CZ20003279A3 - Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství - Google Patents

Abstract

Předkládaný vynález se týká obecného vzorce I (Ta I"), v nichž X představuje dvojmocný radikál obecného vzorce A B, Ri, R2, R3 a R4 nezávisle představují H, OH, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, halogen nebo nitro, nebo nenasycený alifatický řetězec, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonyloxy, karboxyl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány. R5 představuje H, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, nižší aralkyl, nižší alkoxy, nižší alkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, nižší alkyloxykarbonyl, amino, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány. R6, R7, R9, Rjo, R12, R13, Rm a R15 nezávisle představují H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono, nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány. R8 představuje nižší alkyl, nižší cykloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aryl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány. R,i představuje O nebo S, případně substituované. Rr (a) nebo ReC=CRj— (b) β-Karbolinové deriváty s hypnotickými účinky, jejich příprava a použití jako léčebných přípravků.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká β-karbolinových derivátů s hypnotickými účinky, způsobu jejich přípravy a použití jako léčebných přípravků.

Dosavadní stav techniky

Melatonin, N-acetyl-5-methoxytryptamin, je epifyzámí hormon, izolovaný Lemerem et al. (J. Am. Chem. Soc., 80,1958, 2587). Stal se předmětem mnoha studií vzhledem ke své denní aktivitě ve spánkovém rytmu, vzhledem k vlivu na produkci testosteronu, na hypotalamus a psychiatrické poruchy.

Z těchto důvodů se přímo nabízelo využití melatoninu a jeho analog zejména pro léčbu deprese a psychiatrických poruch, zvláště stresu, úzkosti, deprese, nespavosti, schizofrenie, psychózy a epilepsie, a též pro léčbu spánkových poruch spojených s cestováním (tzv. Jet lag“) neurodegenerativních onemocnění centrálního nervového systému jako je Parkinsonova choroba nebo Alzheimerova choroba, pro léčbu rakoviny nebo alternativně jako kontraceptivum nebo analgetikum.

Přímé použití melatoninu in vivo však nebylo uspokojivé neboť po prvním průchodu játry bylo extrahováno více než 90 % účinné složky a hypnotické účinky melatoninu nebyly jasně prokázány.

Byla popsána řada analog melatoninu ukazujících na dva základní směry výzkumu; směr zabývající se substitučními deriváty melatoninu (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 a WO-A-93/11761), nebo analogy, v nichž je indolylová skupina aromatického kruhu nahrazena naftylovou skupinou (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

Podstata vynálezu

Přihlašovatelem bylo prokázáno, že melatonin nevykazuje žádnou hypnotickou aktivitu, aleje biologickým prekursorem acetylo váných metabolitů, které indukují spánek.

Předkládaný vynález navrhuje novou cestu vývoje nových karbolinových derivátů, analogů endogenně acetylovaných metabolitů melatoninu.

Předkládaný vynález se týká nových karbolinových derivátů obecného vzorce I (Ta I):

kde X představuje dvojvazný radikál obecného vzorce nebo RgC—Φ)

Ri, R2, R3 a R4 nezávisle představují H, OH, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkoxy, aiyloxy, nižší aralkyloxy, halogen nebo nitro nebo nenasycený alifatický řetězec, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkyl, halogen(nižší)alkyloxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný karboxamid, dvě sousední skupiny Ri, R2, R3 a R4 mohou případně spolu vytvářet 2,3-dihydropyranylovou skupinu, která případně nese oxo skupinu, Ri, R2, R3 a R4 též případně nezávisle představují perhalogen(nižší)alkyl, aryl, aralkyl, nižší cykloalkoxy, polyhalogenalkoxy, thiolový radikál, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, formiát, nižší cykloalkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, nižší • ·

dialkylaminoalkyl, aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, diarylaminoalkyl, aiylalkylaminoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, diaralkylamino, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, polyhalogen(nižší)alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonyl, polyhalogen(nižší)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, kyano.

R5 představuje H, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, nižší aralkyl, nižší alkoxy, nižší alkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, nižší alkyloxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen(nižší)alkylsulfonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl,

R5 též případně představuje halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, hydroxyl, nižší cykloalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, thio, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, arylthio, aralkylthio, dialkylaminoalkyl, arylamino, aralkylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, formyl, nižší cykloalkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, kyano.

R(„ R₇, R₉, Rio, R12, R13, Rm a R15 nezávisle představují H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, formiát, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, perhalogen(nižší)alkylkarbonylamino,nižší arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl halogen(nižší)alkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkylkarbonyl arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, • · perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, kyano nebo nitro.

Rg představuje nižší alkyl, nižší cykloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aryl, nižší alkylaryl, halogenaryl, nižší alkoxy, nitroaryl, aminoaryl, di(nižší)alkylamino, aryl, pyridyl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, polyhalogen(nižší)alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, kyano nebo nitro.

Ré, R7, R9, R10, R12, R13, R14 a R15 mohou představovat, ne však současně Re a R15, R9 a R10, R12 a R13 hydroxy, thio, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylamino, arylamino.

Dále

R.

'10

též případně představují karbonylovou skupinu C=O, thiokarbonylovou skupinu C=S, radikál C=N-Ri6, nebo radikál

R11 představuje kyslík nebo síru,

Ri6 představuje H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl, aralkyl, hydroxylový radikál, nižší alkoxy, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diaiylamino, aralkylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino.

R17 a Ri8 nezávisle představují H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, arylthio, aralkylthio, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, aiylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylamino, arylalkylamino, diaiylamino, případně substituovaný karboxamid formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl.

Skupiny R1-R2, R2-R3 a R3-R4 jsou případně součástí jiného aromatického nebo nearomatického kruhu, případně nesoucího karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu.

Sloučeniny předkládaného vynálezu obsahují jedno až tři centra asymetrie a vyskytují se tudíž jako optické izomeiy (enantiomeiy).

Předkládaný vynález zahrnuje racemické směsi, čisté enantiomery i směsi enantiomerů uvedených sloučenin v různých poměrech a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Konkrétně uhlík nesoucí skupinu Rg může být centrem asymetrie, předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomery a jejich směsi.

Výraz nižší alkyl, nižší alkoxy nebo perhalogen(nižší)alkyl obvykle označuje radikály tvořené Cj.6 alkylem.

Výhodně jsou nižší alkyly lineární nebo rozvětvené Cm alkyly, volené zejména ze skupin methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a i-butyl. Výraz nenasycený alifatický řetězec je výhodně nenasycený C2-6 uhlovodíkový řetězec.

Výraz aryl obvykle označuje aromatickou a heteroaromatickou skupinu, aryly jsou zejména voleny ze skupin fenyl, thienyl, furanyl, pyridyl a naftyl. Arylové radikály jsou případně substituovány jednou nebo několika skupinami volenými zH, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aryl, aralkyl, hydroxylový radikál, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, thiolový radikál, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, formiát, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, aiylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylaminoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, • ·

arylamino, diarylamino, aralkylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, perhalogen(nižší)alkylkarbonylamino, nižší arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, formyl, nižší cykloalkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, kyano nebo nitro.

Výraz nižší aralkyl označuje kombinaci nižšího alkylu s arylem jek je definován výše. Výhodně jde o benzylový radikál, který je případně dále substituován.

Halogenové radikály jsou výhodně voleny z atomů fluór, chlór, bróm a jód.

Perhalogen radikály jsou výhodně perfluor radikály.

Kde jsou skupiny R1-R2, R2-R3 a R3-R4 případně součástí jiného aromatického kruhu obsahujícího nebo neobsahujícího heteroatom, jde výhodně o další benzenový kruh, který je případně substituován, nebo pyridylový kruh, případně rovněž substituovaný.

Kde jsou skupiny R1-R2, R2-R3 a R3-R4 případně součástí jiného nearomatického kruhu, výhodně spolu vytváří dvoj vazný radikál obecného vzorce -0-(CH2)_m-, kde m je 2 nebo 3, přičemž tento radikál je případně substituovaný, nebo vytváří dvojvazný radikál obecného vzorce -O-(CH₂)₉-O-, kde p je 1 nebo 2, který je případně rovněž substituovaný. Pokud deriváty obsahují alespoň jeden asymetrický uhlík, zahrnuje předkládaný vynález odpovídající racemické směsi i čisté enantiomery nebo jejich směsi ve všech poměrech.

Terapeuticky přijatelné soli předkládaných derivátů jsou obvyklé organické nebo anorganické soli odpovídajícího oboru techniky, zejména hydrochloridy, tosyláty, mesyláty a citráty, rovněž solváty jako hydráty nebo polohydráty sloučenin obecného vzorce I.

Na rozdíl od derivátů popsaných v WO 96/08490 lze deriváty předkládaného vynálezu charakterizovat tím, že obsahují skupinu R« odlišnou od H, což dramaticky zvyšuje stabilitu těchto sloučenin v kyselém prostředí trávícího ústrojí a umožňuje perorální podávání.

Nehledě k teorii bylo zjištěno, že skupina odpovědná za hypnotické účinky předkládaných sloučenin je enamid nebo dihydrogenenamid. Tyto skupiny, enamid a dihydrogenenamid, jsou tvořeny uskupením C_a-N-Cb v obecném vzorci I.

Zvláště významné deriváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde

Ri i výhodně představuje atom kyslíku nebo síry;

R2 představuje hydroxylový radikál nebo nižší alkyl, výhodně methoxy; R14 představuje H nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu.

Předkládaný vynález se zabývá zejména deriváty obecného vzorce la (Ia'a la):

(la') (la)

Kde la představuje la',

R₈ představuje alkyl, případně substituovaný alkylem, halogenid, amino, alkoxylové skupiny, alkylkarbonyl, arylový radikál případně substituovaný alkylem, halogenid, nitro, dialkylamino, alkoxylová skupina, alkyloxykarbonyl, alkylamino, aryl např. fenyl, pyridyl.

Kde la představuje la, pokud R15 je H, Rg představuje výhodně ethyl, hexyl, isopropyl, fenyl, fluorfenyl, methoxyfenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, nitrofenyl, tolyl, ethoxykarbonyl, pyridyl.

Pokud R15 není H, Rg a R15 jsou shodné a představují nižší alkylové nebo arylové radikály případně substituované alkylem, halogenidem, amino nebo alkoxy.

X je výhodně dvoj vazný radikál obecného vzorce /N—H nebo —HC=CH— (R₅ = R6 = R₇=H)

R11 je výhodně atom kyslíku nebo síry.

R2 představuje hydroxylový radikál nebo nižší alkyl, výhodně methoxy;

R3 představuje H nebo alkyl, výhodně methyl.

• · • · · · • · « • · « • ·

Předkládaný vynález se též týká způsobu přípravy derivátů obecného vzorce I, jak je definován výše. Konkrétně, derivátů obecného vzorce lb:

(lb)

kde R2, R3, Rs, R14 a X mají výše definovaný význam.

Derivát obecného vzorce lb lze připravit přímou reakcí sloučeniny obecného vzorce Ha

kde R2, R3, Re, R14 a X mají výše definovaný význam, s karboxylovou kyselinu (např. akrylovou) v přítomnosti či nepřítomnosti difenylfosforylazidu nebo s acetonitrilem.

Deriváty obecného vzorce Ha lze připravit Bischler-Napieralskiho reakcí sloučeniny obecného vzorce IHa

kde R2, R3, R«, R14 a X mají výše definovaný význam, s oxidem fosforečným (P2O5) nebo s chloridem kyseliny fosforečné (POCI3) ve vhodném rozpouštědle, např. v toluenu, xylenu nebo

dichlormethanu.

Deriváty Ila lze rovněž připravit oxidací derivátů obecného vzorce lib permanganistanem,

kde R2, R3, Re a R14 mají výše definovaný význam.

Deriváty obecného vzorce Hb lze připravit Pictet-Spenglerovou reakcí derivátů obecného vzorce Hlb,

kde R2, R3, Re, R14 a X mají výše definovaný význam, se sloučeninami obecného vzorce R8-CH2-CHO nebo jejich chemickými ekvivalenty, jako je ketal, enolether, enolester nebo nitro obecného vzorce Rg-CKb-CN v redukčních podmínkách; R« má výše definovaný význam.

Deriváty obecného vzorce lila lze připravit acylací derivátu obecného vzorce nib, kde R2, R3, Rg, R14 a X mají výše definovaný význam, acylačním činidlem (jako je acylchlorid, anhydrid kyseliny, ester).

Rovněž deriváty obecného vzorce nia, kde X = NR5, lze připravit Fischerovou reakcí

* ···»·· • · » · · · « · · ··· ·· · · s příslušně substituovaným fenylhydrazinem obecného vzorce IV a vhodným aldehydem nebo maskovaným aldehydem, jako je ketal, obecného vzorce V:

kde R2, R3, Re, R14 mají výše definovaný význam, Rs představuje H nebo nižší alkyl.

Zvláštním případem jsou deriváty obecného vzorce Ic

(Ic)

kde R2, R3, R«, R14 a X mají výše definovaný význam, které lze připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce lb katalytickou redukcí vodíkem na Pd/C.

Rovněž zvláštním případem jsou deriváty obecného vzorce Id

(Id) kde R2, R3, Re, R14 a X mají výše definovaný význam, které lze připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib reakcí s Lawessonovýžm činidlem nebo s P2S4.

Rovněž zvláštním případem jsou deriváty obecného vzorce Ie

(Ie) kde R2, R3, Rg, R14 a X mají výše definovaný význam, které lze připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce Ic reakcí s Lawessonovýžm činidlem nebo s P2S4.

Rovněž zvláštním případem jsou deriváty obecného vzorce If

(If) kde R2, R3, R«, R11, R14 a X mají výše definovaný význam, které lze připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib nebo Id oxidací oxidačním činidlem, jako je O2 v alkalickém prostředí.

• · • · · ·

Deriváty obecného vzorce Ia, kde Rg a R45 jsou shodné, lze připravit reakcí derivátů obecného vzorce mb

NK (Hlb) se sloučeninami obecného vzorce EtO-CO-C(Rg), (Ris)-COH, nebo jejich chemickými ekvivalenty v redukčních podmínkách.

Příklady provedení vynálezu

Stabilita v kyselém prostředí a farmakologické účinky

1. Stabilita v kyselém prostředí a biologická dostupnost při perorálmm podávám testovaná na psech beagle

Vliv skupiny Rg na stabilitu kruhu A byl studován na sloučeninách Příkladu A a Příkladu B (Rg = H) porovnáním se sloučeninami Příkladu 1, příkladu 4, Příkladu 7, Příkladu 8 a Příkladu 11. 30 pmol každé z těchto sloučenin bylo rozpuštěno v 5 ml pufřu o pH=l nebo pH=2 nebo pH=3 nebo pH=7 (referenční). Roztoky byly míchány 15 min při 37°C. Následná stanovení množství nehydrolyzovaných sloučenin byla provedena postupem HPLC.

Příklad A

Příklad B ··· Σ · · · · · • σ ···. . : ······ • · · · · , · · · · ·

·..··..· ..........

Tabulka I:

Stabilita v kyselém prostředí a biologická dostupnost při perorálním podávání testovaná na psu beagle

	Rychlost hydrolýzy	Absolutní biologická dostupnost perorálně/TV u psa Beagle (urychlující podmínky) Kžaludeční pH<2
Příklad č.	pH=l	pH=2	pH=3	pH=7 (refer.)
A	100	100	100	0	<1%
1	79,5	14,5	8,7	0	>35%
7	17,0	13,0	5,4	0	nestanoveno
4	0	0	0	0	>20%
11	26,0	27,0	30,0	0	nestanoveno
B	95	95	90	0	<5%
8	0	0	0	0	100%

Výsledky uvedené v tabulce I jsou vyjádřené v procentech hydrolyzováných sloučenin při porovnání se sloučeninami Příkladu A a Příkladu B, které podléhají úplné hydrolýze při pH=l a pH=3.

Sloučeniny č. 1, 4, 7, 8 a 11 jsou poměrně stabilní od pH=2, neboť při pH>2 dochází k hydrolýze méně než 27 % hmotn. těchto látek.

Z pokusu vyplývá, že sloučeniny, kde Re (v obecném vzorci I) je odlišné od H, nepodléhají celkové hydrolýze kruhu A. Stabilita sloučenin, jako sou sloučeniny 1, 4 a 8 v kyselém prostřední žaludečních šťáv umožňuje jejich perorální administraci. Farmakokinetické studie byly prováděny na psech Beagle; sloučeniny 1, 4 a 8 prokázaly absolutní biologickou dostupnost při perorálním podávání při porovnání s intravenózní cestou podávání, respektive vyšší než 35% (sloučenina 1), 20% (sloučenina 4) a 100% (sloučenina 8), protože absolutní • · • · • · bilogická dostupnost pro sloučeniny A a B je nižší než 1% (Příklad A) a než 5 % (Příklad B).

Sloučeniny č. 1 (viz Tabulka II), stejně jako sloučeniny a č.4 a č.7 (viz Tabulka III) vykazují výrazný hypnotický účinek při perorálním podání psům Beagle.

2. Hypnotické účinky testované na psech Beagle: účinek na stav bdění a spánku

Psi Beagle byli chováni v drátěné kleci připojené flexibilním kabelem k zařízení 2 Schwartzer ED 24 Polygraph vybaveném softwarem BRAINLAB®.

Testované a kontrolní látky byly psům podávány perorálně nebo intravenózně, žaludeční sondou. Každých 30 sbyly zaznamenávány údaje o stavu aktivního bdění, ospalosti, spánku s pomalými vlnami (lehký spánek + hluboký spánek) a REM spánku. Kriteria byla použita podle Sheltona ( viz Shelton, J., Nishino, S., Vaught, J., Dement, W.C., Mignot, E.: Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs. Sleep 19(1); 29-38, 1996), a jsou založena na průběhu frekvence a amplitudy EEG kortikální sonda (fronto-frontální), EMG (horní krční svaly) a EOG (bilaterální). Chování bylo též průběžně monitorováno vždy po 120 minutách. Před pokusem byli psi aklimatizováni 5 dní a zvykáni na stress vyvolaný žaludeční sondou. Perorálně i intravenózně jim byla podávána směs vody/PEG (50/50; obj ./obj.).

Bdění : zahrnuje všechna období smíšené frekvence o nízkém napětí, kdy nedochází k inhibicí EMG. Během bdění psi stojí, sedí nebo leží a mají otevřené oči.

Spánek: při ospalosti psi leží klidně se zavřenýma očima ( 50 % a více během období) a kortikální EEG vykazuje sledy relativně pomalých vln (4-7 Hz) bez vývoje spánkových píků. Na nízkonapěťovém pozadí aktivity rychlých vln se objevují synchronní vlny při 4 - 7 Hz a 50 100 pV. EMG je ve srovnání se stavem bdění mírně nižší.

Lehký hluboký spánek = spánek pomalých vln (SWS( (lehký spánek + hluboký spánek): psi zaujímají pozici v leže želem k zemi. Průběh EEG má vyšší amplitudu než v předcházejícím stadiu, při lehkém spánku se objevují spánkové píky (10-14 Hz) a/nebo K komplexy, podle toho, prokazuje-li EOG pomalý pohyb oěí nebo žádný pohyb očí. Hluboký spánek je zaznamenán v období, kdy pomalé delta vlny (< 4 Hz) pokrývají 20 % a více času během spánku.

REM: spánek s rychlým pohybem oěí je zaznamenán v období, kdy psi leží se zavřenýma očima, které se zřetelně rychle pohybují. Na EEG je pozorována smíšená frekvence o nízkém napětí, pokles aktivity EMG a rychlý pohyb očí.

• · • · • ♦ · • · ·

Bylo sledováno znovurozdělení a trvání stavu bdění a spánku u psů Beagle po perorálním (a intravenózním pro sloučeninu Příkladu 1) podání Placeba (nosič = 10 ml směsi ethanol/PEG 400/ voda 10:40:50; obj ./obj ./obj.) a sloučenin Příkladů, 4 a 7.

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách Π a III v časových úsecích trvání a latence každého stadia.

Sloučeniny Příkladu 1, 4 a 7 vykazují silné hypnotickou aktivitu indukující spánek, který lze charakterizovat vysokým podílem spánku pomalých vln. Vzhledem k trvání a latenci bdění, ospalosti a stadia SWS, tyto tři sloučeniny mají výrazný hypnotický účinek.

Tabulka Π: Spánková stadia a spánková latence během 120 minut pozorování při podání testované sloučeniny Příkladu 1, placeba (samotný nosič = 10 ml směsi ethanol/PEG 400/ voda 10:40:50; obj ./obj./obj.) perorální a intravenózní cestou.

(Student test - Newman-Keuls: způsoby označené stejným písmenem (A, B nebo C) nejsou významně odlišné) • · • ·

0

CM *v

57

Ov

Ov

57

cn

OV «V

57

α o

O 01 <υ <υ ϋ

3

REM

VO

σν Γ

*o

of 00

of \CL

ov o

<n cry

o

C\ 72,

>0 iSž Ή3 α

tí

<

U

o

O

U

S

57

*·*«?

PQ

s>

57

PQ

57

0

Q

(Ζ)

vo

Csř

°0

cn

00

O

cS

0^

ζό

£

ov

vo

0 v

±1

CZ)

Ov

w

v>

VO

tí.

ο.

*3 <υ CZ)

to Ο 73 tí.

< <N

57 v 72,

u o

<n

U 1 PQ

f77 Ά 72,

o <q

Γ“*1

U 1 PQ VO

'Τ' V 72,

0,001

CZ3

VO

cn

ov

i“4

o7

v

Ο

00

cn

M

o.

ánek

O

<

<

<

<

57

***'?

7ϊ>

0

Ov

N Γ-Ί

vq

**4

<r ζ*Ί

^J·

—

O\ v**

cy θ'

&,

CM

ov

'o—·

o

vo

x'“—·

v

CZ)

Ov

cn

Xt

cn

tí.

»tí

ω 0< 00

cn

57

00

57

cn

1—1

57

Tf-

ín'

§

α *»-1

o

ξΒ

cn

cn

x£

cn

TÍ

cm

TÍ

>0 ^Sž tí

2

cC

'g

1

/—\ 1

WS

2 B

<N 'SL

< ov

12,5)

< VO

ν

,0 A

°n

< 00

14,0)

0 0 0

ε

v?

cn'

cn

cn

00

v

Q

Ο

CO

CM

CM

CM

tí.

CZ) +J

to

PQ

<

<

<

<

o

57

v©'

57

ο

tí 01

Ti

°o

<M

v?

cn

00

27

0

CO

Tj-

c7

xr

v

o

T™4

04

ΐΛ

<

o

u

O

o

57

57

57

57

0

ϋ χυ

o

N

'd-

vS

o-

00

o.

O?

0 0

Ό

c-5

^4

o7

v

PQ

Γ

00

r-

00

tí.

xu

χυ

XU

XD

0

tí

tí

tí

-2 CO

3

73

*tí

‘tí

S3

uJlÍ

|-l

í>

t-<

t-l

T3

2

t-H

2

2

2

O

<u

o

<L>

<L>

2

o

tí.

o.

tí.

tí.

tí.

tí

op

vka

tí

1 ^—1 o

1

vy of

vy cf

in

O ^1

X5 <□ >O

^tí

ε

Q

=$.

hJ

tí

i—1

o -s

§ *2

1

o

tí

0

tí

£

5?

tí

E

tí.

<

« · • · • · • ·

Tabulka ΙΠ: Spánková stadia a spánková latence během 120 minut pozorování při podání testované sloučeniny Příkladu 4, Příkladu 7, placeba (samotný nosič = 10 ml směsi ethanol/PEG 400/voda 10:40:50; obj./obj./obj.) perorální cestou.

o CL <u o a <u

£

REM

111,8

(7>

cn

(26,3)

neléčen

111,8

F> c<

i-H Os

oo Ti

neléčen

'ti

cd

3 • r-4 g

oo

t

3^

V) O

00

cT

sr> o

Q

co

o?

cm

00

K

o

o?

cm”

ÝO

o

tzš ±1

3 Ό

co

t·

CM

<n

Ti

v CL

Ti

t·

Ti

V CL

O

CL

co

o 53

O «4 cd

o so

'R' V

nt o

Os

CO £

o so

v

<O Os

SF cS

CO z

CZD

co

SO

Ti

m

Ό

Ti

«η

Ti

o

4—»

<D

OO

cA

cn

^4 O

00

oF

i—4

V—4 O

43 CL co

O

so

·»

o

<*?

>r?

«?

o

CM

TM

v

<N

m

Ti

v

pl

CL

«3

co

CL 00 3 • ^4

REM

nr Tt'

•θ'

neléčen

ζ^Γ

nr

neléčen

-w

co

£

co

vy

o

v?

Os

t-H o

£

3

CM

TS

r—4

tx

o

04

00

<=>

£5

• ^4

V

i—<

V

Q

3,

co

Od

CL

co

co >2 Ί3 Oí co

tl

Os

<7/

oF

co

Os

o

'o'

CO

Ή na

o r·-4

tl

£

t-i

t

co t-“4

od

Z

p 53

o

4-*

co

Bdění

CM OO

SG

OO r<?

***?

o o

CM oo

a? <*?

Oy Γ<Γ

0,01

Os

xi

Ti

OS

Ti

00

Ti

v CL

WU

χυ

>o

χυ

3

3

3

3

3

^3

*cd

^3

s3

3

41

*4 o

O

)-4 O

1-4 O

J4

ό

Č4

1-4

>o

»-(

t>4

<υ

o

O

υ

O

O

u

CL

Od

CL

*S3 2?

CL

CL

•,-4 XU •3

3

X

v>>

Λ Ϊ

O

tí

1 O

O

O

>o SD μ-J

O

<o v?

x> <L> O

g

MU

Q

3.

_1

σι

•4·

É

r-~

X <u

<3

i

£

o

s

3

cd

υ

ES

o

o

3

22

o

as

hr*

3

as

£

h?

3

£

to

Pl

Pl

co

£

<

3. Hypnotický a sedativní účinek u kuřat

Hypnotický a sedativní účinek předkládaných derivátů, připravených výše, (výsledky testů jsou uvedeny v tabulce IV) byl porovnán s podobnými účinky 3 referenčních výrobků: diazepamem, pentobarbitalem sodným a melatoninem a se dvěma psychostimulačmmi sloučeninami s halucinogenními vlastnostmi : 10-methoxyharmalanem a harmalinem, což jsou 3,4—dihydrogen-p-karboliny, na kuřatech 10 až 14 dní starých, s označením kmene JA657. Zvířata byla podrobena alternujícímu světelnému programu, 12 h tmy (20.00 až 8.00) a 12 h světla (8.00 až 20.00).Během prvního týdne pěstování kuřat byla teplota okolí udržována na 25°C, během druhého týdne a dále na 22°C. Během dne bylo světlo vytvářeno halogenovou lampou (300 W) umístěnou 30 cm nad podlahou vivária. Během testů se živá hmotnost kuřat pohybovala v rozmezí 85 až 120 g. Testy byly prováděny mezi 14.00 až 15.00 hod. Kuřata byla rozdělena do skupin po třech do identických vivárií o velikosti 30 x 50 x 30 cm. Testované látky byly podávány intramuskulámě (IM) do velkého prsního svalu ve formě roztoku ve směsi ethanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) v množství 0,2 ml roztoku na 100 g živé hmotnosti. Dávky testovaných sloučenin (nových sloučenin předkládaného vynálezu a referenčních sloučenin) se pohybovaly v rozmezí 0,25 až 2 μιηοΐ na 100 g živé hmotnosti. Jako placebo bylo podáváno 0,2 ml směsi ethanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.).

Roztoky testovaných látek ve směsi ethanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) byly připravovány před podáním postupným ředěním zásobního roztoku získaného rozpuštěním přesně zvážené látky (2,5 až 20 pmol) v 0,5 ml čistého ethanolu a přidáním 1 ml PEG 400. Tato směs byla sonikována ultrazvukem a doplněna na objem 2 ml destilovanou vodou za vzniku injekčního roztoku. V tabulce IV jsou uvedeny výsledky po IM podávání dávek pohybujících se mezi 0,25 až 2 μιηοΐ testované látky rozpuštěné ve 0,2 ml směsi ethanol/PEG 400/dest.voda (25/50/25, obj./obj./obj.).Dávka pro každé kuře byla stanovena podle jeho živé hmotnosti podle poměru 0,2 ml na 100 g hmotnosti.

Pozorované parametry zahrnují pohybovou aktivitu a stav vědomí kuřat po dobu 2 hodin, tj. ekvivalent 6 teoretických cyklů spánku a bdění pro kuřata tohoto stáří. Kuřata byla snímána videokamerou po dobu 90 minut, prvních 30 minut probíhala adaptace na zařízení.

Hypnotické a sedativní účinky testovaných sloučenin na denní aktivitu 10 až 14ti denních kuřat, podrobených programu permanentního osvitu od narození po dobu 48 h a poté programu alternujícího osvitu 12 h světla (8.00 až 20.00) a 12 h tmy (20.00 až 8.00) až do dne testu, jsou uvedena níže v Tabulce IV. Testy byly prováděny ve dne, mezi 14.00 a 15.00 hod.

Pro každou testovanou látku bylo provedeno několik sérií měření provedených na skupinách po třech zvířatech, každá získaná hodnota je průměrem hodnot z každé skupiny tří kuřat. Pokud je počet skupin větší nebo roven 2, uvedené číselné údaje jsou průměrem pozorovaných limitních hodnot.

Tabulka IV

Sloučenina	Dávka pmol/100 g	w	FAT (min)	ST (min)	ukliéSíwícího ucinku
Placebo	(24 skupin)		NA	0	10-35
Melatonin	0,5	1,16	NA	0	nestanoveno
	1 (5 skupin)	2,32	NA	0	16-36
	2 (5 skupin)	4,64	NA	0	47-105
Pentobarbital	0,5 (3 skupiny)	1,24	NA	0	nestanoveno
	1	2,48	13	36	nestanoveno
Diazepam	0,5 (4 skupiny)	1,42	3-6	10-50	nestanoveno
	1 (10 skupin)	2,85	2-7	24-70	17-20
	2 (3 skupinv)	5,69	2-5	81-100	14-15
10-methoxvharmalan	1.4	3	NA	0	0
Harmaline	1,4	3	NA	0	0
Příklad 1	0,25	0,74	10	16	15
	0,50	1,48	9	18	17
	1 (8 skupin)	2,96	6-14	28-101	5-20
Příklad 3	0,75	2,32	12	23	1
Příklad 4	0,25	0,86	10	9	17
	0,50	1,72	12	11	8
	1 (4 skupinv)	3,44	13-15	13-27	22-32
Příklad 5	0,75	2,44	12	10	10
Příklad 6	1	3,24	8	102	5
Příklad 7	0,5	1,56	8	28	10
	1	3,12	5	35	30
Příklad 8	2	5,97	15	15	37
Příklad 9	1	3,07	11	43	16
Příklad 11	0,5	1,80	9	20	8
	1	3,60	8	25	24
Příklad 13	1	3,62	15	29	23
Příklad 14	1	3,74	10	15	29
Příklad 16	1	3,82	6,5	15	42
Příklad 17	1	3,89	11	7	38
Příklad 18	1	3,58	5	16	58
Příklad 19	1	3,46	2	35	33

Vysvětlivky:

- NA: neaplikovatelné, Zvířata zůstávají při vědomí během celé doby sledování;

- FAT: doba usínání, rovná se době přechodu ze stavu aktivního vědomí do stavu nevědomí;

- ST: doba spánku, rovná se době od usnutí do probuzení;

- Trvání uklidňujícího účinku: doba neaktivity po probuzení, odpovídá druhému stádiu uvedenému výše.

V podmínkách testu (počet podaných dávek, světelné cykly, podání mezi 14.00 a 15.00 hod.) melatonin nevykázal žádné hypnotické účinky.

Postupným podrobením kuřat programu alternujícího a permanentního osvitu bylo experimentálně prokázáno, že melatonin nemá žádnou přímou hypnotickou účinnost, která by se přímo vztahovala kjeho struktuře. Jeho hypnotická aktivita závisí na aktivitě enzymu Nacetyltransferázy (NAT) v epifýze kuřat v době podání melatoninu. NAT je acetylační enzym. Za přítomnosti NAT v epifýze indukuje podání melatoninu hypnotický účinek vysoké intenzity (spánek 250 až 300 min po dávce odpovídající 1 pmolu melatoninu na 100 g hmotnosti). Melatonin je tudíž prekursorem acetylovaných metabolitů s přímou hypnotickou aktivitou. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou analogy hypnotických acetylovaných metabolitů melatoninu.

Na rozdíl od melatoninu, všechny deriváty předkládaného vynálezu popsané výše mají přímou hypnotickou a uklidňující aktivitu, nezávislou na době podání, tj. na hladině Nacetyltransferázy v CNS.

Výsledky testu naznačují, že předkládané deriváty mají vyšší hypnotickou aktivitu než referenční sloučeniny (pentobarbital, melatonin) a ekvivalentní nebo lepší než diazepam.

Předkládané deriváty jsou tudíž zvláště výhodné při léčbě spánkových poruch a chorob souvisejících s poruchou aktivity melatoninu.

• · * · • · · · • · <

• · • · • · • ·

Příklady

Příklad 1: ETCARB07

Sumární vzorec C18H20N2O2 M = 296,36 g.mol·¹

Struktura:

9-methoxy-1 -ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Paramethoxyfenylhydrazin sulfonát (20,7 mmol; 5 g) a N-(4,4-diethoxybutyl)butanamid (20,7 mmol; 4,8 g) byly smíchány v komerčním THF (85 ml) v 500 ml baňce. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a přikapána kyselina octová (35 ml). Průzračná žlutá směs byla míchána 6 h při teplotě 80 až 85°C. Po ochlazení byla reakční směs přelita do 2 1 Erlenmayerovy baňky a alkalizována přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného (asi 100 ml), pH>7. Organická fáze byla dekantována, vodná fáze dvakrát extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické fáze byly spojeny a postupně promyty nasyceným roztokem uhličitanu sodného (70 ml) a dvakrát vodou (70 ml). Organická fáze byla vysušena MgSO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku až do objevu prvních krystalků (asi 5 ml ethylacetátu). Po zředění diethyletherem (50 ml) byla směs ponechána přes noc v lednici. Krystaly byly odfiltrovány, promyty diethyletherem a vysušeny ve vakuu. Nl-(2-(5-methoxy-lH-indolyl)ethyl)butanamid byl připraven s výtěžkem 3,3 g ; 61 %).

Bischler-Napieralskiho reakce Nl-(2-(5-methoxy-lH-3-indolyl)ethyl)butanamidu vede k 1 -propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

Postup 1:

K roztoku l-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (2,34 g) v DMF (20 ml) se přidá kyselina akrylová (0,71 ml; 1,1 ekv.). Ke směsi se přidá po kapkách difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), triethylamin (2,85 ml 2,1 ekv.)- Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 9-methoxy-l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on v množství) 1,6 g 56 % hmotn.

Postup 2:

K roztoku l-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (2,34 g) v xylenu se přidá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakční směsí vybavená separátorem vody se zahřává k varu pod zpětným chladičem 24 h. Poté se xylen oddestiluje za sníženého tlaku. Produkt je purifikován stejným postupem, jak je uvedeno výše.

NMR ^!H (CDC1₃) : 1,29 (t, 3H); 2,44 a 2,54 (2m, 6H); 2,86 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,95 (d 2,4 Hz, 1H); 7,27 (d 8,7 Hz, 1H); 8,04 (široký s, 1H)

MS (m/z): 296 (M+.), 281 (100)

Přesná molekulová hmotnost: vypočteno : 296,1524 nalezeno: 296,1545

Teplota tání: 223°C

Příklad 2: HECARB07

Sumární vzorec C22H28N2O2 M = 352,47 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -hexyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce NI-(2-(5-methoxy-lH-3-indolyl)ethyl)oktanamidu vede k 1 -heptyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-heptyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu v xylenu se přidá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakční směsí vybavená separátorem vody se zahřává k varu pod zpětným chladičem 48 h. Poté se xylen oddestiluje za sníženého tlaku. Produkt je purifikován rekrystalizací z ethylacetátu.

NMR ’H (CDCb): 0,92 (t, 3H); 1,42 (m, 8H); 2,40 (t, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,94 (d 2,4 Hz, 1H); 7,23 (d 8,7 Hz, 1H); 8,04 (široký s, 1H)

MS (m/z): 352 (M+.), 281 (100)

Teplota tání: 140°C

Příklad 3: IPCARB07

Sumární vzorec C19H22N2O2 M = 310,39 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -isopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce Nl-(2-(5-methoxy-lH-3-indolyl)ethyl)-3-methylbutanamidu vede k l-heptyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-isobutyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu v xylenu se přidá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakční směsí vybavená separátorem vody se zahřává k varu pod zpětným chladičem 48 h. Poté se xylen oddestiluje za sníženého tlaku. Produkt je purifikován rekrystalizací z ethylacetátu.

NMR ‘Η (CDCI3) : 1,20 (d, 6H); 2,35 a 2,47 (2m, 4H); 2,87 (t, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 6,87 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,95 (d 2,4 Hz, 1H); 7,23 (d 9 Hz, 1H)

MS (m/z): 310 (M+.), 295 (100)

Teplota tání: 251-252°C • ·

Příklad 4: PHCARB07

Sumární vzorec C22H20N2O2

Struktura:

M = 344,41 g.mol'¹

9-methoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N1 -(2-(5 -methoxy-1H-3 -indolyl)ethyl)-2-fenylacetamidu vede k l-heptyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (2,8 g) vDMF (20 ml) se přidá kyselina akrylová (0,75 ml; 1,1 ekv.). Ke směsi se přidá po kapkách difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), triethylamin (2,85 ml 2,1 ekv.). Po separaci na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol) se získá 9-methoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3a]chinolizin~4-on v množství) 1,6 g 56 % hmotn.

NMR Ή (CDC1₃): 2,71 (2m, 4H); 2,91 (t, 2H); 3,38 (m, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,76 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,84 (d 8,7 Hz, 1H); 6,90 (d 2,4 Hz, 1H); 6,93 (široký s, 1H) 7,42 a 7,50 (m, 5H)

MS (m/z): 344 (M+.) (100), 253

Teplota tání: 235°C

Příklad 5: CO2ETCARBO7

Sumární vzorec C19H20N2O2 M = 340,37 g.mol'¹

Struktura:

-karbetoxy-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce 3 -((2-(5-methoxy-1H-3 -indolyl)ethyl)amino)-3 -oxopropanoátu vede k odpovídajícímu karbolinu.

K roztoku získaného karbolinu (0,8 g) v benzenu (10 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (IN, 3 ml) a hydrogensíran tetrabutylamonný (0,1 ekv.). Ke směsi se přidá akryloylchlorid (0,27 ml) při 0°C a směs se ponechá přes noc při laboratorní teplotě. Po separaci na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol) se l-karbetoxy-9-methoxy-2,3,4,6,7,12hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on.

NMR *H (CDC1₃): 1,42 (t, 3H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,96 (d 2,1 Hz, 1H); 7,01 (dd 2,1 a 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d 7,5 Hz, 1H)

MS (m/z): 340 (M+.), 294 (100),

Teplota tání: 174-175°C • · • · · • · · • · · • · ·

Příklad 6: 6ETETCARBO7

Sumární vzorec C20H24N2O2 M = 324,42 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1,10-diethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N1 -(2-(5-methoxy-6-ethyI-1H-3 -indolyl)ethyl)butanamidu vede k 7-ethyl-l-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku 7-ethyl-l-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (764 mg) v DMF (20 ml) se přidá kyselina akrylová (0,22 ml; 1,1 ekv.). Ke směsi se přidá po kapkách difenylfosforylazid (1,06 ekv.) v DMF (3 ml), triethylamin (2,1 ekv.). Po separaci na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol) se získá 9-methoxy-l,10-diethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3a]chinolizin-4-on v množství) 28 % hmota.

NMR Ή (CDC1₃) : 1,26 (m, 6H); 2,41 a 2,58 (2m, 6H); 2,70 (q, 2H); 2,87 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,07 (t, 2H); 6,88 (ls, 1H); 7,19 (s; 1H); 8,33 (široký s, 1H)

MS (m/z): 324 (M+.), 309 (100)

Teplota tání: 204°C • · *» • · * • * * · ’ • · · » • · · ·

Příklad 7: ETCARB07S

Sumární vzorec C18H20N2OS M = 312,42 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-thion

Příprava:

K roztoku 9-methoxy-1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] chinolizin-4-onu (300 mg; 1,01 mmol) v bezvodém toluenu (15 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (0,5 mmol). Směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt purifikuje na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol). Získá se 9-methoxy-1ethyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion s výtěžkem 60 % hmotn.

NMR ‘Η (CDCb) : 1,32 (t, 3H); 2,32 (t, 2H); 2,65 (q, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,80 (t, 2H); 6,91 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,98 (d 2,4 Hz, 1H); 7,34 (d 8,7 Hz, 1H); 8,11 (široký s, 1H)

MS (m/z): 312 (M+.) (100), 297

Teplota tání: 118°C

Příklad 8: ETDHCARBO7

Sumární vzorec C18H22N2O2

Struktura;

M = 298,38 g-mol'¹

9-methoxy-1 -ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku 9-methoxy-l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (500 mg) v ethanolu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (500 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 9-methoxy-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin4- -on s výtěžkem 76 % hmotn.

NMR ’H (CDCb) : 0,79 (t, 3H); 1,13 (2m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,88 (s, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,78 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,92 (d 2,4 Hz, 1H); 7,25 (d 8,7 Hz, 1H); 8,77 (široký s, 1H)

Teplota tání: 207°C ·* * « « * « » *9 · • ·«· ··

Příklad 9: ETNAPH7

Sumární vzorec C20H21NO2 M = 307,39 g.mol'¹

Struktura:

-ethyl-3-methoxy-5,8,9,l 0-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-on

Příprava:

K roztoku N(2-(7-methoxy-nafit-l-yl)ethyl)butanamidu (2,27 g; 11,1 mmol) v toluenu (80 ml) za varu pod zpětným chladičem se přidá POCI3 (4,6 ml). Po 3 h se toluen odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí 40% roztokem KOH. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Po vysušení organické fáze MgSO4, a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se kyselina akrylová (0,94 ml; 1,2 ekv.). Dále se přidá po kapkách roztok difenylfosforylazidu (2,7 ml; 1,1 ekv.) v DMF (3 ml) a triethylamin (3,67 ml; 2,6 ekv.). Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/P.E. 20/80 se získá ll-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-on s výtěžkem 329 mg.

NMR ^JH (CDCI3) : 1,17 (t, 3H); 2,38 (m, 4H); 2,58 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,17 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,76 (d, 1H)

Teplota tání: 105-107°C • · • · • · · • · · · · • · ·

Příklad 10: PHNAPH7

Sumární vzorec C24H21NO2 M = 355,43 g.mol'¹

Struktura:

-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-on

Příprava:

K roztoku N(2-(7-methoxy-naft-l-yl)ethyl)fenylacetamidu (600 mg) v toluenu (100 ml) za varu pod zpětným chladičem se přidá POCI3 (1,4 ml). Po 3 h se toluen odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí 40% roztokem KOH. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Po vysušení organické fáze MgSO₄, a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rozpustí v DMF (4,5 ml) a přidá se kyselina akrylová (0,15 ml; 1,1 ekv.). Dále se přidá po kapkách roztok difenylfosforylazidu (0,45 ml; 1,1 ekv.) v DMF (1 ml) a triethylamin (0,55 ml; 2,1 ekv.). 11fenyl- -3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-on s výtěžkem 170 mg (25 % hmota.).

NMR *H (CDCI3) : 2,70 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 6,74 až 7,60 (10H)

Teplota tání: 152-154°C • · • · • ·

Příklad 11: PHCARB07S

Sumární vzorec C22H20NOS M = 360,47 g.mol'¹

Struktura:

-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a] [beta]chinolizin-4-thion

Příprava:

K roztoku l-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (164 mg; 0,47 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se při 110°C postupně přidá Lawessonovo činidlo (180 mg; 0,47 mmol). Směs se nechá zahřívat kvaru pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo chloroform). Získá se l-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion s výtěžkem 130 mg; (76 % hmotn.).

NMR *H (CDCI3) : 1,32 (t, 3H); 2,32 (t, 2H); 2,65 (q, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,80 (t, 2H); 6,91 (dd 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,98 (d 2,4 Hz, 1H); 7,34 (d 8,7 Hz, 1H); 8,11 (široký s, 1H)

Teplota tání: 180°C • · • ·

Příklad 12: DEETCARB07S

Sumární vzorec C18H18N2OS M = 310,41 g.mol'¹

Struktura:

-ethyl-9-methoxy-2,3,4,12-tetrahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-thion

Příprava:

K roztoku l-ethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydromdolo[2,3-a]chinolizin-4-thionu (500 mg; 1,6 mmol) v DMF (42 ml) se přidá t-butoxid draselný (665 mg; 5,9 mmol). Reakční směs se umístí do vakua a přes noc je míchána při normálním tlaku kyslíku. Poté se postupně přidá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakční směs se umístí na 4 h do chladničky. Po filtrací se získá ll-ethyl-9-methoxy-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3a]chinolizin-4- -thion s výtěžkem 150 mg (30 % hmotn.).

NMR ’H (CDCI3) : 1,38 (t, 3H); 2,93 (q, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 5,06 (t, 2H); 7,03 (d+s, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,43 (široký s, 1H)

MS (m/z): 310 (M+.), 295,155

Teplota tání: 212°C « · • ·

Příklad 13: EPHCARB07

Sumární vzorec C22H19N2O2F

Struktura:

M = 362,40 g.mol'¹

-(p-fluorfenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N-(2 '-(5 -methoxy-1 H-3 -indolyl)ethyl)-2-fluorfenyl)acetamidu (1,15 g; 3,5 mmol) vede k l-(p-fluorbenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karboIinu (1,06), který se rovnou rozpustí v DMF (10 ml).

Tento roztok se ochladí na 0°C a postupně se přidá kyselina akrylová (0,24 ml; 3,5 mmol), po kapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,74 ml; 3,5 mmol) v DMF (2 ml) a triethylamin (1 ml; 7,8 mmol). Po chromatografií na silikagelu (chloroform) se získá l-(pfluorfenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 750 mg (58 %).

NMR ‘H (CDCI3) : 2,71 (m, 4H); 2,89 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 6,77 (dd 9 a 3 Hz, 1H); 6,9-7,20 a 7,38 (3m, 7H)

MS (m/z): 362 (M+.), 319,253

Teplota tání: 191°C • · · ·

Příklad 14: ANCARB07

Sumární vzorec C23H22N2O3

Struktura:

M = 374,43 g.mol'¹

9-methoxy-1 -(p-methoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N-(2'-(5-methoxy-lH-3-indolyl)ethyl)-2-(pmethoxyfenyl)-acetamidu (800 mg; 2,1 mmol) vede k l-(p-methoxybenzyl)-6-methoxy-3,4dihydro-2-karbolinu, který se rovnou rozpustí v bezvodém DMF (10 ml).

Tento roztok se ochladí na 0°C a postupně se přidá kyselina akrylová (0,15 ml; 2,2 mmol), po kapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,45 ml; 2 mmol) v DMF (2 ml) a triethylamin (0,53 ml; 4 mmol). Po chromatografii na silikagelu (chloroform) se získá 1(p-methoxyfenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a] chinolizin-4-on s výtěžkem 213 mg (27 %).

NMR *H (CDCI3) : 2,67 (m, 4H); 2,90 (t, 6 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,20 (t, 6 Hz, 2H); 6,77; 3,88; 7,04 a 7,33 (m, 7H)

MS (m/z): 374 (M+. 100), 359,253,187

Teplota tání; 154-155°C • »

Příklad 15: DMACARBO7

Sumární vzorec C24H25N3O2 M = 387,48 g.mol'¹

Struktura:

-(p-dimethylaminofenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N-(2 '-(5-methoxy-1H-3 -indolyl)ethyl)-2-(pdimethylamino-fenyl)acetamidu vede k l-(p-dimethylaminobenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2karbolinu, který se rovnou rozpustí v bezvodém DMF.

Tento roztok se ochladí na 0°C a postupně se přidá kyselina akrylová, po kapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) v DMF a triethylamin. Po chromatografii na silikagelu (chloroform) se získá l-(p-dimethylaminofenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3a] chinolizin-4-on.

NMR *H (CDCI3) : 2,69 (m, 4H); 2,89 (t, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,80 (m,

3H); 6,89 (m, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,29 (široký s, 1H)

MS (m/z): 387 (M+.), 194,142,134 (100) • · • ·

Příklad 16: PYRCARB07

Sumární vzorec C21H19N3O2 M = 345,40 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -(pyrid-2 '-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N1 -(2-(5-methoxy-1 H-3 -indolyl)ethyl)-2-(pyrid-2 '-yl)-acetamidu (1,2 g; 3,9 mmol) vede k l-(2-pyridylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-(2-pyridylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (760 mg; 2,6 mmol) v DMF (9 ml) se přidá kyselina akrylová (0,18 ml), po kapkách roztok difenylfosforylazidu (0,55 ml) v DMF (3 ml) a triethylamin (0,75 ml). Po chromatografii na silikagelu (chloroform/methanol) se získá 9-methoxy-l-(pyrid-2'-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3a]chinolizin-4-on s výtěžkem 230 mg (17,5 % hmotn.).

NMR ‘li (CDCb) : 2,73 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,18 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,85 (dd 2,4 a 9 Hz, 1H); 6,93 (d 2,7 Hz, 1H); 7,10 (d 9 Hz, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,75 (d, 1H)

MS (m/z): 345 (M+. 100), 330,316,302

Teplota tání: >260°C • ·

Μ · • · * » · ·

Příklad 17: NPHCARB07

Sumární vzorec C23H19N3O4 M = 389,41 g.mol’¹

Struktura:

9-methoxy-1 -p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N1 -(2-(5-methoxy-1 H-3 -indolyl)ethyl)-2-p-nitrofenyl-acetamidu (360 mg; 1 mmol) vede k l-(p-nitrobenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-(p-nitrobenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu v DMF (10 ml) se přidá kyselina akrylová (0,07 ml), po kapkách roztok difenylfosforylazidu (0,21 ml) v DMF a triethylamin (0,26 ml). Po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/EP; 50/50) se získá 9methoxy-l-p-nitrofenyl -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 163 mg (41 % hmotn.).

NMR *H (CDCI3) : 2,75 (m, 4H); 2,92 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 6,80 (dd 3 a 9 Hz, 1H); 6,90 (d 3 Hz, 1H); 6,92 (d 9 Hz, 1H); 7,59 (d, 9 Hz, 1H); 8,32 (d, 9 Hz, 1H)

Teplota tání: 138-140°C • ·

Příklad 18: TOLCARBO7

Sumární vzorec C23H22N2O2 M = 358,43 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -p-tolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce N1 -(2-(5-methoxy-1 H-3 -indolyl)ethyl)-2-p-tolylacetamidu (2,12 mg; 6,6 mmol) vede k l-(p-methylbenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.

K roztoku l-(p-methylbenzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu v DMF (15 ml) se přidá kyselina akrylová (0,46 ml), po kapkách roztok difenylfosforylazidu (1,4 ml) v DMF a triethylamin (1,75 ml). Po chromatografii na silikagelu (chloroform/methanol) se získá 9methoxy-1 -p-tolyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on.

NMR (CDCb) : 2,46 (s, 3H); 2,73 (m, 4H); 2,88 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,75 (dd 2 a 9 Hz, 1H); 6,84 (d 9 Hz, 1H); 6,88 (d 2 Hz, 1H); 7,03 (velký s, 1H); 7,30 (m, 4H)

Teplota tání: 198°C

Příklad 19: PHDHCARB07

Sumární vzorec C22H22N2O2 M = 346,42 g.mol⁴

Struktura:

-fenyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku l-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (2,4 g) ve směsi ethylacetát-ethanol (1/1) (160 ml) se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (900 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře.

Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se l-fenyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 2,3 g (95 % hmotn).

NMR Ή (CDCI3): 2,05 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,47 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,81 (m+s, 4H); 5,18 (m, 2H); 6,71 (dd, 2,4 a 9 Hz, 1H)6,89; d (2,4 Hz, 1H); 6,93 (d, 9 Hz, 1H); 7,25 (m, 5H); 7,5 (široký s, 1H)

MS (m/z): 346 (M+.), 242,200

Teplota tání: 162°C • · • · • · • ·

Příklad 20: FPHDHCARBO7

Sumární vzorec C22H21N2FO2 M = 364,41 g.mol'¹

Struktura:

-(p-fluorfenyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku l-(pfluorfenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (64 mg) v ethylacetátu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se l-(p-fluorfenyl)-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3a]chinolizin-4-on s výtěžkem 21 mg (33 % hmotn).

NMR *H (CDCb) : 2,05 (m, 1H); 2,40 (m, 3H); 2,74 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,80 (ls+lm, 4H); 5,19 (m, 2H); 6,71 (dd 2,4 Hz a 9 Hz, 1H); 6,92 (m, H3); 6,97(d 8,7 Hz, Hl); 7,18 (m, 2H); 7,52 (široký s, 1H)

MS (m/z): 364 (M+.), 242,200

Teplota tání: 162-166°C • ·

Příklad 21; PHDHNAPH7

Sumární vzorec C24H23NO2

Struktura:

M = 357,45 g.mol'¹

l-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-6H-benzo[ť]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-on

Příprava:

K roztoku 1 l-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin8-onu (30 mg) v ethylacetátu (15 ml) se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (20 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se ll-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10,ll,lla-hexahydro6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-on s výtěžkem 25 mg (83 % hmotn).

NMR *H (CDCI3) : 2,14 (m, IH); 2,48 až 3,16 (m, 5H); 3,13 (d, 15,6 Hz, IH); 3,94 (m+s, 4H); 5,16 (ddd, 12,8; 5,1 a 2,1 Hz, IH); 5,28 (d, 4,4 Hz, IH); 6,89 až 7,13 (m, 8H); 7,55 (d, 8,5 Hz, IH); 7,62 (d, 9,6 Hz, IH)

MS (m/z): 357 (M+.), 329,253,211

Teplota tání: 175°C • · · ·

Příklad 22: ETDHNAPH7

Sumární vzorec C20H23NO2

Struktura:

M = 309,40 g.mol'¹

l-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-6H-benzo[f|pyrido[2,l-a]isochmolm-8-on

Příprava:

K roztoku 1 l-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin8-onu (74 mg) v ethylacetátu (25 ml) se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (30 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se ll-ethyI-3-methoxy-5,8,9,10,ll,lla-hexahydro6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-on s výtěžkem 50 mg (67 % hmotn).

NMR 'H (CDCb) : 0,73 (t, 6,8 Hz, 3H); 1,08 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,30 až 3,05 (m, 5H); 3,16 (d, 16,0 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 5,02 (široký s, 1H); 5,17 (ddd, 12,4; 4,4 a 16 Hz, 1H); 7,12 až 7,21 (m, 3H); 7,67 (d, 8,6 Hz, 1H); 7,73 (d, 8,6 Hz, 1H)

MS (m/z): 309 (M+.), 253,225, 211

Teplota tání: 206°C

Příklad 23: ANIDHCARB07

Sumární vzorec C22H23N3O2 M = 361,45 g.mol'¹

Struktura:

-(p-aminofenyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku l-(p-aminofenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4onu (91 mg) v ethylacetátu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se l-(p-aminofenyl)-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12boktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 37 mg (44 % hmotn).

NMR *H (CDCb): 1,95 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,80 (m, 3H); 4,20 (široký s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,498 (d, 8,3 Hz, 1H); 6,65 (dd, 8,7 a 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,90 (d, 8,4 Hz, 1H); 6,95 (d, 8,7 Hz, 1H)

MS (m/z): 361 (M+.), 242,200, 181

Teplota tání: 165-166°C • ·

Příklad 24: PHDHCARBO7S

Sumární vzorec C22H22N2OS M = 362,48 g.mol'¹

Struktura:

-fenyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a] [beta]chinolizin-4-thion

Příprava:

K roztoku 1 -fenyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (520 mg) vbezvodém toluenu (50 ml) se při 110°C postupně přidá Lawessonovo činidlo (640 mg). Směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt chromatografuje na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol, 99/1). Získá se l-fenyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4thion s výtěžkem 160 mg; (30 % hmota.).

NMR ‘H (CDCI3) : 1,95 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,72 (dd, 12 Hz, J=2,8 Hz, 1H); 2,97 (m, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,80 (m+s, 4H); 5,33 (d, J=4Hz, 1H); 5,93 (dd, 5,1 a 1,3 Hz, 1H); 6,71 (dd, 8,7 a 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,94 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,20 (m, 5H)

Teplota tání: 242-244°C

Příklad 25: ETNAPH7S

Sumární vzorec C20H21NOS M = 323,45 g.mol·¹

Struktura:

-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f|pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-thion

Příprava:

K roztoku 11 -ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin8--onu (45 mg) vbezvodém toluenu (10 ml) se při 110°C postupně přidá Lawessonovo činidlo (70 mg). Směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo dichlormethan). Získá se 1 l-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[í)pyrido[2,l-a]isochinolin-8-thion s výtěžkem 32 mg; (70 % hmotn.).

NMR (CDC1₃) : 1,14 (t, 7,3 Hz, 3H); 2,35 (m, 4H); 3,13 (t, 7,7 Hz, 2H); 3,25 (t, 6 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,27 (t, 6 Hz, 2H); 7,19 (dd, 8,9 a 2,4 Hz, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,67 (d, 8,5 Hz, 1H); 7,76 (d, 8,9 Hz, Hl)

Teplota tání: 164-166°C • ·

Příklad 26: PHNAPH7S

Sumární vzorec C24H21NOS

Struktura:

M = 371,49 g.mol'¹

ll-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8-thion

Příprava:

K roztoku 11 -fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f|pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-onu (50 mg) v bezvodém toluenu (10 ml) se při 110°C postupně přidá Lawessonovo činidlo (66 mg). Směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo dichlormethan). Získá se 1 l-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[fJpyrido[2,l-a]isochinolin-8-thion s výtěžkem 37 mg; (74 % hmotn.).

NMR *H (CDCb): 2,71 (t, 7,8 Hz, 1H); 3,36 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,36 (t, 6,2 Hz, 1H); 6,68 (d,

8,5 Hz, 1H); 7,18 (m, 8H); 7,63 (d, 8,7 Hz, 1H)

Teplota tání: 136°C • · * · · · · · » · * · ·

Příklad 27: ETDHCARBO7S

Sumární vzorec C18H22N2OS M = 314,44 g.mol'¹

Struktura:

-ethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

Příprava:

K roztoku 1 -ethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4—onu (262 mg) v bezvodém toluenu (20 ml) se při 110°C postupně přidá Lawessonovo činidlo (208 mg). Směs se nechá zahřívat k varu pod zpětným chladičem 30 min., rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt chromatograíuje na silikagelu (eluční činidlo chloroform/methanol 99/1). Získá se l-ethyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion s výtěžkem 30 mg; (11,5 % hmotn.).

NMR ‘H (CDCI3): 0,81 (t, 3H); 1,06 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,80 (m, 5H); 3,85 (s,

3H); 4,94 (s, 1H); 6,08 (m, 1H); 6,87 (dd, 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,96 (d, 2,4 Hz, 1H); 7,26 (d, 8,7

Hz, 1H); 7,82 (velký s, 1H)

Teplota tání: 124°C • · 9 9 > ♦ · « ► f · « ► ♦ · · » · · ’ » · 9 9

Příklad 28: CO2ETDHCARBO7

Sumární vzorec C19H22N2O4

Struktura:

M = 342,39 g.mol’¹

-karbetoxy-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku l-karbetoxy-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (50 mg) v ethylacetátu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (10 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se l-karbetoxy-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12boktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 30 mg (60 % hmotn).

NMR ‘H (CDCb): 1,02 (t, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,85 (m, 8H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 5,08 (m, 2H); 6,82 (dd, 8,7 a 2,4 Hz, 1H); 6,92 (d, 2,4 Hz, 1H); 7,21 (d, 8,7 Hz, 1H); 8,24 (široký s, 1H)

MS (m/z): 342 (M+.), 286,269, 240,199.

Teplota tání: 213°C • · · · • * · ♦ • · · · • · · ·

Příklad 29: T0LDHCARB07

Sumární vzorec C23H24N2O2 M = 360,46 g.mol'¹

Struktura:

9-methoxy-1 -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku 9-methoxy-l-paratolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (55 mg) v ethylacetátu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 9-methoxy-1-paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12boktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 32 mg (58 % hmotn).

NMR (CDCI3): 2,04 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,46 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,24 (d, 1H); 6,71 (dd, 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,93 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,08 (d, 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, 8,0 Hz, 2H); 7,2 (1H, NH) i» • · * · • · * « · » *· • · · * • · · ·

Příklad 30: ANDHCARBO7

Sumární vzorec C23H24N2O3 M = 376,46 g.mol'¹

Struktura:

-paraanisyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

K roztoku 1 -paraanisyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-onu (43 mg) v ethylacetátu se postupně přidá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a směs se míchá přes noc ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt rekiystalizuje z ethylacetátu. Získá se l-paraanisyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12boktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 24 mg (56 % hmotn).

NMR (CDCI3) : 2,05 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,46 (m, 2H); 2,74 (d, 1H); 2,54 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,14 (m, 1H); 5,23 (d, 5,5 Hz, 1H); 6,72 (dd, 2,4 a 8,7 Hz, 1H); 6,82 (d, 8,7 Hz, 2H); 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H); 6,96 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H)

Teplota tání: 242°C • 4 • ·

Příklad 31: DIETCARB07

Sumární vzorec C20H26N2O2

M = 326,43 g.mol¹

1,1 -diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on

Příprava:

5-Methoxytryptamin (494 mg; 2,59 mmol) a ethyl (-4-ethyl-4-formyl) kaproát (522 mg; 2,61 mmol) se smíchají v komerčním toluenu (27 ml) v 50 ml baňce. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 h. Po ochlazení se toluen odpaří za sníženého tlaku a přidá se kyselina octová (1 ml). Reakční směs se dále zahřívá na teplotu varu kyseliny octové 2 h. Po ochlazení se přidá voda (25 ml) a produkt se vysráží. Sraženina se rozpustí v ethylacetátu, roztok promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu (eluční směs chloroform/methanol-97,5/2,5) se získá 1,1 -diethyl-9-methoxy-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on s výtěžkem 200 mg (23 % hmotn.).

NMR *H (CDC1₃) : 0,73 (t, 7,5 Hz, 3H); 1,02 (q, 7,5 Hz, 1H); 1,18 (t, 7,5 Hz, 3H); 1,50 (q, 7,5

Hz, 1H) 1,60 (m, 1H); 1,80 (m, 4H); 2,49 (m, 1H); 2,76 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,83 (s, 1H);

5,17 (m, 1H); 6,84 (dd, 2,3 a 8,7 Hz, 1H); 6,85 (d, 2,3 Hz, 1H); 7,24 (d, 8,7 Hz, 1H); 7,77 (široký s, 1H)

Teplota tání: 229°C ··· · ♦ · * ···· ····· · · · · · · • * · · · · ··· * · · ···· · · ···· • · ·· ··· ··· · · ··

Příklad 32: ETLCARB07TL

Sumární vzorec C21H24N2O4 M = 368,43 g.mol¹

Struktura:

(6S)-6-karbetoxy-9-methoxy-l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

Příprava:

Bischler-Napieralskiho reakce Nl-(butyryl)-5-methoxy-(L)-tryptofan-ethyl esteru (2,1 g) vede k (3S)-l-propyl-3-karbetoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (1,5 g).

K roztoku (3S)-l-propyl-3-karbetoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu (1,5 g) v DMF (20 ml) se postupně po kapkách přidá kyselina akrylová (0,35 ml), difenylfosforylazid (1 ml) a triethylamin (2 ml). Po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/petrolether - 30/70) se získá (6S)-6-karbetoxy-9-methoxy-l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on 400 mg (17 % hmotn.).

NMR *H (CDCI3): 1,1 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,62 (m, 5H); 3,08 (dd, 6 a 16 Hz, 1H); 3,53 (d, 16 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 6,00 (d, 6 Hz,l H); 6,85 (dd, 2,3 a 8,7 Hz, 1H); 6,94 (d, 2,3 Hz, 1H); 7,24 (d, 8,7 Hz, 1H); 8,13 (široký s, 1H)

Teplota tání: 192°C • · · · • · · • · · · · • · · · ·

Průmyslová využitelnost

Deriváty předkládaného vynálezu mají použití jako léčebné přípravky na léčbu onemocnění spojených s poruchami činnosti melatoninu. Předkládané deriváty mají myorelaxační vlastnosti, lze je použít při léčbě deprese a psychiatrických poruch, zejména stresu, úzkosti, deprese, nespavosti, schizofrenie, psychóz a epilepsie, též na léčbu spánkových poruch souvisejících s cestováním (tzv. ,jet lag“), neurodegenerativních poruch centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba, na léčbu rakoviny, nebo alternativně jako kontraceptivum či analgesikum. Předkládané deriváty mají hypnotické a sedativní účinky.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty obecného vzorce I (Ta Γ'):

   (I') (O kde X představuje dvojvazný radikál obecného vzorce /N R_g nebo —CR_?

   Ri, R
2. 2, R3 a R4 nezávisle představují H, OH, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkyloxy, halogen nebo nitro nebo nenasycený alifatický řetězec, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkyl, halogen(nižší)alkyloxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxyl, případně substituovaný karboxamid, dvě sousední skupiny Ri, R2, R3 a R4 mohou případně spolu vytvářet 2,3-dihydropyranylovou skupinu, která případně nese oxo skupinu, R_b R2, R3 a R4 též případně nezávisle představují perhalogen(nižší)alkyl, aryl, aralkyl, nižší cykloalkoxy, polyhalogenalkoxy, thiolový radikál, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, formiát, nižší cykloalkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, nižší dialkylaminoalkyl, aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, diarylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, diaralkylamino, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, polyhalogeti(nižší)alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonyl, polyhalogen(nižší)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, • · · · • · • · aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, kyano;

   R₅ představuje H, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, nižší aralkyl, nižší alkoxy, nižší alkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, nižší alkyloxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen(nižší)alkylsulfonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl;

   R₅ též případně představuje halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, hydroxyl, nižší cykloalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, thiolový radikál, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, arylthio, aralkylthio, dialkylaminoalkyl, arylamino, aralkylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, formyl, nižší cykloalkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkylkarbonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, kyano;

   Rg, R₇, R₉, Rio, R12, R13, R14 a R15 nezávisle představují H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aiyl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, formiát, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, perhalogen(nižší)alkylkarbonylamino, nižší arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl halogen(nižší)alkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkylkarbonyl arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, kyano nebo nitro;

   Rg představuje nižší alkyl, nižší cykloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, halogen(nižší)alkyl, perhalogen(nižší)alkyl, aiyl, nižší alkylaryl, halogenaryl, nižší alkoxy, nitroaryl, aminoaryl, di(nižší)alkylamino, aryl, pyridyl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono • · • · · « · « · nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, halogen(nižší)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylaminoalkyl, dialkylamino, diarylamino, diaralkylamino, případně substituovaný karboxamid, formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, halogen(nižší)alkylkarbonylamino, polyhalogen(nižší)alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, nižší aralkylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, halogen(nižší)alkylkarbonyl, perhalogen(nižší)alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší cykloalkoxykarbonyl, halogenalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylsulfonyl, halogen(nižší)alkylsulfonyl, perhalogen(nižší)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, halogen, kyano nebo nitro;

   Ró, R7, R9, R10, R12, R13, R14 a R15 případně představují, ne však současně Rg a R15, R9 a R10, R12 a R13 hydroxyl, thiolový radikál, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, alkoxy, nižší cykloalkoxy, mono nebo polyhalogenalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, nižší cykloalkylthio, mono nebo polyhalogenalkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylamino, arylamino;

   dále ^C\ ^C\ ^C\ ^15 , *10 , *13 též případně představují karbonylovou skupinu C=O, thiokarbonylovou skupinu C=S, radikál C=N-Ri6, nebo radikál

   R11 představuje kyslík nebo síru;

   Ri6 představuje H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl, aralkyl, hydroxylový radikál, nižší alkoxy, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino;

   R17 a Rig nezávisle představují H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, aryl, aralkyl, nižší alkoxy, nižší cykloalkoxy, aryloxy, aralkyloxy, nižší alkylthio, arylthio, aralkylthio, nižší alkylkarbonyloxy, nižší cykloalkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, dialkylamino, aiylalkylamino, diarylamino, případně substituovaný karboxamid formamid, nižší alkylkarbonylamino, nižší cykloalkylkarbonylamino, aiylkarbonylamino, formyl, nižší alkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl.

   Re představuje alkyl, případně substituovaný alkylem, halogenid, amino, alkoxylové skupiny, alkyloxykarbonyl, arylový radikál případně substituovaný alkylem, halogenid, nitro, dialkylamino, alkoxylová skupina, alkyloxykarbonyl, alkylamino, aryl např. fenyl, pyridyl;

   X je výhodně dvoj vazný radikál obecného vzorce /N-H nebo -HC=CH— (R₅ = R6 = R₇=H)

   Rn je výhodně atom kyslíku nebo síry;

   R2 představuje hydroxylový radikál nebo nižší alkyl, výhodně methoxy;

   R3 představuje H nebo alkyl, výhodně methyl.
3. 3. Deriváty podle nároku 2, kde Rg je ethyl, hexyl, isopropyl, fenyl, fluorfenyl, methoxyfenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, nitrofenyl, p-methylfenyl, ethoxykarbonyl, pyridyl.

   » · · • · • · · · • ·
4. 4. Deriváty obecného vzorce Ia (Ia'a Ia''):

   (b') (Ia)

   R15 představuje H a Rg představuje výhodně ethyl, hexyl, isopropyl, fenyl, ťluorfenyl, methoxyfenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, nitrofenyl, tolyl, ethoxykarbonyl, pyridyl;

   nebo Rg a R15 jsou shodné a představují nižší alkyl nebo aiyl případně substituovaný alkylem, halogenem, amino nebo alkoxylovou skupinou;

   X je výhodně dvoj vazný radikál obecného vzorce )n-H _nebo -HC=CH— (R₅ = R6 = R₇=H)

   Rn je výhodně atom kyslíku nebo síry;

   R₂ představuje hydroxylový radikál nebo nižší alkyl, výhodně methoxy;

   R₃ představuje H nebo alkyl, výhodně methyl.
5. 5. Deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků volené z následujících derivátů:

   1 -ethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on l-hexyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on 9-methoxy-l-isopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on l-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on • ·

   1 -karbetoxy-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

   1,10-diethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

   1 -ethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

   I -ethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

   II -ethyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-on 11 -fenyl-3-methoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-on l-fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-thion l-ethyl-9-methoxy-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

   1 -(p-fluorfenyl)-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on 9-methoxy-1 -(p-methoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on 9-methoxy-1 -(p-dimethylaminofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on 9-methoxy-1 -(pyrid-2 '-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a]chinolizin-4-on 9-methoxy-l-(p-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on 9-methoxy-1 -(p-tolyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a] chinolizin-4-on 1 -fenyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on 1 -(p-fluorfenyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on 1 l-fenyl-3-methoxy-5,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-81 l-ethyl-3-methoxy-5,8,9,10,l 1,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]isochinolin-8I -(p-aminofenyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on l-fenyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

   II -ethyl-3-methoxy-5,8,9,l 0-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-thion 11 -fenyl-3-methoxy-5,8,9,l 0-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]isochinolin-8-thion l-ethyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-thion

   1 -karbetoxy-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin-4-on

   9-methoxy-1 -(p-tolyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3 -a]chinolizin-4-on 1 -(p-anisyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on

   1,1 -diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-on (6S)-6-karbetoxy-9-methoxy-1 -ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3 -a] chinolizin-4-on
6. 6. Deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, jejich racemické směsi, čisté enantiomery, směsi enantiomerů ve všech poměrech, a jejich terapeuticky přijatelné soli.
7. 7. Způsob přípravy derivátů podle kteréhokoliv z předcházejících nároků.
8. 8. Způsob podle nároku 7 pro přípravu derivátu obecného vzorce lb (lb) vyznačující se t í m, že přímo reaguje sloučenina obecného vzorce Ha s karboxylovou kyselinou za přítomnosti nebo nepřítomnosti difenylfosforylazidu nebo s acetonitrilem.
9. 9. Způsob přípravy intermediátů obecného vzorce Ha, vyznačující se tím,že se provede Bischler-Napierskiho reakce na sloučeninách obecného vzorce lila • · (Hla) s oxidem fosforečným (P2O5) nebo oxychloridem fosforečným (POCI3) ve vhodném rozpouštědle.
10. 10. Způsob přípravy intermediátů obecného vzorce Ha, vyznačující se tím, že se provede manganistanová oxidace sloučenin obecného vzorce lib

    NH (Hb)
11. 11. Způsob přípravy intermediátů obecného vzorce Hb, vyznačující se tím, že se provede Pictet-Spenglerova reakce na derivátech obecného vzorce Illb (Hlb) se sloučeninou obecného v redukčních podmínkách.

    vzorce R8-CH2-CHO nebo chemicky ekvivalentní sloučeninou
12. 12. Způsob podle nároku 7 pro přípravu derivátů obecného vzorce Ic

    R.

    (lc) c · vyznačující se tím, že se provede katalytická hydrogenace PD/C sloučeniny obecného vzorce Ib
13. 13. Způsob podle nároku 7 pro přípravu derivátů obecného vzorce Id vyznačující se tím, že se provede reakce Lawessonova činidla nebo P2S4 se sloučeninou obecného vzorce Ib
14. 14. Způsob podle nároku 7 pro přípravu derivátů obecného vzorce Ie

    R (le) vyznačující se tím, sloučeninou obecného vzorce Ic že se provede reakce

    Lawessonova činidla nebo P2S4 se (ic)
15. 15. Způsob podle nároku 7 pro přípravu derivátů obecného vzorce If vyznačující se tím, že se provede oxidace činidlem (jako je O2 v alkalickém prostředí) sloučeniny obecného vzorce lb (lb) nebo Id

    NL (Id)

    X
16. 16. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce la, kde Rg a R15 jsou shodné, vyznačující se tím, že se provede reakce derivátů obecného vzorce Illb se sloučeninami obecného vzorce Et-CO-C(Rg) (Risj-COH nebo chemicky ekvivalentními sloučeninami v redukčních podmínkách.
17. 17. Léčebný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, nebo derivát připravený podle kteréhokoliv z nároků 7 až 16.
18. 18. Léčebný prostředek podle nároku 17, vyznačuj ící se t i m, že vykazuje nejméně jeden účinek volený z následujících možností; myorelaxační (dekontrakční), hypnotický, sedativní, antikoncepční a analgetický účinek, terapeutický účinek při léčbě onemocnění související s poruchou aktivity melatoninu, při léčbě deprese a duševních poruch, zejména stresu, úzkosti, deprese, nespavosti, schizofrenie, psychóz a epilepsie, při léčbě spánkových poruch souvisejících s cestováním (Jet lag“), neurodegenerativních onemocnění centrálního nervového systému, při léčbě rakoviny.