SK284387B6 - Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom - Google Patents

Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284387B6
SK284387B6 SK1385-2000A SK13852000A SK284387B6 SK 284387 B6 SK284387 B6 SK 284387B6 SK 13852000 A SK13852000 A SK 13852000A SK 284387 B6 SK284387 B6 SK 284387B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
phenyl
pyridyl
quinolizin
alkyl
Prior art date
Application number
SK1385-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13852000A3 (sk
Inventor
Jean-Bernard Fourtillan
Marianne Fourtillan
Jean-Claude Jacquesy
Marie-Paule Jouannetaud
Bruno Violeau
Omar Karam
Original Assignee
Macef
Laboratoires Besins Iscovesco
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/042,990 external-priority patent/US6048868A/en
Application filed by Macef, Laboratoires Besins Iscovesco filed Critical Macef
Publication of SK13852000A3 publication Critical patent/SK13852000A3/sk
Publication of SK284387B6 publication Critical patent/SK284387B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Sú opísané beta-karbolínové deriváty všeobecného vzorca (Ia) (Ia' a Ia'') s významom subtituentov uvedených v nárokoch 1 až 4. Je opísaný aj spôsob prípravy týchto derivátov, ako aj ich medziproduktov. Beta-karbolínové deriváty sú účinnou zložkou liečiva, ktoré sa používa pri liečbe ochorení súvisiacich s poruchami aktivity melatonínu, pri liečbe depresie a duševných porúch, najmä stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychóz a epilepsie, pri liečbe porúch spánku súvisiacich s cestovaním, neurodegeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému a pri liečbe rakoviny.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka β-karbolínových derivátov s hypnotickými účinkami, spôsobu ich prípravy a liečiva s ich obsahom na terapeutické použitie.
Doterajší stav techniky
Melatonín, N-acetyl-5-metoxytryptamin, je epifyzámy hormón izolovaný Lcmcrom ct al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). Stal sa predmetom mnohých štúdií vzhľadom na svoju dennú aktivitu v spánkovom rytme, pre jeho účinnosť na produkciu testosterónu, na jeho aktivitu na hypotalamus a psychické poruchy.
Z týchto dôvodov sa priam ponúkalo využitie melatonímu a jeho analógov na liečbu depresie a psychických porúch, predovšetkým stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychózy a epilepsie a tiež na liečbu porúch spánku spojených s cestovaním (tzv. ,jet lag“), neurodegeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba alebo Alzheimerova choroba, pri liečbe rakoviny alebo alternatívne ako kontraceptívum alebo analgetikum.
Priame použitie melatonínu in vivo však nebolo uspokojivé, lebo po prvom prechode pečeňou bolo extrahovaných viac ako 90 % účinnej zložky a hypnotické účinky melatonínu neboli jasne preukázané.
Bol opísaný celý rad analógov melatonínu poukazujúcich na dva základné smery výskumu; smer zaoberajúci sa substitučnými derivátmi melatonínu (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 a WO-A-93/11761), alebo analógmi, v ktorých jc indolylová skupina aromatického kruhu nahradená naftylovou skupinou (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).
Patentová prihláška WO 96 08490 opisuje melatonínové agonisty beta-karbolínových derivátov a analógov s naftalénovou štruktúrou a ich použitie na liečenie chorôb spojených s nedostatkom melatonínu, ktoré zahŕňajú pocit úzkosti a porúch spánku. Ale tieto zlúčeniny, ktoré nie sú substituované v 1-polohe, sú úplne hydrolyzované medzi pH 1 a pH 3, t. j. nie sú stabilné v kyslom žalúdočnom prostredí a preto nemôžu byť podávané orálne.
Benovsky et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 38, č. 49, str. 8475-8478, 1997) opisujú niektoré hexahydroindolchinolizin-4-óny na liečenie porúch spánku. Ale tieto zlúčeniny nemajú žiadny metoxy substituent v 9-polohe a nie sú žiadne údaje týkajúce sa ich aktivity na liečenie pocitu úzkosti a porúch spánku.
Podstata vynálezu
Teraz bolo preukázané, že melatonín nemá žiadnu hypnotickú aktivitu, ale je biologickým prekurzorom acetylovaných metabolitov, ktoré indukujú spánok.
Predkladaný vynález navrhuje novú cestu vývoja karbolínových derivátov, analógov endogénne acetylovaných metabolitov melatonínu.
Predkladaný vynález sa teda týka karbolínových derivátov všeobecného vzorca (la) (Ia'a Ia'j:
(la') (la”) v ktorých
R2 je hydroxylová skupina alebo (CrC6)alkoxy radikál;
R3 je atóm vodíka alebo (C|-C6)alkyl;
R8 je (C|-C6)a1kyl, prípadne substituovaný (CrC6)alkylom, halogénom, amino, (C|-C6) alkoxy skupinami, (C,-CJ) alkyloxykarbonylom, fenylová alebo pyridylová skupina prípadne substituovaná (Q-Cjalkylom. halogénom, nitro, di (Cj-Cjalkylanuno, (CrC6)alkyloxyskupinou, (C|-C6) alkyloxykarbonylom, (Cj-Cjalkylamino,
X je dvojväzbový radikál všeobecného vzorca
H alebo —HC=C.H—
Z
R11 je atóm vodíka alebo síry;
R14 a R15 sú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, halo (CrC6)alkyl, perhalo (CrC6)alkyl, fenyl alebo pyridyl, aralkyl, pričom arylovou skupinou je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Ci-C6), (CrC6) alkoxy,(C3-C6)cykloalkoxy, mono alebo polyhalo(C|-C6)alkoxy, aryloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C,-C6), hydroxy(Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkyloxy (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkyltio, (C3-C6)cykloalkyltio, mono alebo polyhalo (CpCjalkyltio, aryltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cj-C6), formiát, (Ci-C6)alkylkarbonyloxy, (C3-C6)cykloalkylkarbonyloxy, halo (C|-C3)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6), di(Cl-Cf))alkylamino(C|-Ctl)cykloalkylkarbony]oxy, alkyl, di(C|-C6)cykloalkylkarbonyloxy, alkylamino, diarylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, diaralkylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), prípadne substituovaný karboxamidom, formamidom, (Cj-Cgjalkylkarbonylamino, (C3-C6)cykloalkylkarbonylamino, halo (Cr -C6)alkylkarbonylamino, perhalo(CrC6)alkylkarbonylamino, (C3-C6)arylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, (C]-Cíjaralkylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), formyl, (C|-C6)alkylkarbonyl, (C3-C6)cykloalkylkarbonyl, halo(CrC6)alkylkarbonyl, perhalo(C|-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), karboxyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, (C3-C6)cykloalkoxykarbonyl, halofCj-Cjalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), (Cj-CJalkylsulfonyl, (C3-C6)cykloalkylsulfonyl, halo(CrC6)alkylsulfonyl, pcrhalo(C,-Cf,)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), kyano alebo nitro.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jedno až tri asymetrické centrá a vyskytujú sa teda ako optické izoméry (enantioméry).
Predkladaný vynález zahŕňa racemické zmesi, čisté enantioméry a zmesi enantiomérov uvedených zlúčenín v rôznych pomeroch a ich farmaceutický prijateľné soli.
Konkrétne uhlík nesúci skupinu R8 môže byť asymetrickým centrom, predkladaný vynález zahŕňa všetky enantioméry a ich zmesi.
Alkylové skupiny sú výhodne lineárne alebo rozvetvené C,_4 alkylové zvyšky, vybrané najmä z metylu, etylu, n-propylu, ízo-propylu, n-butylu a ŕzo-butylu. Výraz nenasýtený alifatický reťazec je výhodne nenasýtený C2.6 uhľovodíkový reťazec.
Výraz aralkyl znamená kombináciu alkylu s arylom, ako je definované skôr. Výhodne ide o benzyl, ktorý je prípadne substituovaný.
Halogénové radikály sú výhodne vybrané z atómov fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Perhalogénové radikály sú výhodne perfluórové radikály.
Terapeuticky prijateľnými soľami derivátov podľa vynálezu sú najmä organické alebo anorganické soli, predovšetkým hydrochloridy, tosyláty, mezyláty a citráty, taktiež solváty ako hydráty alebo polohydráty zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Porovnaním derivátov opísaných vo WO 96/08490 s derivátmi podľa vynálezu je možné deriváty podľa vynálezu charakterizovať tým, že skupinou R8 nie je atóm vodíka, čo dramaticky zvyšuje stabilitu týchto zlúčenín v kyslom prostredí tráviaceho ústrojenstva a umožňuje perorálne podávanie.
Odhliadnuc od teórie bolo zistené, že skupinou zodpovednou za hypnotické účinky predkladaných zlúčenín je eneamid alebo dihydrogéneneamid. Skupina eneamid a dihydrogéneneamid sú tvorené zoskupením Ca-N-Cb vo všeobecnom vzorci (I).
Mimoriadne významnými derivátmi predkladaného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých
R11 je atóm kyslíka alebo síry;
R2 je hydroxyl alebo (CrC6)alkoxy, výhodne metoxy;
R14 je atóm vodíka alebo (CrC6)alkoxykarbonylová skupina.
Keď (la) predstavuje (la), tak R15 je atóm vodíka, R8 je výhodne etyl, hexyl, izopropyl, fenyl, fluórfenyl, metoxyfenyl, aminofenyl, dimetylaminofenyl, nitrofenyl, tolyl, etoxykarbonyl a pyridyl, ak R15 nie je atóm vodíka, R8 a R15 sú zhodné a predstavujú ŕC|-Ce)alkyl alebo fenyl alebo pyridyl prípadne substituované (CrCč)alkylom, halogenidom, amino alebo (CrC6)alkoxy.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy derivátov všeobecného vzorca (la), ako je definovaný skôr. Konkrétne derivátov všeobecného vzorca (lb):
t lb) kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam.
Derivát všeobecného vzorca (lb) možno pripraviť priamou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11a)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, s karboxylovou kyselinou (napr. akrylovou) v prítomnosti či neprítomnosti difenylfosforylazidu alebo s acetonitrilom.
Deriváty všeobecného vzorca (Ha) možno pripraviť Bischler-Napieralskieho reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, s oxidom fosforečným (P2O5) alebo s chloridom kyseliny fosforečnej (POC13) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v toluéne, xyléne alebo dichlórmetáne.
Deriváty (Ha) možno pripraviť aj oxidáciou derivátov všeobecného vzorca (Ilb) permanganistanom,
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam.
Deriváty všeobecného vzorca (Ilb) možno prepraviť Pictet-Spenglerovou reakciou derivátov všeobecného vzorca (Illb),
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca R8-CH2-CHO alebo s ich chemickými ekvivalentmi, ako je ketal, enoléter, enolester alebo nitro všeobecného vzorca R8-CH2-CN v redukčných podmienkach; R8 má definovaný význam.
Deriváty všeobecného vzorca (Illa) možno pripraviť acyláciou derivátu všeobecného vzorca (Illb), kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, acylačným činidlom (ako je acylchlorid, anhydrid kyseliny, ester).
Taktiež deriváty všeobecného vzorca (Illa), kde X = = NR5, možno pripraviť Fischerovou reakciou s príslušne substituovaným fenylhydrazínom všeobecného vzorca (IV) a vhodným aldehydom alebo maskovaným aldehydom, ako je ketal, všeobecného vzorca (V):
N kde R2, R3, R8, R14 majú definovaný význam, R5 je H alebo nižší alkyl.
Zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (Ic)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) katalytickou redukciou vodíkom na Pd/C.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (Id)
«Αχ/ R' kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) reakciou s Lawessonovým činidlom alebo s P2S4.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (le)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ic) reakciou s Lawessonovým činidlom alebo s P2S4.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (If)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) alebo (ld) oxidáciou oxidačným činidlom, ako je O2 v alkalickom prostredí.
Deriváty všeobecného vzorca (la), kde R8 a R15 sú zhodné, možno pripraviť reakciou derivátov všeobecného vzorca (Illb)
so zlúčeninami všeobecného vzorca EtO-CO-C(R8), (R15)-COH, alebo ich chemickými ekvivalentmi v redukčných podmienkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Stabilita v kyslom prostredí a farmakologické účinky
1. Stabilita v kyslom prostredí a biologická dostupnosť pri perorálnom podávaní testovaná na psoch beagle
Vplyv skupiny R8 na stabilitu kruhu A bol študovaný na zlúčeninách príkladu A a príkladu B (R8 = H) porovnaním so zlúčeninami príkladu 1, príkladu 4, príkladu 7, príkladu 8 a príkladu 11. 30 pmol každej z týchto zlúčenín bolo rozpustených v 5 ml pufru s pH = 1 alebo pH = 2 alebo pH = 3 alebo pH = 7 (referenčné). Roztoky boli 15 min. miešané pri 37 °C. Následné stanovenia množstva nehydrolyzovaných zlúčenín boli uskutočnené postupom HPLC.
Príklad A Príklad B
Tabuľka I
Stabilita v kyslom prostredí a biologická dostupnosť pri perorálnom podávaní testovaná na psovi beagle
Rýchlosť hydrolýzy Absolútna biologická dostupnosť perorálne/IV u psa beagle (urýchľujúce podmienky) 1 < žalúdočné pH < 2
Príklad č. pH = 1 pH =2 pH = 3 pH =7 (refer.)
A 100 100 100 0 <1 %
79,5 14 5 8,7 0 > 35 %
7 17,0 13,0 5,4 0 nestanovené
4 0 0 0 0 > 20 %
11 26,0 27,0 30,0 0 nestanovené
B 96 95 90 0 >5%
8 0 0 0 0 100%
Výsledky uvedené v tabuľke I sú vyjadrené v percentách hydrolyzovaných zlúčenín pri porovnaní so zlúčeninami príkladu A a príkladu B, ktoré podliehajú úplnej hydrolýze pri pH = 1 a pH = 3.
Zlúčeniny č. 1, 4, 7, 8 a 11 sú pomerne stabilné od pH = 2, lebo pri pH > 2 dochádza k hydrolýze menej ako 27 % hmotn. týchto látok.
Z pokusu vyplýva, že zlúčeniny, v ktorých R8 (vo všeobecnom vzorci (1)) je odlišné od H, nepodliehajú celkovej hydrolýze kruhu A. Stabilita zlúčenín, ako sú zlúčeniny 1,4 a 8 umožňuje v kyslom prostredí žalúdočných štiav ich perorálnu administráciu. Farmakokinetické štúdie boli uskutočňované na psoch beagle; zlúčeniny 1, 4 a 8 preukázali pri perorálnom podávaní absolútnu biologickú dostupnosť v porovnaní s intravenóznym podávaním, resp. vyššiu ako 35 % (zlúčenina 1), 20 % (zlúčenina 4) a 100 % (zlúčenina 8), pretože absolútna biologická dostupnosť pre zlúčeniny A a B je nižšia ako 1 % (príklad A) a ako 5 % (príklad B).
Zlúčeniny č. 1 (pozri tabuľku II), rovnako ako zlúčeniny č. 4 a 7 (pozri tabuľku III) majú výrazný hypnotický účinok pri perorálnom podávaní psom beagle.
2. Hypnotické účinky testované na psoch beagle; účinok na stav bdenia a spánku
Psy beagle boli chované v drôtenej klietke, pripojenej flaxibilným káblom k zariadeniu 2 Schwartzer ED 24 Polygraph, ktoré je vybavené softvérom BRAINLAB®.
Testované a kontrolné látky boli psom podávané perorálne alebo intravenózne žalúdočnou sondou. Každých 30 sekúnd boli zaznamenávané údaje o stave aktívneho bdenia, ospalosti, spánku s pomalými vlnami (ľahký spánok + + hlboký spánok) a REM spánku. Boli použité kritériá podľa Sheltona (pozri Shelton, J., Nishino, S., Vaught, J., Dement, W.C., Mignot, E.: Comparative effects of tnodafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs. Sleep 19(1); 29-38, 1996), ktoré sú založené na priebehu frekvencie a amplitúdy EEG kortikálnej sondy (fronto-frontálny), EMG (horné krčné svaly) a EOG (bilaterálny). Chovanie bolo tiež priebežne monitorované vždy po 120 minútach. Pred pokusom boli psy 5 dní aklimatizované a zvykané na stres vyvolaný sondou žalúdka. Perorálne a intravenózne im bola podávaná zmes vody/PEG (50/50; obj./obj.).
Bdenie: zahŕňa všetky obdobia zmiešanej frekvencie s nízkym napätím, keď nedochádza k inhibícii EMG. Počas bdenia psy stoja, sedia alebo ležia a majú otvorené oči.
Spánok: pri ospalosti psy ležia pokojne so zavretými očami (50 % a viac počas obdobia) a kortikálny EEG má sledy relatívne pomalých vín (4-7 Hz) bez vývoja spánkových vrcholov. Na nízkonapäťovom pozadí aktivity rýchlych vín sa synchrónne vlny objavujú pri 4 - 7 Hz a 50 - 100 pV. V porovnaní so stavom bdenia je EMG mierne nižší.
Ľahký hlboký spánok = spánok pomalých vín (SWS) (ľahký spánok + hlboký spánok): psy zaujímajú pozíciu ľahu, čelom k zemi. Priebeh EEG má vyššiu amplitúdu ako v predchádzajúcom štádiu, pri ľahkom spánku sa objavujú spánkové vrcholy (10 - 14 Hz) a/alebo K komplexy podľa toho, či EOG preukazuje pomalý pohyb očí alebo žiaden pohyb očí. Hlboký spánok je zaznamenaný v období, keď pomalé delta vlny (< 4 Hz) pokrývajú počas spánku 20 % a viac času.
REM: spánok s rýchlym pohybom očí je zaznamenaný v období, keď psy ležia so zavretými, rýchlo sa pohybujúcimi očami. Na EEG je pozorovaná zmiešaná frekvencia s nízkym napätím, pokles aktivity EMG a rýchly pohyb očí.
Bolo sledované znovurozdelenie a trvanie stavu bdenia a spánku u psov beagle po perorálnom (a intravenóznom pre zlúčeninu príkladu 1) podaní placeba (nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) a zlúčenín príkladov 1, 4 a 7.
Výsledky sú uverejnené v tabuľkách II a III v časových úsekoch trvania a latencie každého štádia.
Zlúčeniny príkladu 1,4 a 7 majú silnú hypnotickú aktivitu indukujúcu spánok, ktorý možno charakterizovať vysokým podielom spánku pomalých vín. Vzhľadom na trvanie a latenciu bdenia, ospalosti a štádia SWS, tieto tri zlúčeniny majú výrazný hypnotický účinok.
Tabuľka II: Spánkové štádiá a spánková latencia počas 120 minút pozorovania pri podávaní testovanej zlúčeniny príkladu 1, placeba (samotný nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) perorálnym a intravenóznym spôsobom.
(Študent test - Newman-Keuls: spôsoby označené rovnakým písmenom (A, B alebo C) nie sú významne odlišné)
Slredné (i S D.) trvanie i (minúty) ad<i u 8 psov Stredná (1S.D) latencia po podaní (minúty)
Dávka Spôsob Bdenie Ospalosť SWS REM Spánok Ospalosť SWS REM
gmol-kg podania
Ptacebo perorálne 110,1 A 4.4 B 5,2 B 0,3 9.» C 86.2 A 94.6 A 116.2
(12.3) (58) (6.2) /0.9) (12.3) (34.9) 132.9) (10.9)
2,5 IV 77,4 C 14,9 A 23.9 A 3,8 42,6 A 33,0 C 49.4 C 79.9
(15.9) (8.6) (12.5) (3,9) (15,9) (130) (18.1) (25,4)
Zlúčenina 2,5 perorá.ne 81.1 C 12,2 A 23,6 A 3,3 33,1 A 49,1 Ď-C 56.3 8-C 62.9
(16, υ (5,3) (15,1) (3.4) (16.7) (25.7) 125,0) (32.9)
príkladu 1 s perorálne 78,7 C 14,3 A 23,0 A 3,1 40.4 A 41,0 C 51.3 C 79.3
ww (4.6) (13,υ (3.7) (16.4) (15,4) (18,8) (33,3)
10 perorálne 64,0 C 14,6 A 18,8 A 2.4 36.1 A 49.6 B-C 64.0 B-C 101,9
(19.2) (9.9) (14.0) (35) (19.4) (24,1) (30.5) (27.3)
Anova Liečebný účinok pcOOOl p <0,01 p <0,001 neliečené P <0.001 p < 0.001 p <0,001 netečené
Tabuľka III: Spánkové štádiá a spánková latencia počas 120 minút pozorovania pri podávaní testovanej zlúčeniny príkladu 4, príkladu 7, placeba (samotný nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) perorálnym spôsobom.
Stredné US D ) trvanie é (minúty) ádri u 8 psov Stredná (tSD.) latencia po podaní (minúty)
Dávka pmol-kg Spôsob podaná Bdeme Ospalosť SWS REM Spánok Ospalosť SWS REM
Placebo 0 perorálne 98.2 (13,9) 7,9 (4.3) 12.4 (7.5) 1.4 /3.2) 21.3 (13.9) 66.0 /24.3) 79.8 (22.2) 111.6 (17.7)
Zlúčenina príkladu 4 10 perorálne 73.8 (21.3) 10.4 (3.9) 31.5 (17.6) (4.5) 48.3 (21,3) 50.4 (19,8) 58.1 (27.0) 93.1 (26,3)
Anova Liečebný účinok p < 0.01 NS p <0,01 p <0,01 NS P <0.05 netečené
Placebo perorálne 98,2 (13.9) 79 (4,3) 12.4 (7.5) 1,4 (3.2) 21,8 (13,9) 66,0 (24.3) 79,8 (22,2) 111,8 (17.7)
Zlúčenina príkladu 7 5,0 perorálne 83,7 (25.1) 13,0 (8,6) 18,9 (14.7) 4.4 (6,1) 35,1 (25,8) 59.C (20.0) 74.1 (26.3) 91.1 (28,1)
Anova Liečebný účinok P <0.01 NS p < 0.01 neliečené p <0.01 NS p < 0,05 neliečené
3. Hypnotický a sedatívny účinok pri kurčatách
Hypnotický a sedatívny účinok predkladaných, pripravených derivátov (výsledky testov sú uvedené v tabuľke IV) bol porovnaný s podobnými účinkami 3 referenčných výrobkov: diazepamom, pentobarbitálom sodným a melatonínom a s dvomi psychostimulačnými zlúčeninami s halucinogénnymi vlastnosťami: 10-metoxyharmalánom a harmalínom, čo sú 3,4-dihydrogén-B-karbolíny, na 10 až 14 dňových kurčatách, s označením kmeňa JA657. Zvieratá boli podrobené alternujúcemu svetelnému programu, 12 h tmy (20.00 až 8.00) a 12 h svetla (8.00 až 20.00). Počas prvého týždňa pestovania kurčiat bola teplota okolia udržiavaná na 25 °C, počas druhého týždňa a ďalej na 22 °C. Cez deň bolo teplo vytvárané halogénovou lampou (300 W), umiestnenou 30 cm nad podlahou vivária. Počas testov sa živá hmotnosť kurčiat pohybovala v rozmedzí od 85 do 120 g. Testy boli uskutočňované medzi 14.00 a 15.00 hod. Kurčatá boli rozdelené do skupín po troch do identických vivárií s veľkosťou 30 x 50 x 30 cm. Testované látky boli podávané intramuskulárne (IM) vo forme roztoku v zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) do veľkého prsného svalu, v množstve 0,2 ml roztoku na 100 g živej hmotnosti. Dávky testovaných zlúčenín (nových zlúčenín predkladaného vynálezu a referenčných zlúčenín) sa pohybovali v rozmedzí od 0,25 do 2 pmol na 100 g živej hmotnosti. Ako placebo bolo podávaných 0,2 ml zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.).
Roztoky testovaných látok v zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) boli pripravené pred podaním postupným riedením zásobného roztoku získaného rozpustením presne odváženej látky (2,5 až 20 pmol) v 0,5 ml čistého etanolu a pridaním 1 ml PEG 400. Táto zmes bola sonikovaná ultrazvukom a doplnená na objem 2 ml destilovanou vodou za vzniku injekčného roztoku. V tabuľke IV sú uvedené výsledky po IM podaní dávok pohybujúcich sa medzi 0,25 až 2 pmol testovanej látky rozpustenej v 0,2 ml etanol/PEG 400/dest. voda (25/50/25, obj./obj./obj ). Dávka pre každé kurča bola stanovená podľa ich živej hmotnosti a to 0,2 ml na 100 g hmotnosti.
Pozorované parametre zahŕňajú pohybovú aktivitu a stav vedomia kurčiat počas 2 hodín., t. j. ekvivalent 6 teoretických cyklov spánku a bdenia pre kurčatá tohto veku. Kurčatá boli 90 minút snímané videokamerou, prvých 30 minút prebiehala adaptácia na zariadenie.
Hypnotické a sedatívne účinky testovaných zlúčenín na dennú aktivitu 10 až 14-dňových kurčiat, podrobených programu permanentného osvitu počas 48 h od vyliahnutia a potom programu alternujúceho osvitu 12 h svetla (8.00 až 20.00) a 12 h tmy (20.00 až 8.00) až do dňa testu, sú uvedené v tabuľke IV. Testy boli uskutočňované vo dne, medzi 14.00 a 15.00 hod.
Pre každú testovanú látku bolo urobených niekoľko sérií meraní, uskutočnených na skupinách po troch zvieratách. Všetky získané hodnoty sú priemerom hodnôt z každej skupiny troch kurčiat. Pokiaľ bol počet skupín väčší alebo rovnajúci sa 2, uvedené číselné údaje sú priemerom pozorovaných limitných hodnôt.
Tabuľka IV (NAT) v epifýze kurčiat počas podávania melatonínu. NAT je acetylačný enzým. Za prítomnosti NAT v epiťýze indukuje podanie melatonínu veľmi intenzívny hypnotický účinok (spánok 250 až 300 min. po dávke zodpovedajúcej 1 pmolu melatonínu na 100 g hmotnosti). Melatonín je teda prekurzorom acetylovaných metabolitov s priamou hypnotickou aktivitou. Zlúčeninami predkladaného vynálezu sú analógy hypnotických acetylovaných metabolitov melatonínu.
Na rozdiel od melatonínu, všetky opísané deriváty predkladaného vynálezu majú priamu hypnotickú a upokojovaciu aktivitu, nezávislú od času podania, t. j. od hladiny N-acetyltransferázy v CNS.
Výsledky testov naznačujú, že predkladané deriváty majú vyššiu hypnotickú aktivitu ako referenčné zlúčeniny (pentobarbital, melatonín) a ekvivalentnú alebo lepšiu ako diazepam.
Predkladané deriváty sú teda mimoriadne výhodné pri liečbe porúch spánku a chorôb súvisiacich s poruchou aktivity melatonínu.
Príklady
Príklad 1: ETCARBO7
Sumárny vzorec C ] 8H2oN202 M = 296,3 6 g. moľ
Štruktúra:
Zlúčenina Dávka Dávka FAT ST Trvanie upokojujúceho
umol/100a mg/kg (min) (min) účinku
Placebo (24 skupín) NA 0 10-35
Melatonín 0,5 1,16 NA 0 nestanovené
1 (5 skupín) 2.32 NA 0 16-36
2 (5 skupín) 4.64 NA 0 47-105
Pentobarbital 0,5 (3 skupiny) 1,24 NA 0 nestanovené
1 2,48 13 36 nestanovené
Diazepam 0,5 (4 skupiny) 1.42 3-6 10-50 nestanovené
1 (10 skupín) 2,85 2-7 24-70 17-20
2 (3 skupiny) 5,59 2-5 81-100 14-15
10-metoxyhafmalán 1.4 3 NA 0 0
Harmaline 1,4 NA 0 0
Príklad 1 0.25 0,74 10 16 15
0,50 1,48 9 18 17
1 (8 skupín) 2,96 6-14 28-101 5-20
Príklad 3 0.75 2,32 12 23 1
Príklad 4 0,25 0,86 10 9 17
0,50 *.72 12 11 8
1 (4 skupiny) 3,44 13-15 13-27 22-32
Príklad 5 0,75 2,44 12 10 10
Pr klad 6 1 3,24 8 102 5
Prklad 7 0.5 1,56 8 2B 10
1 3.12 5 35 30
Príklad Ô 2 5.97 15 15 37
Príklad 9 1 3,07 11 43 15
Príklad 11 0,5 1,80 9 20 8
1 3,6 8 25 24
Príklad 13 1 3,62 15 29 23
Príklad 14 1 3,74 10 15 29
Príklad 16 1 3,82 6,5 15 42
Príklad 17 1 3,89 11 7 38
Príklad 18 1 3,58 5 16 58
Príklad 19 1 3,46 2 35 33
Vysvetlivky:
NA: ncaplikovateľné, zvieratá zostávajú pri vedomí počas celého času sledovania;
FAT: čas usínania, rovná sa času prechodu zo stavu aktívneho vedomia do stavu nevedomia;
ST: čas spánku, rovná sa času od usnutia po prebudenie;
- Trvanie upokojujúceho účinku: čas neaktivity po prebudení, zodpovedá druhému štádiu, uvedenému skôr.
V podmienkach testu (počet podaných dávok, svetelné cykly, podanie medzi 14.00 a 15.00 hod) melatonín nevykázal žiadne hypnotické účinky.
Postupným podrobením kurčiat programu alternujúceho a permanentného osvitu bolo experimentálne preukázané, že melatonín nemá žiadnu hypnotickú účinnosť, ktorá by sa priamo vzťahovala na jeho štruktúru. Jeho hypnotická aktivita závisí od aktivity enzýmu N-acetyltransferázy
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Parametoxyfenylhydrazín sulfonát (20,7 mmol; 5 g) a N-(4,4-dietoxybutyl)butánamid (20,7 mmol; 4,8 g) boli zmiešané v komerčnom THF (85 ml) v 500 ml banke. Zmes sa zohrievala až do varu pod spätným chladičom a prikvapkávala sa kyselina octová (35 ml). Priezračná žltá zmes sa 6 h miešala pri teplote 80 až 85 °C. Po ochladení bola reakčná zmes preliata do 2 1 Erlenmayerovej banky a alkalizovaná prídavkom nasýteného roztoku uhličitanu sodného (asi 100 ml), pH > 7. Organická fáza bola dekantovaná, vodná fáza dvakrát extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Organické fázy boli spojené a postupne premyté nasýteným roztokom uhličitanu sodného (70 ml) a dvakrát vodou (70 ml). Organická fáza bola vysušená MgSO4 a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku až do objavenia sa prvých kryštálikov (asi 5 ml etylacetátu). Po zriedení dietyléterom (50 ml) bola zmes ponechaná ccz noc v chladničke. Kryštály boli odfiltrované, premyté dietyléterom a vysušené vo vákuu. Nl-(2-(5-metoxy-lH-indolyl)etyl)butánamid bol pripravený vo výťažku 3,3 g; 61 %.
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)butánamidu vedie k l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Postup 1:
Do roztoku l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,34 g) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,71 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,85 ml; 2,1 ekv.). Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 1,6 g 56 % hmotn.
Postup 2:
Do roztoku l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,34 g) v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená scparátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 24 h. Potom sa xylén oddestiluje pri zníženom tlaku. Produkt je puriftkovaný takým istým postupom, ako bol uvedený skôr.
NMR ’H(CDC13): 1,29(t, 3H); 2,44 a 2,54(2m, 6H); 2,86(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,95(d 2,4 Hz, IH); 7,27(d 8,7 Hz, IH); 8,04(široký s, IH)
MS (m/z): 296(M+.),281(100)
Presná molekulová hmotnosť: vypočítané: 296,1524 objavené: 296,1545
Teplota topenia: 223 °C
Príklad 2: HECARBO7
Sumárny vzorec C22H28N2O2 M = 352,47 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-izopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-3-metylbutánamidu vedie k l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-izobutyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená separátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 48 h. Potom sa xylén pri zníženom tlaku oddestiluje. Produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z etylacetátu.
NMR 'HfCDCls): 1,20(d, 6H); 2,35 a 2,47(2m, 4H); 2,87(t, 2H); 3,38(m, IH); 3,86(s, 3H); 4,06(t, 2H); 6,87(dd 2,4 a
8,7 Hz, IH); 6,95(d 2,4 Hz, IH); 7,23(d 9 Hz, IH)
MS (m/z): 310(M+.),295(100)
Teplota topenia: 251 - 252 °C
Príklad 4: PHCARBO7
Sumárny vzorec C22H20N2O2 M = 344,41 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -hexyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)oktánamidu vedie k l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená separátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 48 h. Potom sa xylén oddestiluje pri zníženom tlaku. Produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z etylacetátu.
NMR ‘H(CDCI3): 0,92(t, 3H); l,42(m, 8H); 2,40(t, 2H); 2,50(m, 4H); 2,56(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,94(d 2,4 Hz, IH); 7,23(d 8,7 Hz, IH); 8,04(široký s, 1 H)
MS (m/z): 352(M+.),281(100)
Teplota topenia: 140 °C
Príklad 3: IPCARBO7
Sumárny vzorec C|9H22N2O2 M = 310,39 g.mol'1
Štruktúra:
9-metoxy-l -fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-fenylacetamidu vedie k 1 -heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,8 g) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,75 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,85 ml; 2,1 ekv.). Po separácii na silikagéli (clučná zmes chloroform/etanol) sa získa 9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 1,6 g 56 % hmotn.
NMR 'H(CDCh): 2,71(2m, 4H); 2,91(t, 2H); 3,38(m, 3H); 4,20(t, 2H); 6,76(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,84(d 8,7 Hz, IH); 6,90(d 2,4 Hz, 1 H); 6,93(široký s, 1 H); 7,42 a 7,50(m, 5H)
MS (m/z): 344(M+.)(100), 253
Teplota topenia: 235 °C
Príklad 5: CO2ETCARBO7
Sumárny vzorec C|9H2oN202 M = 340,37 g.moľ1
Štruktúra:
-karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia 3-((2-(5-mctoxy-lH-3-indolyl)etyl)amino)-3-oxopropanoátu vedie k zodpovedajúcemu karbolínu.
Do roztoku získaného karbolínu (0,8 g) v benzéne (10 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (IN, 3 ml) a hydrogensíran tetrabutylamónny (0,1 ekv.). Do zmesi sa pridá akryloylchlorid (0,27 ml) pri 0 °C a zmes sa nechá cez noc pri laboratórnej teplote. Po separácii na silikagéli (elučná zmes chloroform/etanol) sa získa 1 -kar-betoxy-9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón.
NMR 'H(CDC13): 1,42(t, 3H); 2,60(t, 2H); 2,85(t, 2H); 2,97(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,30(t, 2H); 4,35(q, 211); 6,96(d
2,1 Hz, IH); 7,01(dd 2,1 a 7,5 Hz, IH); 7,35(d 7,5 Hz, IH
MS (m/z): 340(M+.), 294(100)
Teplota topenia: 174 - 175 °C
Príklad 6: 6ETETCARBO7
Sumárny vzorec C20H24N2O2 M = 324,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1,10-d ietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N1 -(2-(5-metoxy-6-etyl-1 H-3-indolyl)etyl)butánamidu vedie k 7-etyl-l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku 7-etyl-l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (764 mg) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,22 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,1 ekv.). Po separácii na silikagéli (elučná zmes chloroform/etanol) sa získa 9-metoxy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 28 % hmotn.
NMR ’H(CDClj): l,26(m, 6H); 2,41 a 2,58(2m, 6H); 2,70(q, 2H); 2,87(t, 2H); 3,87(s, 3H); 4,07(t, 2H); 6,88(ls, IH); 7,19(s, IH); 8,33(široký s, IH)
MS (m/z): 324(M+.), 309(100)
Teplota topenia: 204 0
Príklad 7: ETCARBO7S
Sumárny vzorec C|8H20N2OS M = 312,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (300 mg; 1,01 mmol) v bezvodom toluéne (15 ml) sa pridá Lawessonove činidlo (0,5 mmol). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt purifikuje na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol). Získa sa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión s výťažkom 60 % hmotn.
NMR 'H(CDC13): l,32(t, 3H); 2,32(t, 2H); 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,98(d 2,4 Hz, IH); 7,34(d 8,7 Hz, IH); 8,11 (širokýs, IH)
MS (m/z): 312(M+.)(100), 297
Teplota topenia: 118 °C
Príklad 8: ETDHCARBO7
Sumárny vzorec C18H22N2O2 M = 312,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (500 mg) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (500 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón s výťažkom 76 % hmotn.
NMR 'H(CDClj): 0,79(t, 3H); l,13(2m, 2H); l,95(m, 2H); 2,20(m, IH); 2,45(m, 2H); 2,77(m, 2H); 3,87(s, 3H); 4,88(s, IH); 5,09(m, IH); 6,78(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,92(d
2,4 Hz, IH); 7,25(d 8,7 Hz, IH); 8,77(široký s, IH)
Teplota topenia: 207 °C
Príklad 9: ETNAPH7
Sumárny vzorec C20H21NO2
Štruktúra:
-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolín-8-ón
Príprava:
Do roztoku N(2-(7-metoxy-naft-l-yl)etyl)butánamidu (2,27 g; 11,1 mmol) v toluéne (80 ml) sa za varu pod spätným chladičom pridá POC13 (4,6 ml). Po 3 h sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 40 % roztokom KOH. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Po vysušení organickej fázy MgSO4, a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa rozpustí v DMF (5 ml) a pridá sa kyselina akrylová (0,94 ml; 1,2 ekv.). Ďalej sa po kvapkách pridá roztok difenylfosforylazidu (2,7 ml; 1,1 ekv.) v DMF (3 ml) a trietylamín (3,67 ml; 2,6 ekv.). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/P.E. 20/80 sa získa ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 329 mg.
NMR ‘H(CDClj): l,17(t, 3H); 2,38(m, 4H); 2,58(t, 2H); 3,16(t, 2H); 3,82(t, 2H); 3,95(s, 3H); 7,17(dd, IH); 7,29(d IH); 7,33(d, IH); 7,66(d, IH); 7,76(d, IH)
Teplota topenia: 105 - 107 °C
Príklad 10: PHNAPH7
Sumárny vzorec C24H2|NO2
Štruktúra:
M = 355,43 g.moľ1
-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón
Príprava:
Do roztoku N(2-(7-metoxy-naft-l-yl)etyl)fenylacetamidu (600 mg) v toluéne (100 ml) sa za varu pod spätným chladičom pridá POC13 (1,4 ml). Po 3 h sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 40 % roztokom KOH. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Po vysušení organickej fázy MgSO4, a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa rozpustí v DMF (4,5 ml) a pridá sa kyselina akrylová (0,15 ml; 1,1 ekv.). Ďalej sa po kvapkách pridá roztok difenyl-fosforylazidu (0,45 ml; 1,1 ekv.) v DMF (1 ml) a trietylamín (0,55 ml; 2,1 ekv.). 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 170 mg.
NMR 'H(CDCIj): 2,70(m, 4H); 3,32(t, 2H); 3,88(t, 2H); 3,94(s, 3H); 6,74 až 7,60 (1 OH)
Teplota topenia: 152- 154 °C
Príkladll: PHCARBO7S
Sumárny vzorec C22H20NOS M = 360,47 g.moľ1
Štruktúra:
l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (164 mg; 0,47 mmol) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (180 mg; 0,47 mmol). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografuje na silikagéli (clučná činidlo chloroform). Získa sa 1-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión s výťažkom 130 mg; (76 % hmotn.)
NMR 'H(CDClj): 1,32(t, 3H); 2,32(t, 2H); 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,98(d 2,4 Hz, IH); 7,34(d 8,7 Hz, IH); 8,11 (širokýs, IH)
Teplota topenia: 180 °C
Príklad 12: DEETCARBO7S
Sumárny vzorec C|8H18N2OS M = 310,41 g.moľ1
Štruktúra:
-etyl-9-metoxy-2,3,4,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-etyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tiónu (500 mg; 1,6 mmol) v DMF (42 ml) sa pridá t-butoxid draselný (665 mg; 5,9 mmol). Reakčná zmes sa umiestni do vákua a cez sa mieša pri normálnom tlaku kyslíka. Potom sa postupne pridá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakčná zmes sa umiestni na 4 h do chladničky. Po filtrácii sa získa 1 l-etyl-9-metoxy-2,3,4,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión s výťažkom 150 mg (30 % hmotn.)
NMR 'H(CDC13): l,38(t, 3H); 2,93(q, 2H); 3,06(t, 2H); 3,90(s, 3H); 5,06(t, 2H); 7,03(d+s, 2H); 7,19(d, 1 H); 7,38(d, IH); 7,62(d, IH), 8,43(široký s, IH)
Teplota topenia: 212 °C
Príklad 13: EPHCARBO7
Sumárny vzorec C22H19N2O2F
Štruktúra:
M = 362,40 g.moľ'
-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-fluórfenyl)acetamidu (1,15 g; 3,5 mmol) vedie k l-(p-fluórbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v DMF (10 ml).
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová (0,24 ml; 3,5 mmol), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,74 ml; 3,5 mmol) v DMF (2 ml) a trietylamín (1 ml; 7,8 mmol). Po chromatografii na silikagéli (chloroform) sa získa l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión s výťažkom 750 mg (58 %).
NMR ’H(CDC13): 2,71(m, 4H); 2,89(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,19(t, 2H); 6,77(dd 9 a 3 Hz, 1 H); 6,9-7,20 a 7,38(3m, 7H)
MS (m/z): 362(M+.), 319, 253
Teplota topenia: 191 °C
Príklad 14: ANCARBO7
Sumárny vzorec C23H22N2O3 M = 374,43 g.moľ1
Štruktúra:
9- metoxy-l-(p-metoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindo-
10- [2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-1H-3-indolyl)etyl)-2-(p-metoxyfenyl)acetamidu (800 mg;
2,1 mmol) vedie k l-(p-metoxybenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v bezvodom DMF (10 ml).
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová (0,15 ml; 2,2 mmol), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,45 ml; 2 mmol) v DMF (2 ml) a trietylamín (0,53 ml; 4 mmol). Po chromato grafii na silikagéli (chloroform) sa získa 1 -(p-metoxyfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 213 mg (27 %).
NMR 'H(CDCI3): 2,67(m, 4H); 2,90(t, 6 Hz, 2H); 3,83(s, 3H); 3,91(s, 3H), 4,20(t, 6 Hz, 2H); 6,77; 3,88; 7,04 a 7,33 (m, 7H)
MS (m/z): 374(M+.1OO), 359, 253, 187
Teplota topenia: 154- 155 °C
Príklad 15: DMACARBO7
Sumárny vzorec C24H25N3O2 M = 387,48 g.moľ1
Štruktúra:
-(p-dimetylaminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-(p-dimetylaminofenyl)acetamidu vedie k l-(p-dimetylaminobenzyl)-6-mctoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v bezvodom DMF.
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová, po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) v DMF a trietylamín. Po chromatografii na silikagéli (chloroform) sa získa 1 -(p-dimetylaminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3 -a] chinol izin-4-ón.
NMR ‘HÍCDC^): 2,69(m, 4H), 2,89(t, 2H): 3,04(s, 6H); 3,82(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,80(m, 3H); 6,89(m, 2H); 7,25(d, 2H), 7,29(široký s, IH)
MS (m/z): 387(M+.100), 194, 142, 134(100)
Príklad 16: PYRCARBO7
Sumárny vzorec C21H|9N3O2 M = 345,40 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -(pyrid-2 '-yl )-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-1H-3-indolyl)etyl)-2-(pyrid-2'-yl)acetamidu (1,2 g; 3,9 mmol) vedie k l-(pyridylmetyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(pyridylmetyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (760 mg; 2,6 mmol) v DMF (9 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,18 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (0,55 ml) v DMF (3 ml) a trietylamín (0,75 ml). Po chromatografii na silikagéli (chloroform/metanol) sa získa 9-metoxy-1 -(pyrid-2 '-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 230 mg (17,5 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): 2,73(m, 2H); 2,85(m, 2H); 2,94(t, 2H); 3,18(s, 3H); 4,24(t, 2H); 6,85(dd 2,4 a 9 Hz, IH); 6,93(d
2,7 Hz, IH); 7,10(d 9 Hz, IH); 7,30(dd, IH); 7,45(d, IH); 7,80(dd, IH); 8,75(d, IH)
MS (m/z): 374(M+.1OO), 330, 316, 302
Teplota topenia: > 260 °C
Príklad 17: NPHCARBO7 Sumárny vzorec C23HI9N3O4 M = 389,41 g.moľ1
Štruktúra:
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-p-tolylacetamidu (2,12 mg; 6,6 mmol) vedie k l-(p-metylbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(p-metylbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v DMF (15 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,46 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (1,4 ml) v DMF a trietylamín (1,75 ml). Po chromatografii na silikagéli (chloroform/metanol) sa získa 9-metoxy-l-p-tolyl-2,3,4,-6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón.
NMR 'H(CDC13): 2,46(s, 3H); 2,73(m, 4H); 2,88(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,75(dd 2 a 9 Hz, IH); 6,84(d 9 Hz, IH); 6,88(d 2 Hz, IH); 7,03(veľký s, IH); 7,30(m, 4H)
Teplota topenia: 198 °C
Príklad 19: PHDHCARBO7
Sumárny vzorec C22H22N2O2 M = 346,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-p-nitrofenylacetamidu (360 mg; 1 mmol) vedie k l-(p-nitrobenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(p-nitrobenzyI)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v DMF (10 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,07 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (0,21 ml) v DMF a trietylamín (0,26 ml). Po chromatografii na silikagéli (etylacetát/EP; 50/50) sa získa 9-metoxy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 163 mg (41 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 2,75(m, 4H); 2,92(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,17(t, 2H); 6,80(dd 3 a 9 Hz, IH); 6,90(d 3 Hz, IH); 6,92(d 9 Hz, IH); 7,59(d,9 Hz, IH); 8,32(d, 9 Hz, IH)
Teplota topenia: 138 - 140 °C
Príklad 18: TOLCARBO7
Sumárny vzorec C23H22N2O2 M = 358,43 g.moľ1
Štruktúra:
l-fenyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (2,4 g) v zmesi etylacetátetanol (1/1)(160 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (900 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére.
Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1-fenyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 2,3 g (95 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 2,05(m, IH); 2,28(m, IH); 2,47(m, 2H); 2,74(m, IH); 2,97(m, 2H); 3,81(m+s, 4H); 5,18(m, 2H); 6,71 (dd, 2,4 a 9 Hz, IH); 6,89(d 2,4 Hz, IH), 6,93(d, 9 Hz, IH); 7,25(m, 5H); 7,5(širokýs, IH)
MS (m/z): 346(M+.), 242, 200
Teplota topenia: 162 °C
Príklad 20: FPHDHCARBO7
Sumárny vzorec C22H21N2FO2 M = 364,41 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-p-tolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (64 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 21 mg (33 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,05(m, IH); 2,40(m, 3H); 2,74(m, IH); 2,90(m, 2H); 3,80(ls+lm, 4H); 5,19(m, 2H); 6,71(dd, 2,4 a 9 Hz, IH); 6,92(m, 3H), 6,97(d 8,7 Hz, IH); 7,18(m, 2H); 7,52(širokýs, IH)
MS (m/z): 364(M+.), 242, 200
Teplota topenia: 162- 166 °C
Príklad 21: PHDHNAPH7
Sumárny vzorec C24H2JNO2 M = 357,45 g.mor'
Štruktúra:
l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-6H-benzo[ f]-pyri do[ 2,1 -a] izochinol in-8-ón
Príprava:
Do roztoku 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (30 mg) v etylacetáte (15 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (20 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa ll-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón s výťažkom 25 mg (83 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,14(m, IH); 2,48 až 3,16(m, 5H); 3,13(d, 15,6 Hz, IH); 3,94(m+s, 4H); 5,16(ddd, 12,8; 5,1 a
2,1 Hz, IH); 5,28(d, 4,4 Hz, IH); 6,89 až 7,13(m, 8H); 7,55(d, 8,5 Hz, IH); 7,62(d, 9,6 Hz, IH)
MS (m/z): 357(M+.), 329, 253, 211
Teplota topenia: 175 °C
Príklad 22: ETDHNAPH7
Sumárny vzorec C2oH23N02 M = 309,40 g.moľ1
Štruktúra:
l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón
Príprava:
Do roztoku 11 -etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (74 mg) v etylacetáte (25 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (30 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1 l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 50 mg (67 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 0,73(t, 6,8 Hz, 3H); l,08(m, 2H); 2,05(m, 2H); 2,30 až 3,05(m, 5H); 3,16(d, 16,0 Hz, IH); 3,96(s, 3H); 5,02(široký s, IH); 5,17(ddd, 12,4; 4,4 a 16 Hz, IH); 7,12 až 7,21(m, 3H); 7,67(d, 8,6 Hz, IH); 7,73(d, 8,6 Hz, IH)
MS (m/z): 309(M+.), 253, 225,211
Teplota topenia: 206 °C
Príklad 23: AN1DHCARBO7
Sumárny vzorec C22H23N3O2 M = 361,45 g.moľ1
Štruktúra:
-(p-aminofenyl)-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-(p-aminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (91 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-(p-aminofenyl)-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 37 mg (44 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): l,95(m, IH); 2,28(m, IH); 2,40(m, 2H); 2,90(m, 2H); 3,70(m, IH); 3,80(m, 3H); 4,20 (široký s, 2H); 5,20(m, 2H); 6,498 (d, 8,3 Hz, IH); 6,65(dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,83(d, 2,4 Hz, IH); 6,90(d, 8,4 Hz, IH); 6,95(d,
8,7 Hz, IH);
MS (m/z): 361(M+.), 242, 200, 181
Teplota topenia: 165 - 166 °C
Príklad 24: PHDHCARBO7S
Sumárny vzorec C22H22N2OS M = 362,48 g.moľ’
Štruktúra:
-fenyl-9-metoxy-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (520 mg) v bezvodom toluéne (50 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (640 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol, 99/1). Získa sa l-fenyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin4-tión s výťažkom 160 mg (30 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,95(m, IH); 2,20(m, IH); 2,72(dd, 12 Hz, J=2,8 Hz, IH); 2,97(m, 3H), 3,41 (m, IH); 3,80(m+s, 4H); 5,33(d, J=4 Hz, IH); 5,93(dd, 5,1 a 1,3 Hz, IH); 6,71 (dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,83(d, 2,4 Hz, IH); 6,94(d, 8,7 Hz, IH); 7,20(m,5H)
Teplota topenia: 242 - 244 °C
Príklad 25: ETNAPH7S Sumárny vzorec C20H2iNOS M = 323,45 g.moľ1
Štruktúra:
ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión
Príprava:
Do roztoku ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (45 mg) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (70 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo dichlórmetán). Získa sa 11 -etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-tión s výťažkom 32 mg (70 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,14(t, 7,3 Hz, 3H); 2,35(m, 4H); 3,13(t,
7,7 Hz, 2H); 3,25(t, 6 Hz, 2H); 3,99(s, 3H); 4,27(t, 6 Hz, 2H); 7,19(dd, 8,9 a 2,4 Hz, IH); 7,28(m, 2H); 7,67(d, 8,5 Hz, IH); 7,76(d, 8,9 Hz, IH)
Teplota topenia: 164 - 166 °C
Príklad 26: PHNAPH7S
Sumárny vzorec C24H21NOS M = 371,49 g.moľ'
Štruktúra:
-fenyl-3 -metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión
Príprava:
Do roztoku 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (50 mg) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (66 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo dichlórmetán). Získa sa 11 -fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-tión s výťažkom 37 mg (74 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,71 (t, 7,8 Hz, IH); 3,36(m, 4H); 3,97(s, 3H); 4,36(t, 6,2 Hz, IH); 6,68(d, 8,5 Hz, IH); 7,18(m, 8H); 7,63(d, 8,7 Hz, IH)
Teplota topenia: 136 °C
Príklad 27: ETDHCARBO7S
Sumárny vzorec C18H22N2OS M = 314,44 g.moľ1
Štruktúra:
-etyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-etyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (262 mg) v bezvodom toluéne (20 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (208 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo chloroform/metanol, 99/1). Získa sa l-etyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión s výťažkom 30 mg (11,5 % hmotn.).
NMR 'H(CDC1,): 0,81(t, 3H); l,06(m, 2H); l,90(m, 2H); 2,30(m, IH); 2,80(m, 5H); 3,85(s, 3H); 4,94(s, IH); 6,08(m, IH); 6,87(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,96(d, 2,4 Hz, IH); 7,26(d, 8,7 Hz, IH); 7,82(veľký s, IH)
Teplota topenia: 124 °C
Príklad 28: CO2ETDHCARBO7
Sumárny vzorec C19H22N2O4 M = 342,39 g.moľ1
Štruktúra:
-karbetoxy-9-metoxy-1,2,3,4.6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (50 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (10 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-karbetoxy-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,-12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 30 mg (60 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): l,02(t, 3H); 2,15(m, 2H); 2,85(m, 8H); 3,35(m, IH); 3,85(s, 3H); 4,05(t, 2H); 5,08(m, 2H); 6,82(dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,92(d, 2,4 Hz, IH); 7,21 (d, 8,7 Hz, IH); 8,24(široký s, IH)
MS (m/z): 342(M+.), 286, 269, 240, 199
Teplota topenia: 213 °C
Príklad 29: TOLDHCARBO7
Sumárny vzorec C23H24N2O2 M = 360,46 g.moľ1
-paraanizyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-paraanisyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (43 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-paraanizyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 24 mg (56 % hmotn.).
NMR 'H(CDCI3): 2,05(m, IH); 2,25(m, IH); 2,46(m, 2H); 2,74(d, IH); 2,54(m, 2H); 3,68(m, IH); 3,75(s, 3H); 3,80(s, 3H); 5,14(m, IH); 5,23(d, 5,5 Hz, IH); 6,72(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,82(d, 8,7 Hz, 2H); 6,87(d, 2,4 Hz, IH); 6,96(d,
8,7 Hz, lH);7,17(d, 8,7 Hz, 2H)
Teplota topenia: 242 °C
Príklad 31: DIETCARBO7
Sumárny vzorec C20H26N2O2 M = 376,46 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-1-paratolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (55 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 9-metoxy-1-paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 32 mg (58 % hmotn.),
NMR ’H(CDC13): 2,04(m, IH); 2,23(m, IH); 2,29(s, 3H); 2,46(m, 2H); 2,74(m, IH); 2,94(m, 2H); 3,70(m, IH); 3,8O(s, 3H); 5,20(m, IH); 5,24(d, IH); 6,71(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,87(d, 2,4 Hz, IH); 6,93(d, 8,7 Hz, IH); 7,08(d, 8,0 Hz, 2H); 7,16(d, 8,0 Hz, 2H); 7,2(1 H, NH)
Príklad 30: ANDHCARBO7
Sumárny vzorec C23H24N2O3 M = 376,46 g.moľ1
Štruktúra:
1,1 -dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
5-Metoxytryptamín (494 mg; 2,59 mmol) a etyl (-4-etyl-4-formyl) kaproát (522 mg; 2,61 mmol) sa zmiešajú v komerčnom toluéne (27 ml) v 50 ml banke. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 2 hod. Po ochladení sa toluén odparí pri zníženom tlaku a pridá sa kyselina octová (1 ml). Reakčná zmes sa zohrieva ďalej 2 hodiny na teplotu varu kyseliny octovej. Po ochladení sa pridá voda (25 ml) a produkt sa vyzráža. Zrazenina sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol-97,5/2,5) sa získa l,l-dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 200 mg (23 % hmotn.).
NMR ‘H(CDCI3): 0,73(t, 7,5 Hz, 3H); 1,02(q, 7,5 Hz, IH); l,18(t, 7,5 Hz, 3H); l,50(q, 7,5 Hz, IH); l,60(m, IH); l,80(m, 4H); 2,49(m, IH); 2,76(m, 3H); 3,85(s, 3H); 4,83(s, IH); 5,17(m, IH); 6,84(dd, 2,3 a 8,7 Hz, IH); 6,85(d, 2,3 Hz, IH); 7,24(d, 8,7 Hz, IH); 7,77(široký s, IH)
Teplota topenia: 229 °C
SK 284387 Β6
Príklad 32: ETLCARB07TL
Sumárny vzorec C21H24N2O4
Štruktúra:
M = 368,43 g.tnoľ
(6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(butyryl)-5-metoxy-(L)-tryptofan-etylesteru (2,1 g) vedie k (3 S)-1-propyl-3-karbetoxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.
Do roztoku (3S)-l-propyl-3-karbetoxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,5 g) v DMF (20 ml) sa postupne po kvapkách pridá kyselina akrylová (0,35 ml), difenylfosforylazid (1 ml) a trietylamín (2 ml). Po chromatografii na silikagéli (etylacetát/petroléter-30/70) sa získa (6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-l -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 400 mg (17 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,l(t, 3H); l,25(t, 3H); 2,3(m, IH); 2,62(m, 5H); 3,08(dd, 6 a 16 Hz, IH); 3,53(d, 16 Hz, IH); 3,85(s, 3H); 4,03(m, 2H); 6,00(d, 6 Hz, IH); 6,85(dd, 2,3 a
8,7 Hz, IH); 6,94(d, 2,3 Hz, IH); 7,24(d, 8,7 Hz, IH); 8,13(širokýs, IH)
Teplota topenia: 192 °C
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty predkladaného vynálezu môžu byť použité ako liečebné prípravky na liečbu ochorení spojených s poruchami činnosti melatonínu. Predkladané deriváty majú myorelaxačné vlastnosti, možno ich použiť pri liečbe depresie a psychických porúch, najmä stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychóz a epilepsie, tiež na liečbu porúch spánku súvisiacich s cestovaním (tzv. ,jet lag“), neurodegeneratívnych porúch centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba, na liečbu rakoviny, alebo alternatívne ako kontraceptívum alebo analgetikum. Predkladané vynálezy majú hypnotické a sedatívne účinky.

Claims (11)

1. β-Karbolínové deriváty všeobecného vzorca (la) (Ia'a la):
v ktorých
R2 je hydroxylovú skupina alebo (CrC5)alkoxy radikál;
R3 je atóm vodíka alebo (Ci-C6)alkyl;
R8 je (Cj-C^alkyl, prípadne substituovaný (CrC6)alkylom, halogénom, amino, (CrC6) alkoxy, (CrC6) alkyloxykarbonylom, fenyl alebo pyridyl prípadne substituovaný (C|-C6)alkylom, halogénom, nitro, di (Cj-C^alkylaminoýCj-Cfjalkyloxv. (C|-C,;) alkyloxykarbonylom, (Cj-C6)alkylamino,
X je dvojväzbový radikál všeobecného vzorca alebo —HC=CH— /
R je atóm vodíka alebo síry;
R14 a R15 sú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, halo (Q-Cyalkyl, perhalo (C|-Cs)alkyl, fenyl alebo pyridyl, aralkyl, pričom arylovou skupinou je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C]-C6), (Cr -C6)alkoxy,(C3-C6)cykloalkoxy, mono alebo polyhalo(Cr -C6)alkoxy, aryloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cr -C6), hydroxy(CrC6)alkyl, (CrC6)alkyloxy (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkyltio, (C3-C6)cykloalkyltio, mono alebo polyhalo (CrC6)alkyltio, aryltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cr -C6), formiát, (Ci-C6)alkylkarbonyloxy, (C3-C6) cykloalkylkarbonyloxy, halo (CrC3)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)cykloalkyl karbonyloxy, alkyl, di(C|-C6)cykloalkylkarbonyloxy, alkylamino, diarylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, diaralkylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Ci-C6), prípadne substituovaný karboxamidom, formamidom, (C]-C6)alkylkarbonylamino, (C3-C6)cykloalkylkarbonylamino, halo(Cr -C6)alkylkarbonylamino, perhalojCrC^alkylkarbonylamino, (C3-C6)aryl karbonylamino,kde arylom je fenyl alebo pyridyl,(C|-C6)araikylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6), formyl, (Cý-Cfjalkylkarbonyl, (C3-C6)cykloalkylkarbonyl, halo(CrC6)alkylkarbonyl, perhalo(Ci-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyíkarbonyí, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C]-CĎ), karboxyl, (CrC6)alkoxykarbonyl ,(C3-C6)cykloalkoxykarbonyl, halo(C,-C6)alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6),(C, C6)alkylsulfonyl,(C3-C6)cykloalkylsulfonyl, halo(C|-C6) alkylsulfonyl, perhalo(CrC6)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C!-C6), kyano alebo nitro, ich racemické zmesi, čisté enantioméry, zmesi vo všetkých pomeroch a ich terapeuticky prijateľné soli.
2. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxy skupina.
3. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je metylová skupina.
4. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R8 je etyl, hexyl, izopropyl, fenyl, fluórofenyl, metoxyfenyl, aminofenyl, dimetylaminofenyl, nitrofenyl, ,ρ-metylfenyl, etoxykarbonyl a pyridín.
5. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, ktoré sú vybrané z
9-metoxy-l -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-hexyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -izopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,l2-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
I- karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión;
9-metoxy-1 -etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón;
1 l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[í]-pyrido [2,l-a]izochinolin-8-ón;
3-metoxy-l 1 -fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón;
9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión;
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,l2-tetrahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión;
9-metoxy-1 -(p-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-metoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-dimetylaminofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(pyrid-2'-yl)-2,3,4,6,7,12-hcxahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-(p-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-(p-tolyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-fluórfcnyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
3-metoxy-l l-fenyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo-[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón;
3-metoxy-l 1 -etyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo-[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón;
9-metoxy-1 -(p-aminofenyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahyd-roindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]cbinolizin-4-tión;
II- etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido-[2,1 -a]izochinolin-8-tión;
3-metoxy-l 1-fenyl-5,8,9, IO-tetrahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión;
l-etyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-tión;
1 -karbetoxy-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-tolyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolízin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-anizyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
1,1 -dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón; a (6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón.
6. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (lb) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (Ha) priamo reaguje s karboxylovou kyselinou v prítomnosti alebo neprítomnosti difenylfosforylazidu alebo s acetonitrilom.
7. Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ha), vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) reagujú v Bischler-Napieralskieho reakcii s oxidom fosforečným (P2O5) alebo oxychloridom fosforečným (POC13) vo vhodnom rozpúšťadle.
8, Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ha), vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) (TIb) sa podrobia manganistanovej oxidácii.
9. Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ilb), vyznačujúci sa tým, že deriváty všeobecného vzorca (Illb) sa podrobia Pictet-Spenglerovej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R8-CH2-CHO alebo chemicky ekvivalentnou zlúčeninou v redukčných podmienkach.
10. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (lc) vyznačujúci ného vzorca (lb) sa t ý m , že zlúčenina všeobec- sa katalytický hydrogenuje vodíkom s paládiom na uhlíku.
11. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (Id) (Id) vyznačujúci ného vzorca (lb) sa t ý m , že zlúčenina všeobec-
SK1385-2000A 1998-03-17 1999-03-17 Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom SK284387B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/042,990 US6048868A (en) 1994-09-14 1998-03-17 Melatonin-antagonist β-carboline derivatives and analogues thereof containing naphthalenic structure, process for their preparation and their use as medicinal products
PCT/IB1999/000494 WO1999047521A1 (en) 1998-03-17 1999-03-17 HYPNOTIC β-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13852000A3 SK13852000A3 (sk) 2001-09-11
SK284387B6 true SK284387B6 (sk) 2005-02-04

Family

ID=21924862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1385-2000A SK284387B6 (sk) 1998-03-17 1999-03-17 Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1064284B1 (sk)
JP (1) JP4333036B2 (sk)
CN (1) CN1115342C (sk)
AR (1) AR018767A1 (sk)
AT (1) ATE215087T1 (sk)
AU (1) AU752364B2 (sk)
BG (1) BG63973B1 (sk)
BR (1) BR9908833A (sk)
CA (1) CA2324270A1 (sk)
DE (1) DE69901098T2 (sk)
DK (1) DK1064284T3 (sk)
ES (1) ES2174632T3 (sk)
HU (1) HUP0101234A3 (sk)
IL (1) IL138442A (sk)
IS (1) IS2199B (sk)
NO (1) NO317296B1 (sk)
NZ (1) NZ506913A (sk)
PL (1) PL193450B1 (sk)
PT (1) PT1064284E (sk)
RU (1) RU2210571C2 (sk)
SK (1) SK284387B6 (sk)
TR (1) TR200003596T2 (sk)
UA (1) UA71911C2 (sk)
WO (1) WO1999047521A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2824829B1 (fr) 2001-05-16 2005-06-03 Macef Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament
FR2904973A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Fourtillan Snc Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique.
FR2916200A1 (fr) * 2007-05-18 2008-11-21 Fourtillan Snc Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CA2727055C (en) 2008-01-11 2016-12-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
FI130627B (en) * 2021-03-31 2023-12-18 Equinorm Ltd NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283343A (en) * 1987-08-17 1994-02-01 Whitby Research, Inc. 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002506867A (ja) 2002-03-05
JP4333036B2 (ja) 2009-09-16
AU3270799A (en) 1999-10-11
NO317296B1 (no) 2004-10-04
IL138442A0 (en) 2001-10-31
AR018767A1 (es) 2001-12-12
PT1064284E (pt) 2002-09-30
CN1299361A (zh) 2001-06-13
BG63973B1 (bg) 2003-08-29
IS2199B (is) 2007-02-15
NO20004638L (no) 2000-11-16
ES2174632T3 (es) 2002-11-01
NZ506913A (en) 2003-07-25
UA71911C2 (en) 2005-01-17
WO1999047521A1 (en) 1999-09-23
AU752364B2 (en) 2002-09-19
TR200003596T2 (tr) 2001-04-20
IL138442A (en) 2006-12-10
DK1064284T3 (da) 2002-07-22
SK13852000A3 (sk) 2001-09-11
NO20004638D0 (no) 2000-09-15
DE69901098T2 (de) 2002-11-21
EP1064284B1 (en) 2002-03-27
EP1064284A1 (en) 2001-01-03
HUP0101234A2 (hu) 2001-12-28
PL193450B1 (pl) 2007-02-28
ATE215087T1 (de) 2002-04-15
PL342929A1 (en) 2001-07-16
DE69901098D1 (de) 2002-05-02
IS5627A (is) 2000-09-12
RU2210571C2 (ru) 2003-08-20
CN1115342C (zh) 2003-07-23
BR9908833A (pt) 2000-11-21
CA2324270A1 (en) 1999-09-23
HUP0101234A3 (en) 2002-12-28
BG104768A (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1925617B1 (en) Heterocyclic compound, and production process and use thereof
JP4051712B2 (ja) 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途
JP4061658B2 (ja) 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体
US5464781A (en) Amino naphthyridine compounds as anti-rhoumatic agents
HRP970478A2 (en) Indazole derivatives
US5801183A (en) Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
JP2010523725A (ja) 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン
BG64052B1 (bg) Заместени индазолови производни и тяхното използване като инхибитори на фосфодиестераза (рdе) тип iv и на произвеждането на туморен некрозен фактор (tnf)
CA2737483A1 (en) Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
SK284387B6 (sk) Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom
JP2006503875A (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
JP3116230B2 (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
JPH0412270B2 (sk)
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4996213A (en) Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions
US4110455A (en) 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepines
WO2007124544A1 (en) Integrase inhibitors - 1
NO162188B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner.
WO2019082940A1 (ja) リアノジン受容体阻害薬
CZ20003279A3 (cs) Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství
MXPA00009139A (en) HYPNOTIC&amp;bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
WO2023081859A1 (en) Triazine amino derivatives for treating sca3
IL89569A (en) Pharmaceutical preparations containing quinoline-2,5-deion, processes for their preparation and certain new compounds
WO1995007909A1 (en) Alkyl-1-alkyl-4-hydroxy-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates as anti-rheumatic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110317