CN1299361A - 催眠性b一咔啉衍生物,它们的制备方法和作为医药产品的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ(Ⅰ′和Ⅰ″)的衍生物,其中X表示结构式(a)或(b)的二价基,R1、R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、卤素或硝基或不饱和脂族链,低级烷基羰基,低级烷基羰基氧基,羧基,这些基团任选被取代。R5表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级芳烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、卤素(低级)烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基,这些基团任选被取代。R6,R7,R9,R10,R12,R13,R14和R15相互独立地表示氢原子,低级烷基,低级环烷基,卤素(低级)烷基,全卤(低级)烷基,芳基、芳烷基,低级烷氧基,低级环烷氧基,单或多卤烷氧基,芳氧基,芳烷氧基,羟烷基,烷氧基烷基,低级烷硫基,低级环烷基硫基,这些基团任选被取代。R8表示低级烷基,低级环烷基,羟烷基,烷氧基烷基,卤素(低级)烷基,全卤(低级)烷基,芳基,这些基团任选被取代。R11表示任选被取代的氧原子或硫原子。

Description

催眠性β-咔啉衍生物，它们的制备方法 和作为医药产品的用途
本发明涉及新型β-咔啉衍生物，涉及它们的制备方法，涉及它们作为医药产品的用途。
褪黑激素，N-乙酰基-5-甲氧色胺，是由Lerner&al.(J.Am.Chem.Soc.,80,1958,2587)分离的松果腺的激素，它构成了关于它的一日活性，有关睡眠节律，关于它对睾丸激素的产生的影响，关于它对下丘脑的活性和有关精神障碍的多项研究的主题。
因此已设想使用褪黑激素和其类似物尤其用于治疗抑郁症和精神障碍，尤其紧张、焦虑、抑郁症、失眠症、精神分裂症、精神病和癫痫症，以及用于治疗与旅行有关的睡眠障碍(“时差症”)，中枢神经系统的神经变性疾病如震颤性麻痹(帕金森症)或阿尔茨海默氏病，用于治疗癌症或另外用作避孕药或用作止痛药。
然而，褪黑激素在活体内的直接使用已被证明不是非常令人满意，这归因于以下事实：第一次通过肝脏就吸取有效成分的90％以上和因此褪黑激素的催眠活性没有清楚地体现出来。
对各种褪黑激素类似物已经进行了描述，验证了涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472,US-A-5283343,US-A-5093352和WO-A-93/11761或涉及吲哚基被萘基取代的芳香环(FR-A-2658818,FR-A-2689124)的两条研究路线。
我们已经证明，褪黑激素没有显示出任何催眠活性，但却是诱发睡眠的乙酰基化代谢物的生物前体。
本专利申请提出了新型咔啉衍生物的开发的新路线，该衍生物是褪黑激素的内生乙酰化代谢物的类似物。
本发明涉及通式Ⅰ(Ⅰ＇和Ⅰ″)的新型咔啉衍生物
Figure 9980568700161
其中X表示下式的二价基
R1,R2,R3和R4相互独立地表示氢原子，羟基，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，芳氧基，低级芳烷氧基，卤素或硝基或不饱和脂族链，甲酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，卤素(低级)烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基氧基，卤素(低级)烷基，卤素(低级)烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，任选取代的羧酰胺，两个相邻的基团R1、R2、R3或R4能够一起形成可能携带氧代基团的2,3-二氢吡喃基，R1、R2、R3和R4也相互独立地表示全卤(低级)烷基，芳基，芳烷基，低级环烷氧基，多卤烷氧基，硫羟基团，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯基，低级环烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，低级二烷基氨基烷基，氨基烷基，低级烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，二芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，多卤(低级)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，低级环烷基羰基，多卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，氰基；
R5表示氢原子，低级烷基，环烷基，芳基，低级芳烷基，低级烷氧基，低级烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，低级烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基芳基氨基，二芳基氨基，卤素(低级)烷基磺酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，
R5也表示卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，羟基，低级环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羟基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，甲酰基，低级环烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基-羰基，芳烷氧基羰基，低级环烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳烷基磺酰基，氰基；
R6,R7,R9,R10,R12,R13,R14和R15相互独立地表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羟烷基，烷氧基烷基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低级烷基羰基氧基，低级环烷基羰氧基，卤代(低级)烷基羰基氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，全卤(低级)烷基羰基氨基，低级芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，卤素，氰基或硝基；
R8表示低级烷基，低级环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，芳基，低级烷基芳基，卤素芳基，低级烷氧基芳基，硝基芳基，氨基芳基，二(低级)烷基氨基芳基，吡啶基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，低级烷基羰氧基，低级环烷基羰氧基，卤素(低级)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，多卤(低级)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低级芳烷基-羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，卤素，氰基或硝基；
R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13和R15能够表示，但R8和R15、R9和R10、R12和R13都不同时，羟基，硫羟基团，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基氨基，芳基氨基；
而且也能够表示羰基C=O，硫代羰基C=S，基团C=N-R16，或以下基团
Figure 9980568700191
R11表示氧原子，硫原子，
R16表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，芳基，芳烷基，羟基基团，低级烷氧基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基；
R17和R18相互独立地表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，低级烷基羰基氧基，低级环烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基-羰氧基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二芳基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基。
R1-R2、R2-R3和R3-R4有可能构成有或没有杂原子且任选携带羰基或硫代羰基的另一芳族或非芳族环的一部分。
根据本发明的化合物可含有1-3个不对称中心，这些化合物将作为旋光异构体(对映体)存在。
本发明涉及它的外消旋混合物，它的纯对映体或它的按各种比例的混合物，及其治疗上可接受的盐。
更具体地说，携带R8基团的碳原子可以是不对称中心，本发明包括所有这些对映体和混合物。
表达短语低级烷基，低级烷氧基或全卤(低级)烷基通常被理解为指这样一些基团，它们的烷基残基包括1-6个碳原子。
这些优选是线性或支化C1-C4烷基残基，更尤其选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。表达短语不饱和脂族链优选被理解为指不饱和C2-C6烃链。
术语芳基通常表示芳族和杂芳族基团，尤其选自苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基和萘基的芳基。该芳基还可被一个或多个选自以下这些的基团所取代：氢原子，低级烷基，低级环烷基，卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，芳基，芳烷基，羟基，低级烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羟基团，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低级烷基羰氧基，低级环烷基羰氧基，卤素(低级)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，全卤(低级)烷基羰基氨基，低级芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，卤素，氰基或硝基。
表达短语低级芳烷基被理解为指如以上所定义的低级烷基和芳基的结合物。它优选是苄基，任选被取代。
卤素基团优选选自氟，氯、溴和碘原子。
全卤基团优选是全氟代基团。
当R1-R2，R2-R3和R3-R4构成另一个有或没有杂原子的芳族环的一部分时，它优选是另一个任选取代的苯环，或任选取代的吡啶基环。
当R1-R2，R2-R3和R3-R4构成另一非芳族环的一部分时，它们优选一起形成结构式为-O-(CH2)m-的二价基团，m等于2或3，它任选被取代，或结构式-O-(CH2)p-O-的二价基团，p等于1或2，它任选被取代。当该衍生物包括至少一个不对称碳原子时，本发明涉及对应的外消旋混合物，以及涉及其纯的对映体或它们按任何比例的混合物。
根据本发明的衍生物的治疗上可接受的盐是所属技术领域中常用的有机或无机盐，尤其盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐，以及溶剂化物如通式Ⅰ化合物的水合物或半水合物。
与WO96/08490中描述的衍生物相比，根据本发明的衍生物的特征在于它们含有与氢原子不同的基团R8，它显著地提高该化合物在胃内酸性介质中的稳定性，因此允许口服。
不想受任何理论的束缚，现已发现，与本发明的化合物的催眠活性十分相关的基团是烯-酰胺(ene-amide)或二氢烯-酰胺(dihydroene-amide)基团。该烯-酰胺或二氢烯-酰胺基团是由通式Ⅰ中的Ca-N-Cb组成的基团。
根据本发明的和特别感兴趣的衍生物是满足以下条件的那些衍生物：
R11优选表示氧原子或硫原子。
R2表示羟基或低级烷氧基，优选R2表示甲氧基。
R14表示氢原子或低级烷氧基羰基。
本发明尤其涉及以下通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″)的衍生物：
Figure 9980568700211
当Ⅰa代表Ⅰa＇时，
R8表示任选被烷基、卤素、氨基、烷氧基、烷氧基羰基取代的烷基，任选被烷基、卤素、硝基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基取代的芳基，该芳基例如是苯基，吡啶基，
当Ⅰa代表Ⅰa″时，
如果R15是氢原子，R8优选表示乙基，己基，异丙基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，氨基苯基，二甲氨基苯基，硝基苯基，甲苯基，乙酯基，吡啶基。
如果R15不是氢原子，则R8和R15相同，表示低级烷基或任选被烷基、卤素、氨基、烷氧基取代的芳基。
X优选表示下式的二价基团
(R5=R6=R7=H)R11优选表示氧原子或硫原子。R2表示羟基或低级烷氧基且优选甲氧基。R3表示氢原子或烷基且优选甲基。本发明也涉及制备如以上所定义的通式Ⅰ的衍生物的方法。衍生物尤其具有通式Ⅰb其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定义。通式Ⅰb的衍生物可通过以下通式Ⅱa的化合物
Figure 9980568700231
其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定义，与羧酸(如丙烯酸)在有或没有二苯基磷酰基叠氮化物的条件下反应或与丙烯腈反应而直接获得。
为了获得通式Ⅱa的衍生物，由通式Ⅲa的化合物
其中R1,R2,R3,R14和X如以上所定义，与五氧化二磷(P2O5)或与三氯氧化磷(POCl3)在合适的溶剂例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷中反应来进行Bischler-Napieralski反应。
这些衍生物Ⅱa也可由通式Ⅱb的衍生物的高锰酸氧化方法制备
Figure 9980568700233
其中R2,R3,R8和R14如以上所定义。
为了获得通式Ⅱb的衍生物，由通式Ⅲb的衍生物
Figure 9980568700241
其中R2,R3,R14和X如以上所定义，与式R8-CH2-CHO的化合物或其化学等同物如酮缩醇、烯醇醚、烯醇酯或式R8-CH2-CN(R8如以上所定义)的腈在还原条件下反应来进行Pictet-spengler反应。
式Ⅲa的衍生物可由酰化剂(酰氯，酸酐，酯)对其中R2,R3,R14和X如以上所定义的通式Ⅲb的衍生物进行酰化反应来获得。
同时，当X=NR5时，通式Ⅲa的衍生物可通过与合适的通式Ⅳ的取代苯基肼和合适的通式Ⅴ的醛或封闭醛如酮缩醇进行的Fischer反应来获得
Figure 9980568700242
其中R2,R3,R8,R14如以上所定义
R5表示氢或低级烷基。
对于通式Ⅰc的衍生物
其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定义，通式Ⅰc的衍生物
可利用钯碳催化剂，使用氢气对通式Ⅰb的化合物进行催化还原直接获得。
对于通式Ⅰd的衍生物
其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定义，通式Ⅰd的衍生物可通过Lawesson氏试剂的反应或通过P2S4与通式Ⅰb的化合物的反应直接获得。
对于通式Ⅰe的衍生物
Figure 9980568700252
其中R2,R3,R8,R14和X如以上所定义，该通式Ⅰe的衍生物可由Lawesson氏试剂的反应或由P2S4与通式Ⅰc的化合物的反应直接获得。
对于通式Ⅰf的衍生物
Figure 9980568700253
其中R2,R3,R8,R11,R14和X如以上所定义，该通式Ⅰf的衍生物可用氧化剂(如在碱性介质中的O2)与通式Ⅰb或Ⅰd的化合物反应直接获得。
其中R8和R15相同的通式Ⅰa的衍生物可通过用式EtO-CO-C(R8)(R15)-COH或其化学等同物在还原条件下与下面通式Ⅲb的衍生物反应来获得。
根据本发明的衍生物可用作治疗与褪黑激素活性的紊乱相关的疾病的医药产品。根据本发明的衍生物具备肌肉松驰性能，也可用于治疗抑郁症和精神障碍，尤其紧张、焦虑、抑郁、失眠症、精神分裂症、精神病和癫痫症，也可用于治疗与旅行有关的睡眠障碍(“时差症”)，中枢神经系统的神经变性疾病如震颤性麻痹(帕金森症)或阿尔茨海默氏病，用于治疗癌症或，另外用作避孕药或止痛药。它们提供催眠和镇静剂效果。
在酸性介质中的稳定性和药理活性
1．在酸性介质中的稳定性和猎狗的口服生物利用率
当将化合物实例A和化合物实例B(R8是氢原子)与实施例1、实施例4、实施例7、实施例8和实施例11的化合物对比时，为了研究R8基团对环A的稳定性的影响，将这些化合物中的每一种以30μM溶解于5ml的pH值=1或pH值=2或pH值=3或pH值=7(参考)缓冲液中。溶液在37℃下搅拌15分钟。随后使用高效液相色谱法来测量未水解化合物的量。实施例A实施例B
表Ⅰ
在酸性介质中的稳定性和猎狗的口服生物利用率
水解率(％)
实例NO. pH=1 pH=2 pH=3 pH=7(参考) 猎狗体内绝对生物利用率(口服/静脉内)1＜胃pH＜2
A 100 100 100 0 ＜1％
1 79.5 14.5 8.7 0 ＞35％
7 17.0 13.0 5.4 0 N.D.
4 0 0 0 0 ＞20％
11 26.0 27.0 30.0 0 N.D.
B 95 95 90 0 ＜5％
8 0 0 0 0 100％
N.D.：未测定
当与在pH值=1和pH值=3之间全部水解的化合物实例A和实例B对比时，在表Ⅰ中以水解化合物的百分数给出结果，如表Ⅰ中所示。
化合物No.1,4,7,8和11在PH=2下是相当稳定的，因为这些化合物的不足27％是在PH≥2下水解的。
总之，其中基团R8不是氢的化合物(在通式Ⅰ中)没有发生环A的全水解。化合物如实例1,4,8在胃内酸性介质中的稳定性使得它们可以口服。在猎狗体内对这些化合物(表Ⅰ)进行了药物动力学研究；化合物1,4,8显示出相对于静脉内途径的绝对生物利用率，分别高于35％(化合物1)，高于20％(化合物4)和等于100％(化合物8)，因为实例A和实例B绝对生物利用率低于1％(实例A)和5％(实例B)。
当口服时，化合物No.1(参见表Ⅱ)，以及化合物No.4和7(参见表Ⅲ)在猎狗体内显示出显著的催眠效果。
2．在猎狗体内的催眠活性：对猎狗的清醒/睡眠状态的影响
将猎狗禁闭在金属笼中，通过软性电缆连接到装有BRAINLAB_软件的2 Schwartzer ED 24 PolygrapH(多种波动描记器)上。
被测试产品和对照产品利用胃管通过口服或静脉内途径施用。在30秒时间内对于清醒，瞌睡，慢波睡眠(浅睡+深睡)和快速眼动(REM)睡眠进行打分记录。这些打分标准是根据SHELTON等人(在SHELTON J.,NISHINO S.,VAUGHT J.,DEMENT W.C.和MIGNOT E.,莫达非尼和苯异丙胺对发作性睡眠病狗的白天瞌睡和猝倒的对比性结果，Sleep19(1)；29-38,1996.)，基于EEG皮质描记(fronto-frontal)，EMG(上颈部肌肉)和EOG(两侧)的频率和幅度图案。对于120分钟的各观察时间，连续监控它的举止行动。狗的预先驯化需要5天；为了模仿由胃管引起的类似紧张，将水/PEG(50/50；V/V)混合物与静脉内丸剂一起口服。
·清醒：包括具有其中EMG没有受到抑制的低压混合型频率描记的全部过程。在清醒过程中，狗站立，坐下，或躺下，并且眼睛睁开。
·睡眠：当狗安静地躺着和闭上眼睛(每一时间段有50％或50％以上)且皮质EEG显示连串的较慢的波(4-7Hz)而没有产生睡眠尖峰时，评判为瞌睡状态。在4-7Hz和50-100μV处的同步波出现在低压快波活性的背景中。
与清醒阶段相比，EMG适度下降。
·浅深睡=慢波睡眠(SWS)(浅睡+深睡)：犬牙松驰，呈俯伏姿势。EEG具有比前一阶段更高的幅度和睡眠尖峰(10-14Hz)，
和/或K复数必须存在于浅睡中，因为EOG显示慢速眼动或没有运动。当在深睡过程中慢δ波(＜4Hz)占20％或20％以上的时段时，评判为深睡。
·REM：当狗躺下，眼睛闭上但有间歇的明显快速肌肉颤搐时，评判为快速眼动睡眠。低压混合型频率EEG描记与快速眼动和EMG活性的下降一起进行观察。
在口服(对于实施例1的化合物，采用静脉内途径)安慰剂(媒介物=10ml混合物乙醇/PEG400/水，10/40/50，v/v/v)，实施例1、实施例4和实施例7的化合物之后测量猎狗的清醒和睡眠状态的再划分和时间长度。
关于各阶段的时间长度和等待时间的那些结果给出在表Ⅱ和Ⅲ中。
实施例1，实施例4和实施例7的化合物显示出潜在的催眠活性，诱发以高比例的慢波睡眠为特征的睡眠。就清醒，瞌睡和慢SWS阶段的时间长度和等待时间而言，这三种化合物诱发明显的催眠效果。
表Ⅱ：在口服和静脉内途径施用实施例1(试验)的化合物和载体单独(安慰剂：10ml乙醇/PEG/水；10/40/50；v/v/v)之后，在120分钟观察时间中的睡眠阶段和睡眠等待阶段
    8只狗各阶段的平均(±S.D.)时间(分钟) 给药后的平均(±S.D.)等待时间(分钟)
    剂量(μmol／Kg) 途径 清醒 瞌睡 SWS  REM 睡眠     瞌睡     SWS     REM
安慰剂 口服 110.1A(12.3) 4.4B(5.8) 5.2B(6.2)     0.3(0.9) 9.9C(12.3) 86.2A(34.9) 94.6A(32.9)     116.2(10.8)
实施例1的化合物     2.5 静脉内 77.4C(15.9) 14.9A(8.6) 23.9A(12.5)     3.8(3.9) 42.6A(15.9) 33.0C(13.0) 49.4C(18.1)     79.9(25.4)
    2.5 口服 81.1C(16.1) 12.2A(5.3) 23.6A(15.1)     3.3(3.4) 39.1A(16.1) 49.1B-C(25.7) 56.3B-C(25.0)     82.9(32.8)
    5 口服 79.7C(18.4) 14.3A(4.6) 23.0A(13.1)     3.1(3.7) 40.4A(18.4) 41.0C(15.4) 51.3C(18.8)     79.3(33.3)
    10 口服 84.0C(19.2) 14.8A(9.9) 18.8A(14.0)     2.4(3.5) 36.1A(19.4) 49.6B-C(24.1) 64.0B-C(30.5)     101.9(27.3)
方差分析     治疗效果 p＜0.001  p＜0.01  p＜0.001 未治疗 p＜0.001  p＜0.001  p＜0.001 未治疗
学生检验-Newman-Keuls：由相同字母(A、B或C)表示的平均值没有显著差异。
表Ⅲ：在经口途径施用实施例4(试验)的化合物、实施例7(试验)的化合物和载体单独(安慰剂：10ml乙醇/PEG/水；10/40/50；v/v/v)之后，在120分钟观察时间中的睡眠阶段和睡眠等待阶段
    8只狗各阶段的平均(±S.D.)时间(分钟) 给药后的平均(±S.D.)等待时间(分钟)
    剂量(μmol/Kg) 途径 清醒 瞌睡 SWS  REM 睡眠     瞌睡     SWS     REM
安慰剂     0 口服     98.2(13.9)     7.9(4.3)     12.4(7.5)     1.4(3.2)     21.8(13.9)     66.0(24.3)     79.8(22.2)     111.8(17.7)
实施例4的化合物     10 口服 73.8(21.3)     10.4(3.9)     31.5(17.6)     4.4(4.5)     46.3(21.3)     50.4(19.8)     58.1(27.0)     93.1(26.3)
方差分析     治疗效果 p＜0.01     NS  p＜0.01 未治疗 p＜0.01     NS     p＜0.05     未治疗
安慰剂     0 口服 98.2(13.9)     7.9(4.3)     12.4(7.5)     1.4(3.2)     21.8(13.9)     66.0(24.3)     79.8(22.2)     111.8(17.7)
实施例7的化合物     5.0 口服 83.7(25.1)     13.0(8.6)     18.9(14.7)     4.4(6.1)     35.1(25.8)     59.0(20.0)     74.1(26.3)     91.1(28.1)
分差分析     治疗效果 p＜0.01     NS  p＜0.01 未治疗 p＜0.01     NS     p＜0.05     未治疗
3．对小鸡的催眠和镇静效果
对于椅式标签JA657品种的10-14天大小的小鸡，以上制备的根据本发明的衍生物(它们的测试结果给出在以下表Ⅳ中)的催眠和镇静效果与三种参考产品地西泮、戊巴比妥钠和褪黑激素的那些效果，以及与两种具有致幻觉性能的精神刺激药(psychostimulant)：10-甲氧基哈梅蓝和骆驼蓬碱(是3,4-二氢-β-咔啉)的效果进行对比。该动物接受由12小时黑暗(20.00点钟到9.00点钟)和12小时亮光(8.00点钟到20.00点钟)组成的交替光照程序。在该小鸡的第一周养育过程中环境温度是25℃和在随后的第二周中是22℃。白天，由放置在动物饲养圈地板上方30厘米处的卤素灯(300W)提供光照。在该试验中，小鸡的活重是在85g和120g之间。该试验是在14.00和15.00h之间进行。这些小鸡是按3组分配到同样的30厘米×50厘米×30厘米的动物饲养圈中。这些试验产物作为在25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG 400/水混合物中的溶液，以0.2ml溶液/100g活重的比率，肌内施用(IM)到胸大肌中。试验产物(本发明的新型化合物和参考物质)的施用剂量是0.25μmol到2μmol/l00g活重。该安慰剂对应于0.2ml的25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG400/水混合物。
该试验产物在25/50/25(v/v/v)乙醇/PEG 400/水/混合物中的溶液是在施用时通过将从2.5-20μmol精确称量的产物获得的储备溶液相继稀释，向其依次添加0.5ml纯乙醇和1ml PEG 400，由超声波搅拌，然后用0.5ml专供注射制剂用的蒸馏水补偿到2ml而最终制得。表Ⅳ给出了在IM施用0.25-2μmol已溶于0.2ml的乙醇/PEG 400/蒸馏水混合物(25/50/25；v/v/v)中的被测试产物/100g活重的剂量之后所获得的结果。对于每只小鸡，将注射体积作为实际活重的函数调节至0.2ml/100g活重。
观察到的参数是2小时(即对于这一生长时期的小鸡而言等同于6个理论清醒/睡眠周期)中这些小鸡的运动活性和意识状态。它们被摄像机摄录90分钟，前30分钟是该装置的调试时间。
在下面表Ⅰ中给出了试验产物对于10-14天大小的小鸡的白天活性的催眠和镇静效果，该小鸡接受自出生以来一直光照48小时的程序，然后接受12小时日光(8.00h-20.00h)和12h黑暗(20.00h-8.00h)的交替光照程序直至试验前为止。在一天中在14.00h和15.00h之间进行试验。
对于各试验产物，对每批3只动物取几个系列的测量值，所给出的各值是每批3只小鸡的平均值。当批数大于或等于2时，所给出的数据是所观察到的平均极限值。
表Ⅳ
    化合物       剂量(μmol/100g)     剂量(mg/kg)    FAT(分钟)      ST(分钟)  镇静时间(分钟)
    安慰剂    (24批次)     NA      0    10-35
   褪黑激素     0.51(5批次)2(5批次)      1.162.324.64     NANANA      000    未测定16-3647-105
   戊巴比妥     0.5(3批次)1      1.242.48     NA13      036    未测定未测定
    地西泮     0.5(4批次)1(10批次)2(3批次)      1.422.855.69     3-62-72-5     10-5024-7081-100    未测定17-2014-15
 10-甲氧基哈梅蓝     1.4       3     NA      0      0
  骆驼蓬碱     1.4       3     NA      0      0
  实施例1     0.250.501(8批次)      0.741.482.96     1096-14      161828-101      15175-20
  实施例3     0.75      2.32     12      23      1
  实施例4     0.250.501(4批次)      0.861.723.44     101213-15       91113-27      17822-32
  实施例5     0.75      2.44     12      10      10
  实施例6      1      3.24     8      102      5
  实施例7      0.51      1.563.12     85      2835      1030
  实施例8      2      5.97     15      15      37
  实施例9      1      3.07     11      43      16
  实施例11      0.51      1.803.60     98      2025      824
  实施例13      1      3.62     15      29      23
  实施例14      1      3.74     10      15      29
  实施例16      1      3.82     6.5      15      42
  实施例17      1      3.89     11      7      38
  实施例18      1      3.58     5      16      58
  实施例19      1      3.46     2      35      33
Key：
-NA：不适用，在整个观察期间动物保持清醒
-FAT：进入睡眠状态的时间，等于从活跃的清醒状态到无意识状态所经过的时间
-ST：睡眠时间，等于从进入睡眠状态到清醒的睡眠时间长度。
-镇静时间：在醒来之后，与以上定义的阶段2对应的非活跃状态的时间。
在进行试验的条件(施用时间，在14.00h和15.00h之间，在该阶段中动物接受光照)下褪黑激素没有催眠活性。
通过让小鸡依次接受交替光照和持久光照的两程序，我们已经通过实验揭示了褪黑激素没有直接的催眠活性，这是其结构所固有的。它的催眠活性取决于在施用褪黑激素时在小鸡的松果腺中酶N-转乙酰酶(NAT)的活性。NAT酶是乙酰化酶。在小鸡的松果腺有NAT酶存在的情况下，褪黑激素的IM施用诱发高强度的催眠效果(对于等于1μmol褪黑激素/100g活重的剂量，睡眠时间在250和300分钟之间)。褪黑激素因此是具有直接催眠活性的乙酰化代谢物的前体。本发明的化合物是褪黑激素的有催眠作用的乙酰基代谢物的类似物。
与褪黑激素相反，以上所述的本发明所有衍生物具有直接的催眠和镇静活性，它与施用时间即N-转乙酰酶在CNS中的水平无关。
所获得的结果揭示了，对于本发明的衍生物，它的催眠效果高于参考产物(戊巴比妥，褪黑激素)和等同物的催眠效果或甚至优于地西泮。
根据本发明的衍生物因此特别理想地用于治疗睡眠障碍和与褪黑激素活性的紊乱有关的疾病。
实施例
实施例1：ETCARB07
分子式：C18H20N2O2    M=296,36g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对甲氧基苯基肼磺酸盐(5g-20.7mmol)和N(4,4-二乙氧基丁基)丁酰胺(4.8g-20.7mmol)在500ml烧瓶中在商购四氢呋喃(85ml)中进行混合。将介质加热使THF回流，然后滴加乙酸(25％)(35ml)。透明的黄色混合物在80-85℃之间的温度下搅拌6小时。在冷却之后，反应介质被转移到2升锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)，然后通过添加碳酸钠饱和溶液(～100ml)将其碱化至pH值＞7。滗析出有机相，水相两次用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。将有机相合并和依次用碳酸钠饱和溶液(70ml)和用水(70ml)洗涤。所获得的有机相经MgSO4干燥和在减压下蒸发溶剂直至出现晶体为止(～5ml乙酸乙酯)。在用乙醚(50ml)稀释后将该溶液在冰箱中放置一夜。通过过滤获得晶体、用乙醚洗涤和真空干燥。然后获得N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺(3.3g-R=61％)。
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
方法1：
将丙烯酸(0.71ml,1.1eq.)加入到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(2.34g)在DMF(20ml)中的溶液中。将溶于DMF(3ml)中的二苯基磷酰基叠氮化物(2.1ml,1.06eq.)滴加进去，接着滴加三乙胺(2.85ml,2.1eq.)。从乙酸乙酯中重结晶之后，回收到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1.6g,56％)。
方法2：
将溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反应烧瓶装上水分离器，介质被加热使二甲苯回流24小时。在减压下蒸馏出二甲苯。按以上方法提纯产物。NMR：1H(CDCl3)：1.29(t,3H)；2.44和2.54(2m，6H)；2.86(t,2H)；3.86(s,3H)；4.08(t,2H)；6.87(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.95(d 2.4Hz,1H)；7.27(d 8.7Hz,1H)；8.04(宽s,1H)
质谱：
m/z：296(M+.),281(100)
精确质量：计算值296.1524
          实测值296.1545
熔点：223℃
实施例2：HECARB07
分子式：C22H28N2O2    M=352,47g.mol-1
结构：
Figure 9980568700361
9-甲氧基-1-己基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)辛酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到1-庚基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
将溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-庚基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反应烧瓶装上水分离器，介质加热使二甲苯回流48小时。在减压下蒸馏出二甲苯。产物从乙酸乙酯中重结晶。
NMR：1H(CDCl3)：0.92(t,3H)；1.42(m,8H)；2.40(t,2H)；2.50(m,4H)；2.56(t,2H)；3.86(s,3H)；4.08(t,2H)；6.87(dd 2.4和8.7Hz,H)；6.94(d 2.4Hz,1H)；7.23(d 8.7Hz,1H)；8.04(宽s,1H)。
质谱：
m/z：352(M+.),281(100)
熔点：140℃
实施例3：IPCARB07
结构式：C19H22N2O2    M=310,39g.mol-1
结构：
Figure 9980568700371
9-甲氧基-1-异丙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-3-甲基丁酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到1-异丁基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
将溶于二甲苯的丙烯酸(1eq.)加入到1-异丁基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉在二甲苯中的溶液中。反应烧瓶装上水分离器，介质加热使二甲苯回流48小时。在减压下蒸馏出二甲苯。产物从乙酸乙酯中重结晶。
NMR：1H(CDCl3)：1.20(d,6H)；2.35和2.47(2m,4H)；2.87(t,2H)；3.38(m,1H)；3.86(s,3H)；4.06(t,2H)；6.87(dd 2.4和9Hz,1H)；6.95(d2.4Hz,1H)；7.32(d 9Hz,1H)；
质谱：
m/z：310(M+.)，295(100)
熔点：251-252℃
实施例4：PHCARB07
分子式：C22H20N2O2    M=344,41g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-苯乙酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到1-苄基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
将丙烯酸(0.75ml,1.1eq.)加入到1-苄基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(2.8g)在DMF(20ml)中的溶液中。将溶于DMF(3ml)中的二苯基磷酰基叠氮化物(2.1ml,1.06eq.)滴加进去,接着滴加三乙胺(2.85ml,2.1eq.)。在硅胶上进行分离之后(氯仿/甲醇洗脱液)，回收9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(1.6g,56％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.71(m,4H)；2.91(t,2H)；3.83(s,3H)；4.20(t,2H)；6.76(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.84(d 8.7Hz,1H)；6.90(d 2.4Hz,1H)；6.93(宽s,1H)；7.42和7.50(m,5H)
质谱：
m/z：344(M+.)(100),253
熔点：235℃
实施例5：CO2ETCARB07
分子式：C19H20N2O4    M=340,37g.mol-1
结构：
Figure 9980568700391
1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对3-((2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯进行Bischler-Napieralski反应，得到对应的咔啉。
将氢氧化钠溶液(1N,3ml)加入到所获得的咔啉(800mg)在苯(10ml)中的溶液中，随后添加四丁铵硫酸氢盐(0.1eq.)。然后在0℃下添加丙烯酰氯(0.27ml)，然后经过一夜让混合物恢复到室温。产物在硅胶上进行分离(氯仿/甲醇)，因此获得1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR：1H(CDCl3)：1.42(t,3H)；2.60(t,2H)；2.85(t,2H)；2.97(t,2H)；3.89(s,3H)；4.30(t,2H)；4.35(q,2H)；6.96(d 2.1Hz,1H)；7.01(dd 2.1和7.5Hz,1H)；7.35(d 7.5Hz,1H)；
质谱：
m/z：340(M+),294(100)
熔点：174-175℃
实施例6：6ETETCARB07
分子式：C20H24N2O2    M=324,42g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1,10-二乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-6-乙基-1H-3-吲哚基)乙基)丁酰胺进行Bischler-Napieralski反应得到7-乙基-1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
将丙烯酸(0.22ml,1.1eq.)加入到7-乙基-1-丙基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(764mg)在DMF(20ml)中的溶液中，添加丙烯酸(0.22ml，1.1eq)。将溶于DMF(3ml)中的二苯基磷酰基叠氮化物(1.06eq.)滴加进去，接着滴加三乙胺(2.1eq.)。在硅胶上进行分离之后(氯仿/甲醇洗脱液)，回收9-甲氧基-1,10-二-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(28％)。
NMR：1H(CDCl3)：1.26(m,6H)；2.41和2.58(2m,6H)；2.70(q,2H)；2.87(t,2H)；3.87(s,3H)；4.07(t,2H)；6.88(1s,1H)；7.19(s,1H)；8.33(宽s,1H)。
质谱：
m/z：324(M+.),309(100)
熔点：204℃
实施例7：ETCARB07S
分子式：C18H20N2OS    M=312,42g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮
制备：
在110℃下分几份将Lawesson氏试剂(0.5mmol)加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(300mg，1.0lmmol)在无水甲苯(15ml)中的溶液中。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，产物在硅胶上进行色谱分离(99/1氯仿/甲醇洗脱液)，于是回收9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(60％产率)。
NMR：1H(CDCl3)：1.32(t,3H)；2.32(t,2H),2.65(q,2H)；2.98(t,2H)；3.08(t,2H)；3.89(5,3H)；4.80(t,2H)；6.91(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.98(d 2.4Hz，1H)；7.34(d 8.7Hz,1H)；8.11(宽s,1H)
质谱：
m/z：312(M+.)(100),297
熔点：118℃
实施例8：ETDHCARB07
分子式：C18H22N2O2    M=298,38g.mol-1
结构：
Figure 9980568700421
9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(500mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(500mg)在乙醇中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(76％)。
NMR：1H(CDCl3)：0.79(t,3H)；1.13(2m,2H)；1.95(m,2H)；2.20(m,1H)；2.45(m,2H)；2.77(m,2H)；3.87(s,3H)；4.88(s,1H)；5.09(m,1H)；6.78(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.92(d 2.4Hz,1H)；7.25(d 8.7Hz,1H)；8.77(宽s,1H)
熔点：207℃
实施例9：ETNAPH7
分子式：C20H21NO2    M=307,39g.mol-1
结构：
11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮
制备：
将POCl3(4.6ml)加入到N(2-(7-甲氧基-萘-1-基)乙基)丁酰胺(2.27g,11.1mmol)在甲苯(80ml)中的回流溶液中。在3小时之后，在减压下除去甲苯。将残余物调和在KOH溶液(40％)中。混合物然后用EtOAc(×3)萃取。在用MgSO4干燥有机相之后，除去溶剂。将粗反应产物溶于DMF(5ml)，添加丙烯酸(0.94ml,1.2eq.)。将溶于DMF(3ml)中的二苯基磷酰基叠氮化物(2.7ml，1.1eq.)滴加进去，接着滴加三乙胺(3.67ml，2.6eq.)。通过从20/80 EtOAc/P.E.混合物中重结晶，获得11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(329mg)。
NMR：1H(CDCl3)：1.17(t,3H)；2.38(m,4H)；2.58(t,2H)；3.16
(t,2H)；3.82(t,2H)；3.95(s,3H)；7.17(dd,1H)；7.29(d,1H)；7.33(d,1H)；7.66(d,1H)；7.76(d,1H)
熔点：105-107℃
实施例10：PHNAPH7
分子式：C24H21NO2    M=355,43g.mol-1
结构：
Figure 9980568700441
3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮
制备：
将POCl3(1.4ml)加入到N(2-(7-甲氧基-萘-1-基)乙基)苯基乙酰胺(600mg)在甲苯(100ml)中的回流溶液中。在3小时之后，在减压下除去甲苯。将残余物调和在KOH溶液(40％)中。混合物然后用EtOAc萃取(×3)。在用MgSO4干燥有机相之后，除去溶剂。将粗反应产物溶于DMF(4.5ml)，添加丙烯酸(0.15ml,1.1eq.)。将溶于DMF(1ml)中的二苯基磷酰基叠氮化物(0.45ml，1.1eq.)滴加进去，接着滴加三乙胺(0.55ml,2.1eq.)。回收到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(170mg，产率25％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.70(m,4H)：3.32(t,2H)；3.88(t,2H)；3.94(5,3H)；6.74-7.60(10H)
熔点：152-154℃
实施例11：PHCARB07S
分子式：C22H20NOS    M=360,47g.mol-1
结构：
Figure 9980568700451
9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a][β]喹嗪-4-硫酮
制备：
在110℃下分几份将Lawesson氏试剂(180mg,0.47mmol)加入到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(164mg,0.47mmol)在无水的甲苯(10ml)中的溶液中。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，产物在硅胶上进行色谱分离(氯仿洗脱液)，因此回收9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(130mg,76％产率)。
NMR：1H(CDCl3)：1.32(t,3H)；2.32(t,2H)，2.65(q,2H)；2.98(t,2H)；3.08(t,2H)；3.89(s,3H)；4.80(t,2H)；6.91(dd 2.4和8.7Hz,1H)；6.98(d 2.4Hz,1H)；7.34(d 8.7Hz,1H)；8.11(宽s,1H)
熔点：180℃
实施例12：DEETCARB07S
分子式：C18H18N2OS    M=310,41g.mol-1
结构：
Figure 9980568700452
9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮
制备：
将叔丁醇钾(665mg,5.9mmol)加入到9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(500mg,1.6mmol)在DMF(42ml)中的溶液中。在使反应装置处于真空下之后，混合物在正常氧压力下搅拌一夜。然后依次添加水(15ml)和浓盐酸(3ml)。将该溶液在冰箱中存放4小时。在过滤后，获得9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(150mg,产率=30％)。
NMR：1H(CDCl3)：1.38(t,3H),2.93(q,2H),3.06(t,2H),3.90(s,3H),5.06(t,2H),7.03(d+s,2H),7.19(d,1H),7.3(d,1H),7.62(d,1H),8.43(宽s,1H)
质谱：
m/z：310(M+.),295,155
熔点：212℃
实施例13：FPHCARB07
分子式：C22H19N2O2F    M=362,40g.mol-1
结构：
Figure 9980568700461
9-甲氧基-1-(对-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N-[2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(对-氟苯基)乙酰胺(1.15g,3.5mmol)进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(对-氟苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(1.06g)，然后将它直接溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中。
将混合物冷却至0℃，依次滴加丙烯酸(0.24ml,3.5mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物((PHO)2P(O)N3)(0.74ml,3.5mmol)在DMF(2ml)中的溶液，和三乙胺(1ml,7.8mmol)。在硅胶上进行分离之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(对-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(750mg，产率=58％)
NMR：1H(CDCl3)：2,71(m,4H),2,89(t,2H),3,82(s,3H),4.19(t,2H),6.77(dd,9Hz和3Hz,1H),6.9-7.20和7.38(3m,7H)
质谱：
m/z：362(M+.),319,253
熔点：191℃
实施例14：ANCARB07
分子式：C23H22N2O3    M=374,43g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-(对-甲氧苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N-(2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)乙酰胺(800mg,2.1mmol)进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(对-甲氧基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉，它被直接溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中。
将混合物冷却至0℃，依次滴加丙烯酸(0.15ml,2.2mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物((PHO)2P(O)N3)(0.45ml,2mmol)在DMF(2ml)中的溶液，和三乙胺(0.53ml,4mmol)。在硅胶上进行分离之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(对-甲氧苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(213mg，产率=27％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.67(m,4H),2.90(t,6Hz,2H),3.83(s,3H),3.91(5,3H),4.20(t,6Hz,2H),6.77，6.88,7.04和7.33(m,7H)
质谱：
m/z：374(M+.100),359,253,187
熔点：154-155℃
实施例15：DMACARB07
分子式：C24H25N3O2 M=387,48g.mol-1
结构：
Figure 9980568700481
9-甲氧基-1-(对-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N-(2’-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-(对-二甲氨基苯基)乙酰胺进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(对-二甲氨基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉，它被直接溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)中。
将混合物冷却至0℃，依次滴加丙烯酸，二苯基磷酰基叠氮化物((PHO)2P(O)N3)在DMF中的溶液，和三乙胺。在硅胶上进行分离之后(氯仿)，回收到9-甲氧基-1-(对-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR：1H(CDCl3)：2.69(m,4H),2.89(t,2H),3.04(s,6H),3.82(s,3H),4.20(t,2H),6.80(m,3H),6.89(m,2H),7.25(d,2H),7.29(宽s,1H)
质谱：m/z：387(M+.),194,142,134(100)
实施例16：PYRCARB07
分子式：C21H19N3O2    M=345,40g.mol-1
结构：
Figure 9980568700491
9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-(吡啶-2’-基)-乙酰胺(1.2g-3.9mml)进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(2-吡啶基甲基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2-咔啉。
向1-(2-吡啶基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(760mg-2.6mmol)在DMF(9ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.18ml)。滴加二苯基磷酰基叠氮化物(0.55ml)在DMF(3ml)中的溶液，然后滴加三乙基胺(0.75ml)。
在硅胶上进行分离之后(氯仿/甲醇)，回收到9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(230mg-17.5％)。
NMR：1H(CDCl3)：2,73(m,2H)；2,85(m,2H)；2,94(t,2H)；3,18(s,3H),4,24(t,2H)；6,85(dd 2,4et 9Hz,1H)；6,93(d 2,4Hz,1H)；7,10(d9Hz,1H)；7,30(dd,1H)；7,45(d,1H)；7,80(dd,1H)；8,75(d,1H)
质谱：
m/z：345(M+-,100),330,316,302
熔点：＞260℃
实施例17 NPHCARB07
分子式：C23H19N3O4  M=389,41g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-对硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-对-硝基苯基-乙酰胺(360mg-1mmol)进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(对硝基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
向1-(对硝基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉在DMF(10ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.07ml)。依次滴加二苯基磷酰基叠氮化物(0.21ml)和三乙胺(0.26ml)。在硅胶上进行分离之后(洗脱液AcOEt/EP-50/50)，回收到9-甲氧基-1-对-硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(163mg-41％)。
NMR：1H(CDCl3)：2,75(m,4H)；2,92(t,2H)；3,82(s,3H)；4,17(t,2H)；6,80(dd 3 et 9Hz,1H)；6,90(d 3Hz,1H)；6,92(d 9Hz,1H)；7,59(d,9Hz,1H)；8,32(,9Hz,1H)。
熔点：138-140℃
实施例18：TOLCARB07
分子式：C23H22N2O2 M=358,43g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-对甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基)-2-对-甲苯基-乙酰胺(2.12mg-6.6mmol)进行的Bischler-Napieralski反应得到1-(对甲基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉。
向1-(对甲基苄基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉在DMF(15ml)中的溶液中添加丙烯酸(0.46ml)。依次滴加二苯基磷酰基叠氮化物(1.4ml)和三乙胺(1.75ml)。在硅胶上进行分离之后(氯仿/甲醇洗脱液)，回收9-甲氧基-1-对甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
NMR：1H(CDCl3)；2,46(s,3H)；2,73(m,4H)；2,88(t,2H)；3,82(s,3H)；4,20(t,2H)；6,75(dd 2et 9Hz,1H)；6,84(d 9Hz,1H)；6,88(d2Hz,1H)；7,03(s大,1H)；7,30(m,4H)
熔点：198℃
实施例19：PHDHCARB07
分子式：C22H22N2O2    M=346.42g.mol-1
结构：
Figure 9980568700521
9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(900mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(2.4g)在乙酸乙酯-乙醇1/1混合物(160ml)中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。
在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(2.3g,产率=95％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.05(m,1H),2.28(m,1H),2.47(m,2H),2.74(m,1H),2.97(m,2H),3.81(m+s,4H),5.18(m,2H),6.71(dd,2.4Hz和9Hz,1H),6.89(d,2.4Hz,1H),6.93(d,9Hz,1H),7.25(m,5H),7.5(宽s,1H)。
质谱
m/z：346(M+.),242,200。
熔点：162℃
实施例20：FPHDHCARB07
分子式：C22H21N2FO2    M=364.41gmol-1
结构：
Figure 9980568700531
9-甲氧基-1-(对氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(50mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-(对氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(64mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到9-甲氧基-1-(对-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(21mg,产率=33％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.05(m,1H),2.40(m,3H),2.74(m,1H),2.90(m,2H),3.80(1s+1m,4H),5.19(m,2H),6.71(dd,2.4和9Hz,1H),6.92(m,3H),6.97(d,8.7Hz,1H),7.18(m,2H),7.52(宽s,1H)。
质谱：
m/z：364(M+.),242,200。
熔点：162-166℃
实施例21：PHDHNAPH7
分子式：C24H23NO2    M=357.45g.mol-1
结构：
Figure 9980568700541
3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮
制备
将碳酸氢钠(20mg)和披钯木炭依次加入到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(30mg)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(25mg,产率83％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.14(m,1H),2.48-3.16(m,5H),3.13(d,15.6Hz,1H),3.94(m+s,4H),5.16(ddd,12.8Hz,5.1Hz和2.1Hz,1H),5.28(d,4.4Hz,1H),6.89-7.13(m,8H),7.55(d,8.5Hz,1H),7.62(d,9.6Hz,1H)。
质谱：
m/z：357(M+.),329,253,211
熔点：175℃
实施例22：ETDHNAPH7
分子式：C20H23NO2    M=309.40g.mol-1
结构：
11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮
制备：
将碳酸氢钠(30mg)和披钯木炭依次加入到11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(74mg)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到3-甲氧基-11-乙基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(50mg，产率67％)。
NMR：1H(CDCl3)：0.73(t,6.8Hz,3H),1.08(m,2H),2.05(m,2H),2.30-3.05(m,5H),3.16(d,16.OHz,1H),3.96(s,3H),5.02(宽s,1H),5,17(ddd,12.4Hz,4.4Hz和16Hz,1H),7.12-7.21(m,3H),7.67(d,8.6Hz,1H),7.73(d,8.6Hz,1H)。
质谱：
m/z：309(M+.),253,225,211。
熔点：206℃
实施例23：ANIDHCARB07
分子式：C22H23N3O2    M=361.45g.mol-1
结构：
9-甲氧基-1-对氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(50mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-对硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(91mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到9-甲氧基-1-对氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(37mg，产率44％)。
NMR：1H(CDCl3)：1.95(m,1H),2.28(m,1H),2.40(m,2H),2.90(m,2H),3.70(m,1H),3.80(m,3H),4.20(宽s,2H),5.20(m,2H),6.49(d,8.3Hz,1H),6.65(dd,8.7Hz,2.4Hz,1H),6.83(d,2.4Hz,1H),6.90(d,8.4Hz,1H),6.95(d,8.7Hz,1H)。
质谱：
m/z：361(M+.),242,200,181。
熔点：165-166℃
实施例24：PHDHCARB07S
分子式：C22H22N2OS    M=362.48g.mol-1
结构：
Figure 9980568700561
9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮
制备：
在110℃下向9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(520mg)在无水甲苯(50ml)中的溶液中添加少量Lawesson reactif(640mg)。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，该产物通过在SiO2上进行柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇，99/1)，获得该9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(160mg，产率30％)。
NHR：1H(CDCl3)：1.95(m,1H),2.20(m,1H),2.72(dd,12Hz,j=2.8Hz,1H),2.97(m,3H),3.41(m,1H),3.80(m+s,4H),5.33(d,j=4Hz,1H),5.93(dd,5.1Hz和1.3Hz,1H),6.71(dd,8.7Hz和2,4Hz,1H),6.83(d,2.4Hz,1H),6.94(d,8.7Hz,1H),7.20(m,5H)。
熔点：242-244℃
实施例25：ETNAPH7S
分子式：C20H21NOS    M=323.45g.mol-1
结构：
Figure 9980568700571
11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮
制备：
在110℃下向11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(45mg)在无水甲苯(10ml)中的溶液添加少量Lawesson reactif(70mmol)。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，该产物通过在SiO2上进行柱色谱分离(洗脱液二氯甲烷)，获得该11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮(32mg，产率7096)。
NMR：1H(CDCl3)：1.14(t,7.3Hz,3H),2.35(m,4H),3.13(t,7.7Hz,2H),3.25(t,6Hz,2H),3.99(s,3H),4.27(t,6Hz,2H),7.19(dd,8.5和2.4Hz,1H),7.28(m,2H),7.67(d,8.5Hz,1H),7.76(d,8.9Hz,1H)。
熔点：164-166℃
实施例26：PHNAPH7S
分子式：C24H21NOS    M=371.49g.mol-1
结构：
Figure 9980568700581
3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮
制备：
在110℃下向3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮(50mg)在无水甲苯(10mL)中的溶液添加少量Lawesson reactif(66mg)。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，该产物通过在SiO2上进行柱色谱分离(二氯甲烷)，获得该3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮(37mg，产率74％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.71(t,7.8Hz,1H),3.36(m,4H),3.97(s,3H),4.36(t,6.2Hz,1H),6.68(d,8.5Hz,1H),7.18(m,8H),7.63(d,8.7Hz,1H)。
熔点：136℃
实施例27：ETDHCARB07S
分子式：C18H22N2OS    M=314.44g.mol-1
结构：
1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮
制备：
在110℃下向1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(262mg)在无水甲苯(20ml)中的溶液中添加少量Lawesson reactif(208mg)。在回流30分钟和蒸发掉甲苯之后，该产物通过在SiO2上进行柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇，99/1)，获得该1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮(30mg，产率11.5％)。
NMR：1H(CDCl3)：0.81(t,3H),1.06(m,2H),1.90(m,2H),2.30(m,1H),2.80(m,5H),3.85(s,3H),4.94(s,1H),6.08(m,1H),6.87(dd,2.4和8.7Hz,1H),6.96(d,2.4Hz,1H),7.26(d,8.7Hz,1H),7.82(s大,1H)。
熔点：124℃
实施例28：CO2ETDHCARB07
分子式：C19H22N2O4    M=342.39g.mol-1
结构：
1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(10mg)和披钯木炭依次加入到1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(50mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此回收到1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(30mg，产率=60％)。
NMR：1H(CDCl3)：1.02(t,3H),2.15(m,2H),2.85(m,8H),3.35(m,1H),3.85(s,3H),4.05(t,2H),5.08(m,2H),6.82(dd,8.7和2.4Hz,1H),6.92(d,2.4Hz,1H),7.21(d,8.7Hz,1H),8.24(宽s,1H)。
质谱：
m/z：342(M+.),286,269,240,199。
熔点：213℃
实施例29：TOLDHCARB07
分子式：C23H24N2O2    M=360.46g.mol-1
结构：
Figure 9980568700601
9-甲氧基-1-对甲苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(50mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-对甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(55mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发掉溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶，因此回收到9-甲氧基-1-对甲苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(32mg，产率58％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.04(m,1H),2.23(m,1H),2.29(s,3H),2.46(m,2H),2.74(m,1H),2.94(m,2H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),5.20(m,1H),5.24(d,1H),6.71(dd,2.4Hz和8,7Hz,1H),6.87(d,2.4Hz,1H),6.93(d,8.7Hz,1H),7.08(d,8.0Hz,2H),7.16(d,8.0Hz,2H),7.2(1H,NH)。
实施例30：ANDHCARB07
分子式：C23H24N2O3    M=376.46g.mol-1
结构：
Figure 9980568700611
9-甲氧基-1-对甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
将碳酸氢钠(50mg)和披钯木炭依次加入到9-甲氧基-1-对甲氧基苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(43mg)在乙酸乙酯中的溶液中，然后在氢气氛围中将混合物搅拌一夜。在过滤和蒸发掉溶剂之后，粗产物从乙酸乙酯中重结晶，因此回收到9-甲氧基-1-对甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(24mg，产率56％)。
NMR：1H(CDCl3)：2.05(m,1H),2.25(m,1H),2.46(m,2H),2.74(d,1H),2.54(m,2H),3.68(m,1H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),5.14(m,1H),5.23(d,5.5Hz,1H),6.72(dd,2.4和8.7Hz,1H),6.82(d,8.7Hz,2H),6.87(d,2.4Hz,1H),6.96(d,8.7Hz,1H),7,17(d,8.7Hz,2H)。
熔点：242℃
实施例31：DIETCARB07
分子式：C20H26N2O2    M=326.43g.mol-1
结构：
Figure 9980568700621
1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
5-甲氧基色胺(494mg-2.59mmol)和(4-乙基-4-甲酰基)己酸乙酯(522mg-2.61mmol)在50mL烧瓶中在商购甲苯(27ml)中进行混合。
在2小时的时间中，将介质加热到甲苯回流状态。在冷却之后，在减压下蒸发掉甲苯，添加乙酸(1ml)。
在2小时的时间中，将介质加热到乙酸回流状态。在冷却之后，添加水(25ml)，固体沉淀出来。该固体物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。所获得的有机相经硫酸镁干燥和在减压下蒸发掉溶剂。
在硅胶上进行分离之后(氯仿/甲醇-97.5/2.5洗脱液)，获得1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(200mg,产率23％)。
NMR：1H(CDCl3)：0.73(t,7.5Hz,3H),1.02(q,7.5Hz,1H),1.18(t,7.5Hz,3H)1.50(q 7.5Hz,1H),1.60(m,1H),1.80(m,4H),2.49(m,1H),2.76(m,3H),3.85(s,3H),4.83(s,1H),5.17(m,1H),6.84(dd,2.3和8.7Hz,1H),6.85(d,2.3Hz,1H),7.24(d,8.7Hz,1H),7.77(s宽峰,1H)。
熔点：229℃
实施例32：ETCARB07TL
分子式：C21H24N2O4    M=368.43g.mol-1
结构：
Figure 9980568700631
(6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮
制备：
对N1-(丁酰基)-5-甲氧基-(L)-色氨酸乙酯(2.1g)进行的Bischler-Napieralski反应，得到(3S)-1-丙基-3-乙酯基-6-甲氧基-3,4-氢-2-咔啉(1.5g)。向(3S)-1-丙基-3-乙酯基-6-甲氧基-3,4-二氢-2-咔啉(1.5g)在DMF(20ml)中的溶液中依次滴加丙烯酸(0.35ml)、二苯基磷酰基叠氮化物(1ml)和三乙胺(2ml)。在硅胶上进行分离之后(洗脱液-乙酸乙酯/石油醚-30/70)，回收到(6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢-吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮(400mg-17％)。
NMR：1H(CDCl3)：1.1(t,3H),1.25(t,3H),2.3(m,1H),2.62(m,5H),3.08(dd,6和16Hz,1H),3.53(d,16Hz,1H),3.85(s,3H),4.03(m,2H),6.00(d,6Hz,1H),6.85(dd,2.3和8.7Hz,1H),6.94(d,2.3Hz,1H),7.24(d,8.7Hz,1H),8.13(s宽峰,1H)熔点：192℃

Claims (18)

1．通式Ⅰ(Ⅰ＇和Ⅰ″)的衍生物其中X表示下式的二价基
R1,R2,R3和R4相互独立地表示氢原子，羟基，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，芳氧基，低级芳烷氧基，卤素或硝基或不饱和脂族链，甲酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，卤素(低级)烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基氧基，卤素(低级)烷基，卤素(低级)烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，任选取代的羧酰胺，两个相邻的基团R1、R2、R3或R4能够一起形成可能携带氧代基团的2,3-二氢吡喃基，R1、R2、R3和R4也相互独立地表示全卤(低级)烷基，芳基，芳烷基，低级环烷氧基，多卤烷氧基，硫羟基团，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯基，低级环烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，低级二烷基氨基烷基，氨基烷基，低级烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，二芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，多卤(低级)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，低级环烷基羰基，多卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，氰基；
R5表示氢原子，低级烷基，环烷基，芳基，低级芳烷基，低级烷氧基，低级烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，低级烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基芳基氨基，二芳基氨基，卤素(低级)烷基磺酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，
R5也表示卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，羟基，低级环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硫羟基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，甲酰基，低级环烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基-羰基，芳烷氧基羰基，低级环烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳烷基磺酰基，氰基；
R6,R7,R9,R10,R12,R13,R14和R15相互独立地表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羟烷基，烷氧基烷基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，甲酸酯，低级烷基羰基氧基，低级环烷基羰氧基，卤代(低级)烷基羰基氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，全卤(低级)烷基羰基氨基，低级芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，卤素，氰基或硝基；
R8表示低级烷基，低级环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤素(低级)烷基，全卤(低级)烷基，芳基，低级烷基芳基，卤素芳基，低级烷氧基芳基，硝基芳基，氨基芳基，二(低级)烷基氨基芳基，吡啶基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，低级烷基羰氧基，低级环烷基羰氧基，卤素(低级)烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基烷基，二烷基氨基，二芳基氨基，二芳烷基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，卤素(低级)烷基羰基氨基，多卤(低级)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，低级芳烷基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，卤素(低级)烷基羰基，全卤(低级)烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，低级环烷氧基羰基，卤代烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，卤素(低级)烷基磺酰基，全卤(低级)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，卤素，氰基或硝基；
R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13和R15能够表示，但R8和R15、R9和R10、R12和R13都不同时，羟基，硫羟基团，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，烷氧基，低级环烷氧基，单或多卤烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，低级环烷基硫基，单或多卤烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基氨基，芳基氨基；
而且也能够表示羰基C=O，硫代羰基C=S，基团C=N-R16，或以下基团
R11表示氧原子，硫原子，
R16表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，芳基，芳烷基，羟基基团，低级烷氧基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基；
R17和R18相互独立地表示氢原子，低级烷基，低级环烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，低级环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，低级烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，低级烷基羰氧基，低级环烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳烷基羰氧基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二芳基氨基，任选取代的羧酰胺，甲酰胺，低级烷基羰基氨基，低级环烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，甲酰基，低级烷基羰基，低级环烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，羧基，低级烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基。
2．根据权利要求1的衍生物，具有通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″)：
Figure 9980568700052
R8是任选被烷基、卤素、氨基、烷氧基、烷氧基羰基取代的烷基，任选被烷基、卤素、硝基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基取代的芳基，该芳基例如是苯基，吡啶基
X优选表示下式的二价基团
Figure 9980568700061
(R5=R6=R7=H)
R11优选表示氧原子或硫原子；
R2表示羟基或低级烷氧基且优选甲氧基；
R3表示氢原子或烷基且优选甲基。
3．根据权利要求2的衍生物，其中R8是乙基，己基，异丙基，苯基，氟苯基，甲氧基苯基，氨基苯基，二甲基氨基苯基，硝基苯基，对-甲基苯基，乙酯基，吡啶基。
4．根据权利要求1的衍生物，具有通式Ⅰa(Ⅰa＇和Ⅰa″)：
Figure 9980568700062
R15是氢原子，R8优选表示乙基，己基，异丙基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，氨基苯基，二甲氨基苯基，硝基苯基，甲苯基，乙酯基，吡啶基；
或R8和R15，两者相同，表示低级烷基或任选被烷基、卤素、氨基、烷氧基取代的芳基；
X优选表示下式的二价基团
(R5=R6=R7=H)
R11优选表示氧原子或硫原子；
R2表示羟基或低级烷氧基且优选甲氧基；
R3表示氢原子或烷基且优选甲基。
5．根据前面权利要求中一项的衍生物，选自以下衍生物：1．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，2．9-甲氧基-1-己基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，3．9-甲氧基-1-异丙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，4．9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，5．1-乙酯基-9-甲氧基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，6．9-甲氧基-1,10-二乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，7．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮，8．9-甲氧基-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，9．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮，10．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮，11．9-甲氧基-1-苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a][β]-喹嗪-4-硫酮，12．9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,12-四氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮，13．9-甲氧基-1-(对-氟苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，14．9-甲氧基-1-(对-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，15．9-甲氧基-1-(对-二甲氨基苯基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，16．9-甲氧基-1-(吡啶-2’-基)-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮，17．9-甲氧基-1-对-硝基苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮18．9-甲氧基-1-对-甲苯基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮,19．9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮,20．9-甲氧基-1-(对氟苯基)-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮21．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮22．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10,11,11a-六氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-酮23．9-甲氧基-1-对氨基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮24．9-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮25．11-乙基-3-甲氧基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮26．3-甲氧基-11-苯基-5,8,9,10-四氢-6H-苯并[f]吡啶并[2,1-a]异喹啉-8-硫酮27．1-乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-硫酮28．1-乙酯基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮29．9-甲氧基-1-对甲苯基-1, 2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮30．9-甲氧基-1-对甲氧基苯基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮31．1,1-二乙基-9-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮32．(6S)-6-乙酯基-9-甲氧基-1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢吲哚并[2,3-a]喹嗪-4-酮。
6．根据前述权利要求中一项的衍生物，它的外消旋混合物，它的纯对映体，它的按各种比例的混合物，及其治疗上可接受的盐。
7．制备根据前述权利要求中一项的衍生物的方法。
8．根据权利要求7的制备下面通式的衍生物的方法
Figure 9980568700091
通过以下通式Ⅱa的化合物
与羧酸在有或没有二苯基磷酰基叠氮化物存在下直接反应或与丙烯腈直接反应。
9．制备作为中间体的通式Ⅱa的衍生物的方法，通过以下通式Ⅲa的化合物
与五氧化二磷(P2O5)或与三氯氧化磷(POCl3)在合适溶剂中进行Bischler-Napieralski反应。
10．由通式Ⅱb的衍生物的高锰酸氧化制备通式Ⅱa的衍生物的方法
Figure 9980568700103
11．制备通式Ⅱb的衍生物的方法，通过进行以下通式Ⅲb的衍生物
Figure 9980568700111
与式R8-CH2-CHO化合物或其化学等同物在还原条件下的Pictet-Spengler反应。
12．根据权利要求7的制备通式Ⅰc的衍生物的方法，
Figure 9980568700112
通过利用钯碳催化剂由氢与通式Ⅰb的化合物的催化还原反应
Figure 9980568700113
13．根据权利要求7的制备下面通式Ⅰd的衍生物的方法
Figure 9980568700121
通过Lawesson氏试剂的反应或通过P2S4与通式Ⅰb的化合物反应
14．根据权利要求7的制备下面通式Ⅰc的衍生物的方法
通过Lawesson氏试剂的反应或通过P2S4与以下通式Ⅰc的化合物反应
15．根据权利要求7的制备下面通式Ⅰf的衍生物的方法
通过氧化剂(如在碱性介质中的O2)与以下通式Ⅰb或通式Ⅰd的化合物反应
Figure 9980568700132
Figure 9980568700133
16．制备其中R8和R15相同的通式Ⅰa的衍生物的方法，通过以下通式Ⅲb的衍生物
Figure 9980568700141
与式EtO-CO-C(R8)(R15)-COH的化合物或其化学等同物在还原条件下反应。
17．医药产品，特征在于它含有权利要求1-6任一项的衍生物或根据权利要求7-16中任一项的方法获得的衍生物。
18．根据权利要求17的医药产品，它具有至少一种选自以下这些的活性：肌肉松驰(去收缩)，催眠，镇静，避孕和止痛活性，用于治疗与褪黑激素活性的紊乱有关的疾病的活性，用于治疗抑郁症和精神障碍，尤其紧张、焦虑、抑郁症、失眠症、精神分裂症、精神病和癫痫症的活性，用于治疗与旅行有关的睡眠障碍(“时差症”)，中枢神经系统的神经变性疾病的活性，用于治疗癌症的活性。
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