CN1976892A - 取代烯胺酮、它们的衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式(I)的取代烯胺酮及其衍生物，并涉及以下发现：这些化合物以治疗相关方式调节γ－氨基丁酸(GABA)对GABAA受体复合物的作用，并且可以用于改善受GABAA受体复合物调节的CNS障碍。

Description

取代烯胺酮、它们的衍生物及其应用
本申请要求于2004年5月6日提交的美国临时专利申请第60/569,465号的优先权，其主题内容结合于此作为参考。
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及取代的烯胺酮及其衍生物，以及涉及这些化合物以治疗相关方式调节γ-氨基丁酸(GABA)对GABAA受体复合物的作用并且可以用于改善受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的发现。
背景技术
GABA是哺乳动物大脑中最丰富的抑制神经递质。GABA通过在神经细胞膜(neuronal membrane)上改变其对特异性离子的可渗透性发挥其抑制功能而控制大脑兴奋性。GABA结合至GABAA-型(GABAA)受体增大了神经细胞膜对氯离子(Cl-)的渗透性。在大多数神经元中，膜外的相对Cl-离子浓度比膜内的要大。因此，对Cl-的选择渗透性通过GABA键合力启动而使Cl-进入细胞。大多数快速抑制的突触传递(synaptic transmission)是由GABA结合至GABAA受体所导致的。GABAA受体在整个CNS无处不在地被表达，其中几乎所有神经元对于其存在而着色。GABAA受体是烟碱乙酰胆碱受体总科(superfamily)的杂-五聚物的蛋白质结构。天然的GABAA受体是由至少19个相关亚基(亚单位，subunit)形成。亚基被分成α、β、δ、ε、π以及ρ科(family)。最普遍的GABAA受体组合是2×α、2×β以及1×γ亚基的化学计量组合，其中剩余亚基归类为用于在特异性形成表达期间或在高度专一性大脑区域定位中替代γ亚基。成年大脑主要表达结合有包括多数(35％)剩余受体的α2β3γ2以及α3βnγ2亚基的α1β2γ2亚基组合(60％)。GABA的相对作用受到在特定大脑区域或神经元回路中表达的GABAA受体亚基的影响。
GABA的神经生理作用起因于当GABA结合至GABAA受体时产生的构象变化。GABAA受体和相关离子通道复合物(GRC)识别许多变构效应地增强GABA结合至GABAA受体的能力的化合物。变构效应调节剂(调节子，modulator)在GRC上具有独特的位点。这些位点与识别GABA的位点是分开的和唯一的。最广泛研究并表征的一类GRC变构效应调节剂是与苯并二氮(BZ)-位相互作用的那些调节剂。
已经描述了用于调节GRC的可替换位点。例如，刺激神经的类固醇(neuroactive steroids)是结合并功能性调节GRC的非激素类固醇。在GABAA受体药理学中，刺激神经类固醇的当前作用得到压倒性证据支持。电生理学和生物化学技术已经确证了刺激神经类固醇通过独特位点的作用变构调节GRC的能力。实验地，刺激神经类固醇展现出与苯并二氮类似但不相同的药理学外形(pharmacological profile)。刺激神经类固醇具有抗焦虑药、抗惊厥药和镇静催眠药性能。
已有文献记载，GRC起到调节焦虑、热惊厥活性和镇静的作用。因此，GABA和起类似GABA的作用或有利于GABA的作用的药物(例如治疗有用的巴比妥酸盐(barbiturate)和苯并二氮类(BZ)，如安定(Valium))通过与GRC受体复合物上的特定调节位点相互作用而产生其治疗有用的作用。
相关技术
Sayyed，I.A.等(Synthetic Comm.2000，30(14)，2533)披露了作为合成中间体的以下化合物的合成：
Figure A20058002141400341
Palomo Coll，A.在西班牙专利2049640(1994)中披露了作为合成中间体的以下化合物：
发明内容
本发明涉及以下发现：化学式I表示的某些取代烯胺酮能够起到通过GABAA受体复合物(GRC)调节的GABA-促进(辅助)Cl-通量的增强剂(增强子，enhancer)的作用。
本发明涉及通过给予有效量的本文所描述的化学式I的化合物来治疗对哺乳动物中GABA对GABA受体的作用增强敏感的障碍(失调，disorder)。
因此，本发明的化合物(为GABAA受体的配体)用于治疗和/或预防各种中枢神经系统(CNS)障碍。在一个方面，该化合物用于治疗和/或预防涉及神经元过度兴奋的CNS障碍。这样的障碍包括但不限于焦虑性障碍，如具有或不具有恐旷症(agoraphobia)的惊恐障碍(panic disorder)、没有惊恐障碍病史的恐旷症、包括社交恐惧症(social phobias)的动物和其他恐惧症、强迫症(obsessivecompulsive disorder)、包括创伤后和急性应激障碍的应激障碍(stressdisorder)和广泛性或药物引发的焦虑性障碍、神经症、惊厥(抽搐)、偏头痛和抑郁或双相型障碍(bipolar disorder)，例如单次发作或复发性重郁症、心境恶劣障碍(dysthymic disorder)、两极I和两极II躁狂症、以及循环性精神病(cyclothymic disorder)。
本发明的另一个方面涉及化学式I的化合物作为通过GABAA受体复合物调节的GABA-促进Cl-通量的增强剂的应用。另外，本发明的一个方面提供一种药物组合物，用于治疗对通过GRC调节的GABA-促进Cl-通量的增强敏感的障碍，该药物组合物包括有效量的混合在与一种或多种药用载体或稀释剂中的化学式I的化合物。
本发明有用的化合物迄今还未被报道过。因此，本发明也涉及具有化学式I的结构的新的取代烯胺酮。不受限于本文提出的理论，认为化学式I的化合物或其药学上可接受的盐是通过结合至不同于结合[3H]-氟硝安定(弗尼拉塞半，flunitrazepam)、巴比妥酸盐、氯瑞唑(loreclezole)、[3H]-蝇蕈醇(muscimol)或3α，20α-孕二醇(pregnanediol)的位点的位点，从而以治疗学有用方式通过GABAA受体复合物改变氯化物的传导(conductance)而起作用。
此外，本发明涉及化学式I的3H、35S、36Cl、14C和125I放射性同位素标记的化合物及其作为放射性配体用于其在GRC上的结合位点的应用。
本发明的其它具体实施方式和优点一部分将在随后的描述中提出，以及一部分根据所描述的将变得显而易见，或者可以通过本发明的实施而知晓。通过所附权利要求书中具体指出的要素和组合可实现并获得本发明的具体实施方式和优点。
应当理解，前面的一般描述和以下的详细描述仅仅是示例性和解释性的，并不是如同权利要求那样限制本发明。
附图说明
图1：2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯、α-[[(4-乙炔基苯基)-氨基]亚甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺、5α-孕烷(孕甾烷，pregnane)-3α-醇-20-酮、以及氯苯安定(克络塞半，clonazepam)对结合在大鼠皮层中的0.2nM的[3H]氟硝安定的剂量反应(剂量响应，dose response)。
图2：在有和没有30nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯或100nM的α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺的情况下，5α-孕烷-3α，20α-二醇对结合在大鼠皮层中的2nM的[35S]TBPS的剂量反应。
图3：2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯、α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺以及γ-氨基丁酸对结合在大鼠皮层中的5nM的[3H]蝇蕈醇的剂量反应。
图4：在有和没有300nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯的情况下，氯瑞唑对结合在大鼠皮层中的0.2nM的[3H]氟硝安定的剂量反应。
图5：在有和没有300nM的2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯的情况下，戊巴比妥(pentobarbital)对结合在大鼠皮层中的0.2nM的[3H]氟硝安定的剂量反应。
具体实施方式
在一个具体实施方式中，本发明提供了由化学式I：
Figure A20058002141400371
表示的取代烯胺酮或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-构成的组，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基以及取代或未取代的C1-10烷基；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m为0、1、2、3或4；其中条件是当R5为-OEt时，则R4不是卤素，并且化学式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亚甲基]-1，3-戊二酮。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了化学式Ia：
Figure A20058002141400381
表示的取代烯胺酮或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代(thio)、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基(亚硫酰基)、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、CH3O-、C3-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m为0、1、2、3或4。在以上化学式Ia的化合物的具体变形中，化合物是其中R5不是CH3CH2O-的化合物。
在一个方面，本发明提供了化学式Ib：
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；和
R18选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基；以及
m为0、1、2、3或4。
在化学式I的化合物的另一方面，当R5是C1-10烷基氨基时，烯胺酮的立体化学是这样的：如以下化学式Ib所示，其中-NHR1与-COR5基团同位(形成顺式结构)。
Figure A20058002141400401
在化学式Ib的化合物的另一方面，基团-NHC1-20烷基选自-NHC2-10烷基。在另一方面，基团C2-10烷基是异丙基、丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-1-丁基和3-甲基-1-丁基。
在另一方面，本发明提供了包括化学式Ic：
Figure A20058002141400411
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢、甲基和乙基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10-烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基(亚硫酰基，sulfinyl)、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；以及m为0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明提供了包含化学式II：
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
R19和R20每一个独立地选自由以下基团组成的组：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-10)烷基、全卤代(C1-5)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、环烷基(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羟基、硫代、C1-10烷氧基和C1-10烷基硫醇；以及
v和w每一个独立地为0、1、2或3。
在又一个方面，本发明提供了包含有化学式III：
Figure A20058002141400431
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；以及m为0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明提供了包含化学式IV：
Figure A20058002141400441
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R11为氢或为取代或未取代的C1-10烷基；m为0、1、2、3或4；以及n为0、1、2、3、4或5。
在又一个方面，本发明提供了包含化学式IVa：
Figure A20058002141400451
的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢、甲基和乙基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R11为氢或为取代或未取代的C1-10烷基；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；以及m为0、1、2、3或4；而n为0、1、2、3、4或5。
在另一方面，本发明提供了包含化学式V：
Figure A20058002141400461
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
每一个R19独立地选自由以下基团组成的组：卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基和环烷基，每一个是取代或未取代的；m为0、1、2、3或4；以及u为0、1或2。
在又一个方面，本发明提供了包含化学式Va：
Figure A20058002141400471
的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；以及m为0、1、2、3或4。
在又一个方面，本发明提供了包含化学式VI：
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代的或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
每一个R20独立地选自由以下基团组成的组：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-10)烷基、全卤代(C1-5)烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羟基、硫代和C1-10烷氧基，以及m和p每一个独立地为0、1、2、3或4。
在上述化合物的一种变形中，R8选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、卤素和C1-10烷氧基；并且R6、R7、R9和R10为氢。在上述化合物的另一个变形中，R3选自由以下基团组成的组：甲基、三氟甲基和氯；并且m为0。
在一个具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包含化学式I：
Figure A20058002141400491
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及一种选自赋形剂和助剂的药学上可接受载体，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17每一个独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的，或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及m是0、1、2、3或4；前提条件是当R5为-OEt时，则R4不是卤素，并且化学式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亚甲基]-1，3-戊二酮。
本发明也提供了上述化合物及其药学上可接受盐，其中化合物以单个立体异构体和立体异构体的混合物存在。另外，本发明提供了上述化合物的药物组合物，其中该组合物被配制用于口服给药、肠道外给药(parentaral)、静脉内给药(intraavenous)、经过皮肤给药、舌下给药、肌内给药、直肠给药、鼻内给药、眼内给药或皮下给药。
在又一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包括每一种以上的化合物和选自赋形剂和助剂的药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I：
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中每一个变量为如上所定义的。在上述方法的一个变形中，CNS障碍是一种焦虑性障碍。在另一变形中，CNS障碍是惊厥。在另一种变形中，CNS障碍是失眠症。在又一变形中，CNS障碍是抑郁症或双相型障碍。在又一变形中，CNS障碍是慢性或急性疼痛。在另一变形中，CNS障碍是神经官能症。在一种具体变形中，CNS障碍是停药所引起的惊厥。在又一具体变形中，CNS障碍是恐惧症。在上述方法的另一变形中，CNS障碍是一种惊恐障碍。
在上述方法的一个变形中，CNS障碍是广泛性焦虑症。在另一变形中，CNS障碍是强迫症(obsessive-compulsive disorder)。在又一个变形中，CNS障碍是创伤后和急性应激障碍。在另一变形中，CNS障碍是偏头痛。在该方法的一具体变形中，CNS障碍是双相型躁狂障碍(bipolar manic disorder)、或认知功能障碍。在上述方法的一具体变形中，CNS障碍选自由焦虑和应激相关性障碍、抑郁和其他情感障碍、癫痫症和其他热惊厥障碍、失眠症和相关的睡眠障碍、急性和慢性疼痛以及咳嗽构成的组。
在另一方面，本发明提供了用于治疗与学习和记忆相关的障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以上述化学式I的化合物的步骤。在该方法的一个变形中，与学习和记忆相关的障碍选自由轻度认知损害、年龄相关性认知功能减退、老年痴呆症、阿尔茨海默病、涉及复发性失眠的睡眠障碍构成的组。在另一变形中，涉及复发性失眠的睡眠障碍选自由发作性睡病和特发性睡眠过度构成的组。在又一变形中，本发明提供了一种方法，其中化学式I的化合物或其药学上可接受的盐是通过结合至不同于结合[3H]氟硝安定、巴比妥酸盐、氯瑞唑、[3H]-蝇蕈醇或3α，20α-孕二醇的位点的位点，从而以药学有用方式通过GABAA受体复合物改变氯化物的传导而起作用。在又一个方面，本发明提供了一种用于治疗受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I的化合物。
α7烟碱酸乙酰胆碱受体调节剂
本发明也涉及以下发现：用化学式I-VI表示的某些取代烯胺酮能够用作α7烟碱酸乙酰胆碱受体(nAChR)的新的调节剂。本发明涉及通过给予有效量的本发明所述的化学式I-VI的化合物来治疗对哺乳动物中乙酰胆碱对α7 nAChR的作用增强敏感的障碍。因此，作为α7 nAChR配体的本发明的化合物可用于治疗和/或预防各种各样的中枢神经系统障碍。这样的障碍包括神经变性病、老年痴呆症和精神分裂症。本发明的另一方面涉及化学式I-VI的化合物作为通过α7 nAChR调节的乙酰胆碱-促进的一价和二价阳离子通量的增强剂的应用。另外，本发明的一个方面提供了一种用于治疗对通过nAChR调节的乙酰胆碱-促进的一价和二价阳离子通量增强敏感的障碍的药物组合物，包含有效量的在与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物中的化学式I-VI的化合物。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗受nAChR复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I：
的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；并且m是0、1、2、3或4。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗神经变性障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I-VI的化合物。在又一方面，本发明提供了一种治疗老年痴呆症的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I-VI的化合物。在另一方面，本发明提供了一种治疗精神分裂症的方法，包括给予需要这样的治疗的以有效量的化学式I-VI的化合物。在又一个方面，本发明提供了一种治疗认知功能障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I-VI的化合物。在另一方面，本发明提供了一种用于通过抑制一价和二价阳离子传导通过调节上述化学式I-VI的化合物作用的位点来治疗与学习与记忆相关的障碍(如轻度认知损害、年龄相关认知功能减退、老年痴呆症、阿尔茨海默病)的方法。
化学式I-VI的化合物包括：
2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亚甲基]苯丙酸乙酯；
2-氯-5-硝基-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亚甲基]苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(环己基氨基)亚甲基]-β-氧代苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-溴苯基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-甲氧基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3-氯-4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
α-[(苄基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3-苯基丙基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3，3-二苯基丙基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-乙氧基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-甲氧基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-甲基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-丁基苯基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-异丙基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-2-甲基β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-N-乙基-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙酰胺；
2-氯-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亚甲基]-苯丙酰胺
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-2-氟-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙酰胺；以及
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙酰胺。
对于在医药中的应用而言，化学式I-VI的化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，其他的盐可以用于根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制剂中。本发明的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过将根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液加以混合而形成。此外，如果本发明的化合物带有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法在本领域中是众所周知的，并且被披露在各种参考文献中，包括例如，“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA。
在其范围内，本发明包括上述化学式I-VI的化合物的前药。通常，这样的前药是化学式I-VI的化合物的功能衍生物，其在活的有机体内容易转化为所需的化学式I-VI的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的传统工序描述在例如Design of Prodrug，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
当根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，则它们相应地可以以对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，则它们可以作为非对映异构体另外存在。应当理解，所有以任何比例存在的这样的异构体及其混合物都包含于本发明的范围内。
“病症”是指动物的任何不健康状况或可能由对动物的治疗引起的任何不健康状况。由治疗引起的疾病的实例包括例如可能导致一种或多种副作用的疗法。
“卤素”或“卤代”是指氟、溴、氯和碘。有用的卤素包括氟、氯、溴以及碘。
“烷基”是指具有所述碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族自由基。烷基可以包括杂原子，如插入烷基的链内或链上的氧、氮或硫。有用的烷基包括直链和支链的C1-20烷基。在一个方面，本发明的烷基包括C5-20烷基。典型的C5-20烷基包括正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基。烷基还可以用另外的基团表示，如“芳烷基”，如苄基。参见下文。
“芳基”可以是单环、双环或多环体系，其中每个环是芳香性的，或当稠合或连接至一个或多个环时形成多环的环体系。芳基环也可以与非芳香环稠合。芳基环也可以含有杂原子而形成杂芳环。有用的芳基是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、蒽基、茚基和二苯基(联苯基)。
“芳基烷基”或“芳烷基”包括用任何上述C6-10芳基取代的任何上述的C1-20烷基。同样地，当C1-10烷基被芳基取代时，则取代的C1-10烷基也可以表示芳基烷基或芳烷基(或杂芳基烷基等...)。有用的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。当组合基团如芳基烷基或芳烷基被表示时，则该基团被连接在后者或最后表示的基团上。例如，“芳基C1-10烷基”例如苄基，被连接于如芳基C1-10烷基-或苄基-这里表示的键上。
有用的环烷基烷基包括用任何前述环烷基取代的任何上述的C1-20烷基。环烷基也可以包含在环中的一个或多个杂原子。有用的环烷基烷基的实例包括环己基甲基和环丙基甲基。
有用的卤代甲基包括用一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-20烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1-二氟乙基。全卤代烷基包括，例如，三氟甲基和五氟乙基。
有用的羟烷基包括用羟基取代的C1-20烷基，包括羟甲基、1-和2-羟乙基以及1-羟丙基。
有用的烷氧基包括上述C1-20烷基中的一个的氧取代。这样的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
有用的烷硫基包括上述C1-20烷基中的一个的硫取代，包括，例如，硫代甲基、硫代丁基、癸基硫代和十六烷基硫代。
“氨基”是-NH2。烷基氨基和二烷基氨基，例如，包括基团-NHR12和-NR12R13，其中每一个R12和R13独立地为取代或未取代的C1-20烷基。这样的基团的实例包括-NHMe、-NHEt、-NH环己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等。有用的二烷基氨基烷基包括任何上述每一个取代或未取代的C1-10烷基。另外，取代的氨基可以包括，例如-NHMe、-NHEt、-NH环己基、-N(Me)2等，以及-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCONHMe等。
“亚氨基”是指基团-C(N＝)-，其可以连接至另一配体如-NRaRb或-ORa基团例如以分别形成-C(＝N)NRaRb或-C(＝N)ORa。
有用的烷基硫醇基团包括用-SH基团取代的任何上述C1-10烷基。
“羰基”是指基团-C(O)-，其可以连接至另一配体如-NRaRb或-ORa基团例如以分别形成-C(O)NRaRb或-C(O)ORa。羰基的其他实例包括羧基、醛、酰基卤或酮。羧基是-COOH。
“杂环”是指饱和或部分不饱和的3-7元单环或7-10元双环的环体系，其由碳原子和1～4个独立地选自O、N和S的杂原子构成，其中N和S杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化，并且包括任何双环基团，其中任何上面定义的杂环与苯环稠合，并且其中如果所得的化合物是稳定的，则杂环可以在碳或氮原子上被取代。实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉等。
“杂芳基”是指总体不饱和的5和6元单环、或9和10元双环体系，例如，其由碳原子和1～4个独立地选自O、N和S的杂原子构成，其中N和S杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化，以及包括任何双环基团，其中任何上面定义的杂环与苯环稠合，并且其中如果所得的化合物是稳定的，则杂环可以在碳或氮原子上被取代。实例包括但不限于噻吩、苯并噻吩、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉、萘啶、嘌啉等。杂芳基团可以是取代或未取代的。
“取代的或未取代的”是指基团可以仅仅由氢取代基(未取代的)构成或可以进一步包括一个或多个(没有另外指明的)非氢取代基(取代的)。例如，叔丁基可以是用甲基取代的丙基的实例。取代基的实例包括但不限于(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、酰胺基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羰基、环烷基、酯基、卤代、杂芳基、氧代、羟基或硝基，只要化合价允许，其中的每一个也可以是取代或未取代的。R1～R20上的任选取代基包括任何一个或多个上述的卤素、氰基、硝基、卤代(C1-20)烷基、全卤代(C1-20)烷基、芳基、环烷基、(C1-20)烷基、芳基(C1-20)烷基、环烷基(C1-20)烷基、羟基(C1-20)烷基、氨基(C1-20)烷基、烷氧基(C1-20)烷基、氨基、羟基、硫代、烷氧基和(C1-20)烷基硫醇基团。在一个方面，优选的任选取代基包括卤素、(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、C1-210烷氧基和氨基。
“异构体”是指任何具有相同分子式但在性质或连接顺序或空间原子排列上具有差异的化合物。这样的异构体的实例包括，例如，双键的E型和Z型异构体、对映异构体以及非对映异构体。本发明用“波浪线”表示键的化合物用于包括如下所示的双键的单个异构体和/或两种异构体。
Figure A20058002141400611
“前药”是指在活的有机体内可以代谢地转化成本发明化合物的化合物。例如，本发明化合物的前药可以具有或不具有如同激动剂的生物学活性。前药的实例在本领域是已知的。前药的实例提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，该两篇文献的内容结合于此作为参考。前药也可以认为是本发明化合物的类似物或衍生物。
本发明化合物的制备可以利用有机合成领域的已知标准方法来进行。利用具有官能团的化合物的反应转化可以在具有官能团(可以被保护)的化合物上进行。“被保护的”化合物或衍生物是指这样的化合物的衍生物，其中一个或多个反应位点或部位或官能团用保护性基团保护加以阻断。保护的衍生物在制备本发明化合物或其自身中是很有用的，保护的衍生物可以是生物活性试剂。列有合适保护基团的综合性教导的实例可以在T.W.Greene，ProtectingGroup in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
化学式II和III的化合物的合成见图解1。其中R5＝OEt的化合物2可以从Acros公司商购获得。其中R5＝OMe的化合物2可以根据Navarro-Vazquez et al.，J.Org.Chem.2002，67(10)，3220制备自二甲胺和丙酸甲酯制得。相应的酰胺可以如Nuvole，A.et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，1007-1011和Dabrowski，J.et al.，Tetrahedron，1976，32，1025-1029所述进行制备。
图解1：
Figure A20058002141400621
中间体3也可以如图解2所示进行制备：
                         图解2
Figure A20058002141400622
其中R5＝烷基，化合物5可以根据Collins，J.L.et al.，US6,498,174或通过利用Atkins，R.J.，et al.，Organic Process Research& Development 1997，1，185-197或Popic et al.，Synthesis 1991，195-198的方法进行制备。对于R5＝烷氧基，化合物5根据Oikawa，Y.et al.，J.Org.Chem.1978，43(10)，2087-2088的方法进行制备。对于R5＝NMe2，化合物3通过使用Grohe，K.的美国专利4,699,992的方法制备自2(R5＝NMe2)。其中R5＝氨基或烷氧基的化合物5如图解3所示进行制备，由Meldrum酸(6)开始，合成酰基Meldrum酸(7)：Yamamoto，Y.et al.，Chem.Pharm.Bull.1987，35，1860-70；酰基Meldrum酸与胺的反应：Andrews，I.P.et al.，Tetrahedron Lett.1995，36(42)，7743-46；Pak，C.S.et al.，Synthesis 1992，1213-1214；Moya，P.et al.，J.Org.Chem.1998，63，8530-35。
                        图解3
Figure A20058002141400631
酰胺(12，图解4)也可以如上面的图解3(R14OH＝叔丁醇)制备自相应的叔丁基酯(10)。叔丁基酯与三氟乙酸在茴香硫醚存在的情况下反应得到酸(11)。然后，利用用于形成酰胺键的标准方法(氯甲酸异丁酯和三乙胺；羰基二咪唑，二环己基碳二酰亚胺等)。
                     图解4
Figure A20058002141400632
体外结合分析试验1
[35S]TBPS结合分析试验。在断头术和冰上解剖后立即从雄性Sprague-Dawley大鼠移取皮层。如先前所述(Gee，Mol.Pharmacol.30：218-225，1986)制备用于结合分析试验的P2均浆(homogenate)。用特氟隆涂覆的研杵将该组织在0.32M的蔗糖(J.T.Baker ChemicalCo.，Phillipsburg，NJ，USA)中均质化，接着以1,000Xg离心10min。收集上清液并以9,000Xg离心20min。将所得P2球团再次悬浮在含有200mM的NaCl(J.T.Baker)的冰冷50mM的磷酸钠钾(J.T.Baker)缓冲液(pH＝7.4)中并立即用于结合分析试验。在有或没有5μM的GABA(Sigma Chem.Co.，St.Louis，MO)的情况下用100μL的组织均浆(10％w/v)培养2nM浓度的[35S]TBPS(86Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，MA，USA)，并将5μL的测试药等分试样溶于二甲亚砜(Sigma Chem.Co)(在所有的分析试验中使用的溶剂≤10μL)中。在所使用的浓度(≤1％)下，二甲亚砜对特定[35S]TBPS结合没有影响。所有分析试验用含有200mMNaCl的50mM磷酸钠钾缓冲液(pH＝7.4)补充至1ml的最终体积。非特定结合被定义为在2μM TBPS(NEN，Boston，MA)存在的情况下的结合，并且占总结合的～30％。在25℃下经过90min稳态培养后通过玻璃纤维滤纸(no.32；Schleicher & Schuell，keene，N.H.)快速过滤而终止分析试验。滤纸结合的放射性通过液体闪烁分光光度测定法进行定量。通过非线性回归(GraphPad，Inc.，SanDiego，CA)评价数据而获得IC50(出现放射性配体的半最大抑制时的浓度)值。
电生理学检测1：
培育了17～19天妊娠晶胚的怀孕Sprague-Dawley大鼠，通过颈椎脱位(cervical dislocation)致死。在无菌条件下取出晶胚，并迅速切除大脑，然后放置于环境室温(18～22℃)下的Hank平衡盐溶液(HBSS，Gibco)中。将海马(hippocampi)切开取出并切碎成片段(～2mm3)，然后转移到含有(以mM为单位)NaCl 116、KCl5.4、NaHCO3 26、NaH2PO4 1、CaCl2 1.5、MgSO4 1、EDTA 0.5、葡萄糖25、半胱氨酸1和木瓜蛋白酶20U/ml(Sigma)的酶溶液中，并在37℃、5％的CO2、100％的相对湿度下培养1hr。将组织片段在含有1mg/ml的牛血清清蛋白(BSA)和1mg/ml的卵类粘蛋白(都来自Sigma)的HBSS中进行清洗。将组织转移到另外一份3～4ml的这种溶液中，并利用火抛光(fire-polishing)巴斯德吸液管轻微地捣碎成单细胞悬浮液。将该单细胞悬浮液在含有10mg/ml BSA和10g/ml卵类粘蛋白的5ml HBSS上分层并以100Xg离心10min。弃去上清液并将细胞再悬浮在3～4ml的无谷氨酰胺的基本培养基(MEM，Gibco)中，其中该基本培养基补加有热失活的牛胚胎血清(5％v/v Gibco)、热失活马血清(5％v/v Gibco)、链霉素和青霉素(分别为50μg/ml和5000i.u./ml)、谷氨酰胺和葡萄糖(最终浓度分别为2mM和20mM[Gibco和BDH])。将约1～2×105个细胞沉积在35mm(Falcon“Primaria”)的组织培养皿上，其中每个培养皿含有～1ml的富含血清的MEM。将该培养皿保持在37℃、5％的CO2和100％的相对湿度下直至用于电生理研究。非神经元件的背景增殖在初始分裂后7天用胞嘧啶阿拉伯糖苷(10μM，Sigma)抑制48小时。
诱发膜电流的本发明化合物被利用膜片钳(patch-clamp)技术的全细胞结构由海马神经元标记。神经元被利用List电子L/MEPC-7前置转换器(converter head stage)和放大器夹在-60mV而加电压。细胞用含有(以mM为单位)NaCl 140、KCl 2.8、MgCl2 2、CaCl2 1和HEPES-NaOH 10(pH 7.2)的外部(电解)记录溶液进行灌注。河豚毒素(TTX，0.3μM)被包括在该记录溶液中以抑制突触活性。外部溶液(external solution)通过Watson-Marlow循环泵经由连接于塑料插管(尖端直径为1mm)的非消毒管道传递。输入插管被安装在Prior显微操纵器上，并且处于所研究的细胞附近(＜1mm)。电解液(bath solution)经由用柔性管道连接至水族箱抽吸泵的19G针管从培养皿回收。记录电极用包括(以mM为单位)CsCl或KCl 140、MgCl2 2、CaCl2 0.1、EGTA 1.1(游离Ca2+为～10-8M)、HEPES-NaOH 10和ATP-Mg2+ 2的内部溶液(internalsolution)填充。记录电极在Narishige PB7两级电极拆卸器(electrodepuller)上由玻璃血细胞比容管(Kimble碱石灰管73811)制成。将电极用“Sylgard”(Dow Corning)在尖端的100μm内进行涂覆，并在使用之前马上用火抛光。利用Picospritzer II设备(General ValveCorporation)通过压力喷射(1.4Kpa、10～80msec、0.1～0.033Hz)将化合物从改进的记录吸液管尖端局部施加至电压夹紧神经元的体细胞。利用Leitz显微操纵器(micromanipulator)将含有化合物的吸液管置于细胞的0.1mm范围内。显微镜和显微操纵器全都安装在放置在法拉第箱内部的无振动隔绝空气的工作台上(Wentworth)。化合物-诱导的全细胞电流在存储示波器(Tektonix2212)上被监测、在数字脉冲编码调制(响应频率14kHz，Sony PCM701)之后被记录，并在多轨迹(电动)笔图表记录仪(响应频率0.5kHz)上被显示。除了本发明的化合物之外，所有的药物经由倾注系统(superfusion system)施加至细胞。化合物诱导的全细胞电流在其峰值时被测定。存在药物的响应表示为不存在(对照)药品的响应的算术平均值±SEM。
电生理学分析2
利用具有L-谷氨酰胺而没有丙酮酸钠(Irvine Scientific #9031，Irine CA)并且补充了10％牛胚胎血清(Irvine Scientific #3000)、10U/ml潮霉素B(Calbiochem #400051)以及由100μg/ml链霉素硫酸盐、0.25μg/ml两性霉素B、100单位/ml青霉素G(Gibco15240-096，Gaithersburg MD)组成的抗生素混合物的Dulbecco’sModified Eagle’s培养基在37℃和5％的CO2下将GABAA亚基转染的HEK细胞进行培养。细胞经过用pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)冲洗两次，并且当汇集率(confluency)达到～90％时利用在PBS中的胰岛素(胰蛋白酶)/EDTA溶液(0.5mg/ml胰岛素、0.2mg/ml EDTA，Irvine Scientific #9342)提取(lift)一次。
将GABAA亚基转染的HEK细胞在载玻片上生长至～70％的汇集率。接着将细胞转移到连续用胞外盐水灌注的电解槽中。胞外培养基含有145mM NaCl、3mM KCl、1.5mM CaCl2、lmM MgCl2、5.5mM D-葡萄糖和10mM HEPES，pH为7.4，摩尔渗透压浓度为320～330mosM。在室温下使用全细胞膜片钳技术进行记录。膜片吸液管溶液含有147mM N-甲基-D-葡萄糖胺盐酸盐、5mM CsCl、5mMK2ATP、5mM HEPES、1mM MgCl2、0.1mM CaCl2和1.1mM EGTA，pH为7.2，摩尔渗透压浓度为315mosM。吸液管对电解液的电阻一般为3～5兆欧。细胞被电压夹紧在-60mV并且氯化物的平衡电势为约0mV。将药物溶解在胞外介质中并通过局部灌注迅速施加至细胞。马达驱动的多通道转换系统在约20ms内交换溶液。
体内药理学
抗惊厥检测：在这些研究中使用了成年雄性非瑞士(NSA)小鼠(25～30g)。确定了对苦味毒(picrotoxin)引起的热惊厥的峰值抗惊厥作用的时间。在注射药物(30mg/kg i.p.)之后直至60min，在不同时间点向小鼠注射苦味毒(3.15mg/kg s.c.)，并将观察到最大保护的时间定义为峰值作用时间。每剂测试药物用于6只动物。在给予米特腊唑(metrazol)(85mg/kg)、(+)-荷包牡丹碱(bicuculline)(2.7mg/kg)、或苦味毒(3.15mg/kg)、或赋形剂(0.9％的盐水5μl/g体重)的CD97剂量之前，在峰值作用时间用不同剂量的溶解在DMSO或赋形剂(DMSO 5μl/g体重)的药物注射(i.p.)小鼠。在注射之后，立即对小鼠进行45～60min时间期的观察。记录具有强直性/阵挛性惊厥动物的数目。
Vogel冲突实验
把成年大鼠随机分组，每组6只白鼠。所有动物被不给水过夜(16hr)。在口渴期间，食物可自由获取。在注射(i.p.)测试药物、对照药物(安定)或赋形剂对照后30min，将大鼠放置在包含连接至液耗仪电路一侧的不锈钢底部的方形树脂玻璃盒中。在液耗仪电路的另一侧连接以使饮水管延伸进树脂玻璃盒中的方式放置的水瓶。当受检者从水瓶喝水时，电路闭合，并且在记录下7次舔舐后在管上给予电击。记录在10min的时间段内舔舐的次数。
明-暗转换(Light-dark transition)
使用雄性NSA小鼠(25～30g)。仪器由一个开盖盒子构成，其中开口盒子用底平面上有孔的隔板分隔成较小区域和较大区域。小隔间被涂黑而大隔间涂白。白色隔间用白光照明，而黑色隔间用红灯照明。在3min的测试时间段内，记录在白光隔间内花费的时间和在两个隔间内转换的次数。以2mg/kg给予(i.p.)安定。
                      实施例1
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯
在室温下搅拌3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(4.68g，32.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(12mL，8.9g，69mmol)的混合物，并在5min内加入在30mL甲苯溶液中的2-氯苯甲酰氯(5.72g，32.7mmol)。将形成的黄色溶液置于85～90℃的油浴中。3h之后，将形成的混合物进行过滤并用甲苯(4×25mL)洗涤固体。集中的甲苯洗涤物用水(3×50mL)和盐水(1×30mL)加以萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。浓缩黑色滤液并用己烷(100mL)将油状残余物捣碎。通过过滤分离形成的固体并用己烷(25mL)洗涤。将粗产物溶解于最小体积的EtOAc中并添加到柱直径为5cm的16.5cm的快速硅胶柱中。用100％的EtOAc洗脱后获得在用己烷捣碎后固化的油状物。固体重5.68g(62％)，熔点为70～71.5℃。
通过利用上述方法制备以下化合物：
4-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氟-3-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为104.5～106.5℃；
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，用4∶1的己烷/EtOAc快速(急骤)层析分离后呈油状物；
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯(03DJH60B)；
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯，快速层析分离后呈油状物；
2-溴-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；以及
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯。
                      实施例2
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯
将2-氯苯甲酰乙酸甲酯(Acros；266mg，1.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(161mg，1.35mmol)的混合物在室温、氮气氛下搅拌2星期。然后，反应在真空中浓缩，并将残余物在硅胶上吸附和层析分离。用3∶1的EtOAc/己烷洗脱后，获得呈黄色固体的193mg标题化合物。
                      实施例3
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯
2-氯苯甲酰乙酸1，1-二甲基乙酯。将在17mL甲苯中的5-(2-氯苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(539mg，1.91mmol)溶液用0.6mL(465mg，6.27mmol)的2-甲基-2-丙醇处理，并在80～85℃加热。4.5h后，使反应冷却并在真空下浓缩。粗产物在2g快速硅胶上吸附并加入到直径为2cm的22.5cm的快速硅胶柱中。用9∶1的己烷/EtOAc洗脱后获得油状的416mg(86％)β-酮酯。
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯。将2-氯苯甲酰乙酸1，1-二甲基乙酯(87mg，0.342mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50μL，45mg，0.375mmol)在1mL的甲苯中进行搅拌。6天后，反应在真空下进行浓缩并将残余物进行快速层析分离。用1∶1的己烷/EtOAc洗脱后，得到静置时固化的呈油状的61mg(58％)标题化合物，熔点为97～99℃。
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯。将在1mL甲苯中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯(25.5mg，0.082mmol)溶液用一部分以固体加入的4-碘苯胺(17.9mg，0.082mmol)处理。搅拌整夜后，将反应在真空下浓缩并将残余物在硅胶上吸附，然后加入到直径为2cm的19.5cm的快速硅胶柱中。用5∶1的己烷/EtOAc洗脱后，获得呈固体的标题化合物。
                      实施例4
2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺
5-(2-氯苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮。将在50mLCH2Cl2中的4-(二甲基氨基)吡啶(33.96g，278mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20.0g，139mmol)溶液在冰盐浴上冷却到-10℃。将在20mL CH2Cl2中的2-氯苯甲酰氯(29.2g，167mmol)溶液用滴液漏斗在1h内逐滴地加入。搅拌冷却1h后，使反应升温至室温并再搅拌3h。然后用10％的HCl水溶液(200mL)和200mL盐水萃取所得的橙黄色溶液。用MgSO4干燥后，过滤混合物并在真空下除去溶剂。所得的橙色油状物用己烷(3×50mL)捣碎，获得20g呈黄色固体的标题化合物。
2-氯-β-氧代-N-丙基苯丙酰胺。将在100mL甲苯中的5-(2-氯苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(2.06g，7.30mmol)悬浊液借助于注射器用逐滴加入的纯丙胺(550μL，395mg，6.70mmol)进行处理。然后反应在80～90℃加热4h。一旦冷却到室温，反应被浓缩至干。残余物被吸附在快速硅胶上，并加入到直径为5cm的19cm的快速硅胶柱中。用4∶1的己烷/EtOAc洗脱后，获得851mg(53％)呈黄色油状的标题化合物。
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-N-丙基苯丙酰胺。将在5mL CH2Cl2中的789mg(3.29mmol)的2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺溶液借助于注射器用逐滴加入的纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(450μL，402mg，3.38mmol)进行处理。使反应搅拌整夜，然后在真空下浓缩。用2％的MeOH/CH2Cl2快速层析(5cm柱中的11cm)洗脱，获得756mg(79％)呈黄色泡沫状的标题化合物。用己烷捣碎得到黄色固体，熔点为76～78℃。
2-氯-β-氧代-N-丙基-α-[[[(4-三氟甲基)苯基]氨基]亚甲基]-苯丙酰胺。向2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-N-丙基苯丙酰胺(63.5mg，0.215mmol)中加入4-(三氟甲基)苯胺(27μL，34.6mg，0.215mmol)和甲苯(3mL)。将混合物加热回流3h。一旦达到室温，反应在真空下进行浓缩。残余物被吸附在快速硅胶上，并加入到直径为2cm的20cm的快速硅胶柱中。用6∶1的己烷/EtOAc洗脱后，获得57mg呈固体的所需产物，熔点为96～97.5℃。
利用上述方法制备了以下化合物：
5-(2-氯-4-氟-3-甲基苯甲酰基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，用己烷捣碎后为橙黄色固体；
2-氯-β-氧代-N-丙基苯丙酰胺，用4∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅黄色油状物；
2-氯-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺，用4∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅黄色油状物；
4-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用1.5∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅黄色固体；
2-氟-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用1.5∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅褐色油状物；
2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-N-乙基-β-氧代-N-苯丙酰胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2层析分离后为浅黄色固体，熔点为97.5～100℃；
2，2-二甲基-5-(2-甲基苯甲酰基)-1，3-二噁烷-4，6-二酮，用己烷捣碎后为橙红色半固体；
2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用2∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅黄色油状物；
2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺，用2∶1的己烷/EtOAc层析分离后为浅黄色油状物；
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2层析分离后为浅黄色油状物；
α-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺，用2.5％的MeOH/CH2Cl2层析分离后为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.97(br s，1H)，7.29～7.14(m，5H)，4.16(dd，2H，J＝5.3，2.5Hz)，3.03(br s，6H)，2.31(s，3H)，2.20(t，1H，J＝2.5Hz)；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.96(d，1H，J＝12.2Hz)，9.52(br s，1H)，7.66(d，1H，J＝12.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.41(dt，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.37(dt，1H，J＝7.4，0.7Hz)，7.31(d，1H，J＝7.4，1.7Hz)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，3.46(br s，2H)，1.29(t，3H，J＝7.3Hz)；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-丙基-苯丙酰胺，用7∶1的己烷/EtOAc层析(Rf 0.36)分离，熔点为160～161.5℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.90(d，1H，J＝12.6Hz)，9.73(brs，1H)，7.77(d，1H，J＝12.5Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36(dt，1H，J＝7.5，1.4Hz)，7.29～7.25(m，2H)，7.21(d，1H，J＝6.3Hz)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，3.40(q，2H，J＝6.5Hz)，3.07(s，1H)，2.32(s，3H)，1.69(sextet，2H，J＝7.3Hz)，1.04(t，3H，J＝7.4Hz)，C22H22N2O2的分析理论值：C，76.28；H，6.40；N，8.09。实验值：C，76.09；H，6.45；N，7.91；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(1-氮杂双环[3.3.0]辛基)-1-氨基]亚甲基]-2-氯-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用5∶1的己烷/EtOAc层析(Rf 0.34)分离，熔点为110.5～113℃；
2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氟苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，熔点为95～96℃；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙酰胺，用2％的MeOH/CH2Cl2层析分离(Rf 0.6)后，是熔点为134.5～137℃的白色固体；
2-氯-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺，用1％的MeOH/CH2Cl2层析分离后，是熔点为116.5～118.5℃的白色固体；
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亚甲基]-苯丙酰胺，从甲苯中沉淀出白色固体并用甲苯洗涤两次，熔点为189.5～190℃；
2-氯-N-乙基-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺，用2％的MeOH/CH2Cl2层析分离(Rf 0.7)后，是熔点为139～140℃的白色固体；以及
2-氯-α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙酰胺，用8∶1的己烷/EtOAc层析分离(Rf 0.25)后，是熔点为155～156℃的乳白色固体。
                         实施例5
2-氯-α-[[(3-氯-4-氟苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯
将在1mL EtOH中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(50mg，0.177mmol)溶液用纯3-氯-4-氟苯胺(25.8mg，0.177mmol)处理。在室温下搅拌直至通过TLC完成后，将反应在真空下浓缩。残余物进行快速层析分离(1∶1 EtOAc/己烷)，得到42.6mg(63％)熔点为96～102℃的白色固体产物。1H NMR(400MHz，CDCl3，9∶1的烯烃异构体比率，给出了主要异构体的NMR)δ12.66(d，1H，J＝12.8Hz)，8.50(d，1H，J＝13.2Hz)，7.37～7.16(m，7H)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，0.93(t，2H，J＝7.1Hz)。
                      实施例6
2-氯-β-氧代-α-[[(4-苯基丁基)氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯
将在1mL EtOH中的4-苯基丁胺(24.5mg，0.164mmol)溶液用固体2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(46.5mg，0.165mmol)处理。在室温下搅拌5min之后，将反应在真空下浓缩，并使残余物进行快速层析分离(直径为2cm的10cm的硅胶柱；用100％CH2Cl2洗脱)，得到60.4mg(96％)白色固体的标题化合物，熔点为90～92℃。通过1H NMR分析，化合物是4.5∶1双键异构体的混合物。主要异构体1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.06(br m，1H)，8.11(d，1H，J＝14.0Hz)，7.34～7.17(m，9H)，3.94(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(m，2H)，2.68(m，2H)，1.73(m，4H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。次要异构体1H NMR(CDCl3，400MHz)(仅仅给出从主要异构体转移的峰)δ9.52(br m，1H)，8.17(d，1H，J＝9.4Hz)，3.89(q，2H，J＝7.1Hz)，0.77(t，3H，J＝7.1Hz)。
                     实施例7
2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯
4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)硝基苯。将在10mL DMSO中的4-氟-1-硝基苯(2.82g，20.0mg)溶液借助于注射器用逐滴加入的纯1，2，3，4-四氢-1-氨基萘(3.0mL，3.08g，20.9mmol)进行处理。所得橙色溶液在室温下搅拌。6天后，将反应混合物加入到冷水/EtOAc中。含水层用EtOAc(3×50mL)洗涤，并将集中的有机层用100mL0.7M的HCl水溶液、水和盐水冲洗涤。干燥(Na2SO4)后，过滤混合物，并在真空下除去溶剂。残余物用100mL的己烷捣碎，得到2.35g所期望的亮黄色固体产物。
4-(1，2，3，4-四氢萘-1-氨基)苯胺。将在115mL冰HOAc中的硝基化合物(1.06g，3.93mmol)悬浊液用分批加入的固体金属Zn(1.32g，20.2mmol)处理。25min后，再加入1.14g Zn。30min后，过滤混合物。固体用HOAc(2×25mL)洗涤。然后，在真空下除去HOAc，将残余物在EtOAc和半饱和NaHCO3水溶液(各50mL)之间进行分配。分离出有机层，并用半饱和NaHCO3水溶液和盐水各25mL洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩至干。分离出的苯胺(891mg，95％)是空气敏感性固体。
2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯。将在EtOH(10mL)中的2-氯-α-[(二甲基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(1.027g，3.65mmol)溶液中加入一部分为固体的4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯胺(869mg，3.65mmol)。室温下搅拌4天后，形成的固体沉淀通过过滤分离，并用EtOH(3×10mL)洗涤。得到的黄绿色固体被吸附在快速硅胶上并进行柱层析。用6∶1的己烷/EtOAc洗脱得到黄色油状物。用己烷捣碎后得到623mg(36％)熔点为118～121℃的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，4.6∶1比率的烯烃异构体，给出了主要异构体的NMR)δ12.87(d，1H，J＝13.7Hz)，8.54(d，1H，J＝13.7Hz)，7.38～7.17(m，8H)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.7Hz)，4.63(m，1H)，4.04～3.94(m，4H)，2.90～2.74(m，2H)，2.01～1.80(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)。
按前述实施例所述制备以下化合物：
2-氯-α[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为128.5～133℃；
2-溴-α-[[(4-氟苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为83.5～84.5℃；
α-[(苄基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔点为142～143.5℃；
β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯，熔点为131～133℃；
β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯，熔点为86～88℃；
α-[(辛基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔点为88～89℃；
α-[(辛基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯，熔点为72～73℃；
2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为87～88℃；
2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为120～121.5℃；
α-[[(4-氟苯基)氨基]亚甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为109～110℃；
α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-2三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔点为110～111℃；
α-[[(4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔点为80～83℃；
2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为91～92℃；
2-溴-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为96～97℃；
β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯，熔点为104～106℃；
2-氯-α-[[(2-萘基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为121～122℃；
2-氯-α-[[[(3，4-二亚甲氧基)苯基]氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为99～101℃；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH133A；RMG 20062)。以双键异构体23∶1的混合物制备，熔点为152～153℃。主要异构体的1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.65(d，1H，J＝13.1Hz)，8.58(d，1H，J＝13.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37～7.24(m，4H)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，0.93(d，3H，J＝7.1Hz)；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯，熔点为159.5～160.5℃；
2-氯-β-氧代-α-[[[(2-苯氧基)乙基]氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为134.5～135.5℃；
2-氯-α-[[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为82.5～85℃；
2-氯-β-氧代-α-[[[(2-苯基氨基)乙基]氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯(05DJH151C)；
2-氯-α-[[(4-羟基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为197.5～198.5℃；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为121.5～122.5℃；
2-氯-α-[[(3-氯苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH110A)；
2-氯-α-[[(2-氯苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH110A)；
2-氯-α-[[(4-甲基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为106～108℃；
2-氯-α-[[(4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为96～97℃；
2-氯-α-[[(4-异丙基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为83～85℃；
α-[[(4-丁基苯基)氨基]亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯(05DJH108D)；
2-氯-β-氧代-α-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为127～131℃；
2-氯-α-[[(4-乙基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为80～84℃；
2-氯-α-[[[(4-甲基硫代)苯基]氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，熔点为127～128℃；
2-氯-α-[[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯，和2-氯-α-[[[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]-亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[[[(4-甲基硫代)苯基]氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯与1.5当量的3-氯过氧苯甲酸反应，得到相应的亚砜和砜的混合物，其通过层析(2％MeOH/CH2Cl2)分离；
2-氯-α-[[(4-丙基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-β-氧代-α-[[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]亚甲基]-苯丙酸乙酯，熔点为98.5～103.5；以及
α-[[(4-丁基苯基)氨基]亚甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯。
                        实施例8
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代苯丙酸
将在CH2Cl2中的2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸1，1-二甲基乙酯(17.9mg，0.037mmol)溶液在0℃用茴香硫醚(17.5μL，18.5mg，0.15mmol)和三氟乙酸(35μL，52mg，0.454mmol)处理。反应在室温下搅拌45min，并在真空下浓缩。残余物通过快速层析(2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到13mg熔点为202.5～205℃的白色固体的酸。MS 450(M+Na+)100，428(M+)27。
                        实施例9
2-氯-N，N-二甲基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺
向在1mL CH2Cl2中的2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸(43mg，0.10mmol)溶液中加入N，N’-二环己基碳二酰亚胺(21mg，0.10mmol)。混合物在冰浴中冷却，并加入在THF中的50μL(0.10mmol)2M的二甲胺溶液。反应混合物在室温下搅拌16h。通过过滤除去生成的DCU。滤液用水洗涤并蒸发至干。通过柱层析(在CH2Cl2中的5％MeOH溶液)分离出标题化合物(22mg，50％)；MS 410(M-45)，455(M+1)，477(M+Na+)。
以下化合物按照前述实施例所述进行制备：
2-氯-N-[(2-二甲基氨基)乙基]-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺，熔点为145～147℃，MS：497(100)；520(22)。
                      实施例10
1，3-二苯基-2-[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-1，3-丙二酮
2-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，3-二苯基-1，3-丙二酮：向在6mL甲苯中的二苯甲酰甲烷(1.072g，4.78mmol)溶液借助于注射器逐滴加入纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.7mL，630mg，5.25mmol)。所得溶液在室温下搅拌1h，然后加热回流16h。一旦冷却至室温，反应在真空下浓缩。将残余物溶解于最小量的CH2Cl2中并加入到直径为5cm的13cm快速硅胶的柱中。用1L的1％、500mL的2％和300mL的3％MeOH/CH2Cl2洗脱后，得到975mg呈半固体的所期望的产物。用50mL己烷捣碎后得到772mg浅黄色固体的标题化合物，熔点为123～124℃(文献值熔点为120℃，Schenone，P.et al.，J.Het.Chem.1982，19(6)，1355-61)。
1，3-二苯基-2-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-1，3-丙二酮：将在5.5mLMeOH中的1，3-二苯基-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，3-丙二酮(317mg，1.13mmol)溶液用固体4-碘苯胺(245mg，1.12mmol)处理。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得沉淀通过过滤分离并用MeOH洗涤。分离出的标题化合物为浅黄色固体。
制备的其它化合物如下：
α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代-苯丙酰胺；
4-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亚甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙酰胺；
α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代-苯丙酰胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.83(d，1H，J＝12.4Hz)，9.50(d，1H，J＝6.5Hz)，7.93(d，1H，J＝12.4Hz)，7.53～7.44(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.19(octet，1H，J＝6.7Hz)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz)。
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代苯丙酰胺；TOF MS ES+m/z 399，401(M+Na+)；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代苯丙酰胺；TOFMS ES+m/z 285，287(M+Na+)；
2-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.89(d，1H，J＝12.5Hz)，9.59(s，1H)，7.60(d，1H，J＝12.7Hz)，7.46～7.29(m，4H)，6.82(m，4H)，3.96(q，2H，J＝7.0Hz)，3.45(br m，2H)，1.38(t，3H，J＝6.9Hz)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙酰胺；TOF MS ES+m/z 399，401(M+Na+)；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-(1-甲基丙基)-β-氧代-苯丙酰胺；(07TBCJ71)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.00(d，1H，J＝12.2Hz)，9.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(d，1H，J＝12.4Hz)，7.48～7.24(m，6H)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.04(m，1H)，1.63(m，2H)，1.27(d，3H，J＝6.6Hz)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)。TOFMS ES+m/z 413，415(M+Na+)；
2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基-4-氟苄基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基苄基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-丙基-α-[(2-甲基-1-苯基肼基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙酰胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.94(d，1H，J＝12.4Hz)，9.48(br s，1H)，7.65(d，1H，J＝12.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝8.7Hz)，2.97(d，3H，J＝4.6Hz)；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙酰胺；TOF MS ES+m/z 371，373(M+Na+)；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-(α-甲基苄基)-β-氧代-苯丙酰胺；
α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代-苯丙酰胺；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.83(d，1H，J＝12.4Hz)，9.50(d，1H，J＝6.5Hz)，7.93(d，1H，J＝12.4Hz)，7.53～7.44(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.19(octet，1H，J＝6.7Hz)，1.28(d，6H，J＝6.4Hz)。
4-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亚甲基]-N-丙基-β-氧代苯丙酰胺；
表1：通过烯胺酮的[35S]TBPS结合的抑制
化合物   [35S]TBPS IC50(μM) Imax(％)
  2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)-氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯   0.01   95
  2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯   0.02   86
  α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺   0.02   95
  2-氯-α-[[(4-氰基苯基)-氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯   0.06   100
  2-甲基-α-[[(4-甲基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺   0.10   100
  α-[[(4-氟苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯   0.20   81
  2-氯-α-[[(2-氯苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯   0.42   100

Claims (37)

1.一种化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基组成的组；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4；条件是当R5为-OEt时，则R4不是卤素，并且所述化学式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亚甲基]-1，3-戊二酮。
2.一种化学式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
Figure A2005800214140003C1
其中：
R1选自由由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、CH3O-、C3-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式Ib：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；和
R18选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基；以及
m为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式Ic：
其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢、甲基和乙基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；以及
m为0、1、2、3或4。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式II：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
R19和R20每一个独立地选自由以下基团组成的组：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-10)烷基、全卤代(C1-5)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、环烷基(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羟基、硫代、C1-10烷氧基和C1-10烷基硫醇；以及
v和w每一个独立地为0、1、2或3。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式III：
Figure A2005800214140008C1
其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；以及
m为0、1、2、3或4。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式IV：
Figure A2005800214140009C1
其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R11为氢或为取代或未取代的C1-10烷基；
m为0、1、2、3或4；以及
n为0、1、2、3、4或5。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式IVa：
Figure A2005800214140010C1
其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢、甲基和乙基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、环烷基、芳基C1-10烷基和杂芳基C1-10烷基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9、或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的稠合5或6元饱和、部分不饱和的环、芳基或杂芳基；
R11为氢或为取代或未取代的C1-10烷基；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；和
m为0、1、2、3或4；以及
n为0、1、2、3、4或5。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式V：
Figure A2005800214140011C1
其中：
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和芳基，每一个是取代或未取代的；
每一个R19独立地选自由以下基团组成的组：卤素、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基和环烷基，每一个是取代或未取代的；
m为0、1、2、3或4；以及
u为0、1或2。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式Va：
Figure A2005800214140012C1
其中：
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
R18选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、芳烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；以及
m为0、1、2、3或4。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有化学式VI：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；
每一个R20独立地选自由以下基团组成的组：卤素、氰基、硝基、卤代(C1-10)烷基、全卤代(C1-5)烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基、芳基(C1-10)烷基、烷氧基(C1-10)烷基、氨基、羟基、硫代和C1-10烷氧基；以及
m和p每一个独立地为0、1、2、3或4。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中R8选自由以下基团组成的组：C1-10烷基、卤素和C1-10烷氧基；并且R6、R7、R9和R10为氢。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3选自由以下基团组成的组：甲基、三氟甲基和氯；并且m为0。
14.根据权利要求1所述的化合物为：
2-氯-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亚甲基]苯丙酸乙酯；
2-氯-5-硝基-β-氧代-α-[[[4-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)苯基]氨基]-亚甲基]苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(环己基氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-溴苯基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-甲氧基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3-氯-4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
α-[(苄基)氨基亚甲基]-β-氧代-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(2-苯基乙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(3-苯基丙基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-1-萘丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3-苯基丙基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(3，3-二苯基丙基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-2-硝基-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-氟苯基)氨基亚甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-甲基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-硝基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-乙氧基-β-氧代-α-[(4-苯基丁基)氨基亚甲基]-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸甲酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-2-甲基-β-氧代-2-苯丙酸乙酯；
α-[(4-甲氧基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-2-三氟甲基-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-甲基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-丁基苯基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[(4-异丙基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-溴-α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-苯丙酸乙酯；
2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[[(4-乙炔基苯基)氨基]亚甲基]-2-甲基-β-氧代-N-(2-丙炔基)-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氰基苯基)氨基]亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
α-[(4-碘苯基)氨基亚甲基]-2-甲基-β-氧代-苯丙酸甲酯；
2-氯-N-乙基-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙酰胺；
2-氯-α-[(异噁唑基-3-氨基)亚甲基]-β-氧代-N-丙基-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(1，2，4-三唑基-4-氨基)亚甲基]-苯丙酰胺
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-2-氟-β-氧代-苯丙酸乙酯；
α-[(4-乙炔基苯基)氨基亚甲基]-β-氧代-N-丙基-1-萘丙酰胺；
2-氯-N-乙基-β-氧代-α-[(吡嗪基)氨基]-苯丙酰胺；
α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-异丙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-乙氧基苯基)氨基]亚甲基]-N-乙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-丙基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-(1-甲基丙基)-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基-4-氟苄基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-乙基-α-[[(α-甲基苄基)氨基]亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-N-丙基-α-[(2-甲基-1-苯基肼基)亚甲基]-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-碘苯基)氨基]亚甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙酰胺；
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-甲基-β-氧代-苯丙酰胺；以及
2-氯-α-[[(4-氯苯基)氨基]亚甲基]-N-(α-甲基苄基)-β-氧代-苯丙酰胺；
15.一种药物组合物，包括化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及选自赋形剂和助剂的药学上可接受载体：
Figure A2005800214140019C1
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氟、氯、溴、碘、C1-10烷氧基、硝基、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基和取代或未取代的C1-10烷基；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：卤素、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，每一个是取代或未取代的；或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基；每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4；条件是当R5为-OEt时，则R4不是卤素，并且所述化学式I的化合物不是化合物α-[(苄基)氨基亚甲基]-2-氯-β-氧代-苯丙酸乙酯和1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-[[(2，4-二氟苯基)氨基]亚甲基]-1，3-戊二酮。
16.一种药物组合物，包括根据权利要求14所述的化合物以及选自赋形剂和助剂的药学上可接受载体。
17.一种用于治疗受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的方法，
包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
Figure A2005800214140021C1
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基(亚硫酰基)、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍选自由以下疾病组成的组：焦虑性障碍、失眠性障碍、重性抑郁障碍和双相型障碍。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍是惊厥或由于药物滥用停药所引起的惊厥。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍是慢性或急性疼痛。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍选自由以下疾病组成的组：神经症、恐惧性障碍、惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、强迫症和双相型躁狂障碍。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍是创伤后和急性应激障碍。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍是偏头痛。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍是认知功能障碍。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述CNS障碍选自由以下疾病组成的组：焦虑和应激相关障碍、抑郁和其他情感障碍、癫痫症和其他热惊厥、失眠症和相关的睡眠障碍、急性和慢性疼痛以及咳嗽。
26.一种用于治疗与学习和记忆相关的障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基(亚硫酰基)、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述与学习和记忆相关的障碍选自由以下疾病组成的组：轻度认知损害、年龄相关性认知功能减退、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、涉及复发性失眠的睡眠障碍。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述复发性失眠的睡眠障碍选自由以下疾病组成的组：发作性睡病和特发性睡眠过度。
29.根据权利要求17的所述方法，其中，所述化学式I的化合物或其药学上可接受的盐是通过结合至与结合[3H]-氟硝安定、巴比妥酸盐、氯瑞唑、[3H]-蝇蕈醇或3α，20α-孕二醇的位点不同的位点，从而以治疗有用方式通过所述GABAA受体复合物改变氯化物的传导而起作用。
30.一种用于治疗受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以根据权利要求1所述的化合物。
31.一种用于治疗受GABAA受体复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以根据权利要求2所述的化合物。
32.一种用于治疗受nAChR复合物调节的CNS障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
33.一种用于治疗神经变性障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：
Figure A2005800214140026C1
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
34.一种用于治疗老年性痴呆症的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
35.一种用于治疗精神分裂症的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I的化合物或药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物：
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每一个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
36.一种用于治疗认知功能障碍的方法，包括给予需要这样的治疗的患者以有效量的化学式I的化合物或药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物：
Figure A2005800214140029C1
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
37.一种用于通过抑制一价和二价正离子传导通过调节以下化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的位点来治疗与学习和记忆相关的诸如轻度认知损害、年龄相关认知功能减退、老年性痴呆、阿尔茨海默病的障碍的方法，所述化学式I为
Figure A2005800214140031C1
其中：
R1选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、芳烷基和R16R17N-，每一个是取代或未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢和取代或未取代的C1-10烷基；
R3选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的；
每个R4独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤素、卤代C1-10烷基、全卤代C1-10烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、硫代、C1-20烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-10烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、亚氨基，每一个是取代或未取代的，或者其中R3和邻近的R4一起形成稠合的取代或未取代的5或6元环烷基、芳基或杂芳基环；
R5选自由以下基团组成的组：任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-NH2、C1-10烷基氨基、二(C1-10)烷基氨基和芳基；
R16和R17各自独立地为C3-12环烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基，每一个是取代或未取代的；或者R16和R17与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4、5或6元环；以及
m是0、1、2、3或4。
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