MXPA06012839A - Enaminones sustituidos, sus derivados y usos de los mismos. - Google Patents

Enaminones sustituidos, sus derivados y usos de los mismos.

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Abstract

La invencion se refiera enaminonas sustituidas de la Formula (I) y sus derivados, y al descubrimiento de que estos compuestos modulan el efecto del acido y-amino-butirico (GABA) sobre el complejo receptor GABAA en una forma terapeuticamente relevante, y se pueden usar para aminorar los trastornos del sistema nervioso central susceptible a la modulacion del complejo receptor GABAA (ver Formula (I)).

Description

ENAMINONES SUBSTITUIDOS. SUS DERIVADOS Y USOS DE LOS MISMOS Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente Solicitud reclama el beneficio sobre la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana No. 60/569,465, presentada en Mayo 6, 2004, cuyo asunto materia está incorporado a la presente descripción en su totalidad. Campo de la Invención La presente invención se encuentra en el campo de la química medicinal. En particular, la presente invención se refiere a enaminones substituidos y sus derivados y el descubrimiento de estos compuestos que regulan el efecto del ácido de ?-aminobutírico (GABA) en el complejo del receptor GABAA de un modo terapéuticamente importante y pueden ser utilizados para aliviar los padecimientos del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo del receptor GABAA. Antecedentes de la Invención El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en el cerebro de los mamíferos. El GABA controla la excitabilidad del cerebro ejerciendo funciones inhibitorias en las membranas neuronales y alterando su permeabilidad a iones específicos. El enlace del GABA al receptor de tipo GABAA (GABAA) aumenta la permeabilidad de las membranas neuronales a los iones de cloruro (CI"). En la mayor parte de las neuronas, la concentración relativa del ion Cl" es mayor fuera que dentro de la membrana. Por lo tanto, la permeabilidad selectiva de las fuerzas CI" de enlace del GABA es iniciada mediante el CI" dentro de la célula. La mayor parte de la transmisión sináptica inhibitoria es un resultado del enlace del GABA a los receptes de GABAA. Los receptores de GABAA se expresan de manera ubicua en todo el Sistema Nervioso Central tiñendo casi todas las neuronas con su presencia. El receptor GABAA es una estructura de proteína hetero-pentamérica de la superfamilia del receptor de acetilcolina nicotínica. Los receptores GABAA naturales son formados a partir de por lo menos 1 9 subunidades relacionadas. Las subunidades están agrupadas en la familias a, ß, d, e, p, y p. La combinación más prevalente de los receptores GABAA es una combinación estequiométrica de las subunidades 2 x a, 2 x ß, y 1 x ?, siendo relegadas las subunidades restantes a la substitución de la subunidad ? durante la expresión de desarrollo específico o en una localización de una región del cerebro altamente específica. El cerebro del adulto predominantemente expresa una combinación de la subunidad a ß2?2 (60%), comprendiendo las subunidades a2ß3?2 y a ßn?2 la mayoría (35%) de los receptores restantes. Los efectos relacionados con el GABA son influenciados por la subunidad del receptor GABAA expresada en una región específica del cerebro o del circuito neuronal. Los efectos neurofisiológicos del GABA son el resultado de un cambio en la conformación que ocurre cuando el GABA se enlaza al receptor GABAA. El receptor GABAA y el complejo del canal de ¡ón asociado (GRC) reconocen muchos compuestos que mejoran de manera alostérica la capacidad del GABA para enlazarse al receptor GABAA. Los reguladores alostéricos tienen sitios distintos en el GRC. Estos sitios son separados y únicos del sitio que reconocen el GABA. La clase más ampliamente estudiada y caracterizada del regulador alostérico del GRC son aquellos que interactúan con el sitio de benzodiazepina (BZ). Se han descrito sitios alternativos para la regulación del GRC. Por ejemplo, los esteroides neuroactivos son esteroides no hormonales que se enlazan y su funcionalidad regula el GRC. El papel actual de los esteroides neuroactivos en la farmacología del receptor GABAA es soportada por una evidencia abrumadora. Las técnicas electrofisiológicas y bioquímicas han confirmado la capacidad de los esteroides neuroactivos para regular alostéricamente el GRC a través de un sitio de acción única. Experimentalmente, los esteroides neuroactivos exhiben un perfil farmacológico similar, pero no idéntico a las benzodiazepinas. Los esteroides neuroactivos tienen propiedades anxiolíticas, anticonvulsionantes e hipnóticas sedantes Esta bien documentado que el GRC es responsable de la aportación de la ansiedad, la actividad de los ataques y la sedación. Por lo tanto, el GABA y los fármacos que actúan igual al GABA o facilitan los efectos del GABA (por ejemplo, barbitúricos y benzodiazepinas (BZs) terapéuticamente aceptables, tales como el Valium) producen efectos terapéuticamente útiles interactuando con sitios de regulación específicos en el complejo de receptor GRC. Sayyed, 1. A. y asociados (Synthetic Comm. 2000, 30 (14), 2533) describe la síntesis del siguiente compuesto como un intermediario sintético: Palomo Coll, A. en la Patente Española 2049640 (1994) describe el compuesto siguiente como un intermediario sintético: Breve Descripción de la Invención La presente invención está relacionada con el descubrimiento de ciertos enaminones substituidos representados por la Fórmula I que actúan como aumentadores del flujo de CI" facilitado por el GABA a través del complejo del receptor GABAA (GRC). La presente invención se relaciona con el tratamiento de enfermedades responsables del aumento de la acción GABA en los receptores GABA en un mamífero administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, como aquí se describe. Los compuestos de la presente invención, siendo ligandos para los receptores GABAA, son útiles para el tratamiento y/o prevención de una variedad de padecimientos del sistema nervioso central (CNS). En un aspecto, los compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades CNS del sistema nervioso central que comprenden la hiperexcitabilidad neuronal. Dichas enfermedades incluyen pero no están limitadas a, enfermedades de ansiedad, tales como enfermedades de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de enfermedad de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, enfermedades compulsivas obsesivas, enfermedades por tensión incluyendo la enfermedad por tensión aguda y post-traumática y la enfermedad de ansiedad inducida por substancias o generalizada, neurosis, convulsiones, migraña y enfermedades depresivas y bipolares, por ejemplo, enfermedad depresiva mayor recurrente o de un solo episodio, enfermedades maniacas bipolares I y II y enfermedades ciclotímicas. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso directo de los compuestos de la Fórmula I, como aumentadores del flujo de Cl" facilitado por GABA a través del complejo del receptor GABAA. También, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades de respuesta al flujo de CI" facilitado por GABA trasmitido a través del GRC, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos útiles en la presente invención no han sido reportados hasta la fecha. Por lo tanto, la presente invención también está relacionada con enaminones novedosos substituidos que tienen la estructura de la Fórmula I. Sin estar comprometidos con la teoría aquí propuesta, se considera que el compuesto de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo actúan enlazándose a un sitio diferente al sitio que enlaza el [3H]-flunitrazepam, barbitúricos, loreclezol, [3H]-muscimol o 3a,20a-pregnanediol, alterando de este modo, la conducción del cloruro a través del complejo del receptor GABAA en una modalidad terapéuticamente útil. Además, la presente invención se relaciona con compuestos 3H, 35S, 36C1 , 14C y 125l radiomarcados de la Fórmula I y su uso como radioligandos para sus sitios de enlace en el GRC. Las modalidades adicionales y ventajas de la presente invención se establecerán en parte en la descripción siguiente, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden ser aprendidas mediante la práctica de la presente invención. Las modalidades y ventajas de la presente invención podrán ser realizadas y logradas por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas. Deberá quedar entendido que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la presente invención de acuerdo a como está reivindicada. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 : Respuesta a la dosis de etil 2-cloro-a-[[(etinilfenil)amino]metiIeno]-ß-oxo-bencenopropionato, a-[[(4-etinilfenil)-amino]metileno]-2-cIoro-ß-oxo-N-prop¡l-bencenopropanamida, 5a-pregnan-3a-ol-20-ona, y clonazepam en 0.2 nM [3H]fIunitrazepam que se enlaza a la corteza de la rata. Figura 2: Respuesta a la dosis de 5a-pregnan-3a, 20a-diol en ausencia y presencia de 30 nM etil 2-cloro-a-[[(4-etiniIfenil)amino]metileno]-ß-oxo-bencenopropionato ó 100 nM de a-[[(4-etinilfenil)amino]metileno]-2-cloro-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida en 2 nM [35S]TBPS de enlace en la corteza de la rata. Figura 3: Respuesta a la dosis de etil 2-cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metileno]-ß-oxo-bencenopropionato, a-[[(4-etiniIfenil)amino]metileno]-2-cloro-ß-oxo-N-prop¡l-bencenopropanamida, y ácido ?-aminobutírico en 5nM [3H]muscimol de enlace a la corteza de la rata. Figura 4: Respuesta a la dosis de loreclezol en la presencia y ausencia de 300 nM etil 2-cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metileno]-ß-oxo-bencenopropionato en 0.2 nM [3H]flunitrazepam de enlace a la corteza de la rata. Figura 5: Respuesta a la dosis de pentobarbital en la presencia y ausencia de 300 nM etil 2-cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metileno]-ß- oxo-bencenopropionato en 0.2 nM [3H]flunitrazepam de enlace a la corteza de la rata. Descripción Detallada de la Invención En una modalidad , se proporcionan enaminones substituidos representados por la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R- es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R-?6R? N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C?-10 alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, C-?-10alcox¡, nitro, halo C?.-|0alquilo, perhalo C?.10alquilo y substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de halógeno, nitro, C?.?0alquilo, C2--? 0alqueniIo, C2- ? 0alquinilo, C?-?0alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido fusionado; R5 es seleccionado del grupo consistente de C^-ioalquilo, C^ 1 0alcoxi , -NH2, C1 -1 0alquilamino, di(C -10)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-?2cicIoalquilo, arilo, heteroarilo, Ci.-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R-I7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; a condición de que cuando R5 es -OEt, entonces R4 no es halógeno, y el compuesto de la Fórmula I no es, los compuestos etil a-[(bencil)aminomet¡leno]-2-cloro-ß-oxobencenopropionato y 1 -(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-2-[[(2, 4-difluorofenil)amino]metiIeno]-1 ,3-pentanodiona. En otra modalidad, se proporcionan enaminones substituidos representados por la Fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionada del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R16Ri N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, y C-i. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 - 0alquilo, perhalo C?- 0alquilo, amino, cíano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0aIquenilo, C2-10alquiniIo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo ¡mino, cada uno substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -10alquilo, C2-1 0alquenilo, C2- 10alquinilo, C1 -10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir.
R5 es seleccionado del grupo consistente de CH3O-, C3-?0aIcoxi, -NH2, C?_? 0alquilamino, di(C?.?0)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3_?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C^-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. En una variación particular del compuesto anterior de la Fórmula la, el compuesto es el compuesto en donde R3 no es CH3CH2O-. En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R1 es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, y C^ 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?-? 0alquilo, perhalo C1 - 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C -20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, nitro, halo C -10alquilo, perhalo d. 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquen¡lo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, Ci-i oalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido sin substituir o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; íe y R-I7 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, d.-i oalquilo, cada uno substituido o sin substituir, o R16 y R-I 7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y R-is es seleccionado del grupo consistente de C?_10alquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y m es 0, 1 , 2, 3, 0 4. En otro aspecto el compuesto de la Fórmula I en donde R5 es Ci.-ioalquilamino, la estereoquímica del enaminon es tal que -N H R? es sin con el grupo -COR5 como se muestra en la Fórmula Ib siguiente.
En otro aspecto del compuesto de la Fórmula Ib, el grupo -N HC1 -20aIquilo, es seleccionado del grupo consistente de -N HC2- 10alquilo. En otro aspecto, el grupo C2-10aIquilo es ¡so-propilo, propilo, sec-butilo, ter-butilo, 2-metil-1 -butilo y 3-metil-1 -butilo. En otro aspecto, se proporciona un compuesto que comprende la Fórmula le: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado . del grupo consistente de hidrógeno, metilo, y etilo; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1-10, alquilo, perhalo d-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquenilo, C2.-?0aIquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquiio, heteroarilo, C?.?0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistentemente de hidrógeno, halo, nitro, halo C?-?0alquilo, perhalo d-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1-20alquilo, C2. 10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1-10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir o en donde R y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; Re, R7, Rs, R9, y R10 son cada una independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d.?0alquilo, C2-1 0alquinilo, d.?0alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril C1 -10alquilo, y heteroaril C?-? 0alquilo; ó R6 y R7 ó R7 y Rs ó R8 y Rg ó R9 y R10 son tomados juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados para formar un anillo arilo o heteroarilo parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros fusionados y saturado; Ría es seleccionado del grupo consistente de C-?-?0alqu¡lo, arilalquilo, y heterocicloalquilo cada uno substituido o sin substituir; y m es , 0, 1 , 2, 3, ó 4. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Ri es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R16R-i7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d_ 10alquilo substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, d. 10alcoxi, -NH2, d.-i oalquilamino, d¡(C?-? o)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; íe y R-1 son independientemente cada uno C3-12cicloaIquilo, arilo, heteroarilo, C -10alquilo, cada uno substituido o sin substituir, o R16 y R-I7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y R-I 9 y R2o son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, ciano , nitro, halo(d.?o)alquilo, perhalo(C1 -5)alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, C1 -10alquilo, ar¡l(C?.? o)aIquilo, cicloalquil(C?-10)alquilo, hidroxi (C?.?o)alquilo, amino(C?-?o)alqu¡lo, alcoxi(C-?.?o)alquilo, amino, hidroxilo, tio, d_ -loalcoxi y C1 - 0alquiltio; y v y w son cada uno independientemente 0, 1 , 2 ó 3. Todavía en otro aspecto se proporciona un compuesto que comprende la Fórmula III : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, C1 -10alcoxi, nitro, halo C?-10alquilo, perhalo C1 -10alquilo y C1 -10alqullo substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -1 0alquilo, C2- 0aIquinilo, d-10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R adyacentes juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de d.? 0alquilo, Ci. -loalcoxi, -N H2, C?_?oalquilamino, di(C?-1 0)alquiIamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Re, R , Rs, R9, y R10 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d.-ioalquilo, C2-? oalquiniIo, C?.?0alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril d.ioalquilo, y heteroaril d.ioalquilo; ó R6 y R7 ó R y R8 ó R8 y Rg ó Rg y R10 son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo arilo o heteroarilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros fusionados saturado; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En otro aspecto, se proporciona un compuesto que comprende la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, d.-ioalcoxi, nitro, halo d.-ioalquilo, perhalo d-10alqu¡lo y d.-ioalquilo substituido o sin substituir; cada R4 independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, d.-ioalquilo, C2-? 0alquinilo, d_ 10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de d.-ioalquilo, d. 10alcoxi, -NH2, d.-i oalquilamino, di(C?-10)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Re, R7, Rs, R9, y R10 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d.-ioalquilo, C2-?oaIquinilo, Ci.ioalcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril d.-ioalquilo y heteroaril C . oalquilo; ó R6 y R7 ó R7 y R8 ó R8 y R9 ó R9 y R10 son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo arilo o heteroarilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros fusionados saturado; R-1 1 es hidrógeno o es d. 0alqu¡lo substituido o sin substituir; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 1 , 2, 3, 4, ó 5. Todavía en otra modalidad, se proporcionan compuestos que comprenden la Fórmula IV a: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metilo, y etilo; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.-i oalquilo, perhalo C?.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-10alquenilo, C2-?oalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, d.ioalquilo, C2-?0aIquiniIo, d. 10alcoxi , aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de C?_?oalquilo, d_ 1 0alcoxi, -N H2, C?-10alquilamino, di(C -10)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Re, R7, Rs, R9, y R-i o son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d.-ioalquilo, C2-10alquinilo, C1 -10alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril C?.?0alquilo, y heteroaril C1 -1 0alquilo; o R6 y R7 ó R7 y R8 ó R8 y Rg ó R9 y R10 son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados saturado arilo o heteroarilo, parcialmente insaturado; Rn es hidrógeno o es d.ioalquilo substituido o sin substituir; Ríe es seleccionado del grupo consistente de d.-ioalquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo cada uno substituido o sin substituir; y m es, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?-?0alquilo, perhalo d-?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alqu¡lo, C2-?0alqueniIo, C2- 0alquiniIo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1-10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno saturado o insaturado; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.? 0alquilo, perhalo d. 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2- 0aIquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d-1 0alcoxi, ariloxi , heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo consistente de alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; cada R? g es seleccionado independientemente del grupo consistente de halógeno, d.-ioalquilo, C2-?oalquinilo, d-ioalcoxi, aralquilo y cicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y u es 0, 1 , ó 2. Todavía en otro aspecto, se proporciona un compuesto que comprende la Fórmula Va: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10alquilo, perhalo d.-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, d_20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d.ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?.?0alquilo, perhalo Ci-1 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alqueniIo, C2-? 0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d-1 0alcox¡ , ariloxi , heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; Ríe y 17 son cada uno independientemente C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, d.-io, cada uno substituido o sin substituir ó R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; R1 8 es seleccionado del grupo consistente de C-?-10alquilo, arilalquilo y heterocicloalquilo cada uno substituido o sin substituir; y m es, 1 , 2 , 3, ó 4; Todavía en otro aspecto, se proporciona un compuesto el cual comprende la Fórmula VI : VI o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R 6R 7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. ? 0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?-10, alquilo, perhalo d.-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10aIquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquílo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo ¡mino cada uno substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C-i.-ioalquilo, C2-?0alquinilo, d. 1 0alcox¡, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. íe y R17 son cada uno independientemente C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C?-?oalquilo, cada uno substituido o sin substituir ó Ríe y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; cada R2o es seleccionado independientemente del grupo consistente de halo, ciano, nitro, halo(C?.?o)alqu¡lo, perhalo(d-5)alquilo, arilo, heteroarilo, d.-i oalquilo, aril(d-?o)alquilo, alcox¡(d. 10)alquilo, amino, hidroxilo, tio y d-ioalcoxi , y m y p son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una variación del compuesto anterior, R8 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, halógeno y d.-i oalcoxi; R6, R7? Rg, y R-i o son hidrógeno. En otra variación del compuesto anterior, R3 es seleccionado del grupo consistente de metilo, trifluorometilo y cloro y m es 0. En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo , en donde: Ri es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R-?6R?7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d-? 0alquMo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, d-10alcoxi, nitro, halo C1 -10alquilo, perhalo d,10alquilo y d.-ioalquilo substituido o sin substituir; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -10alquilo, C2-?0alquenilo, C2- -loalquinilo, d-10alcox¡, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de d.?0alquilo, d. ?0alcox¡, -NH2, d-ioalquilamino, di(C1 -10)aIquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C?.?0alquilo, cada uno substituido o sin substituir ó R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 4; a condición de que cuando R5 es -OEt, entonces R no es halógeno y el compuesto de la Fórmula I no son los compuestos etil a-[(bencil)aminometiIeno]-2-cloro-ß-oxobencenopropionato y 1 -(2, 4-dicloro-5-fluorofenil)-2-[[(2,4-difluorofenil)amino]metileno]-1 ,3-pentanodiona y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de excipientes y auxiliares. También se proporciona en la presente descripción los compuestos anteriores, en donde los compuestos son presentados como un estereoisómero solo y mezclas de estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables. Además, se proporcionan las composiciones farmacéuticas a los compuestos anteriores, en donde la composición es formulada para la administración oral, parenteral, intravenosa, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, intranasal, intraocular o subcutánea. Todavía en otro aspecto, se proporciona en una composición farmacéutica que comprende cada uno de los compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de excipientes y auxiliares. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central CNS sensibles a la regulación del complejo del receptor GABAA el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde cada una de las variables son tal y como se definieron anteriormente. En una variación del método anterior, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad de ansiedad. En otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central son convulsiones. En otra variedad, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es insomnio. Todavía en otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad depresiva o bipolar mayor. Todavía en otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es un dolor crónico o agudo. En otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es neurosis.
Una variación particular, la enfermedad de! Sistema Nervioso Central son convulsiones inducidas por el retiro del abuso de una sustancia. Todavía en otra modalidad particular, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una fobia. Todavía en otra variación del método anterior, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad de pánico. En una variación del método anterior, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad de ansiedad generalizada. En otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad obsesiva compulsiva. Todavía en otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad post-traumática o de tensión aguda. Todavía en otra variación, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una migraña. En una variación particular del método, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es un padecimiento maniaco bipolar o un padecimiento de déficit del conocimiento. En una variación particular del método anterior, la enfermedad del Sistema Nervioso Central es seleccionada del grupo consistente de enfermedades relacionadas con la ansiedad y la tensión, enfermedades de depresión u otras enfermedades afectivas, epilepsia y otras enfermedades de ataques, insomnio y padecimientos relacionados con el sueño, un dolor agudo o crónico y tos. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de padecimientos relacionados con el aprendizaje y memoria que comprende los pasos de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la Fórmula I anterior. En una variación del método, el padecimiento relacionado con la memoria o el aprendizaje es seleccionada del grupo consistente de daño cognoscitivo medio, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del sueño que comprenden insomnio reducido. En otra variación, la enfermedad del sueño comprende insomnio reducido y es seleccionada del grupo consistente de narcolepsia e hiperinsomnio idiopático. Todavía en otra variación, se proporciona un método en donde el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo actúa mediante el enlace a un sitio diferente al sitio al que se enlaza la [3H]-flunitrazepam, barbitúricos, loreclezol, [3H]-muscimol ó 3a, 20a-pregnanediol, alterando de este modo la conducción del cloruro a través del complejo del receptor GABAA de un modo terapéuticamente útil. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo del receptor GABAA el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto de la Fórmula I. Reguladores del Receptor de Acetilcolina a7 Nicotínica: La presente invención también está relacionada con el descubrimiento de que ciertos enaminones substituidos representados por la Fórmula del l al VI actúan como reguladores novedosos de los receptores de acetilcolina a7 nicotínica (nAChRs). La invención está relacionada con el tratamiento de enfermedades que responden a la mejora de la acción de acetilcolina en el a7 nAChRs en un mamífero, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas del I al VI, como aquí se describen . Siendo los compuestos de la presente invención ligandos para el a7 nAChRs, y por lo tanto, de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de padecimientos del Sistema Nervioso Central. Dichos padecimientos incluyen enfermedades neurodegenerativas, demencias seniles y esquizofrenia. Otro aspecto de la presente invención está relacionado con el uso de los compuestos de las Fórmulas del I al VI como aumentadores del flujo de catión divalente y monovalente facilitado por la acetilcolina transmitida a través del a7 nAChR. También un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades que responden a la mejora de catión divalente o monovalente facilitada por la acetilcolina trasmitida mediante el flujo a través del nAChR, que contiene una cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas del I al VI y una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo nAChR, las cuales comprenden la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16R17N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d-10, alquilo, perhalo d.ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d-?0alcox¡, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.ioalquilo, perhalo d. 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?oalquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de d.-ioalquilo, Ci.ioalcoxi, -NH2, d.-ioalquüamino, d Ci.ioJalquilamíno y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, Ci-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas del I al VI. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de demencia senil, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas del I al VI. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de la esquizofrenia, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas del I al VI. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de padecimientos de déficit del conocimiento, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas del I al VI. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de padecimientos relacionados con el aprendizaje y la memoria tales como daño cognoscitivo medio, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, inhibiendo el catión mono y divalente a través del sitio de trasmisión de la acción del compuesto de las Fórmulas del I al VI anteriores. Los compuestos de las fórmulas del I al VI incluyen: Etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftiI-1 -amino)fenil]-amino]-metilen]bencenopropionato; Etii 2-cloro-5-nitro-ß-oxo-a-[[[4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-1 -amino)fen¡l]am¡no]metilen]bencenopropionato; Etil 2-cloro-a-[(ciclohexilamino)met¡len]-ß-oxobenceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-bromofeniI)aminometilen]-2-cloro-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-metoxifenil)am¡nometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(3-cloro-4-fluorofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-fluorofenil)aminometiIen]-ß-oxo-benceno-propíonato; Etil a-[(4-yodofen i I )am i no metilen]-ß-oxo-1 -nafta len propionato; Etil a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato; Etil a-[(bencil)aminometilen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato; Etil ß-oxo-a-[(2-fen¡IetiI)aminometilen]-1 -naftalen propionato; Etil ß-oxo-a-[(3-fenilpropil)amínomet¡Ien]-1 -naftalenpropionato; Etil ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-1 -naftalenpropionato; Etil 2-cloro-a-[(3-fenilpropil)am¡nometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cIoro-a-[(3,3-difenilpropiI)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cIoro-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-bromo-a-[(4-fluorofenil)aminomet¡len]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-2-nitro-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-2-metil-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-metil-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-nitro-ß-oxo-a-[(4-fenilbut¡l)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-etoxi-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Metil 2-cloro-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-2-trifluorometil-bencenopropionato; Etil a-[(4-yodofenil)aminometiIen]-2-metil-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-metoxifenil)aminometilen]-ß-oxo-2-trifluorometil-ben ceno pro pió nato; Etil 2-bromo-a-[(4-yodofenil)aminometiIen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cIoro-a-[(4-met¡lfenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-butiIfeniI)aminometilen]-2-cloro-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-isopropilfenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-bromo-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; 2-Cloro-a-[[(4-cianofenil)amino]metilen]-N-etil-ß-oxo-benceno-propanamida; 2-C loro- N-etil-a-[[(4-yodof enil )a mi no] metil en-ß-oxo-benceno-propanamida; 2-Cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-(2-propinil)-bencenopropanamida; 2-CIoro-a-[[(4-etinilfenil)amino]met¡len]-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; a-[[(4-EtiniIfenil)amino]metiIen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida; a-[[(4-CianofeniI)amino]metiIen]-2-metil-ß-oxo-N-propil- bencenopropanamida; a-[[(4-Eti ni If enil )am ino] metilen]-2-metil-ß-oxo-N-(2-propi nimben cenopropanamida; 2-Cloro-a-[[(4-cianofeniI)amino]metilen]-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; Etil a-[(4-yodofenil)aminometilen]-2-metil-ß-oxo-benceno-propionato; 2-Cloro-N-etil-a-[(¡soxazolil-3-amino)metilen]-ß-oxo-benceno-propanamida; a-[(4-Eti ni If enil )a mino metiIen]-ß-oxo-N-propi 1-1 -naftalen-propanamida; 2-Cloro-a-[(isoxazolil-3-amino)metilen]-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida; 2-Cloro-N-etil-ß-oxo-a-[(1 ,2,4-triazolil-4-amino)metilen]-benceno-propanamida; Etil a-[(4-etinilfenil)aminometilen]-2-fluoro-ß-oxobenceno-propionato; a-[(4-Etinilfenil)aminometilen]-ß-oxo-N-propil-1 -naftaIen-propanamida; y 2-Cloro-N-etiI-ß-oxo-a-[(pirazinil)amino]-bencenopropanamida.
Para utilizarse en medicina, las sales de compuestos de las Fórmulas del I al VI serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición acida las cuales pueden ser formadas, por ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo con la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, en donde los compuestos de la presente invención son portadores de una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metal de tierra alcalina, por ejemplo, sales de calcio o magnesio y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Los métodos estándar para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones son bien conocidas en la técnica y se describen en varias referencias, incluyendo por ejemplo: "La Ciencia y Práctica de la Farmacia" (Remington: The Science and Practice of Pharmacy). Gennaro A ed. , 20A edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la Fórmula del I al VI anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de las Fórmulas del I al VI que son convertibles fácilmente in vivo dentro del compuesto requerido de las Fórmulas del I al VI . Se describen procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Diseño de Profármacos" (Design of Prodrugs), (), ed. H . Bundgaard, Elsevier, 1 985. En donde los compuestos de acuerdo a la presente invención tienen por lo menos un centro asimétrico, pueden existir de manera correspondiente como enantiómeros. En donde los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Deberá quedar entendido que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. "Enfermedad" significa una condición no saludable de un animal o cualquier condición no saludable de un animal que puede ser ocasionada por la terapia médica al animal . Los ejemplos de una enfermedad ocasionada por la terapia, incluye por ejemplo, terapias como resultado de uno o más efectos laterales. "Halógeno" o "Halo" significan flúor, bromo, cloro, y yodo. Los halógenos útiles incluyen flúor, bromo y yodo. "Alquilo" significa un radical alifático saturado o insaturado recto o ramificado con el número de átomos de carbono ilustrados. U n grupo alquilo puede comprender un heteroátomo, tal como un oxígeno, nitrógeno o azufre insertado dentro o en la cadena del grupo alquilo. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos C1 -20alquilo de cadena recta o ramificada. En otro aspecto, el grupo alquilo de la presente invención comprende un grupo C5-20alquilo. Los grupos C5_ 20alquilo típicos incluyen n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo, y grupos eicosanilo. Un grupo alquilo también puede ser representado por otro grupo, tal como un grupo "arilalquilo", tal como un grupo bencilo. Ver a continuación. Un grupo "arilo" puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, en donde cada anillo es aromático o cuando es fusionado o conectado con uno o más anillos para formar un sistema de anillo policíclico. Un anillo arilo también puede ser fusionado con un anillo no aromático. Un anillo arilo también puede contener un heteroátomo para formar un anillo heteroarilo. Los grupos arilo útiles son C6-? arilo, especialmente C6-?oarilo. Los grupos C6-? arilo típicos incluyen fenilo, naftilo, antracilo, indenilo y bifenilo. Un grupo "arilalquilo" o "aralquilo" incluye cualquiera de los grupos C1 -2oalquilo anteriormente mencionados substituidos por cualquiera de los grupos C6-?oarilo anteriormente mencionados. De un modo similar, el d.-ioalquilo substituido puede representar un grupo arilalquilo o aralquilo (o heteroarilalquilo, etc.. ) en donde el grupo d-?0alqu¡lo es substituido por un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo útiles incluyen bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Cuando un grupo de combinación, tal como un grupo arilalquilo o aralquilo es representado en grupos enlazados al último del grupo representado. Por ejemplo, un grupo "arilC?-10alquilo" tal como por ejemplo, un grupo bencilo es enlazado a un enlace representado aquí por arild. 10alquilo o bencilo. Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos C1-20alquilo anteriormente mencionados substituidos por cualquiera de los grupos cicloalquilo anteriormente mencionados. Un grupo cicloalquilo puede también comprender uno o más heteroátomos en el grupo cíclico. Los ejemplos de los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen grupos ciclohexilmetilo y ciclopropilmetilo. Los grupos halometilo incluyen C1 -20alquilos substituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, incluyendo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1 , 1 -difIuoroetilo. El grupo perhaloalquilo incluye, por ejemplo, grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo. Los grupos hidroxialquilo incluyen C1 -20alquilo substituido por un grupo hidroxi, incluyendo grupos hidroximetilo, 1 - y 2-hidroxietilo y 1 -hidroxipropilo. Los grupos alcoxi útiles incluyen la substitución del oxígeno por uno de los grupos C1 -20alquilo descritos anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Los grupos alquiltio útiles incluyen substitución de azufre por uno de los grupos C -20alquilo descritos anteriormente incluyendo, por ejemplo, tiometilo, tiobutilo, decilo y hexadeciltio. Un grupo "amino" es -NH2. Un grupo alquilamino y dialquilamino, por ejemplo, incluye los grupos -N HR12 y -N R?2R 3, en donde cada R12 y R13 son independientemente grupos C?-20alquilos substituidos o no substituidos. Los ejemplos de dichos grupos incluyen -N H Me, -NH Et, -N HcicIohexilo, -N HCH2fenilo, -N(Me)2 y similares. Los grupos dialquilaminoalquilo incluyen cualquiera de los grupos C1 -10alquilo anteriormente mencionados, cada uno substituido o sin substituir. También un grupo amino substituido puede incluir, por ejemplo, -N H Me, -N H Et, -NHcicIohexilo, -N (Me)2 y similares y -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCON HMe y similares. "I mino" significa el grupo -C(=N)- que puede ser enlazado a otro ligando, tal como un grupo -N RaRb o un grupo -ORa, por ejemplo, para formar un -C(=N)NRaRb ó un -C(=N)ORa, respectivamente. Los grupos alquiltiol útiles incluyen cualquiera de los grupos d.-ioalquilo anteriormente mencionados substituidos por un grupo -SH . "Carbonilo" significa el grupo -C(O)- que puede ser enlazado a otro ligando, tal como un grupo -NRaRb o un grupo -ORa, por ejemplo, para formar un -C(O)N RaRb o un -C(O)ORa, respectivamente. Los ejemplos adicionados de los grupos carbonilo incluyen grupos carboxi, aldehido, haluro ácido o acetona. Un grupo carboxi o carboxilo es -COOH . "Heterocíclico" significa un sistema de anillo bicíclico de 7 a 1 0 miembros o monocíclico de 3 1 0 miembros parcialmente insaturado, el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O; N y S; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente, el nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos es fusionado a un anillo de benceno, en donde el anillo heterocíclico puede ser substituido en un carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, 1 ,2 ,3, 4-tetrahidroquinolina y similares. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico de 5 y 6 miembros totalmente insaturados, bicíclico de 9 y 1 0 miembros o por ejemplo, el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de O , N y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente, el nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos es fusionado a un anillo de benceno y en donde el anillo heterocíclico puede ser substituido en carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a tiofeno, benzotiofeno, imidazol , piridina, pirimidina, quinolina, naftiridina, purina y similares. Los grupos heteroarilo pueden ser substituidos o sin substituir. "Substituido o sin substituir" significa que un grupo puede consistir solamente de substituyentes de hidrógeno (sin substituir) o puede comprender además uno o más substituyentes que no son de hidrógeno (substituido) que no están especificados de otra manera. Por ejemplo, el grupo ter-butilo puede ser un ejemplo de un grupo propilo que está substituido por un grupo metilo. Los ejemplos de los substituyentes incluyen pero no están limitados a (C1 -10)alquilo, (C2- 10)alquileno, amida, amino, arilo, carbamoilo, grupo carbonilo, cicloalquilo, éster, halo, hateroarilo, oxo, hidroxi o grupos nitro, cada uno de los cuales también puede ser substituido o sin substituir, conforme lo permita la valencia. Los substituyentes opcionales en los radiales del R1 al R2o incluyen cualquiera de uno o más de los grupos halo, ciano, nitro, halo (C1 -20)alquilo, perhalo (C?-2o)alquilo, arilo, cicloalquilo, (C1 -20)alquilo, aril(C1 -20)alquilo, cicloalquil(C1 -20)alquiIo, hidroxi(C1 -20)aIquilo, amino(C?_20)alquilo, a!coxi(C?.20)alquilo, amino, hidroxi, tiol , alcoxi y d-2oalqu¡ltiol mencionados anteriormente. En un aspecto un substituyente opcionalmente preferido incluye halo, (d-6)alquilo, halo (d.6)alquiIo, amino(C1 -6)alquilo, C1 -210 alcoxi y amino.
"Isómeros" significa cualquier compuesto con una fórmula molecular idéntica pero que tiene una diferencia en la naturaleza o secuencia del enlace o acomodo de los átomos en el espacio. Los ejemplos de dichos isómeros incluyen , por ejemplo, los isómeros E y Z de enlaces dobles, enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos de la presente invención que ilustran un enlace con una "línea garabateada" es una representación que pretende comprender un isómero solo y/o ambos isómeros del enlace doble como se muestra a continuación.
"Profármaco" significa un compuesto que puede ser convertido metabólicamente in vivo en un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el profármaco de un compuesto de la presente invención puede no tener actividad biológica como un agonista. Los ejemplos de los profármacos son conocidos en la técnica. Los ejemplos de los profármacos se proporcionan en T. Higuchi y V. Stella, "Profármacos como Sistemas Novedosos de Administración" (Pro-drugs as Novel Delivery Systems), Vol. 14 de la Serie del Symposio de la A.C.S. ; y en la Publicación de Edward B. Roche, ed. , "Vehículos Bio-reversibles en el Diseño de Fármacos" (Bioreversible Carriers ¡n Drug Design), American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas referencias están incorporadas a la presente descripción como referencia. Los profármacos también pueden ser considerados como análogos o derivados de los compuestos de la presente invención. La preparación de los compuestos de la presente invención puede ser realizada utilizando los métodos estándar conocidos en la técnica de síntesis orgánica. La transformación de reacción utilizando compuestos que tienen grupos funcionales puede ser realizada en compuestos con grupos funcionales que pueden ser protegidos. Un compuesto "protegido" o derivado significa derivados de un compuesto en donde uno o más sitio o sitios reactivos o grupos funcionales son bloqueados con los grupos protectores. Los derivados protectores son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención o en ellos mismos, los derivados protectores pueden ser el agente activo biológicamente. Un ejemplo de una lista adecuada, extensa de textos para los grupos protectores puede ser encontrada en el libro de T.W. Greene, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protecting Groups in Organic Synthesis), 3ra. edición, John Wiley & Sons, Inc. 1 999. Las síntesis de los compuestos de las Fórmulas I I y I I I se encuentran en el Esquema 1 . El Compuesto 2 con R5 = OEt se consigue comercialmente en Acros. El compuesto 2 con R5 = OMe puede ser preparado a partir de propiolato metilo y dimetilamina de acuerdo con el procedimiento de Navarro-Vázquez et al. J. Org. Chem . 2002, 67(1 0), página 3220. Las amidas correspondientes pueden ser preparadas como las describen Nuvole, A. et al. J . Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1 989, páginas 1 007 a 1 01 1 y Dabrowski , J . et al. Tetrahedron , 1 976, 32, páginas 1 025 a 1 029. Esquema 1 El intermediario 3 también puede ser preparado como se muestra en el Esquema 2: Esquema 2 Con R5 = alquilo, el compuesto 5 puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento de Collins, J. L. et al., en la Patente Norteamericana No. 6,498,174 o utilizando el método descrito por Atkins, R. J., et al. Organic Process Research & Development 1997, 1, páginas 185 a 197 o el de Popic, et al. Synthesis 1991, páginas 195 a 198. Para R5 = alcoxi, el compuesto 5 es preparado de acuerdo con el método de Oikawa, Y. et al. J. Org. Chem. 1978, 43(10), páginas 2087 a 2088. Para R5 = NMe2, el compuesto 3 puede ser preparado a partir del 2 (R5 = NMe2) utilizando el método de Grohe, K. en la Patente Norteamericana No. 4,699,992. El Compuesto 5 con R5 = amino o alcoxi es preparado como se muestra en el Esquema 3, iniciando a partir del ácido de Meldrum (6), síntesis del ácido acilo de Meldrum (7): Yamamoto, Y. et al. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, páginas 1860 a 1870; la reacción del ácido acilo de Meldrum con aminas: Andrews, I. P. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36(42), páginas 7743 a 7746; Pak, C. S. et al. Synthesis 1992, páginas 1213 a 1214; Moya, P. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, páginas 8530 a 8535.
Esquema 3 Las amidas (12, Esquema 4) también pueden ser preparadas a partir del éster ter-butilo correspondiente (10) preparado como en el Esquema 3 anterior (R14OH = ter-butanol). La reacción del éster terbutilo con ácido trifluoroacético en la presencia de tioanisol produce el ácido (1 1 ). Entonces se utilizaron los métodos estándar para la formación del enlace amida (cloroformato isobutilo y trietilamina; diimidazol carbonilo, diciclohexilcarbodiimida, etc.). Esquema 4 12 Ensayo del Enlace In Vitro 1 El ensayo del enlace [35S]TBPS. La corteza de las ratas Sprague-Dawley macho (con un peso de 160 a 200 gramos) fue removida inmediatamente después de la decapitación y disectada sobre hielo. Se preparó un homogenato P2 para el ensayo de enlace como se describió anteriormente (Gee, Mol. Pharmacol. 30: páginas 218 a 225, 1986). El tejido fue homogeneizado en sacarosa 0.32 M (J. T. Baker Chemical Co. , Phillipsburg, NJ, EUA) con una maja de mortero recubíerta con Teflon, seguido por centrifugación a 1 .000X g durante 10 minutos. El sobrenadante fue recolectado y centrifugado a 9.000X g durante 20 minutos. El granulo P2 resultante fue suspendido de nuevo en un baño helado de 50 mM de fosfato de potasio sódico (J.T. Baker) regulador (pH 7.4) con un contenido de 200 mM de NaCI (J.T. Baker) y utilizado inmediatamente en los ensayos de enlace. Una concentración de 2nM de [35S]TBPS (86 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, MA, EUA) fue incubada con 100 µl de homogenato de tejido (10% p/v) en la presencia o ausencia de 5 µM de GABA (Sigma Chem. Co. , St. Louis, MO) y alícuotas de 5 µl del fármaco de prueba fueron disueltos en dimetil sulfóxido (Sigma Chem. Co.) (< 10 µl del solvente utilizado en todos los ensayos). En una concentración utilizada de (<1 %), el dimetil sulfóxido no tuvo efecto en el enlace específico [35S]TBPS. Todos los ensayos se llevaron a un volumen final de 1 ml con 50 mM de regulador de fosfato de potasio sódico (pH 7.4) con un contenido de 200 mM de NaCl . El enlace no específico fue definido como el enlace en la presencia de 2µM de TBPS (NEN, Boston, MA) y contado para un -30% del enlace total. Los ensayos fueron terminados después de una incubación de condición estable 90 minutos a una temperatura de 25°C, mediante la filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (No. 32; Schleicher & Schuell, Keene, N.H.). La radioactividad del enlace del filtro fue cuantificada mediante espectrofotometría de centelleo líquido. Los resultados fueron evaluados por regresión no lineal (GraphPad, Inc. , San Diego, CA) para obtener el valor IC50 (concentración en la cual ocurre la inhibición media máxima del radioligando). Ensayo Electrofisiológico 1 : Las ratas preñadas Sprague-Dawley, incubando los embriones de una gestación de 17 a 19 días, fueron sacrificadas mediante la dislocación cervical. Los embriones fueron sacados bajo condiciones asépticas y los cerebros rápidamente cortados y colocados en solución de sal equilibrada de Hank (HBSS, Gibco) a temperatura ambiente (18°C a 22 °C). Los hipocampos fueron separados y cortados en fragmentos (~2 mm3) y transferidos a una solución de enzimas con un contenido (en mM): de NaCI 1 16, KCI 5.4, NaHCO326, NaH2PO4 1 , CaCI2 1 .5, MgSO4 1 , EDTA 0.5, glucosa 25, cisteína 1 y papaína 20 U/ml (Sigma) e incubadas a una temperatura de 37°C, en una atmósfera de CO2 al 5%, humedad relativa del 100% durante 1 hora. Los fragmentos del tejido fueron lavados en HBSS con un contenido de 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) y 1 mg/ml de ovomucoide (ambos de Sigma). Los tejidos fueron transferidos de 3 a 4 ml adicionales de esta solución y triturados suavemente en una suspensión sola de células utilizando la pipeta de Pasteur pulida con fuego. La suspensión de células solas fue colocada en capas en 5 ml de HBSS con un contenido de 10 mg/ml de BSA y 10 mg/ml de ovomucoide y centrifugada a 100 X g durante 10 minutos. El sobrenadante fue descartado y las células se volvieron a suspender en 3 a 4 ml de medio esencial mínimo libre de glutamina (MEM, Gibco) suplementado por suero fetal bovino inactivado caliente (5% v/v Gibco), suero de caballo inactivado caliente (5% v/v Gibco), estreptomicina y penicilina (50 µg/ml y 5000 i.u./ml, respectivamente), glutamina y glucosa (concentraciones finales de 2 mM y 20 mM [Gibco y BDH] respectivamente). Aproximadamente de 1 a 2 x 105 células fueron colocados fuera de cada una de 35 mm de cultivo de tejido (Falcon "Primaria") las cuales contenían ~1 ml de MEM enriquecido con suero. Las placas fueron mantenidas a una temperatura de 37°C, en CO2 al 5% y humedad relativa del 100% hasta que se utilizaron en los estudios electrofisiológicos. La proliferación del fondo de los elementos no neuronales fue suprimida con arabinosida de citosina (10 µM, Sigma) durante 48 horas durante 7 días después de la separación inicial. Se registraron los compuestos de la presente invención que evocaron las corrientes de membrana a partir de las neuronas del hipocampo utilizando la configuración de células completas de la técnica de sujeción de parche. Las neuronas fueron sujetadas con un voltaje en -60 mV utilizando la etapa de la cabeza del convertidor de la lista de componentes electrónicos L/M EPC-7 y amplificador. Las células fueron perfundidas con una solución externa de registro (baño) con un contenido (en mM): NaCI 140, KCI 2.8, MgCI2 2, CaCI2 1 y HEPES-NaOH 10 (pH 7.2). Se incluyó tetrodotoxina (TTX, 0.3 µM) y la solución de registro para suprimir la actividad sináptica. La solución externa fue administrada (en ~2 ml/min) mediante una bomba de flujo Watson-Marlow, por medio del entubado no estéril el cual estaba conectado a una cánula de plástico (diámetro de la punta 1 mm). La cánula de entrada fue montada en un micromanipulador Prior® y colocada en la proximidad cercana (< 1 mm) a las células bajo estudio. La solución del baño con los desechos del plato por medio de una aguja 19G conectada a la tubería flexible a un sistema de succión de acuario. El electrodo de registro fue llenado con una solución interna compuesta de (en mM): CsCI ó KCI 140, MgCI2 2, CaCI2 0.1 , EGTA 1 .1 (Ca2+ libre ~ 10"8 M), HEPES-NaOH 10 y ATP-Mg2+ 2. Los electrodos de registro fueron fabricados de tubos de hematocrito de vidrio (tubo de cal de sosa Kimble 7381 1 ) y en un extractor de electrodos de dos etapas Narishige PB7. Los electrodos fueron recubiertos dentro de 100 µm de la punta con "Sylgard" (Dow Corning) y pulidos por quemado justo antes de utilizarlos. Los compuestos fueron aplicados localmente al cuerpo de una neurona sujetada por voltaje mediante la expulsión de presión (1 .4 Kpa, de 10 a 80 mseg, de 0.1 a 0.033 Hz) desde la punta de la pipeta de registro modificada utilizando un aparato Picospritzer I I (General Valve Corporation). Las pipetas con contenido del compuesto fueron colocadas dentro de 0.1 mm de las células utilizando un micromanipulador Leitz. El microscopio y los micromanipuladores todos fueron montados en una tabla de aire de aislamiento libre de vibración (Wentworth) colocadas en una jaula Faraday. El compuesto evocó las corrientes de células completas que fueron monitoreadas en un osciloscopio de almacenamiento (Tektronix 2212), registradas después de la modulación del código del pulso digital (respuesta de frecuencia 14 kHz, Sony PCM 701 ) y desplegadas en pantalla de una grabadora de gráficas de pluma Multitrace (Electromed) (respuesta de frecuencia 0.5 kHz). Todos los fármacos, que no eran los compuestos de la presente invención, fueron aplicados a las células mediante un sistema de superfusión. Los compuestos que evocaron las corrientes de células completas fueron medidos en su pico. Las respuestas en la presencia de los fármacos expresadas como un promedio aritmético ± SEM de respuestas en ausencia (control) o fármacos. Ensayo Electrofisiológico 2 Las subunidades de GABAA de células HEK transfectadas son mantenidas a una temperatura de 37°C y CO2 al 5% utilizando el Medio de Eagle Modificado por Dulbecco con L-glutamina y sin piruvato de sodio (Irvine Scientific #9031 , Irvine CA) y suplementado con 10% de suero fetal bovino (Irvine Scientific #3000), con 10 U/ml de higromicina B (Calbiochem #400051 ) y un cocktail de antibióticos consistente de 100 µg/ml de sulfato de estreptomicina, 0.25 µg/ml de amfotericina B, 100 unidades/ml de penicilina G (Gibco 15240-096, Gaithersburg MD). Las células son pasadas mediante 2 lavados con solución salina regulada por fosfato (PBS) pH 7.4, y elevadas utilizando una solución de 1 X tripsina/EDTA en PBS (0.5 mg/ml tripsina, 0.2 mg/ml EDTA, Irvine Scientific #9342) cuando la confluencia alcanza -90%. Las células HEK transfectadas con la subunidad GABAA son cultivadas a una confluencia en la división de -70%. Las células son transferidas a un baño que es perfundido continuamente con solución salina extracelular. El medio extracelular contenía 145 mM de NaCI, 3 mM de KCI, 1 .5 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 5.5 mM de d-glucosa y 10 mM de HEPES, pH 7.4 es una osmolaridad de 320 a 330 mosM. Los registros se realizaron a temperatura ambiente utilizando la técnica de sujeción de parche de célula completa. La solución de la pipeta del parche contenía 147 mM de clorhidrato de N-metil-D-glucamina, 5 mM de CsCI , 5 mM de K2ATP, 5 mM de HEPES, 1 mM de MgCI2, 0.1 mM de CaCI2 y 1.1 mM de EGTA, pH 7.2, en una osmolaridad de 315 mosM. La resistencia de la pipeta al baño generalmente es de 3 a 5 Mohms. Las células son sujetadas por voltaje , en -60 mV y el potencial de equilibrio del cloruro fue aproximadamente de 0 mV. Los fármacos fueron disueltos en el medio extracelular y rápidamente aplicados a la célula mediante perfusión local. Un sistema de interruptores de multicanales operado por un motor intercambió las soluciones en aproximadamente 20 ms. Farmacología in vivo Ensayo anticonvulsivo: Ratones (NSA) albinos no Suizos adultos machos (de 25 a 30 g) son utilizados en estos estudios. El efecto anti-convulsivo del tiempo al pico fue determinado contra los ataques inducidos por picrotoxina (Sigma). Los ratones fueron inyectados con picrotoxina (3.15 mg/kg s.c.) en diferentes puntos del tiempo hasta 60 minutos después de la inyección del fármaco (30 mg/kg i.p.) y el tiempo que la protección máxima fue observada fue definido como el tiempo del efecto del pico. Se utilizaron 6 animales por dosis de compuesto de prueba. Los ratones son inyectados (i.p.) con varias dosis del fármaco disuelto en DMSO o vehículo (DMSO 5 µl/g del peso corporal) al momento del efecto del pico antes de la administración (s.c.) de una dosis CD97 de metrazol (85 mg/kg), (+)-bicuculina (2.7 mg/kg) o picrotoxina (3.15 mg/kg), o vehículo (solución salina al 0.9% 5 µl/g de peso corporal). Inmediatamente después de la inyección son observados los ratones por un período de 45 a 60 minutos. El número de animales con convulsiones tónicas/clónicas es registrado. Conflicto de Vogel Las ratas macho adultas son divididas de manera aleatoria en grupos de 6 ratas por grupo. A los animales se les eliminó el suministro de agua durante la noche (16 horas). El alimento estuvo disponible libremente en el momento de la sed. Treinta minutos después de la inyección (i.p.) del fármaco de prueba, el fármaco de control (diazepam) o las ratas del control de vehículos son colocadas en una caja de cuadrada plexiglass con un contenido de un fondo de acero inoxidable conectado a un lado de un circuito de un medidor de bebida. En el otro lado del circuito del medidor de bebida, es conectada una botella de agua, colocada de modo que el tubo para beber se extiende dentro de la caja de plexiglass. Cuando un sujeto toma de la botella el circuito es cerrado y el choque eléctrico es administrado en el tubo y son registrados después de siete lamidas. El número de lamidas en una sesión de 10 minutos es registrado. Transición de luz-oscuridad Se utilizaron ratones NSA machos (25-30g). El aparato consiste de una caja con la parte superior abierta dividida en un área pequeña y grande mediante una división que tiene una perforación en el nivel del piso. El compartimiento pequeño está pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento blanco fue iluminado con luz y el compartimiento negro con luz roja. El tiempo transcurrido en el compartimiento de luz y el número de transiciones entre los compartimientos fueron registrados durante una sesión de prueba de 3 minutos. El vehículo o los compuestos de prueba son administrados 30 minutos antes de la prueba. El diazepam es administrado (i.p.) en una dosis de 2 mg/kg. Ejemplo 1 Etil 2-cIoro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo- bencenopropanoato Una mezcla de etil 3,3-dimetilaminoacrilato (4.68 g, 32.7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12 mL, 8.9 g, 69 mmol) fue agitada a temperatura ambiente y se le agregó una solución de cloruro 2-clorobenzoilo (5.72 g, 32.7 mmol) en 30 mL de tolueno durante 5 minutos. La solución amarilla que se formó fue colocada en un baño de aceite a una temperatura de 85°C a 90°C. Después de 3 horas, la mezcla que se formó fue filtrada y el sólido lavado con tolueno (4 x 25 mL). Los lavados de tolueno conjuntados fueron extractados con agua (3 x 50 mL) y salmuera (1 x 30 mL), secados en (Na2SO ), filtrados y concentrados. El filtrado negro fue concentrado y el residuo aceitoso fue triturado con hexanos (1 00 mL). El sólido que se formó fue aislado mediante filtración y lavado con hexanos (25 mL). El producto crudo fue disuelto en un volumen mínimo de EtOAc y agregado a 1 6.5 cm de un gel de sílice instantáneo en una columna con un diámetro de 5 cm. La elución con 1 00% de EtOAc produjo un aceite que se solidificó después de la trituración con hexanos. El sólido, pesó 5.68 g (62%), exhibió un p.f. de 70°C a 71 .5 °C. Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando el método descrito anteriormente: etil 4-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-benceno-propanoato; etil 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-4-fluoro-3-metil-ß-oxo-bencenopropanoato, p.f. 1 04.5°C a 1 06.5°C; etil a-[(dimetilamino)met¡len]-ß-oxo-1 -naftalenpropanoato, aceite después de cromatografía instantánea con 4: 1 hexanos/EtOAc; etil 2-cloro-a-[(dimetiIamino)metilen]-5-nitro-ß-oxo-bencenopropanoato (03DJH60B); etil a-[(dimetilamino)metiien]-2-metil-ß-oxo-bencenopropanoato aceite después de cromatografía instantánea; etil 2-bromo-a-[(dimet¡Iamino)metilen]-ß-oxo-benceno-propanoato; etil a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-2-trifluorometil benceno-propanoato; y etil a-[(dimetilamino)metilen]-2-nitro-ß-oxo-bencenopropanoato. Ejemplo 2 Metil 2-cloro-a-[(dimetilamino)metileno]-ß-oxo- bencenopropanoato Una mezcla de metil 2-clorobenzoilacetato (Acros; 266 mg, 1 .25 mmol) y N, N-dimetilformamida dimetilacetal (161 mg, 1.35 mmol) fue agitada a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 semanas. Luego la reacción fue concentrada al vacío y el residuo adsorbido sobre gel de sílice y cromatografiado. La elución con 3: 1 EtOAc/hexanos produjo 193 mg del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo. Ejemplo 3 1 ,1 -Dimetiletil 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß- oxo-bencenopropanoato 1 ,1 -Dimetiletil 2-clorobenzoilacetato. Una solución de 5-(2-cIorobenzoil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (539 mg, 1 .91 mmol) en 17 mL de tolueno fue tratada con 0.6 mL (465 mg, 6.27 mmol) de 2-metil-2-propanol y calentada a una temperatura de 80°C a 85°C.
Después de 4.5 horas, se permitió que la reacción se enfriara y se concentró al vacío. El producto crudo fue adsorbido en 2 g de sílice instantánea y agregado a 22.5 cm de sílice instantánea en una columna de un diámetro de 2 cm. La elución con 9: 1 hexanos/EtOAc produjo 416 mg (86%) de ß-cetoéster en la forma de un aceite. 1 ,1 -Dimetiletil 2-cloro-a-[(dimetilam i no)m etilen] -ß-oxo-bencenopropanoato. 1 , 1 -Dimetiletil 2-cIorobenzoilacetato (87 mg , 0.342 mmol) y N , N-dimetiIformamida dimetil acetal (50 µL, 45 mg, 0.375 mmol) fueron agitados en 1 mL de tolueno. Después de 6 días, la reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue sometido a cromatografía instantánea. La elución con 1 : 1 hexanos/EtOAc produjo 61 mg (58%) del compuesto del título en la forma de un aceite que se solidificó en el reposo, p.f. 97°C a 99°C. 1 ,1 -Dimetiletil 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato. Una solución de 1 , -dimetiletil 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato (25.5 mg , 0.082 mmol) en 1 mL de tolueno fue tratada con 4-yodoanilina (1 7.9 mg, 0.082 mmol) agregada en la forma de un sólido en una porción. Después de la agitación durante la noche, la reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue adsorbido sobre gel de sílice y agregado a una columna de diámetro de 2 cm de sílice instantánea de 1 9.5 cm. La elución con 5: 1 hexanos/EtOAc produjo el compuesto del título en la forma de un sólido. Ejemplo 4 2-Cloro-a-[[(4-cianofenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-propil- bencenopropanamida 5-(2-Clorobenzoil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona. Una solución de 4-(dimetilam¡no)piridina (33.96 g ; 278 mmol) y 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (20.0 g, 1 39 mmol) en 50 mL de CH2CI2 fue enfriada en un baño de sal helado a una temperatura de -1 0°C.
Se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de 2-clorobenzoilo (29.2 g, 167 mmol) en 20 mL de CH2CI2 por medio de la adición en un embudo durante 1 hora. Después de la agitación en frío durante 1 hora, se permitió que la solución se calentara a temperatura ambiente y fue agitada durante 3 horas adicionales. La solución naranja-amarilla resultante entonces fue extractada con una solución de HCl acuoso al 10% (200 mL) y 200 mL de salmuera. Después de secarla con MgSO , la mezcla fue filtrada y el solvente removido al vacío. El aceite naranja resultante fue triturado con hexanos (3 x 50 mL), produciendo el compuesto del título (20 g) en la forma de un sólido amarillo. 2-Cloro-ß-oxo-N-propilbencenopropanamida. Una suspensión de 5-(2-clorobenzoiI)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (2.06 g, 7.30 mmol) en 100 mL de tolueno fue tratada con propilamina pura (550 µL, 395 mg, 6.70 mmol) y agregada en forma de gotas por medio de una jeringa. Luego la solución fue calentada a una temperatura de 80°C a 90°C durante 4 horas. Una vez que estuvo a temperatura ambiente, la reacción fue concentrada hasta el secado. El residuo fue adsorbido en gel de sílice instantánea y agregado a una columna de 5 cm de diámetro de gel de sílice instantáneo de 19 cm. La elución con 4: 1 hexanos/EtOAc produjo 851 mg (53%) del compuesto del título en la forma de un aceite amarillo. 2-Cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-N-propilbenceno-propanamida. Una solución de 789 mg (3.29 mmol) de 2-cloro-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida en 5 mL de CH2CI2 fue tratada con N ,N-dimetiIformamida dimetilacetal pura (450 µL, 402 mg, 3.38 mmol) y agregada en forma de gotas por medio de una jeringa. Se permitió que la reacción se agitara durante la noche y luego fue concentrada al vacío. La cromatografía instantánea ( 1 1 cm en una columna de 5 cm) eluyéndola con MeOH/ CH2CI2 al 2% produjo 756 mg (79%) del compuesto del título en la forma de una espuma amarilla. La trituración con hexanos produjo un sólido amarillo, p.f. a 76°C a 78°C. 2-Cloro-ß-oxo-N-propil-a-[[[(4-trifluorometil)fenil]amino]-metilenj-bencenopropanamida. El 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-N-propilbencenopropanamida (63.5 mg, 0.21 5 mmol) fue agregado a 4-(trifluorometil)anilina (27 µL, 34.6 mg, 0.21 5 mmol) y tolueno (3 mL). La mezcla fue calentada a reflujo durante 3 horas. Una vez que se encontraba a temperatura ambiente la reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue adsorbido en gel de sílice instantánea y agregado a una columna de diámetro de 2 cm de gel de sílice instantánea de 20 cm. La elución con 6: 1 hexanos/EtOAc produjo 57 mg del producto deseado en la forma de un sólido, p.f. de 96°C a 97.5°C. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el método descrito anteriormente: 5-(2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona, sólido amarillo-naranja después de la trituración con hexanos; 2-cloro-ß-oxo-N-propilbencenopropanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 4: 1 hexanos/EtOAc; 2-cloro-N-etil-ß-oxobencenopropanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 4: 1 hexanos/EtOAc; 4-cloro-ß-oxo-N-propilbencenopropanamida, sólido amarillo claro después de cromatografía con 1 .5: 1 hexanos/EtOAc; 2-fluoro-ß-oxo-N-propiIbencenopropanamida, aceite café claro después de cromatografía con 1 .5: 1 hexanos/EtOAc; 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-N-etiI-ß-oxo-N-benceno-propanamida, sólido amarillo claro, pf 97.5°C a 100°C después de cromatografía con 2.5% de MeOH/CH2CI2; 2,2-dimetil-5-(2-metilbenzoil)-1 ,3-dioxano-4,6-diona, semisólido naranja-rojo después de la trituración con hexanos; 2-metil-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 2: 1 hexanos/EtOAc; 2-metiI-ß-oxo-N-(2-propinil)-bencenopropanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 2: 1 hexanos/EtOAc; a-[(dimetilamino)metilen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 2.5% de MeOH/CH2CI2; a-[(dimetilamino)metilen]-2-metil-ß-oxo-N-(2-propinil)-benceno-propanamida, aceite amarillo claro después de cromatografía con 2.5% de MeOH./CH2CI2. 1 H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.97 (br s, 1 H), 7.29-7.14 (m, 5H), 4.16 (dd, 2H, J = 5.3, 2.5 Hz), 3.03 (br s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (t, 1 H, J = 2.5 Hz); 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]met¡Ien]-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; 2-cloro-N-etil-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propanamida; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 12.96 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 9.52 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dt, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (dt, 1H, J = 7.4, 0.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.4, 1.7 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.46 (br s, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz); a-[[(4-etinilfenil)amino]metilen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida, pf 160°C 161.5°C después de cromatografía con 7:1 hexanos/EtOAc (Rf 0.36). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 12.90 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 9.73 (br s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36 (dt, 1H, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.40 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 3.07 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.69 ( , 2H, J = 7.3 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.4 Hz). Análisis Calculado para C22H22N2O2: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09. Encontrado: C, 76.09; H, 6.45; 7.91; a-[[(4-etinilfeniI)amino]metilen]-2-metil-ß-oxo-N-(2-propinil)-bencenopropanamida; a-[[(4-cianofenil)amino]metilen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; a-[[(1-azabiciclo[3.3.0]octiI)-1-amino]metilen]-2-cloro-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida, p.f. 111.5°C a 113°C después de cromatografía con 5:1 hexanos/EtOAc (Rf 0.34); 2-cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida; 2-cloro-a-[[(4-fluorofenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-propil- bencenopropanamida, p.f. 95°C a 96°C; 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-(2-propiniI)-bencenopropanamida; 2-cloro-N-etil-ß-oxo-a-[(pirazinil)amino]-bencenopropanamida, sólido blanco, p.f. 134.5°C a 137°C después de cromatografía con 2% de MeOH/CH2CI2 (Rf 0.6); 2-cloro-a-[(isoxazolil-3-amino)metilen]-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida, sólido blanco, p.f. 1 16.5°C a 1 18.5°C después de cromatografía con 1 % de MeOH/CH2CI2; 2-cIoro-N-etil-ß-oxo-a-[(1 ,2,4-triazoIiI-4-amino)metilen]-bencenopropanamida, sólido blanco que se precipitó del tolueno, lavado dos veces con tolueno, p.f. 189.5°C a 190°C; 2-cloro-N-etil-a-[(isoxazoIil-3-amino)metilen]-ß-oxo-benceno-propanamida, sólido blanco, p.f. 139°C a 140°C después de cromatografía con 2% de MeOH/CH2CI2 (Rf 0.7); y 2-cloro-a-[(4-etinilfenil)aminometilen]-ß-oxo-N-propil-1 -naftalenpropanamida, sólido incoloro, p.f. 155°C a 156°C después de cromatografía con 8: 1 hexanos/EtOAc (Rf 0.25). Ejemplo 5 Etil 2-cl oro-a-[[(3-clo ro-4-f luorof enil )am i no]m etilen] -ß-oxo- bencenopropionato Una solución de etil 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato (50 mg, 0.177 mmol) en 1 mL de EtOH fue tratado con 3-cloro-4-fluoroanilina pura (25.8 mg, 0.177 mmol). Después de agitar la temperatura ambiente hasta que estuvo completa por medio del TLC, la reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea (1:1 EtOAc/hexanos), produciendo 42.6 mg (63%) del producto en la forma de un sólido blanco, p.f. 96°C a 102°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 proporción 9:1 de isómeros alqueno, la RMN del isómero principal produjo) d 12.66 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.37-7.16 (m, 7H), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 0.93 (t, 2H, J = 7.1 Hz). Ejemplo 6 Etíl 2-cloro-ß-oxo-a-[[(4-fenilbutil)amino]metilen]- bencenopropionato Una solución de 4-fenilbutilamina (24.5 mg, 0.164 mmol) en 1 mL de EtOH fue tratada con etil sólido 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato (46.5 mg, 0.165 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos, la reacción fue concentrada al vacío y el residuo fue sometido a cromatografía instantánea, (10 cm en gel de sílice en una columna de diámetro de 2 cm; elución con 100% de CH2CI2), produciendo 60.4 mg (96%) del compuesto del título en la forma de un sólido blanco, p.f. de 90°C a 92°C. Mediante la 1H RMN el compuesto es una mezcla de 4.5:1 de isómeros de enlace doble. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) isómero mayor d 11.06 (br m, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 7.34 a 7.17 (m, 9H), 3.94 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.43 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) isómero menor (solamente se proporcionan los picos que son cambiados del isómero mayor) d 9.52 (br m, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 3.89 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 0.77 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Ejemplo 7 Etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-1 - amino)fenil]amino]metilen]-bencenopropionato 4-(1 ,2,3,4-Tetrahidronaftil-1 -amino)nitrobenceno. Una solución de 4-fluoro-1 -nitrobenceno (2.82 g, 20.0 mmol) en 10 mL de DMSO fue tratada con 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -aminonaftaleno puro (3.0 mL, 3.08 g, 20.9 mmol) agregada en forma de gotas por medio de una jeringa. La solución naranja resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de 6 días, se agregó la reacción a agua/EtOAc frío. La capa acuosa fue lavada con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas conjuntadas fueron lavadas con 100 mL de una solución de HCl acuosa 0.7 M, agua y salmuera. Después del secado (Na2SO4), La mezcla fue filtrada y el solvente removido al vacío. El residuo fue triturado con 100 mL de hexanos, produciendo 2.35 g del producto deseado en la forma de un sólido amarillo brilloso. 4-(1 ,2,3,4-Tetrahidronaftil-1 -amino)anilina. Una suspensión del compuesto nitro (1.06 g, 3.93 mmol) en 1 15 mL de HOAc glacial fue tratada con metal de Zn sólido (1 .32 g, 20.2 mmol) y agregada en porciones. Después de 25 m, se agregaron 1 .14 g adicionales de Zn. Después de 30 m, la mezcla fue filtrada. El sólido fue lavado con HOAc (2 x 25 mL). El HOAc fue entonces eliminado al vacío y el residuo dividido entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3 medio saturada (50 mL de cada uno). La capa orgánica fue separada, lavada con 25 mL de cada uno de la solución de NaHC?3 acuosa medio saturada y salmuera, secada (Na2SO ), filtrada y concentrada hasta el secado. La anilina (891 mg , 95%) fue aislada como un sólido sensible al aire. Etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-1 -am ino)fenil]amino]metilen]-bencenopropionato. Una solución de etil 2-cloro-a-[(dimetilamino)metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato (1 .027 g , 3.65 mmol) en EtOH (1 0 mL) y 4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-1 -amino)anilina (869 mg, 3.65 mmol) fue agregada como un sólido en una porción . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 días, el sólido precipitado que se formó fue aislado mediante filtración y lavado con EtOH (3 x 1 0 mL). El sólido amarillo-verde resultante fue adsorbido sobre gel de sílice y sometido a cromatografía de columna. La elución con 6: 1 hexanos/EtOAc produjo un aceite amarillo. La trituración con hexanos produjo 623 mg (36%) de un sólido amarillo, p.f. 1 1 8°C a 121 °C. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3 proporción de 4.6: 1 de isómeros alqueno, RMN proporcionada en el isómero mayor) d 12.87 (d, 1 H , J = 1 3.7 Hz), 8.54 (d, 1 H), J = 1 3.7 Hz), 7.38-7.1 7 (m, 8H), 7.14 (d, 2H , J = 8.8 Hz), 6.69 (d , 2H , J = 8.7 Hz), 4.63 (m, 1 H), 4.04-3.94 (m, 4H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.01 -1 .80 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Los siguientes compuestos fueron preparados como se describe en los ejemplos siguientes: Etil 2-cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 128.5°C a 1 33°C; etil 2-bromo-a-[[(4-fluorofenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 83.5°C a 84.5 °C; etil a-[(bencil)aminometilen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato, p.f. 142°C a 143.5 °C; etil ß-oxo-a-[(2-feniIet¡I)aminometilen]-1 -naftalenpropionato, p.f. 1 31 °C a 1 33 °C; etil ß-oxo-a-[(3-fenilpropil)aminomet¡len]-1 -naftalen propionato, p.f. 86°C a 88 °C; etil a-[(octil)aminometilen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato, p.f. 88°C a 89 °C; etil a-[(octil)aminometiIen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato, p.f. 72°C a 73 °C; etil 2-metil-ß-oxo-a-[(4-fenilbutii)aminometilen]-bencenopropionato, p.f. 87°C a 88 °C; etil 2-nitro-ß-oxo-a-[(4-fenilbutiI)aminometilen]-benceno-propionato, p.f. 120°C a 121 .5°C; etil a-[[(4-f luorof enil )am ino] metilen]-2-n itro-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 1 09°C a 1 1 0°C; etil a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-2-trifluorometil-benceno-propionato, p.f. 1 10°C a 1 1 1 °C; etil a-[[(4-metoxifenil)amino]metilen]-ß-oxo-2-trifIuorometil-benceno-propionato, p.f. 80°C a 83°C; etil 2-cloro-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-bencenopropionato, p.f. 91 °C a 92°C; etil 2-bromo-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]- bencenopropionato, p.f.96°C a 97°C; etil ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-2-trifluorometil-bencenopropionato, p.f. 104°C a 106°C; etil 2-cloro-a-[[(2-naftil)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato, p.f. 121°C a 122°C; etil 2-cloro-a-[[[(3,4-metilendioxi)feniI]amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato, p.f.99°C a 101°C; etil 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato (05DJH133A; RMG 20062). Preparado como una mezcla de 23:1 de isómeros de enlace doble, p.f. 152°C a 153°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) isómero mayor d 12.65 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 7.1 Hz); metil 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 159.5°C a 160.5 °C; etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[(2-fenoxi)etil]amino]metilen]-benceno-propionato, p.f. 134.5°C a 135.5 °C; etil 2-cloro-a-[[(1-metil-3-fenilpropiI)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato, p.f.82.5°C a 85 °C; etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[(2-fenilamino)etil]amino]metilen]-bencenopropionato (05DJH151C); etil 2-cloro-a-[[(4-hidroxifenil)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato, p.f. 197.5°C a 198.5 °C; etil 2-cloro-a-[[(4-cIorofenil)amino]metilen]-ß-oxo- bencenopropionato, p.f. 121 .5°C a 122.5 °C; etil 2-cloro-a-[[(3-ciorofenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato (05DJH 1 1 0A); etil 2-cloro-a-[[(2-clorofenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato (05DJH 1 1 0A); etil 2-cloro-a-[[(4-metilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 1 06°C a 1 08°C; etil 2-cIoro-a-[[(4-metoxilfenil)amino]met¡len]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 96°C a 97°C; etil 2-cIoro-a-[[(4-isopropiIfeniI)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 83°C a 85°C; etil a-[[(4-butilfenil)amino]metilen]-2-cloro-ß-oxo-benceno-propionato (05DJ H 1 08D); etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[(4-trifluorometilfenil)amino]metilen]-bencenopropionato, p.f. 127°C a 1 31 °C; etil 2-cloro-a-[[(4-etilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato, p.f. 80°C a 84°C; etil 2- cloro-a-[[[(4-metiltio)fenil]amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato, p.f. 127°C a 128°C; etil 2-cloro-a-[[[4-(metilsulfinil)fenil]amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato y etil 2-cloro-a-[[[4-(metilsuIfonil)fenil]amino]-meti!en]-ß-oxo-ben ceno pro pión ato. Reacción del etil 2- cloro-a-[[[(4-metiltio)fenil]amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropionato con 1 .5 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico produjeron una mezcla del sulfóxido y sulfona correspondiente la cual fue separada mediante cromatografía (2% MeOH/CH2Ci2); etil 2- cloro-a-[[(4-propilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-benceno-propionato; etil 2-clo ro-ß-oxo-a-[[(4-trif I u oro metoxifenil )a mino] metilen]-bencenopropionato, p.f. 98.5°C a 103.5°C; y etil a-[[(4-butilfenil)amino]metilen]-2-nitro-ß-oxo-benceno-propionato. Ejemplo 8 Ácido 2-Cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß- oxobencenopropanoico Una solución de 1 , 1 -dimetiletiI 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-bencenopropanoato (17.9 mg, 0.037 mmol) en CH2CI2 fue tratado con tioanisol (17.5 µL, 18.5 mg, 0.15 mmol) y ácido trifluoroacético (35 µL, 52 mg, 0.454 mmol) a una temperatura de 0°C. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (2.5 % MeOH/CH2CI2), produciendo 13 mg del ácido en la forma de un sólido blanco, p.f. 202.5°C a 205°C MS 450 (M + Na + ) 100, 428 (M + ) 27. Ejemplo 9 2-Cloro-N,N-dimetil-a-[[(4-yodofenil)amino]metiIen]-ß- oxoben ceno propanamida A una suspensión de ácido 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxobencenopropanoico (43 mg, 0.10 mmol) en 1 mL de CH2CI2 se le agregó N, N'-diciclohexilcarbodiimida (21 mg, 0.10 mmol). La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y se le agregaron 50 µL (0.10 mmol) de una solución 2M de dimetilamina en THF. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El DCU formado fue eliminado mediante filtración. El filtrado fue lavado con agua y evaporado hasta el secado. El compuesto del título (22 mg, 50%) fue aislado mediante cromatografía de columna (5% MeOH en CH2CI2); MS 410 (M - 45), 455(M + 1 ), 477(M + Na+). Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en los ejemplos anteriores: 2-CIoro-N-[(2-dimetilamino)etil)]-a-[[(4-yodofenil)amino]-metilen]-ß-oxobencenopropanamida, p.f. 145°C a 147°C, MS: 497 (100); 520(22). Ejemplo 10 1 ,3-Difenil-2-[(4-yodofenil)amino)metilen]-1 ,3-propanadiona 2-[(Dimetilamino)metilen]-1 ,3-difenil-1 ,3-propanodiona: A una solución de dibenzoilmetano (1.072 g, 4.78 mmol) en 6 mL de tolueno se le agregó N, N-dimetilformamida dimetilacetal pura (0.7 mL, 630 mg, 5.25 mmol) en forma de gotas por medio de una jeringa. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego calentada a reflujo durante 16 horas. Una vez que se encontraba a temperatura ambiente, la reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en un mínimo de CH2CI2 y agregado a una columna de gel de sílice instantánea de 13 cm en una columna de diámetro de 5 cm. La elución con 1 L de 1 %, 500 mL de 2% y 300 mL de 3% de MeOH/CH2CI2 produjeron 975 mg del producto deseado en la forma de un semisólido. La trituración con 50 mL de hexanos produjo 772 mg del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo claro, p.f. 123°C a 124°C (punto de fusión 120°C, Schenone, P. et al . J . Het. Chem. 1 982, 1 9(6), páginas 1 355 a 1 361 ). 1 ,3-Difenil-2-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-1 ,3-propanodiona: Una solución de 1 ,3-difenil-2-[(dimetilamino)metilen]-1 ,3-propanodiona (31 7 mg , 1 .1 3 mmol) en 5.5 mL de MeOH fue tratada con 4-yodoanilina sólida (245 mg, 1 .12 mmol). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante fue aislado mediante filtración y lavado con MeOH. El compuesto del título fue aislado en la forma de un sólido amarillo claro. Se prepararon compuestos adicionales de la manera siguiente: q-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-isopropil-ß-oxobenceno-propanamida; 4-cloro-a-[[(4-etoxifenil)amino]metilen]-N-propil-ß-oxobenceno-propanamida; a-[[(4-clorof enil )a mino] meti len]- N-isopropil-ß-oxobenceno-propanamida; 1 H RM N (400 MHz, CDCI3) d 12.83 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 9.50 (d, 1 H , J = 6.5 Hz), 7.93 (d, 1 H , J = 12.4 Hz), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.25 (d , 2H , J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.1 9 (octeto, 1 H , J = 6.7 Hz), 1 .28 (d , 6H), J = 6.4 Hz). 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-isoprop¡I-ß- oxobenceno-propanamida; TOF MS ES+ m/z 399, 401 (M + Na+); 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-etiI-ß-oxobenceno-propanamida; TOF MS ES+ m/z 285, 287 (M + Na+); 2-cloro-a-[[(4-etoxifenil)amino]metiIen]-N-etil-ß-oxobenceno-propanamida; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.89 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 9.59 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), J = 12.7 Hz), 7.46-7.29 (m, 4H), 6.82 (m, 4H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.45 (br m, 2H), 1.38 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1 .28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metiIen]-N-propil-ß-oxobenceno-propanamida; TOF MS ES+ m/z 399, 401 (M + Na+); 2-cloro-a-[[(4-clorofeniI)amino]metilen]-N-(1 -metil propil )-ß-oxobenceno-propanamida; (07TBCJ71 ) 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 13.00 (d, 1 H, J = 12.2 Hz), 9.46 (d, (1 H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 7.48-7.24 (m, 6H), 6.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04 (m, 1 H), 1.63 (m, 2H), 1 .27 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.6 Hz). TOF MS ES+ m/z 413, 415 (M + Na+); 2-cloro-N-etil-a-[[(a-metiI-4-fluorobencil)amino]metilen]-ß-oxobenceno-propanamida; 2-cloro-N-etil-a-[[(a-metilbencil)amino]metilen]-ß-oxobenceno-propanamida; 2-cloro-N-propil-a-[(2-metil-1 -fenilhidrazino)metilen]-ß-oxobenceno-propanamida; 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-N-metil-ß-oxobenceno-propanamida; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d '12.94 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 9.48 (br s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 2.97 (d, 3H, J = 4.6 Hz); 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-metil-ß-oxobenceno-propanamida; TOF MS ES+ m/z 371 , 373 (M + Na+); 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-(a-metilbencil)-ß-oxo benceno-propana mida; a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-isopropil-ß-oxobenceno-propanamida; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.83 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 9.50 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 7.93 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.19 (octeto, 1 H, J = 6.7 Hz), 1 .28 (d, 6H, J = 6.4 Hz). 4-cloro-a-[[(4-etoxifenil)amino]metilen]-N-propil-ß-oxobenceno-propanamida; Tabla 1 : Inhibición del enlace de [35S]TBPS mediante los Enaminones

Claims (9)

REIVINDICACIONES 1 . U n compuesto el cual comprende la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R- es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R-|6R?7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C1-10 alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, C?-?0alcoxi , nitro, halo C?-1 0alquilo, perhalo C?-10alquilo y C-i.ioalquilo substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de halógeno, nitro, C?.-?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-
1 0alquinilo, C?.?0alcoxi , aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido fusionado; R5 es seleccionado del grupo consistente de Ci.-toalquilo, CL 0alcoxi, -NH2, di(C?-?0)alquilam¡no y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C1 -1 0alquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; a condición de que cuando R5 es -OEt, entonces R no es halógeno, y el compuesto de la Fórmula I no es, los compuestos etil a-[(bencil)aminometileno]-2-cloro-ß-oxobencenopropionato y 1 -(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-2-[[(2, 4-difluorofenil)amino]metileno]-1 ,3-pentanodiona.
2. Un compuesto el cual comprende la Fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R1 es seleccionada del grupo consistente de arilo, heteroarilo , aralquilo y R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, y C-i. ?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?.?0alquilo, perhalo C?.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -2oalquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C-i.-ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinílo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C?-10alquilo, C2- 0alquenilo, C2- 0alquinilo, C1 -10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, CH3O-, C3-? 0alcoxi, -NH2, C?- oalquilamino, di(C?-10)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; R16 y R17 son independientemente cada uno C3--?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C1 - 0alquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, 0 4.
3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R 6Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, y C^ 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.ioalquilo, perhalo C?.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-2oalquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -1 0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, nitro, halo C-i.ioalquilo, perhalo C^ 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-10aIquenilo, C2- 0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?-10alcox¡, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido sin substituir o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R-I 6 y R17 son independientemente cada uno C3- 2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C1 -10alquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y R1 8 es seleccionado del grupo consistente de C?-10alquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y m es O , 1 , 2, 3, ó 4. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, el cual comprende la Fórmula le: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Rn es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, y C^ ?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C-i.-ioalquilo, perhalo C1 -10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?_20alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?-10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, nitro, halo C1 -10alquilo, perhalo C^ 1 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1.20alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, Ci.ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido sin substituir o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C -10alquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y R18 es seleccionado del grupo consistente de C?-10alquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo opcionalmente substituido; y m es 0, 1 , 2, 3, 0
4.
5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula I I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R1 es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C1. 10alquilo substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, C-i. 0alcoxi, -NH2, C-i.-ioalquilamino, di(C?_?o)alquilam¡no y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicIoalquilo, arilo, heteroarilo, Ci.-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir, o Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; y R19 y R2o son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de halo, ciano , nitro, halo(C?- o)alquiIo, perhalo(C?-5)alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, Ci.ioalquilo, aril(C?-?o)alquilo, cicloalquil(C1 -10)alquilo, hidroxi(C?_10)alquilo, amino(C1 -10)alquilo, alcoxi(C-?.?o)alquilo, amino, hidroxilo, tio, Ci. ?0alcoxi y C1 -10alquiltio; y v y w son cada uno independientemente 0, 1 , 2 ó 3.
6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula I I I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C<¡. ?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, C?.?0alcoxi, nitro, halo C1 -10alquilo, perhalo C1 -10alquilo y C1 -10alquilo substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -10alquilo, C2_10alquinilo, C^ 0alcoxi , aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R adyacentes juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, C^ ?0alcoxi, -N H2, C-Moalquilamino, di(C?.10)alquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; Re, R7, Re, R9, y R10 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, C -?oalquilo, C2-10alquinilo, C?_?0alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril d.ioalquilo, y heteroaril d-ioalquilo; ó R6 y R7 ó R7 y R8 ó R8 y Rg ó R9 y R10 son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo arilo o heteroarilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros fusionados saturado; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, C?-10alcoxi, nitro, halo C1 -10alquilo, perhalo C?-10alquilo y C1 -1 0alquilo substituido o sin substituir; cada R4 independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C?-?0alquilo, C2-?0alquinilo, Ci-10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir y en donde R3 y un R adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de C?.?0alqu¡lo, d. 10alcoxi, -NH2, d-ioalquilamino, di(C?-?o)alquilam¡no y arilo, cada uno substituido o sin substituir; R6, R7, R8, R9, y R10 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d.ioalquilo, C2-? oalquiniIo, C1 -10alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril d_10alquilo y heteroaril C?-?0alquilo; ó R6 y R7 ó R7 y R8 ó R8 y R9 ó R9 y R-?0 son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo arilo o heteroarilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros fusionados saturado; R1 1 es hidrógeno o es C _ 0alquilo substituido o sin substituir; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 1 , 2, 3, 4, ó 5.
8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7, el cual comprende la fórmula IVa: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado dei grupo consistente de hidrógeno, metilo, y etilo; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?-?oalquilo, perhalo d.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-10alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?.?0alcox¡, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, d.?0alquilo, C2-10aIquinilo, C^ 0alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de d-ioalquilo, d. 10alcoxi, -NH2, C?-10alquilamino, di(d.?o)alqui!amino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; R6? R , R8? R9f y R 0 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, d-10alquilo, C2-?0aIquinilo, Ci.ioalcoxi, aralquilo, cicloalquilo, aril C?-10alquilo, y heteroaril d.-ioalquilo; o R6 y R ó R7 y R8 ó R8 y R9 ó R9 y Río son tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados saturado arilo o heteroarilo, parcialmente insaturado; R-n es hidrógeno o es C?. 0alquilo substituido o sin substituir; R18 es seleccionado del grupo consistente de C-?-10aIquilo, arilalquilo, y heterocicloalquilo cada uno substituido o sin substituir; m es, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5.
9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10alquilo, perhalo C1 -10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-2oalquilo, C2- 0alquenilo, C2- 0aIquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno saturado o insaturado; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d-10alquilo, perhalo d. -loalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, d-20alquilo, C2-10alqueniIo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 - 0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo consistente de alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y arilo, cada uno substituido o sin substituir; cada R1 9 es seleccionado independientemente del grupo consistente de halógeno, C?.?0alqu¡lo, C2-10alquinilo, d_?oalcox¡, aralquilo y cicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y u es 0, 1 , ó 2. 1 0. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula Va: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. ? 0alquilo substituido o sin substituir; R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.-ioalquilo, perhalo C?-10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2--?0alquenilo, C2-1 0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10alquilo, perhalo Ci-?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2_?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d.?0alcox¡, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; Ríe y R17 son cada uno independientemente C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, d.-io, cada uno substituido o sin substituir ó R-?6 y R?7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; R?s es seleccionado del grupo consistente de d- oalquilo, arilalquilo y heterocicloalquilo cada uno substituido o sin substituir; y m es, 1 , 2, 3, ó 4; 1 1 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende la Fórmula VI : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Rn es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R16R?7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C-I.-I O, alquilo, perhalo Ci.ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2.10alquenilo, C2--?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d-10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -10alquilo, C2-10alquinilo, d-10alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionados substituido o sin substituir. Ri6 y i7 son cada uno independientemente C3-?2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, d-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir ó Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros substituido o sin substituir; cada R2o es seleccionado independientemente del grupo consistente de halo, ciano, nitro, halo(C-?.-?0)alquilo, perhaío(d. 5)alquilo, arilo, heteroarilo, C?-? 0alquilo, aril(C -10)alquilo, alcoxi(d. ?o)alquilo, amino, hidroxilo, tio y d.ioalcoxi, y m y p son cada uno independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R8 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, halógeno, y d-10alcoxi ; y R6, R7, R9 y R10 son hidrógeno. 1 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo consistente de metilo, trifluorometilo y cloro; y m es 0. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual es: Etil 2-cloro-ß-oxo-a-[[[4-( 1 ,2,3, 4-tetrahidronaftil-1 -amino)fenil]-amino]-metilen] bencenopropionato; Etil 2-cloro-5-nitro-ß-oxo-a-[[[4-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil-1 -amino)fenil]amino]metilen]bencenopropionato; Etil 2-cloro-a-[(ciclohexilamino)metilen]-ß-oxobenceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-bromofenil)aminornetiIen]-2-cloro-ß-oxo-benceno- propionato; Etil 2-cIoro-a-[(4-metoxifenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(3-cl oro-4-f luorof enil )a mino metiIen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-yodofenil)aminometi!en]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato; Etil a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato; Etil s-[(bencil)aminometiIen]-ß-oxo-1 -naftalenpropionato; Etil ß-oxo-a-[(2-feniletil)aminometilen]-1 -naftalenpropionato; Etil ß-oxo-a-[(3-fenilpropil)aminometiIen]-1 -naftalenpropionato; Etil ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometiIen]-1 -naftalenpropionato; Etil 2-cloro-a-[(3-fenilpropil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(3,3-difenilpropil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-bromo-a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-fluorofenil)aminometilen]-2-nitro-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-fluorofeniI)aminometiIen]-2-metiI-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-metil-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-nitro-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Etil 2-etoxi-ß-oxo-a-[(4-fenilbutil)aminometilen]-benceno-propionato; Metil 2-cloro-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-yodofeniI)aminometilen]-ß-oxo-2-trifluorometil-bencenopropionato; Etil a-[(4-yodofenil)aminometilen]-2-metil-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-metoxifenil)aminometilen]-ß-oxo-2-trifluorometil-ben ceno pro pión ato; Etil 2-bromo-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-metilfenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil a-[(4-butilfenil)aminometiIen]-2-cloro-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-cloro-a-[(4-isopropilfenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; Etil 2-bromo-a-[(4-yodofenil)aminometilen]-ß-oxo-benceno-propionato; 2-Cloro-a-[[(4-cianofenil)amino]metilen]-N-etil-ß-oxo-benceno- propanamida; 2-Cloro-N-etil-a-[[(4-yodof enil )a mino] metilen-ß-oxo-benceno-propanamida; 2-Cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-(2-propinil)-bencenopropanamida; 2-Cloro-a-[[(4-etinilfenil)amino]metilen]-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; a-[[(4-Etinilfenil)amino]metiIen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida; a-[[(4-Cianofenil)amino]metilen]-2-metil-ß-oxo-N-propil-ben ceno pro pan a mida; a-[[(4-Etinilfenil)amino]metilen]-2-metil-ß-oxo-N-(2-propinil)-ben ceno pro pan amida; 2-CIoro-a-[[(4-cia nof enil )a mino] meti Ien]-ß-oxo-N-propil-bencenopropanamida; Etil a-[(4-yodofenil)aminometilen]-2-metil-ß-oxo-benceno-propionato; 2-Cloro-N-etil-a-[(isoxazolil-3-amino)metilen]-ß-oxo-benceno-propanamida; a-[(4-Etinilfenil)aminometilen]-ß-oxo-N-propil-1 -naftalen-propanamida; 2-CIoro-a-[(isoxazolil-3-amino)metilen]-ß-oxo-N-propil-benceno-propanamida; 2-Cloro-N-etil-ß-oxo-a-[(1 ,2,4-triazolil-4-amino)metilen]-benceno-propanamida; Etil a-[(4-etinilfenil)aminometilen]-2-fluoro-ß-oxobenceno-propionato; a-[(4-Etin¡lfen¡l)aminometilen]-ß-oxo-N-propil-1 -naftalen-propanamida; y 2-Cloro-N-etil-ß-oxo-a-[(pirazinil)amino]-bencenopropanamida. a-[[(4-clorofenil)amino]metiIen]-N-isopropil-ß-oxobencenopro pana mida; 2-cloro-a-[[(4-clorofenil)amino]metilen]-N-isopropil-ß-oxo benceno-pro pana mida; 2-cloro-a-[[(4-cIorofenii)amino]metilen]-N-etil-ß-oxoben ceno propanamida; 2-cloro-a-[[(4-etoxif enil )a mi no] metil en]-N-etil-ß-oxo bencenopropanamida; 2-cloro-a-[[(4-clorof enil )am ino] metilen]-N-pro pil-ß-oxoben ceno-propanamida; 2-cloro-a-[[(4-clorofen i I )a mino] meti le n]-N-(1 -metil propil )-ß-oxobenceno-propanamida; 2-cloro-N-etil-a-[[(a-metil-4-fluorobencil)amino]metilen]-ß-oxo benceno-pro pana mida; 2-cloro-N-etil-a-[[(a-m etil bencil )a mi no] metil en]-ß-oxo bencenopropanamida; 2-cloro-N-propil-a-[(2-metil-1 -fenilhidrazino)metilen]-ß-oxo benceno-pro pana mida; 2-cloro-a-[[(4-yodofenil)amino]metilen]-N-metil-ß-oxobenceno-propanamida; 2-cloro-a-[[(4-clorof enil )am i no] metil en]-N-metil-ß-oxo bencenopropanamida; y 2-cloro-a-[[(4-clorofeniI)amino]met¡Ien]-N-(a-metilbencil)-ß-oxobenceno-propanamida. 1 5 Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Ri es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo y R?6R17N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de flúor, cloro, bromo, yodo, d-ioalcoxi, nitro, halo C1 -10alquilo, perhalo Ci.ioalquilo y d-ioalquilo substituido o sin substituir; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo consistente de halógeno, nitro, C1 -10alquilo, C2-?0alquenilo, C2- 10alquinilo, C _?oalcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno substituido o sin substituir, en donde R3 y un R4 adyacente juntos forman un anillo cícloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir. R5 es seleccionado del grupo consistente de C1 -10alquilo, Ci- 0alcoxi, -NH2, Ci-ioalquilamino, di(d-10)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, d- oalquilo, cada uno substituido o sin substituir ó Ríe y i7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 4; a condición de que cuando R5 es -OEt, entonces R4 no es halógeno y el compuesto de la Fórmula I no son los compuestos etil -[(bencil)aminometiIeno]-2-cloro-ß-oxobencenopropionato y 1 -(2, 4-dicloro-5-fluorofenil)-2-[[(2,4-difluorofenil)amino]metileno]-1 ,3-pentanodiona y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de excipientes y auxiliares. 16. Una composición farmacéutica la cual comprende el compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de excipientes y auxiliares. 17. Un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo receptor GABAA el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Ri es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16R17N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C?_?o, alquilo, perhalo C1 -10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1-20alquilo, C2-10aIquenilo, C2- 0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d_10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.ioalquilo, perhalo d. 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, d-20alquilo, C2--?0alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C -?oalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de C1-10alquilo, C1 - 0alcoxi, -NH2, d.-ioalquilamino, di(d.?o)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3- 12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C?_?0alquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó R?6 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. 18. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es seleccionada del grupo consistente de enfermedad de ansiedad, insomnio, una enfermedad depresiva mayor y una enfermedad bipolar. 19. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central son convulsiones o convulsiones inducidas por el retiro del abuso de una substancia. 20. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es un dolor crónico o agudo. 21. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es seleccionada del grupo consistente de neurosis, una fobia, una enfermedad de pánico, una enfermedad de ansiedad generalizada, una enfermedad compulsivo obsesiva y una enfermedad maniaca bipolar. 22. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad por tensión post-traumática y aguda. 23. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una migraña. 24. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es una enfermedad del déficit del conocimiento. 25. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad del Sistema Nervioso Central es seleccionada del grupo consistente de ansiedad y enfermedades relacionadas con la tensión, enfermedades de depresión y otras enfermedades afectivas, enfermedades de epilepsia y otros ataquesa, insomnio y enfermedades relacionadas con el sueño, dolor agudo y crónico y tos. 26. Un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aprendizaje y la memoria que comprende los pasos de administrar a un paciente que necesita el tratamiento un compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10, alquilo, perhalo d.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2-?0alquin¡lo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C . oalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d. oalquilo, perhalo d. 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-2oalquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de C1 -10alquilo, d.? 0alcoxi, -N H2, C -1 0alquilamino, di(C?-10)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; R e y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquiIo, arilo, heteroarilo, d.-ioalquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó R e y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. 27. El método tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque la enfermedad relacionada con el aprendizaje y la memoria es seleccionado del grupo consistente de daño cognoscitivo medio, disminución cognoscitiva relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del sueño que comprenden el insomnio reducido. 28. El método tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad relacionada con el sueño que comprende el insomnio reducido es seleccionado del grupo consistente de narcolepsia e hipersomnia idiopática. 29. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo actúa mediante el enlace a un sitio diferente al sitio que enlaza el [3H]-flunitrazepam, barbitúricos, loreclezol, [3H]-muscimol o 3a,20a-pregnanediol, alterando de este modo la conducción del cloruro a través del complejo receptor GABAA de un modo terapéuticamente útil. 30. Un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo del receptor GABAA el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 . 31. Un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo receptor GABAA el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2. 32. Un método para el tratamiento de enfermedades del Sistema Nervioso Central sensibles a la regulación del complejo nAChR el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16 i7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. ?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C-?-10, alquilo, perhalo C1 -1 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10alquilo, perhalo d. 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi , tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d_?0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de C1 -10alquilo, C1 -10alcoxi, -NH2, d.ioalquilamino, di(C?-10)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3--|2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C?-? oalquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, 0 4. 33. Un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I ; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16R-?7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. ?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10, alquilo, perhalo C?_?oalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-10alquenilo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?.?0alcoxi, aríloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.-ioalquilo, perhalo d- 0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-10alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?-?0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de d.-ioalquilo, C?-1 0alcoxi , -N H2, C-?-10aIquilamino, d d-ioJalquilamino y arilo, opcionalmente substituido; R16 y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquiIo, arilo, heteroarilo, C -?oalquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó R e y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. 34. Un método para el tratamiento de la demencia senil, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R< es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16R17N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 1 0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C-?-10, alquilo, perhalo d.ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?-1 0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo ¡mino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d. oalquilo, perhalo d. 10alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-1 0alquenilo, C2- oaIquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de d-10alqu¡lo, d-10alcoxi, -N H2, Ci.i oalquilamino, di(C1 - 0)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C?-10alquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. 35. Un método para el tratamiento de la esquizofrenia, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-i es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d-?0alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10, alquilo, perhalo d.-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d.-ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo d.-ioalquilo, perhalo d. ?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, d-20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, Ci.ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R4 adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de d-10alqu¡lo, C1 -1 0alcoxi , -NH2, Ci.ioalquilamino, di(C?-?0)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R-I son independientemente cada uno C3-?2cicloalquiIo, arilo, heteroarilo, C1 -10alquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó Ríe y R-I junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4. 36. Un método para el tratamiento enfermedades de déficit del conocimiento, el cual comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: R-\ es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16Ri7N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C?„ 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C-I .-I O, alquilo, perhalo C?.?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 -10alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -1 0alquilo, perhalo d_ ?0alquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1 -20alquilo, C2-?0alquen¡lo, C2-?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C1 - 0alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de Ci-i oalquilo, C1 -1 0alcoxi, -N H2, Ci.ioalquilamino, di(C?-?o)alquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3-12cicloalquilo, arilo, heteroarilo, Ci. oalquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó R 6 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, 0 4. 37. Un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aprendizaje y la memoria tales como daño cognoscitivo medio, disminución cognoscitiva relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, mediante la inhibición de la conducción de catión mono y divalente a través del sitio transmisor de la acción del compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, en donde: Ri es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, aralquilo R16R17N-, cada uno substituido o sin substituir; R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y d. 10alquilo substituido o sin substituir; R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10, alquilo, perhalo d-ioalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C1-20alquilo, C2-10alquenilo, C2- 0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, d.-ioalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino cada uno substituido o sin substituir; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, halo, halo C1 -10alquilo, perhalo d. -loalquilo, amino, ciano, nitro, hidroxi, tio, C?-20alquilo, C2-?0alquenilo, C2-10alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, C?- 0alcox¡, ariloxi, heteroariloxi, grupo carbonilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo, grupo imino, cada uno substituido o sin substituir; o en donde R3 y un R adyacente forman juntos un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado substituido o sin substituir; R5 es seleccionado del grupo de d. 0alquilo, d.10alcoxi, -NH2, d.10alquilamino, d d.ioJalquilamino y arilo, opcionalmente substituido; Ríe y R17 son independientemente cada uno C3- 2cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C-|.?0alquilo, cada uno substituido o sin substituir, ó Ríe y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros substituido o sin substituir; y m es 0, 1 , 2, 3, ó 4.
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