + 130.0 + 132.0(C-5a + C-8a + C-1a); 137.0(C-1); 154.5(C-6); 174.0(C=0)。
質量スペクトル： m/z: 270(M+・), 213(100), 170。
精密質量：計算値：270.1368
実測値：270.1364
実施例６
１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝284.35 g・mol-1
10−メトキシハルマラン（１mmol）のピリジン（２ml）溶液に、無水酪酸（1.1当量）を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。
１−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 188〜190℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 0.91(t, 3H, CH3 プロピル); 1.69(m, 2H, CH2 エチル); 2.58(m, 2H, CH2-CO); 2.83(t, 2H, H-4); 3.85(s, 3H, OCH3); 4.13(t, 2H, H-3); 5.01(broad s, 1H, ビニル H); 5.35(s, 1H, ビニル H); 6.88(dd, H-7); 6.91(s, 1H, H-5); 7.23(d, 1H, H-8); 8.46(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 13.8(CH3 プロピル); 19.3(CH2CH3); 21.8(C-4); 36.2(CH2CON); 43.9(C-3); 55.9(OCH3); 101 + 101.6(ビニル C + C-5); 112 + 114(C-7 + C-8); 113.5(C-4a); 127.3 + 130.7 + 132.2(C-5a + C-8a + C-1a); 137.8(C-1); 154.5(C-6); 173.2(C=O)。
質量スペクトル： m/z: 284(M+・), 270, 213(100), 170。
精密質量：計算値：284.1525
実測値：284.1522
実施例７
１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝282.34 g・mol-1
10−メトキシハルマランの無水ジクロロメタン溶液に、シクロプロピルカルボニルクロライドを添加する。溶液が透明になり、これを０℃で１時間攪拌する。ジクロロメタンを蒸発させた後、１−メチレン−２−シクロプロピルカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンを、シリカによるクロマトグラフィー（石油エーテル／EtOAc, 50／50）で回収する（この生成物は光に当たると黄色に変色する）。
融点 162〜163℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 0.78 + 1.10(2 m, 2H + 2H, 2 x シクロプロパンのメチレン); 2.27(m, 1H, シクロプロパンのCH); 2.85(t, 2H, H-4); 3.86(s, 3H, OCH3); 4.16(t, H-3); 5.16(broad s, 1H, ビニル H); 5.30(s, 1H, ビニル H); 6.86(dd, H-7); 6.92(d, 1H, H-5); 7.24(d, 1H, H-8); 8.09(broad s, 1H, N-H)。
13C(CDCl3): 8.9 + 13.3 + 14.1(シクロプロピル); 21.7(C-4); 43.7(C-3); 55.9(OCH3); 100.8 + 101.0(ビニル C + C-5); 111.9 + 113.9(C-7 + C-8); 113.3(C-4a); 127.3 + 132.4(C-5a + C-8a); 130.7(C-1a); 137.8(C-1); 154.4(C-6); 173, 6(C=O)。
質量スペクトル： m/z: 282(M+・), 267, 213。
精密質量：計算値：282.1368
実測値：282.1370
実施例８
１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝318.37 g・mol-1
10−メトキシハルマランのピリジン溶液に、無水安息香酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 192〜193℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.95(t, 6Hz, 2H, H-4); 3.86(s, 3H, OCH3); 4.20(t, 6Hz, H-3); 4.43(broad s, 1H, ビニル H); 5.06(s, 1H, ビニル H); 6.87(dd, H-7); 6.95(d, 1H, H-5); 7.15(d, 1H, H-8); 7.30-7.45(m, 5H, COC6H5の芳香族H); 8.33(broad s, 1H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 318(M+・), 289(100), 213(M-COC6H5), 170。
精密質量：計算値：318.1368
実測値：318.1370
実施例９
１−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3 Ｍ＝286.33 g・mol-1
10−メトキシハルマランのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（1.5当量）を添加し、この混合物を０℃に冷却する。次いで、クロロギ酸エチルのジクロロメタン溶液（1/5 v/v）を滴下する。得られた混合物を、出発物質が消失するまで（２時間）０℃で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィープレート上で分離する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。
融点 130〜134℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 1.27(t, 3H, エチルのCH3); 2.81(t, 2H, H-4); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.01(t, 2H, H-3); 4.20(q, 2H, H-3); 5.34(s, 1H, ビニル H); 5.48(s, 1H, ビニル H); 6.79(dd, H-7); 6.99(d, 1H, H-5); 7.22(d, 1H, H-8); 10.22(broad s, 1H, N-H)。
実施例10
１−メチレン−２−（N−フェニル）カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ2 Ｍ＝333.38 g・mol-1
10−メトキシハルマランの無水エーテル溶液に、フェニルイソシアネートを添加する。この混合物を１時間30分攪拌した後、45℃に30分間加熱する。濾過後にエーテルで洗浄して、１−メチレン−２−（N−フェニル）カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンを回収する。
融点 151〜154℃
ＮＭＲ: 1H(DMSO/CDCl3, 2/1): 2.80(m, 2H, H-6); 3.77(s, 3H, OCH3); 3.96(m, H-7); 5.09 + 5.61(2s, 2H, ビニル H); 6.86(m, 1H, H-7); 7.29(d, 1H, H-5); 7.48(d, 1H, H-8); 8.48 + 11.09(2 broad s, 2H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 213(M-120 CONHC6H5), 170, 119。
実施例11
１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝270.33 g・mol-1
25mlの丸底フラスコ中でメラトニン（600mg）をDMSO（２ml）に溶解し、次いで水酸化カリウム（６粒、約300mg）を加える。15分間攪拌した後、ヨウ化メチル（0.6ml）を添加する。混合物を一晩攪拌し、水で希釈した後、２Ｎ塩酸で酸性にする。抽出（ジクロロメタンで３回）後、抽出液を酸性の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ｎ−２−［（５−メトキシ−１−メチル）インドール−３−イル］エチルアセトアミドが得られる；FAB m/z 334（MH+・）。
この生成物について、POCl3のトルエン溶液を用いて、ビシュラー−ナピエラルスキー反応を行って、１−メチル−10−メトキシハルマランを得る。
１−メチル−10−メトキシハルマランのピリジン溶液に無水酢酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 142〜143℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.14(s, 3H, NCOCH3); 2.79(t, 2H, H-4); 3.80(s, 3H, NCH3); 3.88(s, 3H, OCH3); 4.02(t, 6Hz, H-3); 5.27(s, 1H, ビニル H); 5.69(s, 1H, ビニル H); 6.89(dd, H-7); 6.99(s, 1H, H-5); 7.34(d, 8.6Hz, 1H, H-8)。
13C(CDCl3): 21.6 + 22.4(C-4 + CH3 アミド); 32.4(CH3-N); 43.3(C-3); 56.0(OCH3); 101 + 107.0(ビニル C + C-5); 110.3 + 114.0(C-7 + C-8); 113.5(C-4a); 126 + 131.5 + 134.9(C-5a + C-8a + C-1a); 138.9(C-1); 155(C-6); 169.7(C=O)。
質量スペクトル： m/z: 270(M+・), 255, 227(100), 213。
精密質量：計算値：270.1368
実測値：270.1370
実施例12
１−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝286.33 g・mol-1
10,11−ジメトキシハルマランのピリジン溶液に無水酢酸を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 142〜143℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.27(s, 3H, NCOCH3); 2.82(t, 6Hz, 2H, H-4); 3.92(s, 6H, 2OCH3); 4.11(t, 6Hz, H-3); 4.90(broad s, 1H, ビニル H); 5.20(s, 1H, ビニル H); 6.85 + 6.89(2s, 2H, H-5 + H-8); 7.95(broad s, 1H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 286(M+・), 243, 229。
精密質量：計算値：286.1317
実測値：286.1320
実施例13
１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝256.30 g・mol-1
ハルマリン（200mg）のジクロロメタン（30ml）溶液に、塩化アセチル（1.2当量）を添加する。30分間反応させた後、トリエチルアミン（1.5当量）を添加する。５分後、混合物を加水分解し、CH2Cl2で抽出する。粗生成物を次いでフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、60／40）。１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン1が最初に溶出する（収率：50％）。
1O. Fisher, Ber., 1987, 30, 2481。
融点 197〜198℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.21(s, 3H, NCOCH3); 2.77(t, 6Hz, 2H, H-4); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.03(t, 6Hz, H-3); 5.03(s, 1H, ビニル H); 5.49(s, 1H, ビニル H); 6.70(dd, 8.6 + 2Hz, H-6); 6.87(broad s, 1H, H-8); .7.36(d, 8.6Hz, 1H, H-5); 10.25(broad s, 1H, N-H)。
13C(CD3COCD3): 22.3 + 23.2(C-4 + CH3 アミド); 44.4(C-3); 56.0(OCH3); 95.3(C-8); 101.1(ビニル C); 110.6(C-6); 113.9(C-4a); 120.5(C-5); 122.4(C-5a); 130.3(C-1a); 139.4 + 139.6(C-8a + C-1); 158.7(C-7); 170.1(C=O)。
質量スペクトル： m/z: 256(M+・), 213(M-COCH3), 186, 170。
実施例14
１−メチレン−２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ Ｍ＝226.27 g・mol-1
ハルマラン（１mmol）のピリジン（２ml）溶液に無水酢酸（1.1当量）を添加する。酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。１−メチレン−２−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが最初に溶出する。
融点 220〜222℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.29(s, 3H, NCOCH3); 2.85(t, 6Hz, 2H, H-4); 4.12(t, 6Hz, H-3); 4.97(broad s, 1H, ビニル H); 5.35(s, 1H, ビニル H); 6.9-7.5(m, 4H, 芳香族H); 8.4(broad s, 1H, N-H)。
実施例15
１−メチレン−２−アセチル−７−メトキシ−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロインドール［2,3−c］アゼピン
式：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝270.33 g・mol-1
ａ：フィッシャー反応後にOH基をClで置換（PPh3, CCl4）；
ｂ：親核置換反応、KCN、18-C-6；
ｃ：ニトリルの還元、LiAlH4、H2SO4；
ｄ：アシル化、無水酢酸／ピリジン；
ｅ：ビシュラー−ナピエラルスキー反応；
ｆ：アシル化、無水酢酸／ピリジン。
融点 190〜193℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.14(m, 2H, H-4); 2.19(s, 3H, NCOCH3); 2.78(t, 2H, H-4); 3.78(t, 2H, H-3); 3.86(s, 3H, OCH3); 5.03(s, 1H, ビニル H); 5.34(s, 1H, ビニル H); 6.89(d, 1H, H-8); 6.97(s, 1H, H-6); 7.20(d, 1H, H-9); 8.47(broad s, 1H, N-H)。
実施例16
６−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン
式：Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 Ｍ＝267.32 g・mol-1
２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチルアミン（1.35mmol）を塩酸水溶液（0.1N HCl、10ml）に溶解させる。次いで、エタノール71μLを添加する。この混合物を70℃に３時間加熱する。冷却後、媒質を水10mlで希釈し、次いでエーテル（10ml）で洗浄する。水相を20％水酸化ナトリウム20mlの添加で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを蒸発させて得た粗生成物を無水THFに溶解させる。この混合物を０℃に冷却し、これにKMnO4（3.34g）を35分間かけて少しづつ添加する。混合物を１時間攪拌した後、濾過する。溶媒を蒸発させると、６−メトキシ−１−メチル−２−アザ−3,4−ジヒドロフェナントレンが得られる。この生成物をアシル化（無水酢酸／ピリジン）すると、６−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザー1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレンになる。
融点 171〜172℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.24(s, 3H, CH3CO); 3.19(t, 2H, CH2-Ar); 3.92(s, 3H,OCH3); 4.15(t, 2H, CH2-N); 5.14 + 5.89(2s, 2H ビニル); 7.17(d + s, 2H, H-5 + H-7); 7.60 + 7.61(2s, 2H, H-9 + H-10); 7.72(d, 1H, H-8)。
質量スペクトル： m/z: 267(M+・), 224, 210, 194, 165, 152。
実施例17
７−メトキシ−１−メチレン−２−アセチル−２−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロフェナントレン
式：Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 Ｍ＝267.32 g・mol-1
２−（６−メトキシナフト−１−イル）エチルアミンから出発して、実施例16と全く同様にして合成。
融点 174〜175℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.23(s, 3H, CH3CO); 3.22(t, 2H, CH2-Ar); 3.93(s, 3H, OCH3); 4.13(t, 2H, CH2-N); 5.10 + 5.84(2s, 2H ビニル); 7.13(d, 1H, H-8); 7.21(dd, 1H, H-6); 7.63 + 7.67(2d, 2H, H-9 + H-10); 7.84(d, 1H, H-5)。
質量スペクトル： m/z: 267(M+・), 224, 210, 181, 153。
精密質量：計算値：267.1259
実測値：267.1260
実施例18
１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝258.32 g・mol-1
トリエチルアミン（0.08ml）を含有する無水ジクロロメタン（３ml）に、アドレノグロメルロトロピン1（111mg）を溶解させる。この媒質を０℃に冷却し、これにジクロロメタン（１ml）にとかした塩化アセチル（0.035ml）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカプレートでクロマトグラフィー処理する（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）。こうして１−メチル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。
1メルク・インデックス（Merck Index）第９版、161頁参照。
融点 198〜200℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 1.54 + 1.51(2d, 3H, 1位のCH3); 2.23(s, 3H, アミドのメチル); .2.76(m, 2H, H-4); 3.46 + 3.93(m, 2H, H-3); 3.82(s, 3H, OCH3); 4.95 + 5.73(2q, 1H, H-1); 6.83(dd, H-7); 6.9(s, 1H, H-5); 7.18(d, 1H, H-8); 8.5(broad s, 1H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 258(M+・), 243, 215, 201(100)。
精密質量：計算値：258.1368
実測値：258.1370
実施例19
１−（２−オキサ）プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3 Ｍ＝288.34 g・mol-1
水（９ml）にとかした５−メトキシトリプタミン（256mg）に塩酸（0.1ml）と1,1,2−トリメトキシエタン（0.17ml）を順に加える。得られた混合物を３時間還流加熱する。次いで媒質を塩酸水溶液（0.5N, 40ml）で希釈する。水相を酢酸エチルで洗浄した後、ｐＨが塩基性になるまで30％水酸化ナトリウム溶液で処理する。この混合物をクロロホルムで３回抽出する。蒸発後、１−（２−オキソ）プロピル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。
この生成物を、０℃でトリエチルアミンの存在下にジクロロメタン中の塩化アセチルで処理すると、クロマトグラフィーによる分離後に、１−（２−オキサ）プロピル−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンが得られる。
融点 170〜171℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.21(s, 3H, CH3 アミド); 2.75(m, 2H, H-4); 3.37(m, 3H, オキサプロピル鎖のOCH3); 3.83(s, 3H, 6位のOMe); 3.54-4.06(m, 4H, H-3 + CH2-O); 5.02 + 5.74(2t, 1H, H-1); 6.83(dd, H-7); 6.92(d, 1H, H-5); 7.19(d, 1H, H-8); 8.53(broad s, 1H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 288(M+・), 256, 213, 201(100)。
精密質量：計算値：288.1473
実測値：288.1470
実施例20
１−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ15Ｈ13Ｎ2Ｏ2Ｆ3 Ｍ＝310.27 g・mol-1
CARBO4（１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン）の合成中に副生物として得られる。
この１−トリフルオロアセチルメチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンは、１−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンの後に溶出する。
融点 170〜174℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 3.10(t, 2H, H-4); 3.81(m, 5H, OCH3 + H-3); 5.91(s, 1H, ビニル H); 6.98(dd, 1H, H-7); 7.14(d, 1H, H-5); 7.35(d, 1H, H-8); 10.5 + 10.86(2 broad s, H-N)。
質量スペクトル： m/z: 310(M+・), 241(100), 121。
精密質量：計算値：310.0929
実測値：310.0927
実施例21
１−（エトキシカルボニル）メチレン−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3 Ｍ＝286.33 g・mol-1
ENA2は、Ｎ−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］エトキシカルボニルアセトアミドにビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うことにより得られる。この出発物質は、マロン酸ジエチルと５−メトキシトリプタミンとの縮合反応で得られる。
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 1.29(t, 3H, CH3 エトキシ); 2.95(5, 2H, H-4); 3.56(td, 2H, H-3); 3.86(s, 3H, OCH3); 4.17(q, 2H, CH2 エトキシ); 4.88(broad s, 1H, ビニル H); 6.94(d, H-7); 6.96(s, 1H, H-5); 7.26(d, 1H, H-8); 8.04 + 8.30(2 broad s, 2H, N-H)。
質量スペクトル： m/z: 286(M+・), 240(100), 225, 184。
実施例22
９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ［2,3−a］キノリジン−４−オン
式：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2 Ｍ＝268.31 g・mol-1
５−メトキシトリプタミン（420mg）とグルタル酸ジエチル（460mg）との混合物を175℃に18時間加熱する。カラム（溶離液：EtOAc）で分離すると、アミドエステル２が得られる。この生成物を痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸のキシレン溶液で処理し、生成した水をディーン・スターク装置を用いて除去する。９時間還流加熱し、シリカプレートで分離すると、Ｎ−［２−（５−メトキシ）インドール−３−イルエチル］グルタルイミドが得られる。
Ｎ−［２−（５−メトキシ）インドール−３−イルエチル］グルタルイミド（100mg）の還流キシレン中の溶液に、五酸化リン（1.5g）を攪拌しながら添加する。５時間還流加熱した後、反応媒質を濾過する。固体を水に溶解させ、40％水酸化カリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去した後、９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ［2,3−a］キノリジン−４−オンをシリカプレート（溶離液：EtOAc／石油エーテル、50／50）で精製する。
融点 212〜214℃
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.46 + 2.63(2 m, 1H + 3H, 2H-2 + 2H-3); 2.87(m, 2H, H-6); 3.85(s, 3H, OCH3); 4.10(m, H-7); 5.50(t, 1H, H-1); 6.87(m, 1H, H-10); 6.94(s, 1H, H-8); 7.22(d, 1H, H-11); 11.67(broad s, 1H, H-12)。
質量スペクトル： m/z: 268(M+・), 216, 187, 173, 159(100)。
精密質量：計算値：268.1211
実測値：268.1210
実施例23
2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ［2,3−a］キノリジン−４−オン
式：Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ Ｍ＝238.28 g・mol-1
合成法：G.C. Morrison, W. Cetenko, J. Shavel Jr., J. Chem. Soc., 1964, 2771を参照。
ＮＭＲ: 1H(CDCl3): 2.49 + 2.60(2 m, 4H, H-2 + H-3); 2.91(t, 2H, H-6); 4.12(m, H-7); 5.51(t, 1H, H-1); 7.12 + 7.26(2t, 2H, H-9 + H-10); 7.35 + 7.53(2t, 2H, H-8 + H-11); 8.03(broad s, 1H, H-12)。
質量スペクトル： m/z: 238(M+・), 223, 209, 195, 167。
実施例24
２−アセチル−６−メトキシ−１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
式：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ3 Ｍ＝258.27 g・mol-1
参照： I.J. Pachter, R.H. Mohrbacher, D.E. Zacharias, J. Am. Chem. Soc., 83, 635（1961）。
融点： 215〜220℃
ＮＭＲ:1H(DMSO-d6): 2.52(s, 3H, NCOCH3); 2.99(broad s, 2H, H-4); 3.78(s, 3H, OCH3); 4.22(broad s, H-3); 6.95(m, 1H, H-7); 7.02(s, 1H, H-5); 7.31(d, 1H, H-8); 11.67(broad s, 1H, N-H)。
生物学的活性
上で調製した本発明に係る誘導体の催眠および鎮静効果（結果は下の表VIIに示す）を、チェアーラベル（chair label）JA657系の10〜14日齢のヒヨコ（chick）において、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウムおよびメラトニンという３種類の参照物質、ならびに3,4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体である10−メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性を示す２種類の精神刺激性化合物、の同じ効果と比較した。試験動物は、暗12時間（20.00時〜8.00時）と明（照明）12時間（8.00時〜20.00時）からなる交互照明のプログラムを受けさせる。室温は、ヒヨコ飼育の第１週中は25℃とし、第２週からは22℃とする。日中は、飼育器の床から30cmの高さに置いたハロゲンランプ（300Ｗ）により照明する。試験中のヒヨコの生体重は85〜120ｇの範囲であった。試験は14.00時から15.00時の間に行う。ヒヨコを同じ30cm×50cm×30cmの飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育する。試験物質を、水／エタノール（エタノール／蒸留水の50／50 V/Vの混合液）中の溶液として、生体重100ｇ当たり水／エタノール溶液0.2mlの割合で、大胸筋に筋肉内（IM）投与する。試験物質（本発明の新規化合物および参照物質）の投与量は、生体重100ｇ当たり0.5〜５μmolの範囲内である。プラシーボ（偽薬）は、生体重100ｇ当たり0.2mlのエタノール／蒸留水混合液（aa）である。エタノールを溶媒として使用するので、その効果を生理食塩水（0.9p. 100の濃度のNaCl溶液）または蒸留水の効果と事前に比較した。
試験物質の水／エタノール溶液は、正確に秤量した試験物質５〜50μmolに純エタノール１mlを加えて超音波で攪拌してから注射液調製用蒸留水１mlを加えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に段階希釈して調製した。表VIIは、生体重100ｇ当たり、エタノール／蒸留水混合液0.2ml中に溶解させた試験物質0.5ないし５μmolの用量での筋肉内投与後に得られた結果を示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に従って、生体重100ｇ当たり0.2mlの割合になるように調整する。
観察したパラメータは、２時間（これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の理論的な目覚め−睡眠サイクルに相当する）にわたる、ヒヨコの運動の活発さと意識の状態である。これらの状況をビデオカメラに90分間（最初の30分間は装置への順応の時間である）記録する。
運動の敏捷さを次の５段階で規定した：
−段階１：活発な覚醒状態；
−段階２：動物は横になっているが、頭部は緊張状態に保たれ、眼を開いている；
−段階３：動物が眠そうで軽い眠りの状態：眼は時々開きつつ閉じていて、姿勢が動かず、刺激でも変化しない；
−段階４：横になった深い眠りの状態：頸部が弛緩し、頭を羽の下または後方に投げ出した特徴的な姿勢；
−段階５：持続した睡眠：眼を閉じ、動かず、頭部が下がる（カタトニー<catatonic>）。
これらの５段階は、この種の動物の脳波の検査において規定された覚醒と睡眠の段階にほぼ対応する。この対応関係は次の通りである：
・横になった深い眠り：段階４＝”遅い波の睡眠（slow wave sleep）”（SWS）
・持続した睡眠＝”睡眠様状態Ｉ（sleep-like state I）”（SLSI）
眠そうな段階３は、例えば、頭部が動いているパラ（逆説）睡眠期に相当するかもしれない。
ヒヨコは、訓練を積んだ観察者によって、動物が起きた後、少なくとも１時間の連続ビデオ監視を続けながら観察する。
ヒヨコの行動の観察を確認するため、一定間隔で次の２種類の刺激を使用した：
−飼育器のガラスを、ヒヨコのくちばしに匹敵するようなプラスチック製の物体で軽くたたいて発生させた音。これは温和な刺激に相当する。これを観察の時期ごとに（即ち、５分ごとに）行う。
−通常の餌を入れた金属製給餌器（feeder）を差入れ、飼育器内に２分間入れておく。これは視覚、聴覚および嗅覚に働きかける強力な刺激である。これを15分ごと、即ち、各試験において少なくとも６回行う。
覚醒状態は、餌および飲料水を探し、かつ摂取する意識的で勤勉な行動が出現した状態であると規定する。
睡眠時間（ＳＴ）は、軽い眠り（段階３）、深い眠り（段階４）および持続した睡眠（段階５）の各期の持続時間の合計時間であると規定する。覚醒状態に続く鎮静時間は、段階２の持続時間に対応する。
眠りに落ちる（falling-asleep）時間（FAT）は、活発な覚醒状態（段階１）から非覚醒状態（段階３、４および５）に移行するまでに要した時間に等しい時間（最短時間）である。
出生から48時間までは常時（permanent）照明のプログラムで飼育し、その後は試験日まで昼12時間（8.00時〜20.00時）と夜12時間（20.00時〜8.00時）の交互照明のプログラムで飼育した10〜14日齢のヒヨコの昼間の活動に対する試験物質の睡眠および鎮静効果を次の表VIIに示す。試験は14.00時から15.00時の間の日中に行う。
各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなる複数のバッチについていくつかの系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコの各バッチにおける平均値である。バッチの数が２以上である場合には、表に示した数値は、観察された平均限界値である。
Figure 0004051712
Figure 0004051712
上記試験を実施した条件下（14.00時から15.00時までの間の動物が照明されている時間内に投与を行うスケージュル）では、メラトニンの催眠活性は０である。
ヒヨコを交互照明および常時照明の２つのプログラムで引き続いて飼育することにより、メラトニンはその構造に固有の直接的な睡眠作用を持たないことを本証らは実験的に実証した。その睡眠作用は、メラトニンの投与の瞬間におけるヒヨコの松果体中でのＮ−アセチルトランスフェラーゼ（NAT）酵素の活性に依存する。NAT酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT酵素が存在すると、メラトニンの筋肉内投与は高強度の睡眠作用（生体重100ｇ当たりメラトニン１μmolに等しい投与量で睡眠時間が250〜300時間）を誘発する。従って、メラトニンは、直接的な睡眠作用を有するアセチル化代謝産物（その代表例は化合物４である）の前駆物質である。
メラトニンとは異なり、上記の本発明の誘導体は全てが直接的な睡眠および鎮静作用を有しており、その活性は投与時間、即ち、SNC中のＮ−アセチルトランスフェラーゼ酵素の濃度、には依存しない。
上記試験で得られた結果は、本発明に係る誘導体の睡眠効果が、参照物質（ペントバルビタール、メラトニン）より優れており、ジアゼパムと同等またはこれよりさらに優れていることを示している。
従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン作用の不調に関連する疾病の治療に特に有利である。
かくして、本発明は、上記一般式Ｉで示される誘導体を、治療、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療、ガンの治療、さらには避妊薬や鎮痛薬として使用することにも関する。
本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、前立腺の良性過形成、皮膚ガン、さらには乾癬、アクネ、真菌症のような皮膚病および緑内障の治療、ならびに免疫耐性の増大に対しても有用である。
これらはまた、閉経期の徴候（更年期障害）、月経前症候群、老化作用および乳児突然死を予防するのにも有用である。
これらはまた、獣医学用途において反芻動物の出生を制御するのにも有用である。
かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体と少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤とを含有する、オブラート・カプセル剤、錠剤、ゼラチン・カプセル剤、飲用溶液剤、注射用溶液剤、有効成分を経皮投与する遅効性形態および持効性ドレシング、点鼻スプレー剤、局所組成物（クリーム剤、エマルジョン剤など）といった形態で、特に経口、非経口、または直腸経路を経て、一般式Ｉで示される誘導体を投与するのに適した薬剤組成物にも関する。
本発明に係る薬剤組成物は、有利には単一の「供給単位」内で有効成分を供給するような用量単位とする。経口投与用の有効単位用量は0.1μgないし500mgである。
静脈内投与用の有効単位用量は0.1μgないし100mgである。
本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、特に老化および脱毛に対して皮膚を保護するための化粧品にも有用である。
かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体を含有する化粧用組成物にも関する。
本発明に係る化粧用組成物は、特に塗剤、クリーム、乳液、軟膏、ローション等の形態の、局所に適用するのに適したように製品化される。

Claims (11)

  1. 下記一般式Ｉで示されるカルボリン誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体もしくはこれらの混合物、またはこれらの治療に許容される塩。但し、1-メチレン-2-アセチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンを除く。
    Figure 0004051712
    式中、
    Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、ハロゲン基、ニトロ基、または不飽和Ｃ2〜Ｃ6炭化水素鎖を意味し、但し置換基、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１方はヒドロキシル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、
    Ｒ5は、水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、
    Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはフェニル基を意味し、
    Ｒ12は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、または不飽和Ｃ2〜Ｃ6炭化水素鎖（これらはそれぞれ１もしくは２以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい）、アミノ基、アルキルアミノ基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、ジアルキルアミノ基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、アリールアルキルアミノ基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を意味するか、あるいは、
    Ｒ9およびＲ12は結合して、５員環または６員環の環を形成していてもよく、この環は互いに独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す１または２以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ11は酸素原子またはイオウ原子を意味する。
    上記において、
    アリールなる用語はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはナフチル基を意味し、これらは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基またはハロゲン基から選ばれた１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
  2. Ｒ11が酸素原子を意味することを特徴とする請求項１記載の一般式Ｉで示される誘導体。
  3. 置換基Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方がメトキシ基を意味することを特徴とする、請求項１または２記載の一般式Ｉで示される誘導体。
  4. Ｒ12が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリール、アラルキル（そのアルキル基がＣ1〜Ｃ6）、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチルもしくはペルフルオロプロピル基、またはアリールアミノ基を意味することを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかの項記載の一般式Ｉで示される誘導体。
  5. 下記誘導体から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉで示される誘導体：
    １−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−（Ｎ−フェニル）カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    ９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ［2,3-a］キノリジン−４−オン。
  6. 請求項１ないし５のいずれかの項記載の、一般式Ｉで示される少なくとも１種のカルボリン誘導体、または1-メチレン-2-アセチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンを含有することを特徴とする催眠薬。
  7. 下記から選ばれた誘導体を含むことを特徴とする、請求項６記載の催眠薬：
    １−メチレン−２−ペンタフルオロプロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−トリフルオロアセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ホルミル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−プロピオニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ブチリル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−ベンゾイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−メチレン−２−（Ｎ−フェニル）カルバモイル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−６−メトキシ−９−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    １−メチレン−２−アセチル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、
    1-メチレン-2-アセチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン、
    ９−メトキシ−2,3,4,6,7,12−ヘキサヒドロインドロ［2,3−a］キノリジン−４−オン。
  8. 請求項１ないし５のいずれかの項記載の一般式Ｉで示される誘導体を化粧用の有効化合物として含有することを特徴とする化粧用組成物。
  9. 下記反応を実施することを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかの項記載の一般式Ｉ（但し、Ｒ11が酸素原子を意味し、Ｒ9とＲ12とは環を形成していない）で示される誘導体の製造方法：
    下記一般式IIa
    Figure 0004051712
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9は請求項１に記載したと同じ意味）で示される化合物を、アシル化剤と反応させるか、エステルと交換反応させて、下記一般式Ｉ'a
    Figure 0004051712
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12は請求項１に記載したと同じ意味であるが、但しＲ9とＲ12とは環を形成していない）で示される誘導体を直接得る。
  10. 11．一般式IIIa
    Figure 0004051712
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9 は請求項１に記載したと同じ意味）で示される化合物を、適当な溶媒中で五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）またはオキシ塩化リン（ＰＯCl3）と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー（Bischeler-Napieralski）反応を行って、一般式IIaで示される誘導体を得ることを特徴とする、請求項９記載の製造方法。
  11. 下記反応を実施することを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかの項記載の一般式Ｉ（但し、Ｒ9およびＲ12が環を形成するために結合している）で示される誘導体の製造方法：
    一般式IIIc
    Figure 0004051712
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5 は請求項１に記載したと同じ意味である）で示される環式イミドを、適当な溶液中で五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）またはオキシ塩化リン（ＰＯCl3）と反応させることにより、ビシュラー−ナピエラルスキー反応を行って、一般式Ｉ'c
    Figure 0004051712
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5 は請求項１に記載したと同じ意味）で示される誘導体を得る。
JP50996096A 1994-09-14 1995-09-14 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 Expired - Fee Related JP4051712B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR94/10964 1994-09-14
FR9410964A FR2724384B1 (fr) 1994-09-14 1994-09-14 Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
PCT/FR1995/001179 WO1996008490A1 (fr) 1994-09-14 1995-09-14 NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10505606A JPH10505606A (ja) 1998-06-02
JP4051712B2 true JP4051712B2 (ja) 2008-02-27

Family

ID=9466929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50996096A Expired - Fee Related JP4051712B2 (ja) 1994-09-14 1995-09-14 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6048868A (ja)
EP (1) EP0781281B1 (ja)
JP (1) JP4051712B2 (ja)
CN (1) CN1046514C (ja)
AT (1) ATE211138T1 (ja)
AU (1) AU3475595A (ja)
DE (1) DE69524774T2 (ja)
DK (1) DK0781281T3 (ja)
ES (1) ES2169147T3 (ja)
FR (1) FR2724384B1 (ja)
PT (1) PT781281E (ja)
WO (1) WO1996008490A1 (ja)
ZA (1) ZA961898B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765582B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765581B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DK1064284T3 (da) * 1998-03-17 2002-07-22 Besins Int Lab Hypnotiske beta-carbolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse som medicinske produkter
FR2792937B1 (fr) * 1999-04-27 2001-08-10 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
FR2824829B1 (fr) 2001-05-16 2005-06-03 Macef Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
EP1637521B1 (en) * 2003-06-23 2013-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic heterocycle compound
EA201200555A1 (ru) 2004-03-15 2013-01-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Производные карболина, полезные в ингибировании ангиогенеза
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US7767689B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
JP4997976B2 (ja) * 2004-12-22 2012-08-15 小野薬品工業株式会社 三環式化合物およびその用途
EP1843734A4 (en) * 2005-02-03 2008-09-10 Signum Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
FR2898358B1 (fr) * 2006-03-08 2008-05-30 Macef Sa Association d'un antagoniste du recepteur 5ht2 et d'activateur du recepteur 5ht2 par modulation allosterique et leurs utilisations comme produits medicaux
FR2908768A1 (fr) * 2006-06-19 2008-05-23 Fourtillan Snc DERIVES DE 3H,11H-OXAZOLO (3',4':1,2)PYRIDO(3,4-b)INDOLE ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
FR2904973A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Fourtillan Snc Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique.
FR2912405A1 (fr) * 2007-02-08 2008-08-15 Fourtillan Snc Derives des imidazo[1',5':1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
FR2912747A1 (fr) * 2007-02-19 2008-08-22 Fourtillan Snc Derives des 1-(1-hydoxy-3-oxo-propen-1-yl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- pyrrolo[2,3-b)indoles et leur utilisation en therapeutique
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
FR2916200A1 (fr) * 2007-05-18 2008-11-21 Fourtillan Snc Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
ES2738633T3 (es) * 2015-02-04 2020-01-24 Soeur Josefa Menendez Sistema terapéutico transdérmico que contiene valentonina y su uso como medicamento
FI130627B (en) * 2021-03-31 2023-12-18 Equinorm Ltd NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3395E (fr) * 1904-03-23 1904-10-27 Georges Felix Coffignon Cordon métallique
ES273769A1 (es) * 1961-01-18 1962-06-01 Geigy Ag J R Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico
FR1524953A (fr) * 1962-03-26 1968-05-17 Konink Pharmaceutische Fabrike Procédé de préparation des dérivés de la quinolizine
FR3395M (fr) * 1963-07-30 1965-06-28 Roussel Uclaf Nouveau médicament notamment pour le traitement des états neurodépressifs et des psychoses d'anxiété.
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
US4336260A (en) * 1977-12-08 1982-06-22 The Dow Chemical Company Method and compositions using 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acid for treating depression
DK72180A (da) * 1979-04-10 1980-10-11 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af diazatricycler samt salte deraf
FR2455044A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrido-indoles et leur application en therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
US5093352A (en) * 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
US5283343A (en) * 1987-08-17 1994-02-01 Whitby Research, Inc. 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5206377A (en) * 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
FR2724384B1 (fr) 1999-04-16
US6048868A (en) 2000-04-11
ZA961898B (en) 1996-09-17
DE69524774D1 (de) 2002-01-31
CN1046514C (zh) 1999-11-17
ATE211138T1 (de) 2002-01-15
FR2724384A1 (fr) 1996-03-15
EP0781281A1 (fr) 1997-07-02
CN1161039A (zh) 1997-10-01
ES2169147T3 (es) 2002-07-01
PT781281E (pt) 2002-08-30
WO1996008490A1 (fr) 1996-03-21
DK0781281T3 (da) 2002-04-15
AU3475595A (en) 1996-03-29
JPH10505606A (ja) 1998-06-02
DE69524774T2 (de) 2002-09-19
EP0781281B1 (fr) 2001-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4051712B2 (ja) 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途
JP4061658B2 (ja) 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体
US5763471A (en) Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products
TW202045477A (zh) 用於治療腦機能障礙的氮呯-吲哚及其他雜環
EP1925617A1 (en) Heterocyclic compound, and production process and use thereof
EA015605B1 (ru) Производные пирониндола, фармацевтическая композиция и способы лечения
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP3630759A1 (fr) Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer
JP4333036B2 (ja) 催眠性β−カルボリン誘導体、その製造方法とその医薬品としての用途
JP3361490B2 (ja) シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
CN110330498A (zh) 一种螺(3,3’-苯基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
KR100673702B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
JPS61254565A (ja) ６−フエニル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ（ｈ）イソキノリン
JP3513876B2 (ja) メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体
JP4008059B2 (ja) 松果体ホルモン作用薬
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP7148769B2 (ja) 複素環化合物又はその塩、ｇｐｒ３５作動薬及び医薬組成物
EA012282B1 (ru) Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
MXPA00009139A (en) HYPNOTIC&amp;bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
WO2019232663A1 (zh) 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
CZ20003279A3 (cs) Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20061010

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061024

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070122

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070219

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070822

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070913

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20071113

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20071126

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees