JP4333036B2 - 催眠性β−カルボリン誘導体、その製造方法とその医薬品としての用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、新規なβ−カルボリン誘導体、その製造方法およびその医薬品としての用途に関する。
【０００２】
メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら(Lerner et al.) (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) により単離された、松果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン (日周期) 作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。
【０００３】
そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療に、ならびに旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病といった中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガンの治療、あるいは避妊薬や鎮痛薬として、使用することが考えられてきた。
【０００４】
しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、肝臓を最初に通過した間に有効成分の90％以上が抽出されてしまうこと、およびメラトニンの催眠活性がはっきり実証されたことがないことから、非常に満足できるものであると証明されたことはない。
【０００５】
各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらは、メラトニンの置換基 (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 およびWO-A-93/11761)、またはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環 (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124) に関係する２つの研究ルートを実証している。
【０００６】
我々は、メラトニンが催眠活性を全く示さないが、睡眠を誘導するアセチル化代謝産物の生物学的前駆体であることを実証した。
本特許出願は、メラトニンの内因性アセチル化代謝産物の類似物である新規なカルボリン誘導体の開発のための新規ルートを提案する。
【０００７】
本発明は、下記一般式Ｉ (I'およびI") で示される新規なカルボリン誘導体に関する：
【０００８】
【化２４】
【０００９】
式中、Ｘは次式で示される２価基を意味する。
【００１０】
【化２５】
【００１１】
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルキルオキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキル、ハロ (低級) アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、場合により置換されたカルボキサミドを意味し、二つの隣接したR1、R2、R3またはR4基が一緒になって、場合によりオキソ基を有する2,3-ジヒドロピラニル基を形成することができ、R1、R2、R3およびR4はまた、互いに独立して、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、低級シクロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、低級ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニル、ポリハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、シアノ基も意味する。
【００１２】
R5は、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロ (低級) アルキルスルホニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基を意味し、
R5はまた、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、ヒドロキシ基、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、ホルミル、低級シクロアルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級シクロアルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、シアノ基も意味する。
【００１３】
R6、R7、R9、R10 、R12 、R13 、R14 およびR15 は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基を意味する。
【００１４】
R8は、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、低級アルキルアリール、ハロアリール、低級アルコキシアリール、ニトロアリール、アミノアリール、ジ (低級) アルキルアミノアリール、ピリジル、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基を意味する。
【００１５】
R6、R7、R8、R9、R10 、R12 、R13 およびR15 は、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロゲノアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルアミノ、アリールアミノを意味することもできるが、ただしR8とR15 、R9とR10 、R12 とR13 は同時にこれを意味することができない。
【００１６】
さらに、
【００１７】
【化２６】
【００１８】
は、カルボニル基Ｃ＝Ｏ、チオカルボニル基Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−R16 基、または次式で示される基を意味することができる。
【００１９】
【化２７】
【００２０】
R11 は酸素原子または硫黄原子を意味し、
R16 は、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノを意味する。
【００２１】
R17 およびR18 は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルを意味する。
【００２２】
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4は、別の芳香族または非芳香族環の一部を形成することができ、その環はヘテロ原子を有していてもよく、また場合によりカルボニルまたはチオカルボニル基を有していてもよい。
【００２３】
本発明に係る化合物は、１〜３個の不斉中心を含有する場合があり、かかる化合物は光学異性体（鏡像異性体）として存在しよう。
本発明は、それら (上記化合物) のラセミ混合物、それらの純鏡像異性体、それらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療学的に許容される塩に関する。
【００２４】
より具体的には、R8基を有する炭素原子は不斉中心となる場合があり、本発明は全てのかかる鏡像異性体および混合物を包含する。
低級アルキル、低級アルコキシまたはペルハロ (低級) アルキルなる表現は、そのアルキル残基が１〜６個の炭素原子を含む基を意味するものと一般に解される。
【００２５】
これらは、好ましくは、線状または分岐C1〜C4アルキル残基、より具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチル基から選ばれたものである。不飽和脂肪族鎖なる表現は、好ましくは、不飽和C2〜C6炭化水素鎖を意味すると解される。
【００２６】
アリールなる用語は、芳香族およびヘテロ芳香族基を一般に意味し、特に、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルおよびナフチル基から選ばれたアリールを意味する。アリール基は、１または２以上の基で置換されていてもよく、特に水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基から選ばれた基で置換されうる。
【００２７】
低級アラルキルなる表現は、上述した低級アルキルとアリールとの組合わせを意味すると理解されよう。これは好ましくはベンジル基であり、場合により置換されていてもよい。
【００２８】
ハロ基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。
ペルハロ基は、好ましくはペルフルオロ基である。
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4が、ヘテロ原子を有するか、有しない別の芳香族環の一部を形成している場合、これは好ましくは場合により置換されていてもよい別のベンゼン環であるか、または場合により置換されていてもよいピリジル環である。
【００２９】
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4が、別の非芳香族環の一部を形成している場合、これらは一緒になって、式: -O-(CH2)m - (mは２または３に等しい) で示される、場合により置換されていてもよい２価基、または式: -O-(CH2)p -O- (pは１または２に等しい) で示される、場合により置換されていてもよい２価基、を形成していることが好ましい。
【００３０】
本発明の誘導体が少なくとも１つの不斉炭素を含有する場合、本発明は対応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体またはあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００３１】
本発明に係る誘導体の治療学的に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機または無機塩であり、特に一般式Ｉで示される化合物の塩酸塩、トシル酸塩 (トシレート) 、メシル酸塩 (メシレート) 、およびクエン酸塩、ならびに該化合物の水和物もしくはヘミ水和物のような溶媒和物である。
【００３２】
WO96/08490号に記載された誘導体と比較すると、本発明に係る誘導体は、水素原子とは異なるR8基を含有することを特徴とし、このR8基が胃内の酸性媒質中でのかかる化合物の安定性を著しく増大させ、経口投与の採用を可能にする。
【００３３】
任意の理論に拘束されるものではないが、本発明に係る化合物の催眠活性に寄与する基は、エン−アミド(ene-amido) またはジヒドロエン−アミド基であることがここに見出された。このエン−アミドまたはジヒドロキシエン−アミド基は、一般式Ｉにおける Ca-N-Cb により構成される基である。
【００３４】
特に興味ある本発明に係る誘導体は下記のものである：
R11 が好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。
R2がヒドロキシまたは低級アルコキシ基を意味し、好ましくはR2がメトキシ基を意味する。
【００３５】
R14 が水素原子または低級アルキルオキシカルボニル基を意味する。
本発明は、より具体的には、下記一般式Ia (Ia' およびIa")で示される誘導体に関する。
【００３６】
【化２８】
【００３７】
IaがIa' を表す場合、
R8は、任意にアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシカルボニル、任意にアルキル、ハロゲン、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノで置換されていてもよいアリール基を意味し、このアリール基は、例えばフェニル基、ピリジル基でよい。
【００３８】
IaがIa" を表す場合、
R15 が水素原子である場合には、R8は、好ましくはエチル、ヘキシル、イソプロピル基、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ニトロフェニル、トリル基、エトキシカルボニル基、ピリジル基を意味する。
【００３９】
R15 が水素原子以外である場合、R8とR15 は同一であって、低級アルキル基またはアリール基 (場合によりアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されていてもよい) を意味する。
【００４０】
Ｘは好ましくは次式で示される２価基を意味する。
【００４１】
【化２９】
【００４２】
(R5＝R6＝R7＝Ｈ)
R11 は好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。
R2はヒドロキシルまたは低級アルコキシ基、そして好ましくはメトキシ基を意味する。
【００４３】
R3は水素原子またはアルキル基、そして好ましくはメチル基を意味する。
本発明はまた、上記一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも関する。
下記一般式Ibで示される誘導体の場合。
【００４４】
【化３０】
【００４５】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味である。
一般式Ibで示される誘導体は、一般式IIa
【００４６】
【化３１】
【００４７】
(ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される化合物を、ジフェニルホスホリルアジドの存在下または不存在下でカルボン酸 (アクリル酸のような) と、またはアクリロニトリルと、反応させることにより直接得ることができる。
【００４８】
一般式IIa で示される誘導体を得るには、一般式IIIa
【００４９】
【化３２】
【００５０】
(式中、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される化合物を、適当な溶媒 (例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン) 中で五酸化リン(P2O5)またはオキシ塩化リン(POCl3) と反応させることにより、ビシュラー・ナピエラルスキー(Bischler-Napieralski)反応を行う。
【００５１】
この誘導体IIa はまた、一般式IIb
【００５２】
【化３３】
【００５３】
(式中、R2、R3、R8およびR14 は上記と同じ意味) で示される誘導体の過マンガン酸(塩)酸化により製造することもできる。
一般式IIb で示される誘導体を得るには、一般式IIIb
【００５４】
【化３４】
【００５５】
(ここで、R2、R3、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される誘導体を、一般式：R8-CH2-CHOで示される化合物もしくはその化学的均等物、例えば、ケタール、エノールエーテル、エノールエステル、または一般式：R8-CH2-CN で示されるニトリル、と還元性条件下で反応させることにより、ピクテ・スペングラー(Pictet-Spengler) 反応を行う。なお、R8は上記と同じ意味である。
【００５６】
一般式IIIaで示される誘導体は、一般式IIIb (ここで、R2、R3、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される誘導体について、アシル化剤 (酸塩化物、酸無水物、エステル) によりアシル化を実施することにより得ることもできる。
【００５７】
また、Ｘ＝NR5 である場合、一般式IIIaの誘導体は、下記一般式IVで示される適当な置換フェニルヒドラジンと、下記一般式Ｖで示される適当なアルデヒドもしくはマスクしたアルデヒド (ケタールのような) とのフィッシャー反応により得ることもできる。
【００５８】
【化３５】
【００５９】
ここで、R2、R3、R8およびR14 は上記と同じ意味であり、
R5は水素基または低級アルキル基を意味する。
下記一般式Icで示される誘導体の場合、
【００６０】
【化３６】
【００６１】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Icで示される誘導体は、一般式Ibで示される化合物を、炭素担持パラジウムを用いて水素で接触還元することにより、直接得ることもできる。
【００６２】
下記一般式Idで示される誘導体の場合、
【００６３】
【化３７】
【００６４】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Idで示される誘導体は、一般式Ibで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬(Lawesson's reagent)を反応させるか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ることもできる。
【００６５】
下記一般式Ie示される誘導体の場合、
【００６６】
【化３８】
【００６７】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Ieで示される誘導体は、一般式Icで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬を反応させるか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ることもできる。
【００６８】
下記一般式Ifで示される誘導体の場合、
【００６９】
【化３９】
【００７０】
ここで、R2、R3、R8、R11 、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Ifで示される誘導体は、一般式IbまたはIdで示される化合物に対し、酸化剤 (アルカリ性媒質中のO2のような) を反応させることにより直接得ることもできる。
【００７１】
R8とR15 とが同一である一般式Iaで示される誘導体は、一般式IIIb
【００７２】
【化４０】
【００７３】
で示される誘導体に対し、一般式：EtO-CO-C(R8) (R15)-COHで示される化合物またはその化学的均等物を用いて還元性条件下で反応を行うことにより得ることもできる。
【００７４】
本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の障害に付随する疾患の治療のための医薬製品として使用することができる。本発明に係る誘導体は、筋弛緩特性を与え、これらは、抑うつおよび精神医学的障害、特にストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) 、パーキンソン病やアルツハイマー病といった中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガンの治療のため、あるいは代わりに避妊薬もしくは鎮痛薬として、使用することもできる。これらは催眠および鎮静効果を与える。
【００７５】
【酸性媒質中での安定性および薬理活性】
１. 酸性媒質中での安定性およびビーグル犬での経口生物学的利用能
下記の例Ａおよび例Ｂの化合物 (R8＝水素原子) を、実施例１、実施例４、実施例７、実施例８および実施例11の化合物と比較した場合の、環Ａの安定性に及ぼすR8基の影響を検討するために、これらの各化合物30μM をpH＝１またはpH＝２またはpH＝３またはpH＝７ (参照) の緩衝液５mlに溶解した。溶液を37℃で15分間攪拌した。その後、加水分解していない化合物量の測定値を、高性能液体クロマトグラフィー法を用いて測定した。
【００７６】
【化４１】
【００７７】
【表１】
【００７８】
結果を、加水分解した化合物の％として表１に示す。表１に示したように、pH＝１とpH＝３との間で完全に加水分解された例Ａおよび例Ｂの化合物に比べて、番号１、４、７、８および11の化合物は、pH≧２ではそれらの化合物の27％以下しか加水分解せず、pH＝２からは極めて安定である。
【００７９】
結論として、R8基 (一般式Ｉの) が水素原子以外である化合物は、環Ａの完全な加水分解を受けない。実施例１、４、８のような化合物の酸性胃内媒質中での安定性は、それらの経口経路による投与を可能にする。これらの化合物の薬物動力学的検討 (表１) をビーグル犬で行った；化合物１、４、８はそれぞれ、35％超 (化合物１) 、20％超 (化合物４) および100 ％に等しい (化合物８) 、静脈内経路に対する経口経路の絶対的生物学的利用能(absolute bioavailability)を示し、一方、例Ａおよび例Ｂの絶対的生物学的利用能は１％未満 (例Ａ) および５％未満 (例Ｂ) にすぎない。
【００８０】
化合物番号１ (表２を参照) 、ならびに化合物番号４および７ (表３を参照) は、経口投与した場合にビーグル犬において著しい催眠効果を示す。
２. ビーグル犬での催眠活性：ビーグル犬での覚醒／睡眠状態に及ぼす影響
ビーグル犬を金属ケージ内で飼育し、BRAINLABRTソフトウェアを備えた２台のSchwartzer ED 24ポリグラフに柔軟なケーブルを介して接続する。
【００８１】
試験および対照製品を胃チューブから経口または静脈内経路により投与する。記録は、活発な覚醒、嗜眠（うとうと状態）、遅い波の睡眠 (浅い睡眠＋深い睡眠) 、およびレム(REM) 睡眠について30秒の区切り (エポック) で評価する。これらの基準は、EEG 皮質描線(fronto-frontal)、EMG(上頸筋) およびEOG(両眼) の周波数と振幅のパターンに基づき、シェルトンら (SHELTON J., NISHINO S., VAUGHT J., DEMENT W.C. and MIGNOT E.「ナルコレプシー（睡眠発作）犬の日中の眠気と脱力発作に及ぼすモダフィニルとアンフェタミンの影響の比較」Sleep 19(1):29-38, 1996 所載) に準拠する。挙動も120 分の各観察期間中、連続的に監視する。事前の犬の環境馴化に５日間をとり、胃チューブ取付けにより生ずる同様のストレスを模すために、水/PEGの混合液(50/50; V/V)を静脈内ボーラスと一緒に経口投与した。
【００８２】
・覚醒：EMG が阻害されない低電圧混合周波数描線をもつ全てのエピソードを包含する。覚醒時、犬は立つか、座るか、横になり、目は開いている。
・眠気：嗜眠状態と評価するのは、犬が目を閉じて静かに横たわり (１エポック当たり50％以上) 、皮質EEG が睡眠紡錘波を発生せず比較的遅い波(4〜7 Hz) の列を示す場合である。低電圧ファスト波(fast-wave) 活動のバックグラウンドに 4〜7 Hzおよび50〜100 μV の同期波が現われる。EMG は覚醒状態に比べてやや低下している。
【００８３】
・浅いか深い睡眠＝遅い波の睡眠(SWS)(浅い睡眠＋深い睡眠) ：犬はうつ伏せの姿勢で弛緩している。EEG パターンは、その前の段階より振幅が大きく、睡眠紡錘波 (10〜14 Hz)を示す
および／または、浅い睡眠では、EOG が遅い眼球運動を示すか、眼球運動を示さず、Ｋ複合波が存在しなければならない。深い睡眠と評価するのは、遅いデルタ波 (＜4 Hz) が深い睡眠中の１エポックの20％以上を占める場合である。
【００８４】
・レム：急速眼球運動(REM) 睡眠と評価するのは、犬が横たわり、目は閉じているが、筋肉がときどき明らかにすばやく攣縮する場合である。低電圧混合周波数EEG 描線が、急速眼球運動およびEMG 活動度の低下とともに観察される。
【００８５】
ビーグル犬の覚醒／睡眠状態の配分および持続時間を、プラシーボ (ビヒクル＝エタノール/PEG400/水; 10/40/50; V/V/V の混合液10 ml)、実施例１、実施例4 および実施例7 の化合物の経口 (および実施例１の化合物については静脈内経路) 投与後に測定した。
【００８６】
結果を、表２および表３に、各段階の持続時間と潜伏時間(latency) として示す。
実施例１、実施例４および実施例７の化合物は、遅い波の睡眠(SWS) の割合が高いことを特徴とする、睡眠を誘導する強力な催眠活性を示す。覚醒、嗜眠およびSWS の各段階の持続時間および潜伏時間に関して、これらの３種類の化合物は顕著な催眠効果を誘導する。
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
３. ヒヨコでの催眠および鎮静効果
上で調製した本発明にかかる誘導体の催眠および鎮静効果 (試験結果は下の表４に示す) を、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウム、およびメラトニンという３種類の参照製品、ならびにいずれも 3,4−ジヒドロ−β−カルボリン化合物である 10-メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性のある２種類の精神刺激薬化合物の同じ効果と、チェアーラベル(chair label) JA657 系の10〜14日齢のヒヨコ(chick) において比較した。試験動物は、暗12時間(20.00〜8.00時) および明12時間 (8:00〜20.00 時) からなる交互照明プログラムを受けさせる。室温は、ヒヨコの飼育第１週中は25℃とし、第２週以降はからは22℃とする。日中は、飼育器の床から30 cm の高さに置いたハロゲンランプ (300 Ｗ) により照明を行う。試験期間中のヒヨコの生体重は85〜120 g の範囲であった。試験は 14.00〜15.00 時の間に行う。
【００９０】
ヒヨコは、同じ30 cm ×50 cm ×30 cm の飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育する。試験物質を、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液中の溶液として、生体重100 g 当たり溶液0.2 mlの割合で、試験動物の大胸筋に筋肉内(IM)投与する。試験物質 (本発明の新規化合物と参照物質) の投与量は、生体重 100ｇ当たり0.25μmol から２μmol の範囲内であった。プラシーボ (偽薬) は、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2 mlに相当する。
【００９１】
エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液中の試験物質の溶液は、正確に秤量した 2.5〜20μmol の試験物質に順に純エタノール0.5 mlと次にPEG 400 １mlとを加えて超音波で攪拌してから、注射液調製用蒸留水0.5 mlを加えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に連続希釈することにより調製した。生体重 100ｇ当たり、エタノール/PEG400/蒸留水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2 ml中に溶解させた試験物質を0.25〜２μmol の範囲内の用量で筋肉内投与した後に得られた結果を、表４に示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に応じて、生体重 100ｇ当たり0.2 mlの割合となるように調整する。
【００９２】
観察したパラメータは、２時間 (これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の理論的な目覚め／睡眠サイクルに相当する) にわたる、ヒヨコの運動の活発さと意識の状態である。ヒヨコはビデオカメラにより90分間の撮影 (記録) を行う。最初の30分は器具に順応させるための時間である。
【００９３】
誕生から48時間は常時照明のプログラム、その後は試験日まで昼間12時間 (8:00〜20.00 時) および暗12時間(20.00〜8.00時) の交互照明のプログラムを受けさせた、10〜14日齢のヒヨコの日中の活動に対する試験物質の催眠および鎮静効果を次の表４に示す。試験は 14.00〜15.00 時の間の日中に行う。
【００９４】
各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなるバッチについていくつかの系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコからなる各バッチの平均値である。バッチ数が２以上である場合には、表示した数値は測定された平均限界値である。
【００９５】
【表４】
【００９６】
用語の意味
−ＮＡ: 適用できず；動物が観察期間中ずっと覚醒状態のまま；
−ＦＡＴ：眠りに落ちる時間−活発な意識状態から非意識状態に移行するまでに要した時間に等しい；
−ＳＴ：睡眠時間−眠りに落ちた時点から目覚めた時点までの睡眠の持続時間に等しい；
−鎮静時間：目覚めた後の、上記の段階２に相当する不活発な期間。
【００９７】
本試験の実施条件 (投与時間は、試験動物が照明を受けている期間内の14:00 時ないし15:00 時の間である) では、メラトニンは催眠活性を示さない。
ヒヨコに交互および常時照明のプログラムを続けて受けさせることにより、メラトニンがその構造に固有の直接的な催眠活性を示さないことを、我々は実験により確かめた。メラトニンの催眠活性は、メラトニンの投与時におけるヒヨコの松果体中のN-アセチルトランスフェラーゼ(NAT) 酵素の活性に依存している。このNAT 酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT 酵素が存在すると、メラトニンのIM投与は強い効力での催眠効果を誘発する (生体重 100ｇ当たりメラトニン１μmol に等しい用量で、睡眠時間が 250〜300 分) 。従って、メラトニンは、直接的な催眠活性を持つアセチル化代謝産物の前駆物質である。本発明の化合物は、催眠性のあるメラトニンアセチル化代謝産物の類似物である。
【００９８】
メラトニンとは異なり、上に記載した本発明の誘導体はすべて直接的な催眠および鎮静活性を有し、これらの活性は、投与時間、即ち、CNS 中のN-アセチルトランスフェラーゼの濃度、に無関係である。
【００９９】
上で得られた結果は、本発明に係る誘導体の催眠効果が、参照物質 (ペントバルビタール、メラトニン) より高く、ジアゼパムと同等であるか、それよりさらに優れていることを示している。
【０１００】
従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の障害に付随または関連する睡眠障害および疾患の治療に特に有利である。
【０１０１】
【実施例】
(実施例１)
ETCARBO7
式：C18H20N2O2 Ｍ＝296.36 g.mol-1
構造：
【０１０２】
【化４２】
【０１０３】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
500 mlのフラスコ内で、パラメトキシフェニルヒドラジンスルホネート(5 g, 20.7 mmol)とN-(4,4-ジエトキシブチル) ブタンアミド(4.8 g, 20.7 mmol)とを市販THF (85 ml) 中で混合する。媒質を次にTHF 還流温度に加熱し、酢酸 (25%)を滴下する(35 ml) 。この澄んだ黄色の混合物を80〜85℃の温度で６時間攪拌する。冷却後、反応媒質を２リットルの三角フラスコに移し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して (約100 ml) pH＞７に塩基性化する。有機相をデカンテーションし、水相を酢酸エチルで２回抽出する(2×100 ml) 。有機相を合わせ、飽和炭酸ナトリウム溶液(70 ml) および水(70 ml) で順に洗浄する。得られた有機相を、MgSO4 で乾燥し、結晶が現れるまで (酢酸エチル量約５ml) 溶媒を減圧蒸発させる。ジエチルエーテル(50 ml) で希釈した後、この溶液を冷蔵庫内で一晩放置する。結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミド(3.3 g, R=61%)がこうして得られる。
【０１０４】
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１０５】
方法１：
アクリル酸(0.71 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(2.34 g)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。酢酸エチルから再結晶すると、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)。
【０１０６】
方法２：
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に24時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を上記のように精製する。
【０１０７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.29(t,3H); 2.44 and 2.54(2m,6H); 2.86(t,2H); 3.86(s,3H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7.27(d 8.7Hz,1H); 8.04(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 296 (M+・), 281(100)
精密質量: 計算値 296.1524
実測値 296.1545
融点: 223 ℃。
【０１０８】
(実施例２)
HECARBO7
式：C22H28N2O2 Ｍ＝352.47 g.mol-1
構造：
【０１０９】
【化４３】
【０１１０】
9-メトキシ-1-ヘキシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) オクタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-ヘプチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１１１】
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-ヘプチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
【０１１２】
NMR: 1H(CDCl3): 0.92(t,3H); 1.42(m,8H); 2.40(t,2H); 2.50(m,4H); 2.56(t,2H); 3.86(s,3H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,H); 6.94(d 2.4Hz,1H); 7.23(d 8.7Hz,1H); 8.04(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 352 (M+・), 281(100)
融点: 140 ℃。
【０１１３】
(実施例３)
IPCARBO7
式：C19H22N2O2 Ｍ＝310.39 g.mol-1
構造：
【０１１４】
【化４４】
【０１１５】
9-メトキシ-1-イソプロピル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル)-3-メチルブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-イソブチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１１６】
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-イソブチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
【０１１７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.20(d,6H); 2.35 and 2.47(2m,4H); 2.87(t,2H); 3.38(m,1H); 3.86(s,3H); 4.06(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7.32(d 9Hz,1H);
質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295(100)
融点: 251〜252 ℃。
【０１１８】
(実施例４)
PHCARBO7
式：C22H20N2O2 Ｍ＝344.41 g.mol-1
構造：
【０１１９】
【化４５】
【０１２０】
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル)-2-フェニルアセトアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１２１】
アクリル酸(0.75 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(2.34 g)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。シリカゲルにより分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) した後に、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)。
【０１２２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.71(m,4H); 2.91(t,2H); 3.83(s,3H); 4.20(t,2H); 6.76(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.84(d 8.7Hz,1H); 6.90(d 2.4Hz,1H); 6.93(broad s,1H); 7.42 and 7.50(m,5H)
質量スペクトル: m/z: 344 (M+・)(100), 253
融点: 235 ℃。
【０１２３】
(実施例５)
CO2ETCARBO7
式：C19H20N2O4 Ｍ＝340.37 g.mol-1
構造：
【０１２４】
【化４６】
【０１２５】
1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
3-((2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) アミノ)-3-オキソプロパン酸エチルに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、対応するカルボリン化合物が生成する。
【０１２６】
得られたカルボリン化合物(800 mg)のベンゼン(10 ml) 中の溶液に水酸化ナトリウム溶液(1N, 3 ml)と、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1当量) を加える。その後、０℃で塩化アクリロイル(0.27 ml) を添加し、混合物を一晩放置して室温に戻す。生成物をシリカゲルで分離 (クロロホルム／メタノール) すると、1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが得られる。
【０１２７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.42(t,3H); 2.60(t,2H); 2.85(t,2H); 2.97(t,2H); 3.89(s,3H); 4.30(t,2H); 4.35(q,2H); 6.96(d 2.1Hz,1H); 7.01(dd 2.1 and 7.5Hz,1H); 7.35(d 7.5Hz,1H);
質量スペクトル: m/z: 340 (M+・), 294(100)
融点: 174〜175 ℃。
【０１２８】
(実施例６)
6ETETCARBO7
式：C20H24N2O2 Ｍ＝324.42 g.mol-1
構造：
【０１２９】
【化４７】
【０１３０】
9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-6-エチル-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、7-エチル-1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１３１】
アクリル酸(0.22 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の7-エチル-1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(764 mg)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.1当量) を添加する。シリカゲルで分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) すると、9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(28%) 。
【０１３２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.26(m,6H); 2.41 and 2.58(2m,6H); 2.70(q,2H); 2.87(t,2H); 3.87(s,3H); 4.07(t,2H); 6.88(1s,1H); 7.19(s,1H); 8.33(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 324 (M+・), 309(100)
融点: 204 ℃。
【０１３３】
(実施例７)
ETCARBO7S
式：C18H20N2OS Ｍ＝312.42 g.mol-1
構造：
【０１３４】
【化４８】
【０１３５】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(300 mg, 1.01 mmol) の無水トルエン(15 ml) 溶液に、110 ℃でラウエッソン試薬(0.5 mmol)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤：99／1 クロロホルム／メタノール) すると、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (収率60%)。
【０１３６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.32(t,3H); 2.32(t,2H); 2.65(q,2H); 2.98(t,2H); 3.08(t,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 312 (M+・)(100), 297
融点: 118 ℃。
【０１３７】
(実施例８)
ETDHCARBO7
式：C18H22N2O2 Ｍ＝298.38 g.mol-1
構造：
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】
9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(500 mg)のエタノール溶液に、重炭酸ナトリウム(500 mg)および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(76%) 。
【０１４０】
NMR: 1H(CDCl3): 0.79(t,3H); 1.13(2m,2H); 1.95(m,2H); 2.20(m,1H); 2.45(m,2H); 2.77(m,2H); 3.87(s,3H); 4.88(s,1H); 5.09(m,1H); 6.78(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.92(d 2.4Hz,1H); 7.25(d 8.7Hz,1H); 8.77(broad s,1H)
融点: 207 ℃。
【０１４１】
(実施例９)
ETNAPH7
式：C20H21NO2 Ｍ＝307.39 g.mol-1
構造：
【０１４２】
【化５０】
【０１４３】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
トルエン(80 ml) 中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) ブタンアミド(2.27g, 11.1 mmol)の還流溶液に、POCl3 (4.6 ml)を添加する。３時間後、トルエンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次に、EtOAc (×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗製反応生成物をDMF (5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.94 ml, 1.2 当量) を加える。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.7 ml, 1.1当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(3.67 ml, 2.6 当量) を添加する。20／80 EtOAc／P.E.混合溶媒からの再結晶により、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(329 mg)が得られる。
【０１４４】
NMR: 1H(CDCl3): 1.17(t,3H); 2.38(m,4H); 2.58(t,2H); 3.16(t,2H); 3.82(t,2H); 3.95(s,3H); 7.17(dd,1H); 7.29(d,1H); 7.33(d,1H); 7.66(d,1H); 7.76(d,1H)
融点: 105〜107 ℃。
【０１４５】
(実施例10)
PHNAPH7
式：C24H21NO2 Ｍ＝355.43 g.mol-1
構造：
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f]ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
トルエン(100 ml)中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) フェニルアセトアミド(600 mg)の還流溶液に、POCl3(1.4 ml) を添加する。３時間後、トルエンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次いで、EtOAc (×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗製反応生成物をDMF (4.5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.15 ml, 1.1 当量) を添加する。次に、DMF (1 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(0.45 ml, 1.1 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(0.55 ml, 2.1 当量) を添加する。3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される (170 mg, 収率＝25%)。
【０１４８】
NMR: 1H(CDCl3): 2.70(m,4H); 3.32(t,2H); 3.88(t,2H); 3.94(s,3H); 6.74 - 7.60(10H)
融点: 152〜154 ℃。
【０１４９】
(実施例11)
PHCARBO7S
式：C22H20NOS Ｍ＝360.47 g.mol-1
構造：
【０１５０】
【化５２】
【０１５１】
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a][β] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(164 mg, 0.47 mmol) の無水トルエン(10 ml) 溶液に、110 ℃でラウエッソン試薬(180 mg, 0.47 mmol) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤：クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (130 mg, 収率76%)。
【０１５２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.32(t,3H); 2.32(t,2H); 2.65(q,2H); 2.98(t,2H); 3.08(t,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H)
融点: 180 ℃。
【０１５３】
(実施例12)
DEETCARBO7S
式：C18H18N2OS Ｍ＝310.41 g.mol-1
構造：
【０１５４】
【化５３】
【０１５５】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン(500 mg, 1.6 mmol)のDMF (42 ml) 溶液に、カリウムtert−ブトキシド(665 mg, 5.9 mmol)を添加する。反応系を減圧下に置いた後、混合物を酸素常圧下で一晩攪拌する。その後、水(15 ml) および濃塩酸(3 ml)を順に添加する。溶液を冷蔵庫に４時間放置する。濾過後、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (150 mg, 収率＝30%)。
【０１５６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.38(t,3H); 2.93(q,2H); 3.06(t,2H); 3.90(s,3H); 5.06(t,2H); 7.03(d+s,2H); 7.19(d,1H); 7.38(d,1H);7.62(d,1H); 8.43(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295, 155
融点: 212 ℃。
【０１５７】
(実施例13)
FPHCARBO7
式：C22H19N2O2F Ｍ＝362.40 g.mol-1
構造：
【０１５８】
【化５４】
【０１５９】
9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-フルオロフェニル) アセトアミド(1.15 g, 3.5 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラフルオロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.06 g)が生成する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解する。
【０１６０】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸(0.24 ml, 3.5 mmol) 、DMF (2 ml)溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.74 ml, 3.5 mmol) (滴下) 、およびトリエチルアミン(1 ml, 7.8 mmol)を、順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (750 mg, 収率＝58%)。
【０１６１】
NMR: 1H(CDCl3) ：2.71(m,4H); 2.89(t,2H); 3.82(s,3H); 4.19(t,2H); 6.77(dd,9Hz and 3Hz,1H); 6.9-7.20 and 7.38(3m,7H)
質量スペクトル: m/z: 362 (M+・), 319, 253
融点: 191 ℃。
【０１６２】
(実施例14)
ANCARBO7
式：C23H22N2O3 Ｍ＝374.43 g.mol-1
構造：
【０１６３】
【化５５】
【０１６４】
9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-メトキシフェニル) アセトアミド(800 mg, 2.1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラメトキシベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解する。
【０１６５】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸(0.15 ml, 2.2 mmol) 、DMF (2 ml)溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.45 ml, 2 mmol) (滴下) 、およびトリエチルアミン(0.53 ml, 4 mmol) を、順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (213 mg, 収率＝27%)。
【０１６６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.67(m,4H); 2.90(t,6Hz,2H); 3.83(s,3H); 3.91(s,3H); 4.20(t,6Hz,2H); 6.77, 6.88, 7.04 and 7.33(m,7H)
質量スペクトル: m/z: 337 (M+・100), 359, 253, 187
融点: 154〜155 ℃。
【０１６７】
(実施例15)
DMACARBO7
式：C24H25N3O2 Ｍ＝387.48 g.mol-1
構造：
【０１６８】
【化５６】
【０１６９】
9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-ジメチルアミノフェニル) アセトアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラジメチルアミノベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成 するので、これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF) に溶解する。
【０１７０】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸、DMF 溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (滴下) 、およびトリエチルアミンを順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される。
【０１７１】
NMR: 1H(CDCl3): 2.69(m,4H); 2.89(t,2H); 3.04(s,6H); 3.82(s,3H); 4.20(t,2H); 6.80(m,3H); 6.89(m,2H); 7.25(d,2H); 7.29(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 387 (M+・), 194, 142, 134 (100)。
【０１７２】
(実施例16)
PYRCARBO7
式：C21H19N3O2 Ｍ＝345.40 g.mol-1
構造：
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】
9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(ピリド-2'-イル) アセトアミド(1.2 g, 3.9 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(p-ピリジルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１７５】
DMF (9 ml)中の1-(p-ピリジルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(760 mg, 2.6 mmol)の溶液に、アクリル酸を添加する(0.18 ml) 。次に、ジフェニルホスホリルアジド(0.55 ml) をDMF (3 ml)中の溶液状態で滴下し、その後トリエチルアミン(0.75 ml) を添加する。
【０１７６】
シリカゲルでの分離 (クロロホルム／メタノール) 後に、9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(230 mg, 17.5%) が回収される。
【０１７７】
NMR: 1H(CDCl3): 2.73(m,2H); 2.85(m,2H); 2.94(t,2H); 3.18(s,3H); 4.24(t,2H); 6.85(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.93(d 2.4Hz,1H); 7.10(d 9Hz,1H); 7.30(dd,1H); 7.45(d,1H); 7.80(dd,1H); 8.75(d,1H)
質量スペクトル: m/z: 345 (M+・, 100), 330, 316, 302
融点: ＞260 ℃。
【０１７８】
(実施例17)
NPHCARBO7
式：C23H19N3O4 Ｍ＝389.41 g.mol-1
構造：
【０１７９】
【化５８】
【０１８０】
9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-p-ニトロフェニル-アセトアミド(360 mg, 1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラニトロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１８１】
DMF (10 ml) 中の1-(パラニトロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンの溶液に、アクリル酸(0.07 ml) を添加する。次に、ジフェニルホスホリルアジド(0.21 ml) を滴下し、その後トリエチルアミン(0.26 ml) を添加する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：EtOAc/EP-50/50) 後に、9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(163 mg, 41%) が回収される。
【０１８２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.75(m,4H); 2.92(t,2H); 3.82(s,3H); 4.17(t,2H); 6.80(dd 3 and 9Hz,1H); 6.90(d 3Hz,1H); 6.92(d 9Hz,1H); 7.59(d,9Hz,1H); 8.32(d,9Hz,1H).
融点: 138〜140 ℃。
【０１８３】
(実施例18)
TOLCARBO7
式：C23H22N2O2 Ｍ＝358.43 g.mol-1
構造：
【０１８４】
【化５９】
【０１８５】
9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-p-トリル-アセトアミド(2.12 mg, 6.6 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラメチルベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１８６】
DMF (15 ml) 中の1-(パラメチルベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンの溶液に、アクリル酸(0.46 ml) を添加する。次に、ジフェニルホスホリルアジド(1.4 ml)を滴下し、その後トリエチルアミン(1.75 ml) を添加する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) 後に、9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される。
【０１８７】
NMR: 1H(CDCl3): 2.46(s,3H); 2.73(m,4H); 2.88(t,2H); 3.82(s,3H); 4.20(t,2H); 6.75(dd 2 and 9Hz,1H); 6.84(d 9Hz,1H); 6.88(d,2Hz,1H); 7.03(s large ,1H); 7.30(m,4H)
融点: 198 ℃。
【０１８８】
(実施例19)
PHDHCARBO7
式：C22H22N2O2 Ｍ＝346.42 g.mol-1
構造：
【０１８９】
【化６０】
【０１９０】
9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(2.4 g) を酢酸エチルとエタノールの1/1 混合溶媒(160 mL)にとかした溶液に、重炭酸ナトリウム(900 mg)および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。
【０１９１】
濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(2.3 g, 収率＝95%)。
【０１９２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.28(m,1H); 2.47(m,2H); 2.74(m,1H); 2.97(m,2H); 3.81(m+s,4H); 5.18(m,2H); 6.71(dd,2.4Hz and 9Hz,1H); 6.89(d,2.4Hz,1H); 6.93(d,9Hz,1H); 7.25(m,5H); 7.5(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 346 (M+・), 242, 200
融点: 162 ℃。
【０１９３】
(実施例20)
FPHDHCARBO7
式：C22H21N2FO2 Ｍ＝364.41 g.mol-1
構造：
【０１９４】
【化６１】
【０１９５】
9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(64 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(21 mg, 収率＝33%)。
【０１９６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.40(m,3H); 2.74(m,1H); 2.90(m,2H); 3.80(1s+1m,4H); 5.19(m,2H); 6.71(dd,2.4 and 9Hz,1H); 6.92(m,3H); 6.97(d,8.7Hz,1H); 7.18(m,2H); 7.52(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 364 (M+・), 242, 200
融点: 162〜166 ℃。
【０１９７】
(実施例21)
PHDHNAPH7
式：C24H23NO2 Ｍ＝357.45 g.mol-1
構造：
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(30 mg) の酢酸エチル(15 ml) 溶液に、重炭酸ナトリウム(20 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(25 mg, 収率＝83%)。
【０２００】
NMR: 1H(CDCl3): 2.14(m,1H); 2.48 - 3.16(m,5H); 3.13(d,15.6Hz,1H); 3.94(m+s,4H); 5.16(ddd,12.8Hz,5.1Hz and 2.1Hz,1H); 5.28(d,4.4Hz,1H); 6.89 - 7.13(m,8H); 7.55(d,8.5Hz,1H); 7.62(d,9.6Hz,1H).
質量スペクトル: m/z: 357 (M+・), 329, 253, 211
融点: 175 ℃。
【０２０１】
(実施例22)
ETDHNAPH7
式：C20H23NO2 Ｍ＝309.40 g.mol-1
構造：
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(74 mg) の酢酸エチル(25 ml) 溶液に、重炭酸ナトリウム(30 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(50 mg, 収率＝67%)。
【０２０４】
NMR: 1H(CDCl3): 0.73(t,6.8Hz,3H); 1.08(m,2H); 2.05(m,2H); 2.30 - 3.05(m,5H); 3.16(d,16.0Hz,1H); 3.96(s,3H); 5.02(broad s,1H); 5.17(ddd,12.4Hz,4.4Hz and 16Hz,1H); 7.12 - 7.21(m,3H); 7.67(d,8.6Hz,1H); 7.73(d,8.6Hz,1H).
質量スペクトル: m/z: 309 (M+・), 253, 225, 211
融点: 206 ℃。
【０２０５】
(実施例23)
ANIDHCARBO7
式：C22H23N3O2 Ｍ＝361.45 g.mol-1
構造：
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】
9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(91 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(37 mg, 収率＝44%)。
【０２０８】
NMR: 1H(CDCl3): 1.95(m,1H); 2.28(m,1H); 2.40(m,2H); 2.90(m,2H); 3.70(m,1H); 3.80(m,3H); 4.20(broad s,2H); 5.20(m,2H); 6.49(d,8.3Hz,1H); 6.65(dd,8.7Hz,2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.90(d,8.4Hz,1H); 6.95(d,8.7Hz,1H). 質量スペクトル: m/z: 361 (M+・), 242, 200, 181
融点: 165〜166 ℃。
【０２０９】
(実施例24)
PHDHCARBO7S
式：C22H22N2OS Ｍ＝362.48 g.mol-1
構造：
【０２１０】
【化６５】
【０２１１】
9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
無水トルエン(50 ml) 中の9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(520 mg)に、110 ℃でラウエッソン試薬(640 mg)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：クロロホルム／メタノール、99/1) により単離すると、9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (160 mg, 収率30%)。
【０２１２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.95(m,1H); 2.20(m,1H); 2.72(dd,12Hz,j=2.8Hz,1H); 2.97(m,3H); 3.41(m,1H); 3.80(m+s,4H); 5.33(d,j=4Hz,1H); 5.93(dd,5.1Hz and 1.3Hz,1H); 6.71(dd,8.7Hz and 2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.94(d,8.7Hz,1H); 7.20(m,5H).
融点: 242〜244 ℃。
【０２１３】
(実施例25)
ETNAPH7S
式：C20H21NOS Ｍ＝323.45 g.mol-1
構造：
【０２１４】
【化６６】
【０２１５】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン。
製造：
無水トルエン(10 ml) 中の11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(45 mg) に、110 ℃でラウエッソン試薬(70 mmol) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：ジクロロメタン) により単離すると、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(32 mg, 収率70%)。
【０２１６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.14(t,7.3Hz,3H); 2.35(m,4H); 3.13(t,7.7Hz,2H); 3.25(t,6Hz,2H); 3.99(s,3H); 4.27(t,6Hz,2H); 7.19(dd,8.5 and 2.4Hz,1H); 7.28(m,2H); 7.67(d,8.5Hz,1H); 7.76(d,8.9Hz,1H).
融点: 164〜166 ℃。
【０２１７】
(実施例26)
PHNAPH7S
式：C24H21NOS Ｍ＝371.49 g.mol-1
構造：
【０２１８】
【化６７】
【０２１９】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン。
製造：
無水トルエン(10 ml) 中の3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(50 mg) に、110 ℃でラウエッソン試薬(66 mg) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン) により単離すると、3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(37 mg, 収率74%)。
【０２２０】
NMR: 1H(CDCl3): 2.71(t,7.8Hz,1H); 3.36(m,4H); 3.97(s,3H); 4.36(t,6.2Hz,1H); 6.68(d,8.5Hz,1H); 7.18(m,8H); 7.63(d,8.7Hz,1H).融点: 136 ℃。
【０２２１】
(実施例27)
ETDHCARBO7S
式：C18H22N2OS Ｍ＝314.44 g.mol-1
構造：
【０２２２】
【化６８】
【０２２３】
1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
無水トルエン(20 ml) 中の1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(262 mg)に、110 ℃でラウエッソン試薬(208 mg)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：クロロホルム／メタノール、99/1) により単離すると、1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン-4-チオンが得られる(30 mg, 収率11.5%)。
【０２２４】
NMR: 1H(CDCl3): 0.81(t,3H); 1.06(m,2H); 1.90(m,2H); 2.30(m,1H); 2.80(m,5H); 3.85(s,3H); 4.94(s,1H); 6.08(m,1H); 6.87(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.96(d,2.4Hz,1H); 7.26(d,8.7Hz,1H); 7.82(s large,1H).
融点: 124 ℃。
【０２２５】
(実施例28)
CO2ETDHCARBO7
式：C19H22N2O4 Ｍ＝342.39 g.mol-1
構造：
【０２２６】
【化６９】
【０２２７】
1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(50 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(10 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(30 mg, 収率＝60%)。
【０２２８】
NMR: 1H(CDCl3): 1.02(t,3H); 2.15(m,2H); 2.85(m,8H); 3.35(m,1H); 3.85(s,3H); 4.05(t,2H); 5.08(m,2H); 6.82(dd,8.7 and 2.4Hz,1H); 6.92(d,2.4Hz,1H); 7.21(d,8.7Hz,1H); 8.24(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 342 (M+・), 286, 269, 240, 199
融点: 213 ℃。
【０２２９】
(実施例29)
TOLDHCARBO7
式：C23H24N2O2 Ｍ＝360.46 g.mol-1
構造：
【０２３０】
【化７０】
【０２３１】
9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラトリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(55 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、こうして9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(32 mg, 収率58%)。
【０２３２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.04(m,1H); 2.23(m,1H); 2.29(s,3H); 2.46(m,2H); 2.74(m,1H); 2.94(m,2H); 3.70(m,1H); 3.80(s,3H); 5.20(m,1H); 5.24(d,1H); 6.71(dd,2.4Hz and 8.7Hz,1H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.93(d,8.7Hz,1H); 7.08(d,8.0Hz,2H); 7.16(d,8.0Hz,2H); 7.2(1H,NH) 。
【０２３３】
(実施例30)
ANDHCARBO7
式：C23H24N2O3 Ｍ＝376.46 g.mol-1
構造：
【０２３４】
【化７１】
【０２３５】
9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラアニシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(43 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、こうして9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(24 mg, 収率56%)。
【０２３６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.25(m,1H); 2.46(m,2H); 2.74(d,1H); 2.54(m,2H); 3.68(m,1H); 3.75(s,3H); 3.80(s,3H); 5.14(m,1H); 5.23(d,5.5Hz,1H); 6.72(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.82(d,8.7Hz,2H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.96(d,8.7Hz,1H); 7.17(d,8.7Hz,2H).
融点: 242 ℃。
【０２３７】
(実施例31)
DIETCARBO7
式：C20H26N2O2 Ｍ＝326.43 g.mol-1
構造：
【０２３８】
【化７２】
【０２３９】
1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
50 ml のフラスコ内で、5-メトキシトリプタミン(494 mg, 2.59 mmol) とエチル(-4-エチル-4-ホルミル) カプロエート(522 mg, 2.61 mmol) とを市販トルエン(27 mL) 中で混合する。
【０２４０】
次に媒質をトルエン還流温度に２時間加熱する。冷却後、トルエンを減圧蒸発させ、酢酸(1 mL)を加える。その後、媒質を酢酸還流温度に２時間加熱する。冷却後、水(25 mL) を加えると、固体が析出する。この固体を酢酸エチルで希釈し、水洗する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させる。
【０２４１】
シリカゲルでの分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール 97.5/2.5)により、1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが得られる (200 mg, 収率23%)。
【０２４２】
NMR: 1H(CDCl3): 0.73(t,7.5Hz,3H); 1.02(q,7.5Hz,1H); 1.18(t,7.5Hz,3H); 1.50(q,7.5Hz,1H); 1.60(m,1H); 1.80(m,4H); 2.49(m,1H); 2.76(m,3H); 3.85(s,3H); 4.83(s,1H); 5.17(m,1H); 6.84(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.85(d,2.3Hz,1H); 7.24(d,8.7Hz,1H); 7.77(broad s,1H).
融点: 229 ℃。
【０２４３】
(実施例32)
ETCARBO7TL
式：C21H24N2O4 Ｍ＝368.43 g.mol-1
構造：
【０２４４】
【化７３】
【０２４５】
(6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(ブチリル)-5-メトキシ-(L)-トリプトファン・エチルエステル(2.1 g) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、(3S)-1-プロピル-3-カルベトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.5 g) が生成する。DMF (20 ml) 中の(3S)-1-プロピル-3-カルベトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.5 g) の溶液に、アクリル酸(0.35 ml) 、ジフェニルホスホリルアジド(1 ml)、およびトリエチルアミン(2 ml)を順に滴下する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル 30/70) 後に、(6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (400 mg, 17%)。
【０２４６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.1(t,3H); 1.25(t,3H); 2.3(m,1H); 2.62(m,5H); 3.08(dd,6 and 16Hz,1H); 3.53(d,16Hz,1H); 3.85(s,3H); 4.03(m,2H); 6.00(d,6Hz,1H); 6.85(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.94(d,2.3Hz,1H); 7.24(d,8.7Hz,1H); 8.13(s broad,1H)
融点: 192 ℃。
本発明は、新規なβ−カルボリン誘導体、その製造方法およびその医薬品としての用途に関する。
【０００２】
メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら(Lerner et al.) (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) により単離された、松果体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン (日周期) 作用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害におけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。
【０００３】
そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療に、ならびに旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) やパーキンソン病もしくはアルツハイマー病といった中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガンの治療、あるいは避妊薬や鎮痛薬として、使用することが考えられてきた。
【０００４】
しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、肝臓を最初に通過した間に有効成分の90％以上が抽出されてしまうこと、およびメラトニンの催眠活性がはっきり実証されたことがないことから、非常に満足できるものであると証明されたことはない。
【０００５】
各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらは、メラトニンの置換基 (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 およびWO-A-93/11761)、またはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環 (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124) に関係する２つの研究ルートを実証している。
【０００６】
我々は、メラトニンが催眠活性を全く示さないが、睡眠を誘導するアセチル化代謝産物の生物学的前駆体であることを実証した。
本特許出願は、メラトニンの内因性アセチル化代謝産物の類似物である新規なカルボリン誘導体の開発のための新規ルートを提案する。
【０００７】
本発明は、下記一般式Ｉ (I'およびI") で示される新規なカルボリン誘導体に関する：
【０００８】
【化２４】
式中、Ｘは次式で示される２価基を意味する。
【００１０】
【化２５】
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルキルオキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキル、ハロ (低級) アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、場合により置換されたカルボキサミドを意味し、二つの隣接したR1、R2、R3またはR4基が一緒になって、場合によりオキソ基を有する2,3-ジヒドロピラニル基を形成することができ、R1、R2、R3およびR4はまた、互いに独立して、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、低級シクロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、低級ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニル、ポリハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、シアノ基も意味する。
【００１２】
R5は、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロ (低級) アルキルスルホニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基を意味し、
R5はまた、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、ヒドロキシ基、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、ホルミル、低級シクロアルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級シクロアルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、シアノ基も意味する。
【００１３】
R6、R7、R9、R10 、R12 、R13 、R14 およびR15 は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基を意味する。
【００１４】
R8は、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、低級アルキルアリール、ハロアリール、低級アルコキシアリール、ニトロアリール、アミノアリール、ジ (低級) アルキルアミノアリール、ピリジル、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ポリハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基を意味する。
【００１５】
R6、R7、R8、R9、R10 、R12 、R13 およびR15 は、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロゲノアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルアミノ、アリールアミノを意味することもできるが、ただしR8とR15 、R9とR10 、R12 とR13 は同時にこれを意味することができない。
【００１６】
さらに、
【００１７】
【化２６】
は、カルボニル基Ｃ＝Ｏ、チオカルボニル基Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−R16 基、または次式で示される基を意味することができる。
【００１９】
【化２７】
R11 は酸素原子または硫黄原子を意味し、
R16 は、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノを意味する。
【００２１】
R17 およびR18 は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルを意味する。
【００２２】
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4は、別の芳香族または非芳香族環の一部を形成することができ、その環はヘテロ原子を有していてもよく、また場合によりカルボニルまたはチオカルボニル基を有していてもよい。
【００２３】
本発明に係る化合物は、１〜３個の不斉中心を含有する場合があり、かかる化合物は光学異性体（鏡像異性体）として存在しよう。
本発明は、それら (上記化合物) のラセミ混合物、それらの純鏡像異性体、それらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療学的に許容される塩に関する。
【００２４】
より具体的には、R8基を有する炭素原子は不斉中心となる場合があり、本発明は全てのかかる鏡像異性体および混合物を包含する。
低級アルキル、低級アルコキシまたはペルハロ (低級) アルキルなる表現は、そのアルキル残基が１〜６個の炭素原子を含む基を意味するものと一般に解される。
【００２５】
これらは、好ましくは、線状または分岐C1〜C4アルキル残基、より具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチル基から選ばれたものである。不飽和脂肪族鎖なる表現は、好ましくは、不飽和C2〜C6炭化水素鎖を意味すると解される。
【００２６】
アリールなる用語は、芳香族およびヘテロ芳香族基を一般に意味し、特に、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルおよびナフチル基から選ばれたアリールを意味する。アリール基は、１または２以上の基で置換されていてもよく、特に水素原子、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ (低級) アルキル、ペルハロ (低級) アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ基、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオール基、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、低級アルキルカルボニルオキシ、低級シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (低級) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、低級アルキルカルボニルアミノ、低級シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (低級) アルキルカルボニルアミノ、低級アリールカルボニルアミノ、低級アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級シクロアルキルカルボニル、ハロ (低級) アルキルカルボニル、ペルハロ (低級) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、ハロ (低級) アルキルスルホニル、ペルハロ (低級) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ハロ、シアノ、またはニトロ基から選ばれた基で置換されうる。
【００２７】
低級アラルキルなる表現は、上述した低級アルキルとアリールとの組合わせを意味すると理解されよう。これは好ましくはベンジル基であり、場合により置換されていてもよい。
【００２８】
ハロ基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。
ペルハロ基は、好ましくはペルフルオロ基である。
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4が、ヘテロ原子を有するか、有しない別の芳香族環の一部を形成している場合、これは好ましくは場合により置換されていてもよい別のベンゼン環であるか、または場合により置換されていてもよいピリジル環である。
【００２９】
R1−R2、R2−R3、およびR3−R4が、別の非芳香族環の一部を形成している場合、これらは一緒になって、式: -O-(CH2)m - (mは２または３に等しい) で示される、場合により置換されていてもよい２価基、または式: -O-(CH2)p -O- (pは１または２に等しい) で示される、場合により置換されていてもよい２価基、を形成していることが好ましい。
【００３０】
本発明の誘導体が少なくとも１つの不斉炭素を含有する場合、本発明は対応するラセミ混合物、ならびにその純鏡像異性体またはあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００３１】
本発明に係る誘導体の治療学的に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機または無機塩であり、特に一般式Ｉで示される化合物の塩酸塩、トシル酸塩 (トシレート) 、メシル酸塩 (メシレート) 、およびクエン酸塩、ならびに該化合物の水和物もしくはヘミ水和物のような溶媒和物である。
【００３２】
WO96/08490号に記載された誘導体と比較すると、本発明に係る誘導体は、水素原子とは異なるR8基を含有することを特徴とし、このR8基が胃内の酸性媒質中でのかかる化合物の安定性を著しく増大させ、経口投与の採用を可能にする。
【００３３】
任意の理論に拘束されるものではないが、本発明に係る化合物の催眠活性に寄与する基は、エン−アミド(ene-amido) またはジヒドロエン−アミド基であることがここに見出された。このエン−アミドまたはジヒドロキシエン−アミド基は、一般式Ｉにおける Ca-N-Cb により構成される基である。
【００３４】
特に興味ある本発明に係る誘導体は下記のものである：
R11 が好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。
R2がヒドロキシまたは低級アルコキシ基を意味し、好ましくはR2がメトキシ基を意味する。
【００３５】
R14 が水素原子または低級アルキルオキシカルボニル基を意味する。
本発明は、より具体的には、下記一般式Ia (Ia' およびIa")で示される誘導体に関する。
【００３６】
【化２８】
IaがIa' を表す場合、
R8は、任意にアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシカルボニル、任意にアルキル、ハロゲン、ニトロ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノで置換されていてもよいアリール基を意味し、このアリール基は、例えばフェニル基、ピリジル基でよい。
【００３８】
IaがIa" を表す場合、
R15 が水素原子である場合には、R8は、好ましくはエチル、ヘキシル、イソプロピル基、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ニトロフェニル、トリル基、エトキシカルボニル基、ピリジル基を意味する。
【００３９】
R15 が水素原子以外である場合、R8とR15 は同一であって、低級アルキル基またはアリール基 (場合によりアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルオキシ基で置換されていてもよい) を意味する。
【００４０】
Ｘは好ましくは次式で示される２価基を意味する。
【００４１】
【化２９】
(R5＝R6＝R7＝Ｈ)
R11 は好ましくは酸素原子または硫黄原子を意味する。
R2はヒドロキシルまたは低級アルコキシ基、そして好ましくはメトキシ基を意味する。
【００４３】
R3は水素原子またはアルキル基、そして好ましくはメチル基を意味する。
本発明はまた、上記一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも関する。
下記一般式Ibで示される誘導体の場合。
【００４４】
【化３０】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味である。
一般式Ibで示される誘導体は、一般式IIa
【００４６】
【化３１】
(ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される化合物を、ジフェニルホスホリルアジドの存在下または不存在下でカルボン酸 (アクリル酸のような) と、またはアクリロニトリルと、反応させることにより直接得ることができる。
【００４８】
一般式IIa で示される誘導体を得るには、一般式IIIa
【００４９】
【化３２】
(式中、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される化合物を、適当な溶媒 (例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン) 中で五酸化リン(P2O5)またはオキシ塩化リン(POCl3) と反応させることにより、ビシュラー・ナピエラルスキー(Bischler-Napieralski)反応を行う。
【００５１】
この誘導体IIa はまた、一般式IIb
【００５２】
【化３３】
(式中、R2、R3、R8およびR14 は上記と同じ意味) で示される誘導体の過マンガン酸(塩)酸化により製造することもできる。
一般式IIb で示される誘導体を得るには、一般式IIIb
【００５４】
【化３４】
(ここで、R2、R3、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される誘導体を、一般式：R8-CH2-CHOで示される化合物もしくはその化学的均等物、例えば、ケタール、エノールエーテル、エノールエステル、または一般式：R8-CH2-CN で示されるニトリル、と還元性条件下で反応させることにより、ピクテ・スペングラー(Pictet-Spengler) 反応を行う。なお、R8は上記と同じ意味である。
【００５６】
一般式IIIaで示される誘導体は、一般式IIIb (ここで、R2、R3、R14 およびＸは上記と同じ意味) で示される誘導体について、アシル化剤 (酸塩化物、酸無水物、エステル) によりアシル化を実施することにより得ることもできる。
【００５７】
また、Ｘ＝NR5 である場合、一般式IIIaの誘導体は、下記一般式IVで示される適当な置換フェニルヒドラジンと、下記一般式Ｖで示される適当なアルデヒドもしくはマスクしたアルデヒド (ケタールのような) とのフィッシャー反応により得ることもできる。
【００５８】
【化３５】
ここで、R2、R3、R8およびR14 は上記と同じ意味であり、
R5は水素基または低級アルキル基を意味する。
下記一般式Icで示される誘導体の場合、
【００６０】
【化３６】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Icで示される誘導体は、一般式Ibで示される化合物を、炭素担持パラジウムを用いて水素で接触還元することにより、直接得ることもできる。
【００６２】
下記一般式Idで示される誘導体の場合、
【００６３】
【化３７】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Idで示される誘導体は、一般式Ibで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬(Lawesson's reagent)を反応させるか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ることもできる。
【００６５】
下記一般式Ie示される誘導体の場合、
【００６６】
【化３８】
ここで、R2、R3、R8、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Ieで示される誘導体は、一般式Icで示される化合物に対し、ラウエッソン試薬を反応させるか、またはP2S4を作用させることにより、直接得ることもできる。
【００６８】
下記一般式Ifで示される誘導体の場合、
【００６９】
【化３９】
ここで、R2、R3、R8、R11 、R14 およびＸは上記と同じ意味であり、一般式Ifで示される誘導体は、一般式IbまたはIdで示される化合物に対し、酸化剤 (アルカリ性媒質中のO2のような) を反応させることにより直接得ることもできる。
【００７１】
R8とR15 とが同一である一般式Iaで示される誘導体は、一般式IIIb
【００７２】
【化４０】
で示される誘導体に対し、一般式：EtO-CO-C(R8) (R15)-COHで示される化合物またはその化学的均等物を用いて還元性条件下で反応を行うことにより得ることもできる。
【００７４】
本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の障害に付随する疾患の治療のための医薬製品として使用することができる。本発明に係る誘導体は、筋弛緩特性を与え、これらは、抑うつおよび精神医学的障害、特にストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) 、パーキンソン病やアルツハイマー病といった中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガンの治療のため、あるいは代わりに避妊薬もしくは鎮痛薬として、使用することもできる。これらは催眠および鎮静効果を与える。
【００７５】
【酸性媒質中での安定性および薬理活性】
１. 酸性媒質中での安定性およびビーグル犬での経口生物学的利用能
下記の例Ａおよび例Ｂの化合物 (R8＝水素原子) を、実施例１、実施例４、実施例７、実施例８および実施例11の化合物と比較した場合の、環Ａの安定性に及ぼすR8基の影響を検討するために、これらの各化合物30μM をpH＝１またはpH＝２またはpH＝３またはpH＝７ (参照) の緩衝液５mlに溶解した。溶液を37℃で15分間攪拌した。その後、加水分解していない化合物量の測定値を、高性能液体クロマトグラフィー法を用いて測定した。
【００７６】
【化４１】
【表１】
結果を、加水分解した化合物の％として表１に示す。表１に示したように、pH＝１とpH＝３との間で完全に加水分解された例Ａおよび例Ｂの化合物に比べて、番号１、４、７、８および11の化合物は、pH≧２ではそれらの化合物の27％以下しか加水分解せず、pH＝２からは極めて安定である。
【００７９】
結論として、R8基 (一般式Ｉの) が水素原子以外である化合物は、環Ａの完全な加水分解を受けない。実施例１、４、８のような化合物の酸性胃内媒質中での安定性は、それらの経口経路による投与を可能にする。これらの化合物の薬物動力学的検討 (表１) をビーグル犬で行った；化合物１、４、８はそれぞれ、35％超 (化合物１) 、20％超 (化合物４) および100 ％に等しい (化合物８) 、静脈内経路に対する経口経路の絶対的生物学的利用能(absolute bioavailability)を示し、一方、例Ａおよび例Ｂの絶対的生物学的利用能は１％未満 (例Ａ) および５％未満 (例Ｂ) にすぎない。
【００８０】
化合物番号１ (表２を参照) 、ならびに化合物番号４および７ (表３を参照) は、経口投与した場合にビーグル犬において著しい催眠効果を示す。
２. ビーグル犬での催眠活性：ビーグル犬での覚醒／睡眠状態に及ぼす影響
ビーグル犬を金属ケージ内で飼育し、BRAINLABRTソフトウェアを備えた２台のSchwartzer ED 24ポリグラフに柔軟なケーブルを介して接続する。
【００８１】
試験および対照製品を胃チューブから経口または静脈内経路により投与する。記録は、活発な覚醒、嗜眠（うとうと状態）、遅い波の睡眠 (浅い睡眠＋深い睡眠) 、およびレム(REM) 睡眠について30秒の区切り (エポック) で評価する。これらの基準は、EEG 皮質描線(fronto-frontal)、EMG(上頸筋) およびEOG(両眼) の周波数と振幅のパターンに基づき、シェルトンら (SHELTON J., NISHINO S., VAUGHT J., DEMENT W.C. and MIGNOT E.「ナルコレプシー（睡眠発作）犬の日中の眠気と脱力発作に及ぼすモダフィニルとアンフェタミンの影響の比較」Sleep 19(1):29-38, 1996 所載) に準拠する。挙動も120 分の各観察期間中、連続的に監視する。事前の犬の環境馴化に５日間をとり、胃チューブ取付けにより生ずる同様のストレスを模すために、水/PEGの混合液(50/50; V/V)を静脈内ボーラスと一緒に経口投与した。
【００８２】
・覚醒：EMG が阻害されない低電圧混合周波数描線をもつ全てのエピソードを包含する。覚醒時、犬は立つか、座るか、横になり、目は開いている。
・眠気：嗜眠状態と評価するのは、犬が目を閉じて静かに横たわり (１エポック当たり50％以上) 、皮質EEG が睡眠紡錘波を発生せず比較的遅い波(4〜7 Hz) の列を示す場合である。低電圧ファスト波(fast-wave) 活動のバックグラウンドに 4〜7 Hzおよび50〜100 μV の同期波が現われる。EMG は覚醒状態に比べてやや低下している。
【００８３】
・浅いか深い睡眠＝遅い波の睡眠(SWS)(浅い睡眠＋深い睡眠) ：犬はうつ伏せの姿勢で弛緩している。EEG パターンは、その前の段階より振幅が大きく、睡眠紡錘波 (10〜14 Hz)を示す
および／または、浅い睡眠では、EOG が遅い眼球運動を示すか、眼球運動を示さず、Ｋ複合波が存在しなければならない。深い睡眠と評価するのは、遅いデルタ波 (＜4 Hz) が深い睡眠中の１エポックの20％以上を占める場合である。
【００８４】
・レム：急速眼球運動(REM) 睡眠と評価するのは、犬が横たわり、目は閉じているが、筋肉がときどき明らかにすばやく攣縮する場合である。低電圧混合周波数EEG 描線が、急速眼球運動およびEMG 活動度の低下とともに観察される。
【００８５】
ビーグル犬の覚醒／睡眠状態の配分および持続時間を、プラシーボ (ビヒクル＝エタノール/PEG400/水; 10/40/50; V/V/V の混合液10 ml)、実施例１、実施例4 および実施例7 の化合物の経口 (および実施例１の化合物については静脈内経路) 投与後に測定した。
【００８６】
結果を、表２および表３に、各段階の持続時間と潜伏時間(latency) として示す。
実施例１、実施例４および実施例７の化合物は、遅い波の睡眠(SWS) の割合が高いことを特徴とする、睡眠を誘導する強力な催眠活性を示す。覚醒、嗜眠およびSWS の各段階の持続時間および潜伏時間に関して、これらの３種類の化合物は顕著な催眠効果を誘導する。
【００８７】
【表２】
【表３】
３. ヒヨコでの催眠および鎮静効果
上で調製した本発明にかかる誘導体の催眠および鎮静効果 (試験結果は下の表４に示す) を、ジアゼパム、ペントバルビタールナトリウム、およびメラトニンという３種類の参照製品、ならびにいずれも 3,4−ジヒドロ−β−カルボリン化合物である 10-メトキシハルマランおよびハルマリンという、幻覚誘発性のある２種類の精神刺激薬化合物の同じ効果と、チェアーラベル(chair label) JA657 系の10〜14日齢のヒヨコ(chick) において比較した。試験動物は、暗12時間(20.00〜8.00時) および明12時間 (8:00〜20.00 時) からなる交互照明プログラムを受けさせる。室温は、ヒヨコの飼育第１週中は25℃とし、第２週以降はからは22℃とする。日中は、飼育器の床から30 cm の高さに置いたハロゲンランプ (300 Ｗ) により照明を行う。試験期間中のヒヨコの生体重は85〜120 g の範囲であった。試験は 14.00〜15.00 時の間に行う。
【００９０】
ヒヨコは、同じ30 cm ×50 cm ×30 cm の飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育する。試験物質を、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液中の溶液として、生体重100 g 当たり溶液0.2 mlの割合で、試験動物の大胸筋に筋肉内(IM)投与する。試験物質 (本発明の新規化合物と参照物質) の投与量は、生体重 100ｇ当たり0.25μmol から２μmol の範囲内であった。プラシーボ (偽薬) は、エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2 mlに相当する。
【００９１】
エタノール/PEG400/水の25/50/25 (V/V/V)混合液中の試験物質の溶液は、正確に秤量した 2.5〜20μmol の試験物質に順に純エタノール0.5 mlと次にPEG 400 １mlとを加えて超音波で攪拌してから、注射液調製用蒸留水0.5 mlを加えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に連続希釈することにより調製した。生体重 100ｇ当たり、エタノール/PEG400/蒸留水の25/50/25 (V/V/V)混合液0.2 ml中に溶解させた試験物質を0.25〜２μmol の範囲内の用量で筋肉内投与した後に得られた結果を、表４に示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に応じて、生体重 100ｇ当たり0.2 mlの割合となるように調整する。
【００９２】
観察したパラメータは、２時間 (これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の理論的な目覚め／睡眠サイクルに相当する) にわたる、ヒヨコの運動の活発さと意識の状態である。ヒヨコはビデオカメラにより90分間の撮影 (記録) を行う。最初の30分は器具に順応させるための時間である。
【００９３】
誕生から48時間は常時照明のプログラム、その後は試験日まで昼間12時間 (8:00〜20.00 時) および暗12時間(20.00〜8.00時) の交互照明のプログラムを受けさせた、10〜14日齢のヒヨコの日中の活動に対する試験物質の催眠および鎮静効果を次の表４に示す。試験は 14.00〜15.00 時の間の日中に行う。
【００９４】
各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなるバッチについていくつかの系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコからなる各バッチの平均値である。バッチ数が２以上である場合には、表示した数値は測定された平均限界値である。
【００９５】
【表４】
用語の意味
−ＮＡ: 適用できず；動物が観察期間中ずっと覚醒状態のまま；
−ＦＡＴ：眠りに落ちる時間−活発な意識状態から非意識状態に移行するまでに要した時間に等しい；
−ＳＴ：睡眠時間−眠りに落ちた時点から目覚めた時点までの睡眠の持続時間に等しい；
−鎮静時間：目覚めた後の、上記の段階２に相当する不活発な期間。
【００９７】
本試験の実施条件 (投与時間は、試験動物が照明を受けている期間内の14:00 時ないし15:00 時の間である) では、メラトニンは催眠活性を示さない。
ヒヨコに交互および常時照明のプログラムを続けて受けさせることにより、メラトニンがその構造に固有の直接的な催眠活性を示さないことを、我々は実験により確かめた。メラトニンの催眠活性は、メラトニンの投与時におけるヒヨコの松果体中のN-アセチルトランスフェラーゼ(NAT) 酵素の活性に依存している。このNAT 酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT 酵素が存在すると、メラトニンのIM投与は強い効力での催眠効果を誘発する (生体重 100ｇ当たりメラトニン１μmol に等しい用量で、睡眠時間が 250〜300 分) 。従って、メラトニンは、直接的な催眠活性を持つアセチル化代謝産物の前駆物質である。本発明の化合物は、催眠性のあるメラトニンアセチル化代謝産物の類似物である。
【００９８】
メラトニンとは異なり、上に記載した本発明の誘導体はすべて直接的な催眠および鎮静活性を有し、これらの活性は、投与時間、即ち、CNS 中のN-アセチルトランスフェラーゼの濃度、に無関係である。
【００９９】
上で得られた結果は、本発明に係る誘導体の催眠効果が、参照物質 (ペントバルビタール、メラトニン) より高く、ジアゼパムと同等であるか、それよりさらに優れていることを示している。
【０１００】
従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の障害に付随または関連する睡眠障害および疾患の治療に特に有利である。
【０１０１】
【実施例】
(実施例１)
ETCARBO7
式：C18H20N2O2 Ｍ＝296.36 g.mol-1
構造：
【０１０２】
【化４２】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
500 mlのフラスコ内で、パラメトキシフェニルヒドラジンスルホネート(5 g, 20.7 mmol)とN-(4,4-ジエトキシブチル) ブタンアミド(4.8 g, 20.7 mmol)とを市販THF (85 ml) 中で混合する。媒質を次にTHF 還流温度に加熱し、酢酸 (25%)を滴下する(35 ml) 。この澄んだ黄色の混合物を80〜85℃の温度で６時間攪拌する。冷却後、反応媒質を２リットルの三角フラスコに移し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して (約100 ml) pH＞７に塩基性化する。有機相をデカンテーションし、水相を酢酸エチルで２回抽出する(2×100 ml) 。有機相を合わせ、飽和炭酸ナトリウム溶液(70 ml) および水(70 ml) で順に洗浄する。得られた有機相を、MgSO4 で乾燥し、結晶が現れるまで (酢酸エチル量約５ml) 溶媒を減圧蒸発させる。ジエチルエーテル(50 ml) で希釈した後、この溶液を冷蔵庫内で一晩放置する。結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミド(3.3 g, R=61%)がこうして得られる。
【０１０４】
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１０５】
方法１：
アクリル酸(0.71 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(2.34 g)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。酢酸エチルから再結晶すると、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)。
【０１０６】
方法２：
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に24時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を上記のように精製する。
【０１０７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.29(t,3H); 2.44 and 2.54(2m,6H); 2.86(t,2H); 3.86(s,3H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7.27(d 8.7Hz,1H); 8.04(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 296 (M+・), 281(100)
精密質量: 計算値 296.1524
実測値 296.1545
融点: 223 ℃。
【０１０８】
(実施例２)
HECARBO7
式：C22H28N2O2 Ｍ＝352.47 g.mol-1
構造：
【０１０９】
【化４３】
9-メトキシ-1-ヘキシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) オクタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-ヘプチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１１１】
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-ヘプチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
【０１１２】
NMR: 1H(CDCl3): 0.92(t,3H); 1.42(m,8H); 2.40(t,2H); 2.50(m,4H); 2.56(t,2H); 3.86(s,3H); 4.08(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 8.7Hz,H); 6.94(d 2.4Hz,1H); 7.23(d 8.7Hz,1H); 8.04(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 352 (M+・), 281(100)
融点: 140 ℃。
【０１１３】
(実施例３)
IPCARBO7
式：C19H22N2O2 Ｍ＝310.39 g.mol-1
構造：
【０１１４】
【化４４】
9-メトキシ-1-イソプロピル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル)-3-メチルブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-イソブチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１１６】
キシレンに溶解したアクリル酸(1当量) を、1-イソブチル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンのキシレン溶液に添加する。反応フラスコに水分離器を取り付け、媒質をキシレンの還流温度に48時間加熱する。次にキシレンを減圧下で留去する。生成物を酢酸エチルから再結晶する。
【０１１７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.20(d,6H); 2.35 and 2.47(2m,4H); 2.87(t,2H); 3.38(m,1H); 3.86(s,3H); 4.06(t,2H); 6.87(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.95(d 2.4Hz,1H); 7.32(d 9Hz,1H);
質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295(100)
融点: 251〜252 ℃。
【０１１８】
(実施例４)
PHCARBO7
式：C22H20N2O2 Ｍ＝344.41 g.mol-1
構造：
【０１１９】
【化４５】
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル)-2-フェニルアセトアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１２１】
アクリル酸(0.75 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の1-ベンジル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(2.34 g)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.1 ml, 1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.85 ml, 2.1 当量) を添加する。シリカゲルにより分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) した後に、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(1.6 g, 56%)。
【０１２２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.71(m,4H); 2.91(t,2H); 3.83(s,3H); 4.20(t,2H); 6.76(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.84(d 8.7Hz,1H); 6.90(d 2.4Hz,1H); 6.93(broad s,1H); 7.42 and 7.50(m,5H)
質量スペクトル: m/z: 344 (M+・)(100), 253
融点: 235 ℃。
【０１２３】
(実施例５)
CO2ETCARBO7
式：C19H20N2O4 Ｍ＝340.37 g.mol-1
構造：
【０１２４】
【化４６】
1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
3-((2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル) アミノ)-3-オキソプロパン酸エチルに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、対応するカルボリン化合物が生成する。
【０１２６】
得られたカルボリン化合物(800 mg)のベンゼン(10 ml) 中の溶液に水酸化ナトリウム溶液(1N, 3 ml)と、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1当量) を加える。その後、０℃で塩化アクリロイル(0.27 ml) を添加し、混合物を一晩放置して室温に戻す。生成物をシリカゲルで分離 (クロロホルム／メタノール) すると、1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが得られる。
【０１２７】
NMR: 1H(CDCl3): 1.42(t,3H); 2.60(t,2H); 2.85(t,2H); 2.97(t,2H); 3.89(s,3H); 4.30(t,2H); 4.35(q,2H); 6.96(d 2.1Hz,1H); 7.01(dd 2.1 and 7.5Hz,1H); 7.35(d 7.5Hz,1H);
質量スペクトル: m/z: 340 (M+・), 294(100)
融点: 174〜175 ℃。
【０１２８】
(実施例６)
6ETETCARBO7
式：C20H24N2O2 Ｍ＝324.42 g.mol-1
構造：
【０１２９】
【化４７】
9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(2-(5-メトキシ-6-エチル-1H-3-インドリル) エチル) ブタンアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、7-エチル-1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１３１】
アクリル酸(0.22 ml, 1.1 当量) を、DMF (20 ml) 中の7-エチル-1-プロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(764 mg)の溶液に添加する。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(1.06 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(2.1当量) を添加する。シリカゲルで分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) すると、9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(28%) 。
【０１３２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.26(m,6H); 2.41 and 2.58(2m,6H); 2.70(q,2H); 2.87(t,2H); 3.87(s,3H); 4.07(t,2H); 6.88(1s,1H); 7.19(s,1H); 8.33(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 324 (M+・), 309(100)
融点: 204 ℃。
【０１３３】
(実施例７)
ETCARBO7S
式：C18H20N2OS Ｍ＝312.42 g.mol-1
構造：
【０１３４】
【化４８】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(300 mg, 1.01 mmol) の無水トルエン(15 ml) 溶液に、110 ℃でラウエッソン試薬(0.5 mmol)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤：99／1 クロロホルム／メタノール) すると、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (収率60%)。
【０１３６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.32(t,3H); 2.32(t,2H); 2.65(q,2H); 2.98(t,2H); 3.08(t,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 312 (M+・)(100), 297
融点: 118 ℃。
【０１３７】
(実施例８)
ETDHCARBO7
式：C18H22N2O2 Ｍ＝298.38 g.mol-1
構造：
【０１３８】
【化４９】
9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(500 mg)のエタノール溶液に、重炭酸ナトリウム(500 mg)および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(76%) 。
【０１４０】
NMR: 1H(CDCl3): 0.79(t,3H); 1.13(2m,2H); 1.95(m,2H); 2.20(m,1H); 2.45(m,2H); 2.77(m,2H); 3.87(s,3H); 4.88(s,1H); 5.09(m,1H); 6.78(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.92(d 2.4Hz,1H); 7.25(d 8.7Hz,1H); 8.77(broad s,1H)
融点: 207 ℃。
【０１４１】
(実施例９)
ETNAPH7
式：C20H21NO2 Ｍ＝307.39 g.mol-1
構造：
【０１４２】
【化５０】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
トルエン(80 ml) 中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) ブタンアミド(2.27g, 11.1 mmol)の還流溶液に、POCl3 (4.6 ml)を添加する。３時間後、トルエンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次に、EtOAc (×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗製反応生成物をDMF (5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.94 ml, 1.2 当量) を加える。次に、DMF (3 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(2.7 ml, 1.1当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(3.67 ml, 2.6 当量) を添加する。20／80 EtOAc／P.E.混合溶媒からの再結晶により、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(329 mg)が得られる。
【０１４４】
NMR: 1H(CDCl3): 1.17(t,3H); 2.38(m,4H); 2.58(t,2H); 3.16(t,2H); 3.82(t,2H); 3.95(s,3H); 7.17(dd,1H); 7.29(d,1H); 7.33(d,1H); 7.66(d,1H); 7.76(d,1H)
融点: 105〜107 ℃。
【０１４５】
(実施例10)
PHNAPH7
式：C24H21NO2 Ｍ＝355.43 g.mol-1
構造：
【０１４６】
【化５１】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f]ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
トルエン(100 ml)中のN(2-(7-メトキシナフト-1-イル) エチル) フェニルアセトアミド(600 mg)の還流溶液に、POCl3(1.4 ml) を添加する。３時間後、トルエンを減圧除去する。残渣をKOH 溶液(40%) にとる。この混合物を次いで、EtOAc (×3)で抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥した後、溶媒を除去する。得られた粗製反応生成物をDMF (4.5 ml)に溶解した後、アクリル酸(0.15 ml, 1.1 当量) を添加する。次に、DMF (1 ml)に溶解したジフェニルホスホリルアジド(0.45 ml, 1.1 当量) を滴下し、続いてトリエチルアミン(0.55 ml, 2.1 当量) を添加する。3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される (170 mg, 収率＝25%)。
【０１４８】
NMR: 1H(CDCl3): 2.70(m,4H); 3.32(t,2H); 3.88(t,2H); 3.94(s,3H); 6.74 - 7.60(10H)
融点: 152〜154 ℃。
【０１４９】
(実施例11)
PHCARBO7S
式：C22H20NOS Ｍ＝360.47 g.mol-1
構造：
【０１５０】
【化５２】
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a][β] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(164 mg, 0.47 mmol) の無水トルエン(10 ml) 溶液に、110 ℃でラウエッソン試薬(180 mg, 0.47 mmol) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (溶離剤：クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが回収される (130 mg, 収率76%)。
【０１５２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.32(t,3H); 2.32(t,2H); 2.65(q,2H); 2.98(t,2H); 3.08(t,2H); 3.89(s,3H); 4.80(t,2H); 6.91(dd 2.4 and 8.7Hz,1H); 6.98(d 2.4Hz,1H); 7.34(d 8.7Hz,1H); 8.11(broad s,1H)
融点: 180 ℃。
【０１５３】
(実施例12)
DEETCARBO7S
式：C18H18N2OS Ｍ＝310.41 g.mol-1
構造：
【０１５４】
【化５３】
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン(500 mg, 1.6 mmol)のDMF (42 ml) 溶液に、カリウムtert−ブトキシド(665 mg, 5.9 mmol)を添加する。反応系を減圧下に置いた後、混合物を酸素常圧下で一晩攪拌する。その後、水(15 ml) および濃塩酸(3 ml)を順に添加する。溶液を冷蔵庫に４時間放置する。濾過後、9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (150 mg, 収率＝30%)。
【０１５６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.38(t,3H); 2.93(q,2H); 3.06(t,2H); 3.90(s,3H); 5.06(t,2H); 7.03(d+s,2H); 7.19(d,1H); 7.38(d,1H);7.62(d,1H); 8.43(broad s,1H) 質量スペクトル: m/z: 310 (M+・), 295, 155
融点: 212 ℃。
【０１５７】
(実施例13)
FPHCARBO7
式：C22H19N2O2F Ｍ＝362.40 g.mol-1
構造：
【０１５８】
【化５４】
9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-フルオロフェニル) アセトアミド(1.15 g, 3.5 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラフルオロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.06 g)が生成する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解する。
【０１６０】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸(0.24 ml, 3.5 mmol) 、DMF (2 ml)溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.74 ml, 3.5 mmol) (滴下) 、およびトリエチルアミン(1 ml, 7.8 mmol)を、順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (750 mg, 収率＝58%)。
【０１６１】
NMR: 1H(CDCl3) ：2.71(m,4H); 2.89(t,2H); 3.82(s,3H); 4.19(t,2H); 6.77(dd,9Hz and 3Hz,1H); 6.9-7.20 and 7.38(3m,7H)
質量スペクトル: m/z: 362 (M+・), 319, 253
融点: 191 ℃。
【０１６２】
(実施例14)
ANCARBO7
式：C23H22N2O3 Ｍ＝374.43 g.mol-1
構造：
【０１６３】
【化５５】
9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-メトキシフェニル) アセトアミド(800 mg, 2.1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラメトキシベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF)(10 ml)に溶解する。
【０１６５】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸(0.15 ml, 2.2 mmol) 、DMF (2 ml)溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (0.45 ml, 2 mmol) (滴下) 、およびトリエチルアミン(0.53 ml, 4 mmol) を、順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (213 mg, 収率＝27%)。
【０１６６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.67(m,4H); 2.90(t,6Hz,2H); 3.83(s,3H); 3.91(s,3H); 4.20(t,6Hz,2H); 6.77, 6.88, 7.04 and 7.33(m,7H)
質量スペクトル: m/z: 337 (M+・100), 359, 253, 187
融点: 154〜155 ℃。
【０１６７】
(実施例15)
DMACARBO7
式：C24H25N3O2 Ｍ＝387.48 g.mol-1
構造：
【０１６８】
【化５６】
9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N-[2'-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(p-ジメチルアミノフェニル) アセトアミドに対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラジメチルアミノベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成 するので、これをそのまま無水ジメチルホルムアミド(DMF) に溶解する。
【０１７０】
この混合物を０℃に冷却し、アクリル酸、DMF 溶液状態のジフェニルホスホリルアジド[(PhO)2P(O)N3] (滴下) 、およびトリエチルアミンを順に添加する。シリカゲルで分離 (クロロホルム) すると、9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される。
【０１７１】
NMR: 1H(CDCl3): 2.69(m,4H); 2.89(t,2H); 3.04(s,6H); 3.82(s,3H); 4.20(t,2H); 6.80(m,3H); 6.89(m,2H); 7.25(d,2H); 7.29(broad s,1H)
質量スペクトル: m/z: 387 (M+・), 194, 142, 134 (100)。
【０１７２】
(実施例16)
PYRCARBO7
式：C21H19N3O2 Ｍ＝345.40 g.mol-1
構造：
【０１７３】
【化５７】
9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-(ピリド-2'-イル) アセトアミド(1.2 g, 3.9 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(p-ピリジルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１７５】
DMF (9 ml)中の1-(p-ピリジルメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(760 mg, 2.6 mmol)の溶液に、アクリル酸を添加する(0.18 ml) 。次に、ジフェニルホスホリルアジド(0.55 ml) をDMF (3 ml)中の溶液状態で滴下し、その後トリエチルアミン(0.75 ml) を添加する。
【０１７６】
シリカゲルでの分離 (クロロホルム／メタノール) 後に、9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(230 mg, 17.5%) が回収される。
【０１７７】
NMR: 1H(CDCl3): 2.73(m,2H); 2.85(m,2H); 2.94(t,2H); 3.18(s,3H); 4.24(t,2H); 6.85(dd 2.4 and 9Hz,1H); 6.93(d 2.4Hz,1H); 7.10(d 9Hz,1H); 7.30(dd,1H); 7.45(d,1H); 7.80(dd,1H); 8.75(d,1H)
質量スペクトル: m/z: 345 (M+・, 100), 330, 316, 302
融点: ＞260 ℃。
【０１７８】
(実施例17)
NPHCARBO7
式：C23H19N3O4 Ｍ＝389.41 g.mol-1
構造：
【０１７９】
【化５８】
9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-p-ニトロフェニル-アセトアミド(360 mg, 1 mmol)に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラニトロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１８１】
DMF (10 ml) 中の1-(パラニトロベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンの溶液に、アクリル酸(0.07 ml) を添加する。次に、ジフェニルホスホリルアジド(0.21 ml) を滴下し、その後トリエチルアミン(0.26 ml) を添加する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：EtOAc/EP-50/50) 後に、9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(163 mg, 41%) が回収される。
【０１８２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.75(m,4H); 2.92(t,2H); 3.82(s,3H); 4.17(t,2H); 6.80(dd 3 and 9Hz,1H); 6.90(d 3Hz,1H); 6.92(d 9Hz,1H); 7.59(d,9Hz,1H); 8.32(d,9Hz,1H).
融点: 138〜140 ℃。
【０１８３】
(実施例18)
TOLCARBO7
式：C23H22N2O2 Ｍ＝358.43 g.mol-1
構造：
【０１８４】
【化５９】
9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-[2-(5-メトキシ-1H-3-インドリル) エチル]-2-p-トリル-アセトアミド(2.12 mg, 6.6 mmol) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、1-(パラメチルベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンが生成する。
【０１８６】
DMF (15 ml) 中の1-(パラメチルベンジル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリンの溶液に、アクリル酸(0.46 ml) を添加する。次に、ジフェニルホスホリルアジド(1.4 ml)を滴下し、その後トリエチルアミン(1.75 ml) を添加する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール) 後に、9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される。
【０１８７】
NMR: 1H(CDCl3): 2.46(s,3H); 2.73(m,4H); 2.88(t,2H); 3.82(s,3H); 4.20(t,2H); 6.75(dd 2 and 9Hz,1H); 6.84(d 9Hz,1H); 6.88(d,2Hz,1H); 7.03(s large ,1H); 7.30(m,4H)
融点: 198 ℃。
【０１８８】
(実施例19)
PHDHCARBO7
式：C22H22N2O2 Ｍ＝346.42 g.mol-1
構造：
【０１８９】
【化６０】
9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(2.4 g) を酢酸エチルとエタノールの1/1 混合溶媒(160 mL)にとかした溶液に、重炭酸ナトリウム(900 mg)および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。
【０１９１】
濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(2.3 g, 収率＝95%)。
【０１９２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.28(m,1H); 2.47(m,2H); 2.74(m,1H); 2.97(m,2H); 3.81(m+s,4H); 5.18(m,2H); 6.71(dd,2.4Hz and 9Hz,1H); 6.89(d,2.4Hz,1H); 6.93(d,9Hz,1H); 7.25(m,5H); 7.5(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 346 (M+・), 242, 200
融点: 162 ℃。
【０１９３】
(実施例20)
FPHDHCARBO7
式：C22H21N2FO2 Ｍ＝364.41 g.mol-1
構造：
【０１９４】
【化６１】
9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(64 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(21 mg, 収率＝33%)。
【０１９６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.40(m,3H); 2.74(m,1H); 2.90(m,2H); 3.80(1s+1m,4H); 5.19(m,2H); 6.71(dd,2.4 and 9Hz,1H); 6.92(m,3H); 6.97(d,8.7Hz,1H); 7.18(m,2H); 7.52(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 364 (M+・), 242, 200
融点: 162〜166 ℃。
【０１９７】
(実施例21)
PHDHNAPH7
式：C24H23NO2 Ｍ＝357.45 g.mol-1
構造：
【０１９８】
【化６２】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(30 mg) の酢酸エチル(15 ml) 溶液に、重炭酸ナトリウム(20 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(25 mg, 収率＝83%)。
【０２００】
NMR: 1H(CDCl3): 2.14(m,1H); 2.48 - 3.16(m,5H); 3.13(d,15.6Hz,1H); 3.94(m+s,4H); 5.16(ddd,12.8Hz,5.1Hz and 2.1Hz,1H); 5.28(d,4.4Hz,1H); 6.89 - 7.13(m,8H); 7.55(d,8.5Hz,1H); 7.62(d,9.6Hz,1H).
質量スペクトル: m/z: 357 (M+・), 329, 253, 211
融点: 175 ℃。
【０２０１】
(実施例22)
ETDHNAPH7
式：C20H23NO2 Ｍ＝309.40 g.mol-1
構造：
【０２０２】
【化６３】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン。
製造：
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(74 mg) の酢酸エチル(25 ml) 溶液に、重炭酸ナトリウム(30 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オンが回収される(50 mg, 収率＝67%)。
【０２０４】
NMR: 1H(CDCl3): 0.73(t,6.8Hz,3H); 1.08(m,2H); 2.05(m,2H); 2.30 - 3.05(m,5H); 3.16(d,16.0Hz,1H); 3.96(s,3H); 5.02(broad s,1H); 5.17(ddd,12.4Hz,4.4Hz and 16Hz,1H); 7.12 - 7.21(m,3H); 7.67(d,8.6Hz,1H); 7.73(d,8.6Hz,1H).
質量スペクトル: m/z: 309 (M+・), 253, 225, 211
融点: 206 ℃。
【０２０５】
(実施例23)
ANIDHCARBO7
式：C22H23N3O2 Ｍ＝361.45 g.mol-1
構造：
【０２０６】
【化６４】
9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(91 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(37 mg, 収率＝44%)。
【０２０８】
NMR: 1H(CDCl3): 1.95(m,1H); 2.28(m,1H); 2.40(m,2H); 2.90(m,2H); 3.70(m,1H); 3.80(m,3H); 4.20(broad s,2H); 5.20(m,2H); 6.49(d,8.3Hz,1H); 6.65(dd,8.7Hz,2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.90(d,8.4Hz,1H); 6.95(d,8.7Hz,1H). 質量スペクトル: m/z: 361 (M+・), 242, 200, 181
融点: 165〜166 ℃。
【０２０９】
(実施例24)
PHDHCARBO7S
式：C22H22N2OS Ｍ＝362.48 g.mol-1
構造：
【０２１０】
【化６５】
9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
無水トルエン(50 ml) 中の9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(520 mg)に、110 ℃でラウエッソン試薬(640 mg)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：クロロホルム／メタノール、99/1) により単離すると、9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオンが得られる (160 mg, 収率30%)。
【０２１２】
NMR: 1H(CDCl3): 1.95(m,1H); 2.20(m,1H); 2.72(dd,12Hz,j=2.8Hz,1H); 2.97(m,3H); 3.41(m,1H); 3.80(m+s,4H); 5.33(d,j=4Hz,1H); 5.93(dd,5.1Hz and 1.3Hz,1H); 6.71(dd,8.7Hz and 2.4Hz,1H); 6.83(d,2.4Hz,1H); 6.94(d,8.7Hz,1H); 7.20(m,5H).
融点: 242〜244 ℃。
【０２１３】
(実施例25)
ETNAPH7S
式：C20H21NOS Ｍ＝323.45 g.mol-1
構造：
【０２１４】
【化６６】
11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン。
製造：
無水トルエン(10 ml) 中の11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(45 mg) に、110 ℃でラウエッソン試薬(70 mmol) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：ジクロロメタン) により単離すると、11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(32 mg, 収率70%)。
【０２１６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.14(t,7.3Hz,3H); 2.35(m,4H); 3.13(t,7.7Hz,2H); 3.25(t,6Hz,2H); 3.99(s,3H); 4.27(t,6Hz,2H); 7.19(dd,8.5 and 2.4Hz,1H); 7.28(m,2H); 7.67(d,8.5Hz,1H); 7.76(d,8.9Hz,1H).
融点: 164〜166 ℃。
【０２１７】
(実施例26)
PHNAPH7S
式：C24H21NOS Ｍ＝371.49 g.mol-1
構造：
【０２１８】
【化６７】
3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン。
製造：
無水トルエン(10 ml) 中の3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン(50 mg) に、110 ℃でラウエッソン試薬(66 mg) を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン) により単離すると、3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオンが得られる(37 mg, 収率74%)。
【０２２０】
NMR: 1H(CDCl3): 2.71(t,7.8Hz,1H); 3.36(m,4H); 3.97(s,3H); 4.36(t,6.2Hz,1H); 6.68(d,8.5Hz,1H); 7.18(m,8H); 7.63(d,8.7Hz,1H).融点: 136 ℃。
【０２２１】
(実施例27)
ETDHCARBO7S
式：C18H22N2OS Ｍ＝314.44 g.mol-1
構造：
【０２２２】
【化６８】
1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン。
製造：
無水トルエン(20 ml) 中の1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(262 mg)に、110 ℃でラウエッソン試薬(208 mg)を少しずつ添加する。30分間還流し、トルエンを蒸発させた後、生成物をSiO2でのカラムクロマトグラフィー (溶離剤：クロロホルム／メタノール、99/1) により単離すると、1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a]キノリジン-4-チオンが得られる(30 mg, 収率11.5%)。
【０２２４】
NMR: 1H(CDCl3): 0.81(t,3H); 1.06(m,2H); 1.90(m,2H); 2.30(m,1H); 2.80(m,5H); 3.85(s,3H); 4.94(s,1H); 6.08(m,1H); 6.87(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.96(d,2.4Hz,1H); 7.26(d,8.7Hz,1H); 7.82(s large,1H).
融点: 124 ℃。
【０２２５】
(実施例28)
CO2ETDHCARBO7
式：C19H22N2O4 Ｍ＝342.39 g.mol-1
構造：
【０２２６】
【化６９】
1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(50 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(10 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶する。こうして1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(30 mg, 収率＝60%)。
【０２２８】
NMR: 1H(CDCl3): 1.02(t,3H); 2.15(m,2H); 2.85(m,8H); 3.35(m,1H); 3.85(s,3H); 4.05(t,2H); 5.08(m,2H); 6.82(dd,8.7 and 2.4Hz,1H); 6.92(d,2.4Hz,1H); 7.21(d,8.7Hz,1H); 8.24(broad s,1H).
質量スペクトル: m/z: 342 (M+・), 286, 269, 240, 199
融点: 213 ℃。
【０２２９】
(実施例29)
TOLDHCARBO7
式：C23H24N2O2 Ｍ＝360.46 g.mol-1
構造：
【０２３０】
【化７０】
9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラトリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(55 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、こうして9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(32 mg, 収率58%)。
【０２３２】
NMR: 1H(CDCl3): 2.04(m,1H); 2.23(m,1H); 2.29(s,3H); 2.46(m,2H); 2.74(m,1H); 2.94(m,2H); 3.70(m,1H); 3.80(s,3H); 5.20(m,1H); 5.24(d,1H); 6.71(dd,2.4Hz and 8.7Hz,1H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.93(d,8.7Hz,1H); 7.08(d,8.0Hz,2H); 7.16(d,8.0Hz,2H); 7.2(1H,NH) 。
【０２３３】
(実施例30)
ANDHCARBO7
式：C23H24N2O3 Ｍ＝376.46 g.mol-1
構造：
【０２３４】
【化７１】
9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
9-メトキシ-1-パラアニシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン(43 mg) の酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム(50 mg) および炭素担持パラジウムを順に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌する。濾過および溶媒の蒸発後、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶すると、こうして9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される(24 mg, 収率56%)。
【０２３６】
NMR: 1H(CDCl3): 2.05(m,1H); 2.25(m,1H); 2.46(m,2H); 2.74(d,1H); 2.54(m,2H); 3.68(m,1H); 3.75(s,3H); 3.80(s,3H); 5.14(m,1H); 5.23(d,5.5Hz,1H); 6.72(dd,2.4 and 8.7Hz,1H); 6.82(d,8.7Hz,2H); 6.87(d,2.4Hz,1H); 6.96(d,8.7Hz,1H); 7.17(d,8.7Hz,2H).
融点: 242 ℃。
【０２３７】
(実施例31)
DIETCARBO7
式：C20H26N2O2 Ｍ＝326.43 g.mol-1
構造：
【０２３８】
【化７２】
1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
50 ml のフラスコ内で、5-メトキシトリプタミン(494 mg, 2.59 mmol) とエチル(-4-エチル-4-ホルミル) カプロエート(522 mg, 2.61 mmol) とを市販トルエン(27 mL) 中で混合する。
【０２４０】
次に媒質をトルエン還流温度に２時間加熱する。冷却後、トルエンを減圧蒸発させ、酢酸(1 mL)を加える。その後、媒質を酢酸還流温度に２時間加熱する。冷却後、水(25 mL) を加えると、固体が析出する。この固体を酢酸エチルで希釈し、水洗する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸発させる。
【０２４１】
シリカゲルでの分離 (溶離剤：クロロホルム／メタノール 97.5/2.5)により、1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが得られる (200 mg, 収率23%)。
【０２４２】
NMR: 1H(CDCl3): 0.73(t,7.5Hz,3H); 1.02(q,7.5Hz,1H); 1.18(t,7.5Hz,3H); 1.50(q,7.5Hz,1H); 1.60(m,1H); 1.80(m,4H); 2.49(m,1H); 2.76(m,3H); 3.85(s,3H); 4.83(s,1H); 5.17(m,1H); 6.84(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.85(d,2.3Hz,1H); 7.24(d,8.7Hz,1H); 7.77(broad s,1H).
融点: 229 ℃。
【０２４３】
(実施例32)
ETCARBO7TL
式：C21H24N2O4 Ｍ＝368.43 g.mol-1
構造：
【０２４４】
【化７３】
(6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。
製造：
N1-(ブチリル)-5-メトキシ-(L)-トリプトファン・エチルエステル(2.1 g) に対してビシュラー−ナピエラルスキー反応を行うと、(3S)-1-プロピル-3-カルベトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.5 g) が生成する。DMF (20 ml) 中の(3S)-1-プロピル-3-カルベトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-カルボリン(1.5 g) の溶液に、アクリル酸(0.35 ml) 、ジフェニルホスホリルアジド(1 ml)、およびトリエチルアミン(2 ml)を順に滴下する。シリカゲルでの分離 (溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル 30/70) 後に、(6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オンが回収される (400 mg, 17%)。
【０２４６】
NMR: 1H(CDCl3): 1.1(t,3H); 1.25(t,3H); 2.3(m,1H); 2.62(m,5H); 3.08(dd,6 and 16Hz,1H); 3.53(d,16Hz,1H); 3.85(s,3H); 4.03(m,2H); 6.00(d,6Hz,1H); 6.85(dd,2.3 and 8.7Hz,1H); 6.94(d,2.3Hz,1H); 7.24(d,8.7Hz,1H); 8.13(s broad,1H)
融点: 192 ℃。
Claims (16)
- 下記一般式Ia (Ia' およびIa")で示される誘導体：
R2は、ヒドロキシルまたは (C1〜C6) アルコキシ基を意味し、
R3は、水素原子またはアルキル基を意味し、
R8は、任意にハロゲン、アミノもしくはアルキルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基、任意にアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基（ヘテロアリール基を含む）、またはアルキルオキシカルボニル基であり、
Ｘは次式で示される２価基を意味し、
R14 およびR15 は、互いに独立して、水素原子、 (C1〜C6) アルキル、 (C3〜C6) シクロアルキル、ハロ (C1〜C6) アルキル、ペルハロ (C1〜C6) アルキル、アリール、アラルキル、 (C1〜C6) アルコキシ、 (C3〜C6) シクロアルコキシ、モノもしくはポリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、 (C1〜C6) アルキルチオ、 (C3〜C6) シクロアルキルチオ、モノもしくはポリハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ホルメート、 (C1〜C6) アルキルカルボニルオキシ、 (C3〜C6) シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロ (C1〜C6) アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアラルキルアミノ、場合により置換されたカルボキサミド、ホルムアミド、 (C1〜C6) アルキルカルボニルアミノ、 (C3〜C6) シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロ (C1〜C6) アルキルカルボニルアミノ、ペルハロ (C1〜C6) アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ホルミル、 (C1〜C6) アルキルカルボニル、 (C3〜C6) シクロアルキルカルボニル、ハロ (C1〜C6) アルキルカルボニル、ペルハロ (C1〜C6) アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシル、 (C1〜C6) アルコキシカルボニル、 (C3〜C6) シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、 (C1〜C6) アルキルスルホニル、 (C3〜C6) シクロアルキルスルホニル、ハロ (C1〜C6) アルキルスルホニル、ペルハロ (C1〜C6) アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、シアノ、またはニトロ基を意味する。 - R8がエチル、ヘキシル、イソプロピル基、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、ニトロフェニル、p-メチルフェニル基、エトキシカルボニル基、ピリジン基である、請求項１記載の誘導体。
- 下記誘導体から選ばれる、前記請求項の何れかに記載の誘導体：
1. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
2. 9-メトキシ-1-ヘキシル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
3. 9-メトキシ-1-イソプロピル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
4. 9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
5. 1-カルベトキシ-9-メトキシ-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
6. 9-メトキシ-1,10-ジエチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
7. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン、
8. 9-メトキシ-1-エチル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
9. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、
10. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、
11. 9-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a][β] キノリジン-4-チオン、
12. 9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,12-テトラヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン、
13. 9-メトキシ-1-(p-フルオロフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
14. 9-メトキシ-1-(p-メトキシフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
15. 9-メトキシ-1-(p-ジメチルアミノフェニル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
16. 9-メトキシ-1-(ピリド-2'-イル)-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
17. 9-メトキシ-1-p-ニトロフェニル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
18. 9-メトキシ-1-p-トリル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
19. 9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
20. 9-メトキシ-1-(パラフルオロフェニル)-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
21. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、
22. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-オン、
23. 9-メトキシ-1-パラアミノフェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
24. 9-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン、
25. 11-エチル-3-メトキシ-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン、
26. 3-メトキシ-11-フェニル-5,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[f] ピリド[2,1-a] イソキノリン-8-チオン、
27. 1-エチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-チオン、
28. 1-カルベトキシ-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
29. 9-メトキシ-1-パラトリル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
30. 9-メトキシ-1-パラアニシル-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
31. 1,1-ジエチル-9-メトキシ-1,2,3,4,6,7,12,12b-オクタヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン、
32. (6S)-6-カルベトキシ-9-メトキシ-1-エチル-2,3,4,6,7,12-ヘキサヒドロインドロ[2,3-a] キノリジン-4-オン。 - 前記請求項の何れかに記載の誘導体、それらのラセミ混合物、それらの純鏡像異性体、それらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療学的に許容される塩。
- 下記一般式（ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 請求項５に記載される中間体の一般式IIa で示される誘導体の製造方法であって、
一般式IIIa （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 請求項５に記載される一般式IIa で示される誘導体の製造方法であって、一般式IIb （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 請求項７に記載される一般式IIb で示される誘導体の製造方法であって、一般式IIIb （ここで、R 2 、R 3 、R 14 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 一般式Ic （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 一般式Id （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 一般式Ie （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 一般式If （ここで、R 2 、R 3 、R 14 、R 8 、R 11 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 請求項１に定義される一般式Iaで示される誘導体であってR 8 とR 15 とが同一であるものの製造方法であって、一般式IIIb （ここで、R 2 、R 3 、R 14 およびＸは請求項１に規定される基である。）
- 請求項１ないし４の何れかに係る誘導体を含有することを特徴とする、医薬製品。
- 下記から選ばれた少なくとも１つの活性を有する、請求項14記載の医薬製品：筋弛緩 (脱収縮) 、催眠、鎮静、避妊および鎮痛活性；メラトニン活性の障害に付随する疾患の治療、抑うつおよび精神医学的障害の治療、旅行に伴う睡眠障害 (時差ぼけ) 、中枢神経系の神経退化 (変性) による病気の治療、ガンの治療、に対する活性。
- 前記精神医学的障害が、ストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかんである請求項15記載の医薬製品。
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