BG63973B1 - Хипнотични бета-карболинови производни, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до производни с обща формула@@в която Х е двувалентен радикал с формула@@или@@R1, R2, R3 и R4 означават независимо един от друг водороден атом, хидроксилен радикал, низш алкилов, низш алкокси, арилокси-, хало- или нитрорадикал, или ненаситена алифатна верига, низша алкилкарбонилна, низша алкилкарбонилокси, карбоксилна, катотези групи се заместват по желание. R5 означава водороден атом, низш алкил, циклоалкил, арил, низш аралкил, низш алкокси, низш алкилкарбонил, хало(низш)алкилкарбонил, низш алкилоксикарбонил, амино,като тези групи се заместват по желание. R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14 и R15 означават независимо един от друг водороден атом, низш алкил, низш циклоалкил, хало(низш)алкил, перхало(низш)алкил, арил,аралкил, низш алкокси, низш циклоалкокси, моно или полихалоалкокси, арилокси, аралкилокси, хидроксиалкил, алкилоксиалкил, низш алкилтио, низш циклоалкилтио като тези групи се заместват по избор. R8 означава низш алкил, низш циклоалкил, хидроксиалкил, алкилоксиалкил, хало(низш)алкил, перхало)низш)алкил, арил, като тези групи се заместват по избор. R11 означава кислороден или серен атом, заместени по избор.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови β-карболинови производни, до метод за тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Мелатонин, М-ацетил-5-метокситриптамин, е хормон от епифизната жлеза, изолиран от Lerner & al (J. Am.Chem. Soc., 80,1958,2587), който е извършил многобройни изследвания за неговия обхват на активност, при ритъма на съня, за неговите ефекти при образуването на тестостерон, за неговата активност върху хипоталамуса и при психически разстройства.

Предвижда се да се използва мелатонин и негови аналози, специално за лечението на депресия и психични разстройства, по-специално стрес, потиснатост, депресия, безсъние, шизофрения, психози и епилепсия и също за лечението на разстройства на съня, свързан с пътуване (“jet lag”), невродегенеративни заболявания на централната нервна система, ка10 то болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер, за лечението на карциноми, или алтернативно като контрацептив, или аналгетик.

Обаче, директното използване на мела5 тонин in vivo се оказва, че не е задоволително предвид фактите, че при първото преминаване през черния дроб се извлича повече от 90% от активната съставка и че не е ясно изразена хипнотичната активност на мелатонина.

Описани са различни аналози на мелатонин, разкриващи два изследователски подхода, които се отнасят или до мелатонинови заместители (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A- 5 093 352 и WO-A-93/11761), или до ароматния пръстен чрез заместване на индолиловата група чрез нафтилова група (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

Установено е, че мелатонинът не притежава хипнотична активност, обаче представлява биопрекурсора на ацетилирани метаболити, които предизвикват сън.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за получаването на нови карболинови производни, които са аналози на ендогенни ацетилирани метаболити на мелатонина.

Изобретението се отнася до нови карболинови производни с обща формула I (I” и II”)

в която X означава двувалентен радикал с формула —Rg ИЛИ CRy

R_p Rj, Rj и R₄ означават независимо един от друг водороден атом, хидроксилен радикал, нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкилокси, хало или нитрорадикал, или ненаситена алифатна верига, фор мил, нисш алкилкарбонил, нисш алкилкарбонилокси, хало (нисш) алкилкарбонил, хало(нисш)алкилкарбонилокси, хало(нисш) алкил, хало (нисш) алкокси, нисш алкоксикарбонил, карбоксил, по избор заместен карбоксамид, два съседни радикала R_p R₂, R₃ или R₄, които са в състояние да образуват заедно 2,3-дихидропиранилова група, която възможно носи оксогрупа, R, R₂ R₃ или Я₄също означават независимо един от друг перхало(нисш)алкил, арил, аралкил, нисш циклоалкокси, полихалоалкокси, тиолов ради3 кал, нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, моно, или полихалоалкилтио, арилтио, аралкилтио, формат, нисш циклоалкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, нисш диалкиламиноалкил, аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, ариламиноалкил, диариламиноалкил, арилалалкиламиноалкил, амино, алкиламион, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, диаралкиламино, формамид, нисш алкилкарбониламино, нисш,циклоалкилкарбониламион, хало (нисш) алкилкарбониламино, полихало(пизш) алкилкарбониламино, арилкарбониламино, нисш аралкилкарбониламино, нисш циклоалкилкарбонил, полихало(нисш)алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, халоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, нисш циклоалкиласулфонил, хало(нисш)алкилсулфонил, перхало(нисш) алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, цианорадикал.

R₅ означава водороден атом, нисш алкил, циклоалкил, арил, нисш аралкил, нисш алкокси, нисш алкилкарбонил, хало(нисш)алкилкарбонил, нисш алкилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилариламино, диариламино, хало(нисш) алкилсулфонил, алкилсулфонил или арилсулфонилов радикал,

R₅ също означава хало(нисш)алкил, перхало (нисш) алкил, хидрокси радикал, нисш циклоалкокси, арилокси, аралкилокси, тиолов радикал, нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, арилтио, аралкилтио, диалкиламиноалкил, ариламино, аралкиламинодиаралкиламино, по желание заместен карбоксамид, формамид, формил, нисш циклоалкилкарбонил, перхало(нисш)алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, халоалкоксиарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, нисш циклоалкилсулфонил, перхало (нисш) алкилсулфонил, аралкулсулфонил, цианов радикал.

R₆, R,, R,, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R_1S означават независимо един от друг водороден атом, нисш алкил, нисш циклоалкил, хало(нисш)алкил, пер(хало)алкил, арил, аралкил, нисш алкокси, нисш циклоалкокси, моно, или полихалоалкокси, арилокси, аралкилокси, хидроксиалкил, алкилоксиалкил,нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, моно, или полихалоалкилтио, арилтио, аралкилтио, формат, нисш алкилкарбонилокси, нисш циклоалкилкарбонилокси, ха ло (нисш) алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, диалкиламиноалкил, диалкиламинодиариламино, диаралкиламино, по избор заместен карбоксамид, формамид, нисш алкилкарбониламино, нисш циклоалкилкарбониламино, хало (нисш)алкилкарбониламино, перхало (нисш) алкилкарбониламино, низш арилкарбониламино, нисш аралкилкарбониламино, формил, нисш алкилкарбонил, нисш циклоалкилкарбонил, хало(нисш) алкилкарбонил, перхало(нисш)алкилкарбонил, арилкаробнил, аралкилкарбонил, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, халоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, нисш циклоалкилсулфонил, хало (нисш) алкилсулфонил, перхало(нисш)алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкисулфонил, хало, цианова или нитрогрупи.

R_s означава нисш алкил, нисш циклоалкил, хидроксиалкил, алкилоксиалкил, хало (нисш) алкил, перхало(нисш)алкил, арил, нисш алкиларил, хало арил, нисш алкокси арил, нитро арил, амино арил, ди(нисш)алкиламиноарил, пиридил, аралкил, нисш алкокси, нисш циклоалкокси, моно-, или полихалоалкокси, арилокси, аралкилокси, нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, моно- или полихалоалкилтио, арилтио, аралкилтио, нисш алкилкарбонилокси, нисш циклоалкилкарбонилокси, харо (нисш) алкилкарбонилокси, аралкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, диалкиламиноалкил, диалкиламино, диариламино, диаралкиламино, по избор заместен карбоксамид, формамид, нисш алкилкарбониламино, нисш циклоалкилкарбониламино, хало(нисш)алкилкарбониламино, полихало (нисш) алкилкарбониламино, арилкарбониламино, нисш аралкилкарбониламино, формил, нисш алкилкарбонил, нисш циклоалкилкарбонил, хало(нисш)алкилкарбонил, перхало(нисш)алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, халоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, нисш алкилслфонил, нисш циклоалкилсулфонил хало (нисш) алкилсулфонил, перхало (нисш) алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, хало, циано, амино радикал.

R₆, R_T, R,, R₁₀, R₁₂, R₁₃ и R_1S могат да означават, но не едновременно R_g и R_1S R, и R₁₀, R_|2h R_]3 хидроксилов радикал, тиолов радикал, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, алкокси, нисш циклоалкокси, моно-, или полихалоалкокси, арилокси, аралкилокси, нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, моно-, или полихалогеналкилтио, арилтио, аралкилтио, алкиламион, ариламион, а освен това:

\ / с

/ \

Rio \ / с / \ •<12 ’<13 могат също да означават карбонилна група С=О, тиокарбонилна група C*=S, радикал C=N-R₎₆, или радикал

R,, означава кислороден атом и сяра.

R_l6 означава водороден атом, нисш алкил, нисш циклоалкил, арил, аралкил, хидроксилен радикал, нисш алкокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диараиламино, аралкиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино.

R_I7 и R_l8 означават независимо един от друг водороден атом, нисш алкил, нисш циклоалкил, арил, аралкил, нисш алкокси, нисш циклоалкокси, арилокси, аралкилокси, нисш алкилтио, арилтио, аралкилтио, нисш алкилкарбонилокси, нисш циклоалкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, диалкиламино, арилалкиламино, диариламино, по избор заместен карбоксамид, формамид, нисш алкилкарбониламино, нисш циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, формил, нисш алкиламино, нисш циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, арилсулфонил.

Възможно е за R^Rj, R₂-R₃ и R₃-R₄ да образуват част от друг ароматен или неароматен пръстен със или без хетероатом и по избор носещи карбонилна или тиокарбонилна група.

Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат един до три асиметрични центъра, поради което тези съединения съществу ват като оптични изомери (енантиомери).

Изобретението се отнася до техни рацемични смеси, до техни чисти енантиомери или до техните смеси в различни съотношения и техните терапевтични приемливи соли.

По-специално, въглеродният атом, носещ групата R₆, може да бъде асиметричен център, при което изобретението включва всички тези енантиомери и смеси.

Изразите нисш алкил, нисш алкокси или перхало (нисш) алкил общо взето се разбира, че се отнасят до радикали, чиито алкилов остатък съдържа от 1 до 6 въглеродни атома.

За предпочитане те са линейни, или с разклонена верига С,-С₄ алкилови групи, избрани по-специално от метилова, етилова, ппропилова, i-ропилова, п-бутилова, i-бутилова и t-бутилова групи. Изразът ненаситена алифатна верига, за предпочитане означава, че се отнася до ненаситена С₂-С₆ въглеводородна верига.

Терминът арил означава ароматни и хетероароматни групи, по-специално арили, избрани от фенилова, тиенилова, фуранилова, пиридилова и нафтилова групи. Ариловите радикали също могат да бъдат заместени с една или повече групи, избрани по-специално от водороден атом, нисш алкил, нисш циклоалкил, хало(нисш)алкил, перхало(нисш)алкил, арил, аралкил, хидроксилен радикал, нисш алкокси, нисш циклоалкокси, моно, или полихалоалкокси, арилокси, аралксилокси, тиолов радикал, нисш алкилтио, нисш циклоалкилтио, моно, или полихалоалкилтио, арилтио, аралкилтио, формат, нисш алкилкарбонилокси, нисш циклоалкилкарбонилокси, хало (нисш) алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, диалкиламиноалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, диаралкиламино, по избор заместен карбоксамид, формамид, нисш алкикларбониламино, нисш циклоалкилкарбониламино, хало (нисш) алкилкарбониламино, перхало(нисш)алкилкарбониламино, нисш арилкаробниламино, нисш аралкилкарбониламино, фор- 5 мил, нисш алкилкарбонил, нисш циклоалкилкарбонил, хало(нисш)алкилкарбонил, перхало(нисш)алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, халоалкок- 10 сикарбонил, арилоксикарбонил, нисш циклоалкоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, нисш циклоалкилсулфонил, хало (нисш) алкилсулфонил, перхало (нисш) алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, хало, циано или нитро 15 радикали.

Изразът нисш аралкил трябва да се разбира, че се отнася до комбинацията от нисш алкил и арил, както са дефинирани по-горе. Това за предпочитане е бензилов радикал, кой- 20 то по избор е заместен.

Халорадикалите за предпочитане са избрани от флуорни, хлорни, бромни и йодни атоми.

Перхалорадикалите за предпочитане са перфлуорни радикали. 25

Когато R,-R₂, Rj-R₃ и R₃-R₄ образуват част от друг ароматен пръстен със или без хетероатом, за предпочитане това е друг бензолов пръстен, който по избор е заместен, или пиридилов пръстен, който е по избор заместен. 30 Когато R,-R₂, R-,-R₃ и R₃-R₄ образуват част от друг неароматен пръстен, те образуват заедно двувалентен радикал с формула -О-(СН₂)_т-, т равно на 2 или 3, който по избор е заместен, или двувалентен радикал с формула -О-(СН₂)_р -0-, р 35 равно на 1 или 2, който по избор е заместен.

Когато производните съдържат най-малко един асиметричен въглерод, изобретението се отнася до съответните рацемични смеси, също както и до техните чисти енантиомери, или техни смеси в различни съотношения.

Терапевтично приемливите соли на производните съгласно изобретението са обичайните от нивото на техниката органични или неорганични соли, по-специално хидрохлоридите, тозилатите, мезилатите и цитратите, също като солвати, като хидратите, или полухидрати на съединенията с формула I.

При сравняване с производните, описани в WO 96/08490, производните съгласно изобретението се характеризират с това, че те съдържат група R_g, която е различна от водороден атом, която повишава значително стабилността на такива съединения в стомашната кисела среда и дава възможност да бъдат прилагани орално.

Без да се обвързва с каквато и да е теория, е установено, че групата, причиняваща хипнотична активност на съединенията, съгласно изобретението е енеамидната или дихидроенеамидната група. Тази енеамидна или дихдроенеамидна група е групата, съставена от C_a-NС_ь във формула I.

Производни съгласно изобретението и от особен интерес са тези,в които:

R_H означава за предпочитане кислороден атом или сяра. R₂ означава хидроксилен, или нисша алкоксигрупа, за предпочитане R₂ представлява метоксигрупа. R₁₄ означава водороден атом или нисша алкилоксикарбонилна група.

Изобретението се отнася по-специално до производните с обща формула la (1а* и 1а”)

In”

Когато 1а представлява la’, R_g означава алкилов радикал, по избор заместен с алкил, халид, амино, алкилокси групи, алкилоксикарбонил, арилов радикал по избор заместен алкил, халид, нитро, диалкиламино, алкилокси група, алкилоксикарбонил, алкиламино, като този арилов радикал може да бъде например фенилна група, пиридилна група.

Когато 1а означава 1а” и ако R₁₅ е водо50 роден атом, R_g означава за предпочитане етилов, хексилов, изопропилов радикал, флуорофенил, метоксифенил, аминофенил, диметиламино фенил, нитрофенил, толилов радикал, етоксикарбонилов радикал, пиридилов радикал.

Ако R_1S е различен от водороден атом, R_g и R_|5 са еднакви, означават нисши алкилови радикали, или арилови радикали, по избор заместени с алкилова, халидна, алкокси група.

X за предпочитане означава двувалентен радикал с формула (R₅ = R₆ = R₇ = H)

R_n означава за предпочитане кислороден атом или серен атом.

R₂ означава хидроксилов или нисш алкоксилов радикал и за предпочитане метоксилов радикал.

R₃ означава водороден атом или алкилов радикал и за предпочитане метилов радикал.

Изобретението се отнася и до метод за получаването на производните с обща формула I, дефинирано по-горе, по-специалните от производни с обща формула

в която R₂, R₃, R_g, R₁₄ и X са дефинирани по-горе.

Производното с формула lb може директно да бъде получено чрез взаимодействие на съединението с обща формула

в която Rj, R,, R₈, R_uh X са дефинирани по-горе, с карбоксилна киселина (като акрилова киселина) в присъствието или в отсъствие на дифенилфосфорилазид, или с акрилонитрил.

За да се получат производните с обща формула Па, се осъществява реакцията на Bischler-Napieralski чрез взаимодействие на съединенията с обща формула

о в която R₂, R₃, R_s, R_|4 и X са дефинирани по-горе, с фосфорен петоксид (Р₂О₅), или с фосфорен оксилхлорид (РОС1₃) в подходящ разтворител, например толуен, ксилен дихлорометан.

Тези производни Па могат също да бъдат получени чрез окисляване с перманганова киселина на производните с обща формула

в която R₂, R₃, R_g и R₁₄ са дефинирани по-горе.

За да се получат производните с обща формула ПЬ, се провежда реакцията на PictetSpengler чрез взаимодействие на производните с обща формула

в която R₂, R₃, R₁₄ и X са дефинирани по-горе, със съединения с формула R₈-CH₂СНО, или техни химически еквиваленти, като кетал, енолов етер, енолов естер или нитрил с формула R₈-CH₂-CN при редуциращи условия, в която R_g е дефинирано по-горе.

Производните с формула Ша могат да бъдат получени чрез ацилиране с ацилиращ агент (хлорна киселина, кисел анхидрид, естер) на производните с формула ШЬ, в която R₂,Rj, R₁₄ и X са дефинирани по-горе.

Също, когато X = NR₃ могат да бъдат получени производните с формула Ша чрез реакцията на Fischer с подходящия заместен фенилхидразин с обща формула IV и подходящия алдехид, или маскиран алдехид, като кетал с обща формула V

2ΥΊι
	nnh2	туч
	Rfi	RU Ο
IV		V
в която	R2f	са дефинирани

по-горе, a R₅ означава водороден радикал или нисш алкил.

В специфичния случай на производни с обща формула

в която Rj, R₃, R_g, R_H и X са дефинирани по-горе, производното с формула 1с може да бъде получено директно чрез каталитична редукция с водород при използване на паладий върху въглерод на съединение с обща формула lb.

В специфичния случай на производни с обща формула

в която Rj, R₃, Rg, R_|4 и X са дефинирани по-горе, производните с обща формула Id могат директно да бъдат получени чрез реакция на реагента на Lawesson, или чрез P₂S₄ със съединенията с обща формула lb.

В специфичния случай на поризводни с обща формула

в която R₂, R₃, R_s, R₎₄ е X са дефинирани по-горе, производните с формула 1е могат да бъдат получени директно чрез реакция на реагента на Lawesson или чрез P₂S₅ със съединението с обща формула 1с.

В специфичния случай на производни с обща формула

в която R₂, R₃, R_g, R₁₄ и X са дефинирани по-горе, производното с формула If може да бъде получено директно с окислител (като О₂ в алкална среда) със съединението с обща формула lb или Id.

Производните съгласно формула 1а, в която R_g и R₁₅ са еднакви, могат да бъдат получени чрез провеждане на реакция на производните с обща формула

със съединения с формула Et-CO-C(R₈) (R_1S)-COH, или техни химически еквиваленти при редуциращи условия.

Производните съгласно изобретението могат да се използват като лекарствено средство за лечението на заболявания, свързани с разстройства на мелатонинова активност. Производните съгласно изобретението имат миорелаксиращи свойства и те също могат да се използват за лечението на депресия и психически разстройства, поспециално стрес, безпокойство, депресия, безсъние, шизофрения, психози и епилепсия и също за лечението на разстройства на съня, свързани с пътуване (“jet lag”), невродегенеративни заболявания на централната нервна система, като болестта на Паркинсон или болестта на Алцхаймер, за лечението на карциноми, или алтернативно като контрацептив, или като аналгетик. Те имат хипнотичен и седативен ефект.

Стабилност в кисела среда и фармакологична активност

1. Стабилност в кисела среда и орална бионаличност при кучета от породата “Бигъл”

За да се изследва влиянието на групата Rj върху стабилността на цикъл А при сравняване на съединения от пример А и пример В (R_g = водороден атом) със съединения от примери 1, 4, 7, 8 и 11, се разтварят 30 μΜ от всяко от тези съединения в 5 ml рН=1, или рН=2, или рН“3, или рН=7 (еталон) буферен разтвор. Разтворите се разбъркват за 15 min при 37°С. Определят се нехидролизираните количества съединения, използвайки течна хроматография с висока ефективност.

Таблица I

Стабилност в кисела среда и орална биопригодност при кучета “Бигъл”.

	Скорост на хидролиза, %	Абсолютна бионаличност орално/IV при кучета “Бигъл” (условия на постене ) 1 Стомашно рН<2
Пример п°	рН=1	рН= 2	pH » 3	pH · 7 (еталон)
А	100	100	100	0	<1%
1	79.5	14.5	8.7	0	>35%
7	17.0	13.0	5.4	0	N.D*
4	0	0	0	0	>20%
11	26.0	27.0	30.0	0	N.D
В	95	95	90	0	<5%
8	0	0	0	0	100%

N.D* - не е определяно.

В таблица I са представени резултатите като количество хидролизирани съединения в %, когато се сравняват със съединения от пример А и пример В, които са напълно хидролизирани между pH = 1 и pH = 3.

Съединения № 1, 4, 7, 8 и 11 са напълно стабилни при рН^ж2, тъй като по-малко от 27 % от тези съединения са хидролизирани при pH > 2.

В заключение, съединения, в които групата R₈ (в обща формула I) е различна от водороден атом, не претърпяват тотална хидролиза в цикъл А. Стабилността в кисела стомашна среда на съединенията от примери 1, 4, 8 дава възможност да се прилагат орално. Проведени са фармакокинетични изследвания на тези съединения за кучета “Бигъл” (таблица I).

Съединенията 1,4,8 притежават абсолютна бионаличност при орално прилагане спрямо интравенозното прилагане, респективно повисока от 35% (съединение 1), 20% (съединение 4) и 100% (съединение 8), тъй като абсолютната бионаличност в пример А и пример В е по-ниска от 1 % за (пример А) и 5% за (при мер В).

Съединения № 1 (таблица I), също както съединения № 4 и 7 (таблица III) имат значителен хипнотичен ефект при кучета “Бигъл”, когато се прилагат орално.

2. Хипнотичната активност при кучета “Бигъл”, ефекти при състояние безсъние/сън при кучета, порода “Бигъл”

Кучетата “Бигъл” се държат в метална клетка, свързана към 2 Schwartoer ED 24 Политраф, снабдени с BRAINLAB^R софтуер чрез гъвкав кабел.

Изпитвани и контролни продукти се прилагат орално или интравенозно чрез стомашни тръби. Отчитат се записи за периода от 30 s при активно събуждане, сънливост, сън при бавна вълна (лек сън * дълбок сън) и REM сън. Тези критерии са съгласно разработката на SHELTON et al. (in SHELTON J., NISHINO S., VAUGHT J., DEMENT W.C. and MIGNOT Е, Сравнителни данни за ефекта от модафинил и амфетамин за сънливостта чрез деня и катаплексия на нарколептични кучета. Сън 19 (1); 29-38, 1996), на базата на честотни и амплитудни диаграми на EEG кортикално проследяване (фронто-фронтал), EMG (горни шийни мускули) и EOG (билатерално). Поведението също се контролира непрекъснато за всеки наблюдаван период от 120 min. Предварителната аклиматизация на кучета продължава 5 дена, за да се имитира подобен стрес, причинен от стомашно интубиране, се прилага орално смес от вода/PRG (50/50; V/V) заедно с интравенозни болуси.

Събуждане: включва всички епизоди с ниско напрежение с честотно проследяване, в които EMG не се инхибира. По време на безсъние кучетата стават, сядат или лежат и очите са отворени.

Сънливост: състоянието се маркира, когато кучетата лежат спокойни със затворени очи (50% или повече за един период и кортикалиа EEG показва серии от относително забавени вълни (4-7 Hz) без сънни шпиндели. Синхронни вълни при 47 Hz и 50 - 100 gV се явяват на фона на активност на бърза вълна с ниско напрежение. EMG умерено намалява, сравнена с фазата на събуждане.

Повърхностен сън ^ж сън при слаба вълна (SWS) (лек сън + дълбок сън): кучетата си отпочиват, проснати по очи. Диаграмите EEG са с по-висока амплитуда в сравнение с предишното състояние и сънни шпиндели (1-.14 Hz) и/или трябва да присъстват К комплекси в лек сън, като EOG показват слаби движения на очите, или без движение. Дълбок сън се отбелязва, когато бавните делта вълни (< 4 Hz) съставляват 20% от един период, или повече 5 по време на дълбокия сън.

REM: отбелязва се сън с бързо движение на очите, когато кучетата са легнали, затворени очи с неравномерни забележими бързи мускулни спазми. Наблюдава се EEG трасиране при нисjq ко напрежение и честота заедно с бързи движения на очите и спад в активността на EMG.

Преразпределяне и продължителност на етапите на безсъние /сън при кучета “Бигьл” са измерени след орални (интравенозно прилагане за съединението от пример 1) приложения на Placebo (носител = 10 ml смес от етанол /PEG 400/ вода; 10/ 40/50; V/V/V) и съединенията от примери 1,4и 7.

В таблици II и III са представени резултати като продължителности и латентности на всяка фаза.

Съединения от пример 1, 4 и 7 имат силна хипнотична активност, включваща сън, характерен с високо съотношение на съня със слаба вълна. Тези три съединения индуцират значителен хипнотичен ефект, отнасящ се до пордължителностите на латентностите на фазите събуждане, сънливост и SWS.

Таблица II: фази на сън и латентности на сън в продължение на период на наблюдение от 120 минути , следвайки Пример 1 (изпитателен) и носител (Placebo: 10 ml етанол/PEG/вода: 10/40/50: V/V/V) чрез орални и интравенозни методи на прилагане.

			Средна (± S.D.) продължителност на фазите при 8 кучета (минути)	Средни (±S.D.)jiaTeHTH0CTM след прилагане(минути)
	Доза (цто1/Кд)	метод	Събужда не	Сънливо ст	SWS	REM	Сън	Сънливо ст	SWS	REM
Placebo	-	орален	110..1 А (12.3)	4.4 В (5.8)	5.2 8 (6..2)	0.3 (0.9)	9.9 С (12.3)	86.2 А (34.9)	94.6 А (32.9)	116.2 (Ю.8)
Съединени» от Пример 1	2.5	IV	77.4 С (15.9)	14.9 А (8.6)	23.9 А (12.5)	3.8 (3.9).	42.6 А (15.9)	33.0 С (13.0)	49.4 С (18.1)	79.9 (25.4)
2.5	орален	81.1 С (18.1/	12.2 А (5.3)	23.6 А (15.1)	3.3 (3.4)	39.1 А (16.1.)	49.1 В-С (25.0)	56.3 В-С (25.0	82.9 (32.8)
5	орален	79.7 С (18.4)	14.3 А (4.6)	23.0 А (13.1)	3.1 (3.7)	40.4 А (18.4)	41.0 С (15.4)	51.3 С (18.8)	79.3 (33.3)
10	орален	84.0 С (19.2)	14.8 А (9.9)	18.8 А (14.0)	2.4 (3.5)	36.1 А (19.4)	49.6 В-С (24.1)	64.0 В-С (30.5)	101.9 (27-3)
НОВОСТ	Ефект при третиране	р<0.001	р<0.01	р<0.00 1	нетретирано	р<0.001	р<0.001	р<0.001	нетретирано

Учебно изследване - Newman - Keuls : значения, обозначени чрез същата буква (А, В, или С) не се различават значително.

Таблица III Фази на сън и латентности на сън в продължение период на наблюдение от 120 минути, следвайки съединение от пример 4 (изпитателен), съединение от пример 7 (изпитване) и носител (Placebo: 10 ml етанол /PEG/вода; 10/40/50: V/V/V) чрез орален метод на прилагане.

			Средна (± S.D.) продължителност на фазите при 8 кучета (минути)	Средно (±S.D.) латенции след прилагане(минути)
	Доза цто1/Кд	Метод	Събуж дане	Сънли вост	SWS	REM	Сън	Сънли вост	SWS	REM
Placebo	0	орален	98.2 (13.9)	7.9 (4.3)	12.4 (7.5)	1.4 (3.2)	21.8 (13.9)	66.0 (24.3)	79.8 (22.2)	111.8 (17.7)
Съединение от Пример 4	10	орален	73.8 (21.3)	10.4 (3.9)	31.5 (17.6)	4.4 (4.5)	46.3 (21.3)	50.4 (19-8)	58.1 (27.0)	93.1 (26.3)
Новост	Ефект при третиране	р<0.01	NS	р<0.01	нетретирано	р<0.01	NS	р<0.05	нетретирано
Placebo	0	орален	98.2 (13.9)	7.9 /4.з;	12.4 (7.5)	1.4 (3.2)	21.8 (13.9	66.0 (24.39	79.8 (22.2)	111.8 (17.7)
Съединение от Пример 7	5.0	орален	83.7 (25.1)	13.0 /8.69	18.9 (14.7)	4.4 (М	35.1 (25.8)	59.0 (20.0)	74.1 (26.3)	91.1 (28.1)
Новост	Ефект при третиране	р<0.01	NS	р<0.01	нетретирано	р<0.01	NS	р<0.05	нетретирано

3. Хипнотични и седативни ефекти при пилета

Хипнотичните и седативните ефекти на производните съгласно изобретението, получени по-горе (резултатите от изпитването, които са дадени в таблица IV), са сравнени с тези на 3 от цитираните продукта; диазерам, натриев пентобарител и мелатонин, както и с две психостимулиращи съединения с халюциногенни свойства: 10-метоксихармалан и хармалин, които са 3, 4-дихидро-Р-карболини при 10- до 14-дневни пилета от порода JA657. Животните са подложени на алтернативни програми на осветяване, състоящи се от престой 12 h на тъмно (20.00 до 8.00 h) и 12 h на светло (8.00 до 20.00 h). При първата седмица на развъждане на пиленцата околната температура е 25°С и от втората седмица нататък температурата е 22°С. През деня осветяването се осигурява от халогенна лампа (300 W), поставена на 30 cm над пода на вивариума. По време на изпитанията живото тегло на пиленцата е в границите от 85 до 120 g. Изпитванията се провеждат между 14.00 и 15.00 h. Пиленцата се разпре делят на трупи по 3 в еднакви вивариуми 30 cm х 50 cm х 30 cm. Изпитваните продукти се прилагат интрамускулно (IM) в пекторалния главен мускул като разтвор в смес от 25/50/25 (V/V/V) етанол /PEG 400/вода при доза 0.2 ml за 100 g живо тегло. Дозите, приложени за изпитваните продукти (новите съединения съгласно изобретението и стандартните субстанции, варират от 0.25 μτηοΐ до 2 μπιοί до 100 g живо тегло. Placebo продуктът съответства на 0.2 ml от сместа 25/50/25 (V/V/V) етанол/PEG 400/ вода.

Разтворите от изпитваните продукти в сместа 25/50/25 (V/V/V) етанол /PEG 400/ вода се приготвят в момента на използване чрез последователно разреждане на изходен разтвор, получен от 2.5 до 200 μπιοί от точно претеглен продукт, към който последователно се прибавят 0.5 ml чист етанол и 1 ml PEG 400, разбърква се чрез ултразвук и след това се прибавя 0.5 ml дестилирана вода до получаване на 2 ml препарат за инжектиране. Таблица IV дава резултатите, получени след IM прилагане на дози между 0.25 и 2 mol от изпитваните продукти, разтворени в 0.2 ml от сместа етанол /PEG 400/ дестилирана вода (25/ 50/25; V/V/V), за 100 g живо тегло. За всяко пиле инжектираният обем се регулира като функция от действителното живо тегло до 0.2 ml живо тегло.

Наблюдаваните параметри са локомоторната активност и състоянието на съзнание на пилетата за 2 h, т.е. еквивалента на 6 теоретични цикъла събуждане/заспиване за пиле на тази възраст. Те се записват чрез видеокамера в продължение на 90 min, като първите 30 min е времето за адаптиране към устройството.

В таблица IV по-долу са дадени хипнотичните и седативни ефекти на изпитваните продукти при ежедневната активност на пилетата на възраст от 10- до 14 дена, подложени на програма на непрекъснато осветяване от раждането за 48 h и след това на алтернатив5 ната програма на осветяване на 12 h през деня (8.00 - 20.00 h) и 12 h на тъмно (20.00 8.00 h) до датата на изпитване. Изпитванията се провеждат през деня между 14.00 и 15.00 h. За всеки изпитван продукт са направени ня10 колко серии измервания върху групи от 3 животни, като всяка означена стойност е средната във всяка група от 3 пилета. Когато броят на групите е потапям, или равен на 2, означените числа са средните наблюдавани гранични стойности.

Таблица IV

Съединение	Доза (цто1/100д)	Доза (тд/кд)	FAT (min)	ST (min)	Време на успокояване (min)
Placebo	(24 групи)		ΝΑ	0	10-35
Мелатонин	0.5 1 (5 групи) 2 (5 групи)	1.16 2.32 4.64	ΝΑ ΝΑ ΝΑ	0 0 0	не определено 16-36 47105
Пентобарбитал	0.5 (3 групи) 1	1.24 2.48	ΝΑ 13	0 36	не определено не определено
Диазепам	0.5 (4 групи) 1 (10 групи) 2 (3 групи)	1.42 2.85 5.69	3-6 2-7 2-5	10-50 24-70 81 -100	не определено 17-20 14-15
10-метохсихармалан	1.4	3	ΝΑ	0	0
Хармалин	1.4	3	ΝΑ	0	0
Пример 1	0.25 0.50 1 (8 групи)	0.74 1.48 2.96	10 9 6-14	16 18 25 -101	15 17 5-20
Пример 3	0.75	2.32	12	23	1
Пример 4	0.25 0.50 1 (4 групи)	0.86 1.72 3.44	10 12 13-15	9 11 13-27	17 8 22-32
Пример 5	0.75	2.32	12	23	1
Пример 6	1	3.24	8	102	5
Пример 7	0.5 1	1.56 3.12	8 5	28 35	10 30
Пример 8	2	5.97	15	15	37
Пример 9	1	3.07	11	43	16
Пример 11	0.5 1	1.80 3.60	9 8	20 25	8 24
Пример 13	1	3.62	15	29	23
Пример 14	1	3.74	10	15	29
Пример 16	1	3.82	6.5	15	42
Пример 17	1	3.89	11	7	38
Пример 18	1	3.58	5	16	58
Пример 19	1	3.46	2	35	33

Ключови думи:

NA - неприложимо, животните остават в съзнание през периода на наблюдение;

FAT - време на дълбоко заспиване, рав но на времето, необходимо да се премине от състоянието на активно съзнание към състояние на безсъзнание;

ST - време на сън, равно на продължи телността на периода на спане от дълбоко заспиване до събуждане;

Време на успокояване - след събуждане период на липса на активност, съответстващ на етап 2, дефиниран по-горе.

В условията, при които се провежда изпитването (време на въвеждане във фазата, по време на която животните са на светлина, между 14.00 и 15.00 h) мелатонинът няма хипнотична активност.

Чрез последователно подлагане на пилетата на програми на редуващо се и непрекъснато осветляване, експериментално се показва, че мелатонинът няма директна хипнотична активност, която е присъща на неговата структура. Неговата хипнотична активност зависи от активността на ензима N-ацетилтрансфераза (NAT) в епифизната жлеза на пилето по времето на прилагане на мелатонина. Ензимът NAT е ацетилиран ензим. В присъствието на ензима NAT в епифизната жлеза на пилето, интрамускулното прилагане на мелатонин индуцира хипнотичен ефект със силен интензитет (време на сън между 250 и 300 min за доза, равна на 1 μπιοί мелатонин/100 g на живо тегло). Мелатонин е прекурсорът на ацетилирани метаболити с директна хипнотична активност. Съединения от изобретението са аналози на хипнотичните ацетил метаболити на мелатонин.

За разлика от мелатонина всичките производни съгласно изобретението, описани погоре, имат директни хипнотично и седативно (успокояващо) действие, които са независими от времето на прилагане, т.е. от нивото на ензима N-ацетилтрансфераза в CNS.

Получените резултати за производните съгласно изобретението показват, че те имат хипнотичен ефект, който е по-висок от този на сравнителните продукти (пентобарбитал, мелатонин) и е равен или дори по-висок от този на диазепама.

Производните съгласно изобретението са особено благоприятни за лечението на разстройства на съня и болести, свързани с разстройства на активността на мелатонина.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. ETCARBO7.

Формула: C_|8H₂N₂O₂ М = 296,36 g.mol-1

9-метокси-1 -етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол{2,3-а} хинолизин-4-он

Получаване.

Параметоксифенилхидразин сулфонат (5 g 20.7 mmol) и N-(4,4-диетоксибутил) бутанамид (4,8 g - 20.7 mmol) се смесват в търговски THF (85 ml) в колба от 500 ml. След това сместа се нагрява на обратен хладник, за да се отдели THF и на капки се добавят (35 ml) оцетна киселина (25%). Прозрачната жълта смес се разбърква в продължение на 6 h при температура между 80 и 85°С. След охлаждане, реакционната смес се прехвърля в 2-литрова Ерленмайерова колба и се алкализира чрез добавяне на наситен разтвор на натриев карбонат (100 ml) pH >7. Органичната фаза се декантира, а водната фаза се екстрахира двукратно с етиацетат (2 х 100 ml). Органичните фази се събират и последователно се промиват с наситен разтвор на натриев карбонат (70 ml) и с вода (70 ml). Получената органична фаза се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане, докато се появят кристали (~5 ml етилацетат) . След разтваряне с диетилов етер (50 ml) разтворът се оставя да престои една нощ в хладилник. Кристалите се получават чрез филтруване, промиване с диетилов етер и изсушаване под вакуум. След това се получава N1(2- (5-метокси-1 Н-З-индолил) етил) бутанамид (3,3 g - R = 61%).

Реакция на Bischler-Napieralski с Nl-(2(5-метокси-1 Н-З-индолил) етил) бутанамид води до получаване на 1-пропил-6-метокси-3,4-дидихидро-2-карболин.

Метод 1.

Към разтвор на 1 -пропил-6-метокси-3,4дихидро-2-карболин (2.34 g) в DMF (20 ml) се добавя акрилова киселина (0.71 ml, 1.1 eq.).

След това на капки се добавя дифенилфосфорил азид (2.1 ml, 1=*06 eq.), разтворен в DMF (3 ml), последвано от триетиламин (2.85 ml, 2.1 eq.). След рекристализиране с етилацетат се получава 9-метокси-1-етил-2,3,4,6, 7,12-хексахидроиндол {2,3-а}хинолизин-4-он (1.6 g, 56%).

Метод 2. Към разтвор на 1-пропил-6метокси-3, 4-дихидро-2-карболин в ксилен се добавя акрилова киселина (1е.), разтворена в ксилен. Реакционната колба е снабдена с воден сепаратор и средата се нагрява на обратен хладник 24 h, за да се отдели ксиленът. След това ксиленът се дестилира при понижено налягане. Продуктът се пречиства както по-горе.

NMR: Ή (CDC1₃) : 1.29 (t, ЗН); 2.44 и 2.54 (2m, 6Н); 2.86 (t, 2Н); 3.86 (s, ЗН); 4.08 (t, 2Н); 6.87 (dd 2.4 и 8.7 Hz, 1 Η); 6.95 (d 2.4 Hz, IH); 7.27 (d 8.7 Hz, IH); 8.04 (broad s, IH)

Масспектър:

m/z: 296 (M+.), 281 (100)

Маса: изчислено 296.1524 установено 296.1545

Т.т. 223°С

Пример 2. HECARBO 7

Формула: C₂₂H₂₈N₂O₂ М = 352,47 g.mol-1

Структура:

9-метокси-1 -хексил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол{2,3-а} хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski N1-(2-(5метокси-1Н-3-индолил)етил)октанамид води до получаване на 1-хептил-6-метокси-3, 4-хидро2-карболин.

Към разтвор на 1-хептил-6-метокси-3, 4дихидро-2-карболин в ксилен се добавя акрилова киселина (leq.), разтворена в ксилен. Реакционната колба е снабдена с воден сепаратор и средата се нагрява на обратен хладник 48 h, за да се отдели ксиленът. След това ксиленът се дестилира при понижено налягане. Продуктът се рекристализира с етилацетат.

NMR: Ή (CDC1₃): 0.92 (t, ЗН); 1.42 (m, 8Н); 2.40 (t, 2Н); 2.50 (m, 4Н); 2.56 (t,2H);

3.86 (s, ЗН); 4.08 (t, 2H); 6.87 (dd 2.4 и 8.7 Hz, H); 6.94 (d 2.4 Hz, IH); 7.23 (d 8.7 Hz, IH); 8.04 (broad s, IH).

Масспектър:

m/z: 352 (M+.), 281 (100)

Т.т.: 140°C

Пример 3. IPCARBO7

Формула: C_|9H₂₂N₂O₂ M = 310,39 g.mol-1

9-метокси-1-изопропил-2, 3, 4, 6, 7, 12хексахидроиндол{2,3-а}хинолизин-4-он.

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski N1-(2-(5метокси-1 Н-З-индолил) етил) -3-метилбутанамид води до получаване на 1-изобутил-6-метокси-

3.4- дихидро-2-карболин.

Към разтвор на 1 -изопропил-6-метокси-

3.4- дихидро-2-карболин в ксилен се добавя акрилова киселина (I eq.), разтворена в ксилен. Реакционната колба е снабдена с воден сепаратор и средата се нагрява на обратен хладник за 48 h, за да се отдели ксиленът. След това ксиленът се дестилира при понижено налягане. Продуктът се рекристализира с етилацетат.

NMR: Ή (CDC1₃): 1.20 (d, 6Н); 2.35 и 2.47 (2m, 4Н); 2.87 (t, 2Н); 3.38 (m, 1Н); 3.86 (s, ЗН); 4.06 (t,2H); 6.87 (dd 2.4 и 9 Hz, IH); 6.95 (d, 2.4 Hz, IH); 7.32 (d 9 Hz, IH);

Масспектъпр:

m/z: 310 (M+.), 295 (100)

Т.т.: 251-252»C

Пример 4. PHCARBO7

Формула: C₂₂H₂₀N₂O₂ M = 344,41 g.mol'¹ Структура:

9-метокси-1 -фенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол{2ц 3-а} хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с Nl-(2(5-метокси-1 Н-З-индолил) етил) -2-фенилацетамид води до получаване на 1 -бензил-6-метокси-3,4-дихидро-2-карболин.

Към разтвор на 1-бензил-6-метокси-3,4дихидро-2-карболин (2.8 g) в DMF (20 ml) се добавя акрилова киселина (0.75 ml, 1.1 е.). След това на капки се добавя дифенилфосфорил (2.1 ml 1.06 eq), разтворен в DMF (3 ml), последвано от триетиламин (2.85 ml), 2.1 eq.).

След разделяне върху силикагел (хлороформ/ метанол елуент), се извлича 9-метокси-1-фенил-2,3,4,6,7, 12-хексахидроиндол {2,3,-а}-4-он (1.6 g, 56%)

NMR: ^lH (CDC1₃) : 2.71 (m, 4H); 2.91 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.76 (dd 2.4 и 8.7 Hz, 1H); 6.84 (d 8.7 Hz, 1H); 6.90 (d, 2.4 Hz, 1H); 6.93 (broad s, 1H); 7.42 и 7.50 (m,5H).

Масспектър:

m/z: 344 (M+.) (100), 253

Т.т.: 235°C

Пример 5. CO2ETCARBO7

Формула: C₎₉H:N₂₀O₄ M = 340.37 g.mol¹

Структура:

-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12-xekсахидроиндол{2,3-а}хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с 3-((2-(5метокси-1 Н-З-ивдолил) етил) амино) -3-оксо-пропаноат води до получаване на съответния карбонил.

Към разтвор на карболина (800 mg), получен в бензол (10 ml), се добавя разтвор на натриев хидроксид (1N, 3 ml), последвано от тетрабутиламониев бисулфат (0.1 eq.). След това се добавя акрилоил хлорид (0.27 ml) при 0°С и сместа се оставя при стайна температура една нощ. Продуктът се разделя върху силикагел (хлороформ/метанол) и така се получава 1-карбетокси-9-метокси-2,3, 4, 6, 7, 12хексахидроиндол{2, 3-а}хинолизин-4-он.

NMR: Ή (CDC1₃): 1.42 (t, ЗН); 2.60 (t, 2Н); 2.85 (t, 2Н); 2.97 (t, 2Н); 3.89 (s, ЗН); 4.30 (t, 2Н); 4.35 (q, 2Н); 6.96 (d 2.1 Hz, 1H) ; 7.01 (dd 2.1 и 7.5 Hz, 1H); 7.35 (d 7.5 Hz, 1H);

Масспектър:

m/z: 340 (M+.), 294 (100)

Т.т.: 174 - 175°C

Пример 6. 6ETETCARBO7

Формула: C_MH₂₄N₂O₂ M = 324,42 g.mol''

Структура:

9-метокси-1, 10-диетил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с Nl-(2(5-метокси-6-етил-1 Н-3-индолил)етил) бутанамид води до получаване на 7-етил-1-пропил6-метокси-3,4-дихидро-2-карболин.

Към разтвор на 7-етил-1-пропил-6-метокси-3,4-дихвдро-2-карбалин (764 mg) в DMF (20 ml) се добавя акрилова киселина (0,22 ml, 1,1 eq.). След това на капки се добавя дифенилфосфорил азид (1,06 eq.), разтворен в DMF (3 ml), последвано от триетиламин (2,1 eq.). След разделяне върху силикагел (елуент хлороформ/ метанол) се извлича 9-метокси-1,10-диетил-

2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол (2,3-а] хинолизин4-он (28%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,26 (m, 6Н), 2,41 and 2,58 (2m, 6H), 2,70 (q, 2H), 2,87 (t, 2H),

3,87 (s, ЗН), 4,07 (t, 2H), 6,88 (Is, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,33 (broad s, 1H).

Масспектър:

m/z: 324 (M+.), 309 (100)

Точка на топене: 204°C

Пример 7. ETCARBO7s

Формула: C^H^NjOS Μ = 312,42 g.mol ‘

Структура:

9-метокси-1 -етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион

Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-етил-2,3,4,

6.7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (300 mg, 1,01 mmol) в безводен толуен (15 ml) се добавя реагент на Lawesson (0,5 mmol) на порции при 110°С. След нагряване на обратен хладник за 30 min и изпаряване на толуена, продуктът хроматографски се разделя върху силикагел (99/1 елуент хлороформ/метанол) и така се получава 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,

7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион (60% добив).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,32 (t, ЗН), 2,32 (t, 2Н), 2,65 (q, 2Н), 2,98 (t, 2Н), 3,08 (t, 2H), 3,89 (s, ЗН), 4,80 (t, 2H), 6,91 (dd 2,4 и 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d 8,7 Hz, 1H), 8,11 (broad s, 1H).

Масспектър:

m/z & 312 (M+.) (100), 297

Точка на топене: 118°С

Пример 8. ETDHCARBO7

Формула: C^H^NjOj М = 298,38 g.mol·'

Структура:

9-метокси-1 -етил-1,2,3,4,6,7,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-етил-1,2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (500 mg) в етанол последователно се добавят натриев бикарбонат (500 mg) и паладий върху въглен и сместа се разбърква една нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт се рекристализира с етилацетат. Получава се 9-метокси-1 -етил-1,2,3,4,6,7,12Ь-октахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (76%).

NMR: Ή (CDCIj): 0,79 (t, ЗН), 1,13 (2m, 2Н), 1,95 (m, 2Н), 2,20 (m, 1Н), 2,45 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,78 (dd 2,4 и 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d

2,4 Hz, 1H), 7,25 (d 8,7 Hz, 1H), 8,77 (broad s, 1H).

Точка на топене: 207°C

Пример 9. ETNAPH7

Формула: C₂₀H_2|NO₂ Μ = 307,39 g.mol'¹

-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрахидробН-бенз [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он

Получаване.

Към нагряващ се на обратен хладник разтвор на М(2-(7-метокси-нафт-1-ил)етил)бутанамид (2,27 g, 11,1 mmol) в толуен (80 ml) се добавя РОС1₃ (4,6 ml). След 3 h толуенът се отстранява при понижено налягане. Утайката се поема от разтвор (40%) на КОН. След това сместа се екстрахира с EtOAc (х 3). След изсушаване на органичната фаза върху магнезиев сулфат разтворителят се отстранява. Суровият реакционен продукт се разтваря в DMF (5 ml) и след това се добавя акрилова киселина (0,94 ml, 1,2 eq.), след което се добавя на капки дифенилфосфорил азид (2,7 ml, 1,1 eq.), разтворен в DMF (3 ml), последвано от триетиламин (3,67 ml, 2,6 eq.). Получава се 11етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрахидро-6Н-бенз [f] пиридо [2,1-а] изохинолин-8-он (329 mg) чрезрекристализация със смес 20/80 EtOAc/P.E.

NMR: Ή (CDC1₃): 1,17 (t, ЗН), 2,38 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,76 (d, 1H).

Точка на топене: 105-107°C

Пример 10. PHNAPH7

Формула: C₂₄H_2|NO₂ Μ = 355,43 g.mol'¹ Структура:

3-метокси-11 -фенил-5,8,9,10-тетрахидробН-бенз [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он

Получаване.

Към нагряващ се на обратен хладник разтвор на Щ2-(7-метокси-нафт-1-ил)етил)фенилацетамид (600 mg) в толуен (100 ml) се добавя РОС1₃ (1,4 ml). След 3 h толуенът се отстранява при понижено налягане. Утайката се поема от разтвор (40%) на КОН. След това сместа се екстрахира с EtOAc (х 3). След изсушаване на органичната фаза над магнезиев сулфат разтворителят се отстранява. Суровият реакционен продукт се разтваря в DMF (4,5 ml) и се добавя акрилова киселина (0,15 ml, 1,1 eq.). На капки се добавя дифенилфосфорил азид (0,45 ml, 1,1 eq.), разтворен в DMF (1 ml), последвано от триетиламин (0,55 ml, 2,1 eq.). Получава се З-метокси-11-фенил-5,8,9,10-тетрахидро-бН-бенз [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8он (170 mg, добив - 25%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,70 (m, 4Н), 3,32 (t, 2Н), 3,88 (t, 2Н), 3,94 (s, ЗН), 6,74 до 7,60 (10Н).

Точка на топене: 152-154°С

Пример 11.PHCARBO7

Формула: C_BH_MNO₂ М “ 360,47 g.mol'¹

9-метокси-1-фенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] [бета] хинолизин-4-тион

Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-фенил-2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (164 mg, 0,47 mmol) в безводен толуен (10 ml) при 110°С се добавя реагент на Lawesson (180 mg, 0,47 mmol) на порции. След нагряване на обратен хладник за 30 min и изпаряване на толуена продуктът се разделя хроматографски върху силикагел (елуент хлороформ) и се получава 9-метокси-1 -фенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-тион (130 mg, 76% добив).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,32 (t, ЗН), 2,32 (t, 2Н), 2,65 (q, 2Н), 2,98 (t, 2Н), 3,08 (t, 2Н), 3,89 (s, ЗН), 4,80 (t, 2Н), 6,91 (dd 2,4 и 8,7 Hz, 1Н), 6,98 (d 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d 8,7 Hz, 1H), 8,11 (broad s, 1H).

Точка на топене: 180°C

Пример 12. DEECARBO7S

Формула: C_lgH_|gN₂OS Μ = 310,41 g.mol·’

Структура:

9-метокси-1 -етил-2,3,4,12-тетрахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион

Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-етил-2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион (500 mg, 1,6 mmol) в DMF (42 ml) се добавя калиев трет.-бутоксид (665 mg, 5,9 mmol). След поставяне на реакционната инсталация под вакуум сместа се разбърква една нощ при нормално кислородно налягане. След това последователно се прибавят вода (15 ml) и концентрирана солна киселина (3 ml). В продължение на 4 h разтворът се съхранява в хладилник. След филтриране се получава 9-метокси1 -етил-2,3,4,6,7,12-тетрахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион (150 mg, Υ· 30%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,38 (t, ЗН), 2,93 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,90 (s, ЗН), 5,06 (t, 2H), 7,03 (d+s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,43 (broad s, 1H).

Масспектьр:

m/z: 310 (M+.), 295, 155

Точка на топене: 212°C

Пример 13. FPHCARBO7

Формула: C₂₂H_]9N₂O₂F М = 362,40 g.mor’

Структура:

9-метокси-1 - (р-флуорфенил) -2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

При Bischler-Napieralski реакция проведена с N- [2’-(5-метокси-1Н-3-индолил)етил] -2(р-флуорофенил)ацетамид (1,15 g, 3,5 mmol) се получава 1-(парафлуоробензил)-6-метокси-

3,4-дихидро-2-карболин (1,06 g), който директно се разтваря в безводен диметилформамид (DMF) (10 ml).

Тази смес се охлажда до 0°С и последователно се добавят на капки акрилова киселина (0,24 ml, 3,5 mmol), дифенилфосфорил азид ((PhO)₂P(O)N₃) (0,74 ml, 3,5 mmol) в разтвор в DMF (2 ml) и триетиламин (1 ml, 7,8 mmol). След разделяне върху силикагел (хлороформ) се получава 9-метокси-1-(р-флуорфенил)-2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (750 mg, Y-58%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,71 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 3,82 (s, ЗН), 4,19 (t, 2H), 6,77 (dd, 9 Hz и 3 Hz, 1H), 6,9-7,20 и 7,38 (3m, 7H).

Масспектьр:

m/z: 362 (M+.), 319, 253

Точка на топене: 191°C

Пример 14. ANCARBO7

Формула: C₂₃H₂₂N₂O₃ Μ = 374,43 g.mol·'

Структура:

9-метокси-1 - (р-метоксифенил) -2,3,4,6,

7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

При реакция Bischler-Napieralski, проведена с N- [2’- (5-метокси-1 Н-3-индолил)етил] -2(р-метоксифенил)ацетамид (800 mg, 2,1 mmol), се получава 1-(параметоксибензил)-6-метокси-

3,4-дихидро-2-карболин, който директно се разтваря в безводен диметилформамид (DMF) (10 ml).

Тази смес се охлажда до 0°С и последователно се добавят на капки акрилова киселина (0,15 ml, 2,2 mmol), дифенилфосфорил азид ((PhO)₂P(O)N₃) (0,45 ml, 2 mmol) в разтвор в DMF (2 ml) и триетиламин (0,53 ml, 4 mmol). След разделяне върху силикагел (хлороформ) се получава 9метокси-1 - (р-флуорфенил) -2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (213 mg, Y = 27%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,67 (m, 4H), 2,90 (t, 6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,20 (t, 6 Hz, 2H), 6,77, 6,88, 7,04 и 7,33 (m, 7H).

Масспектър:

m/z: 374 (M+.100), 359, 253, 187

Точка на топене: 154-155°C

Пример 15. DMACARBO7

Формула: C^H^NjOj Μ = 387,48 g.mol·'

Структура:

9-метокси-1 - (р-диметиламинофенил) -2,3,

4.6.7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

При реакция Bischler-Napieralski, проведена с №[2’-(5-метокси-1Н-3-индолил)етил] -2(р-диметиламинофенил) -ацетамид, се получава 1 -(парадиметиламинобензил) -6-метокси-З, 4дихидро-2-карболин, който директно се разтваря в безводен диметилформамид (DMF).

Тази смес се охлажда до 0°С и последователно се добавят на капки акрилова киселина, дифенилфосфорил азид ((PhO) ₂Р (Ο) N₃) в разтвор в DMF и триетиламин. След разделяне върху силикагел (хлороформ) се получава 9-метокси-1-(р-диметиламинофенил)-2,3,4,6,

7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он.

NMR: Ή (CDC1₃): 2,69 (m, 4Н), 2,89 (t, 2Н), 3,04 (s, 6Н), 3,82 (s, ЗН), 4,20 (t, 2Н), 6,80 (m, ЗН), 6,89 (m, 2Н), 7,25 (d, 2Н), 7,29 (broad s, 1H).

Масспектър: m/z: 387 (M+.), 194, 143, 134 (100)

Пример 16. PYRCARBO7

Формула: C_2|H_|9N₃O₂ Μ = 345,40 g.mol·'

Структура:

9-метокси-1 - (пирид-2’-ил) -2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

При реакция Bischler-Napieralski, проведена на Н1-(2-(5-метокси-1Н-3-индолил)етил)2-(пирид-2’-ил)-ацетамид (1,2 g, 3,9 mmol), се получава 1 - (2-пиридилметил) -6-метокси-З ,4-дихидро-2-карболин.

Към разтвор на 1 - (2-пиридилметил)-6метокси-3,4-дихидро-2-карболин (760 mg, 2,6 mmol) в DMF (9 ml) се добавя акрилова киселина (0,10 ml). След това в разтвора на капки се добавя дифенилфосфорилазид (0,55 ml) в DMF (3 ml), после и триетиламин (0,75 ml).

След разделяне върху силикагел (хлороформ/метанол) се получава 9-метокси-1-(пирид-2’-ил) -2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (230 mg, 17,5%).

NMR: ^lH (CDC1₃): 2,73 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,85 (dd 2,4 et 9 Hz, 1H), 6,93 (d 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d 9 Hz, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H).

Масспектър:

m/z: 345 (M +., 100), 330, 316, 302

Точка на топене: >260°C

Пример 17. NPHCARBO7

Формула: C₂₃H_]9N₃O₄ Μ = 389,41 g.mol·'

Структура:

9-метокси-1-р-нитрофенил-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с N-(2(5-метокси-1Н-3-индолил)етил)-2-р-нитрофенил-ацетамид (360 mg, 1 mmol) води до получаване на 1-(паранитробензил)-6-метокси-З,4дихидро-2-карболин.

Към разтвор на 1-(паранитробензил)-6метокси-3,4-дихидро-2-карболин в DMF (10 ml) се добавя акрилова киселина (0,07 ml). След това на капки се добавя дифенилфосфорил азид (0,21 ml) и после триетиламин (0,26 ml). След разделяне върху силикагел (елуент AcOEt/ ЕР - 50/50) се получава 9-метокси-1-р-нитрофенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (163 mg, 41%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,75 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,80 (dd 3 et 9 Hz, IH), 6,90 (d 3 Hz, IH), 6,92 (d 9 Hz, IH), 7,59 (d, 9 Hz, IH), 8,32 (9 Hz, IH).

Точка на топене: 138-140°C

Пример 18. TOLCARBO7

Формула: С_ИН₂₂Н₂О₂ М 358,43 g.mol'¹

Структура:

9-метокси-1 -р-толил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол (2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с N1 - (2(5-метокси-1 Н-З-индолил) етил) -2-р-толил-ацетамид (2,12 mg, 6,6 mmol) води до получаване на 1 - (параметилбензил) -6-метокси-3,4-дихидро2-карболин.

Към разтвор на 1-(параметилбензил)-6метокси-3,4-дихидро-2-карболин в DMF (15 ml) се добавя акрилова киселина (0,46 ml). После на капки се прибавя дифенидфосфорилазид (1,4 ml) и след това триетиламин (1,75 ml). След разделяне върху силикагел (елуент хлороформ/ метанол) се извлича 9-метокси-1-р-толил-2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он.

NMR: Ή (CDC1₃): 2,46 (s, ЗН), 2,73 (m, 4Н), 2,88 (t, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 4,20 (t, 2Н), 6,75 (dd 2 et 9 Hz, IH), 6,84 (d 9 Hz, IH),

6,88 (d 2 Hz, IH), 7,03 (s large, IH), 7,30 (nt, 4H).

Температура на топене: 198°C

Пример 19. PHDHCARBO7

Формула: C₂₂H₂₂N₂O₂ Μ = 346,42 g.mol'¹

Структура:

9-метокси-1 -фенил-2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Натриев бикарбонат (900 mg) и паладий върху въглен последователно се добавят към разтвор на 9-метокси-1-фенил-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а]хинолизин-4-он (2,4 g) в смес етилацетат-етанол 1/1 (160 ml) и сместа се разбърква в продължение на една нощ във водородна атмосфера.

След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт рекристализира с етилацетат. Така се получава 9-метокси-1-фенил-2,3,4,6,7, 12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (2,3 g, добив = 95%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,05 (m, IH), 2,28 (m, IH), 2,47 (m, 2H), 2,74 (m, IH), 2,97 (m, 2H), 3,81 (m+s, 4H), 5,18 (m, 2H), 6,71 (dd,

2,4 Hz и 9 Hz, IH), 6,89 (d, 2,4 Hz, IH), 6,93 (d, 9 Hz, IH), 7,25 (m, 5H), 7,5 (broad s, IH).

Масспектър:

m/z: 346 (M+.), 242, 200

Точка на топене: 162°C

Пример 20. FPHDHCARBO7

Формула: C₂₂H₂,N,FO₂ Μ = 362,41 g/mol·¹

Структура:

9-метокси-1 - (парафлуорфенил) -2,3,4,6, 7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-(парафлуорфенил) -2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3а]хинолизин-4-он (64 mg) в етилацетат се прибавят последователно натриев бикарбонат (50 mg) и паладий върху въглен и сместа се разбърква в продължение на една нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт се рекристализира от етилацетат. Така се получава 9-метокси-1-(парафлуорфенил) -2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (21 mg, добив = 33%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,05 (m, IH), 2,40 (m, ЗН), 2,74 (m, IH), 2,90 (m, 2H), 3,80 (ls+lm, 4H), 5,19 (m, 2H), 6,71 (dd, 2,4 и 9 Hz, IH), 6,92 (m, 3H), 6,97 (d, 8,7 Hz, IH), 7,18 (m, 2H), 7,52 (broad s, IH).

Масспектър:

m/z: 364 (M+.), 242, 200

Точка на топене: 162-166°C.

Пример 21. PHDHNAPH7

Формула: C₂₄H₂₃NO₂ Μ = 357,45 g.mol¹ Структура:

З-метокси-11-фенил-5,8,9,10,11,11а-хексахидро-бН-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин8-он

Получаване.

Към разтвор на З-метокси-11-фенил-5,

8,9,10-тетрахидро-6Н-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он (30 mg) в етилацетат (15 mg) се добавят последователно натриев бикарбонат (20 mg) и паладий върху въглен и сместа се разбърква една нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя, суровият продукт рекристализира от етилацетат. Така се получава З-метокси-11-фенил5,8,9,10,11,11 а-хексахидро-бН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он (25 mg, добив = 83 %).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,14 (m, 1Н), 2,48 до 3,16 (m, 5H), 3,13 (d, 15,6 Hz, 1H), 3,94 (m+s, 4H), 5,16 (ddd, 12,8 Hz, 5,1 Hz и 2,1 Hz, 1H), 5,28 (d, 4,4 Hz, 1H), 6,89 до 7,13 (m, 8H), 7,55 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, 9,6 Hz, 1H).

Масспектър:

m/z: 357 (M+.), 329, 253, 211

Точка на топене: 175°C

Пример 22. ETDHNAPH7

Формула: C_MH_MNO₂ Μ = 309,40 g.mol'¹

Структура:

11-етил-3-метокси-5,8,9,10,11,1 la-xekсахидро-бН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохиналин-8-он Получаване.

Към разтвор на 11-етил-3-метокси-5,8,

9,10-тетрахидро-6Н-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он (74 mg) в етилацетат (25 ml), натриев бикарбонат (30 mg) и паладий върху въглен се добавят последователно и сместа се разбърква през цялата нощ във въглеродна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт рекристализира от етилацетат. Така се получава 3-метокси-11-етил-5,8,9,10,11,11а-хексахидро-6Н-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он (50 mg, добив = 67%).

NMR: Ή (CDClj): 0,73 (t, 6,8 Hz, ЗН), 1,08 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,30 до 3,05 (m, 5Н), 3,16 (d, 16,0 Hz, Ш), 3,96 (s, ЗН), 5,02 (broad s, 1H), 5,17 (ddd, 12,4 Hz, 4,4 Hz и 16 Hz, 1H), 7,12 до 7,21 (m, 3H), 7,67 (d, 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, 8,6 Hz, 1H).

Масспектър:

m/z & 309 (M+.), 253, 225, 211.

Точка на топене: 2O6°C

Пример 23. ANIDHCARBO7

Формула: C^H^N^ Μ = 361,45 g.mol'¹

Структура:

9-метокси-1 -парааминофенил-1,2,3,4,6, 7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он Получаване.

Към разтвор на 9-метокси-1-паранитрофенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (91 mg) в етилацетат последователно се добавят натриев бикарбонат (50 mg) и паладий върху въглен и сместа се разбърква през цялата нощ във въглеродна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтвора суровият продукт рекристализира от етилацетат. Така се получава 9-метокси-1-парааминофенил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3а] хинолизин-4-он (37 mg, добив 44%).

NMR: Ή (CDClj): 1,95 (m, 1Н), 2,28 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 4,20 (broad s, 2H), 5,20 (m, 2H), 6,49 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, 8,7 Hz, 1H).

Масспектър:

m/z: 361 (m+.), 242, 200, 181.

Точка на топене: 165-166°C

Пример 24. PHDHCARBO7

Формула: C_rH₂₂N,O_s Μ = 362,48 g.mol'¹

Структура:

9-метокси-1 -фенил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион

Получаване.

Към 9-метокси-1 -фенил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (520 mg) в безводен толуен (50 ml) се добавя в малки количества реактив на Lawesson (640 mg) при 110°С. След нагряване на обратен хладник продуктът се изолира чрез колонна хроматогра фия върху SiO₂ (елуент хлороформ/метанол, 99/1). Получава се 9-метокси-1-фенил1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион (160 mg, добив 30%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,95 (m, 1Н), 2,20 (m, 1H), 2,72 (dd, 12 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 2,97 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,80 (m+s, 4H), 5,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,93 (dd, 5,1 Hz и 1,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, 8,7 Hz и 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d,

2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,20.

Точка на топене: 242-244°C

Пример 25. ETNAPH7S

Формула: C₂₀H_2|NOS Μ “ 323,45 g.mol’¹

Структура:

-етил-З-метокси-5,6,8,9,10-тетрахидробН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-тион

Получаване.

Към 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрахидро-6Н-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он (45 mg) в безводен толуен (10 ml) се добавя в малки количества при 110°С реактив на Lawesson (70 mmol). След нагряване на обратен хладник за 30 min и изпаряване на толуена продуктът се изолира чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент дихлорометан) и се получава 11-етил-3-метокси-5,8,9,10тетрахидро-бН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-тион (32 mg, добив 70%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,14 (t, 7,3 Hz, ЗН), 2,35 (m, 4H), 3,13 (t, 7,7 Hz, 2H), 3..25 (t, 6 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,27 (t, 6 Hz, 2H), 7,19 (dd, 8,5 and 2,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,67 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, 8,9 Hz, 1H).

Точка на топене: 164-166°C.

Пример 26. PHNAPH7S

Формула: C₂₄H₂₁NOS Μ = 371,49 g.molСтруктура:

3-метокси-11 -фенил-5,8,9,10-тетрахидробН-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-тион

Получаване.

Към З-метокси-11-фенил-5,8,9,10-тетрахидро-бН-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8он (50 mg) в безводен толуен (10 ml) се добавя при 110°С в малки количества реактив Lawesson (66 mg). След нагряване на обратен хладник за 30 min и изпаряване на толуеиа продуктът се изолира чрез колонна хроматография върху силикагел (дихлорометан). Получава се З-метокси-11-фенил-5,8,9,10-тетрахидро-бН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8тион (37 mg, добив 74%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,71 (t, 7,8 Hz, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,36 (t, 6,2 Hz, 1H), 6,68 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,18 (m, 8H), 7,63 (d, 8,7 Hz, 1H).

Точка на топене: 136°C

Пример 27. ETDHCARBO7S

Формула: C₁₈H_hN₂OS Μ = 314,44 g.mol'‘

Структура:

-етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол- [2,3-а] хинолизин-4-тион

Получаване.

Към 1 -етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол- [2,3-а] хинолизин-4-он (262 mg) в безводен толуен (20 ml) се добавя в малки количества при 110°С реактив Lawesson (208 mg). След нагряване на обратен хладник за 30 min и изпаряване на толуена продуктът се изолира чрез колонна хроматография върху SiO₂ (елуент хлороформ/метанол, 99/1) и се получава 1 -етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол- [2,3-а] хинолизин-4-тион (30 mg, добив 11,5%).

NMR; Ή (CDC1₃): 0,81 (t, ЗН), 1,06 (m, 2Н), 1,90 (m, 2Н), 2,30 (m, 1Н), 2,80 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 6,87 (dd, 2,4 и 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (s large, 1H).

Точка на топене: 124°C

Пример 28. CO2ETDHCARBO7

Формула: C₁₉H₂₂N₂O₄ Μ - 342,39 g-mol'¹ Структура:

-карбетокси-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12bоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Натриев бикарбонат (10 mg) и паладий върху въглен последователно се добавят към разтвор на 1-карбетокси-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (50 mg) в етилацетат и сместа се разбърква през цялата нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт рекристализира от етилацетат. Така се получава 1-карбетокси-9-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4он (30 mg, добив = 60%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,02 (t, ЗН), 2,15 (m, 2Н), 2,85 (m, 8Н), 3,35 (m, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 4,05 (t, 2H), 5,08 (m, 2H), 6,82 (dd, 8,7 и 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, 8,7 Hz, 1H), 8,24 (broad s, 1H).

Масспектър:

m/z: 342 (M+.), 286, 269, 240, 199 Точка на топене: 213°C.

Пример 29. TOLDHCARBO7

Формула: CyH₂₄N₂O₂ Μ = 360,46 g.mol’¹

Структура:

9-метокси-1 -паратолил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Натриев бикарбонат (50 mg) и паладий върху въглен последователно се прибавят към разтвор на 9-метокси-1-паратолил-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (55 mg) в етилацетат и сместа се разбърква цяла нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт рекристализира от етилацетат, като се получава 9-метокси-1 -паратолил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (32 mg, добив 58%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,04 (m, 1Н), 2,23 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,71 (dd, 2,4 Hz и

8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,2 (1H, NH).

Пример 30. ANDHCARBO7

Формула: C₂₃H₂₄N₂O₃ Μ = 376,46 g.molСтруктура:

9-метокси-1 -параанизил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

Натриев бикарбонат (50 mg) и паладий върху въглен последователно се прибавят към разтвор на 9-метокси-1-параанизил-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (43 mg) в етилацетат и сместа се разбърква цяла нощ във водородна атмосфера. След филтриране и изпаряване на разтворителя суровият продукт рекристализира от етилацетат, получава се 9метокси-1-параанизил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а]хинолизин-4-он (24 mg, добив 56%).

NMR: Ή (CDC1₃): 2,05 (m, 1Н), 2,25 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,74 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 5,23 (d, 5,5 Hz, 1H), 6,72 (dd,

2,4 и 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d,

8,7 Hz, 2H).

Точка на топене: 242°C

Пример 31. DIETCARBO7

Формула: C^H^NjOj Μ = 326,43 g.molСтруктура:

1,1 -диетил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он

Получаване.

5-метокситриптамин (494 mg, 2,59 mmol) и етилов (4-етил-4-формил) капроат (522 mg, 2,61 mmol) се смесват с търговски толуен (27 ml) в 50 ml колба. След това средата се нагрява за отделяне на толуена в продължение на 2 h. След охлаждане толуенът се изпарява при понижено налягане и се добавя оцетна киселина (1 ml).

После средата се нагрява за отделяне на оцетната киселина в продължение на 2 Ь.

След охлаждане се добавя вода (25 ml) и се утаява твърда фаза. Тази твърда фаза се разрежда с етилацетат и промива с вода. Получената органична фаза се изсушава над магнезиев сулфат и разтворът се изпарява при понижено налягане.

След разделяне върху силикагел (хлороформ/метанол - 97,5/2,5 елуент) се получава 1,1 -диетил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол[2,3-а]хинолизин-4-он (200 mg, добив 23%).

NMR: Ή (CDC1₃): 0,73 (t, 7,5 Hz, ЗН), 1,02 (q, 7,5 Hz, 1H), 1,18 (t, 7,5 Hz, 3H), 1,50 (q, 7,5 Hz, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 2,49 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,84 (dd, 2,3 и 8,7 Hz, 1H), 6,85 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (s broad, 1H).

Точка на топене: 229°C

Пример 32. ETCARBO7TL

Формула: C_2IH_MN₂O₄ Μ = 368,43 g.mol'¹

Структура:

(6S) -6-карбетокси-9-метокси-1 -етил-2,3,4,

6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он Получаване.

Реакция на Bischler-Napieralski с N1(бутирил) -5-метокси- (L) -триптофан-етил естер (2,1 g) води до (38)-1-пропил-3-карбетокси-6метокси-3,4-дихидро-2-карболин (1,5 g). Към разтвор на (35)-1-пропил-3-карбетокси-6-метокси-3,4-дихидро-2-карболин (1,5 g) в DMF (20 ml) последователно се добавя на капки акрилова киселина (0,35 ml), дифенилфосфорилазид (1 ml) и триетиламин (2 ml). След разделяне върху силикагел (елуент-етилацетат/ петролеев етер - 30/70) се извлича (6S)-6карбетокси-9-метокси-1 -етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он (400 mg, 17%).

NMR: Ή (CDC1₃): 1,1 (t, ЗН), 1,25 (t, ЗН), 2,3 (m, 1H), 2,62 (m, 5H), 3,08 (dd, 6 и 16 Hz, 1H), 3,53 (d, 16 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 6,00 (d, 6 Hz, 1H), 6,85 (dd, 2,3 и 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d,

8,7 Hz, 1H), 8,13 (s broad, 1H).

Точка на топене: 192°C

Claims (32)

1. Патентни претенции

   1. Производни с обща формула la (1а’ и 1а) в която R₂ означава хидроксилен, или (С₁-С₄)алкоксирадикал и за предпочитане метоксирадикал, R₃ означава водороден атом или алкилов радикал и за предпочитане метилов радикал, R_g означава алкилов радикал, по избор заместен от алкил, хало, амино, алкилокси групи, алкилоксикарбонил, арилов радикал по избор заместен от алкил, халид, нитро, диалкиламино, алкилокси група, алкилоксикарбонил, алкиламино, като този арилов радикал например е фенилова група, пиридилова група, X означава за предпочитане двувалентен радикал с формула \b-R- ^или —R^=CRy—

   R,, означава кислороден атом или серен атом, R₎₄ и R_1s означават, независимо един от друг, водороден атом, (С^С^алкил, (С₃С₆)циклоалкил, хало, (С^С^алкил, перхало (С.-С^алкил, арил, аралкил, (Ц-С^алкокси, (С₃-С₆) циклоалкокси, моно или полихалоалкокси, арилокси, аралкилокси, хидроксиалкил, алкилоксиалкил, (С₁-С₆)алкилтио, (С₃-С₆)циклоалкилтио, моно- или полихалоалкилтио, арилтио, аралкилтио, формат, (Cj-Сралкилкарбонилокси, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонилокси, хало (С j -С₃) алкил карбонилокси, арилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, диалкиламиноалкил, диалкиламино, диариламино, диаралкиламино, по избор заместен карбоксамид, формамид, (С,23

   С₆) циклокарбониламино, (С₃-С₆) циклоалкилкарбониламино, хало (С,-С₆)алкилкарбониламино, (С₃-С₆)циклоалкилкарбониламино, хало, (С₃-С₆)алкилкарбониламино, перхало (С,С_б) алкилкарбониламино, (С₃-С₆)арилкарбониламино, (С_|-С₆)аралкилкарбониламино, формил, алкилкарбонил, (С₃-С₆) циклоалкилкарбонил, хало (C^Cj)алкилкарбонил, перхало (С₁-С₆)алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбоксил, (С₎-С₆)алкоксикарбонил, (С₃-С₆) циклоалкоксикарбонил, халоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, (С₃-С₆)алкилсулфонил, (С₃-С₆) циклоалкилсулфонил, хало (С₎-С₆)алкилсулфонил, перхало (Cj-C/алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, циано или нитро радикал.
2. 2. Производни съгласно претенция 1, в които R_g е етилов, хексилов, изопропилов, фенилов, флуорофенилов, метоксифенилов, аминофенилов, диметиламинофенилов, нитрофенилов, р-метилфенилов радикал, етоксикарбонилов радикал, пиридинов радикал.
3. 3. Производни съгласно една от предходните претенции, избрани от следните производни:

   1.9- метокси-1 -етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,

   2. 9-метокси-1-хексил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,

   3. 9-метокси-1-изопропил-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
4. 4. 9-метокси-1-фенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
5. 5. 1-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7,12хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
6. 6. 9-метокси-1,10-диетил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
7. 7. 9-метокси-1-етил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион,
8. 8. 9-метокси-1 -етил-2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
9. 9.11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрахидробН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он,
10. 10. З-метокси-11-фенил-5,8,9,10-тетрахидро-бН-бензо [f] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он,
11. 11.9- метокси-1 -фенил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] [бета] -хинолизин-4-тион,
12. 12.9- метокси-1 -етил-2,3,4,12-тетрахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион,
13. 13.9- метокси-1-(р-флуорофенил)-2,3,4,6,

    7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
14. 14. 9-метокси-1 -(р-метоксифенил)-2,3,4,

    6.7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
15. 15. 9-метокси-1 - (р-диметиламинофенил) -

    2.3.4.6.7.12- хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
16. 16. 9-метокси-1 - (пирид-2’-ил) -2,3,4,6,7, 12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
17. 17. 9-метокси-1-р-нитрофенил-2,3,4,6,7, 12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
18. 18. 9-метокси-1-р-толил-2,3,4,6,7,12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
19. 19. 9-метокси-1 -фенил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
20. 20. 9-метокси-1 -(парафлуорофенил)-1,2, 3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндал [2,3-а] хинолизин-4-он,
21. 21. З-метокси-11-фенил-5,8,9,10,11,11ахексахидро-бН-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он,
22. 22. 11-етил-3-метокси-5,8,9,10,11,11ахексахидро-бН-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-он,
23. 23. 9-метокси-1 -парааминофенил-1,2,3,4, 6,7,12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
24. 24. 9-метокси-1 -фенил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион,
25. 25. 11-етил-3-метокси-5,8,9,10-тетрахидро-6Н-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-тион,
26. 26. З-метокси-11-фенил-5,8,9,10-тетрахидро-6Н-бензо [f ] пиридо [2,1 -а] изохинолин-8-тион,
27. 27. 1-етил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьоктахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-тион,
28. 28. 1 -карбетокси-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
29. 29. 9-метокси-1 -паратолил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
30. 30. 9-метокси-1 -параанизил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
31. 31. 1,1 -диетил-9-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь-октахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он,
32. 32. (6S)-6-карбетокси-9-метокси-2,3,4,6,7, 12-хексахидроиндол [2,3-а] хинолизин-4-он.

    4. Производни съгласно една от предходните претенции, техни рацемични смеси, техни чисти енантиомери, техни смеси в различни съотношения и техни терапевтично приемливи соли.

    5. Метод за получаване на производни съгласно една от предходните претенции.

    6. Метод съгласно претенция 5 за получаване на производни с обща формула характеризиращ се с това, че съединение с обща формула паладий върху въглен на съединения с обща формула директно взаимодейства с карбоксилова киселина в присъствието или без дифенилфосфорилазид или с акрилонитрил.

    7. Метод за получаване на производни с обща формула Па като междинни съединения, характеризиращ се с това, че се провежда Bischler-Naoieralski-реакция на съединения с обща формула с фосфорен петоксид (Р₂О₅) или с фосфорен оксихлорид (РОС1₃) в подходящ разтворител.

    8. Метод за получаване на производни с обща формула Па, характеризиращ се с това, че се осъществява перманганатно окисле-

    9. Метод за получаване на производни с обща формула ПЬ, характеризиращ се с това, че се провежда реакция на Pictet-Spengler с производни с обща формула и съединения с формула R₈-CH₂-COH, или техни химически еквиваленти при условия на редукция.

    10. Метод съгласно претенция 5 за получаване на производни с обща формула характеризиращ се с това, че се провежда каталитична редукция чрез водород с

    11. Метод съгласно претенция 5 за получаване на производни с обща формула характеризиращ се с това, че се осъществява реакция с реагент на Lawesson или с P₂S₄ на съединенията с обща формула

    12. Метод съгласно претенция 5 за получаване на производни с обща формула характеризиращ се с това, че се осъществява реакцията с реагент на Lawesson или с P₂S₄ на съединение с обща формула

    13. Метод съгласно претенция 5 за получаване на производни с обща формула характеризиращ се с това, че се осъществява реакция с окислител О₂ в алкална среда на съединение с обща формула

    ХрХ

    14. Метод за получаване на производни с обща формула 1а, в която R₈ и R_1S са еднакви, характеризиращ се с това, че се провежда реакция на производни с обща формула nib със съединения с формула EtO-CO-COH (R_1S)-COH или с техни химически еквиваленти при условия на редуциране.

    15. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа производно, съг-

    5 ласно всяка една от претенциите от 1 до 4 и получено чрез метод съгласно всяка една от претенциите от 5 до 14.

    16. Използване на лекарствено средство съгласно претенция 15 за лечение, при което е необходимо въздействие при миорелаксация (деконтракция), хипнотично, седативно, контрацептивно и аналгетично действие, за лечение на заболявания, свързани с разстройства в активността на мелатонина, за лечение на депресия и психически разстройства, по-специално стрес, безпокойство, депресия, безсъние, шизофрения, психози и епилепсия, за лечение на разстройства на съня, свързани с пътуване (“jet lag”), невродегенеративни заболявания на централната нервна система и за лечение на карциноми.

    Издание на Патентното ведомство на Република България

    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

    Експерт: Л. Цингилева Редактор: А. Семерджиева

    Пор. № 41938

    Тираж: 40 ВК