PL193450B1 - Pochodne beta-karboliny, sposób ich wytwarzania, zawierający je produkt medyczny oraz zastosowanie pochodnych beta-karboliny - Google Patents
Pochodne beta-karboliny, sposób ich wytwarzania, zawierający je produkt medyczny oraz zastosowanie pochodnych beta-karbolinyInfo
- Publication number
- PL193450B1 PL193450B1 PL99342929A PL34292999A PL193450B1 PL 193450 B1 PL193450 B1 PL 193450B1 PL 99342929 A PL99342929 A PL 99342929A PL 34292999 A PL34292999 A PL 34292999A PL 193450 B1 PL193450 B1 PL 193450B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- quinolizin
- derivatives
- general formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 title claims description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 4
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 34
- ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CC=C21 ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 20
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(N)C=C1 OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(F)C=C1 DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1CC2 QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-8-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=C1 ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZEYQSFULQBDPQD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ZEYQSFULQBDPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKSXQVRQQKMDFD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XKSXQVRQQKMDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCZGIXOHRSYTLO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,12-dihydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1C=C2 PCZGIXOHRSYTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAQUMVDYALXSPL-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10,11,11a-hexahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)CC)=C4C=CC2=C1 NAQUMVDYALXSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=CC=C1 BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- YOOOYFXZRURNQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-methoxy-4-oxo-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)C(=O)OCC)=C4NC2=C1 YOOOYFXZRURNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N quinolizine-4-thione Chemical compound C1=CC=CN2C(=S)C=CC=C21 GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 3
- VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CCCCCC)CCC(=O)N1CC2 VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(C)C=C1 SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N ethyl (6s)-1-ethyl-9-methoxy-4-oxo-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-6-carboxylate Chemical compound C12=C(CC)CCC(=O)N2[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C21 ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 13
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 12
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 4
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(C)C=C1 XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYWMRYVEULCWQA-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=CC=C1 QYWMRYVEULCWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 1,10-diethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC(CC)=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)CC)=C4NC2=C1 FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- MDPSVEGJLHQIQW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2C1C1=CC=CC=C1 MDPSVEGJLHQIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CWOYLIJQLSNRRN-UHFFFAOYSA-N Harmalan Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=NCC2 CWOYLIJQLSNRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UGPOHSYSVUBCHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,12-tetrahydro-1H-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound COC=1C=C2C(=CC=1)NC=1C2=CCN2C(CCC(C=12)CC)=O UGPOHSYSVUBCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPBQNBQSUSKRN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 DTPBQNBQSUSKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOQSFXPXSYIFR-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 WHOQSFXPXSYIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=CC=C1 OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N chembl338115 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C1CCN=C2C HMBHRMFLDKKSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1-butanoyl-5-methoxyindol-3-yl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)CCC)C=C(C[C@H](N)C(=O)OCC)C2=C1 UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HPNXVRSHSPWXKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC(=O)OCC)=CNC2=C1 HPNXVRSHSPWXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTPSEWVIAALBAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-methoxy-4-oxo-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-1-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(C(=O)OCC)CCC(=O)N1CC2 GTPSEWVIAALBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diethoxybutyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCCC(OCC)OCC SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUXCTGXJXRWFX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 BPUXCTGXJXRWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRNVKXFIJSYMR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-3-methylbutanamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(=O)CC(C)C)C2=C1 QSRNVKXFIJSYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWTXBHECMFEEW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-ethyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound CCC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 OLWTXBHECMFEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBZALDKGALNQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CC=CC2=C1 OLBZALDKGALNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 230000004599 slow eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Pochodne ß-karboliny o wzorze ogólnym Ia (Ia' i Ia''): w którym R 2 oznacza (C 1 -C 6 ) alkoksyl i korzystnie metoksyl, R 3 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 )alkil i korzystnie metyl, R 8 oznacza (C 1 -C 6 ) alkilooksykarbonyl, pirydyl, (C 1 -C 6 ) alkil ewentualnie podstawiony przez (C 1 -C 6 ) alkil, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez (C 1 -C 6 ) alkil, halogenek, nitro, amino, dialkiloamino, przy czym grupy alkilowe s a w C 1 -C 6 lub (C 1 -C 6 ) alkilooksyl, X oznacza korzystnie dwuwarto sciowy rodnik o wzorze: lub R 11 oznacza korzystnie atom tlenu lub atom siarki, R 14 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 ) alkoksykarbonyl, R 15 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 ) alkil. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne β-karboliny, sposób ich wytwarzania, zawierający je produkt medyczny oraz zastosowanie pochodnych β-karboliny.
Melatonina, N-acetylo-5-metoksytryptamina, jest hormonem z szyszynki, wydzielonym przez Lerner'a i in. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587), będącym przedmiotem licznych badań dotyczących jego aktywności całodobowej, w rytmie snu, wpływów na produkcję testosteronu, działania na podwzgórze i aktywności w zaburzeniach psychiatrycznych.
Z uwagi na to melatonina i jej analogi znalazły zastosowanie szczególnie do leczenia depresji i zaburzeń psychiatrycznych, w szczególności stresu, niepokoju, depresji, bez senności, schizofrenii, psychoz i padaczki, a także do leczenia zaburzeń snu związanych z podróżowaniem („zaburzenia snu związane z transportem lotniczym), chorób neurozwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego takich jak choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera, do leczenia raków lub, alternatywnie, jako środek antykoncepcyjny lub jako środek przeciw bólowy.
Jednakże, bezpośrednie zastosowanie melatoniny in vivo nie okazało się szczególnie zadowalające, z uwagi na fakt, że pierwsze przejście przez wątrobę powoduje zatrzymanie ponad 90% czynnika aktywnego oraz że nasenna aktywność melatoniny nie została jasno dowiedziona.
Ujawniono różne analogi melatoniny, przedstawiając dwie drogi badawcze, które są związane albo z podstawnikami melatoniny (międzynarodowy opis zgłoszeniowy nr WO89/01472, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5283343, opis Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5093352 i międzynarodowy opis zgłoszeniowy nr WO93/11761) lub z pierścieniem aromatycznym na drodze zastąpienia indolilu naftylem (francuskie opis patentowy nr 2658818 i nr 2689124).
Zgłaszający stwierdzili, że melatonina nie wykazuje żadnej aktywności nasennej, ale jest bioprekursorem acetylowanych metabolitów, wywołujących sen.
Niniejsze zgłoszenie patentowe ujawnia nowy sposób otrzymywania nowych pochodnych karboliny, będących analogami endogennych, acetylowanych metabolitów melatoniny.
Przedmiotem wynalazku są pochodne o wzorze ogólnym Ia (Ia' i la):
w którym
R2 oznacza (C1-C6) alkoksyl i korzystnie metoksyl,
R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i korzystnie metyl,
R8 oznacza (C1-C6) alkilooksykarbonyl, pirydyl, (C1-C6) alkil ewentualnie podstawiony przez (C1-C6) alkil, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez (C1-C6) alkil, halogenek, nitro, amino, dialkiloamino, przy czym grupy alkilowe są w C1-C6 lub (C1-C6)alkilooksyl,
X oznacza korzystnie dwuwartościowy rodnik o wzorze:
\
N—H —HQz=CH— / lub
R11 oznacza korzystnie atom tlenu lub atom siarki,
R14 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkoksykarbonyl,
R15 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil.
Korzystne są pochodne, w których R8 oznacza etyl, heksyl, izopropyl, fenyl, fluorofenyl, metoksyfenyl, aminofenyl, dimetyloaminofenyl, nitrofenyl, p-metylofenyl, etoksykarbonyl, grupę pirydynową.
PL 193 450 B1
Korzystnie są to pochodne wybrane spośród następujących pochodnych:
1. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
2. 9-metoksy-1-heksylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on,
3. 9-metoksy-1-izopropylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
4. 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on,
5. 1-karboetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
6. 9-metoksy-1,10-dietylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
7. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
8. 9-metoksy-1-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
9. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f ]pirydo-[2,1-a]izochinolin-8-on,
10. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on,
11. 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-[beta]-chinolizyno-4-tion,
12. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
13. 9-metoksy-1-(p-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on,
14. 9-metoksy-1-(p-metoksyfenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on,
15. 9-metoksy-1-(p-dimetyloaminofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on,
16. 9-metoksy-1-(piryd-2'-ylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
17. 9-metoksy-1-p-nitrofenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
18. 9-metoksy-1-p-tolilo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
19. 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
20. 9-metoksy-1-(parafluorofenylo)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
21. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo-[f]pirydo[2,1-a)izochinolin-8-on,
22. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo-[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on,
23. 9-metoksy-1-para-aminofenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
24. 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
25. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolino-8-tion,
26. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolino-6-tion,
27. 1-etylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
1-karboetoksy-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
29. 9-metoksy-1-para-tolilo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
30. 9-metoksy-1-para-anizylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on'
31. 1,1-dietylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-on
32. (6S)-6-karboetoksy-9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on.
Korzystnie opisane pochodne są w postaci ich mieszanin racemicznych, ich czystych enancjomerów, ich mieszanin we wszystkich proporcjach i ich terapeutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych o ogólnym wzorze Ib,
PL 193 450 B1 charakteryzujący się tym, że związek o wzorze ogólnym IIa:
poddaje się bezpośrednio reakcji z kwasem karboksylowym, w obecności lub bez azydku difenylofosforylu lub reakcji z akrylonitrylem.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIa, jako związku pośredniego, charakteryzujący się tym, że związki o wzorze ogólnym IIIa:
poddaje się reakcji Bischier-Napieralskiego z pentatlenkiem fosforu (P2O5) lub z tlenochlorkiem fosforu (POCl3) w odpowiednim rozpuszczalniku.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIa charakteryzujący się tym, że utlenia się nadmanganianem pochodne o wzorze ogólnym IIb:
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIb, charakteryzujący się tym, że pochodne o wzorze ogólnym IIIb:
poddaje się reakcji Pictet-Spengler'a ze związkami o wzorze R8-CH2-CHO lub ich chemicznymi równoważnikami, w warunkach redukcyjnych.
PL 193 450 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Ic:
charakteryzujący się tym, że związki o wzorze ogólnym Ib:
poddaje się reakcji katalitycznej redukcji wodorem, z zastosowaniem palladu na węglu. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Id:
charakteryzujący się tym, że związki o wzorze ogólnym
poddaje się reakcji z odczynnikiem Lawesson'a lub z P2S4
PL 193 450 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o ogólnym wzorze Ie:
charakteryzujący się tym, że związki o wzorze ogólnym Ic:
poddaje się reakcji odczynnikiem Lawesson'a lub z P2S4.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym If:
charakteryzujący się tym, że związki o wzorze ogólnym Ib:
PL 193 450 B1 lub Id:
poddaje się reakcji z utleniaczem takim jak O2 w środowisku alkalicznym.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Ia, w którym
R8 i R5 są takie same, charakteryzujący się tym, że pochodne o wzorze ogólnym IIIb:
poddaje się reakcji ze związkami o wzorze EtO-CO-C(R8) (R15)-COH lub ich chemicznymi równoważnikami, w warunkach redukcyjnych.
Przedmiotem wynalazku jest także produkt medyczny, znamienny tym, że zawiera określoną powyżej pochodną Ia i jej korzystne postacie.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania produktu medycznego wykazującego co najmniej jedną aktywność wybraną spośród takich jak rozluźnianie mięśni (rozkurczanie), działanie nasenne, uspakajające, antykoncepcyjne i przeciwbólowe, działanie lecznicze wobec chorób związanych z zaburzeniami aktywności melatoniny, do leczenia depresji i zaburzeń psychiatrycznych, w szczególności takich jak stres, niepokój, depresja, bezsenność, schizofrenia, psychoza i padaczka, do leczenia zaburzeń snu związanych z podróżowaniem („zaburzenia snu związane z transportem lotniczym), chorób neurozwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego oraz do leczenia raka.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden do trzech centrów asymetrii, takie związki będą występować jako izomery optyczne (enancjomery).
Niniejszy wynalazek obejmuje ich mieszaniny racemiczne, ich czysty enancjomery lub ich mieszaniny we wszystkich proporcjach i ich terapeutycznie dopuszczalne sole.
Dokładniej, atom węgla przenoszący grupę R8 może być centrum asymetrii, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie enancjomery i mieszaniny.
Rodniki, w których alkil zawiera pomiędzy 1 i 6 atomów węgla obejmują korzystnie prostołańcuchowe lub rozgałęzione reszty C1-C4alkilowe wybrane spośród takich jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl i t-butyl.
Terapeutycznie dopuszczalne sole pochodnych według wynalazku oznaczają powszechnie znane w dziedzinie organiczne lub nieorganiczne sole, w szczególności chlorowodorki, tosylany, mezylany i cytryniany. Związki o wzorze ogólnym I te mogą również występować w postaci solwatów takich jak hydraty lub hemihydraty.
Na podstawie porównania z pochodnymi ujawnionymi w opisie zgłoszeniowym nr WO96/08490, pochodne według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają grupę R8, która nie oznacza atomu wodoru, co istotnie zwiększa trwałość takich związków w kwasowym ośrodku żołądka i umożliwia podawanie do ustne.
Nie wiążąc się z jakąkolwiek teorią, obecnie stwierdzono, że grupą odpowiedzialną za nasenną aktywność związków według niniejszego wynalazku jest grupa ene-amidowa lub dihydroene-amidowa. Ta grupa ene-amidowa lub dihydroene-amidowa oznacza grupę oznaczoną jako Ca-N-Cb we wzorze I.
Pochodne według niniejszego wynalazku będące przedmiotem szczególnego zainteresowania obejmują te, w których:
PL 193 450 B1
R11 oznacza korzystnie atomu tlenu lub atom siarki,
R2 oznacza (C1-C6)alkoksyl, korzystnie R2 oznacza metoksyl,
R14 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkoksykarbonyl,
Pochodną o wzorze Ib można otrzymać bezpośrednio przez poddanie związku o wzorze ogólnym lla:
w którym R2, R3, R8, R14 i X mają podane powyż ej znaczenia, reakcji z kwasem karboksylowym (takim jak kwas akrylowy), w obecności lub bez azydku difenylofosforylu lub reakcji z akrylonitrylem.
W celu wytworzenia pochodnych o wzorze ogólnym lla, przeprowadza się reakcję Bischler-Napieralskiego przez poddanie związków o wzorze ogólnym IIla:
w którym R2, R3, R8, R14 i X mają podane powyżej znaczenia, reakcji z pentatlenkiem fosforu (P2O5) lub reakcji z tlenochlorkiem fosforu (POCl3) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. toluenie, ksylenie, dichlorometanie.
Te pochodne IIa można także wytworzyć metodą utleniania nadmanganianem pochodnych o wzorze ogólnym IIb:
w którym R2, R3, R8 i R14 mają podane powyż ej znaczenia.
W celu wytworzenia pochodnych o wzorze ogólnym IIb, przeprowadza się reakcję Pictet-Spengler'a przez poddanie pochodnych o wzorze ogólnym IIIb:
PL 193 450 B1 w którym R2, R3, R14 i X mają podane powyż ej znaczenia, reakcji ze związkami o wzorze R8-CH2-CHO lub ich chemicznymi równoważnikami takimi jak ketal, enoloeter, enoloester lub nitryl o wzorze R8-CH2-CN, w warunkach redukcyjnych, R8 ma znaczenie podane powyżej.
Pochodne o wzorze IIIa można otrzymać metodą acylowania z zastosowaniem czynnika acylującego (chlorek kwasowy, bez wodnik kwasu, ester) pochodnych o wzorze IIIb, w którym R2, R3, R14 i mają podane powyż ej znaczenia.
Także, gdy X=NR5 pochodne o wzorze IIIa można otrzymać metodą reakcji Fischer'a z odpowiednio podstawioną fenylohydrazyną o wzorze ogólnym IV i odpowiednim aldehydem lub zamaskowanym aldehydem, takim jak ketal o wzorze ogólnym V:
w którym R2, R3, R8, R14 mają podane powyżej znaczenia,
R5 oznacza atom wodoru rodnik lub niższy alkil.
W szczególnym przypadku pochodnych o wzorze ogólnym Ic:
w którym R2, R3, R8, R14 i X mają podane powyżej znaczenia, pochodną o wzorze Ic można otrzymać bezpośrednio przez katalityczną redukcję wodorem, z zastosowaniem palladu na węglu, związku o wzorze ogólnym Ib.
W szczególnym przypadku pochodnych o wzorze ogólnym Id:
w którym R2, R3, R8, R14 i X mają podane powyżej znaczenia, pochodne o wzorze ogólnym Id można otrzymać bezpośrednio na drodze reakcji odczynnika Lawesson'a lub P2S4 ze związkami o wzorze ogólnym Ib.
PL 193 450 B1
W szczególnym przypadku pochodnych o wzorze ogólnym Ie:
w którym R2, R3, R8, R14 i X mają podane powyżej znaczenia, pochodną o wzorze Ie można otrzymać bezpośrednio na drodze reakcji odczynnika Lawesson'a lub P2S4 ze związkiem o wzorze ogólnym Ic.
W szczególnym przypadku pochodnych o wzorze ogólnym If:
w którym R2, R3, R8, R11, R14 i X mają podane powyżej znaczenia, pochodną o wzorze If można otrzymać bezpośrednio na drodze reakcji utleniacza (takiego jak O2 w środowisku alkalicznym) ze związkiem o wzorze ogólnym Ib lub Id.
Pochodne o wzorze Ia, w którym R8 i R15 są takie same, można otrzymać poddając pochodne
reakcji ze związkami o wzorze EtO-CO-C(R8) (R15)-COH lub ich chemicznymi równoważnikami, w warunkach redukcyjnych.
Pochodne według wynalazku można stosować jako produkt medyczny do leczenia chorób związanych z zaburzeniami aktywności melatoniny. Pochodne według wynalazku wykazują właściwości rozluźniania mięśni i można je także stosować do leczenia depresji i zaburzeń psychiatrycznych, w szczególnoś ci takich jak stres, niepokój, depresja, bezsenność, schizofrenia, psychozy i padaczka, i także do leczenia zaburzeń snu związanych z podróżowaniem („zaburzenia snu związane z transportem lotniczym), neurozwyrodnieniowych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera, do leczenia raków lub, alternatywnie, jako środek antykoncepcyjny lub jako środek przeciwbólowy. Wykazują one działanie nasenne i uspokajające.
Stabilność w podłożu kwaśnym i aktywność farmakologiczna
1. Stabilność w podłożu kwaśnym i biodostępność doustna u psów rasy Beagle.
W celu zbadania wpływu grupy R8 na stabilność cyklu A przy porównywaniu związków według przykładu A i przykładu B (R8 = atom wodoru) ze związkami według przykładu 1, przykładu 4, przykładu 7, przykładu 8 i przykładu 11, po 30 μΜ każdego z tych związków rozpuszczono w 5 ml buforu o pH=1 lub pH=2 lub pH=3 lub pH=7 (bufor odniesienia). Roztwory mieszano przez 15 minut w temperaturze 37°C. Pomiar ilości niezhydrolizowanych związków wykonywano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
PL 193 450 B1
T a b e l a I:
Stabilność w podłożu kwaśnym i biodostępność doustna u psów rasy Beagle
| Numer przykładu | Wielkość hydrolizy (%) | Bezwzględna biodostępność doustna/IV (na czczo) u psów rasy Beagle 1<pH kwasu żołądkowego<2 | |||
| pH=l | pH=2 | pH=3 | pH=7 (odniesienia) | ||
| A | 100 | 100 | 100 | 0 | <1% |
| 1 | 79,5 | 14,5 | 8,7 | 0 | >35% |
| 1 | 17,0 | 13,0 | 5,4 | 0 | N.D. |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | >20% |
| 11 | 26,0 | 27,0 | 30,0 | 0 | N.D. |
| B | 95 | 95 | 90 | 0 | <5% |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100% |
N.D.: nie badano
Wyniki przedstawiono w tabeli I jako procent związków zhydrolizowanych w porównaniu do związków według przykładu A i przykładu B, które ulegają całkowitej hydrolizie przy wartościach pH pomiędzy 1 i 3.
Związki 1, 4, 7, 8 i 11 są dosyć trwałe przy wartościach pH począwszy od 2, gdyż przy wartości pH >2 ulega hydrolizie mniej 27% tych związków.
Wynika stąd, że związki, w których grupa R8 (we wzorze ogólnym I) nie oznacza atomu wodoru, nie ulegają całkowitej hydrolizie w cyklu A. Stabilność w kwaśnym środowisku żołądka związków według przykładu 1, 4, 8 umożliwia ich podawanie doustnie. Badania farmakokinetyczne tych związków (tabela 1) przeprowadzono u psów rasy Beagle. Związki 1, 4, 8 przejawia ją bezwzględną doustną biodostępność wyższą o odpowiednio ponad 35% (związek 1), 20% (związek 4) i 100% (związek 8), jako że bezwzględna biodostępność związków według przykładu A i przykładu B jest niższa niż 1% (przykład A) i 5% (przykład B).
Przy podawaniu doustnym związki nr 1 (patrz tabela II), jak również związki nr 4 i 7 (patrz tabela III) wykazują u psów rasy Beagle znaczące działanie nasenne.
2. Działanie nasenne u psów rasy Beagle: wpływ na stany czuwania/snu u psów rasy Beagle
Psy rasy Beagle trzymano w metalowych klatkach podłączonych za pomocą giętkich kabli do dwóch poligrafów Schwartzer ED24 wyposażonych w oprogramowanie Brainlab®.
Produkty badane i kontrolne podawano doustnie lub dożylnie za pomocą zgłębnika. Odczyty zbierano w 30 sekundowych cyklach dla czuwania, drzemki, snu falowego (sen lekki + sen głęboki) oraz snu w fazie REM. Kryteria te są zgodne z usta leniami Shetlona i in. (Shelton J., Nishino S., Vaught J., Dement W.C. i Mignot E. Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs. Sleep 19(1); 29-3S, 1996.), w oparciu o wzory częstotliwości i amplitudy EEG korowego (czołowo-czołowego), EMG (mięśnie górnej części szyi) i EOG (obustronne). W ciągu każdego 120 minutowego okresu obserwacji monitorowano również stałe za12
PL 193 450 B1 chowanie zwierzęcia. Aklimatyzacja psów trwała 5 dni. W celu naśladowania stresu podobnego do wywoływanego przez zgłębnik żołądkowy, razem z bolusami dożylnymi podawano doustnie mieszaninę woda/poli(glikol etylenowy) (50/50, objętościowo).
Czuwanie: obejmuje wszystkie zdarzenia, które przy niskim napięciu charakteryzowały się zapisem zmiennej częstotliwości, przy nie zahamowanej aktywności EMG. W okresie czuwania psy stoją, siedzą lub leżą z otwartymi oczami.
Senność: za stan drzemki uważa się, gdy psy leżą spokojnie z zamkniętymi oczami (50% lub więcej w jednym cyklu), a EEG korowe przedstawia ciągi wolnych fal (4 - 7Hz), bez wytwarzania wrzecion sennych. Fale synchroniczne o częstotliwości 4 - 7Hz i napięciu 50 - 100 μν pojawiają się w tle aktywności fal szybkich o niskim napięciu.
Aktywność EMG jest umiarkowanie zmniejszona w porównaniu do stanu czuwania.
Sen lekki = sen fal wolnych (sen lekki + sen głęboki) : psy są zrelaksowane w pozycji leżącej z łbem położonym pyskiem w dół. W śnie lekkim wykres EEG ma większą amplitudę niż w poprzednim stanie i we wrzecionach sennych (10 - 14 Hz) i/lub muszą występować kompleksy K, gdyż EOG wykazuje obecność wolnych ruchów gałek ocznych lub brak ruchu. Sen głęboki występuje wtedy, gdy wolne fale delta (<4Hz) stanowią 20 procent cyklu lub więcej.
REM: sen z szybkimi ruchami gałek ocznych; psy leżą, oczy mają zamknięte, z przerywanymi wyraźnymi szybkimi drgnięciami mięśni. Zapis EEG przedstawia fale niskiego napięcia o zmiennej częstotliwości obserwowane razem z szybkimi ruchami gałek ocznych i spadkiem aktywności EMG.
Podział i czas trwania stanów czuwania/snu mierzono u psów rasy Beagle po doustnym (i dożylnym dla związku według przykładu 1) podaniu placebo (nośnik = 10 ml mieszaniny etanol/PEG 400/woda; 10/40/50; objętościowo), związków według przykładu l, przykładu 4 i przykładu 7.
Wyniki przedstawiono w tabelach II i III jako czas trwania i okres utajenia poszczególnych stadiów.
Związki według przykładu l, przykładu 4 i przykładu 7 przejawiają silną aktywność nasenną, indukując sen charakteryzujący się wysoką proporcją snu o falach wolnych. Biorąc pod uwagę czas trwania i czas utajenia stadiów czuwania, drzemania i stadium snu falowego, wszystkie 3 związki indukują znaczące działanie nasenne.
T a b e l a II:
Stadia snu i utajenia w 120 minutowym okresie czasu obserwacji, po podaniu doustnie i dożylnie związku według przykładu l (próba) i samego nośnika (Placebo: 10 ml mieszaniny etanol/PEG/woda; 10/40/50; objętościowo)
| Średni (±S.D.) czas trwania stadiów u 8 psów (minuty) | Średnie (±S.D.) okresy utajenia po podaniu (minuty) | |||||||||
| Dawka (pmol/kg) | Spo- sób | Czuwa- nie | Sen- ność | SWS | REM | Sen | Senność | SWS | REM | |
| Placebo | doust- nie | 110,1 A (12,3) | 4,4 B (5,8) | 5,2 B (6,2) | 0,3 (0,9) | 9,9 C (12,3) | 86,2 A (34,9) | 94,6 A (34,9) | 116,2 (10,8) | |
| Związek według przykładu 1 | 2,5 | IV | 77,4 C (15,9) | 14,9 A (8,6) | 23,9 A (12,5) | 3,8 (3,9) | 42,6 A (15,9) | 33,0 C (13,0) | 49,4 C (18,1) | 79,9 (25,4) |
| 2,5 | doust- nie | 81,1 C (16,1) | 12,2 A (5,3) | 23,6 A (15,1) | 3,3 (3,4) | 39,1 A (16,1) | 49,1 B-C (25,7) | 56,3 B-C (25,0) | 82,9 (32,8) | |
| 5 | doust- nie | 79,7 C (18,4) | 14,3 A (4,6) | 23,0 A (13,1) | 3,1 (3,7) | 40,4 A (18,4) | 41,0 C (15,4) | 51,3 C (18,8) | 79,3 (33,3) | |
| 10 | doust- nie | 84,0 C (19,2) | 14,8 A (9,9) | 18,8 A (14,0) | 2,4 (3,5) | 36,1 A (19,4) | 49,6 B-C (24,1) | 64,0 B-C (30,5) | 101,9 (27,3) | |
| Anova | Efekt leczenia | p<0, 001 | p<0, 01 | p<0, 001 | nie traktowano | p<0, 001 | p<0,001 | p<0,001 | nie traktowano |
Test Student-Newman-Keuls: Średnie oznaczone taką samą literą (A, B lub C) nie różnią się znacząco
PL 193 450 B1
T a b e l a III:
Stadia snu i utajenia w 120 minutowym okresie czasu obserwacji, po podaniu doustnie związku według przykładu 4 (próba), przykładu 7 i samego nośnika (Placebo: 10 ml mieszaniny etanol /PEG/ woda; 10/40/50; objętościowo)
| Średni (±S.D.) czas trwania stadiów u 8 psów (minuty) | Średnie (±S.D.) okresy utajenia po podaniu (minuty) | |||||||||
| Dawka (pmol/kg) | Sposób | Czuwa- nie | Sen- ność | SWS | REM | Sen | Senność | SWS | REM | |
| Placebo | 0 | doust- nie | 98,2 (13,9) | 7,9 (4,3) | 12,4 (7,5) | 1,4 (3,2) | 21,8 (13,9) | 66,0 (24,3) | 79,8 (22,2) | 111,8 (17,7) |
| Związek według przykładu 4 | 10 | doust- nie | 73,8 (21,3) | 10,4 (3,9) | 31,5 (17,6) | 4,4 (4,5) | 46,3 (21,3) | 50,4 (19,8) | 58,1 (27,0) | 93,1 (26,3) |
| Anova | Efekt leczenia | p<0,01 | NS | p<0,01 | nie traktowano | p<0,01 | NS | p<0,05 | nie traktowano | |
| Placebo | 0 | doust- nie | 98,2 (13,9) | 7,9 (4,3) | 12,4 (7,5) | 1,4 (3,2) | 21,8 (13,9) | 66,0 (24,3) | 79,8 (22,2) | 111,8 (17,7) |
| Związek według przykładu 4 | 0 | doust- nie | 83,7 (25,1) | 13,0 (8,6) | 18,9 (14,7) | 4,4 (6,1) | 35,1 (25,8) | 59,0 (20,0) | 74,1 (26,3) | 91,1 (28,1) |
| Anova | Efekt leczenia | p<0,01 | NS | p<0,01 | nie traktowano | p<0, 01 | NS | p<0,05 | nie traktowano |
3. Działanie nasenne i uspokajające u kurcząt
Działanie nasenne i uspokajające pochodnych według wynalazku przygotowanych powyżej (wyniki badań przedstawiono w tabeli IV poniżej) porównywano, u 10 do 14-dniowych kurcząt ze szczepu JA657, z działaniem 3 produktów wzorcowych: diazepamu, soli sodowej pentobarbitalu i melatoniny, jak również dwóch związków o działaniu psychostymulacyjnym i właściwościach halucynogennych: 10-metoksyharmalanu i harmaliną, które są 3,4-dihydro-e-karbolinami. Zwierzęta poddano naprzemiennym naświetlaniom, składającym się z 12 godzin ciemności (od godziny 20,00 do 8,00) i 12 godzin naświetlania (od godziny 8,00 do 20,00). Temperatura otoczenia wynosiła 25°C w ciągu pierwszego tygodnia chowu kurcząt i 22°C począwszy od drugiego tygodnia. Światło pochodziło z lampy halogenowej (300 W) umieszczonej 30 cm nad podłogą wiwarium. Ciężar żywych kurcząt w trakcie badań mieścił się w zakresie od 85 do 120 g. Badania wykonywano pomiędzy godziną 14,00 a 15,00. Ptaki grupowano po 3 sztuki w identycznych wiwariach o wymiarach 30 cm x 50 cm x 30 cm. Produkty badane podawano domięśniowo w postaci roztworu w mieszaninie etanol/PEG 400/woda w proporcji 25/50/25 objętościowo) w główny mięsień piersiowy, w dawce 0,2 ml roztworu na 100 g żywej wagi. Dawki podawanych produktów badanych (nowe związki według wynalazku oraz substancje wzorcowe) wynosiły od 0,25 μmol do 2 μmol na 100 g żywej wagi. Placebo odpowiadało 0,2 ml mieszaniny etanol/PEG 400/woda w proporcji 25/50/25 objętościowo).
Roztwory badanych produktów w mieszaninie etanol/PEG 400/woda w proporcji 25/50/25 objętościowo) przygotowano przed zastosowaniem jako serię rozcieńczeń z roztworu macierzystego, uzyskanego z od 2,5 do 20 Limol dokładnie odważonego produktu, do którego kolejno dodawano 0,5 ml czystego etanolu, a następnie 1 ml PEG 400, mieszano za pomocą ultradźwięków, a następnie doprowadzano do objętości 2 ml za pomocą 0,5 ml wody destylowanej do iniekcji. Tabela IV przedstawia wyniki otrzymane po domięśniowym podaniu dawek od 0,25 do 2 μmol badanych produktów rozpuszczonych w 0,2 ml mieszaniny etanol/PEG 400/woda destylowana (25/50/25; objętościowo) na 100 g żywej wagi. Wstrzykiwaną objętość dostosowywano do każdego kurczęcia, jako funkcję jego aktualnej żywej wagi, przy dawce wyjściowej 0,2 ml na 100 g żywej wagi.
Obserwowano następujące parametry: aktywność lokomotoryczną i stan świadomości kurcząt w ciągu 2 godzin; tj. w czasie równoważnym 6 cyklom teoretycznym czuwania/snu u kurcząt w tym
PL 193 450 B1 wieku. Były one rejestrowane za pomocą kamery wideo przez 90 minut, przy czym pierwsze 30 minut odpowiadało czasowi adaptacji do urządzenia.
Wyniki testu wpływu nasennego i uspokajającego badanych produktów na aktywność dzienną 10 do 14-dniowych kurcząt pod danych stałemu naświetlaniu od urodzenia przez 48 godzin, a następnie naprzemiennemu naświetlaniu przez 12 godzin w ciągu dnia (od godziny 8,00 do 20,00) i pozostawianiu na 12 godzin w ciemności (od godziny 20,00 do 8,00) aż do dnia badania, przedstawiono w tabeli IV poniż ej. Badania prowadzano w ciągu dnia, w godzinach między 14,00 a 15,00.
Dla każdego badanego produktu wykonano szereg serii pomiarów dla partii składających się z 3 zwierząt, a każda wartość stanowiła średnią dla każdej partii 3 kurcząt. W przypadku, gdy numer partii był większy lub równa 2, przedstawione liczby stanowią średnią obserwowanych wartości granicznych.
T a b e l a IV
| Związek | Dawka ^mol/100 g) | Dawka (mg/kg) | FAT (minuty) | ST (minuty) | Czas uspokojenia (minuty) |
| Placebo | (24 partie) | ||||
| Melatonina | 0,5 | 1,16 | NA | 0 | Nie badano |
| 1 (5 partii) | 2,32 | NA | 0 | 16-36 | |
| 2 (5 partii) | 4,64 | NA | 0 | 47-105 | |
| Pentobarbital | 0,5 (3 partii) | 1,24 | NA | 0 | Nie badano |
| 1 | 2,48 | 1,3 | 36 | Nie badano | |
| Diazepan | 0,5 (4 partii) | 1,42 | 3-6 | 10-50 | Nie badano |
| 1 (10 partii) | 7X5 | 2-7 | 24-70 | 17-20 | |
| 2 (3 partii) | 5,69 | 2-5 | 81-100 | 14-15 | |
| 10-metoksy- harmalan | 1,4 | 3 | NA | 0 | 0 |
| Harmalina | 1,4 | 3 | NA | 0 | 0 |
| Przykład 1 | 0,25 | 0,74 | 10 | 16 | 15 |
| 0,50 | 1,48 | 9 | 18 | 17 | |
| 1 (8 partii) | 2,96 | 6-14 | 28-101 | 5-20 | |
| Przykład 3 | 0,75 | 2,32 | 12 | 23 | 1 |
| Przykład 4 | 0,25 | 0,86 | 10 | 9 | 17 |
| 0,50 | 1,72 | 12 | 11 | 8 | |
| 1 (4 partii) | 3,44 | 13-15 | 13-27 | 22-32 | |
| Przykład 5 | 0,75 | 2,44 | 12 | 10 | 10 |
| Przykład 6 | 1 | 3,24 | 8 | 102 | 5 |
| Przykład 7 | 0,5 | 1,56 | 8 | 28 | 10 |
| 3,12 | 5 | 35 | 30 | ||
| Przykład 8 | 2 | 5,97 | 15 | 15 | 37 |
| Przykład 9 | 1 | 3,07 | 11 | 43 | 16 |
| Przykład 11 | 0,5 | 1,80 | 9 | 20 | 8 |
| 1 | 3,60 | 8 | 25 | 24 | |
| Przykład 13 | 1 | 3,62 | 15 | 29 | 23 |
| Przykład 14 | 1 | 3,74 | 10 | 15 | 29 |
| Przykład 16 | 1 | 3,82 | 6,5 | 15 | 42 |
| Przykład 17 | 1 | 3,89 | 11 | 7 | 38 |
| Przykład 18 | 1 | 3,58 | 5 | 16 | 58 |
| Przykład 19 | 1 | 3,46 | 2 | 35 | 33 |
PL 193 450 B1
Objaśnienia:
NA: nie dotyczy, zwierzęta zachowywały świadomość przez cały czas obserwacji;
FAT: czas zasypiania, równy czasowi wymaganemu do przejścia ze stanu aktywnej świadomości do stanu nieświadomości;
ST: czas snu, równy czasowi trwania okresu spania od za śnięcia do obudzenia;
Czas uspokojenia: okres braku aktywności po obudzeniu, odpowiadający etapowi 2, zdefiniowanemu powyżej.
W warunkach przeprowadzanego badania (czasy podawania, w fazie naś wietlania zwierzą t, pomiędzy godziną 14,00 a 15,00) melatonina nie działała nasennie.
Na drodze poddawania kurcząt kolejnym naświetleniom na przemiennym i stałym doświadczalnie stwierdzono, że melatonina nie przejawia bezpośredniej aktywności nasennej, wynikającej z jej budoey. Jej działanie nasenne zależy od aktywności enzymu N-acetylotransferazy (NAT) w szyszynce kurczęcia, w czasie podawania melatoniny. Enzym NAT jest enzymem acetylującym. Domięśniowe podanie melatoniny przy obecności enzymu NAT w szyszynce kurczaka indukuje działanie nasenne o dużej intensywności (czas snu pomiędzy 250 a 300 minut dla dawki równej 1 μmol melatoniny (100 g żywej wagi). Melatonina jest zatem prekursorem acetylowanych metabolitów o bezpośrednim działaniu nasennym. Związki według wynalazku są analogami działających nasennie acetylowanych metabolitów melatoniny.
W przeciwieństwie do melatoniny wszystkie opisane powyżej pochodne związków według wynalazku wywierają bezpośrednie działanie nasenne i uspokajające, niezależne od czasu podania, tj. poziomu enzymu N-acetylotransferazy w CUN.
Uzyskane wyniki wskazują, że pochodne związków według wynalazku wywierają działanie nasenne, które jest silniejsze niż produktów wzorcowych (pentobarbitalu, melatoniny) i równe lub nawet silniejsze niż diazepamu.
Pochodne związków według wynalazku są zatem szczególnie przydatne do leczenia zaburzeń snu i chorób związanych z zaburzeniami aktywności melatoniny.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: ETCARBO7
Wzór: C18H20N2O2 M=296,36 g.mol-1
9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Sulfonian parametoksyfenylohydrazyny (5 g - 20,7 mmola) i N(4,4-dietoksybutylo)butanamid (4,6 g - 20,7 mmola) miesza no w dostępnym w handlu THF (85 ml), w kolbie o pojemności 500 ml. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia THF pod chłodnicą zwrotną i wkroplono kwas octowy (25 %) (35 ml). Klarowną żółtą mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pomiędzy 80 i 85°C. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby Erlenmeyer'a o pojemności 2 litrów i alkalizowano przez dodanie nasyconego roztworu węglanu sodu (~100 ml) pH >7. Fazę organiczną dekantowano i fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono i kolejno przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu (70 ml) i wodą (70 ml). Otrzymaną fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem aż do pojawienia się kryształów (~5 ml octanu etylu). Po rozcieńczeniu eterem dietylowym (50 ml) roztwór pozostawiono przez noc w chłodziarce. Kryształy otrzymano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)butanamid (3,3 g - R=61%).
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)butanoamidu prowadzi do 1-propylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
PL 193 450 B1
Metoda 1:
Kwas akrylowy (0,71 ml, 1,1 równoważnika) dodano do roztworu 1-propylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (2,34 g) w DMF (20 ml). Następnie wkroplono azydek difenylofosforylu (2,1 ml, 1,06 równoważnika) rozpuszczony w DMF (3 ml), a następnie trietyloaminę (2,85 ml, 2,1 równoważnika). Po rekrystalizacji z octanu etylu uzyskano 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on (1,6 g, 56%).
Metoda 2:
Kwas akrylowy (1 równoważnik) rozpuszczony w ksylenie dodano do roztworu 1-propylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny w ksylenie. Kolbę reakcyjną zaopatrzono w rozdzielacz wodny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia ksylenu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie ksylen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono jak opisano powyżej.
NMR: 1H (CDCl3) : 1,29(t, 3H); 2,44 i 2,54(2m, 6H); 2,86(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd 2,4 i 8,7Hz, 1H); 6,95(d 2,4Hz, 1H); 7,27(d 8,7Hz, 1H); 8,04(szeroki s, 1H)
Widmo masowe: m/z: 296(M+.), 281(100)
Dokładna waga: obliczono 296,1524 znaleziono 296,1545
Temperatura topnienia: 223°C
P r z y k ł a d 2: HECARBO7
Wzór: C22H28N2O2 M=352,17 g. mol-1
9-metoksy-1-heksylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-d] chinolizyn-4-on
Wytwarzanie :
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)octanamidu prowadzi do 1-heptylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Kwas akrylowy (1 równoważnik) rozpuszczony w ksylenie dodano do roztworu 1-heptylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny w ksylenie. Kolbę reakcyjną zaopatrzono w a rozdzielacz wodny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia ksylenu pod chłodnicą zwrotną przez 46 godzin. Następnie ksylen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z octanu etylu.
NMR: 1H (CDCl3) : 0,92(t, 3H); 1,42 (m, 8H); 2,40(t, 2H); 2,50(m, 4H); 2,56(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd 2,4 i 8,7Hz, H); 6,94 (d 2,4Hz, 1H); 7,23(d 8,7Hz, 1H); 8,04 (szeroki s, 1H)
Widmo masowe:
m/z: 352(M+.), 281(100)
Temperatura topnienia: 140°C
P r z y k ł a d 3: IPCARBO7:
Wzór: C19H22N2O2 M=310,39 g.mol-1
9-metoksy-1-izopropylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-d]-chinolizyn-4-on
PL 193 450 B1
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolylo)etylo)-3-metylobutanamidu prowadzi do 1-izobutylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Kwas akrylowy (1 równoważnik) rozpuszczony w ksylenie dodano do roztworu 1-izobutylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny w ksylenie. Kolbę reakcyjną zaopatrzono w rozdzielacz wodny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia ksylenu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Następnie ksylen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z octanu etylu.
NMR: 1H (CDCl3) : 1,20(d, 6H); 2,35 i 2,47(2m, 4H); 2,87(t, 2H); 3,38(m, 1H); 3,86(s, 3H); 4,06(t, 2H); 6,87(dd 2,4 i 9Hz, 1H); 6,95(d 2,4Hz, 1H); 7,32(d 9Hz, 1H);
Widmo masowe: m/z: 310(M+.), 295(100)
Temperatura topnienia: 251-252°C
P r z y k ł a d 4: PHCARBO7
Wzór: C22H20N2O2 M=344,41 g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)-2-fenyloacetamidu prowadzi do 1-benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Kwas akrylowy (0,75 ml, 1,1 równoważnika) dodano do roztworu 1-benzylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (2,8 g) w DMF (20 ml). Następnie wkroplono azydek difenylofosforylu (2,1 ml, 1,06 równoważnika) rozpuszczony w DMF (3 ml), a następnie trietyloaminę (2,85 ml, 2,1 równoważnika). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol), uzyskano 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on (1,6 g, 56%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,71(m, 4H); 2,91(t, 2H); 3,83(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,76(dd 2,4 i 8,7Hz, 1H); 6,84(d 8,7Hz, 1H); 6,90(d 2,4Hz, 1H); 6,93 (szeroki s, 1H); 7,42 i 7,50(m, 5H)
Widmo masowe:
m/z: 344(M+.) (100), 253
Temperatura topnienia: 235°C
P r z y k ł a d 5: CO2ETCARBO7
Wzór: C19H20N2O4 M=340,37 g.mol-1
1-karboetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego 3-((2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)amino)-3-oksopropionianu etylu prowadzi do odpowiadającej karboliny.
PL 193 450 B1
Roztwór wodorotlenku sodu (1N, 3 ml) dodano do roztworu karboliny (800 mg) otrzymanego w benzenie (10 ml), a następnie dodano wodorosiarczan tetrabutylamoniowy (0,1 równoważnika). Następnie dodano chlorek akryloilu (0,27 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę pozostawiono do powrotu do temperatury pokojowej przez noc. Produkt oddzielono na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol) i otrzymano 1-karboetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindiolo[2,3-a]chinolizyn-4-on.
NMR: 1H (CDCl3) : 1,42(t, 3H); 2,60(t, 2H); 2,85(t, 2H); 2,97(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,30(t, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,96(d 2,1Hz, 1H); 7,01(dd 2,1 i 7,5Hz, 1H); 7,35(d 7,5Hz, 1H);
Widmo masowe: m/z: 340(M+·), 294(100)
Temperatura topnienia: 174-175°C
P r z y k ł a d 6: 6ETETCARBO7
Wzór: C20H24N2O2 M=324,42 g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1,10-dietylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-6-etylo-1H-3-indolilo)etylo)butanoamidu prowadzi do 7-etylo-1-propylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Kwas akrylowy (0,22 mi, 1,1 równoważnika) dodano do roztworu 7-etylo-1-propylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (764 mg) w DMF (20 ml). Następnie wkroplono azydek difenylo-fosforylu (1,06 równoważnika) rozpuszczony w DMF (3 ml), a następnie trietyloaminę (2,1 równoważnika). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol) uzyskano 9-metoksy-1,10-dietylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on (28%).
NMR: 1H (CDCl3): 1,26(m, 6H); 2,41 i 2,58(2m, 6H); 2,70(q, 2H); 2,87(t, 2H); 3,87(s, 3H); 4,07(t, 2H); 6,86(13, 1H); 7,19(s, 1H); 8,33 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe: m/z: 324(M+.), 309(100)
Temperatura topnienia: 204°C
P r z y k ł a d 7: ETCARBO7S
Wzór: C18H20N2OS M=312,42 g. mol-1
9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]-chinolizyno-4-tion
Wytwarzanie:
Odczynnik Lawesson'a (0,5 mmola) dodano porcjami, w temperaturze 110°C, do roztworu 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (300 mg, 1,01 mmola) w bezwodnym toluenie (15 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent 99/1 chloroform/metanol) i uzyskano 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyno-4-tion (60% wydajności).
PL 193 450 B1
NMR: 1H (CDCl3): 1,32(t, 3H); 2,32(t, 2H), 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,S9(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd 2,4 i 8,7Hz, 1H); 6,98(d 2,4Hz, 1H); 7,34(d 8,7Hz, 1H); 8,11 (szeroki s, 1H)
Widmo masowe:
m/z: 312 (M+.) (100), 297
Temperatura topnienia: 118°C
P r z y k ł a d 8: ETDHCARBO7
Wzór: C18H22N2O2 M=298,38 g.mol-1
9-metoksy-1-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]-chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (500 mg) i pallad na węglu kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,1,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (500 mg) w etanolu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 9-metoksy-1-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on (76%).
NMR: 1H (CDCl3) : 0,79(t, 3H); 1,13(2m, 2H); 1,95(m, 2H); 2,20(m, 1H); 2,45(m, 2H); 2,77(m, 2H); 3,87(s, 3H); 4,88(s, 1H); 5,09(m, 1H); 6,78(dd 2,4 i 8,7Hz, 1H); 6,92(d 2,4Hz, 1H); 7,25(d 8,7Hz, 1H); 8,77(szeroki s, 1H)
Temperatura topnienia: 207°C
P r z y k ł a d 9: ETNAPH7
Wzór: C20H21NO2 M=307,39 g.mol-1
11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo(f)pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on
Wytwarzanie:
POCl3 (4,6 ml) dodano do ogrzewanego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu N-(2-(7-metoksy-naft-1-ylo)etylo)butanoamidu (2,27 g, 11,1 mmola) w toluenie (80 ml). Po 3 godzinach toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w roztworze KOH (40%). Następnie mieszaninę ekstrahowano EtOAc (x3). Po osuszeniu fazy organicznej nad MgSO4, rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt reakcji rozpuszczono DMF (5 ml) i następnie dodano kwas akrylowy (0,94 ml, 1,2 równoważnika). Następnie wkroplono azydek difenylofosforylu (2,7 ml, 1,1 równoważnika) rozpuszczony w DMF (3 ml), a następnie trietyloaminę (3,67 ml, 2,6 równoważnika) 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on (329 mg) otrzymano metodą rekrystalizacji z mieszaniny 20/80 EtOAc/P.E.
NMR: 1H (CDCl3) : 1,17(t, 3H); 2,38(m, 4H); 2,58(t, 2H); 3,16(t, 2H); 3,82(t, 2H); 3,95(s, 3H); 7,17(dd, 1H); 7,29(d, 1H); 7,33(d, 1H); 7,66(d, 1H); 7,76(d, 1H)
Temperatura topnienia: 105-107oC
PL 193 450 B1
Wzór: C24H21NO2
P r z y k ł a d 10: PHNAPH7
M=355,43 g.mol-1
Budowa:
3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolin-8-on
Wytwarzanie:
POCl3 (1,4 ml) dodano do ogrzewanego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu N-(2-(7-metoksy-naft-1-ylo)etylo)fenyloacecamidu (600 mg) w toluenie (100 ml). Po 3 godzinach toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w roztworze KOH (40%). Następnie mieszaninę ekstrahowano EtOAc (x3). Po osuszeniu fazy organicznej nad MgSO4 rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt reakcji rozpuszczono DMF (4,5 ml) i następnie dodano kwas akrylowy (0,15 ml, 1,1 równoważnika). Następnie wkroplono azydek difenylofosforylu (0,45 ml, 1,1 równoważnika) rozpuszczony w DMF (1 ml), a następnie trietyloaminę (0,55 ml, 2,1 równoważnika). Uzyskano 3-metoksy-11-fenylo-5,6,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on (170 mg, wydajność = 25%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,70(m, 4H) : 3,32(t, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,94(s, 3H); 6,74 to 7,60(10H)
Temperatura topnienia: 152-154°C
P r z y k ł a d 11: PHCARBO7S
Wzór: C22H20NOS M=360,47 g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-[beta]chinolizyno-4-tion
Wytwarzanie:
Odczynnik Lawesson'a (180 mg, 0,47 mmola) dodano porcjami, w temperaturze 110°C, do roztworu 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (164 mg, 0,47 mmola) w bezwodnym toluenie (10 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chloroform) i uzyskano 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo(2,3-a]chinolizyno-4-tion (130 mg, 76% wydajności).
NMR: 1H (CDCl3) : 1,32(t, 3H); 2,32(t, 2H), 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd 2,4 i 8,7Hz, 1H); 6,98(d 2,4Hz, 1H); 7,34(d 8,7Hz, 1H); 8,11(szeroki s, 1H)
Temperatura topnienia: 180°C
PL 193 450 B1
Wzór: C18H18N2OS
P r z y k ł a d 12: DEETCARBO7S M=310,41 g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1-etylo-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]-chinolizyno-4-tion
Wytwarzanie:
Tert-butanolan potasu (665 mg, 5,9 mmola) dodano do roztworu 9-metoksy-1-etylo-2,3,A,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyno-4-tionu (500 mg, 1,6 mmola) w DMF (42 ml). Po umieszczeniu aparatury reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę mieszano pod normalnym ciśnieniem tlenu przez noc. Następnie kolejno dodano wodę (15 ml) i stężony kwas chlorowodorowy (3 ml). Roztwór przechowywano w chłodziarce przez 4 godziny. Po odsączeniu otrzymano 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-tion (150 mg, wydajność = 30%).
NMR: 1H (CDCl3): 1,38(t, 3H), 2,93(q, 2H), 3,06(t, 2H), 3,90(s, 3H), 5,06(t, 2H), 7,03(d+s, 2H), 7,19(d, 20 7,38{d, 1H), 7,62(d, 1H), 8,43(szeroki s, 1H)
Widmo masowe:
m/z: 310 (M+.), 295, 155
Temperatura topnienia: 212°C
P r z y k ł a d 13: FPHCARBO7
Wzór: C22H19N2O2F M=362,40 g.mol-1
9-metoksy-1-(p-fluorofenylo)-2,3,4,6,1,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N-[2'-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo]-2-(p-fluorofenylo)acetamidu (1,15 g, 3,5 mmola), dała 1-(parafluorobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolinę (1,06 g), którą rozpuszczono bezpośrednio w bezwodnym dimetylformamidzie (DMF) (10 ml). Tę mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i kolejno dodano kwas akrylowy (0,24 ml, 3,5 mmola), azydek difenylofosforylu ((PhO)2P(O)N3) (0,74 ml, 3,5 mmola) w roztworze w DMF (2 ml), kroplami, i trietyloaminę (1 ml, 7,8 mmola). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (chloroform), uzyskano 9-metoksy-1-(p-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (750 mg, wydajność = 58%)
NMR: 1H (CDCl3): 2,71(m, 4H), 2,89(t, 2H), 3,82(s, 3H), 4,19(t, 2H), 6,77(dd, 9 Hz i 3Hz, 1H), 6,9-7,20 i 7,38 (3m, 7H)
Widmo masowe:
m/z: 362 (M+.), 319, 253
Temperatura topnienia: 191°C
PL 193 450 B1 Wzór: C23H22N2O3
P r z y k ł a d 14: ANCARBO7
M=374,43g.mol-1
9-metoksy-1-(p-metoksyfenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-d]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N-[2'-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo]-2-(p-metoksyfenylo)acetamidu (800 mg, 2,1 mmola), dała 1-(pararetoksybenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karbolinę, którą rozpuszczono bezpośrednio w bezwodnym dimetylformamidzie (DMF) (10 ml). Tę mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i kolejno dodano kwas akrylowy (0,15 ml, 2,2 mmola), azydek difenylofosforylu ((PhO)2P(O)N3) (0,45 ml, 2 mmola) w roztworze w DMF (2 ml), kroplami, i trietyloaminę (0,53 ml, 4 mmola). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (chloroform), uzyskano 9-metoksy-1-(p-metoksyfenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (213 mg, wydajność =27%).
NMR: 1H (CDCl3): 2,67(m, 4H), 2,90(t, 6Hz, 2H), 3,83(s, 3H), 3,91(s, 3H), 4,20(t, 6Hz, 2H), 6,77, 6,88, 7,04 i 7,33(m, 7H)
Widmo masowe:
m/z: 374 (M+. 100), 359, 253, 187
Temperatura topnienia: 154-155°C
P r z y k ł a d 15: DMACARBO7
Wzór: C24H25N3O2 M=387,48g.mol-1
9-metoksy-1-(p-dimetylaminofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N-[2'-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo]-2-(p-dimetyloaminofenylo)-acetamidu prowadzi do 1-(paradimetyloaminobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny, którą rozpuszczono bezpośrednio w bezwodnym dimetyloformamidzie (DMF).
Tę mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i kolejno dodano kwas akrylowy, azydek difenylofosforylu ((PhO)2P(O)N3) w roztworze w DMF, kroplami i trietyloaminę. Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (chloroform), uzyskano 9-metoksy-1-(p-dimetyloaminofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindoio[2,3-a]-chinolizyn-4-on.
NMR: 1H (CDCl3): 2,69(m, 4H), 2,89(t, 2H), 3,04(s, 6H), 3,82(s, 3H), 4,20(t, 2H), 6,80(m, 3H), 6,89(m, 2H), 7,25(d, 2H), 7,29 (szeroki s, 1H)
Widmo masowe: m/z: 387 (M+.), 194, 142, 134 (100)
PL 193 450 B1 Wzór: C21H19N3O2
P r z y k ł a d 16: PYRCARBO7
M=345,40 g.mol-1
9-metoksy-1-(piryd-2'-ylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-d]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)-2-(piryd-2-ylo)-acetamidu (1,2 g - 3,9 mmola) prowadzi do 1-(2-pirydylometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Do roztworu 1-(2-pirydylometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (760 mg - 2,6 mmola) w DMF (9 ml), dodano kwas akrylowy (0,18 ml). Nastę pnie dodano kroplami azydek difenylofosforylu (0,55 ml) w roztworze w DMF (3 ml), następnie trietyloaminę (0,75 ml).
Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (Chloroform/metanol), uzyskano 9-metoksylo-1-(piryd2'-ylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on (230 mg - 17,5%).
NMR: 1H (CDCl3): 2,73(m, 2H); 2,85(m, 2H); 2,94(t, 2H); 3,18(3, 3H), 4,24(t, 2H); 6,85(dd 2,4 i 9Hz, 1H); 6,93(d 2,4Hz, 1H); 7,10(d 9Hz, 1H); 7,30(dd, 1H); 7,45(d, 7,80(dd, 1H); 8,75(d, 1H)
Widmo masowe:
m/z: 345(M+-, 100), 330, 316, 302
Temperatura topnienia: > 260°C
P r z y k ł a d 17: NPHCARBO7
Wzór: C23H19N3O4 M=309,41 g.mol-1
9-metoksy-1-p-nitrofenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)-2-p-nitrofenylo-acetamidu (360 mg - 1 mmol) prowadzi do 1-(paranitrobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Do roztworu 1-(paranitrobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny w DMF (10 ml) dodano kwas akrylowy (0,07ml). Następnie dodano kroplami azydek difenylofosforylu (0,21 ml) i następnie trietyloaminę (0,26 ml). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent AcOEt/EP - 50/50), uzyskano 9-metoksy-1-p-nitrofenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo(2,3-d]chinolizyn-4-on (163 mg-41%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,75(m,4H); 2,92(t, 2H); 3,82(3, 3H); 4,17(t,2H); 6,80(dd 3 et 9Hz, 1H); 6,90(d 3Hz, 1H) ; 6,92(d 9Hz, 1H); 7,59(d, 9Hz, 1H); 8,32(, 9Hz, 1H).
Temperatura topnienia: 138-140°C
P r z y k ł a d 18: TOLCAKBO7
Wzór: C23H22N2O2 M=353,43 g.mol-1
PL 193 450 B1
Budowa:
9-metoksy-1-p-tolilo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego N1-(2-(5-metoksy-1H-3-indolilo)etylo)-2-p-tolilo-acetamidu (2,12 mg - 6,6 mmola) prowadzi do 1-(parametylobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny.
Do roztworu 1-(parametylobenzylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny w DMF (15 ml) dodano kwas akrylowy (0,46 ml). Następnie dodano kroplami azydek difenylofosforylu (1,4 ml) i następnie trietyloaminę (1,75ml). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol), uzyskano 9-metoksy-1-p-tolilo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on.
NMR: 1H (CDCl3): 2,46(s, 3H); 2,73(m, 4H); 2,88(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,75(dd 2 et 9Hz, 1H); 6,84(d 9Hz, 1H); 6,88(d 2Hz, 1H); 7,03(s duży, 1H); 7,30(m, 4H)
Temperatura topnienia: 198°C
P r z y k ł a d 19: PHDHCARBO7
Wzór: C22H22N2O2 M=346,42 g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (900 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a)chinolizyn-4-onu (2,4 g) w mieszaninie octan etylu - etanol 1/1 (160 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru.
Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (2,3 g, wydajność = 95%).
NMR: 1H(CDCl3): 2,05(m, 1H), 2,28(m, 1H), 2,47(m, 2H), 2,74(m, 1H), 2,97(m, 2H), 3,81 (m+s, 4H), 5,18(m, 2H), 6,71(dcl, 2,4 Hz i 9Hz, 1H), 6,89(d, 2,4Hz, 1H), 6,93(d, 9Hz, 1H), 7,25(m, 5H),
7,5(szeroki s, 1H).
Widmo masowe: m/z: 346 (M+.), 242, 200.
Temperatura topnienia: 162°C
P r z y k ł a d 20: FPHDHCARBO7
Wzór: C22H21N2FO2 M=364,41 g.mol-1
PL 193 450 B1
9-metoksy-1-(parafluorofenylo)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (50 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-(parafluorofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (64 mg) w octanie etylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 9-metoksy-1-(parafluorofenylo)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on (21 mg, wydajność=33%).
NMR: 1H (CDCl3): 2,05(m, 1H), 2,40(m, 3H), 2,74(m, 1H), 2,90(m, 2H), 3,80(1s + 1m, 4H), 5,19(m, 2H), 6,71(dd, 2,4 i 9Hz, 1H), 6,92(m, 3H), 6,97(d, 8,7Hz, 1H), 7,18(m, 2H), 7,52 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 21: PHDHNAPH7
Wzór: C24H23NO2 M=357,45 g.mol-1
3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (20 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on (30 mg) w octanie etylu (15 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on (25 mg, wydajność = 83%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,14(m, 1H), 2,48 do 3,16(m, 5H), 3,13(d, 15,6Hz, 1H), 3,94(m+s, 4H), 5,16(ddd, 12,8Hz, 5,1 Hz i 2,1 Hz, 1H), 5,28(d, 4,4Hz, 1H), 6,89 to 7,13(m, 8H), 7,55(d, 8,5Hz, 1H), 7,62(d, 9,6Hz, 1H).
Widmo masowe:
m/z: 357 (M+.), 329, 253, 211
Temperatura topnienia: 175°C
PL 193 450 B1
Wzór: C20H23NO2
P r z y k ł a d 22: ETDHNAPH7
M=309,40g.mol-1
11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo[f]-pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (30 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-onu (74 mg) w octanie etylu (25 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowanie rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 3-metoksy-11-etylo-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on (50 mg, wydajność = 67%).
NMR: 1H (CDCl3) : 0,73(t, 6,8Hz, 3H), 1,08(m, 2H), 2,05(m, 2H), 2,30 do 3,05(m, 5H), 3,16(d, 16,0Hz, 1H), 3,96(s, 3H), 5,02 (szeroki s, 1H), 5,17(ddd, 12,4Hz, 4,4 Hz i 16Hz, 1H), 7,12 to 7,21(m, 3H), 7,67(d, 8,6Hz, 1H), 7,73(d, 8,6Hz, 1H).
Widmo masowe:
m/z: 309 (M+.), 253, 225, 211.
Temperatura topnienia: 206°C
P r z y k ł a d 23: ANIDHCARBO7
Wzór: C22H23N3O2 M=361,45g.mol-1
9-metoksy-1-paraaminofenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (50 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-paranitrofenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (91 mg) w octanie etylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 9-metoksy-1-paraaminofenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on (37 mg, wydajność 44%).
NMR: 1H (CDCl3): 1,95(m, 1H), 2,28(m, 1H), 2,40(m, 2H), 2,90(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,80(m, 3H), 4,20 (szeroki s, 2H), 5,20(m, 2H), 6,49(d, 8,3Hz, 1H), 6,65(dd, 8,7Hz, 2,4Hz, 1H), 6,83(d, 2,4Hz, 1H), 6,90(d, 8,4Hz, 1H), 6,95(d, 8,7Hz, 1H).
Widmo masowe:
m/z: 361 (M+.), 242, 200, 181.
Temperatura topnienia: 165-166°C
PL 193 450 B1
Wzór: C22H22N2OS
P r z y k ł a d 24: PHDHCARBO7S
M=362,48g.mol-1
Budowa:
9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizyno-4-tion
Wytwarzanie:
Do 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (520 mg) w bezwodnym toluenie (50 ml) dodano mał ymi porcjami odczynnik Lawesson'a (640 mg), w temperaturze 110°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na SiO2 (eluent chloroform/metanol, 99/1), otrzymując 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoio[2,3-a]chinolizyno-4-tion (160 mg, wydajność 30%).
NMR: 1H (CDCl3) : 1,95(m, 1H), 2,20(m, 1H), 2,72(dd, 12Hz, J=2,8Hz, 1H), 2,97(m, 3H), 3,41(m, 1H), 3,80(m+s, 4H), 5,33(d, J=4Hz, 1H), 5,93(dd, 5,1Hz i 1,3Hz, 1H), 6,71(dd, 8,7Hz i 2,4Hz, 1H), 6,83(d, 2,4Hz, 1H), 6,94(d, 8,7Hz, 1H), 7,20(m, 5H).
Temperatura topnienia: 242-244°C
P r z y k ł a d 25: ETNAPH7S
Wzór: C20H21NOS M=323,45g.mol-1
11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolino-8-tion
Wytwarzanie:
Do 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-onu (45 mg) w bezwodnym toluenie 10 (10 ml) dodano mał ymi porcjami odczynnik Lawesson'a (70 mmoli), w temperaturze 110°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na SiO2 (eluent dichlorometan) otrzymując 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolino-8-tion (32 mg, wydajność 70%).
NMR: 1H (CDCl3) : 1,14(t, 7,3Hz, 3H), 2,35(m, 4H), 3,13(t, 7,7Hz, 2H), 3,25(t, 6Hz, 2H), 3,99(s, 3H), 4,27(t, 6Hz, 2H), 7,19(dd, 8,5 i 2,4Hz, 1H), 7,28(m, 2H), 7,67(d, 8,5Hz, 1H), 7,76(d, 8,9Hz, 1H).
Temperatura topnienia: 164-166°C
PL 193 450 B1
Wzór: C24H21NOS
P r z y k ł a d 26: PHNAPH7S
M=371,49 g.mol-1
3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolino-8-tion
Wytwarzanie:
Do 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-onu (50 mg) w bezwodnym toluenie (10 ml) dodano, odczynnik Lawesson'a (66 mg), w temperaturze 110°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na SiO2; (dichlorometan) otrzymując 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolino-8-tionu (37 mg, wydajno ść 74%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,71(t, 7,8Hz, 1H), 3,36(m, 4H), 3,97(s, 3H), 4,36(t, 6,2Hz, 1H), 6,66(d, 8,5Hz, 1H), 7,18(m, 8H), 1,63(d, 8,7Hz, 1H).
Temperatura topnienia: 136°C
P r z y k ł a d 27: ETDHCARBO7S
Wzór: C18H22N2OS M=314,44 g.mol-1
Budowa:
1-etylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion
Wytwarzanie:
Do 1-etylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-onu (262 mg) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodano małymi porcjami odczynnik Lawesson'a (208 mg) w temperaturze 110°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowaniu toluenu, produkt wydzielono metodą kolumnowej chromatografii na SiO2 (eluent chloroform/metanol, 99/1) otrzymując 1-etylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion (30 mg, wydajność 11,5%).
NMR: 1H (CDCl3) : 0,81(t, 3H), 1,06(m, 2H), 1,90(m, 2H), 2,30(m, 1H), 2,80(m, 5H), 3,85(s, 3H), 4,94(s, 1H), 6,08(m, 1H), 6,87(dd, 2,4 i 8,7Hz, 1H), 6,96(d, 2,4Hz, 1H), 7,26(d, 8,7Hz, 1H), 7,82(s duży, 1H).
Temperatura topnienia: 124°C
PL 193 450 B1 Wzór: C19H22N2O4
P r z y k ł a d 28: CO2ETDHCARBO7
M=342,39 g.mol-1
1-karboetoksy-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (10 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 1-karboetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (50 mg) w octanie etylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu. Uzyskano 1-karboetoksy-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (30 mg, wydajność=60%).
NMR: 1H (CDCl3): 1,02(t, 3H), 2,15(m, 2H), 2,85(m, 8H), 3,35(m, 1H), 3,85(3, 3H), 4,05(t, 2H), 5,08(m, 2H), 6,82(dd, 8,7 i 2,4Hz, 1H), 6,92(d, 2,4Hz. 1H), 7,21(d, 8,7Hz, 1H), 8,24 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe:
m/z: 342 (M+.), 286, 269, 240, 199.
Temperatura topnienia: 213°C
P r z y k ł a d 29: TOLDHCARBO7
Wzór: C23H24N2O2 M=360,46 g.mol-1
9-metoksy-1-paratolilo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-d]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (50 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-paratolilo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (55 mg) w octanie etylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu, uzyskując 9-metoksy-1-paratolilo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (32 mg, wydajność 58%).
NMR: 1H (CDCl3) : 2,04(m, 1H), 2,23(m, 1H), 2,29(s, 3H), 2,46(m, 2H), 2,74(m, 1H), 2,94(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,80(s, 3H), 5,20(m, 1H), 5,24(d, 1H), 6,71(dd, 2,4Hz i 8,7Hz, 1H), 6,87(d, 2,4Hz, 1H), 6,93(d, 8,7Hz, 1H), 7,08(d, 8,0Hz, 2H), 7,16(d, 8,0Hz, 2H), 7,2(1H, NH).
PL 193 450 B1
P r z y k ł a d 30 Wzór: C23H24N2O3
ANDHCARBO7 M=376,46 g.mol-1
9-metoksy-1-paraanisylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindoio-[2,3-d]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Wodorowęglan sodu (50 mg) i pallad na węglu drzewnym kolejno dodano do roztworu 9-metoksy-1-paraanisylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-onu (43 mg) w octanie etylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Po przesączeniu i odparowanie rozpuszczalnika, surowy produkt krystalizowano z octanu etylu, uzyskując 9-metoksy-1-paraanisylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizyn-4-on (24 mg, wydajność 56%).
NMR: 1H (CDCl3): 2,05(m, 1H), 2,25(m, 1H), 2,46(m, 2H), 2,74(d, 1H), 2,54(m, 2H), 3,68(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,80(s, 3H), 5,14(m, 1H), 5,23(d, 5,5Hz, 1H), 6,72(dd, 2,4 i 8,7Hz, 1H), 6,82(d, 8,7Hz, 2H), 6,87(d, 2,4Hz, 1H), 6,96(d, 8,7Hz, 1H), 7,17(d, 8,7Hz, 2H).
Temperatura topnienia: 242°C
P r z y k ł a d 31: DIETCARBO7
Wzór: C20H26N2O2 M=326,43 g.mol-1
1,1-dietylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizyno-4-on
Wytwarzanie:
5-metoksytryptaminę (494 mg - 2,59 mmola) i (-4-etylo-4-formylo)kapronian etylu (522 mg - 2,61 mmola) mieszano w toluenie dostępnym w handlu (27 ml), w kolbie o pojemności 50 ml. Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia toluenu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu, toluen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano kwas octowy (1 ml). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia kwasu octowego pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu dodano wodę (25 ml) i wytrącono ciało stałe. To ciało stałe rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Uzyskaną fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem.
Po wydzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent chloroform/metanol 97,5/2,5) otrzymano 1,1-dietylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-on (200 mg, wydajność 23 %).
NMR: 1H (CDCl3) : 0,73(t, 7,5Hz, 3H), 1,02(q, 7,5Hz, 1H), 1,18(t, 7,5Hz, 3H) 1,50(q 7,5Hz, 1H), 1,60(m, 1H), 1,80(m, 4H), 2,49(m, 1H), 2,76(m, 3H), 3,85(3, 3H), 4,83(s, 1H), 5,17(m, 1H), 6,64(dd, 2,3 i 8,7Hz, 1H), 6,85(d, 2,3Hz, 1H), 7,24(d, 8,7Hz, 1H), 7,77(s broad , 1H).
Temperatura topnienia: 229°C
PL 193 450 B1 Wzór: C21H24N2O4
P r z y k ł a d 32: ETCARBO7TL
M=368,43 g.mnol-1
(65)-6-karboetoksy-9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on
Wytwarzanie:
Reakcja Bischler-Napieralskiego estru etylowego N1-(butyrylo)-5-metoksy-(L)-tryptofanu (2,1 g) prowadzi do (3S)-1-propylo-3-karboetoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (1,5 g). Do roztworu (3S)-1-propylo-3-karboetoksy-6-metoksy-3,4-dihydro-2-karboliny (1,5 g) w DMF (20 ml) dodano kroplami kolejno kwas akrylowy (0,35 ml), azydek difenylofosforylu (1 ml) i trietyloaminę (2 ml). Po rozdzieleniu na żelu krzemionkowym (eluent - octan etylu/eter naftowy - 30/70), uzyskano (65)-6-karboetoksy-9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on (400 mg - 17%).
NMR: 1H (CDCl3) : 1,1(t, 3H), 1,25(t, 3H), 2,3(m, 1H), 2,62(m,5H), 3,08(dd, 6 i 16Hz, 1H), 3,53(d, 16Hz, 1H), 3,85(s, 3H), 4,03(m, 2H), 6,00(d, 6Hz, 1H), 6,85(dd, 2,3 i 8,7Hz, 1H), 6,94(d, 2,3Hz, 1H), 7,24(d, 8,7Hz, 1H), 8,13 (s szeroki, 1H)
Temperatura topnienia: 192°C
Claims (32)
- Zastrzeżenia patentowe w którymR2 oznacza (C1-C6) alkoksyl i korzystnie metoksyl,R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil i korzystnie metyl,R8 oznacza (C1-C6) alkilooksykarbonyl, pirydyl, (C1-C6) alkil ewentualnie podstawiony przez (C1-C6) alkil, lub fenyl ewentualnie podstawiony przez (C1-C6) alkil, halogenek, nitro, amino, dialkiloamino, przy czym grupy alkilowe są w C1-C6 lub (C1-C6) alkilooksyl,X oznacza korzystnie dwuwartościowy rodnik o wzorze:\Ν—Η —HQ=CH— / lub lubPL 193 450 B1R11 oznacza korzystnie atom tlenu lub atom siarki,R14 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkoksykarbonyl,R15 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil.
- 2. Pochodne według zastrz. 1, w których R8 oznacza etyl, heksyl, izopropyl, fenyl, fluorofenyl, metoksyfenyl, aminofenyl, dimetyloaminofenyl, nitrofenyl, p-metylofenyl, etoksykarbonyl, grupę pirydynową.
- 3. Pochodne według zastrz. 1 wybrane spośród następujących pochodnych:1. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,2. 9-metoksy-1-heksylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on,3. 9-metoksy-1-izopropylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 4. 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-chinolizyn-4-on,
- 5. 1-karboetoksy-9-metoksy-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 6. 9-metoksy-1,10-dietylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 7. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
- 8. 9-metoksy-1-etylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 9. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolin-8-on,
- 10. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on,
- 11. 9-metoksy-1-fenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]-[beta]-chinolizyno-4-tion,
- 12. 9-metoksy-1-etylo-2,3,4,12-tetrahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
- 13. 9-metoksy-1-(p-fluorofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 14. 9-metoksy-1-(p-metoksyfenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 15. 9-metoksy-1-(p-dimetyloaminofenylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 16. 9-metoksy-1-(piryd-2'-ylo)-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 17. 9-metoksy-1-p-nitrofenylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 18. 9-metoksy-1-p-tolilo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 19. 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 20. 9-metoksy-1-(parafluorofenylo)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 21. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a)izochinolin-8-on,
- 22. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10,11,11a-heksahydro-6H-benzo-[f]pirydo[2,1-a]izochinolin-8-on,
- 23. 9-metoksy-1-para-aminofenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 24. 9-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
- 25. 11-etylo-3-metoksy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo-[2,1-a]izochinolino-8-tion,
- 26. 3-metoksy-11-fenylo-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pirydo[2,1-a]izochinolino-8-tion,
- 27. 1-etylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizyno-4-tion,
- 28. 1-karboetoksy-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 29. 9-metoksy-1-para-tolilo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 30. 9-metoksy-1-para-anizylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizyn-4-on,
- 31. 1,1-dietylo-9-metoksy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizyno-4-on
- 32. (6S)-6-karboetoksy-9-metoksy-1-etylo-2,3,4,6,7,12-heksahydroindolo[2,3-a]chinolizyn-4-on.4. Pochodne według zastrz. 1 albo 2 albo 3 w postaci ich mieszanin racemicznych, ich czystych enancjomerów, ich mieszanin we wszystkich proporcjach i ich terapeutycznie dopuszczalnych soli.5. Sposób wytwarzania pochodnych o ogólnym wzorze Ib,PL 193 450 B1 znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym IIa:poddaje się bezpośrednio reakcji z kwasem karboksylowym, w obecności lub bez azydku difenylofosforylu lub reakcji z akrylonitrylem.6. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIa, jako związku pośredniego, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym IIIa:poddaje się reakcji Bischier-Napieralskiego z pentatlenkiem fosforu (P2O5) lub z tlenochlorkiem fosforu (POCl3) w odpowiednim rozpuszczalniku.7. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIa, znamienny tym, że utlenia się nadmanganianem pochodne o wzorze ogólnym IIb:8. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym IIIb, znamienny tym, że pochodne o wzorze ogólnym IIb:poddaje się reakcji Pictet-Spengler'a ze związkami o wzorze R8-CH2-CHO lub ich chemicznymi równoważnikami, w warunkach redukcyjnych.PL 193 450 B19. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Ic:znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym Ib:poddaje się reakcji katalitycznej redukcji wodorem, z zastosowaniem palladu na węglu. 10. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Id:znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym Ib:poddaje się reakcji z odczynnikiem Lawesson'a lub z P2S4.PL 193 450 B111. Sposób wytwarzania pochodnych o ogólnym wzorze Ie:znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym Ic:poddaje się reakcji odczynnikiem Lawesson'a lub z P2S4.12. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym If:znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym Ib:PL 193 450 B1 lub Id:poddaje się reakcji z utleniaczem takim jak O2 w środowisku alkalicznym.13. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym Ia, w którym R8 i R15 są takie same, znamienny tym, że pochodne o wzorze ogólnym IIIb:poddaje się reakcji ze związkami o wzorze EtO-CO-C(R8) (R15)-COH lub ich chemicznymi równoważnikami, w warunkach redukcyjnych.14. Produkt medyczny, znamienny tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4.15. Zastosowanie pochodnych określonych w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 do wytwarzania produktu medycznego wykazującego co najmniej jedną aktywność wybraną spośród takich jak rozluźnianie mięśni (rozkurczanie), działanie nasenne, uspakajające, antykoncepcyjne i przeciwbólowe, działanie lecznicze wobec chorób związanych z zaburzeniami aktywności melatoniny, do leczenia depresji i zaburzeń psychiatrycznych, w szczególności takich jak stres, niepokój, depresja, bezsenność, schizofrenia, psychoza i padaczka, do leczenia zaburzeń snu związanych z podróżowaniem („zaburzenia snu związane z transportem lotniczym), chorób neurozwydronieniowych ośrodkowego układu nerwowego oraz do leczenia raka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/042,990 US6048868A (en) | 1994-09-14 | 1998-03-17 | Melatonin-antagonist β-carboline derivatives and analogues thereof containing naphthalenic structure, process for their preparation and their use as medicinal products |
| PCT/IB1999/000494 WO1999047521A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | HYPNOTIC β-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342929A1 PL342929A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL193450B1 true PL193450B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=21924862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99342929A PL193450B1 (pl) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | Pochodne beta-karboliny, sposób ich wytwarzania, zawierający je produkt medyczny oraz zastosowanie pochodnych beta-karboliny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1064284B1 (pl) |
| JP (1) | JP4333036B2 (pl) |
| CN (1) | CN1115342C (pl) |
| AR (1) | AR018767A1 (pl) |
| AT (1) | ATE215087T1 (pl) |
| AU (1) | AU752364B2 (pl) |
| BG (1) | BG63973B1 (pl) |
| BR (1) | BR9908833A (pl) |
| CA (1) | CA2324270A1 (pl) |
| DE (1) | DE69901098T2 (pl) |
| DK (1) | DK1064284T3 (pl) |
| ES (1) | ES2174632T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0101234A3 (pl) |
| IL (1) | IL138442A (pl) |
| IS (1) | IS2199B (pl) |
| NO (1) | NO317296B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506913A (pl) |
| PL (1) | PL193450B1 (pl) |
| PT (1) | PT1064284E (pl) |
| RU (1) | RU2210571C2 (pl) |
| SK (1) | SK284387B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003596T2 (pl) |
| UA (1) | UA71911C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999047521A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2824829B1 (fr) * | 2001-05-16 | 2005-06-03 | Macef | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
| FR2904973A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Fourtillan Snc | Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| MX2010007430A (es) | 2008-01-11 | 2010-12-21 | Albany Molecular Res Inc | Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana. |
| WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| EP2448585B1 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-01 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| WO2012088124A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| FI130627B (en) * | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283343A (en) * | 1987-08-17 | 1994-02-01 | Whitby Research, Inc. | 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1999
- 1999-03-17 PT PT99939844T patent/PT1064284E/pt unknown
- 1999-03-17 EP EP99939844A patent/EP1064284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 UA UA2000105839A patent/UA71911C2/uk unknown
- 1999-03-17 DE DE69901098T patent/DE69901098T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 SK SK1385-2000A patent/SK284387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 RU RU2000126288/04A patent/RU2210571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/03596T patent/TR200003596T2/xx unknown
- 1999-03-17 ES ES99939844T patent/ES2174632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 CA CA002324270A patent/CA2324270A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-17 AU AU32707/99A patent/AU752364B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 AT AT99939844T patent/ATE215087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DK DK99939844T patent/DK1064284T3/da active
- 1999-03-17 CN CN99805687A patent/CN1115342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 JP JP2000536716A patent/JP4333036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 BR BR9908833-9A patent/BR9908833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-17 HU HU0101234A patent/HUP0101234A3/hu unknown
- 1999-03-17 WO PCT/IB1999/000494 patent/WO1999047521A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 IL IL138442A patent/IL138442A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 NZ NZ506913A patent/NZ506913A/en unknown
- 1999-03-17 AR ARP990101166A patent/AR018767A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-17 PL PL99342929A patent/PL193450B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-12 IS IS5627A patent/IS2199B/is unknown
- 2000-09-14 BG BG104768A patent/BG63973B1/bg unknown
- 2000-09-15 NO NO20004638A patent/NO317296B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4061658B2 (ja) | 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体 | |
| JP4051712B2 (ja) | 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 | |
| KR910004450B1 (ko) | 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 | |
| JP2010523725A (ja) | 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン | |
| US5763471A (en) | Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products | |
| KR20020013530A (ko) | 마취 활성을 갖는 3α-히드록시-3β메톡시메틸-21-헤테로사이클 치환 스테로이드 | |
| PL193450B1 (pl) | Pochodne beta-karboliny, sposób ich wytwarzania, zawierający je produkt medyczny oraz zastosowanie pochodnych beta-karboliny | |
| AU4602496A (en) | Aza and aza (n-oxy) analogs of glycine/nmda receptor antagonists | |
| PT1448562E (pt) | Derivados da pirroloquinolona tetracíclica substituídos, úteis como inibidores da fosfodiesterase | |
| CN116472274A (zh) | 氮杂环丁烷基色胺和治疗精神障碍的方法 | |
| JPH04226985A (ja) | イミダゾナフチリジン誘導体 | |
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| EP0526840B1 (en) | Condensed naphthyridine derivatives | |
| MXPA04000492A (es) | Compuestos triciclicos de piridina. | |
| MXPA00009139A (en) | HYPNOTIC&bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| US4990506A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy | |
| CZ20003279A3 (cs) | Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství | |
| GB2087889A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| TW201404776A (zh) | 苯並七員雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110317 |