JP2017057206A - Ｎ−置換ベンズアミドおよび疼痛の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−置換ベンズアミドおよび疼痛の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】哺乳動物の疼痛を処置する方法を提供すること【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、変数ＲＡ、下付き文字ｎ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、下付き文字ｍ、Ｘ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮは本明細書に記載される意味を有する）を有する新規化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いるための方法を提供する。本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によって哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。【選択図】なし

Description

発明の優先権
本出願は、２０１２年５月２２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／
００１３２４号、２０１２年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／６５０，９
３４号、および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，６０
１号に対する優先権を主張する。これにより、上記の参照された出願の全内容が、本明細
書において参考として援用される。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における療法および／または予防のために有益な有機化合物、特に
ナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態、例えば疼痛、ならびにナトリウムチャネル
の媒介と関連する他の疾患および状態を処置するのに有益であるナトリウムチャネル（例
えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。
電位開口型ナトリウムチャネル、すなわち神経、筋肉および他の電気的に励起しやすい
細胞で活動電位を起こす膜貫通タンパク質は、正常な感覚、感情、考えおよび運動の必要
な構成成分である（Catterall, W.A.、Nature（２００１年）、４０９巻、９８８〜９９
０頁）。これらのチャネルは、補助的ベータサブユニットと関連する高度に処理されたア
ルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能に十分である
が、チャネル開閉の動態および電圧依存はベータサブユニットによって一部改変される（
Goldinら、Neuron（２０００年）、２８巻、３６５〜３６８頁）。電気生理学の記録、生
化学的精製および分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルアルファサブ
ユニットおよび４つのベータサブユニットを同定した（Yu, F.H.ら、Sci. STKE（２０
０４年）、２５３頁；およびYu, F.H.ら、Neurosci.（２００３年）、２０巻：７５７７
〜８５頁）。
ナトリウムチャネルの特質には、興奮細胞の原形質膜を横断する電圧が脱分極されると
きの迅速な活性化および不活性化（電位依存的開閉）、ならびにタンパク質の構造に内在
性の伝導孔を通してのナトリウムイオンの効率的で選択的な伝導が含まれる（Sato, C.
ら、Nature（２００１年）、４０９巻：１０４７〜１０５１頁）。陰性であるか過分極化
された膜電位では、ナトリウムチャネルは閉鎖される。膜脱分極の後、ナトリウムチャネ
ルは速やかに開き、次に不活性化する。チャネルは開放状態で電流を伝導するだけであり
、不活性化されると、それらが再開することができる前に、膜過分極に有利な静止状態に
戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化および
不活性化する電圧範囲だけでなく、それらの活性化および不活性化動態も異なる。
ナトリウムチャネルのタンパク質ファミリーは広く研究され、いくつかの不可欠な身体
機能に関与することがわかっている。この領域での研究は、主要な病態生理学的状態に最
終的につながることがある、チャネルの機能および活性の主要な変化をもたらすアルファ
サブユニットの変異体を同定した。このタンパク質ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．
ｘで表され、式中、ｘは１から９である。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は脳で高度に
発現され（Raymond, C.K.ら、J. Biol. Chem.（２００４年）、２７９巻（４４号）：
４６２３４〜４１頁）、正常な脳機能に不可欠である。見かけ上、これらのチャネルの多
くは抑制性ニューロンで発現されるので、ヒトのＮａＶ１．１での機能の一部喪失の変異
はてんかんをもたらす（Yu, F. H.ら、Nat Neurosci（２００６年）、９巻（９号）、
１１４２〜９頁）。したがって、ＣＮＳでのＮａＶ１．１の遮断は過剰興奮性を起こすこ
とがあるので、逆効果である可能性がある。しかし、ＮａＶ１．１は末梢神経系でも発現
されるので、遮断は鎮痛活性を提供することができる。
ＮａＶ１．３は、胎児の中枢神経系で主に発現される。それは、末梢神経系では非常に
低いレベルで発現されるか全く発現されないが、神経系の損傷の後にラットの後角感覚性
ニューロンで発現が上方調節される（Hains, B.D.ら、J. Neurosci.（２００３年）、
２３巻（２６号）：８８８１〜９２頁）。したがって、それは、神経損傷の後の疼痛の処
置のための誘導可能な標的である。
ＮａＶ１．４は、骨格筋で主に発現される（Raymond, C.K.ら、前掲書）。この遺伝子
での変異は、筋肉機能に対して、麻痺を含む重大な影響を及ぼすことがわかっている（Ta
maoka A.、Intern. Med.（２００３年）（９巻）：７６９〜７０頁）。
ＮａＶ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓プルキンエ線維を含む心
臓筋細胞（Raymond, C.K.ら、前掲書）で主に発現される。心臓活動電位の急速なアップ
ストロークおよび心臓組織を通る急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口による。
ＮａＶ１．５の機能での異常は、様々な心臓不整脈の発生をもたらすことができる。ヒト
ＮａＶ１．５での変異は、例えば、長いＱＴ３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、
遺伝性の心臓伝導欠陥、急激な予想外の夜間死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症
候群（ＳＩＤＳ）を含む、複数の不整脈性症候群をもたらす（Liu, H.ら、Am. J. Pha
rmacogenomics（２００３年）、３巻（３号）：１７３〜９頁）。ナトリウムチャネルブ
ロッカー療法は、心臓不整脈の処置で広く用いられている。
ＮａＶ１．６は、中枢および末梢の神経系全体に見出される、広く分布した電位開口型
ナトリウムチャネルである。それは、有髄ニューロンのランビエ絞輪で、高密度で発現さ
れる（Caldwell, J.H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（２０００年）、９７巻（
１０号）：５６１６〜２０頁）。
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性の電
位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から最初にク
ローニングされ（Klugbauer, N.ら、１９９５年EMBO J.、１４巻（６号）：１０８４〜
９０頁）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞系（Toledo-Aral, J. J.ら
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（１９９７年）、９４巻：１５２７〜１５３２頁）お
よびラット後根神経節（Sangameswaran, L.ら、（１９９７年）、J. Biol. Chem.、２
７２巻（２３号）：１４８０５〜９頁）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、末梢
神経系、特に侵害受容体および嗅覚ニューロンおよび交感神経細胞で主に発現される。Ｎ
ａＶ１．７の阻害またはブロッキングは、鎮痛活性をもたらすことがわかっている。主に
侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットでのＮａＶ１．７発現のノックアウトは、
炎症性疼痛への抵抗性をもたらす（Nassarら、前掲書）。同様に、ヒトでの機能喪失変異
は、個体が炎症性および神経障害性の疼痛に抵抗性である、先天性無痛症（ＣＩＰ）をも
たらす。（Cox, J.J.ら、Nature（２００６年）；４４４巻：８９４〜８９８頁；Goldbe
rg, Y.P.ら、Clin. Genet.（２００７年）；７１巻：３１１〜３１９頁）。反対に、Ｎ
ａＶ１．７での機能獲得変異は、２つのヒト遺伝性疼痛状態、原発性肢端紅痛症および家
族性直腸痛において確立された（Yang, Y.ら、J. Med. Genet.（２００４年）、４１
巻（３号）：１７１〜４頁）。さらに、チャネル開閉の時間依存性および電圧依存性に非
常にかすかな影響を及ぼす一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛認知に大きな影響を及ぼ
す（Estacion, M.ら、２００９年。Ann Neurol６６巻：８６２〜６頁；Reimann, F.ら
、Proc Natl Acad Sci USA（２０１０年）、１０７巻：５１４８〜５３頁）。様々な
疼痛状態を有する患者の約１０％は、疼痛へのより大きな感受性を付与する対立遺伝子を
有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性がより高いかもしれない。Ｎａ
Ｖ１．７は感覚および交感神経ニューロンの両方で発現されるので、強化される疼痛認知
が高血圧などの心血管異常を伴うと予想されるかもしれないが、相関は報告されていない
。したがって、ＣＩＰ変異およびＳＮＰ分析は、ヒト疼痛応答が、自律神経機能の混乱よ
りもＮａＶ１．７電流の変化に対してより感受性であることを示唆する。
ＮａＶ１．８は、後根神経節などの、末梢神経系の感覚ガングリオンで主に発現される
（Raymond, C.K.ら、前掲書）。変更された疼痛応答を生成する、ヒトのＮａＶ１．８の
変異は同定されていない。テトロドトキシンによる遮断に非感受性であるという点で、Ｎ
ａＶ１．８はほとんどのニューロンＮａＶと異なる。したがって、このチャネルによって
運ばれる電流をテトロドトキシンで単離することができる。総ナトリウム電流のかなりの
部分が一部の後根神経節ニューロンにおいてＮａＶ１．８であることを、これらの研究は
示している（Blair, N.T.ら、J Neurosci（２００２年）、２２巻：１０２７７〜９０
頁）。ラットでのＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは小さな干渉
ＲＮＡを用いて達成され、神経障害性疼痛の事実上完全な逆転が脊髄神経ライゲーション
および慢性狭窄損傷モデルで達成された（Dong, X.W.ら、Neuroscience（２００７年）
、１４６巻：８１２〜２１頁；Lai J.ら、Pain（２００２年）、９５巻：１４３〜５２
頁）。したがって、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布およびチャネル発現
のノックダウンによって生成される鎮痛活性に基づき、ＮａＶ１．８は鎮痛剤の有望な標
的と考えられる。
ＮａＶ１．９も、後根神経節ニューロンで主に発現されるテトロドトキシン非感受性ナ
トリウムチャネルである（Dib-Hajj, S.D.ら（Dib-Hajj, S.D.ら、Proc. Natl. Acad
. Sci. USA（１９９８年）、９５巻（１５号）：８９６３〜８頁を参照）。それは、腸
ニューロン、特に筋層間神経叢でも発現される（Rugiero, F.ら、J Neurosci（２００
３年）、２３巻：２７１５〜２５頁）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布
は、それが鎮痛剤の有用な標的である可能性を示唆する（Lai, J.ら、前掲書；Wood, J
.N.ら、前掲書；Chung, J.M.ら、前掲書）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、一部の形
の炎症性疼痛への抵抗性をもたらす（Amaya, F.ら、J Neurosci（２００６年）、２６
巻：１２８５２〜６０頁； Priest, B.T.ら、Proc Natl Acad Sci USA（２００５
年）、１０２巻：９３８２〜７頁）。
この緊密に関連するタンパク質ファミリーは、治療的介入の標的として長く認識されて
きた。ナトリウムチャネルは、多様な薬理学的薬剤群の標的にされる。これらには、神経
毒、抗不整脈薬、抗痙攣剤および局所麻酔薬が含まれる（England, S.ら、Future Med
Chem（２０１０年）、２巻：７７５〜９０頁；Termin, A.ら、Annual Reports in
Medicinal Chemistry（２００８年）、４３巻：４３〜６０頁）。ナトリウムチャネルに
作用する現在の薬理学的薬剤の全ては、アルファサブユニットの上に受容体部位を有する
。神経毒のための少なくとも６つの異なる受容体部位、ならびに局所麻酔薬および近縁薬
物のための１つの受容体部位が同定されている（Cestele, S.ら、Biochimie（２０００
年）、８２巻、８８３〜８９２頁）。
小分子ナトリウムチャネルブロッカーまたは局所麻酔薬ならびに関連する抗てんかん薬
および抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの孔内部の空洞に位置する重複している受容体
部位と相互作用する（Catterall, W.A.、Neuron（２０００年）、２６巻：１３〜２５頁
）。４つのドメインのうちの少なくとも３つからのＳ６セグメントのアミノ酸残基は、こ
の複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが主役を演じている。これらの領
域は高度に保存され、このように、現在まで知られているほとんどのナトリウムチャネル
ブロッカーは類似した効力で全てのチャネルサブタイプと相互作用する。それにもかかわ
らず、てんかんの処置（例えば、ラモトリグニン、フェニトインおよびカルバマゼピン）
および特定の心臓不整脈の処置（例えば、リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン
）のための、治療選択性および十分な治療ウインドウを有するナトリウムチャネルブロッ
カーを生成することが可能である。しかし、これらのブロッカーの効力および治療指数は
最適でなく、ナトリウムチャネルブロッカーが理想的に適する様々な治療領域におけるこ
れらの化合物の有用性を制限している。
ナトリウムチャネルブロッカーは、急性、慢性、炎症性および／または神経障害性疼痛
を含む疼痛の処置で有益であることが示されている（例えば、Wood, J.N.ら、J. Neuro
biol.（２００４年）、６１巻（１号）、５５〜７１頁を参照）。前臨床証拠は、ナトリ
ウムチャネルブロッカーが末梢および中枢の感覚ニューロンでニューロン発火（ｆｉｒｉ
ｎｇ）を抑制することができることを実証し、それらが疼痛軽減のために有益であると考
えられるのはこの機構による。ある場合には、異常であるか異所性の発火は、損傷を受け
たか、さもなければ感作されたニューロンから発生することができる。例えば、ナトリウ
ムチャネルが軸索損傷部位の末梢神経で蓄積することができ、異所性発火の発生器として
作用することができることが示された（Devorら、J. Neurosci.（１９９３年）、１３２
巻：１９７６頁）。炎症誘発性材料（ＣＦＡ、カラゲナン）による処置が疼痛関連の行動
を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した、炎症性疼痛の動物
モデルでも、ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化が示された（Gouldら、Brain
Res.、（１９９９年）、８２４巻（２号）：２９６〜９９頁；Blackら、Pain（２００
４年）、１０８巻（３号）：２３７〜４７頁）。したがって、ナトリウムチャネルの発現
レベルまたは分布の変化は、ニューロン興奮性および疼痛関連の行動に対して大きな影響
を及ぼすことができる。
公知のナトリウムチャネルブロッカーであるリドカインの制御された注入は、その薬物
が神経障害性疼痛に対して効果的であるが、狭い治療指数を有することを示す。同様に、
経口的に利用できる局所麻酔薬であるメキシレチンは、用量を制限する副作用を有する（
Wallace, M.S.ら、Reg. Anesth. Pain Med.（２０００年）、２５巻：４５９〜６７
頁）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的にする薬物発見の主要な焦点は、治療指数を
向上させるための戦略に対してであった。主要な戦略の１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１
．８、ＮａＶ１．９および／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計されてい
る選択的ナトリウムチャネルブロッカーを同定することである。これらは、感覚ニューロ
ンで優先的に発現されるナトリウムチャネルアイソフォームであり、用量を制限する副作
用の発生に関与する可能性は低い。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は催不整脈性であるとい
う懸念があり、その結果、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネルブロッカーの選択性
は非常に望ましいと見られている。さらに、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子
のほぼ７００個の変異が乳児期の重度のミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）を有する患
者で同定され、この遺伝子をヒトてんかんで最も一般的に変異する遺伝子にしている。こ
れらの変異の半分は、タンパク質トランケーションを起こす（Meisler, M.H.ら、The J
ournal of Physiology（２０１０年）、５８８巻：１８４１〜８頁）。したがって、Ｎ
ａＶ１．１に対するナトリウムチャネルブロッカーの選択性も望ましい。
選択的なナトリウムチャネルブロッカーを同定する戦略に加えて、神経障害性疼痛の処
置のための治療剤を同定する継続的な戦略がある。当初、抗けいれん薬として承認された
医薬品、例えばガバペンチンおよびより近年ではプレギャバリンを用いる神経障害性疼痛
症状の処置において、多少の成功があった。しかし、神経障害性疼痛のための医学療法は
、様々な理由：特に抗けいれん薬もしくは抗うつ薬として最初に開発された薬物による鎮
静、特にアヘン剤による習慣性もしくはタキフィラキシー、または特にＮＳＡＩＤおよび
抗炎症剤による効能の不足のために、成功は一般的に限定された。その結果として、それ
らに限定されないがヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢
痛、ならびにがんおよび化学療法からもたらされる疼痛、慢性骨盤痛、複合領域性疼痛症
候群および関連する神経痛を含む、神経障害性疼痛のための新規処置療法を探究するため
のかなりの必要性がなおある。
疼痛の処置のために、現在臨床段階にある最小限の有害な副作用で有効な限られた数の
ナトリウムチャネルブロッカーがある。侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断
による有害な副作用なしに、神経障害性疼痛および他のナトリウムチャネル関連の病理学
的状態を効果的に処置する、満たされていない医学的必要性もある。本発明は、これらの
重大な必要性を満たすための方法を提供する。
Catterall, W.A.、Nature（２００１年）、４０９巻、９８８〜９９０頁 Goldinら、Neuron（２０００年）、２８巻、３６５〜３６８頁 Yu, F.H.ら、Sci. STKE（２００４年）、２５３頁 Yu, F.H.ら、Neurosci.（２００３年）、２０巻：７５７７〜８５頁 Sato, C.ら、Nature（２００１年）、４０９巻：１０４７〜１０５１頁 Raymond, C.K.ら、J. Biol. Chem.（２００４年）、２７９巻（４４号）：４６２３４〜４１頁 Yu, F. H.ら、Nat Neurosci（２００６年）、９巻（９号）、１１４２〜９頁 Hains, B.D.ら、J. Neurosci.（２００３年）、２３巻（２６号）：８８８１〜９２頁 Tamaoka A.、Intern. Med.（２００３年）（９巻）：７６９〜７０頁 Liu, H.ら、Am. J. Pharmacogenomics（２００３年）、３巻（３号）：１７３〜９頁 Caldwell, J.H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（２０００年）、９７巻（１０号）：５６１６〜２０頁 Klugbauer, N.ら、１９９５年EMBO J.、１４巻（６号）：１０８４〜９０頁 Toledo-Aral, J. J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（１９９７年）、９４巻：１５２７〜１５３２頁 Sangameswaran, L.ら、（１９９７年）、J. Biol. Chem.、２７２巻（２３号）：１４８０５〜９頁 Cox, J.J.ら、Nature（２００６年）；４４４巻：８９４〜８９８頁 Goldberg, Y.P.ら、Clin. Genet.（２００７年）；７１巻：３１１〜３１９頁 Yang, Y.ら、J. Med. Genet.（２００４年）、４１巻（３号）：１７１〜４頁 Estacion, M.ら、２００９年。Ann Neurol６６巻：８６２〜６頁 Reimann, F.ら、Proc Natl Acad Sci USA（２０１０年）、１０７巻：５１４８〜５３頁 Blair, N.T.ら、J Neurosci（２００２年）、２２巻：１０２７７〜９０頁 Dong, X.W.ら、Neuroscience（２００７年）、１４６巻：８１２〜２１頁 Lai J.ら、Pain（２００２年）、９５巻：１４３〜５２頁 Dib-Hajj, S.D.ら（Dib-Hajj, S.D.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（１９９８年）、９５巻（１５号）：８９６３〜８頁 Rugiero, F.ら、J Neurosci（２００３年）、２３巻：２７１５〜２５頁 Amaya, F.ら、J Neurosci（２００６年）、２６巻：１２８５２〜６０頁 Priest, B.T.ら、Proc Natl Acad Sci USA（２００５年）、１０２巻：９３８２〜７頁 England, S.ら、Future Med Chem（２０１０年）、２巻：７７５〜９０頁 Termin, A.ら、Annual Reports in Medicinal Chemistry（２００８年）、４３巻：４３〜６０頁 Cestele, S.ら、Biochimie（２０００年）、８２巻、８８３〜８９２頁 Catterall, W.A.、Neuron（２０００年）、２６巻：１３〜２５頁 Wood, J.N.ら、J. Neurobiol.（２００４年）、６１巻（１号）、５５〜７１頁 Devorら、J. Neurosci.（１９９３年）、１３２巻：１９７６頁 Gouldら、Brain Res.、（１９９９年）、８２４巻（２号）：２９６〜９９頁 Blackら、Pain（２００４年）、１０８巻（３号）：２３７〜４７頁 Wallace, M.S.ら、Reg. Anesth. Pain Med.（２０００年）、２５巻：４５９〜６７頁 Meisler, M.H.ら、The Journal of Physiology（２０１０年）、５８８巻：１８４１〜８頁
発明の要旨
一態様では、本発明は新規化合物を提供する。そのような化合物の第１の実施形態（実
施形態１；「Ｅ１」と略す）では、本発明は、式Ｉ

の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供し、式Ｉにおいて
、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１
ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリー
ル）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは
、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、Ｎ、
ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベン
ゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン
、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群
から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハ
ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜
１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ
、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（
＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ
１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ
１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１
ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任
意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、
Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａお
よびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからな
る群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ
３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシク
ロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ
１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシ
クロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリー
ル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アル
キル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜
４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−
ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルか
らなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
ＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１
）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−
（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）
Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（
＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１
〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜
４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキ
ニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２
〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタ
レン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからな
る群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３
〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールお
よびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カル
ボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の
隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼン
または５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキ
ル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜
４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜
４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘ
テロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニルから選択される１〜５個
のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ
、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６
アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキルアミノによって任意選
択で置換され；
但し、式Ｉの化合物は、４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドでも；
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない。
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ）は、下に記載される。
Ｅ２．Ｅ１の化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ
１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ア
ルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリ
ール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ
は、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、Ｏお
よびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼン
またはピリジン環がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は
、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４ア
ルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝
Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（
Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ
１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ
１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１
〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ
１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１
Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５
個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜
４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から
選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロ
シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよ
びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂが、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍが、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎが、０から５の整数であり；
Ａが、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ
）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ
）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２
（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘ
テロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択
され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜
８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよ
びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、
フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され；
Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキ
ルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択
で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂
肪族および芳香族部分が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ
）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（
ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝
Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アル
キル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜
４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択
される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない、Ｅ１の化合物。
Ｅ３ Ｅ１の化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり
、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜
１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１
）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組
み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環
がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキ
レン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからな
る群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１
ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｒ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−
（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１
ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ
）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意
選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ
２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよ
びＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキ
ル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキ
ル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２
〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮが、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂが、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌが、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌが、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍが、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２が、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシ
ルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１
またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎが、０から５の整数であり；
Ａが、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（
ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２
）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ
２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ
（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（
ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群か
ら選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜
４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ
２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テト
ラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロ
アルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任
意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換
基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４
（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１
〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ
）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンか
ら選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される、Ｅ１の化合物。
Ｅ４ 式Ｉ−Ｉ、Ｉ−ＩＩ、またはＩ−ＩＩＩ

を有する、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
Ｅ５ ＢがＮであり、Ｒ３が不在である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４の化合物。
Ｅ６ ＢがＣである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３またはＥ４の化合物。
Ｅ７ Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、Ｅ１、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５またはＥ６の化合物。
Ｅ８ Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シク
ロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されてい
る基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
Ｅ９ Ｒ１がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルま
たは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の
化合物。
Ｅ１０ Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、
モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、Ｅ
９の化合物。
Ｅ１１ Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化
合物。
Ｅ１２ Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ
、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フ
ルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニ
ル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メト
キシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキ
シピロリジニルならびに以下の式

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化
合物。
Ｅ１３ Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ
、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フ
ルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から
選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７またはＥ８の化合物。
Ｅ１４ Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが
１であり、−（Ｌ）−が、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４ア
ルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、Ｅ１、Ｅ２、
Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化
合物。
Ｅ１５ Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２が不在であり、下付き文字ｍが
１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）
−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６
、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
Ｅ１６ Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−また
は−ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１５の化合物。
Ｅ１７ Ｘ１が不在であり、Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍが
１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ
２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、
Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
Ｅ１８ Ｘ１およびＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、−Ｃ
（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から
なる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１
０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
Ｅ１９ Ｘ１およびＸ２が不在であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が、任意
選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５
、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
Ｅ２０ ｍが０であり、Ｘ１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２が不在で
ある、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１
２またはＥ１３の化合物。
Ｅ２１ Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ
クロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２
］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシ
クロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１
］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置
換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１
０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９または
Ｅ２０の化合物。
Ｅ２２ 環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナ
ニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］
デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからな
る群から選択される任意選択で置換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５
、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６
、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
Ｅ２３ 環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５
Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．
３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，
４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキニクリジンからなる群
から選択される任意選択で置換されている環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ
６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ
１７、Ｅ１８、Ｅ１９またはＥ２０の化合物。
Ｅ２４ 環Ａ−（ＲＡ）ｎが、



からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９ま
たはＥ２０の化合物。
Ｅ２５ Ａ−（ＲＡ）ｎが、


からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９ま
たはＥ２０の化合物。
Ｅ２６ 基

が、

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２またはＥ１３の化合物。
Ｅ２７ 環Ａが、

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９ま
たはＥ２０の化合物。
Ｅ２８ ＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル
、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−
ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ
１）（ＲＡ２）からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７
、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ
１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３の化合物。
Ｅ２９ ＲＡが、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチ
ル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２ま
たは−ＣＮである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、
Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、
Ｅ２２またはＥ２３の化合物。
Ｅ３０ ＢがＣであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ４
がＨであり、Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シクロアルキルが、Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル
、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ア
ルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換される、Ｅ１、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１
５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２
６、Ｅ２７、Ｅ２８またはＥ２９の化合物。
Ｅ３１ Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルである、Ｅ３０の化合物。
Ｅ３２ 基

が、

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４
、Ｅ２５、Ｅ２７、Ｅ２８またはＥ２９の化合物。
Ｅ３３ 基

が、

からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３
、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２またはＥ２３の化
合物。
Ｅ３４ 本明細書で提供される表１に示す化合物からなる群から選択されるＥ１の化合
物。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学
的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神
疾患、およびそれらの組合せからなる群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置
する方法を提供する。そのような疾患または状態には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内
臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｐａｉｎ）、
術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢
媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼
痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せが含まれてもよい。そのような疾患または状態に
は、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘル
ペス後神経痛、ユーディニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性（ｈｅａｔ ｓｅｎｓｉｔｉ
ｖｉｔｙ）、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クロ
ーン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病
性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作
性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドス
テロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウ
ムチャネルトキシン（ｔｏｘｉ）関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家
族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、
不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈
（ｔａｃｈ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、心房細動および心室細動が含まれてもよい。
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを
通るイオンフラックスの阻害によって哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、それを必
要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与
することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャ
ネルを通るイオンフラックスを低減させる方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許
容されるその塩と細胞とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるそう痒を処置する方法であって、それを必要
とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与す
ることを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、それを必要と
する哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与する
ことを含む方法を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置する方法
を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩の治療的有効量を投与することを含む。そのような方法では、疼痛には、神経
障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後
疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介
疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、
末梢神経損傷またはそれらの組合せが含まれてもよい。そのような方法では、疼痛は、Ｈ
ＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーデ
ィニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害
、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症
候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲
状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の
病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的
および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経
外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群か
ら選択される疾患または状態と関連する疼痛を含むことができる。
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神
疾患、およびそれらの組合せの処置または予防のための方法を提供し、その方法は、式Ｉ
または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神
疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬と
して用いるための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神
疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬の
製造のための、式Ｉのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供す
る。
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患または精神
疾患の予防または治療的処置のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を
提供する。
本発明の別の態様では、本発明は、医学療法で用いるための、式Ｉの化合物または薬学
的に許容されるその塩を提供する。
一態様では、本発明は、強化されたＮａｖ１．７効力を有する、式（Ｉ）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、血漿タンパク質相互
作用が低減された、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の
態様では、本発明は、血漿タンパク質相互作用が有意に低減されず、強化されたＮａｖ１
．７効力を有する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。例え
ば、ＢがＣであり；Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ５がＣ３
〜８シクロアルキルである式（Ｉ）の代表的化合物は、Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキル以
外である類似化合物よりも強化されたＮａｖ１．７効力を有することが見出された。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いるように、用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部とし
て、特に明記しない限り、指定される炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素
基を意味する（すなわち、Ｃ１〜８は１から８つの炭素を意味する）。アルキル基の例に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが
含まれる。用語「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基
を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有する不飽和アル
キル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチ
ル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，
４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに
より高級な同族体および異性体が含まれる。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」また
は「炭素環」は、環原子の総数が３から１０の炭化水素環系を指し（例えば、３〜１０員
のシクロアルキルは環原子数が３から１０のシクロアルキルであり、または、Ｃ３〜１０
シクロアルキルは炭素環原子数３〜１０のシクロアルキルである）、３〜５員のシクロア
ルキルは完全に飽和しているか、環頂点の間に１つ以下の二重結合を有し、６員以上のシ
クロアルキルは完全に飽和しているか、環頂点の間に２つ以下の二重結合を有する。本明
細書で用いるように、「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」は、二環式、
多環式およびスピロ環式炭化水素環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン
、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５〜１２
アルカンなどをさらに指すものとする。本明細書で用いるように、用語「アルケニル」、
「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」および「炭素環式」は、その一ハロゲ
ン化および多ハロゲン化された改変体を含むものとする。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と合わせて、特に明記しない限り
、明記された炭素原子数ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から
３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、窒素およ
び硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されても
よい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部
の位置に位置づけられてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合する
位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよい。「ヘテロアルキル」は、
最高３つの不飽和単位を含有することができ、その一ハロゲン化および多ハロゲン化改変
体または組合せを含むこともできる。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ
３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。最高２つのヘ
テロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３の
ように連続してもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１から５個のヘテロ原子を含有する、環原子の総数が３〜１０である（例え
ば、３〜１０員のヘテロシクロアルキルは環原子数３〜１０のヘテロシクロアルキル基で
あり、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、環原子数が３〜１０であり、２〜９個の環原子
が炭素であるヘテロシクロアルキルである）飽和または部分的に不飽和の環系基を指し、
窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、環原子として窒素原子は任意選択で四級化さ
れる。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」
の環は、単環式、二環式、スピロ環式または多環式環系であってもよい。「ヘテロシクロ
アルキル」、「複素環式」または「複素環」の環の非限定例には、ピロリジン、ピペリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラ
クタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、
ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモ
ルホリン、チオモルホリン−Ｓ−酸化物、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−酸化物、ピペラジン
、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１
Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２
．２］オクタンなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素
環」基は、１つまたは複数の環炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合すること
ができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」は、その一ハロゲ
ン化および多ハロゲン化改変体を含むことができる。
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アルカン（分枝状ア
ルカンを含む）から誘導される二価の基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および
−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−が例である。一般的に、アルキル（またはアルキレン）
基は、炭素原子数が１から２４であり、炭素原子数が１０以下の基が本発明で好ましい。
「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重または三重結合を有する「ア
ルキレン」の不飽和形を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン
」も、一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体を含むものとする。
用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキ
ルから誘導される飽和または不飽和または多価不飽和である二価の基を意味し、−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−
Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃが例である。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が鎖末端の
一方または両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ
、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。用語「ヘテロアルキレン」も、一ハロ
ゲン化および多ハロゲン化改変体を含むものとする。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」はそれらの従来の意
味で用いられ、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して
分子の残りに結合したアルキル基を指し、その一ハロゲン化および多ハロゲン化改変体も
さらに含む。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異
なってもよい。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明
記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。用語「（ハロ）アルキ
ル」は、「アルキル」および「ハロアルキル」置換基の両方を含むものとする。さらに、
用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとする。
例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むもの
とする。
特に明記しない限り、用語「アリール」は、多価不飽和の、一般的に芳香族の炭化水素
環基を意味し、それは、アリール環原子の明記された数を有する単一の環、または縮合す
る複数の環（最高３つの環）であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択される１から５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、窒素および硫黄
原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、
ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリール基の非限定例にはフェ
ニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル
、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピ
リジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチア
キソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イ
ソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾ
リル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各
々のための任意選択の置換基は、さらに下に記載される許容される置換基の群から選択す
ることができる。
上の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、一部
の実施形態では、指示された基の置換形および非置換形の両方を含む。基の各タイプのた
めの好ましい置換基は、下に提供される。
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル
およびヘテロシクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含む）のための置換基は、ゼロから
（２ｍ’＋１）の範囲の数の様々な基、例えば、それらに限定されずに、−ハロゲン、−
ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ
’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−
ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、
−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ
’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｒ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ
、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ
Ｈ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１
〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ
２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ｍ’はそのような基の炭
素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、例えば、中でも水
素、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個
のハロゲンで置換されたアリール、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもし
くはＣ１〜６チオアルコキシ基、または非置換のアリール−Ｃ１〜４アルキル基、非置換
のヘテロアリール、置換されたヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ
窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と組み合わされて３−、４−、５−、６−ま
たは７員の環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよ
び４−モルホリニルを含むものとする。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の
ための他の置換基には、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが
含まれ、Ｒ’には上記の置換基が含まれる。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は様々であり、ゼロから芳香
環系上の開放結合価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数で、それらに限
定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、
−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、
−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’
Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルコキシ、およ
びペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４
−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１〜４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ
’’’、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−
（ＣＨ２）１〜４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１〜４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む群から一般
的に選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜
６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、非置換のアリールおよび
ヘテロアリール、（非置換のアリール）−Ｃ１〜４アルキルおよび非置換のアリールオキ
シ−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される。他の適する置換基には、炭素原子数１〜
４のアルキレンテザーによって環原子に結合している上記のアリール置換基の各々が含ま
れる。アリールまたはヘテロアリール基のための置換基がアルキレンリンカー（例えば、
−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有するとき、アルキレンリンカーはハロ改変体
も含む。例えば、置換基の一部として用いられる場合、リンカー「−（ＣＨ２）１〜４−
」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むものとする。
本明細書で用いるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ
）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
本明細書で用いるように、用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合せが不可能な特
性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーの上に重ね合せが
可能な分子を指す。
本明細書で用いるように、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間
での原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
本明細書で用いるように、化学構造中の結合と交差するウェーブライン「〜〜」は、分
子の残りへの、化学構造中のウェーブ結合が交差する結合の付着点を示す。
本明細書で用いるように、用語「Ｃ連結」は、その用語が記載する基が環炭素原子を介
して分子の残りに結合することを意味する。
本明細書で用いるように、用語「Ｎ連結」は、その用語が記載する基が環窒素原子を介
して分子の残りに結合することを意味する。
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラリティ中心を有し、その分子がお互いの鏡像
でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、ス
ペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロ
マトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することができる。
「鏡像異性体」は、お互いの重ね合せ不可能な鏡像である、化合物の２つの立体異性体
を指す。
本明細書に用いられる立体化学の定義および規則は、S. P. Parker編、McGraw-Hill
Dictionary of Chemical Terms（１９８４年）McGraw-Hill Book Company、New
York；およびEliel, E.およびWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compound
s」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、１９９４年に一般に従う。本発明の化
合物は、非対称またはキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性体形
で存在することができる。それらに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およ
びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含む、本発明の化合
物の全ての立体異性体形は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機
化合物は光学活性形で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有す
る。光学活性化合物の記載において、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を表すた
めに、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが用いられる。接頭辞ｄおよびｌ、または（
＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために採用され、
（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄを有する
化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体はそれらがお互
いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともでき
、そのような異性体の混合物は鏡像異性混合物としばしば呼ばれる。鏡像異性体の５０：
５０混合物はラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、それは、化学的反応または過程
に立体選択または立体特異性がなかった場合に起こることができる。用語「ラセミ混合物
」および「ラセミ化合物」は、光学的活性を欠いた２つの鏡像異性種の等モル混合物を指
す。
本明細書で用いるように、用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー
障壁を介して相互変換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変
異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、陽子の移動を介しての相互変
換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。結合価互変異性体は、
結合電子の一部の再構築による相互変換を含む。
本明細書で用いるように、用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の
化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパ
ノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミン
が含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を
指す。
本明細書で用いるように、用語「保護基」は、化合物の特定の官能基をブロックまたは
保護するために一般的に採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物
のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適するア
ミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロ
ックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適する保護基には、アセチルおよびシ
リルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する
カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチ
ル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェ
ニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。
保護基およびそれらの使用の一般記載については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene、G
reene's Protective Groups in Organic Synthesis４版、Wiley-Interscience、New
York、２００６年を参照。
本明細書で用いるように、用語「哺乳動物」には、ヒト、マウス、ラット、モルモット
、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジが含まれるが、これらに限定されな
い。
本明細書で用いるように、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化
合物で見出される特定の置換基によって、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化
合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合は、塩基
付加塩は、そのような化合物の中性形を十分な量の所望の塩基と正味で、または適する不
活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機の塩基
から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第
一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、亜マンガン（manganous）、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、
一級、二級および三級アミンの塩、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在す
るアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルア
ミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル
アミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
プロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性
を有する場合は、酸付加塩は、そのような化合物の中性形を十分な量の所望の酸とニート
で、または適する不活性溶媒中で接触させて得ることができる。薬学的に許容される酸付
加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、
リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphor
ic）、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機の酸から誘導されるも
の、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリ
ン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、
クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が含ま
れる。アルギニン（arginate）などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツ
ロン酸（galactunoric）などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M.ら、「Ph
armaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、１９７７年、６６巻
、１〜１９頁を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基または酸付加塩
に変換させる、塩基性および酸性の官能性を有する。
化合物の中性形は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離するこ
とによって再生することができる。化合物の親形は、特定の物理的特性、例えば極性溶媒
中での溶解性において様々な塩の形と異なるが、それ以外では、塩は本発明のための化合
物の親形と同等である。
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグ形の化合物を提供する。本明細書で用いるよ
うに、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で化学的変化を容易に経て、本発明の化合
物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的また
は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、適する酵素
または化学試薬と経皮パッチリザバーに置かれるとき、プロドラッグは本発明の化合物に
徐々に変換することができる。
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４
個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化
合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合する化合物が含まれる。
アミノ酸残基には、限定されずに、一般的に３つの文字記号によって命名される２０個の
天然に存在するアミノ酸が含まれ、さらに、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチ
ロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ
−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチ
ン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オル
ニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シ
トルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラ
ニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよ
びｔｅｒｔ−ブチルグリシンが含まれる。
さらなるタイプのプロドラッグも、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボ
キシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されてもよい。別の例として
、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D.ら、（１９９６年）Improve
d oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of p
rodrugs Advanced Drug Delivery Reviews、１９巻：１１５頁に概説されるように、
ヒドロキシ基を、それらに限定されないがリン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチル
アミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換す
ることによって誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプ
ロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルお
よび硫酸エステルも同様である。アシル基が、それらに限定されないがエーテル、アミン
およびカルボン酸官能性を含む基で任意選択で置換されているアルキルエステルであって
もよいか、またはアシル基が上記アミノ酸エステルである、（アシロキシ）メチルおよび
（アシロキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイ
プのプロドラッグは、J. Med. Chem.、（１９９６年）、３９巻：１０頁に記載される
。さらなる具体例は、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アル
カノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル
、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボ
ニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファアミノ（Ｃ１〜
４）アルカノイル、アリールアシルおよびアルファアミノアシル、またはアルファアミノ
アシル−アルファアミノアシルなどの基によるアルコール基の水素原子の置き換えを含み
、そこで、各アルファアミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ
）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形の
炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される。
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、各々は参照により本明細書に具
体的に組み込まれる、ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、（Elsevier、１９
８５年）およびMethods in Enzymology、４２巻、３０９〜３９６頁、K. Widderら編
（Academic Press、１９８５年）；ｂ）A Textbook of Drug Design and Develop
ment、Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、第５章「Design and Application
of Prodrugs」、H. Bundgaard １１３〜１９１頁（１９９１年）；ｃ）H. Bundgaard
、Advanced Drug Delivery Reviews、８巻：１〜３８頁（１９９２年）；ｄ）H. Bun
dgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、７７巻：２８５頁（１９８８年）
；およびｅ）N. Kakeyaら., Chem. Pharm. Bull.、３２巻：６９２頁（１９８４年）
、を参照。
さらに、本発明は本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で用いるように、「
代謝産物」は、指定された化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成される生成物
を指す。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミ
ド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂などから生じることができる
。
代謝産物生成物は、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同
位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に検出可能な用
量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）でそれを非経口的に投与し、代謝が起こるの
に十分な時間（一般的に約３０秒から３０時間）を与え、尿、血液または他の生体試料か
らその変換生成物を単離することによって一般的に同定される。これらの生成物は標識さ
れているので容易に単離される（他は、代謝産物中に生存しているエピトープに結合する
ことが可能な抗体を用いて単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えばＭＳ
、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者
に周知である従来の薬物代謝研究と同様に行われる。さもなければそれらがｉｎ ｖｉｖ
ｏで見出されない限り、代謝産物生成物は、本発明の化合物の治療的投与のための診断ア
ッセイで有益である。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形で、および水和形を含む溶媒和形で存在すること
ができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と同等であり、本発明の範囲内に包含されるこ
とを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在することがで
きる。一般に、全ての物理的形態は本発明によって企図される用途について同等であり、
本発明の範囲内にあることを意図する。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ
化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個
の鏡像異性体）は、全て本発明の範囲内に包含されることを意図する。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、原子
同位体の非天然の割合を含有することもできる。例えば、本発明は、その原子について通
常天然に見出される支配的な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有す
る原子によって１つまたは複数の原子が置き換えられるという事実以外は、本明細書に列
挙されるものに同一である、本発明の同位体標識改変体も包含する。指定される任意の特
定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの用途の範囲内であ
ると企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭
素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（「Ｄ」
）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ
、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。本発明の特
定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／
または基質の組織分布アッセイで有益である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素１４（１
４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のために有益である。重水素（す
なわち、２Ｈ）などのより重い同位体によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性から
もたらされる特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬必要
量の低減）を提供することができ、したがって、一部の状況では好ましいかもしれない。
１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調査
するために、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有益である。本発明の同位体
標識化合物は、本明細書の下のスキームおよび／または実施例に開示されるものに類似し
た手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって一般
に調製することができる。
用語「処置する」および「処置」は、治療的処置および／または予防的処置もしくは防
止措置を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害、例えばがんの発達また
は拡散を防止するか、遅らせる（少なくする）ことである。本発明のために、有益である
か所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるにせよ、症状の軽減、疾患もし
くは障害の範囲の減少、疾患もしくは障害の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾
患進行の遅延もしくは減速、疾患状態または障害の改善または緩和、および寛解（部分的
または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合
の予想される生存と比較した、生存の延長を意味することもできる。処置を必要とする被
験体には、疾患または障害を既に有する被験体だけでなく、疾患もしくは障害を起こしや
すい被験体または疾患もしくは障害を予防すべき被験体が含まれる。
語句「治療的有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置
または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を弱め
るか、改善するか、除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状
態または障害の１つまたは複数の症状の開始を阻止するか遅らせる、本発明の化合物の量
を意味する。がん療法については、効能は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評
価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を判定することによって測定することができ
る。
用語「生物学的利用能」は、患者に投与される薬物の所与量の全身での利用可能性（す
なわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身の循環
に到達する薬物の時間（速度）および総量（範囲）の測定を示す絶対項である。
Ａ．化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ

の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１
ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリー
ル）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは
、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、Ｎ、
ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベン
ゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン
、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群
から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハ
ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜
１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ
、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（
＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ
１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ
１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１
ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任
意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、
Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａお
よびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからな
る群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ
３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシク
ロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ
１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシ
クロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリー
ル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アル
キル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜
４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−
ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルか
らなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
ＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１
）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−
（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）
Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（
＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１
〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜
４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキ
ニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２
〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタ
レン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからな
る群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３
〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールお
よびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カル
ボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルである場合、Ａ環の上の
隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で組み合わされてベンゼン
または５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキ
ル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜
４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜
４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘ
テロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニルから選択される１〜５個
のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ
、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６
アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキルアミノによって任意選
択で置換され；
但し、式Ｉの化合物は
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し
、式Ｉにおいて：、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１
ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリー
ル）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは
、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、Ｏおよ
びＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンま
たはピリジン環がこの複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、
Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アル
キニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８ア
ルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ
、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ
）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ
１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１
ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１
ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ
）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ
）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜
２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ
）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個
のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４
ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選
択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシ
クロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび
Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ
）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ
）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２
（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘ
テロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択
され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜
８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよ
びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、
フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロ
シクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基
は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ
Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ
、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−
、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（
Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アル
キル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、
（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、
Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタ
レンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
但し、式Ｉの化合物は
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し
、式Ｉで、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜１
０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１）
０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組み
合わされて、３〜８員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、環頂点としてＮ、Ｏお
よびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、かつ任意選択でベン
ゼンまたはピリジン環がこの複素環式環に縮合しており；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン
、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからなる群
から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハ
ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲ
Ｒ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（
Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１
ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ
１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ
１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
ＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）
０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）
Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ
（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択
で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜
４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲ
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、
フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルから
なる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７
ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシ
ルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１
またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（
ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２
）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ
２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ
（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（
ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群か
ら選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜
４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ
２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テト
ラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロ
アルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任
意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換
基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４
（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１
〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ
）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンか
ら選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式

を有する。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＢはＮであり、Ｒ３は不在である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｂは炭素である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＦまたはＣ
ｌから各々独立して選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およ
びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群か
ら選択される任意選択で置換されている基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およ
びＲ４は各々Ｈであり、Ｒ５は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ１
〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロア
ルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、トリ
フルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピルおよびシクロプ
ロピルからなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、トリ
フルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メ
トキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリ
ジニルおよびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３
）２、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３
−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロアゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３
，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メ
トキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイ
ミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ
、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シピペリジニルおよび３−メトキシピロリジニルならびに以下の式：

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｘ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２
〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択される任意選択で置換
されている基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｘ２は不在であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（
ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１で
あり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１は不在であり、Ｘ２は−Ｏ−または−
Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（
ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１およびＸ２は不在であり、下付き文字
ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ
２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘ１およびＸ２は不在であり、下付き文字
ｍは１であり、−（Ｌ）−は、任意選択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンであ
る。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｍは０であり、Ｘ１は−Ｏ−および−Ｎ（
Ｈ）−から選択され、Ｘ２は不在である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１
］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１
］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる
群から選択される任意選択で置換されている環である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オ
クタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノ
ルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびス
ピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から選択される任意選択で置換されている環であ
る。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａ−（ＲＡ）ｎは、



からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａ−（ＲＡ）ｎは、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３
−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジンおよびキヌクリジンからなる群から選択される任意選択で置換されている環である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ａは、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＲＡは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロ
アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ
Ａ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基

は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、環Ａは、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＲＡは、メチル、トリフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル
、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ＢはＣであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＦ
、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シク
ロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、
Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル
およびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置
換される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキルである。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基

は、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、基

は、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、化合物は、表１に示す化合物からなる群か
ら選択される。







































































化合物の合成
式（Ｉ）の化合物（Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＨである）はスキーム１
に例示する方法で調製することができる。
スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＩＩ）および塩基で置換させる
ことによって作製することができる（スキーム１の反応ステップｉｉ）。適切な条件は、
ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＦ中のＮａＨまたはＤＭＦ中のＫ２Ｃ
Ｏ３を含む。式（ＩＩ）はステップ（ｉ）にしたがって、式（ＩＶ）の酸性基を、塩化オ
キサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニウ
ムベースのアミドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化させ、続
いて４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下、式（ＶＩＩ）のスルホンア
ミドで置換させて作製することができる。例示的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンをＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンとともに含む。
あるいは、スキーム１に示すように、ステップ（ｉ）を（ｉｉ）と逆にすることによっ
て、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から作製することができる。ステップｖｉお
よびｖｉｉについての例示的な条件は、それぞれステップ（ｉｉ）および（ｉ）において
上述した通りである。
式（Ｉ）の化合物はステップ（ｖ）にしたがって、エステルを、式（ＶＩＩ）の化合物
およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨまたはＤＢＵなどの適切な塩基で置換させ
ることによって、式（Ｖ）の化合物から作製することもできる。式（Ｉ）の化合物は、２
ステップシーケンス（スキーム１のステップｖｉｉｉおよびｖｉｉを参照）によって、式
（Ｖ）の化合物から作製することもできる。式（Ｖ）の化合物は、ステップｉｉに示すよ
うに、式（ＩＩＩ）の化合物および塩基を用いた求核置換反応により、ステップ（ｉｖ）
にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化
合物は、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」などの文献に記載
されているような保護基の手法を用いてステップ（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＩＶ）の
化合物から作製することができる。Ｐｇがトリルである場合、例示的な条件は、塩化チオ
ニルまたはカルボニルジイミダゾールをパラクレゾールとともに用いることを含む。Ｐｇ
がｔｅｒｔ−ブチルである場合、例示的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中でのジ−ｔｅ
ｒｔブチルジカーボネートおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ５はＡｒ、ヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロア
ルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはＣ２〜９ヘテロシクロア
ルキルである）は、スキーム２に例示した方法で調製することができる。特定の実施形態
では、式（ＩＸ、ＸおよびＸＩ）の化合物中のＷ基はエステルまたはシアノ基である。
スキーム２
式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｉｖ）にしたがって、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＯＨ
）の化合物から、その酸性基を、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）
、ウロニウムベースのアミドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジ
イミド試薬などの試薬で活性化し、続いて４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基
の存在下、式（ＶＩＩ）の適切なスルホンアミドで置換することによって調製することが
できる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応ステップ（ｖ）にしたがって、塩基性反応条件下
での式（ＸＩＩＩ）のスルホニルクロリドの置換によって、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＮＨ２
）の化合物から調製することができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、必要とされる場合、ステップ（ｉｉｉ）による酸性かまたは
塩基性の方法によって、式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＮ）の化合物のニトリル官能基の加水分解また
は式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＯ２Ｐｇ）の化合物のエステル官能基の加水分解（hydrosis）によっ
て調製することができる。
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、ステップ（ｉｉ）にしたがって、式（
Ｒ５Ｍ）の化合物のパラジウム触媒によるカップリングによって調製することができる。
好都合なことに、カップリングはボロン酸または式（Ｒ５Ｍ）のエステルを用いると効
果的である。カップリング反応は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、フッ化セシウム
またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、種々の溶媒中の酢酸パラジウムまたはテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの様々なパラジウム触媒を用いて実施
することができる。式（Ｘ）の化合物は、スキーム１における式（Ｖ）、（ＶＩ）および
（Ｉ）の化合物の調製について説明したのと同様の条件下で調製することができる。
Ｂ．医薬組成物および投与
上記化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、
同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）の１つまたは複数に加えて、本発明
は、式Ｉの化合物またはその実施形態および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、
賦形剤または添加剤を含む組成物および医薬品も提供する。本発明の組成物は、患者（例
えば、ヒト）のＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定の量の特定の構成要素を含む生成物、
ならびに特定の量の特定の構成要素の組合せによって、直接または間接的にもたらされる
任意の生成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、その担体、賦形剤または添加剤
が、その処方物の他の構成要素と適合し、そのレシピエントに対して無害でなければなら
ないことを意味する。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、およびその立体異性体
、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容されるその塩ま
たはプロドラッグ）ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組
成物（または医薬品）を提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む
組成物（または医薬品）を調製することを提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ
の化合物またはその実施形態および式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を、そ
れを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
組成物は、良好な医療行為に合致する様式で処方、投薬および投与される。この関連で
考慮される因子には、処置を受ける具体的な障害、処置を受ける具体的な哺乳動物、個々
の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュールおよ
び医療実務者に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の有効量はそうした考慮事
項によって支配され、それは、例えば疼痛などの望ましくない疾患または障害を防止また
は処置するために要求されるようなＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最少量である
。例えば、そうした量は正常細胞に対してまたは哺乳動物全体として毒性である量より少
ない量であってよい。
一例では、非経口で投与される用量当たりの本発明の化合物の治療有効量は、約０．０
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、１日当たり患者体重のおよそ例えば０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇの範囲となり、使用される化合物の一般的な初期の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ
／日となる。特定の実施形態では、１日量は、単回の１日量として、もしくは日に２〜６
回に分割された用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇ成人の場合、合計１
日量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この投薬レジメンは、最適の治療応答
がもたらされるように調整することができる。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましく
は１日当たり１回または２回のレジメンで投与することができる。
本発明の化合物は、好都合な任意の投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、
分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与するこ
とができる。そうした組成物は、医薬製剤において慣用的な成分、例えば賦形剤、担体、
ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤および他の活性薬剤を含むことができる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経
口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外および鼻腔内、ならびに、所望の場合、
局所処置のための病巣内投与を含む適切な任意の手段で投与することができる。非経口注
入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼球内、病巣内または皮下投与が含ま
れる。
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、医薬組成物としての標準的な
薬学的実務にしたがって処方される。典型的な処方物は、本発明の化合物と賦形剤、担体
または添加剤を混合することによって調製される。適切な賦形剤、担体および添加剤は当
業者に周知であり、例えばAnsel、Howard C.ら、Ansel’s Pharmaceutical Dosage F
orms and Drug Delivery Systems. Philadelphia:Lippincott、Williams & Wilki
ns、２００４年；Gennaro、Alfonso R.ら、Remington:The Science and Practice o
f Pharmacy. Philadelphia:Lippincott、Williams & Wilkins、２０００年；およびR
owe、Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago、Pharmaceut
ical Press、２００５年に詳細に記載されている。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤
、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透
明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、賦形剤、およびその
薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）に洗練された表示（ｐｒｅｓｅ
ｎｔａｔｉｏｎ）をもたらすための他の公知の添加物、または医薬製品（すなわち、医薬
品）の製造における添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅ）を含むこともできる。
適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者に周知であり、それらには、炭水化物、ワッ
クス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、
溶媒、水などの材料が含まれる。使用される具体的な担体、賦形剤または添加剤は、その
ために本発明の化合物を適用する手段および目的に依存することになる。溶媒は通常、哺
乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒をも
とにして選択される。一般に、安全な溶媒は、水、および水に可溶性または混和性である
他の非毒性溶媒などの非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）
等およびそれらの混合物が含まれる。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面
活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促
進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、およびその薬物（すなわち、本発明
の化合物またはその医薬組成物）に洗練された表示をもたらすための他の公知の添加物、
または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における添加物を含むこともできる。
許容される賦形剤、担体、添加剤および安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシ
ピエントに対して非毒性であり、それらには、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩およ
び他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えばオク
タデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキ
ルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シク
ロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０個未満
の残基）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブ
リン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グル
タミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；グルコース、マンノース
またはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ
；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イ
オン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；および／または非
イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。本発明の活性医薬構成要素（例えば式Ｉの
化合物またはその実施形態）は、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミ
ン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジ
ョン中で、例えば、液滴形成（coacervation）技術または界面重合によって調製されたマ
イクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マ
イクロカプセル、およびポリ−（メチルメタクリレート（methylmethacylate）マイクロ
カプセル中に封入させることもできる。そうした技術は、Remington:The Science and
Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy（
２００５年）、第２１版、Lippincott Williams & Wilkins、Philidelphia、PAに開示
されている。
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の持続放出製剤を調製する
ことができる。持続放出製剤の適切な例には、そのマトリックスが成形品、例えばフィル
ムまたはマイクロカプセルの形態である、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固
体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれる。持続放出マトリックスの例には、ポ
リエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）また
はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ
−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Sidmanら、Biopolymers
２２巻：５４７頁、１９８３年）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langerら、J. Bi
omed. Mater. Res、１５巻：１６７頁、１９８１年）、分解性乳酸−グリコール酸コポ
リマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよ
び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）
−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が含まれる。持続放出組成物には、それ
自体公知の方法（Epsteinら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.８２巻：３６８８頁、
１９８５年；Hwangら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.７７巻：４０３０頁、１９８
０年；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号；ならびにＥＰ
１０２，３２４Ａ）で調製することができる、リポソーム的に封入された化合物も含まれ
る。通常、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型のもので
あり、その中での脂質含量は約３０ｍｏｌ％超のコレステロールであり、選択される割合
は最適治療のために調整される。
処方物には、本明細書で詳述する投与経路に適したものが含まれる。処方物は、単位剤
形で好都合に提供することができ、製薬技術分野で周知の方法のいずれかで調製すること
ができる。その技術および処方物は、Remington:The Science and Practice of Pha
rmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy（２００５年）、第２１
版、Lippincott Williams & Wilkins、Philidelphia、ＰＡに全般的に見られる。そう
した方法は、活性構成要素と、１つまたは複数の付属的構成要素を構成する担体を一緒に
するステップを含む。
一般に、処方物は活性構成要素と、液体担体、賦形剤もしくは添加剤、または微粉化し
た固体担体、賦形剤もしくは添加剤あるいはその両方を均一にかつ密に一緒にし、次いで
必要ならその生成物を成形することによって調製する。典型的な処方物は、本発明の化合
物と担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製される。処方物は、慣用的な
溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物（すなわち、本
発明の化合物またはその化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体
または他の公知の錯体形成剤との錯体）を、上記添加剤の１つまたは複数の存在下で適切
な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は一般に、容易に制御可能な薬物投与量を提供し
、患者が所定のレジメンを順守できるような医薬剤形に処方される。
一例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純
度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投薬量および濃度でレシピエン
トに対して非毒性である担体と混合して、ガレヌス（galenical）投与形態にすることに
よって処方することができる。処方物のｐＨは、化合物の具体的な使用および濃度に主に
依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（
またはその実施形態）は酢酸緩衝液中、ｐＨ５で処方される。他の実施形態では、式Ｉの
化合物またはその実施形態は無菌性である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質の組
成物、凍結乾燥処方物または水性液剤として貯蔵することができる。
経口投与に適した本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物
は、それぞれが本発明の化合物を所定量含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤
などの別個の単位として調製することができる。
圧縮錠剤は、適切な機械中で、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表
面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性構成要素を
圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性な液
体賦形剤で湿潤させた粉末状活性構成要素の混合物を成形することによって作製すること
ができる。錠剤は任意選択でコーティングするかまたは割線を入れることができ、任意選
択で活性構成要素のそれらからの遅延または制御放出をもたらすように処方される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤または顆
粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤また
はエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を目的とした本発
明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物は、医薬組成物の製造の
ための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、そうした組成物は
、口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ
または複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容さ
れる添加剤と混合して活性構成要素を含有する錠剤が許容される。これらの添加剤は、例
えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン
、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は
コーティングされていなくても、また、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それに
よって長期間にわたる持続的な作用を提供するための微小被包を含む公知の技術でコーテ
ィングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ
リセリルなどの時間遅延材料を、単独か、またはワックスと一緒に使用することができる
。
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナ
トリウムクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０
および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１
０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状構成要
素を最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆
粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用的な装置を用いて圧縮して錠剤にする
。エアゾール処方物の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切な緩衝液、例
えばリン酸緩衝液に溶解し、望むなら等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を加え
て調製することができる。例えば０．２ミクロンフィルターを用いてこの溶液をろ過して
不純物および汚染物質を除去することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のためには、処方物は、活性構成要
素（単数または複数）を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤ま
たはクリーム剤として塗布することが好ましい。軟膏剤で処方する場合、その活性構成要
素を、パラフィン系かまたは水混和性の軟膏剤ベースと一緒に用いることができる。ある
いは、活性構成要素を、水中油型クリーム剤ベースを用いてクリーム剤で処方することが
できる。望むなら、クリーム剤ベースの水相は、多価アルコール、すなわちプロピレング
リコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよび
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物などの２個以上
のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所処方物は、望ましくは皮
膚または他の患部を通した活性構成要素の吸収または浸透を増進させる化合物を含むこと
ができる。そうした皮膚浸透増進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が
含まれる。
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で公知の構成要素から構成させることができる。
この相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、これは、少なくとも１つの乳化剤と脂
肪もしくは油脂または脂肪および油脂の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましく
は、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。脂肪と油脂
の両方を含むことも好ましい。一緒にすると、安定剤（単数または複数）を含むかまたは
含まない乳化剤（単数または複数）はいわゆる乳化性ワックスを作り上げ、このワックス
は油および油脂と一緒になって、クリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化性
軟膏剤ベースを作り上げる。本発明の処方物での使用に適した乳化剤および乳化安定剤に
は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコー
ル、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラ
ウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
局所用途の１つの態様では、有効量の本発明による医薬組成物を、処置を施される末梢
ニューロン近傍の標的領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。この
量は一般に、処置を施される領域、その使用が診断的、予防的または治療的なものである
かどうか、その症状の重症度および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、適用当たり
約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲の本発明の化合物となる。好ましい局所製剤は軟膏剤
であり、軟膏剤ベースのｃｃ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの活性構成要素が使用され
る。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「貼付剤」）として処方するこ
とができる。そうした組成物は、例えば裏当て（backing）、活性化合物リザーバー、制
御膜、ライナーおよび接触粘着剤を含む。そうした経皮貼付剤を使用して、要望に応じて
、本発明の化合物の連続パルス（continuous pulsatile）またはオンデマンド送達を提
供することができる。
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁剤は、水性懸濁
剤の製造に適した添加剤との混合されて活性材料を含有する。そうした添加剤には、懸濁
化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤
、例えば天然由来のフォスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸
との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキサイドと長鎖
脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチ
レンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合
生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁剤
は、１つまたは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤および１つまたは複数の甘味剤
、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の処方物は、滅菌注射用製
剤、例えば滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、
上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の当分野の技術にし
たがって処方することができる。滅菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液な
どの、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌した注射用液剤または懸
濁剤であっても、また、凍結乾燥粉末として調製されていてもよい。使用できる許容され
るビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある
。さらに、滅菌不揮発性油を慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として使用することができ
る。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を使用す
ることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用物質の調製において同様に
使用することができる。
単一の剤形を作製するのに担体材料と組み合わせることができる活性構成要素の量は、
処置を受ける宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。例えば、ヒトへの
経口投与を目的とした時間放出処方物は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範
囲で変動してよい、適切で好都合な量の担体材料と調合された約１〜１０００ｍｇの活性
材料を含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量をもたらすように
調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水性液剤は、約３０ｍＬ／ｈｒ
の速度で適切な容積の注入を行うことができるように、溶液ミリリットル当たり約３〜５
００μｇの活性構成要素を含有することができる。
非経口投与に適した処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシ
ピエントの血液との等張性を処方物に付与する溶質を含有することができる水性および非
水性の滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水
性の滅菌懸濁剤が含まれる。
眼への局所投与に適した処方物には、活性構成要素がその活性構成要素のための適切な
担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も含まれる。活性構成要素は、約
０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度
でそうした処方物中に存在することが好ましい。
口中での局所投与に適した処方物には、香味付け基剤(flavored basis)、通常、スクロ
ースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性構成要素を含むロゼンジ剤；ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性構成要素を
含む香錠（pastile）；ならびに適切な液体担体中に活性構成要素を含むうがい薬が含ま
れる。
経直腸投与のための処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基
剤での坐剤として提供することができる。
肺内または経鼻投与に適した処方物は、鼻道を通した急速吸入、または肺胞嚢に達する
ように口を通した吸入によって投与される、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径
（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンでの０．１〜５００ミク
ロンの範囲内の粒径を含む）を有する。適切な処方物は、活性構成要素の水性または油性
の液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適した処方物は、慣用的な方法にした
がって調製することができ、以下で説明するような障害の処置において従来から使用され
ている化合物などの他の治療剤と一緒に送達することができる。
これらの処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルまたは
バイアルに包装することができ、これらは、注入するために、使用直前に滅菌液体担体、
例えば水を加えるだけでよいフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で貯蔵することがで
きる。即時注入用の液剤および懸濁剤は、上述したような種類の滅菌した散剤、顆粒剤お
よび錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、本明細書で上記したような１日量
もしくは単位１日サブ用量（sub-dose）で活性構成要素を含有するもの、またはその適切
な画分である。
その結合標的が脳内に位置している場合、本発明の特定の実施形態は、血液脳関門を横
断させるための式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。特定の神経変性疾患は
血液脳関門の透過性の増大と関連しており、その結果式Ｉの化合物（またはその実施形態
）を容易に脳に導入させることができる。血液脳関門が損なわれていない（intact）まま
である場合、それを横断して分子を輸送させるためには、これらに限定されないが、物理
的方法、脂質ベースの方法ならびに受容体およびチャネルベースの方法を含む当該分野で
公知の複数のアプローチが存在する。
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法には
、これらに限定されないが、血液脳関門全体を迂回させる方法、または血液脳関門中に開
口部を作ることによる方法が含まれる。
迂回法には、これらに限定されないが、脳内への直接注入（例えばPapanastassiouら、
Gene Therapy ９巻：３９８〜４０６頁、２００２年を参照されたい）、間質内注入（i
nterstitial infusion)／対流増進（convection-enhanced）送達（例えばBoboら、Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.９１巻：２０７６〜２０８０頁、１９９４年を参照されたい）およ
び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えばGillら、Nature Med.９巻：５８９〜５９５
頁、２００３年；およびGliadel Wafers（商標）、Guildford Pharmaceuticalを参照さ
れたい）が含まれる。
関門中に開口部を作る方法には、これらに限定されないが、超音波（例えば米国特許公
開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高浸透圧性マンニ
トールの投与による（Neuwelt、E. A.、Implication of the Blood-Brain Barrier
and its Manipulation、巻１および２、Plenum Press、N.Y.、１９８９年））、お
よび、例えばブラジキニンまたは透過性増進剤（permeabilizer）Ａ−７による透過処理
（例えば米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６
，２０６号および同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が含まれる。
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質ベースの方
法には、これらに限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体と結合する抗体結合
断片と連結される、リポソーム中への式Ｉの化合物（またはその実施形態）の被包（例え
ば米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、および低密度リポ
タンパク質粒子（例えば米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい
）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号
を参照されたい）中への式Ｉの化合物（またはその実施形態）のコーティングが含まれる
。
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送させる、受容体およ
びチャネルベースの方法には、これらに限定されないが、血液脳関門の透過性を増大させ
るためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば米国特許出願公開第２００２／００６
５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号および同第２００５／０１２４５３３号を
参照されたい）；カリウムチャネルの活性化（例えば米国特許出願公開第２００５／００
８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば米国特許出願公開第２
００３／００７３７１３号を参照されたい）；トランスフェリンを用いた式Ｉの化合物（
またはその実施形態）のコーティングおよび１つまたは複数のトランスフェリン受容体の
活性のモジュレーション（例えば米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照
されたい）、および抗体のカチオン化（例えば米国特許第５，００４，６９７号を参照さ
れたい）が含まれる。
脳内使用のためには、特定の実施形態では、これらの化合物をＣＮＳの液貯留部（flui
d reservoir）への注入により連続的に投与することができるが、ボーラス注入法が許容
される。阻害剤は脳内の脳室に投与するか、あるいはＣＮＳまたは脊髄液中に導入するこ
とができる。投与は、留置カテーテルおよびポンプなどの連続的投与手段を用いて実施す
ることができ、あるいは、持続放出ビヒクルの埋め込み、例えば脳内への埋め込みによっ
て投与することができる。より具体的には、阻害剤は、長期に埋め込まれたカニューレに
よって注射するか、または浸透圧ミニポンプの助けを得て長期に注入することができる。
小さい管を通して脳室へタンパク質を送達する皮下ポンプを利用することができる。極め
て精巧なポンプは、皮膚を通して補充することができ、外科的介入なしでその送達速度を
設定することができる。皮下ポンプデバイス、または完全に埋め込まれた薬物送達系によ
る連続的脳室注入を含む適切な投与プロトコルおよび送達系の例は、Harbaugh、J. Neur
al Transm. Suppl.２４巻：２７１頁、１９８７年；および DeYebenesら、Mov. Diso
rd.２巻：１４３頁、１９８７年に記載されているような、ドーパミン、ドーパミンアゴ
ニストおよびコリン作動性アゴニストのアルツハイマー病患者への投与およびパーキンソ
ン病のための動物モデルに使用されるものである。
本発明で使用する式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為に合致する
仕方で処方、投薬および投与される。この関連で考慮される因子には、処置を受ける具体
的な障害、処置を受ける具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬
剤の送達部位、投与方法、投与スケジュールおよび医療実務者に公知の他の因子が含まれ
る。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必要というわけではないが、任意選択で、
問題の障害を防止または処置するのに現在使用されている１つまたは複数の薬剤と一緒に
処方される。そうした他の薬剤の有効量は、その処方物中の本発明の化合物の量、障害ま
たは処置のタイプおよび上記で論じた他の因子に依存する。
これらは一般に、本明細書で説明するのと同じ投薬量および投与経路で使用されるか、
または本明細書で説明する投薬量の約１〜９９％で、あるいは経験的に／臨床的に妥当で
あると判断された任意の投薬量または任意の経路で使用される。
疾患の防止または処置のためには、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の妥当な投薬
量（単独で使用するか、または他の薬剤と併用する場合）は、処置を受ける疾患の種類、
その化合物の特性、その疾患の重症度および経過、その化合物が防止目的で投与されるの
かまたは治療目的で投与されるのかどうか、それまでの処置、患者の臨床履歴および化合
物に対する応答、ならびに担当医の判断力に依存することになる。化合物は、患者に対し
て１回で投与されるか、または一連の処置にわたって適切に投与される。その疾患のタイ
プおよび重症度に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１
０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、例えば１または複数回の別個の投与によるか連続注入による
かどちらかによる、患者への投与のための初期候補投薬量としてよい。１つの典型的な１
日投薬量は、上記の因子に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲またはそれ以
上であってよい。数日またはそれ以上にわたる反復投与のためには、状態に応じて、その
処置は一般に、疾患症状の所望の抑制が見られるまで持続されることになる。式Ｉの化合
物（またはその実施形態）の１つの例示的な投薬量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ
／ｋｇの範囲となる。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ
／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（またはその任意の組合せ）の１つまたは複数の用量を患者
に投与することができる。そうした用量は断続的に、例えば１週間に１回または３週間に
１回（例えば、患者が、約２〜約２０用量、または例えば約６用量の抗体を施されるよう
に）投与することができる。初期により高い負荷用量（loading dose）、続いて１つま
たは複数のより低い用量を投与することができる。例示的な投与レジメンは、約４ｍｇ／
ｋｇの化合物の初期負荷用量、続いて約２ｍｇ／ｋｇの化合物の週間維持用量を投与する
ことを含む。しかし、他の投薬レジメンも有用である可能性がある。この処置の進行は、
慣用的な技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
他の典型的な１日投薬量は、上記の因子に応じて、例えば約１ｇ／ｋｇから最大で１０
０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上（例えば約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜
約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋ
ｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ
、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ
／ｋｇ）の範囲であってよい。一般に、臨床医は、処置される疾患または状態の１つまた
は複数の症状の改善、あるいは最適にはその排除をもたらす投薬量が達成されるまで、化
合物を投与することになる。この処置の進行は、慣用的なアッセイによって容易にモニタ
ーされる。本明細書で提供される１つまたは複数の薬剤は、一緒に、または異なる時間に
投与することができる（例えば１つの薬剤を、第２の薬剤の投与の前に投与する）。１つ
または複数の薬剤を、異なる技法を用いて対象に投与する（例えば１つの薬剤を経口で投
与し、第２の薬剤を筋肉内注射または鼻腔内で投与する）ことができる。１つまたは複数
の薬剤を、その１つまたは複数の薬剤が対象において同時に薬理効果を有するように投与
することができる。あるいは、１つまたは複数の薬剤を、１つまたは複数の二番目に投与
される薬剤（例えば１つ、２つ、３つまたは４つの二番目に投与される薬剤）の投与の前
に最初に投与された薬剤の薬理学的活性が失効するように投与することができる。
Ｃ．処置の適応症（indication）および方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを
通したイオンフラックス（ion flux）をモジュレート、好ましくは阻害する。任意のそ
うしたモジュレーションは、イオンフラックスの部分的な阻害または阻止であっても、ま
た完全な阻害または阻止であっても、本明細書では「遮断すること（blocking）」および
対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」と称することがある。一般に、本発明の化
合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性の阻害によって、ナトリウムチャネルの活
性をダウンモジュレートする、かつ／または、イオンフラックスなどのナトリウムチャネ
ル活性を防止することによって、細胞膜を横断するナトリウムイオンフラックスを低減さ
せるかまたは防止する。
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを阻害する
。一態様では、これらの化合物は、静止／閉鎖状態に対して低い親和性を有し、不活性状
態に対して高い親和性を有するナトリウムチャネルの状態または頻度依存性の調節因子モ
ディファイヤー（modifer）である。特定の任意の理論に拘泥するわけではないが、これ
らの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について説明されているもの（
Cestele, S.ら、上記）と類似している、チャネルのナトリウム伝導性細孔の内部空洞中
に位置する重複部位と相互作用する可能性が高いと考えられる。これらの化合物はまた、
内部空洞の外側の部位とも相互作用する可能性が高く、これは、チャネル細孔を通したナ
トリウムイオン伝導に対してアロステリック効果を有している。
これらの結果のいずれも、これらの化合物によって提供される全般的な治療利益に最終
的に関与している可能性がある。
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、異常な
電位依存性ナトリウムチャネル生物学的活性の結果である、または電位依存性ナトリウム
チャネル生物学的活性のモジュレーションによって改善される可能性のあるそのようなす
べての疾患および状態を含む、哺乳動物、例えばヒトおよび他の生命体における疾患およ
び状態を処置するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物お
よび実施形態（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、
同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）は、異常な電位依存性ＮａＶ１．７
の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７の生物学的活性のモジュレーション
、好ましくは阻害によって改善することができる哺乳動物、例えばヒトにおける疾患およ
び状態の処置に有用である。特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａ
Ｖ１．７を選択的に阻害する。
本明細書で定義されるように、ナトリウムチャネル媒介の疾患または状態は、ナトリウ
ムチャネルのモジュレーションによって改善される哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾
患または状態を指し、それには、これらに限定されないが、疼痛、中枢神経の状態、例え
ばてんかん、不安症、うつ病および双極性疾患；心血管の状態、例えば不整脈、心房細動
および心室細動；神経筋の状態、例えば下肢静止不能症候群および筋麻痺または破傷風；
脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネロパチー、例え
ば肢端紅痛症（erythromyalgia）および家族性直腸疼痛症候群が含まれる。
一態様では、本発明は、そうした処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトへ、有効量の
ナトリウムチャネル遮断薬（モジュレーション、特に阻害する薬剤）を投与することによ
って、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼
痛、中枢神経状態、例えばてんかん、不安症、うつ病および双極性疾患；心血管状態、例
えば不整脈、心房細動および心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不能症候群および筋
麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチ
ャネロパチー、例えば肢端紅痛症および家族性直腸疼痛症候群に関連する疾患および状態
を処置するための化合物、医薬組成物ならびにその化合物および医薬組成物の使用方法に
関する。
ナトリウムチャネル媒介の疾患または状態には、ＨＩＶに付随する疼痛、ＨＩＶ治療誘
発神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視
床病変、高血圧症、自己免疫疾患、ぜんそく、薬物依存症（例えばアヘン剤、ベンゾジア
ゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認
知症、加齢による記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能障害（urinary dys
function）、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、
移植による拒絶反応、心不全、心筋梗塞症、再かん流傷害、間欠性（intermittant）跛行
、アンギナ、けいれん、呼吸器障害、脳もしくは心筋の虚血、ＱＴ延長症候群、カテコー
ルアミン誘発性（Catecholeminergic）多形性心室性頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、
ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア（paramyotonia congentia）、高カ
リウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害
、躁病、妄想性障害、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、
自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性（aggr
essivity）、衝動制御障害、血栓症、妊娠高血圧腎症（pre clampsia）、うっ血性心不
全、心停止、フリードライヒ失調症（Freidrich’s ataxia）、脊髄小脳失調症（Spinoc
erebellear ataxia）、ミエロパシー、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性
疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性
淡蒼球萎縮症（progressive pallidal atrophy）、進行性核上性麻痺および痙性、外傷
性脳損傷、脳水腫（cerebral oedema）、水頭症損傷（hydrocephalus injury）、脊髄
損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜
出血、虚血性網膜症（ischaemic retinopathy）、網膜色素変性症、急性および慢性緑内
障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳水腫（cerebral edem
a）、直腸炎、ヘルペス後神経痛、ユーディニア（eudynia）、熱感受性、サルコイドーシ
ス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュナイハン症候群、ブルガダ症候群（Br
ugado syndrome）、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）に付随する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害
、末梢性神経障害、シャルコーマリートゥース症候群、関節炎（arthritic）、関節リウ
マチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム性硬化症、発作性ジストニア、筋無力症
候群、ミオトニー、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高体温症、嚢胞性
線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害（mental handicap）、甲状腺
機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族
性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張
性発作（partial and general tonic seizure）、熱性発作、アブサンス発作（小発
作）、ミオクローヌス発作、無緊張発作、間代発作、レンノックスガストー（Lennox Ga
staut）、ウェスト症候群（乳児けいれん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん性）、
家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または
神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動およ
び心室細動も含まれ、全身もしくは局所麻酔剤としても含まれる。
本明細書で用いる「疼痛」という用語は、すべてのカテゴリーの疼痛を指し、これらに
限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、
口腔顔面痛、熱傷疼痛、口腔灼熱症候群、体性痛、内臓痛、筋筋膜痛（myofacial pain
）、歯痛、がん疼痛、化学療法疼痛（chemotherapy pain）、外傷疼痛、手術疼痛（surg
ical pain）、術後疼痛（post-surgical pain）、出産疼痛（childbirth pain）、陣
痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離
（brachial plexus avulsion）、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば筋骨格および術後疼
痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛（peripherally mediated pain）、中枢媒
介疼痛（centrally mediated pain）、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭
部痛（cephalic pain）に付随する状態、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢性神経
損傷、脳卒中に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性
胸痛、過敏性腸症候群ならびに腸障害および消化不良に伴う疼痛ならびにその組合せを含
むものと認識される。
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて臨床用途を有する。したがって、
本発明は、疾患または状態、例えばがんおよび掻痒（痒み）の処置のための化合物、医薬
組成物ならびにその化合物および医薬組成物の使用方法にも関する。
痒みとして一般に知られている掻痒はよく起こる皮膚病変である。掻痒の正確な原因は
複雑であり完全には理解されていないが、ずっと前から、痒みが、疼痛を媒介するものと
類似している感覚ニューロン、特にＣ線維に関係しているという証拠がある（Schmelz,
M.ら、J. Neurosci.（１９９７年）、１７巻：８００３〜８頁）。特に、電位依存性ナ
トリウムチャネルを通るナトリウムの流入が、皮膚からの痒み感覚の伝播に必須であると
考えられる。痒み衝動の伝播は、引っ掻きたいという欲求または反射を誘発する不快な感
覚をもたらす。
痒みを誘発する複数の原因および電気的経路が知られている。ヒトにおいて、掻痒は、
Ｃ線維の特異な集団（distinct populations）を活性化するヒスタミンまたはＰＡＲ−
２アゴニスト、例えばムクナイン（mucunain）によって誘発させることができる（Namer,
B.ら、J. Neurophysiol.（２００８年）、１００巻：２０６２〜９頁）。動物モデル
において、様々な神経栄養性ペプチドが、痒みを媒介することが知られている（Wang, H
.およびYosipovitch, G.、International Journal of Dermatology（２０１０年）、
４９巻：１〜１１頁）。痒みは、オピオイドによっても誘発させることもでき、これは、
疼痛応答の薬理からくる明確な薬理の証拠である。
皮膚から（Ikoma, A.ら、Arch. Dermatol．（２００３年）、１３９巻：１４７５〜
８頁）、また疼痛と掻痒の両方の多様な病因からの、重複する感覚入力により一部もたら
される痒みと疼痛応答の間の複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作を増進
させることによって痒みを悪化させるか、あるいは、痛みを伴う引っ掻きの阻止をもたら
す可能性がある。ヘルペス後の痒みの場合のように、疼痛応答がないときに特に重度の形
態の慢性痒みが生じる（Oaklander, A.L.ら、Pain（２００２年）、９６巻：９〜１２頁
）。
本発明の化合物は、掻痒を治療するのにも有用である可能性がある。痒みを、電位依存
性ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で処置する理由づけは以下の通りであ
る：
１）掻痒性（pruritinergic）刺激物を感知するＣ線維における電気的活性の伝播は、電
位依存性ナトリウムチャネルを通るナトリウムの流入を必要とする。
２）ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚のＣ線維およびケラチノサイト（kerotinocyte）におい
て発現する（Zhao, P.ら、Pain（２００８年）、１３９巻：９０〜１０５頁）。
３）肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の獲得もやはり、慢
性の痒みを引き起こす（Li, Y.ら、Clinical and Experimental Dermatology（２０
０９年）、３４巻：ｅ３１３〜ｅ４頁）。
４）慢性の痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による処置で
緩和される可能性がある（Oaklander, A.L.ら、Pain（２００２年）、９６巻：９〜１２
頁；Villamil, A.G.ら、The American Journal of Medicine（２００５年）、１１
８巻：１１６０〜３頁）。
これらの報告書では、リドカインは、静脈内かまたは局所のいずれかで投与された場合に
効果的であった（Ｌｉｄｏｄｅｒｍ ｐａｔｃｈ）。リドカインは、全身的に投与された
場合に達成される血漿濃度で多重の活性を有することができるが、局所的に投与された場
合、血漿濃度はわずか約１μＭしかない（Center for Drug Evaluation and Resear
ch NDA ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインはナトリウムチャネル遮断に対
して選択的であり、Ｃ線維における自発的な電気的活性および動物モデルにおける疼痛応
答を阻害する（Xiao, W.H.およびBennett, G.J.. Pain（２００８年）、１３７巻：２
１８〜２８頁）。痒みまたは皮膚刺激作用（skin irritation）の種類には、これらに限
定されないが：
ａ）乾癬性掻痒、血液透析（hemodyalisis）に起因する痒み、水原性（aguagenic）掻痒
、および皮膚障害（例えば接触皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因またはそ
れが混ざったものによって引き起こされる痒み；
ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えばドライスキン、座瘡、湿疹、乾癬）、炎
症状態または傷害によって引き起こされる痒み；
ｃ）外陰部前庭炎に伴う痒み；ならびに
ｄ）例えば抗生物質、抗ウイルス剤および抗ヒスタミン剤などの他の治療薬の投与による
、皮膚の刺激作用または炎症作用
が含まれる。
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける特定のがん、例えばホルモン感
受性のがん、例えば前立腺がん（腺癌）、乳がん、卵巣がん、睾丸がんおよび甲状腺新生
物を処置するのにも有用である。電位依存性ナトリウムチャネルが、前立腺がんおよび乳
がん細胞において発現することが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方調節は、ヒ
ト乳がんにおける転移過程の不可欠な部分として生じる。これは、転移性表現型と治療標
的の両方の新規なマーカーとして役に立つ可能性がある（Clin. Cancer Res.（２００
５年）、８月１日；１１巻（１５号）：５３８１〜９頁）。電位依存性ナトリウムチャネ
ルαサブユニット、特にＮａＶ１．７の機能表現は、インビトロでの前立腺がん（ＣａＰ
）における強い転移可能性と関連している。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的
な抗体を使用する、電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット免疫着色は前立腺組織
において明らかであり、非ＣａＰ患者よりもＣａＰ患者において著しく強いものであった
（Prostate Cancer Prostatic Dis.、２００５年；８巻（３号）：２６６〜７３頁）
。Diss, J.K.J.ら、Mol. Cell. Neurosci.（２００８年）、３７巻：５３７〜５４７
頁およびKis-Toth, K.ら、The Journal of Immunology（２０１１年）、１８７巻：
１２７３〜１２８０頁も参照されたい。
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛
について哺乳動物を処置する、または哺乳動物をその発症から保護するための方法であっ
て、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療
有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、その化合物が、１
つまたは複数の電位依存性ナトリウムチャネルの活性をモジュレートする方法を提供する
。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を処置す
る方法であって、その疾患または状態が、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および
精神疾患ならびにその組合せからなる群から選択され、その方法が、それを必要とする哺
乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡
像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒
和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の本発明の化合物（
その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許容される添加剤を
含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
この実施形態の１つの実施形態は、その疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼
痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛
、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、
慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷またはそれらの組合
せからなる群から選択されるものである。
この実施形態の他の実施形態は、その疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩ
Ｖ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱
感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連
する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、
関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオ
トニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低
下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族
性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身
性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による
虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択され
るものである。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防するのではなく処置する方法で
あって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物（そ
の立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療有効量の
本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物ある
いは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬学的に許
容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
この実施形態の１つの実施形態は、その疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛
、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、歯科疼痛
、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛
、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、
家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛または線維筋痛症およびその組合
せからなる群から選択されるものである。
この実施形態の他の実施形態は、その疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発神経障害、熱感
受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬
化症、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性
硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、ミオトニー、悪性高体温症、嚢胞性線維症、
仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合
失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん
、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷
によって引き起こされる虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選択され
る疾患または状態に付随するものである方法である。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオ
ンフラックスを阻害することによってその哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を処置
する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の
化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あ
るいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記し
たような治療有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体
またはその混合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとし
て）および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法で
ある。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を処置する方法であ
って、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施
形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的
に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療
有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混
合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬
学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを処置する方法であ
って、それを必要とする哺乳動物に、上記したような治療有効量の本発明の化合物の実施
形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物あるいは薬学的
に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）、または上記したような治療
有効量の本発明の化合物（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混
合物あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）および薬
学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物における細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを
通したイオンフラックスを減少させる方法であって、その細胞を、上記したような本発明
の化合物の実施形態（その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体またはその混合物
あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグとして）と接触させる
ステップを含む方法である。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において、第１の電位依存性ナトリウムチャネルを
第２の電位依存性ナトリウムチャネルよりも選択的に阻害する方法であって、その哺乳動
物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与するステップ
を含む方法である。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物の細胞において、ＮａＶ１．５と比
較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、阻
害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与するステップを含む方法で
ある。
哺乳動物における疾患および状態を処置することに関連して説明した上記実施形態のそ
れぞれについて、本発明は、そうした疾患および状態の処置における医薬品としての使用
のための式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して考慮する。
哺乳動物における疾患および状態を処置することに関連して説明した上記実施形態のそ
れぞれについて、本発明は、そうした疾患および状態の処置用の医薬品の製造のための式
Ｉの化合物またはその実施形態も関連して考慮する。
本発明の他の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレーションでの試験
化合物の効能の判定における、インビトロまたはインビボでのアッセイでの標準または対
照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中に、異なる原子質量または質
量数をもつ原子で置き換えられた１個または複数の原子をもつことによって同位体的に標
識化されている。そうした同位体で標識化された（すなわち、放射標識化された）式（Ｉ
）の化合物は本発明の範囲内であるものとする。式（Ｉ）の化合物中に取り込むことがで
きる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素
の同位体、例えばこれらに限定されないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４
Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６
Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。これらの同位体で標識化された化合物は、例
えば、ナトリウムチャネルへの作用の部位もしくは方式、またはナトリウムチャネル、特
にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することに
よって、その化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用である。特定の同
位体で標識化された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物お
よび／または基質組織の分布試験において有用である。放射性同位体の三重水素、すなわ
ち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、かつ検出
手段が整っているという点で、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置き換えは、より高い代謝的安定性に
よってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大または投薬
必要量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況においては好ましい可
能性がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置き換えは、基質受
容体占有率を試験するための陽電子放出トモグラフィー（Positron Emission Topograp
hy）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。同位体で標識化された式（Ｉ）の
化合物は一般に、当業者に公知の慣用的な技術によって、またはそれまで用いられた非標
識化試薬に置き換えて、適切な同位体で標識化された試薬を使用する、以下で示す実施例
において説明されているのと同様の方法によって調製することができる。
試験化合物
ナトリウムチャネルイオンフラックスを媒介する、特に阻害することにおける本発明の
化合物の評価は、本明細書で以下に説明するアッセイを用いて判定することができる。あ
るいは、ヒトの状態および疾患の処置における化合物の評価は、疼痛の処置における化合
物の効能を実証するための業界の標準動物モデルで確立することができる。官能検査で評
価できるある持続した期間にわたって再現性のある感覚欠損（異痛症、痛覚過敏症、およ
び自発性疼痛）をもたらす、ヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発されている。存
在する機械的、化学的および温度誘発性の異痛症および痛覚過敏症の度合いを確立するこ
とによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的条件をモデル化し、医学療
法の評価を可能にすることができる。
末梢性神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経における異所性活性は、疼痛の
行動兆候に対応している。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬および局
部麻酔薬リドカインの静脈内適用は、一般的な行動および運動機能に影響を及ぼさない濃
度で、異所性活性を抑制し、接触性異痛症を逆転させることができる（Mao, J.およびCh
en, L.L、Pain（２０００年）、８７巻：７〜１７頁）。これらのラットモデルにおいて
有効な用量の相対成長スケーリング（Allometric scaling）を、ヒトにおいて効果的で
あることが示されているものと類似した用量に翻訳する（Tanelian, D.L.およびBrose、
W.G.、Anesthesiology（１９９１年）、７４巻（５）：９４９〜９５１頁）。さらに、皮
膚貼付剤の形態で塗布されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、ヘルペ
ス後神経痛に対して、現在ＦＤＡにより承認されている治療法である（Devers, A.およ
びGlaler、B.S.、Clin. J. Pain（２０００年）、１６巻（３巻）：２０５〜８頁）。
本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネルモジュレート剤の特定のためのいく
つかの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルのモジュレーターの特定は、様
々なインビトロおよびインビボでのアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン
フラックス（例えばナトリウムまたはグアニジン）の測定、ナトリウム濃度の測定、第２
のメッセンジャーおよび転写レベルの測定を用いて、また、例えば電位感受性色素（volt
age-sensitive dye）、放射性トレーサーおよびパッチクランプ電気生理学を用いて評価
することができる。
１つのそうしたプロトコルは、化学的作用物質を、ナトリウムチャネルの活性をモジュ
レートする能力についてスクリーニングし、それによってその作用物質をモジュレート剤
として特定することを含む。
Beanら、J. General Physiology（１９８３年）、８３巻：６１３〜６４２頁およびL
euwer, M.ら、Br. J. Pharmacol（２００４年）、１４１巻（１号）：４７〜５４頁に
記載されている典型的なアッセイは、チャネルの挙動を試験するためにパッチクランプ技
術を使用する。そうした技術は当業者に公知であり、最近の技術を用いて、ナトリウムチ
ャネル挙動をモジュレートするそれらの能力について化合物を評価するための、低スルー
プットまたは中程度スループットアッセイへと発展させることができる。
試験化合物のスループットは、使用しようとするスクリーニングアッセイの選択におけ
る重要な考慮事項である。何十万もの化合物を試験しようとするいくつかの戦略では、低
スループットの手段を使用するのは望ましくない。しかし他の場合では、低スループット
は、限られた数の化合物間の重要な差を特定するのには十分である。しばしば、特定のナ
トリウムチャネルモジュレート化合物を特定するために、アッセイのタイプ（複数）を組
み合わせることが必要となる。
パッチクランプ技術を用いた電気生理学的アッセイは、Beanら、上記およびLeuwer, M
.ら、上記に記載されているように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特性
評価のための黄金基準（gold standard）として受け入れられるものである。１日当たり
２〜１０個の化合物を比較できる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法；１
日当たり２０〜５０個の貼付剤（すなわち、化合物）での自動化された中程度スループッ
トスクリーニング（ＭＴＳ）のために最近開発されたシステム；および、１日当たり１０
００〜３０００個の貼付剤（すなわち、化合物）での自動化された高スループットスクリ
ーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）からの技術が存在する。
１つの自動化パッチクランプシステムは、薬物発見の速度を加速するために平坦電極技
術を利用する。平坦電極は、従来のレコーディングに匹敵する、高抵抗の細胞付着シール
、続く安定な低ノイズの全細胞レコーディングを実現することができる。適切な装置はＰ
ａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ、Ｕｎ
ｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁物において自発的に成長する細
胞を含む様々な細胞系および培養技術は、シール成功率および安定性についてランク付け
される。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例え
ば、ＨＥＫおよびＣＨＯ）を、高密度懸濁培養に適合させることができる。
研究者が、チャネルの特定の状態、例えば開放状態、閉鎖状態もしくは休止状態を遮断
するか、または、開放状態から閉鎖状態へ、閉鎖状態から休止状態へもしくは休止状態か
ら開放状態への移行を遮断する化合物を特定できるようにする、他のアッセイを選択する
ことができる。当業者は一般にそうしたアッセイに精通している。
結合アッセイも利用可能である。デザインには、その両方がＨＴＳである、従来の放射
性フィルターベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ企業グループ（Ｈａｍｂ
ｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手できる共焦点ベースの蛍光システムが含まれる。
放射性フラックスアッセイも使用することができる。このアッセイでは、チャネルをベ
ラトリジンまたはアコニチンで刺激して開放させ、毒素で安定化された開放状態に保持し
、チャネル遮断薬を、イオン流入を防止するそれらの能力によって特定する。このアッセ
イは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジンイオンを使用す
ることができる。生体細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＆ Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプ
レートは、分離ステップを回避するものであり、ＨＴＳに適している。シンチレーション
プレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように進展させている。このアッセイの機
能的側面のため、情報内容はまずまず良好である。
さらに他のフォーマットは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪの一部門）から入手できるＦ
ＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を用いて、膜電位の再分配を測定する。この方
法は、遅い膜電位変化に限定されている。いくつかの問題が、化合物の蛍光バックグラウ
ンドからもたらされる可能性がある。試験化合物はまた細胞膜の流動性にも直接影響を及
ぼし、細胞内色素濃度の増大に至る可能性がある。それでも、このアッセイの機能的側面
のため、その情報内容はまずまず良好である。
チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定するために、ナトリウム色
素を使用することができる。この種のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関して非常
に高度な情報内容を提供する。このアッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する
。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用してＮａ流入を測定すること
ができる；すべて、Ｎａ応答性色素である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使
用することができる。スクリーンにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載さ
れていない。カルシウム色素も、このフォーマットにおいて可能性を有している。
他のアッセイでは、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定するために、ＦＲ
ＥＴベースの電位センサーを使用する。市販されているＨＴＳシステムには、やはりＡｕ
ｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能できる、ＦＲＥＴ色素と一緒に使用され
得るＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、
またはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が
含まれる。このアッセイは、電圧変化に対するサブ秒の応答を測定する。チャネル機能の
モディファイヤーを必要しない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化
のためのレシオメトリック（ratiometric）出力を提供する。このアッセイのいくらか安
価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから
のＦＲＥＴ色素と一緒に使用する。本明細書で開示される化合物を試験する他の方法もや
はり、当業者に容易に知られており入手可能なものである。
次いで、そのようにして特定されたモジュレート剤を、疼痛、特に慢性の疼痛または他
のがんおよび掻痒（痒み）などの他の状態を最少の有害事象で緩和するかどうかを判定す
るために、様々なインビボでのモデルで試験する。生物学的アッセイの部で以下に説明す
るアッセイは、本発明の化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。
一般に、本発明の化合物の効能は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）で表され
る。これは、所定の期間にわたって、標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害率を達
成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細
書で説明するパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学的アッセイで、１００ナノモル
濃度未満〜１０マイクロモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を示している。
本発明の他の態様では、本発明の化合物を、本明細書で開示する種々の疾患の処置、ま
たはその予防においてやはり有用である他の化合物を見出す比較目的のための例示的な薬
剤として、インビトロまたはインビボでの試験において使用することができる。
本発明の他の態様は、生物学的サンプルまたは哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、Ｎ
ａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６
、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を
阻害することに関し、その方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに式（Ｉ）の化合物または
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する、または式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）
の化合物を含む医薬組成物を前記生物学的サンプルと接触させるステップを含む。本明細
書で用いる「生物学的サンプル」という用語には、これらに限定されないが、細胞培養物
またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液
、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。
生物学的サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４
、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の
阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定
されないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの試験；な
らびに新規ナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産
物、同位体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ）および／または薬学的に許容さ
れる添加剤および本発明の１つまたは複数の化合物を含む本明細書で説明する医薬組成物
は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介疾患または状態の処置のための医薬品の調
製において使用することができる。
Ｄ．併用治療
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患および状態の処置において、１つもし
くは複数の本発明の他の化合物または１つもしくは複数の他の治療剤と、あるいはその任
意の組合せとして、有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、これ
らに限定されないが：
・ アヘン系鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルフ
ァノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフ
ェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メ
タドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
・ 非アヘン系鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン（acetomeniphen）、サリチレート（
例えばアスピリン）；
・ 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フ
ェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル（difl
usinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルル
ビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロ
フェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニ
トロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシ
カム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク；
・ 抗けいれん剤、例えばカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプ
ロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリン；
・ 抗うつ剤、例えば三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシ
プラミン（despramine）、イミプラミンおよびノルトリプチリン；
・ ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バ
ルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブ；
・ αアドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンフ
ァシン、デクスメデトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニルおよび４−アミノ−６
，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・ バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビ
タール、ブタルビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキ
シタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタ
ール、タルブタール、チアミラール（theamylal）およびチオペンタール；
・ タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタ
ゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオ
ン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（
トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリ
ニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｍ
Ｋ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）
または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］
−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・ セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセ
チン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フル
ボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラ
ム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シ
アノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾド
ンおよびフルオキセチン；
・ ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロ
フェプラミン、ミルタゼピン（mirtazepine）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモ
キセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物 ヒドロキシブプロ
プリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標）））、特に
選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボ
キセチンおよびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩剤鎮静剤／抗不安剤；
・ デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン
、ベンラファキシン代謝産物 Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロ
ミプラミン代謝産物 デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよ
びイミプラミン；
・ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
・ ５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
・ 代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・ 局部麻酔剤、例えばメキシレチンおよびリドカイン；
・ コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・ 不整脈治療剤、例えばメキシレチンおよびフェニトイン；
・ ムスカリン性アンタゴニスト、例えばトルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウ
ム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイ
プラトロピウム；
・ カンナビノイド；
・ バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシニフェラトキシン（resinferatoxin）また
はアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・ 鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラルフェナ
ゾン；
・ 抗不安剤、例えばベンゾジアゼピン、
・ 抗うつ剤、例えばミルタザピン、
・ 局所剤（例えばリドカイン、カプサイシン（capsacin）およびレシニフェラトキシン
（resiniferotoxin）；
・ 筋肉弛緩剤、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾ
キサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフェナドリン（orphrenadi
ne）；
・ 抗ヒスタミンまたはＨ１アンタゴニスト；
・ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
・ ５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
・ ＰＤＥＶ阻害剤；
・ Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ コリン作動性（ニコチン性（nicotinc））鎮痛剤；
・ α−２−δリガンド；
・ プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・ ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ ５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
・ ５−ＨＴ３アンタゴニスト
を含む他の治療剤と組み合わせて同時、逐次または別個に投与することができる。
そうした組合せを用いて処置および／または予防できるナトリウムチャネル媒介疾患お
よび状態には、これらに限定されないが、疼痛、中枢および末梢媒介の急性、慢性神経障
害ならびに疼痛に付随する他の疾患および他の中枢神経障害、例えばてんかん、不安症、
うつ病および双極性疾患；または心血管障害、例えば不整脈、心房細動および心室細動；
神経筋障害、例えば下肢静止不能症候群および筋麻痺または破傷風；脳卒中、神経外傷お
よび多発性硬化症に対する神経保護；ならびにチャネロパチー、例えば肢端紅痛症および
家族性直腸疼痛症候群が含まれる。
本明細書で用いる「組合せ（combination）」は、本発明の１つもしくは複数の化合物
および、１つもしくは複数の本発明の他の化合物または１つもしくは複数の追加の治療剤
の任意の混合または交換を指す。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は
、本発明の化合物の１つもしくは複数の治療剤との同時かまたは逐次的送達を含むことが
できる。文脈により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、他の治療剤と一緒にし
た本発明の化合物の剤形を含むことができる。文脈により別途明確にされていない限り、
「組合せ」は、他の治療剤とともに本発明の化合物の投与経路を含むことができる。文脈
により別途明確にされていない限り、「組合せ」は、他の治療剤とともに本発明の化合物
の処方物を含むことができる。剤形、投与経路および医薬組成物には、これらに限定され
ないが、本明細書で説明したものが含まれる。
以下の実施例を参照することによって、本発明はより完全に理解されよう。しかし、こ
れらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用する当業者
にガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態について記載しているが、
当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに様々な変更および修正も実施可能であ
ることを理解する。
記載する実施例の化学反応は、本発明の多くのその他の化合物を調製するのに容易に適
合可能であり、本発明の化合物の代替的調製法は、本発明の範囲内と考えられる。例えば
、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者にとって明白な修正により、例えば干
渉性官能基を適切に保護することにより、当技術分野において公知のその他の適する試薬
を利用することにより、例えば記載した試薬以外の当技術分野において公知のその他の適
する試薬を利用して干渉性官能基を適切に保護することにより、および／または反応条件
に通常の修正を加えることにより、首尾よく実施可能である。
下記の実施例では、別途明示しない限り、記載する温度はすべて摂氏である。市販試薬
は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等から購入し、別途明示しない限り更には
精製せずに使用した。下記の反応は、陽圧の窒素もしくはアルゴン下でまたは乾燥管（別
途記載がなければ）を用い、無水溶媒内で一般的に実施し、反応フラスコには、シリンジ
経由で基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを一般的に取り付けた。ガラス製
品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準
としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）ピークまたは残留非重水素化溶媒ピークを用いて、重
水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐ
ｍとして報告）内で取得した。ピークの多重度について報告する場合、下記の略号を用い
る：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線、ｂｒ（ブ
ロード化）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、
得られた場合、Ｈｚ（ヘルツ）として報告する。
試薬、反応条件、または機器を記載するのに用いられるすべての略号は、「標準的な略
号および略語リスト」に記載する定義と整合するように意図されている。本発明の化合物
それぞれの化学名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を用いて命名し
た。
本明細書の以下に記載するように、特定の最終化合物について、２１４ｎｍおよび２５
４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器、およびＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００
ａｍｕをスキャニングする質量分析装置を備えたＬＣ／ＭＳ法により分析した。
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
；移動相：Ａ 水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０
分間で５％〜９５％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
；移動相：Ａ 水（０．１％アンモニア）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜
９５％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
；移動相：Ａ 水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５
％Ｂ；流量：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．
８μｍ；移動相：Ａ 水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；
勾配：３％Ｂ（０．３分）、その後３〜９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；
流量：０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
本明細書で用いる略号は以下の通り：
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＤＣＭ
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン（dimethylaminopryidine）
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用変性アルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ 保持時間
ＳＣＸ−２ 化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登
録商標）シリカベース吸収剤
ＮＨ２カートリッジ 化学的に結合したアミノプロピル官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ
（登録商標）シリカベース吸収剤
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
（実施例１）
４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドの合成。
２−シクロプロピルエタノール（０．１７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２０
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次い
で室温に冷却した。２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
（ＷＯ２０１２００７８８３Ａ１）（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチ
し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物を溶出液としてヘ
キサン中１０〜６０％酢酸エチル（２％酢酸を含有する）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２ｇ、１９％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (brs, 1H), 7.58 (dd, J = 6.9
Hz & 11.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9 Hz & 12.1 Hz, 1H), 4.19 (
t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 0.88-0.74 (m,
1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.16-0.11 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１８．
１（Ｍ−１）。
（実施例２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成。
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン
−１−イルメタノールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ド（ＷＯ２０１２００７８８３Ａ１）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．２０ｇ、８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.10
(s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H),
3.72 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H); 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.3 (d, J = 2.0 Hz), 159.8 (d, JC-F =
255 Hz), 158.3 (d, JC-F = 11 Hz), 130.6 (d, JC-F = 4 Hz), 116.8
(d, JC-F = 3 Hz), 113.6 (d, JC-F = 14 Hz), 102.7 (d, JC-F = 28
Hz), 79.1, 41.2, 38.5, 36.4, 33.4, 27.3；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．６
、４１７．６（Ｍ＋１）。
（実施例３）
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドの合成。
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン
−２−オールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５５ｇ、４％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H),
2.08-2.03 (m, 4H), 1.84 (br s, 6H), 1.71 (br s, 2H), 1.55-1.51 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１、４０２．１（Ｍ−１）。
（実施例４）
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの合成。
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを（（１Ｓ，２
Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メタノー
ルに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−
クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、２％）：1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) δ12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.
25 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H),
2.47-2.37 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.94-1.65 (m, 5H), 1.48-1.37 (
m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162
.3 (d, J = 2 Hz), 159.8 (d, JC-F = 255 Hz), 158.1 (d, JC-F = 11
Hz), 130.7 (d, JC-F = 3 Hz), 116.6 (d, JC-F = 3 Hz), 113.7 (d,
JC-F = 14 Hz), 102.5 (d, JC-F = 28 Hz), 73.1, 41.9, 41.2, 40.1, 38
.8, 34.1, 26.5, 23.5, 23.1, 20.0, 17.4；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４
０４．１（Ｍ−１）。
（実施例５）
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを２−（アダマ
ンタン−１−イル）エタノールに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−
ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（
０．０４ｇ、５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (s, 1H), 7.73 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.9
Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.89 (br s, 3H), 1.66-1.51 (m, 14H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ162.3 (d, J C-F = 2 Hz), 159.9 (d, JC-F = 25
4 Hz), 158.1 (d, JC-F = 12 Hz), 130.7 (d, JC-F = 4 Hz), 116.5 (d,
JC-F = 3 Hz), 113.6 (d, JC-F = 14 Hz), 102.5 (d, JC-F = 28 Hz),
66.1, 42.1, 41.8, 41.2, 36.4, 31.3, 27.9；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２８．１
、４３０．１（Ｍ−１）。
（実施例６）
４−（（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールをアダマンタン
−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１４５ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H)
, 7.53 (dd, J = 6.8, 11.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.8, 12.3 Hz, 1
H), 3.68 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.71-1.58 (m, 12H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ−１）。
（実施例７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）オキシ）
ベンズアミドの合成
実施例１に記載した通りの手順に従い、２−シクロプロピルエタノールを（１Ｒ，２Ｒ
，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−３−オー
ルに、および２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−
クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、５％）。1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.
33 (d, J C-F = 12.6 Hz, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.71
-2.64 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H
), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
アダマンタン−１−イルメタノール（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルス
ルホキシド（４０ｍＬ）中混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（１．６８ｇ、１５．０ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて５−クロロ−
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．６２ｇ、６．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（
１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を
水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃
縮し、粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（０．２％酢酸を含有
する）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色
固体として得た（１．１７ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.10 (s
, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz 1H), 7.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.72
(s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H); 13C N
MR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.3 (d, J = 2.2 Hz), 159.8 (d, JC-F = 255
Hz), 158.3 (d, JC-F = 11 Hz), 130.6 (d, JC-F = 4 Hz), 116.8 (d,
JC-F = 3 Hz), 113.6 (d, JC-F = 14 Hz), 102.7 (d, JC-F = 28 Hz),
79.1, 41.2, 38.5, 36.4, 33.4, 27.3；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１４．１、４１
６．１（Ｍ−１）。
（実施例９）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）オキシ）
ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オ
ールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２７
ｇ、４５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.07 (s, 1H), 7.77 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.35
(s, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.6
1-1.56 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.14-1.09 (m, 4H), 0.98 (s, 3H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.3 (d, J = 2 Hz), 159.8 (d, JC-F = 254
Hz), 157.3 (d, JC-F = 11 Hz), 130.8 (d, JC-F = 3 Hz), 117.5 (d,
JC-F = 3 Hz), 113.7 (d, JC-F = 14 Hz), 104.0 (d, JC-F = 27 Hz),
78.6, 46.5, 43.7, 41.2, 40.5, 37.7, 34.6, 32.1, 27.1, 23.5, 20.5；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例１０）
５−クロロ−４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シク
ロプロピルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．２６ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s,1H),
7.78 (d, J = 7.5 Hz 1H), 7.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J
= 6.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 1H),
0.47-0.41 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ
162.3 (d, J = 2 Hz), 159.9 (d, JC-F = 254 Hz), 158.1 (d, JC-F =
11 Hz), 130.8 (d, JC-F = 3 Hz), 116.6 (d, JC-F = 3 Hz), 113.7 (
d, JC-F = 14 Hz), 102.5 (d, JC-F = 27 Hz), 70.3, 41.7, 33.5, 8.0,
4.5；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３３４．１、３３６．１（Ｍ−１）。
（実施例１１）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−フル
オロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．３７ｇ、５８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz,
1H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.82-1.76 (m, 6H),
1.61-1.52 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.3 (d, J = 2
Hz), 159.8 (d, JC-F = 254 Hz), 158.1 (d, JC-F = 11 Hz), 130.7 (d,
JC-F = 3 Hz), 116.8 (d, JC-F = 3 Hz), 113.8 (d, JC-F = 14 Hz),
102.6 (d, JC-F = 28 Hz), 92.5 (d, JC-F = 183 Hz), 77.6 (d, JC-F
= 1 Hz), 43.7 (d, J C-F = 18 Hz), 41.8 (d, J C-F = 17 Hz), 41
.2, 38.3 (d, J C-F = 10 Hz), 37.0 (d, J C-F = 2 Hz), 34.6 (d, J
C-F = 2 Hz), 30.3 (d, J C-F = 10 Hz)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３２．１
、４３４．１（Ｍ−１）。
（実施例１２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．３４ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.04-7.
94 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (s, 3H),
1.99 (br, 3H), 1.71-1.66 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９６．１、３９８
．１（Ｍ−１）。
（実施例１３）
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−（ア
ダマンタン−１−イル）エタノールに、および５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た
（０．４３ｇ、７１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.0
4 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.31
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.9
3 (br s, 3H), 1.70-1.55 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．８、４１３．
８（Ｍ＋１）。
（実施例１４）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）
−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズ
アミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを［（１Ｓ
）−ｅｎｄｏ］−（−）−ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．１８ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.68 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H),
3.43 (s, 3H), 2.50-2.23 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 1
H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H), 1.01-0.89 (m, 9H)；ＭＳ（ＥＳ
−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例１５）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（ｅｘｏ−１，７，７−
トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをイソボル
ネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１８ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.33-8.20
(m, 1H), 6.87-6.74 (m, 1H), 4.28-4.06 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.06-1.6
2 (m, 5H), 1.29-1.06 (m, 8H), 0.94 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 160.4 (d, JC-F = 248.69 Hz), 160.3 (d, JC-F = 3.43 Hz), 159.0
(d, JC-F = 12.21 Hz), 132.7 (d, JC-F = 3.20 Hz), 120.8 (d, JC-F
= 2.62 Hz), 109.9 (d, JC-F = 11.91 Hz), 101.3 (d, JC-F = 30.39 Hz)
, 87.1, 49.7, 47.2, 45.3, 42.0, 39.0, 33.8, 27.2, 20.2, 20.1, 11.7；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例１６）
５−クロロ−４−（（−３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３，５−
ジメチル−１−アダマンタンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．３７ｇ、４１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 3.75 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.33-1.07 (m, 12H),
0.81 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.2 (d, J = 1.8 Hz),
160.3 (d, 1JC-F = 255.7 Hz), 158.8 (d, JC-F = 11.1 Hz), 131.1 (d,
JC-F = 3.1 Hz), 117.3 (d, JC-F = 2.9 Hz), 114.0 (d, JC-F = 13.7
Hz), 102.9 (d, 2JC-F = 27.5 Hz), 79.1, 51.1, 45.4, 43.2, 41.7, 37.
7, 35.7, 31.0, 30.9, 29.1；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４２．１、４４４．１（Ｍ−
１）。
（実施例１７）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）メトキシ
）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−（ヒ
ドロキシメチル）−１−アダマントールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２５ｇ、２９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.3 Hz,
1H), 4.36 (br s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H
), 1.68-1.39 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）
。
（実施例１８）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−メト
キシアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２８ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz,
1H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 1.70
-1.55 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．０、４１６．０（Ｍ−ＯＣＨ３）。
（実施例１９）

４−（１−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを１−（ア
ダマンタン−１−イル）エタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．２２ｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.
04 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.24 (q,
J = 6.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.97 (brs, 3H), 1.72-1.56 (m, 12H)
, 1.16 (d, 6.2 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２８．１、４３０．１（Ｍ−１
）。
（実施例２０）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−ペンチルビシクロ
−［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４−ペ
ンチルビシクロ［２．２．２］−オクタン−１−イル）メタノール（特開２０１０−０８
３９３８、２０１０年４月１５日）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．１７ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.
10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
3.76 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.51-1.06 (m, 20H), 0.85 (t, J = 6.9
Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．２、４６０．１（Ｍ−１）。
（実施例２１）
５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘ
キシルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．０９１ｇ、２５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H),
7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (d,
J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.79-1.60 (m, 6H), 1.29-0.97 (m, 5H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．１（Ｍ−１）。
（実施例２２）
５−クロロ−４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シク
ロペンチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１０７ｇ、２９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1
H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12 (t
, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.80-1.71 (m,
4H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６２．１
、３６４．１（Ｍ−１）。
（実施例２３）
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−シク
ロヘキシルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．０５ｇ、１４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H)
, 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.17 (t, J
= 6.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.76-1.41 (m, 8H), 1.27-0.90 (m, 5H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
（実施例２４／２５）
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２
−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび５−ク
ロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル
）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを５−クロ
ロアダマンタン−２−オール（J. Am. Chem. Soc.、１９８６年、１０８巻、１５９８
頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（０．２
％酢酸を含む）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成
物を精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロア
ダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマン
タン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの純
粋な分離ジアステレオマーを得た。第１の溶出ジアステレオマーに関するデータ：無色固
体（０．２２ｇ、１９％）、（実施例２４）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.
05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.17 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.29-2.10 (m, 9H), 1.93 (d, J = 12.5
Hz, 2H), 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．０、４
３６．０、（Ｍ−１）。無色固体（０．１５ｇ、１２％）としても得られた第２の溶出ジ
アステレオマーも関するデータ：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H)
, 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.71 (m,
1H), 3.31 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.06 (brs, 3H), 1.97-1.93 (m,
2H) , 1.74 (brs, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３６．１、（Ｍ−１
）。
（実施例２６）
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘ
プチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．１２ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7
.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J
= 6.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.98-1.21 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３
７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
（実施例２７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）
−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンズ
アミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（＋）−
ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（
０．２５ｇ、３３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.13-8.0
6 (m, 1H), 6.64-6.47 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.52-
2.21 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 1H)
, 1.03-0.79 (m, 9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ−１）、４０４．１（Ｍ
−１）。
（実施例２８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、３８％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.45 Hz 1H), 7.22 (d,
J = 12.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.99 (br, 3H), 1.7
5-1.64 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．１、４４５．１（Ｍ−１）。
（実施例２９）
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマン
タン−２−オールに、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロ
ベンズアミド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２１ｇ、３８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.5 Hz,
1H), 4.81 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.08-2.03 (m, 4H), 1.84-1.71 (m,
8H), 1.54-1.50 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２９．２、４３１．２（Ｍ−１）
。
（実施例３０）
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成。
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ
，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノ
ールに、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドを
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミ
ド（実施例３１で調製した）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．２５ｇ、４５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s
, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95
(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.10-1.65 (
m, 6H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
（実施例３１）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，４−ジフルオロベンズアミ
ドの合成。
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３．４８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水ジ
クロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（５．２０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン
−４−アミン（５．０４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（
３．３７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌
した。次いで混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）でクエンチし、続いてジ
クロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化アンモニウム溶液（３ｘ３０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成
物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１．
２０ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.98-7.93
(m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 2.89 (s, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９７．
１、２９９．１（Ｍ−１）。
（実施例３２）
４−（（アダマンタン−１−イルメチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成。
１−（アミノメチル）アダマンタン（０．３１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．８５ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌混合物を６５℃で４８
時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和水性塩化アンモニウム
（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチ
ル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中メタノールの０〜１０％勾配で
溶出して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０６４ｇ、８％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 8.55-8.08 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 1H), 6.58-6.43 (m,
1H), 3.44 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.02 (br s, 3H), 1.81-1.46 (m,
12H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.5, 162.5 (d, 1JC-F = 255.0 H
z), 153.1 (d, JC-F = 11.8 Hz), 130.9 (d, JC-F = 3.2 Hz), 106.8, 10
6.2 (d, JC-F = 19.5 Hz), 99.6 (d, 2JC-F = 25.3 Hz), 55.7, 42.1, 40
.6, 36.9, 33.8, 28.2；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．８、４１６．８（Ｍ＋１）。
（実施例３３）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジン
−３−カルボキサミドの合成
ステップ１ ５，６−ジクロロニコチン酸の調製。
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および水性ＮａＯＨ
（２Ｎ、６．７５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ、４／１
／１）の混合溶媒中混合物を室温で０．５時間撹拌した。濃縮後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ
でｐＨ約２に酸性化した。得られた混合物をエーテル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機
層を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５，６−ジクロロ
ニコチン酸（８００ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミドの調製
５，６−ジクロロニコチン酸（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミ
ド（７７９ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＡＰ（１．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１
６時間撹拌した。水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮した。残留物
を１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ約５に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥した。有機層を濃縮して、５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチ
ンアミドを得た（７００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０［
Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジ
ン−３−カルボキサミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍ
ｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）アダマンチン（１８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ
）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を
加えた。次いで混合物を４５℃で７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えて
、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１、
Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＰＲＣ−ＯＤＳ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／
１０ｍｍ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、６−（アダマンタン−１−イ
ルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−３−カルボキサミドを得た
（２０ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．４５分、ｍ／ｚ：４
２３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.3
2 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.73-1.63 (m,
12H).
（実施例３４）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テト
ラメチルシクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製。
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤ
ＣＩ（０．４３８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２
０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（０．
２２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（
１０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、真空で濃縮して、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド（０．３８８ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−Ｈ］＋。該化合物は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／００７
８８３に記載されている通りに調製することもできる。
ステップ２
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールの調製：
２，２，３，３−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．５０ｍｍ
ｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍボランジメチルスル
フィド複合体（１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃に温め、
３時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。次いで
得られた混合物を濃縮し、濾過した。濾液を濃縮して、（２，２，３，３−テトラメチル
−シクロプロピル）メタノール（２５０ｍｇ、収率５６％）を油状物として得た。1H NM
R (500 MHz, CDCl3): δ 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.
02 (s, 6H), 0.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
ステップ３
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テ
トラメチルシクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの調製
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（８０ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間
撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１、Ｓｈｉｍ−
ｐａｃｋ ＰＲＣ−ＯＤＳ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／
Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−メトキシ）
ベンズアミド（２０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．１１分、ｍ／ｚ：２６８［Ｍ−１０９］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6): δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.04
(brs, 1H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.06 (s, 6H),
0.99 (s, 6H), 0.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, MeOH-d
4): δ 159.4 (d, J = 3.5 Hz), 133.9 (d, J = 2.1 Hz), 114.1, 104.2
, 103.9, 71.4, 41.7, 32.5, 24.2, 23.7, 17.4.
（実施例３５）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオ
キシ）ベンズアミドの合成。
ステップ１
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−４−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル
オキシ）ベンズアミドの調製
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で０．５時間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し
た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エ
チル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮
した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＰＲＣ
−ＯＤＳ ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ
３、１７分）により精製して、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−
４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド（４４
ｍｇ、収率３０％）および５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド（２１ｍｇ
、収率１４％）を得た。
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝３．９２分、ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H
NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (br s, 4H), 1.
68 (br s, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 164.5 (d, J = 2.1 H
z), 160.2, 158.2, 155.1(d, J = 8.9 Hz), 152.5, 138.9, 133.3, 132.0 (
d, J = 3.6 Hz), 130.6, 118.8, 118.1 (d, J = 3.4 Hz), 116.2, 107.0
(d, J = 2.8 Hz), 40.7, 28.8, 28.1, 22.6, 22.4.
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．０６分、ｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H
NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.21
(s, 3H), 2.79 (br s, 4H), 1.84 (br s, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-
d6): δ 165.4, 159.1, 157.1 (d, J = 3.1 Hz), 154.6 (d, J = 9.1 Hz
), 153.5, 138.4, 132.5, 131.3, 130.2, 118.8, 116.3, 113.1 (d, J = 18
.3 Hz), 107.6 (d, J = 22.1 Hz), 40.4, 28.8, 28.1, 22.7, 22.4.
（実施例３６）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−トリフルオロメチ
ル）シクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１−ト
リフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 12.16 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J
= 12.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 1.18-0.98 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：
３８８．０．１、３９０．０（Ｍ−１）。
（実施例３７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−
（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドおよび５−クロロ−２
−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロ
メチル）シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４−（ト
リフルオロメチル）−シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサ
ン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）の１５〜３０％勾配で溶出するカラムクロマ
トグラフィーにより２つの立体異性体を得た。第１の画分、５−クロロ−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シク
ロヘキシル）オキシ）−ベンズアミド、無色固体（０．０７ｇ、５％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 8.11(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d
, J = 13.8 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.31-2.03 (m,
4H), 1.69-1 .42 (m, 5H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１６．１、４１８．１（Ｍ
−１）。第２の画分、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（
（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミ
ド、無色固体（０．５９ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br
s,1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.71
(dd, J = 2.4, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.87-
1.56 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１６．１、４１８．１（Ｍ−１）。
（実施例３８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルの調
製
アダマンタン−１−イルメタノール（１２．４７ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量／重量％
、３．３０ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で２時
間撹拌し、続いて４−フルオロ−３−ブロモベンゾニトリル（１５．００ｇ、７５．００
ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を周囲温度で１７時間継続し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２０ｍＬ）によりクエンチした。揮発物を真空蒸発により除去した。残留物
を水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体（２１．００ｇ、８０
％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.78 (m, 1H), 7.56-7.51
(m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.02 (br s, 3H), 1.73-1.
55 (m, 12H).
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−
３−イル）ベンゾニトリルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（１．０４ｇ、
３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および（２−メト
キシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．９２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（３
０ｍＬ）中反応混合物を窒素により３回脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素に
よりさらに３回脱気した。得られた混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで反応物を周
囲温度に冷却し、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４６ｇ、３．００
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０９
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素により３回脱気し、９０℃でさらに７時間
加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水
およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）による残留物の精製により、標題化合物を
無色固体として得た（１．１１ｇ、９８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20-
8.16 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.
48 (s, 2H), 1.89 (br s, 3H), 1.68-1.35 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：
３７５．２、（Ｍ＋１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−
３−イル）ベンズアミドの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）
ベンゾニトリル（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）
および塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて３５％過酸化水素水溶液（５．３０ｍＬ、６１．６０ｍｍｏｌ）を１
滴ずつ加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、揮発物を真空蒸発により除去した。残
留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、標題化
合物を無色固体として得た（０．９７ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.18-8.15 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.54-7.50 (
m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.85 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s,
2H), 1.89 (br s, 3H), 1.68-1.37 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９３
．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−
３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）
ベンズアミド（０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶
液に、水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲
温度で２時間撹拌し、塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え
、撹拌を周囲温度で４６時間継続し、５％塩酸（１．０ｍＬ）を加えることによりクエン
チした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空で濃縮した。ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチルの勾配を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（０．１
３ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br s, 1H), 8.21-8.17
(m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.78-7.65 (m,1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.0
0-6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.90 (br
s, 3H), 1.69-1.31 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４６９．１、（Ｍ−１）。
（実施例３９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニト
リルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（６．９３ｇ、
２０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）お
よびリン酸カリウム（１９．１０ｇ、９０．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）お
よび水（５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１０分間通気し、テトラフルオロホウ酸トリシク
ロヘキシルホスフィン（０．７４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２
３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に１８時間
加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０
０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）中ですりつぶし（titrated）、固
体を濾過し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（５．７０ｇ、９２％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.82-6.
78 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.00-1.64 (m, 12H), 0.9
9-0.91 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋１
）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミ
ドの調製
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタ
ン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４８ｇ、９７％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.81-6.76 (m,1H
), 5.69 (br s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.04 (br s, 3
H), 1.90-1.67 (m, 12H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ：３２６．２（Ｍ＋１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３６ｇ、１８％）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 8.45 (br s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H),
6.85-6.80 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H),
2.02 (br s, 3H), 1.79-1.52 (m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.71-0.64 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０２．３（Ｍ−１）。
（実施例４０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドに、塩化メタンスルホニルを塩
化ジメチルスルファモイルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１９ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s,
1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 3.57
(s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02 (br s, 3H), 1.79-1.58
(m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：
４３１．２（Ｍ−１）。
（実施例４１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンズアミドの調製
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタ
ン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（１．８０ｇ、９８％）：1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.8
6 (br s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.02 (br s, 3H), 1.79-1.58 (m, 12H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６４．１、３６６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドの調製
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.88 (br s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 6.93-6.8
7 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.04 (br s, 3H), 1.81-1.53
(m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４４２．２、４４０．２（Ｍ−１）。
（実施例４２）
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４，４
−ジフルオロシクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題
化合物を無色固体として得た（０．３１ｇ、１５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.70 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2
H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ
−）ｍ／ｚ：３９８．１、４００．１（Ｍ−１）。
（実施例４３）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［３．５］ノナン
−７−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［
３．５］ノナン−７−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．１５ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6
9 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 13.8 Hz, 1
H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 11H), 1.
36-1.11(m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例４４）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［
３．５］ノナン−７−イルメトキシ）−ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ
［３．５］ノナン−７−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２６ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.61 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 13.5 Hz,
1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 1.89-1.65 (m, 11H),
1.35-1.04 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
（実施例４５）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［
２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ
［２．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.65-8.59 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 13.8
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 1.95-1.72 (m, 5H)
, 1.34-1.21 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.33-0.26 (m, 2H), 0.22-0.16
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１７．２、４１９．２（Ｍ−１）。
（実施例４６）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オクタ
ン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［
２．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２１ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.68 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 13.8 Hz,
1H), 3.89 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.96-1.71 (m, 5H),
1.33-1.19 (m, 2H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.33-0.26 (m, 2H), 0.23-0.15 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３８８．２、３９０．２（Ｍ−１）。
（実施例４７）
４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチル４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾエートの調製
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２５．４０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ
）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．８ｍＬ、１１．００ｍｍｏ
ｌ）を０℃で５分間にわたって加えた。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで０℃での
重炭酸ナトリウム（５．０ｇ）の緩徐な添加により中和した。固体を濾別し、酢酸エチル
（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として
得た（２４．７ｇ、９２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.60 (m, 2H)
, 3.91 (s, 3H).
ステップ２ （４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールの調製
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（１８．００、６７．２８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、メタノール（３．０ｍＬ、７４．
１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中４．０
Ｍ、３３．７ｍＬ、１３４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって加えた。反応混
合物を０℃でさらに１０分間、次いで周囲温度で２０時間撹拌し、５％水酸化ナトリウム
溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に０℃でゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、反応混
合物を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空で濃
縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６．００ｇ、９９％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 4.69 (s, 2H), 2.08 (s, 1H).
ステップ３ ４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロア
セトイミデートの調製
（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（３．９５ｇ、１６．
４９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）（０．５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に、トリクロ
ロアセトニトリル（２．５０ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって加え
、撹拌を０℃で４時間継続した。真空で濃縮した後、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、４−ブロモ−２−クロロ−５−フ
ルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートを無色固体として得た（５．８
０ｇ、９１％）：δ 8.49 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
ステップ４ １−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマ
ンタンの調製
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデ
ート（３．９５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（０．６５ｇ、４
．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）およびシクロヘキサン（３０ｍＬ）中溶液
に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた
。反応混合物を周囲温度で５６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添
加により反応をクエンチし、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分
離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により残留物を精製し、メタノールから再結
晶して、１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−オキシ）アダマン
タンを無色固体として得た（０．７０ｇ、４３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2
H), 2.16 (br s, 3H), 1.82-1.80 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 6H).
ステップ５ ４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタン（０
．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．２９ｇ、３．００ｍｍｏｌ
）、モリブデンヘキサカルボニル（０．２７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素で５分間パージし、
キサントホス（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、２
．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１
時間加熱し（３００ｐｓｉ）、次いで周囲温度に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）お
よび飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エ
チルの１０％〜３０％勾配）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た
（０．１２ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 8.
01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H),
3.41 (s, 3H), 2.18 (br s, 3H), 1.84-1.81 (m, 6H), 1.70-1.54 (m, 6H
)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１４．１、４１６．１（Ｍ−１）。
（実施例４８）
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマ
ンタンの調製
実施例４７ステップ４に記載した通りの手順に従い、１−アダマンタノールを２−アダ
マンタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（
１．０７ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 6.0 Hz,
1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2
.55-1.49 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７３．０、３７５．０（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例４７ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、１−（（４−ブロモ−２−
クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンを２−（（４−ブロモ−２−クロ
ロ−５−フルオロベンジル）オキシ）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．６８ｇ、８１％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 8.80 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J =
12.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.60 (br s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.11-1.5
0 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１４．２、４１６．２（Ｍ−１）。
（実施例４９）
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピル
ボロン酸（０．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．
００ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１
０分間通気し、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．１７ｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合
物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に
冷却した。５％水性塩酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で
抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）により
残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．１９ｇ、６２％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 3.60 (br s, 1H), 3.41 (s,
3H), 2.16-2.03 (m, 4H), 1.90-1.51 (m, 11H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.68-
0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４２０．３５（Ｍ−１）。
（実施例５０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息
香酸の調製
機械式撹拌機を取り付けた２Ｌ二口フラスコに入れた１−アダマンタンメタノール（２
８．５０ｇ、１７１．４０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中溶液
にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．１０ｇ、４２８．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁
液を周囲温度で３０分間撹拌した。５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３３．０
０ｇ、１７１．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分で加えた。この期間中に、混合物が熱
くなり（氷浴を使用せず）、黄色のゴム状固体が形成された。撹拌を２時間継続した。反
応混合物を冷水性塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、続いて２５％水性塩化アンモ
ニウム溶液（４００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水およびヘキサン／ジエチルエーテ
ル（３／１、容積／容積）の混合物で洗浄し、乾燥して、粗生成物（１Ｈ ＮＭＲにより
約７５％ｐ−置換および約２５％ｏ−置換；２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣにより９５％ｐ
−置換）を灰白色固体（３２ｇ、５５％）として得、これを更には精製せずに次のステッ
プに使用した。更なる１５ｇの薄黄色固体（ＨＰＬＣにより８７％）が濾液から得られた
。純生成物は、２−プロパノールからの再結晶により得ることができる：1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (
d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 12H
);
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息
香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（３０
．００ｇ、８８．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５
０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中懸濁液に、二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．６０ｇ、１８６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５
０℃で６時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．３０ｇ、９３．０１
ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で１７時間継続し、真空で濃縮した。残留物をメタノー
ル（１００ｍＬ）中ですりつぶし、固体を濾過により収集し、乾燥して、標題化合物を無
色固体として得た（２５．００ｇ、７１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H),
2.01 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 12H), 1.55 (s, 9H).
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１５．８０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．１６
ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３８．２０ｇ、１８０．００ｍｍｏｌ
）のトルエン（１６０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気を１０分間通気し、
テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（１．４７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）
および酢酸パラジウム（０．４５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反
応混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（１００ｍＬ）を
加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン中５％酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（１
３．８ｇ、８６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1
.78-1.61 (m, 12H), 1.55 (s, 9H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)
.
ステップ４ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ安息香酸の調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ
）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹
拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）中ですりつぶし、固体を
濾過により収集し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た（１０．１０ｇ、８５％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.
4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.04-1.92 (m,
4H), 1.71-1.58 (m, 12H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 2H).
ステップ５ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸（０．５２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびテトラヒドロ
フラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（０．４２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間
撹拌し、メタンスルホンアミド（０．２２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温
度で３６時間継続した。５％水性塩酸（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）により残
留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．４５ｇ、７０％）：1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 H
z, 1H), 6.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.
09-2.00 (m, 4H), 1.81-1.58(m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2
H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ−１）。
（実施例５１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを（
メチルスルファモイル）アミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（０．１７ｇ、３８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d,
J = 15.9Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.56 (d, J = 14.4Hz,
1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.76 (d, J = 5.4Hz,, 3H), 2.0
9-1.99 (m, 4H), 1.81-1.59(m, 12H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H
)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３５．３（Ｍ−１）。
（実施例５２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをア
ゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（０．１７ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br
s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.54 (d, J = 14.4Hz, 1H), 4.22
(t, J = 7.8Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.00-2.19 (m, 2H), 2.08-1.97 (m,
4H), 1.79-1.57(m, 12H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ：４６１．３（Ｍ−１）。
（実施例５３）
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４，４−
ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（０．４７ｇ、４２％）：1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6. 65 (d, J =
13.8Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.28 (br s, 2H), 2.05-1.8
7 (m, 5H), 1.78-1.66 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４５０．２、４５２．２
（Ｍ−１）。
（実施例５４）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）
−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．３２ｇ、８６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.69 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.53 (d, J = 14.1Hz, 1H)
, 3.59 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.28 (br s, 2H), 2.08-1.92 (m, 6H),
1.53-1.51 (m, 6H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ−１）。
（実施例５５）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５
］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドおよび２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］−オクタン−６
−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中酢酸エ
チル（０．２％酢酸を含有する）の１０〜３０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーにより２つの化合物を得た。第１の画分、
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５
］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミド、無色固体（０．２５ｇ、２８％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H)
, 6.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (s,
3H), 2.08-1.72 (m, 6H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 4H), 0.67-0
.62 (m, 2H), 0.33-0.15 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ−１）
。第２の画分、２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５］オク
タン−６−イルメトキシ）ベンズアミド、無色固体（０．１ｇ、１２％）：1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 8.71 (br s, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 6.84-6.79 (m,
1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.
91-1.69 (m, 5H), 1.30-1.16 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.33-0.15 (m,
4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５４．３（Ｍ−１）。
（実施例５６）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（０．０４ｇ、１３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d,
J = 15.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 14.4
Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2
H), 2.04-1.66 (m, 6H), 1.54-1.41 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.67-0.61
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例５７）
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘ
プチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．１２ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7
.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J
= 6.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.98-1.21 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３
７６．１、３７８．１（Ｍ−１）。
（実施例５８）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−ペンチルビシクロ
［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（４−ペ
ンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メタノールに置き換え、必要に応
じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４９％）：1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21
(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.51-1.06 (m,
20H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．２、４６０．
１（Ｍ−１）。
（実施例５９）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）オ
キシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎ
ｓ−４−イソプロピルシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、３６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 12.8 Hz
, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.75-1.71 (m,
2H), 1.48-1.13 (m, 6H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ３９０．１、３９２．１（Ｍ−１）。
（実施例６０）
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ
−２−エン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｒ
，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）メタ
ノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１
５ｇ、３７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.76 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.71-5.70 (m ,1H), 4.
64 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 1.10-1.08
(m, 1H), 0.76 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１、４０２．３（Ｍ−１
）。
（実施例６１）
５−クロロ−４−（（３−クロロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３−クロ
ロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．２６ｇ、２９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
2.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H
), 3.82 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 8H), 1.65-1.54 (m, 6H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４８．０、４５０．０（Ｍ−１）。
（実施例６２）
５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘ
キサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．０３ｇ、９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 7.73 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H),
3.95-3.88 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H)
, 1.54-1.27 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４８．１、３５０．１（Ｍ−１）。
（実施例６３）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（ト
リフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎ
ｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じ
て変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７８ｇ、４１％）：1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H),
2.29-2.18 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 5H), 1.36-1.09 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）。
（実施例６４）
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ
，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノ
ールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８
ｇ、２０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.76 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.3
5 (s, 3H), 2.57-2.04 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.61-1.48 (m, 1H),
1.18 (s, 3H), 1.00 (m, 3H), 0.99-0.95 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０
２．１、４０４．１（Ｍ−１）。
（実施例６５）
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの調製
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（６．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）およびピロリ
ジン（１５．０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、アセトン（
２２．９ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間の加熱還流の後、溶媒を除去し、残留
物にＨＣｌ（２．０Ｎ、１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を加え、次いで混合
物をＥｔＯＡｃ（１５０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル
＝６／１で溶出）により精製して、標的化合物（２．５６ｇ、３３％）を黄褐色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．１［Ｍ−Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, CD
Cl3): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H
), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
ステップ２ ２，２−ジメチルクロマン−７−オールの調製
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏ
ｌ）およびＨＣｌ（濃、１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を０℃で１０分間撹
拌し、次いで亜鉛粉末（３００ｍｇ）をゆっくり加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶
媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラム
フラッシュ（falsh）（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中２８％〜３５％ＭｅＣＮ）により精製
して、２，２−ジメチルクロマン−７−オールの標的生成物（２９０ｍｇ、６２％）を黄
褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．１［Ｍ−Ｈ］＋；1H-NMR (5
00 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.5,
2.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.69 (t, J
= 13.5, 7.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 13.5, 7.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)
.
ステップ３ ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル
）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２，２−ジメチルクロマン−７−オール（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、４−（
ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１ｍｇ、０
．５９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のアセトン（
３０ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡ
ｃ（１５０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを更には精製せずに次のステップに使
用した（２９０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル
）−２−フルオロ安息香酸の調製
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フ
ルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびトリフルオ
ロ酢酸（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除
去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相コンビフラッシュ（co
mbiflash）（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１５％〜１９％ＭｅＣＮ）により精製して、５−
クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ
安息香酸の標的生成物（１００ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ：３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ ５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル
）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの調製
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フ
ルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジメチル（スルファモイル）アミン（
２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣ
ｌ（２．０Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相コ
ンビフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１５％〜２５％ＭｅＣＮ）により精製して、
標的生成物（１１．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ
：ＲＴ＝５．５７分、ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4,
): δ 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.87
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz
, 2H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
（実施例６６）
５−クロロ−４−（シクロヘプチルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロ
ヘプチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．０８ｇ、２０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H),
7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.94 (d,
J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.00-1.25 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４０５．１、４０７．１（Ｍ−１）。
（実施例６７）
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファ
モイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シ
クロヘキシルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．０９ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1
H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (t
, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.76-1.60 (m, 7H), 1.54-1.42 (m,
1H), 1.28-1.11 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．１
、４０７．１（Ｍ−１）。
（実施例６８）
５−クロロ−４−（２−シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロ
ヘキシルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．１１ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H),
7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (d,
J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.84-1.62 (m, 6H), 1.30-1.04 (m, 5H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９１．１、３９３．１（Ｍ−１）。
（実施例６９）
５−クロロ−４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをシクロ
ペンチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．１２ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H),
7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 (d,
J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H)
, 1.65-1.51 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７７．１、３
７９．１（Ｍ−１）。
（実施例７０）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４
−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルスルファモイル）−２
，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをｔｒａｎ
ｓ−４−イソプロピルシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.5 Hz
, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.75-1.71
(m, 2H), 1.50-1.20 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 H
z, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．１、４２１．１（Ｍ−１）。
（実施例７１）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４
−（（４−イソプロピルシクロヘキシル）−オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シ
クロペンチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１１ｇ、２９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1
H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (t
, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.82-1.74 (m,
4H), 1.65-1.43 (m, 4H), 1.24-1.09 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９１．１
、３９３．１（Ｍ−１）。
（実施例７２）
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２
−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミ
ドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマン
タン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベ
ンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、アダマンタン−１−イルメタノールを５−クロロア
ダマンタン−２−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、ヘキサン中酢酸エチル（
０．２％酢酸を含有する）の１０〜５０％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより２つのジアステレオマーを得た。５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，
５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）−２−フルオロベンズアミドおよび５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２ｒ
，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミド。第１の溶出ジアステレオマーに
関するデータ：無色固体（０．０２ｇ、１４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.76 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.5 Hz,
1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.10 (brs,
3H), 1.96-1.92 (m, 2H) , 1.77 (br s, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．
１、４６５．１（Ｍ−１）。第２の溶出ジアステレオマーに関するデータ：無色固体（０
．００３ｇ、２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.75 (
d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 12.3Hz, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H),
2.87 (s, 6H), 2.35-2.11 (m, 9H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．１、４６５．１（Ｍ−１）。
（実施例７３）
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フル
オロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メ
タノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１２ｇ、２９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.72 (d,
J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H),
2.87 (s, 6H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.56 (m, 1H), 1.
18 (s, 3H), 1.00-0.92 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（
Ｍ−１）。
（実施例７４）
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フル
オロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）−２−フ
ルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチル（スルファモイル）アミン（２
３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。混
合物をＨＣｌ（２．０Ｎ、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生
成物を逆相コンビフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中１８％〜２５％ＭｅＣＮ）によ
り精製して、標的生成物（３５．４ｍｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７８分、ｍ／ｚ：４５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500
MHz, MeOH-d4,): δ 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz
, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H),
6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2
H), 2.71 (s, 3H), 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H).
（実施例７５）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［５．５］ウンデ
カン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［
５．５］ウンデカン−３−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．０８ｇ、２０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06
(s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
4.68-4.61 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H)
, 1.38-1.23 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１６．２、４１８．２（Ｍ−１）。
（実施例７６）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［４．５］デカン
−８−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［
４．５］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．０６ｇ、１５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s
, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.69
-4.61 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 8H), 1
.45-1.31 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０３．１（Ｍ−１）。
（実施例７７）
ｃｉｓ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフ
ルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（ｃｉｓ
−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メタノールに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１４％）：1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (
d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.2
9-2.18 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 8H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４３０．１、４３２．１（Ｍ−１）。
（実施例７８）
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−スルファモイルベンズアミドの
合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−スルファモイルベ
ンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６
，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１５％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.58 (s, 2H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 5H), 1.48-1.3
4 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０３．２、
４０５．２（Ｍ−１）。
（実施例７９）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［
５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ
［５．５］ウンデカン−３−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73
(s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.68-4.60 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H)
, 1.39-1.21 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５．２、４４７．２（Ｍ−１）。
（実施例８０）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（スピロ［
４．５］デカン−８−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをスピロ
［４．５］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（０．０６ｇ、１４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73
(s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.
68-4.61 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 8H),
1.44-1.32 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。
（実施例８１）
５−クロロ−４−（２−シクロブチルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シ
クロブチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１２ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H)
, 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.08 (t,
J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2
H), 1.89-1.63 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７７．２、３７９．２（Ｍ−１）。
（実施例８２）
５−クロロ−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−シ
クロヘキシルプロパン−１−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75
(s, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.35-1.1
1 (m, 6H), 0.94-0.88 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．２、４２１．２（
Ｍ−１）。
（実施例８３）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４
−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４−（
トリフルオロメチル）シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．０２ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.6 Hz
, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.18-2.10
(m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４
５．１、４４７．１（Ｍ−１）。
（実施例８４）
ｃｉｓ−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（
（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４−（
トリフルオロメチル）シクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．０２ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.75 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 12.5 Hz
, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.03-1.93 (m,
2H), 1.72-1.53 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５．２、４４７．２（Ｍ−１
）。
（実施例８５）
５−クロロ−４−（２−シクロヘプチルエトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−シ
クロヘプチルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１１ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1
H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (t
, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.76-1.35 (m, 13H), 1.29-1.17 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１９．１、４２１．１（Ｍ−１）。
（実施例８６）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（３−フ
ルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−フ
ルオロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、３５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.3 Hz
, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.30 (br s, 2H), 1.87-1.76 (m,
6H), 1.61-1.52 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６１．１、４６３．１（Ｍ−１）
。
（実施例８７）
４−（２−（アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールをアダマ
ンタン−１−イルエタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．１５ｇ、３３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s
, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.18
( t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.93-1.88 (br s, 3H), 1.70-1
.54 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５７．２、４５９．２（Ｍ−１）。
（実施例９０）
５−クロロ−４−（３−シクロペンチルプロポキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−シ
クロペンチルプロパン−１−オールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．２２ｇ、５４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
4.14 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.86-1.70 (m, 5H), 1.64
-1.40 (m, 6H), 1.14-1.02 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．２、４０７．
２（Ｍ−１）。
（実施例９１）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（４−ペ
ンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（４−
ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノールに置き換え、必要に応
じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、５１％）：1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19
(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.53-1.48 (m,
6H), 1.38-1.06 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４８７．２、４８９．２（Ｍ−１）。
（実施例９２）
５−クロロ−４−（（３−クロロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを３−ク
ロロアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.3 Hz,
1H), 3.82 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.22 (br s, 2H), 2.14-2.02 (m, 6
H), 1.70-1.55 (s, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．１、４７９．１（Ｍ−１）。
（実施例９３）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（１−フ
ルオロシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（１−
フルオロシクロヘキシル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．０８ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
1.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 12.3 Hz, 1H
), 4.24 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.7
2-1.50 (m, 7H), 1.37-1.24 ( m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０９．１、４１１
．１（Ｍ−１）。
（実施例９４）
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（トリフルオロメチ
ル）シクロブチル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１−（
トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.
4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.19-2.09
(m, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ
−１）。
（実施例９５）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（１−（
トリフルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを（１−
（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1
2.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.19-2.0
8 (m, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（
Ｍ−１）。
（実施例９６）
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）−２−フル
オロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
合成手順は、実施例７４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２０
分、ｍ／ｚ：４６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s,
1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H),
6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
, 2.54 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.24
(s, 6H).
（実施例９７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（２，２−ジメチルクロ
マン−６−イルオキシ）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
合成手順は、実施例７４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４８
分、ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.66 (d,
J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 2H),
6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.67 (t
, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
1.19 (s, 6H).
（実施例９８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（モルホリ
ノスルホニル）−ベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．
１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１
４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、モルホリン−
４−スルホンアミド（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合
物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続い
て酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をヘキサン中酢酸エチル（０
．２％酢酸を含有する）の１０〜６０％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、２０％）：1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06 (d, J =
6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.9
8-1.94 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H),
0.87 (s, 3H); MS (ES-) m/z 397.2, 399.2 (M - 1)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３９９．１、４０１．１（Ｍ＋１）；
（実施例９９）
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドを１Ｈ−イ
ミダゾール−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．０７ｇ、１５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72
(s, 2H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J
= 12.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.74-1.63 (m, 12H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２、４６８．２（Ｍ−１）。
（実施例１００）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチ
ルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドをＮ−メチ
ルスルファミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た
（０．０７ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.7
2-7.66 (m, 2H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.55 (d,
J = 4.8 Hz, 3H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H); MS (ES-) m
/z 429.3, 431.3 (M - 1)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ＋１
）；
（実施例１０１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例９８に記載した通りの手順に従い、モルホリン−４−スルホンアミドをアゼチジ
ン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．０８ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1
H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.05 (t
, J = 7.7 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.99 (br s, 3
H), 1.75-1.64 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５５．３、４５７．３（Ｍ−１）
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．２、４５９．２（Ｍ＋１）。
（実施例１０２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドの合成
実施例９８に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−
５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（
トリフルオロメチル）安息香酸に、およびモルホリン−４−スルホンアミドをメタンスル
ホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．１１ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.25-8.
19 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H),
1.99 (br s, 3H), 1.75-1.63 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ
−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。
（実施例１０３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例９８に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−
５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（
トリフルオロメチル）安息香酸におよびモルホリン−４−スルホンアミドをアゼチジン−
１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．０５ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H),
8.26-8.22 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3
.76 (s, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.63 (m, 12H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋
１）。
（実施例１０４）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル
）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（３−（
５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−アダマンタン−１−イル）メタノールに
置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、３
３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.
5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 3H),
2.45 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 8H), 1.80-1.66 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４９６．３、４９８．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．２、５００．２（
Ｍ＋１）。
（実施例１０５）
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］
ヘプタン−２−イル）−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｒ
，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタ
ノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１
６ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.76 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz
, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.94-1.65
(m, 5H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ４０２．３、４０４．３（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２、４０６
．２（Ｍ＋１）。
（実施例１０６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−オキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−（（
ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル）オキシ）アゼチジン−１−スルホンアミドに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２９ｇ、４０％
）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７１７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：７１５．４
（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）−オキシ）アゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０
ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ
、１．６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌した。混合物を水性塩酸溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（
１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をヘキサン中酢酸エチル（０．２％酢酸を含
有する）の１０〜１００％勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０７ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz
, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J
= 13.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.1
4-4.09 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H),
1.75-1.67 (m, 12H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．４（Ｍ−１）。
（実施例１０７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息
香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１
．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）
のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気を１０分間通気し、
トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ
）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃に２４時間加熱し、次いで周囲温度
に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、
合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残
留物をヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製
して、粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息
香酸の調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリ
フルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真
空で濃縮した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中ですりつぶし、固体を濾過し、乾燥して
、標題化合物を薄黄色固体として得た（２ステップで１．５ｇ、７３％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.
96-6.81 (m, 2H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.62 (s, 2H),
3.34 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３
３１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３２９．４（Ｍ−１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息
香酸の調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸（１．
００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（０．１０ｇ）の酢酸エチ
ル（１５０ｍＬ）中混合物に水素バルーンを取り付けた。反応混合物を周囲温度で４２時
間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドにより濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した
。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物
を灰白色固体として得た（０．７５ｇ、７４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.80 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 5.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.
75-1.63 (m, 12H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３
．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 13.
1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H),
1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ−１）
。
（実施例１０８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−エチル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−エチル−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをアゼ
チジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．１６ｇ、５９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s
, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.08
-4.01 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.12 (
m, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz,
3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４９．３
（Ｍ−１）。
（実施例１０９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フ
ルオロアゼチジン−１−イル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを３−
フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.4 Hz
, 1H), 5.49-5.43 (m, 0.5H), 5.30-5.24 (m, 0.5H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4
.26-4.13 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 12H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．１、４７７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７
３．２、４７５．２（Ｍ−１）。
（実施例１１０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−フル
オロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．２３ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
1.80 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H
), 5.48-5.42 (m, 0.5H), 5.29-5.23 (m, 0.5H), 4.43-4.30 (m, 2H), 4.25-4
.12 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 12H), 0.
94-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１
）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ−１）。
（実施例１１１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル
スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプ
ロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１９ｇ、７１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H)
, 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13. 1 Hz, 1H), 3.65 (s
, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 4 H), 1.75-1.66 (m, 12 H),
1.13-1.10 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ−１）。
（実施例１１２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをシク
ロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１３ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s,
1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.73
(s, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3 H), 1.75-1.64 (m, 12 H), 1
.15-1.11 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４２．１、４４４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ４４０．２、４４２．２（Ｍ−１）。
（実施例１１３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをピロリジ
ン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１７ｇ、８５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1
H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 (s
, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 16H), 0.93
-0.87 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋１）
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．３（Ｍ−１）。
（実施例１１４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（３，３−ジフ
ルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３，３−
ジフルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題
化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.01 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 4.58 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.08-1.99 (m, 4H
), 1.75-1.67 (m, 12H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９７．３（Ｍ−１）。
（実施例１１５）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−
シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをｔｅｒｔ
−ブチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１７ｇ、７３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1
H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s
, 2H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H), 1.38 (s, 9H), 0.93-0.87
(m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−１）。
（実施例１１６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをエタンス
ルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（
０．１７ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.14
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H),
3.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H), 1.
24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４
．３（Ｍ−１）。
（実施例１１７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メト
キシエチル−スルファモイルアミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．２４ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
53 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 (s,
2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.
08-1.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.69-0.64 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３
（Ｍ−１）。
（実施例１１８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−メト
キシアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．２２ｇ、７６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
1.69 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H
), 4.21-4.13 (m, 3H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 3H),
2.08-1.99 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 12H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．
４（Ｍ−１）。
（実施例１１９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
モルホリノスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをモルホリ
ン−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１５ｇ、５９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1
H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65-3.6
2 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H),
0.93-0.87 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ
＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ−１）。
（実施例１２０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２
−メトキシエタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．４６ｇ、６８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.71-8.60 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 3.91-3.74 (m,
4H), 3.56 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.83-1.64 (m,
12H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．
３（Ｍ＋１）。
（実施例１２１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（２−ヒドロキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−
（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．１２ｍＬ、１
．２９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（１ｍＬ）中溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間、周囲温度で１時
間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチした
。混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を塩化メチレン（２ｘ
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの１０％〜
７５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色固体
として得た（０．０７ｇ、２５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (br. s
, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.86-
3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.84-1.
63 (m, 12H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
：４５２．３（Ｍ＋１）。
（実施例１２２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メ
トキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを２−
メトキシエタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．０５ｇ、９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68-
8.54 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 6.74-6.62 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 4H)
, 3.59 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.85-1.64 (m, 12H)；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ−１）、４６０．３（Ｍ−１）。
（実施例１２３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−ヒ
ドロキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１２１に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベン
ズアミドを４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−
（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、１５％）：1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.74-8.61 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 4.2
3-4.08 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H),
2.12-1.96 (m, 3H), 1.86-1.62 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ−
１）、４４６．３（Ｍ−１）；
（実施例１２４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）
−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ （Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−スルホ
ンアミドの調製
（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン（４．５０ｇ、２１．７
ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（
１００ｍＬ）中混合物を７２時間還流した。反応物を真空で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの３０％〜１００％勾配）による残留物の精製により、
標題化合物を無色固体として得た（３．８０ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 7.27-7.24 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.39 (s,
2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.18-3.10
(m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ２８５．３（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ
−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホ
ニル）ベンズアミドの調製
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、メタンスルホンアミドを（Ｓ）−３
−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、４７％）：ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０７．１、６０９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６０５．３
、６０７．３（Ｍ−１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ
−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
。
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ
）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベン
ズアミド（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）および水（２
ｍＬ）中混合物に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．０
８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え
、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を短いケイ素ゲルカラムにより濾
過し、ヘキサン中酢酸エチルの５％〜６０％勾配で溶出して、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．０８ｇ、５５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H)
, 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.07 (brs
, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.23-3.19
(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93-1.63 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．
２、４８９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．３、４８７．３（Ｍ−１）。
（実施例１２５）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル
）スルホニル）ベンズアミドの調製
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを（Ｓ）−
３−（（４−メトキシベンジル）−オキシ）ピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え
、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３１ｇ、８４％）：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６１１．３（Ｍ−１
）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミ
ドの調製
実施例１２４ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０４ｇ、１７％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J =
12.9 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3
.55-3.48 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.93-1.63 (m,
14H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．
２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ−１）。
（実施例１２６）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メ
トキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドを５−ク
ロロ−２−フルオロ−４−（（３−メトキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．０６ｇ、４２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
89 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H),
3.73 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.07-1.98
(m, 1H), 1.70-1.56 (m, 12H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ−１
）。
（実施例１２７）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メ
トキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび２−フルオロ−４−（（３−フ
ルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの
合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドを無色固体として得た（０．０９ｇ、３５％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s,
2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 6H), 1.62-1.58 (m, 6H), 0.94-0
.88 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋１）；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３８．３（Ｍ−１）。２−フルオロ−４−（（３−フルオロアダ
マンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドも無色固体と
して得た（０．０２ｇ、８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H)
, 7.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.33
(s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.61-1.54 (m, 6H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ−１）。
（実施例１２８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息
香酸の調製
１−アダマンタンメタノール（２．４０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスル
ホキシド（２０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８６ｇ、４３．３
０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。５−クロロ−２，４−ジフ
ルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５０℃で７２
時間撹拌した。反応混合物を冷水性塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、続いて２５
％水性塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。固体を濾過により収集し、水およ
びヘキサン／ジエチルエーテルの混合物（３／１、容積／容積）で洗浄した。酢酸エチル
およびヘキサンからの粗生成物の再結晶により、標題化合物をベージュ色固体として得た
（０．７７ｇ、１７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.
0 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H),
1.75-1.66 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ−１）。
（実施例１２９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−メチルベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸に、およびメタンスルホンアミドをアゼ
チジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．０６ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s
, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04
(t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.19-2.14 (m, 5H), 1.99 (s, 3
H), 1.75-1.66 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ
−）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ−１）。
（実施例１３０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル）ベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−
（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、
２．００ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２５ｇ、２．００ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロ酢酸３
−（スルファモイルアミノ）プロピル（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を
周囲温度で７２時間継続した。炭酸ナトリウム溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を加え、周囲温度
で４時間撹拌し、ｐＨ＝１となるように水性塩酸（３Ｎ）を加え、酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し
た。逆相カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１１ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1
H), 7.66 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.9
Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.43-3.37 (m, 2
H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 14H), 0.93-0.8
7 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ−１）。
（実施例１３１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチル−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブ
チル）ベンゾニトリルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリル（３．２０ｇ、
９．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、イソ
プロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中溶液（１．３Ｍ
、１５．０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌
し、シクロブタノン（１．５２ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で２時
間継続し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル
（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチルの１
０％〜２５％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（アダマン
タン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゾニトリルを無色
固体として得た（２．３４ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.53
(m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.59-2.36
(m, 4H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.84-1.61 (m, 13H).
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリ
ルの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−ベ
ンゾニトリル（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中冷却（０
℃）撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．４ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、続いてトリ
フルオロ酢酸（２．３ｍＬ、２９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５
時間撹拌し、１Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を塩化メチ
レン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中酢酸エチル
の５％〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（アダマ
ンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリルを定量的収量（０．９５
ｇ）で無色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋１）；
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンズアミド
の調製
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタ
ン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．８８ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３４０．３（Ｍ＋１）；
ステップ４ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−シクロブチル−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）−ベンズアミドの調製
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−３−シクロブチルベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を
行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 3.80-
3.65 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.24-2.
00 (m, 6H), 1.94-1.61 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋１）；
（実施例１３２）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−ブロモベンゾニトリルの調
製
実施例３８ステップ１に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノー
ルをアダマンタン−２−イルメタノール（J. Am. Chem. Soc.、２０１２年、１３４巻
（２号）、６７５頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（１．３２ｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.79 (m, 1
H), 7.62-7.54 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.36-2.27
(m, 1H), 2.06-1.74 (m, 12H), 1.68-1.58 (m, 2H);
ステップ２ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニト
リルの調製
実施例３９ステップ１に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−ブロモベンゾニトリルを４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−
ブロモベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．６８ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８．３（Ｍ＋１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミ
ドの調製
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを４−（アダマンタ
ン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンゾニトリルに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．６２ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋１）；
ステップ４ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（メ
チルスルホニル）−ベンズアミドの調製
実施例３８ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−２−イルメトキシ）−３−シクロプロピルベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更
を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.95
-6.87 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2
.21-2.08 (m, 1H), 2.05-1.74 (m, 12H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.02-0.91 (m,
2H), 0.74-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．３（Ｍ＋１）；
（実施例１３３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
ステップ１ １−（（４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）アダマンタン
の調製
４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（１．３５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、メタン
スルホン酸アダマンタン−１−イルメチル（Fr. Demande、２９０９０９０、２００８年
５月３０日）（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１
４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を６５℃で１６時間
、１２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈
し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中
酢酸エチルの５％〜１０％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１
−（（４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）アダマンチンを無色固体とし
て得た（１．７ｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）−ベンズアミドの調製
実施例４７ステップ５に記載した通りの手順に従い、１−（（４−ブロモ−２−クロロ
−５−フルオロベンジル）オキシ）−アダマンタンを１−（（４−ブロモ−２，５−ジク
ロロフェノキシ）メチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．０９ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.42 (s, 3H
), 2.09-2.01 (m, 3H), 1.83-1.64 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．２（
Ｍ−１）、４３２．２（Ｍ−１）。
（実施例１３４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（１−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に、およびメタンスルホンアミドを１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、３３％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.2
1-7.14 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.57
(m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２．２（Ｍ＋１）、４８４．２（Ｍ＋１）。
（実施例１３５）
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−Ｎ−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを４，４
−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）アダマンタンに置き換え、必要に応じて変更を
行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 8.16-8.03 (m, 1H), 6.73-6.60 (m, 1H), 3
.63 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 5H), 1.8
1-1.66 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ−１）、４８１．１（Ｍ−１）
。
（実施例１３６）
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−ノ
ルボルナンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１７ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.54 (m, 1
H), 8.12-8.01 (m, 1H), 6.77-6.61 (m, 1H), 4.15-3.67 (m, 2H), 3.01 (s,
6H), 2.49-2.21 (m, 3H), 2.10-1.74 (m, 1H), 1.64-1.05 (m, 6H), 0.83-0
.71 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ−１）、４０５．２（Ｍ−１）。
（実施例１３７）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（オクタ
ヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−５−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを２−ト
リシクロ［５．２．１．０｛２，６｝］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 8.70-8.58 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 6.70-6.58 (m, 1H),
4.27-4.09 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.28 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H),
2.02-1.65 (m, 6H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.36-1.17 (m,
1H), 1.13-0.90 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋１）、４３３．
１（Ｍ＋１）；
（実施例１３８）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン
−２−イルメタノール（J. Am. Chem. Soc.、２０１２年、１３４巻（２号）、６７５
頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４
ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.57 (m, 1H), 8.13-8.03
(m, 1H), 6.82-6.67 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.37-2.2
7 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 11H), 1.69-1.54 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４
４３．２（Ｍ−１）、４４５．２（Ｍ−１）；
（実施例１３９）
５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ
，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）
オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
２，４−ジフルオロベンズアミドに、およびアダマンタン−１−イルメタノールを［（１
Ｓ）−ｅｎｄｏ］−（−）−ボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.64 (s, 1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 6.67-6.43 (m, 1H), 4.47-4.25 (m, 1
H), 3.03 (s, 6H), 2.55-2.20 (m, 2H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.51-1.19 (m,
2H), 1.19-0.74 (m, 10H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ−１）、４３３．
２（Ｍ−１）。
（実施例１４０）
５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを３，３−
ジメチルシクロヘキサノール（Can. J. Chem.、１９８０年、５８巻（１８号）、１９
９３年）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１４ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.17-8.00 (
m, 1H), 6.78-6.55 (m, 1H), 4.55-4.33 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.12-2.02
(m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1
.06-0.94 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−１）、３７８．１（Ｍ−１
）。
（実施例１４１）
５−クロロ−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを４，４−
ジメチルシクロヘキサノール（J. Am. Chem. Soc.、２００９年、１３１巻（１号）、
２５１頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．２４ｇ、４５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.68 (s, 1H), 8.17-8.03 (m, 1H), 6.78-6.61 (m, 1H), 4.45-4.30 (m
, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.38-1.17
(m, 2H), 1.01-0.95 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ−１）、３７
８．１（Ｍ−１）。
（実施例１４２）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをアダマン
タン−２−イルメタノール（J. Am. Chem. Soc.、２０１２年、１３４巻（２号）、６
７５頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
２２ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.22-7.99 (
m, 1H), 6.88-6.62 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.38-2.26
(m, 1H), 2.07-1.71 (m, 11H), 1.69-1.51 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
１６．１（Ｍ＋１）、４１８．１（Ｍ＋１）；
（実施例１４３）
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを２−ノル
ボルナンメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．３２ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.
15-8.05 (m, 1H), 6.82-6.61 (m, 1H), 4.16-3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 3H),
2.58-2.15 (m, 3H), 2.12-1.74 (m, 1H), 1.69-1.05 (m, 6H), 0.95-0.62 (
m, 1H) ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ−１）、３７６．１（Ｍ−１）；
（実施例１４４）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（オクタヒドロ−１Ｈ−
４，７−メタノインデン−５−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをトリシク
ロ［５．２．１．０｛２，６｝］デカン−８−オールに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.76-8.57 (m, 1H), 8.18-7.95 (m, 1H), 6.78-6.51 (m, 1H), 4.2
9-4.10 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2
.02-1.65 (m, 6H), 1.65-1.38 (m, 3H), 1.36-1.16 (m, 1H), 1.13-0.87 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４００．１（Ｍ−１）、４０２．１（Ｍ−１）。
（実施例１４５）
４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ
−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをｅｘｏ−
ノルボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．３３ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.14
-8.04 (m, 1H), 6.73-6.59 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2
.56-2.49 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.76-1.49 (m,
4H), 1.32-1.11 (m, 3H)：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−１）、３６２．
１（Ｍ−１）；
（実施例１４６）
４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（＋）−
ｅｎｄｏ−２−ノルボルネオールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．３５ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (
s, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 1H), 4.76-4.61 (m, 1H), 3.42
(s, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 2H), 1
.75-1.30 (m, 5H), 1.23-1.11 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ−１
）、３６２．１（Ｍ−１）；
（実施例１４７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）
−１，３，３−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベン
ズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（１Ｒ）
−エンド−（＋）−フェンキルアルコールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.66 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1
H), 3.42 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.68-1.45 (m,
3H), 1.34-1.03 (m, 8H), 0.83 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ
＋１）、４０６．１（Ｍ＋１）；
（実施例１４８）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをＤ−メン
トールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２
４ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.25-7.97 (m,
1H), 6.81-6.60 (m, 1H), 4.23-3.98 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.20-2.03
(m, 2H), 1.83-1.44 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 6H), 0.7
9-0.69 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）、４０８．１（Ｍ＋１）
；
（実施例１４９）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ
，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ
）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（（２ｓ
，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−
イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．１５ｇ、３５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7
.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J
= 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 3H),
1.75-1.30 (m, 9H), 1.04-1.00 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１４．１、４１
６．１（Ｍ−１）。
（実施例１５０）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ニコチンアミドの合成
ステップ１ ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸の調製
１−アダマンチルメタノール（５．３２ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロ
ニコチン酸（６．１４ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（
８．３ｇ、７３．６０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中混合物を
窒素中で８０℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００
ｍＬ）および１．０Ｍ水性塩酸（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を１．０
Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、
標題化合物を白色固体として得た（４．３２ｇ、４２％）；1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 13.23 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.00-1.88 (m, 3H), 1.71-1.50 (m, 12H)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３２０．３、３２２．３（Ｍ−１）。
ステップ２ ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸メチルの
調製
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸（４．２０ｇ、１３
．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
（５．００ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．１０ｍｍ
ｏｌ）およびメタノール（１．０５ｍＬ、２６．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００
ｍＬ）中溶液を窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エ
チル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｍ水性塩酸／ブラインの１：１（容積／容積
）混合物（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中１０％酢酸エチルにより溶出
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（
１．９０ｇ、４３％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.62 (m, 1H), 8.1
9-8.16 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.78-
1.62 (m, 12H).
ステップ３ ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸
メチルの調製
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロニコチン酸メチル（１．２９ｇ
、３．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、リ
ン酸カリウム（３．２６ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘ
キシルホスフィン（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（５０ｍＬ）および脱気水（５ｍＬ）中混合物を窒
素下で７時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希
釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、珪藻土により濾過し、真空で濃縮した。残留物
をヘキサン中５％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を白色固体として得た（１．１７ｇ、８９％）；1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.9
5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 12H), 0.99
-0.91 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４２．２２（Ｍ＋
１）。
ステップ４ ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸
の調製
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸メチル（１
．１７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ、１３．７０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を２時間還
流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性
塩酸（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得、これを更なる特徴付けなしに使用した。ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５ ６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ニコチンアミドの調製
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸（０．４３
ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．６２ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中溶液を窒素下で３０分間還流した。反応混
合物を周囲温度に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（
０．５９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（０．５４ｇ、３．９３
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性塩酸（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン
中３０％酢酸エチル（０．２％酢酸を含有する）により溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３１ｇ、５８％）；1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.07-1.
98 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 12 H), 0.98-0.90 (m, 2H
), 0.76-0.70 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１５１）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メタンスルホニル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−イル］メトキシ｝ベンズアミドの合成
ステップ１ ３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の０℃の乾
燥ＴＨＦ中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、２．５Ｍ）を１滴ずつ加えた。０℃で３
０分間撹拌した後、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を０℃でさらに１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１で溶出
）により精製して、標的化合物（１３０ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (500 MHz, C
DCl3) δ 4.77 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.11 (br s,
1H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.79 (d, J = 3
.0 Hz, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ステップ２ ３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−
８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ボラ
ン−ＴＨＦ錯体（４．７ｍＬ、１Ｍ）の溶液を加え、得られた反応物を室温で４８時間撹
拌した。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（５．４ｍＬ、２Ｍ）および過酸化水素
溶液（１．８ｍＬ、３５％）で処理した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を酢
酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＳＧＣ（石油エーテル
／酢酸エチル＝２０／１で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（０．９ｇ、９０
％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．９［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ３ ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノールの調製
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびジオキ
サン中ＨＣｌ（２Ｎ、５．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で
濃縮して、所望の生成物（粗製物３００ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステッ
プに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９．７［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ４ ８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタン−３−イル］メタノールの調製
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノール（３００ｍｇ、２．４
ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６６０ｍ
ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール
（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で
希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＳＧＣ
（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出）により精製して、所望の生成物を得た（
１８０ｍｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ５ ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メタンスルホニル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ
，５Ｓ）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−３−イル］メトキシ｝ベンズアミドの調製
（８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジ
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およ
びカリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合
物を室温で１６時間撹拌した。反応を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機層を真空で濃縮し、残留物を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中
２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２２．５ｍｇ、２３％
）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１２分、ｍ／ｚ：４７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01(d, J =
12.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 5H), 3.06-3
.00 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H).
（実施例１５２）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸の調製
１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１１．３ｇ、５０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（３０
ｍＬ、２Ｍ）を１滴ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、乾燥ＣＯ２を加え、混合物
を室温でさらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（４．７ｇ、４９％）。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７．０［Ｍ−Ｈ］−。
ステップ２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホンアミド（７６０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌
した。反応を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で１に調整し、得ら
れた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残
留物を石油エーテルおよび酢酸エチルで再結晶して、所望の生成物（１．６ｇ、粗）を得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０
．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）お
よびアゾジイソブチロニトリル（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタ
ン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ
、１０％）によりクエンチし、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物を更には精製せずに次のステップに使用した（１
．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンズアミドの調製
４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、逆相
コンビフラッシュ（０．１％ギ酸中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標的化合
物（７．７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．１２分、ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.80
(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74-2.70
(m, 4H), 1.80-1.77 (m, 4H).
（実施例１５３）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テト
ラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
の調製
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、１−
エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３８ｇ、２．２
９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２０ｇ、３．４４ｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホンアミド（０．２２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、５
−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３８８ｇ
、９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ−Ｈ］＋
。
ステップ２ （２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールの調製
２，２，３，３−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．５０ｍｍ
ｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド錯体
（２．０Ｍ、１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃に温め、３
時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた
混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メ
タノール（２５０ｍｇ、５６％）を油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.02 (s, 6H), 0.54 (t,
J = 8.0 Hz, 1H).
ステップ３ ５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，
３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの調製
（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（４８ｍｇ、０．３７ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１２４ｍｇ
、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間撹拌した後、５−クロロ−２，４−ジフ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ
）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰ
ＬＣ（０．１％ギ酸中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を白色固体
として得た（７ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分、ｍ／ｚ
：２６８．１［Ｍ−１０９］＋；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (br s,
1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 4.18 (d, J = 7.
0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.10 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 0.74 (t, J =
7.5 Hz, 1H).
（実施例１５４）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（２，２，３，３−テト
ラメチルシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの合成
合成手順は、実施例１５２と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝６．０
９分、ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 7.76 (
d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.67 (t,
J = 13 Hz, 2H), 2.51-2.47 (m, 5H), 1.50 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 0.9
3 (s, 6H).
（実施例１５５）
５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミ
ドの合成
合成手順は、実施例１５２と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３
４分、ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 7.75 (
d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2
H), 2.46-2.42 (m, 5H), 1.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H).
（実施例１５６）
５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベン
ズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００
ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−オール（１０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１
．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を濃縮し、ＳＧＣ（１００／１〜２５／１の石油エーテル／酢酸エチルで
溶出）により精製して、所望の化合物（２２０ｍｇ、８５％）を得た。
ステップ２ ５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．
５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室
温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を更には精製せずに次のス
テップに使用した（０．２２ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ−Ｈ
］＋。
ステップ３ ５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−
フルオロベンズアミドの調製
５−クロロ−４−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−イルオキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジ
メチル（スルファモイル）アミン（３２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶
液を室温で１６時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）によりクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ）に
よりｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、
逆相コンビフラッシュ（０．１％ギ酸中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）により精製して、所望
の生成物（１４．６ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：
ＲＴ＝６．４７分、ｍ／ｚ：４６６．９［Ｍ−Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4)
δ 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.91 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5
.03 (s, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.64 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H
), 1.46 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H).
（実施例１５７）
５−クロロ−４−（（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フルオロベン
ズアミドの合成
合成手順は、実施例１５６と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．６
１分、ｍ／ｚ：４６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d
, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (t,
J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.99 (s
, 6H).
（実施例１５８）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（トリフ
ルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘ
キシル）メトキシ）安息香酸の調製
（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（３．２０ｇ、１７．５７
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（４．９０ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹
拌した。５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３．３８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）
を反応混合物に加え、撹拌を２時間継続した。反応混合物を５％水性塩酸溶液でｐＨ＝１
に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸
エチル）による残留物の精製により、ｏ−置換位置異性体を含有する標題化合物（５．２
０ｇ、８３％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ３５５．２、３５３．２（Ｍ−１）。
ステップ２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘ
キシル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−
メトキシ）安息香酸（５．２０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジ
ン−４−アミン（０．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中
溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６０ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を５０℃で６時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｇ、
２１．９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で１７時間継続し、真空で濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、標題化合物
を得た（４．３７ｇ、７２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.97-1.88 (m
, 3H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.48-1.23 (m, 2H).
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−
メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、シクロプロ
ピルボロン酸（１．３７ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．１５ｇ、４
７．８１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．３
９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、窒素
雰囲気下で酢酸パラジウム（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１
００℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）による
残留物の精製により、標題化合物を得た（３．７０ｇ、８３％）：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
4.07 (s, 2H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.55 (s, 9H),
1.48-1.24 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H).
ステップ４ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸の調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキ
シル）−メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物
を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をヘキサン（１０ｍＬ）中で
すりつぶし、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（２．２０ｇ、６９％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1
2.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 5H), 1.5
0-1.21 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ３６１．１（Ｍ＋１）。
ステップ５ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（
１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘ
キシル）メトキシ）安息香酸（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０
ｍＬ）中撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（０．２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２８
ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、メタンスルホン
アミド（０．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１７時間継続した。
５％水性塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による残留物の精製により、標題化合物を無色固体
として得た（０．２７ｇ、６２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s,
1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.12
(s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 5H), 1.48-1
.23 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４３６．２（Ｍ−１）。
（実施例１５９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．３０ｇ、６３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s,
1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.23
(t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.05-1.89 (
m, 3H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.66
-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ−１）。
（実施例１６０）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−ス
ルホニル）−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズ
アミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−フ
ルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．２７ｇ、５４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.70 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 14.1 Hz,
1H), 5.39-5.13 (m, 1H), 4.52-4.32 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.31-2.20
(m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 3H), 0.9
4-0.87 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９５．１（Ｍ−１）
。
（実施例１６１）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−
（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．２４ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J =
15.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.1 Hz,
1H), 4.12 (s, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.76-1.63 (m
, 5H), 1.48-1.23 (m, 5H), 1.69-1.08 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.65-
0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
６４．１（Ｍ＋１）。
（実施例１６２）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）−スルホニル）−４
−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メ
トキシエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．０３ｇ、６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.1 Hz
, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.03-1.88 (m,
3H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.48-1.28 (m, 3H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.65-0
.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
８２．０（Ｍ＋１）。
（実施例１６３）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）−４−（（１−
（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを（メチ
ルスルファモイル）アミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．２２ｇ、６５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J
= 15.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.1 Hz
, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H),
2.04-1.88 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 5H), 1.50-1.27 (m, 3H), 0.94-0.86 (
m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ−１）。ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３．０（Ｍ＋１）。
（実施例１６４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（
トリフルオロメチル）−シクロペンチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロ
ペンチル）メトキシ）安息香酸の調製
（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノール（２．８０ｇ、１６．６５
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（４．５０ｇ、４０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間
撹拌した。５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（３．２０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ
）を反応混合物に加え、撹拌を２時間継続した。反応混合物を５％水性塩酸溶液でｐＨ＝
１に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢
酸エチル）による残留物の精製により、ｏ−置換位置異性体を含有する標題化合物（５．
００ｇ、８８％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ３３９．２、３４１．２（Ｍ−１）。
ステップ２ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロペンチル）メトキシ）ベンズアミドの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−
メトキシ）安息香酸（０．３４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中
撹拌溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０
．２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．３
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、アゼチジン−１−スル
ホンアミド（０．２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１７時間継続し
た。５％水性塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およ
びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による残留物の精製により、標題化合物を無色
固体として得た（０．２２ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br
s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4
.22 (br s, 4H), 4.03 (s, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H),
1.89-1.70 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．０、４６１．０（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５７．１、４５９．１（Ｍ−１）。
（実施例１６５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−
（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．３
９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸
カリウム（２．５５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）および水（１．０
ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気を１０分間スパージし、テトラフルオロホウ酸トリシクロ
ヘキシルホスフィン（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０５
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１００
℃に９６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。５％水性塩酸（２０ｍＬ）を加え、混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢
酸エチルの１０％〜３０％勾配）による残留物の精製により、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．１１ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J =
16.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.1 Hz, 1H
), 4.23 (t, J = 7.5Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1
.94 (m, 3H), 1.89-1.70 (m, 6H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．１（Ｍ−
１）。
（実施例１６６）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（ｔｒａｎｓ−
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例１６５に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロペンチル）
メトキシ）ベンズアミドを５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−
（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンズアミドに
置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２４ｇ、５
７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 16.2 Hz,1H), 7.61 (
d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H),
3.39 (s, 3H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.83-1.55 (m, 6H), 0.97-0.89 (m, 2
H), 0.66-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ−１）；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋１）。
（実施例１６７）
５−クロロ−４−（（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）オキシ）メチ
ル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ １−ブロモ−５−クロロ−４−（（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシク
ロヘキシル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゼンの調製
４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデ
ート（４．００ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロ
ヘキサノール（１．２１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびシク
ロヘキサン（２５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ、０．１
４ｍｍｏｌ）を０℃（0?C）で加えた。反応混合物を周囲温度で５６時間撹拌し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで塩化メチレン（１００
ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）による残留物
の精製およびメタノールからの再結晶により、標題化合物を無色固体として得た（０．５
４ｇ、１７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.11-1.86 (m, 6H), 1.72-1
.59 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
ステップ２ ５−クロロ−４−（（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）
−オキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
１−ブロモ−５−クロロ−４−（（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル
）−オキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メタ
ンスルホンアミド（０．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（０
．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ
）のジオキサン中混合物に窒素を５分間スパージし、キサントホス（０．０５ｇ、０．０
９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に
加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１時間加熱し（３００ｐｓｉ）、次
いで周囲温度に冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２０
ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの１０％〜３０％勾配）によ
る残留物の精製により、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、２８％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.42 (s, 3H
), 2.11-1.89 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ
／ｚ４１２．１、４１４．１（Ｍ−１）。
（実施例１６８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［
３．５］ノナン−７−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
スピロ［３．５］ノナン−７−イルメタノール（０．５８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の無
水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．０５ｇ、
９．３５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−（アゼチ
ジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアミド（１．１７
ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を周囲温度で２時間継続した。混合物
を０℃に冷却し、５％水性塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をヘキサン中１０〜４０％酢酸
エチル（０．２％酢酸を含有する）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．６０ｇ、３６％）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 6.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.82 (d,
J = 6.3 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 11H), 1.35-1.24
(m, 2H), 1.18-1.05 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５．１、４４７．１（Ｍ＋
１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．２、４４５．２（Ｍ−１）。
（実施例１６９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
スピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１６５に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロペンチル）
メトキシ）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−
フルオロ−４−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換え
、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、１９％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J
= 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz,
4H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09-2
.00 (m, 1H), 1.90-1.63 (m, 10H), 1.36-1.10 (m, 5H), 0.96-0.89 (m, 2H)
, 0.69-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ−１）。
（実施例１７０）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（２−（４，４−
ジフルオロシクロヘキシル）エトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−エトキシ
）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸エチル（１．４４ｇ、７．００ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）および無水メタノール（０．６ｍＬ）中溶液
に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中４Ｍ、３．５ｍＬ、１６．００ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、混合物を２時間加熱還流した。次いで混合物を０℃に冷却し、ガスの
発生が止まるまでメタノールでクエンチした。溶液を周囲温度に温め、水（５０ｍＬ）に
注加した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗アル
コール（０．９８ｇ）を得、これを無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し、５−
クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ
）および炭酸セシウム（４．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃
で２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ
２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１
０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た（０．６８１ｇ、２９％）：1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.
1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.77-1.62
(m, 5H), 1.57 (s, 9H), 1.42-1.29 (m, 4H).
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エ
トキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−クロロ−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エトキシ）−２−フル
オロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン−水（容
積／容積２０：１、１０．５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２２７ｇ、
２．６０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．０６４
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．６５８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物に窒素ガスを１０分間スパージし、さらに５分間超音波処理した。酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で
１００℃で１６時間加熱した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、次いで追加のシクロプ
ロピルボロン酸（０．２２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロ
ヘキシルホスフィン（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）
（０．０２１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を１００℃に加熱し、さらに
２４時間撹拌した。次いで溶液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルとともに珪藻土により濾
過した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％酢酸
エチル）により精製して、標題化合物を得た（０．１７３ｇ、２５％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1
H), 1.88-1.61 (m, 7H), 1.57 (s, 9H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.92-0.86 (m,
2H), 0.66-0.61 (m, 2H).
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（２
−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−エトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調
製
５−クロロ−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エトキシ）−２−フル
オロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタ
ン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。次いで溶液を真空で濃縮した。粗固体を更には精製せずに次のステップ
に直接持ち越した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ−１）。
粗酸を無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
および４−ジメチルアミノピリジン（０．１１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
周囲温度で５分間撹拌した。アゼチジン−１−スルホンアミド（０．０９ｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に加え、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）
で希釈し、５％水性塩酸（２ｘ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層
を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を
得た（２ステップで０．０５ｇ、２５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (
d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.
3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
2.35-2.22 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.92-1.28 (m, 8H), 1.45-1.28 (m,
2H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５９．
２（Ｍ−１）。
（実施例１７１）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（トリフ
ルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１６５に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−
メトキシ）ベンズアミドを５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−
（（１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）−メトキシ）ベンズアミドに置き換
え、必要に応じて変更を行った。逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、標題化合物を得た
（０．０４７ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br s, 1H)
, 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.23 (s,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.07-1.02
(m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９４
．１（Ｍ−１）。
（実施例１７２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）−メトキ
シ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（１−メチルシクロヘキシル）メタノール（４．９８ｇ、３８．８０ｍｍｏｌ）および
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．６７ｇ、８３．１０
ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２５．１
４ｇ、７７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次
いで混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドにより濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄
した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％酢酸
エチル）により精製して、標題化合物を得た（６．２６ｇ、４４％）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H
), 3.70 (s, 2H), 1.57 (s, 9 H), 1.52-1.31 (m, 10H), 1.08 (s, 3H).
ステップ２ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）
メトキシ）安息香酸の調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン−水（容積／容積２０：１
、２１ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（４．３７ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）、シクロ
プロピルボロン酸（０．５８１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリ
シクロヘキシルホスフィン（０．１６８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分
間超音波処理し、次いで窒素を１０分間スパージし、酢酸パラジウム（０．０５３ｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌
した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注加した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し
た。得られた粗固体をヘキサンを用いてすりつぶして、標題化合物を得た（０．６２ｇ、
４４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1H), 7.33 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.06-1.9
6 (m, 1H), 1.48-1.17 (m, 10H), 1.04 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.61
-0.56 (m, 2H).
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）
安息香酸（０．１５２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液
に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１５
０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１４０ｇ、１．１０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでアゼチジン−１−
スルホンアミド（０．１０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１６時間撹拌
した。反応混合物を５％水性塩酸に注加し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中１０％〜２５％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た
（０．１５ｇ、７１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br s, 1 H)
, 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (t,
J = 7.7 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.49-1.23 (m, 1
0H), 1.04 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ−１）。
（実施例１７３）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スル
ホニル）−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１７２ステップ３に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を得た（０．１４ｇ、５８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71
(d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.
09-1.99 (m, 1H) 1.55-1.25 (m, 10H), 1.09 (s, 3H), 0.97-0.90 (m, 2H),
0.69-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ−１）。
（実施例１７３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［
２．５］オクタン−１−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
スピロ［２．５］オクタン−１−イルメタノール（HuangおよびForsyth、Tetrahedron
、１９９７年、５３巻、１６３４１頁に従って調製）（０．４０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）
の無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．
８１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反
応混合物に、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２，４−ジフルオ
ロベンズアミド（０．９０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。混合物を１
Ｍ水性塩酸に注加し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）に
より精製して、標題化合物を得た（０．４９ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.81 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J =
12.5 Hz, 1H), 4.35-4.31 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J =
7.7 Hz, 5H), 2.17 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.77-0.94 (m, 11H), 0.57-0
.55 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.30 (t, J = 4.7 Hz, 1H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ４２９．２０（Ｍ−１）。
（実施例１７４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
スピロ［２．５］オクタン−１−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１６５に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロペンチル）
メトキシ）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−
フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−１−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換
え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、７％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 6.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 3.86
(t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H
), 1.79-1.18 (m, 10H), 1.14-1.04 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.77-0.58
(m, 3H), 0.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ
−１）。
（実施例１７５）
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−アダマンタノール（３．０９ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシ
ド（４０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（
６．５６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．２０ｇ、４０．５１ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで溶液を周囲温度に冷却し
、２−アダマンタノール（０．５１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の追加の部分を投入し、反応
混合物を７０℃でさらに２４時間加熱した。２−アダマンタノール（０．４９ｇ、３．２
１ｍｍｏｌ）および（０．５１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をそれぞれさらに４８時間にわた
って加えることにより、この過程を２回反復した。混合物を周囲温度に冷却し、水（３０
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１
００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶し、次いでメタノールを用いてすりつ
ぶして、標題化合物を得た（１．６３ｇ、１６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.49 (br
s, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.99-1.68 (m, 10H), 1.57 (s, 9H).
ステップ２ ４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスル
ホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチルのトルエン−水（容積／容積２０：１、２０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボ
ロン酸（０．５７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４．１０ｇ、１９．
３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にアルゴンを５分間スパージし、次いでテトラフルオロ
ホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸パラ
ジウム（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を１１０℃で１６時間加
熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、真空で濃縮して、粗生成物を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 2
.18-2.04 (m, 6H), 1.94-1.81 (m, 9H), 1.56 (s, 9H), 0.92-0.86 (m, 2H),
0.67-0.62 (m, 2H).粗生成物を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオ
ロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、真空で濃縮して、粗
カルボン酸を得た（１．０２ｇ、７２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (
d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H),
2.20-1.70 (m, 12H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.96-0.90
(m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).粗カルボン酸（０．３４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無
水ジクロロメタン（２７ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．３０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、アゼチジン−
１−スルホンアミド（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１６時
間継続した。次いで混合物を塩酸の５％水溶液に注加し、層を分離し、水層をジクロロメ
タン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を蒸留水（２０ｍＬ）およびブ
ライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製し
て、標題化合物を得た（０．１１ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6
5 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J =
14.8 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.74 Hz, 4H), 2.32-
2.07 (m, 7H), 2.01-1.79 (m, 8H), 1.62-1.58 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H)
, 0.71-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ−１）。
（実施例１７６）
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルス
ルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１７５ステップ２に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
得た（０．１５ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 16
.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H),
4.53-4.48 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 5H), 2.00 (s, 1
H), 1.97-1.78 (m, 7H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.17-1.10
(m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３
２．２（Ｍ−１）。
（実施例１７７）
４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１７５ステップ２に記載した通りの手順に従い、シクロプロパンスルホンアミド
をメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を得た（０．
２０ｇ、４３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 16.3 Hz, 1
H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53-4.4
7 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.20-1.79 (m, 12H), 1.09 (s, 3H), 0.98-0.91
(m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ−１）。
（実施例１７８）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシ
クロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メタノール（３．０５ｇ、１８．
５６ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０２５８５７、２０１２年）、炭酸セシウ
ム（１２．０９ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７０ｍ
Ｌ）中混合物を７０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）
で希釈し、水（２ｘ３００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０〜５％）で溶
出するカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を無色油状物と
して得た（３．６９ｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−
メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）ベン
ゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシク
ロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を
行い、標題化合物を無色油状物として得た（３．６９ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ３９９．２（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキ
シル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ
−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要
に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（２．７４ｇ、８６％）：ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４３．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキ
シル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１４４ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79-8.65
(m, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.42 (s
, 3H), 2.08-1.73 (m, 7H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.00-0.89
(m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋１）。
（実施例１７９）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）
−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを２−メトキシエタンスルホ
ンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１６２ｇ、５５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.57 (m, 1H), 7.68-
7.55 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.
08-1.75 (m, 7H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H),
0.70-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋１）。
（実施例１８０）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフルオロ
−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン
アミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１
７ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.62 (m, 1H), 7.68-7.58
(m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.09-1
.74 (m, 7H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 5H),
1.00-0.89 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ
＋１）。
（実施例１８１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフ
ルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホ
ンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１７ｇ、５６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.59 (m, 1H), 7.69-7.
61 (m, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 2.35
-2.20 (m, 2H), 2.08-1.73 (m, 7H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0
.99-0.89 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋１
）。
（実施例１８２）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを（メチルスルファモイル
）アミンに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１３ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.62 (m, 1H), 7.66-7.
56 (m, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.82
-2.71 (m, 3H), 2.09-1.73 (m, 7H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1
.01-0.90 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋１
）。
（実施例１８３）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズ
アミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン
−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体とし
て得た（０．０６ｇ、２０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.63 (m, 1
H), 7.70-7.58 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 5.45-5.13 (m, 1H), 4.59-4.29
(m, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.09-1.74 (m, 7H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.17
(s, 3H), 1.01-0.89 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９
．１（Ｍ＋１）。
（実施例１８４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（２−イソプロポキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メト
キシエタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．１５５ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71-
8.55 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 1H), 3.94-3.72 (m, 4H)
, 3.62-3.48 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.86-1.64 (m, 12H), 1.09-0.99
(m, 6H), 0.99-0.88 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９
４．２（Ｍ＋１）。
（実施例１８５）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（３−メトキシプロピル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを３−メト
キシプロパン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．１５ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67-
8.54 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H)
, 3.56 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H),
1.84-1.65 (m, 12H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ−１）。
（実施例１８６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−エトキシ
エチル）スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−エト
キシエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１１４ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.54
(m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.5
6 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.84-
1.65 (m, 12H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４７８．３（Ｍ−１）。
（実施例１８７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドに置き換え、メ
タンスルホニルクロリドをテトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、２８％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.60 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 6.63-6.
53 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.16-3.82 (m, 3H),
3.56 (s, 2H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 4
H), 1.84-1.66 (m, 12H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋１）。
（実施例１８８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドに置き換え、メ
タンスルホニルクロリドをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリドに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１５ｇ、３０％
）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.44 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H),
6.62-6.52 (m, 1H), 4.17-3.90 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2
H), 2.12-1.95 (m, 8H), 1.84-1.65 (m, 12H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.71-0.5
8 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２１（Ｍ＋１）。
（実施例１８９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３８ステップ４に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメ
トキシ）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミドを４−（アダマンタン
−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドに置き換え、メ
タンスルホニルクロリドをシクロブタンスルホニルクロリドに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、１０％）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 8.57-8.44 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H)
, 4.61-4.46 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.45-2.29 (m,
2H), 2.12-1.97 (m, 6H), 1.84-1.64 (m, 12H), 0.99-0.88 (m, 2H), 0.71-0.
58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋１）。
（実施例１９０）
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘ
キシルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得
た（０．５３ｇ、３９％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６２．２、３６４．２（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１
９ｇ、１４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.66 (m, 1H), 7.61-7.52
(m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.12-1
.99 (m, 1H), 1.95-1.66 (m, 6H), 1.40-1.03 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 2H),
0.69-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ−１）。
（実施例１９１）
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フ
ルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調
製
実施例１５８ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル）−メタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物をｏ−置換位置異性体を含有する無色固体として得（４１．１６ｇ
、９２％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２
８５．２、２８７．２（Ｍ−１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フル
オロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５−クロロ−
４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更
を行い、標題化合物を無色油状物として得た（１５．３７ｇ、４３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋３９）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）ベン
ゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオ
ロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色油状物として得
た（１３．７３ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋３９）。
ステップ４ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（６．６４ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９１．３（Ｍ−１）
。
ステップ５ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ
−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を４
−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、メタンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、３５％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.64 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 6.64-6.
52 (m, 1H), 5.45-5.12 (m, 1H), 4.59-4.31 (m, 4H), 3.89-3.76 (m, 2H),
2.13-1.99 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 6H), 1.42-1.03 (m, 5H), 1.00-0.89 (
m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９．２（Ｍ＋１）。
（実施例１９２）
（Ｓ）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ （Ｓ）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホ
ニル）ベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を４
−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、メタンスルホンアミドを（３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−シクロ
ペンタン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（０．２２ｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋１）；
ステップ２ （Ｓ）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの調製
実施例１２４ステップ３に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジ
ル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドを（Ｓ）−４−（シクロ
ヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−（（４−メトキ
シベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、７８％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.76 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 6.63-6.
48 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 3H), 3.71-3.59 (m, 3H),
2.48 (br s, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 6H), 1.42-1.02 (m
, 5H), 0.98-0.85 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．
１（Ｍ＋１）。
（実施例１９３）
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メ
トキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を４
−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、メタンスルホンアミドを２−メトキシエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、４０％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 8.70-8.59 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 6.61-6.51 (m,
1H), 3.90-3.74 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.95-1.67 (m
, 6H), 1.41-1.04 (m, 5H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ−１）；
（実施例１９４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２
−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香
酸を４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置
き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応
じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、４７％）：1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.61 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 6.62-6.51 (m
, 1H), 4.30-4.18 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.13-
2.00 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 6H), 1.41-1.02 (m, 5H), 0.99-0.87 (m, 2H)
, 0.72-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０９．３（Ｍ−１）。
（実施例１９５）
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−ヒ
ドロキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１２１に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベ
ンズアミドを４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ
−（（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更
を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、１４％）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 8.77-8.65 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H),
4.19-4.09 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.10-1.98 (
m, 1H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.39-1.04 (m, 5H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.70
-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ−１）。
（実施例１９６）
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチ
ルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を４
−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、メタンスルホンアミドを（メチルスルファモイル）アミンに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、２５％）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 8.76-8.65 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H)
, 5.31-5.22 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 3H), 2.11-1.99
(m, 1H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.41-1.03 (m, 5H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.6
9-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８３．３（Ｍ−１）。
（実施例１９７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメ
チルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（４，４−ジメチル−シクロヘキシル
）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
４，４−ジメチルシクロヘキサンカルバルデヒド（１．４２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）
（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０８７５１９、２０１２年）の乾燥メタノール（２２ｍＬ
）中０℃に冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７６６ｇ、２０．２５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を飽和
水性塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、真空で濃縮して、生成物（１．２３ｇ）を無色油状物として得た。油状物をジ
メチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．６４ｇ、１７．３ｍｍｏ
ｌ）を、続いて５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２３ｇ
、１２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで周囲温度に
冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２ｘ２００ｍＬ）およびブ
ライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）による残留物の精製
により、標題化合物を無色油状物として得た（２．８７ｇ、８９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３７１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例１５８ステップ３に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを５−クロロ−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フル
オロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を淡黄
色油状物として得た（２．１３ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋２
３）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシ
クロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更
を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３５６ｇ、２０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３２１．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フル
オロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置
き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、５１
％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.58 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H)
, 6.64-6.52 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 4H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.36-2.18
(m, 2H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.51-1.19 (m, 6H), 1.0
1-0.84 (m, 8H), 0.74-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１）
。
（実施例１９８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメ
チルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２
−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル）メタノールを（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メタノール（特開昭
６１−１５８９４３、１９８６年）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
ｏ−置換位置異性体を含有する淡黄色油状物（２．７４ｇ、１００％）として得、これを
更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ−１）
。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）
−メトキシ）−２−フルオロベンゾエート
実施例１５８ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５−クロロ−
４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換
え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を淡黄色油状物として得た（３．２０ｇ、９９
％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１６．９（Ｍ−５４）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘ
キシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベン
ゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−
メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色油状物として得た（２．４５ｇ、７５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．２（
Ｍ＋２３）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシ
クロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更
を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４６ｇ、２２％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ３１９．３（Ｍ−１）。
ステップ５ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
３，３−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５
−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フル
オロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置
き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、４１
％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.59 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H)
, 6.61-6.51 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 3.86-3.70 (m, 2H), 2.34-2.20
(m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.70-1.38 (m, 4H), 1.2
0-0.90 (m, 11H), 0.72-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋１
）。
（実施例１９９／２００）
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（−５−フルオロアダマンタン−２−イ
ル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
およびｃｉｓ−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（−５−フルオロアダマンタン−２−
イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを５−フル
オロアダマンタン−２−オール（J. Am. Chem. Soc.、１９８６年、１０８巻、１５９
８頁）に置き換え、必要に応じて変更を行い、シリカゲルクロマトグラフィーにより２つ
のジアステレオマーを得た：第１のジアステレオマーに関するデータ、ｔｒａｎｓ−５−
クロロ−２−フルオロ−４−（（−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド：無色固体（０．０４１ｇ、２％）：1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.61 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 6.74-6.65 (m,
1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (s, 1H),
2.19-2.07 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.57-1.41 (m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ−１）、４２０．２（Ｍ−１）。第２のジアステレ
オマーに関するデータ、ｃｉｓ−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（−５−フルオロア
ダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド：無色固体（
０．００４４ｇ、０．２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.60 (m, 1H)
, 8.18-8.11 (m, 1H), 6.74-6.63 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.43 (s,
3H), 2.53 (s, 2H), 2.41-2.25 (m, 3H), 1.98-1.65 (m, 8H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ−１）、４２０．２（Ｍ−１）。
（実施例２０１）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−
２−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−２−フルオロ−４−（（−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．００８ｇ、５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.
63 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H),
3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 9H),
1.54-1.43 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋１）。
（実施例２０２）
４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホ
ニル）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例４７ステップ５に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミド（mathanes
ulfonamide）をアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.78-8.66 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 4.60 (s
, 2H), 4.32-4.20 (m, 4H), 2.36-2.15 (m, 5H), 1.87-1.82 (m, 6H), 1.75-
1.59 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋１）。
（実施例２０３）
４−（（アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホ
ニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを４−（（
アダマンタン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−クロロ−２−フルオロベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．１３５ｇ、８３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.82-8.68 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 4.72 (s, 2
H), 4.33-4.18 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 5H), 1.90-1.60 (m, 13H), 1.02-0.8
9 (m, 2H), 0.73-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋１）。
（実施例２０４）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息
香酸の調製
実施例１５８ステップ１の調製に記載した通りの手順に従い、（１−（トリフルオロメ
チル）シクロヘキシル）メタノールをアダマンタン−２−イルメタノールに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物をｏ−置換位置異性体を含有する無色固体（３．７９
ｇ、４１％）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋
１）ｍ／ｚ３３９．１、３４１．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−
２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）安息香酸を４−（アダ
マンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に
応じて変更を行い、標題化合物を無色油状物として得た（２．１３．ｇ、４８％）：ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ−１）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベン
ゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２
−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色油状物
として得た（１．９９ｇ、９２％）：ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ４０１．３（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．７９ｇ、４６％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４３．３（
Ｍ−１）。
ステップ５ ４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、
４９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.66 (m, 1H), 7.60-7.51 (m,
1H), 6.70-6.57 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.36-2.25
(m, 1H), 2.12-1.73 (m, 13H), 1.69-1.60 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.
70-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２０．３（Ｍ−１）。
（実施例２０５）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（２−メトキシエチル）−スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
に置き換え、メタンスルホンアミドを２−メトキシエタンスルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、４０％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.59 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 1H), 6.69-6.
56 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.35
-2.24 (m, 1H), 2.10-1.73 (m, 13H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2
H), 0.68-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ−１）。
（実施例２０６）
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
４−（アダマンタン−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要
に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、２６％）：1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.62 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.67-6.59
(m, 1H), 4.31-4.20 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2
.08-1.75 (m, 13H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.71-0.63 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ−１）。
（実施例２０７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［
２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−
２，４−ジフルオロベンズアミドに置き換え、アダマンタン−１−イルメタノールをスピ
ロ［２．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題
化合物を無色固体（０．６１ｇ、５３％）として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.70-8.57 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 4.32-4.19
(m, 4H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 5H), 1
.39-1.20 (m, 2H), 1.02-0.86 (m, 2H), 0.38-0.16 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋１）
ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（Ｍ＋１）。
（実施例２０８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドをＮ−（ア
ゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］
オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題
化合物を無色固体として得た（０．３９ｇ、６６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.74-8.59 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 4.31-4.18
(m, 4H), 3.93-3.81 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1
.99-1.72 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 4H), 0.73-0.61 (m,
2H), 0.37-0.14 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋１）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋１）。
（実施例２０９）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５
］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２，４−ジフルオロベン
ズアミドの調製
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５１．９３ｍｍｏｌ）および
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．１１ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を
還流状態で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（７．５５
ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：２）から
再結晶して、標題化合物を無色固体（７．７ｇ、５６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ
／ｚ２９４．１（Ｍ−１）。
ステップ２ ５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（ス
ピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの調製
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２，４
−ジフルオロベンズアミドに置き換え、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［２
．５］オクタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．１６５ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.72-8.59 (m, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 6.76-6.65 (m, 1H), 3.97-3.86 (m,
2H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.36-1
.11 (m, 4H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.38-0.14 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４１６．２、４１８．２（Ｍ＋１）。
（実施例２１０）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ
［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタ
ン−６−イルメトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．０２４ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8
.76-8.62 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 3.96-3.78 (m,
2H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.12-1.72 (m, 6H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.40-1
.22 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 4H), 0.72-0.61 (m, 2H),
0.38-0.15 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋１）。
（実施例２１１）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２
−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル）メタノールを（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノールに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物をｏ−置換位置異性体を含有する淡黄色油状
物（５．２８ｇ、９９％）として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：
ＭＳ（ＥＳ−１）ｍ／ｚ３２１．１、３２３．１（Ｍ−１）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ
安息香酸
（５．２８ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０
．０９２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）中溶液に、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５０ｇ、３４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０
℃で１６時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５７ｇ、１６．３６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで真空で濃縮した。ヘキサ
ン中酢酸エチルの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製して、トルエン（６２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に溶解した淡黄色油状物
（５．９ｇ）を得た。シクロプロピルボロン酸（２．０１ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）、リ
ン酸カリウム（１４．８８ｇ、７０．１１ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロ
ヘキシルホスフィン（０．５７４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１
７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹
拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空で濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグ
ラフィーによる残留物の精製により、標題化合物を淡黄色油状物として得た（５．３７ｇ
、８６％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ−１）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ
）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシ
クロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を
行い、標題化合物を無色固体として得た（２．２９ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３２９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メト
キシ）−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを２−メトキシエタンスルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０７２
ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.58 (m, 1H), 7.63-7.53
(m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.3
1 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.08-1.66 (m, 6H), 1.61-1.42 (m, 2H),
0.99-0.88 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ＋
１）。
（実施例２１２）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−ス
ルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（
０．１２ｇ、４３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.64 (m, 1H), 7.6
4-7.55 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 5.43-5.13 (m, 1H), 4.57-4.31 (m, 4
H), 3.94-3.86 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.09-1.68 (m, 6H), 1.61-1.43
(m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６
５．０（Ｍ＋１）。
（実施例２１３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフ
ルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５の調製に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２
−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息
香酸を５−シクロプロピル−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ
、４７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.57 (m, 1H), 7.66-7.54 (m
, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.35-
2.09 (m, 4H), 2.09-1.68 (m, 6H), 1.62-1.41 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H)
, 0.76-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．０（Ｍ＋１）。
（実施例２１４）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドを（メチルスルファモイル）アミン
に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、
２９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.64 (m, 1H), 7.62-7.51 (m,
1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.83-2
.72 (m, 3H), 2.28-1.66 (m, 8H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 2H),
0.71-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋１）。
（実施例２１５）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフルオロ
シクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに
置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４４ｇ、
４６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.63 (m, 1H), 7.64-7.56 (m,
1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.26-2
.08 (m, 2H), 2.08-1.66 (m, 6H), 1.60-1.42 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 2H),
0.99-0.89 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ
＋１）。
（実施例２１６）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フルオロアダマンタン−２−イル）メトキシ）
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ （２−フルオロアダマンタン−２−イル）メタノールの調製
２−フルオロアダマンタン−２−カルボン酸メチル（０．９０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）
（Zhurnal Organicheskoi Khimii、１９８１年、１７巻、１６４２頁）のテトラヒドロ
フラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール（０．２４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加
え、続いて０℃の水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５．３ｍ
Ｌ、１０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、周囲温度で３０分間
、次いで還流状態で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、撹拌しながら０℃
に冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）に少しずつ注加した。混合物を周囲温
度で１時間撹拌し、酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、（
２−フルオロアダマンタン−２−イル）メタノール（０．６９ｇ、８８％）を無色固体と
して得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２３．２（Ｍ＋３９）。
ステップ２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−フルオロアダマンタン−２−イル
）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例８に記載した通りの手順に従い、アダマンタン−１−イルメタノールを（２−フ
ルオロアダマンタン−２−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題
化合物を無色固体として得た（０．２３ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.74-8.63 (m, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 4.36 (d,
J = 24.60 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.36-2.15 (m, 4H), 1.98-1.84 (m,
4H), 1.82-1.62 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ−１）。
（実施例２１７）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（２−フルオロアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−２−フルオロ−４−（（２−フルオロアダマンタン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．２４ｇ、７４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.
65 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 4.30 (d, J = 24.8
5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.34-2.16 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.97-
1.85 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H)
, 0.70-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ−１）。
（実施例２１８）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロアダマンタ
ン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−
フルオロ安息香酸の調製
５−クロロアダマンタン−２−オール（２．００ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）の無水ジメ
チルスルホキシド（５０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０１ｇ、
２６．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５−クロロ−
２，４−ジフルオロ安息香酸（２．０６ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、
撹拌を２時間継続した。反応混合物を５％水性塩酸溶液でｐＨ＝１に酸性化し、水（１０
０ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物をｏ−置換
位置異性体を含有する無色固体（３．３０ｇ、８６％）として得、これを更には精製せず
に次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．２、３６１．２（Ｍ＋１）、
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５７．１、３５９．１（Ｍ−１）。
ステップ２ ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタ
ン−２−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート
およびｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−
イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安
息香酸（３．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（
０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中溶液に、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０
℃で１６時間加熱し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、２つのジアステレオマーを得た。ｔｒａｎｓ
−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）
−２−フルオロベンゾエートとしての第１の画分（１．４８ｇ、４３％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 13.0 H
z, 1H), 4.89 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.33-2.13 (m, 9H), 1.99-1.94 (m,
2H), 1.52-1.48 (m, 11H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１、３６１．１（Ｍ−５
５）。ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イ
ル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートとしての第２の画分（０．５０ｇ、１４％）：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J
= 13.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.0
9 (br s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.92 (s, 9H);
ステップ３ ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル
）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イ
ル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（０．９４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シクロプ
ロピルボロン酸（０．２８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０９ｇ、９．
８５ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．０８ｇ
、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲
気下で酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００
℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）による残留物の
精製により、標題化合物を得た（０．７０ｇ、７６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１．
２、４２３．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．７０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。反応混合
物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０．２％酢酸を含有する５％〜６０％酢酸エチル）により精製して、標題
化合物を無色固体（０．１７ｇ、２９％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.83 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.4
Hz, 1H), 4.79 (t, J = 2.8Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.17-1.97 (m,
8H), 1.53-1.49 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ３６５．１、３６７．１（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６３．２、３
６５．２（Ｍ−１）。
ｃｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ安息香酸の調製
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）
オキシ）−２−フルオロベンゾエート（３．９４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピ
ルボロン酸（１．２２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０２ｇ、１４．２
ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．５０ｇ、０
．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気
下で酢酸パラジウム（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃
に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
で濃縮し、粗生成物ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−クロロアダマンタン−２−イ
ル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートをジクロロメタン（３０
ｍＬ）に入れ、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０．２
％酢酸を含有する５％〜６０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標題化合物を灰白色
固体（２．４８ｇ、７２％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78
(s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.
65 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.17-1.93 (m, 7H), 1.78
(s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６
５．１、３６７．１（Ｍ＋１）。
ステップ５ ｔｒａｎｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
の合成
ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ安息香酸（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
０ｍＬ）中混合物に周囲温度でアゼチジン−１−スルホンアミド（０．１５ｇ、１．０７
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を塩酸（１
Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水
（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、
粗生成物を溶離液としてヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル（２％酢酸を含有する）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色固体として
得た（０．１０ｇ、４２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H),
7.18-7.07 (m, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2
.36-2.28 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 10H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 0.
94-0.87 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．１、４８５
．１（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８１．２、４８３．２（Ｍ−１）。
（実施例２１９）
ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロ−Ｎ−（モルホリノスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをモルホリン−４−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（０．０４ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
1.70 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H)
, 3.27-3.24 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.18-1.85 (m, 8H), 1.53-1.49
(m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３
．０、５１５．０（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１１．１、５１３．１（Ｍ−１）
。
（実施例２２０）
ｃｉｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（５−クロロアダマンタン−
２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（０．１６ｇ、４８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H),
7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.68 (t,
J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.70 Hz, 4H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.
21-2.04 (m, 6H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.79 (br,s, 4H), 0.95-0.89 (m, 2H
), 0.73-0.68 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３．１、４８５．１（Ｍ＋１）、
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８１．１、４８３．２（Ｍ−１）。
（実施例２２１）
ｃｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスル
ホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．１７ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 7.18 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 2.6
Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1
.95 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.79 (br,s, 4H), 1.13-1.09 (m, 4H), 0.95-
0.89 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８．１、４７０．１
（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２、４６８．２（Ｍ−１）。
（実施例２２２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブ
チル）メトキシ）安息香酸の調製
実施例２１８ステップ１に記載した通りの手順に従い、５−クロロアダマンタン−２−
オールを（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノールに置き換え、必要に応
じて変更を行い、標題化合物をベージュ色固体（２．１０ｇ、９９％）として得た：ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ３２５．１、３２７．１（Ｍ−１）。
ステップ２ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロ
ブチル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
実施例２１８ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−２−フルオ
ロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）安息香酸に置き換え
、必要に応じて変更を行い、標題化合物を透明液体（２．４１ｇ、９９％）として得た：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７．１、３２９．１（Ｍ−５５）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）
−シクロブチル）メトキシ）安息香酸の調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−メ
トキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボ
ロン酸（０．９４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．２５ｇ、２４．８ｍｍ
ｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．４ｇ、１．１０
ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パ
ラジウム（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１８時間
加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、
粗生成物５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シク
ロブチル）−メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解
し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次
いで真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０．２％酢酸を含
有する５％〜６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を無色固体（０．５０、２
７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
３３１．２（Ｍ−１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの
合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５
−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）
メトキシ）安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体（０．
１１ｇ、５５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H),
7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.34 (s,
2H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 5H)
, 2.01-1.93 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ−１）。
（実施例２２３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５
−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）
メトキシ）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスル
ホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体（０．０９ｇ、
４７％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.17-7.
09 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.19
-2.09 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H
), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ−１）。
（実施例２２４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（
トリフルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５
−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ
）安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体（０．０８ｇ、
５５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.81 (
d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.0
6 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 5H), 2.02-1
.92 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５．０、４４７．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ
−）ｍ／ｚ４４３．１、４４５．１（Ｍ−１）。
（実施例２２５）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（トリフ
ルオロメチル）−シクロブチル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５
−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ
）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体（０．０４ｇ、４７％）
として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.78 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.12-3.03
(m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.1
5-1.11 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．０、４３２．０（Ｍ＋１）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ４２８．１、４３０．１（Ｍ−１）。
（実施例２２６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフ
ルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）−メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メタノール（１．００ｇ、４．９０ｍ
ｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ
、７．４０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム
（３．２２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次い
で混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）と混合した。白色固体を濾過し、ヘキサン
で洗浄し、空気により乾燥して、標題化合物を無色固体（１．７０ｇ、８０％）として得
た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．１、４３３．１（Ｍ＋１）；３７５．０、３７７．０
（Ｍ−５５）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル
）−メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、シクロプロピル
ボロン酸（０．４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．３３ｇ、１５．７ｍ
ｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（０．１３ｇ、０．
３５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で酢
酸パラジウム（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１８
時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土のパッ
ドにより濾過し、固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。結晶化（酢酸エチルおよびヘキサン
）による残留物の精製により、標題化合物を無色固体（１．００ｇ、６６％）として得た
：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J
= 12.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.02-1.95 (m, 6H),
1.75-1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 9H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2
H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル
）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を
周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびヘキサ
ンの混合物中ですりつぶして、標題化合物を無色固体（０．８２ｇ、９４％）として得た
：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.24 (br s, 2H),
2.04-1.95 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 10H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.65-0.56 (m
, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７９．２
（Ｍ−１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（
（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
の合成
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
０ｍＬ）中混合物に、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．１３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ
）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩
酸（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水
（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、
粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、アセトニトリルおよび水から再結晶
して、標題化合物を無色固体（０．２４ｇ、７３％）として得た：1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 12.9 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.25-1.9
8 (m, 6H), 1.88-1.69 (m, 10H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ−１
）。
（実施例２２７）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）
−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドを２−メトキシエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．１７ｇ、７０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.89 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.9 Hz,
1H), 3.72-3.71 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 2.05-1.96 (
m, 2H), 1.87-1.68 (m, 10H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ−１）。
（実施例２２８）
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）
−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミ
ドの合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．２４ｇ、７０％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 11.81 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1
2.9 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 0.5H), 5.29-5.23 (m, 0.5H), 4.43-4.30 (m,
2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.25 (bs, 2H), 2.05-1.96 (m, 2
H), 1.87-1.68 (m, 10H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ−１）。
（実施例２２９）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフルオロ
アダマンタン−１−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．２７ｇ、８５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
83 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H),
3.72 (s, 2H), 3.49 (br s, 1H), 2.25 (br s, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)
, 1.87-1.68 (m, 10H), 1.13-1.09 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.69-0.64
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８２
．２（Ｍ−１）。
（実施例２３０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）
スルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン
（０．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、３−
シアノアゼチジン−１−スルホンアミド（０．２２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で
加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ水性塩酸（３０ｍ
Ｌ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ヘキサン中
１０〜６０％酢酸エチル（２％酢酸を含有する）を溶離液として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．２
３ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.18 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 4H), 3.
84-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 12H),
0.95-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ
＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ−１）。
（実施例２３１）
Ｎ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルスルホニル）−４−（ア
ダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合
成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０１ｇ、１４％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.21-3.17
(m, 4H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H),
0.93-0.87 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋
１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５３１．２（Ｍ−１）。
（実施例２３２）
Ｎ−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−（
アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドに置き換え、
必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、１７％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 6.93 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.64 (s
, 2H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.70
-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
５０３．２（Ｍ−１）。
（実施例２３３）
３−（（４−（（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバモイル）−２−シクロプロピ
ル−５−フルオロフェノキシ）−メチル）アダマンタン−１−イル２，２，２−トリフル
オロアセテートの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４
−（（３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）アダマンタン−１−イル）メトキシ
）安息香酸に置き換え、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミドをアゼチジン−１−
スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た
（０．２２ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.1
7 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.05 (t, J =
7.7 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.19-2.14 (m, 8H), 2.
06-2.00 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 6H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５７３．１（
Ｍ−１）。
（実施例２３４）
Ｎ−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−（
アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホンアミドに置き換え、
必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、６１％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 6.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.23 (dd
, J = 10.2 Hz, 22.3 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.94-
0.88 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋１）；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ−１）。
（実施例２３５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４
−（（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え、３−シ
アノアゼチジン−１−スルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、６５％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz,
4H), 3.70 (s, 2H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.58-1.53 (m
, 12H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９
．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ−１）。
（実施例２３６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（０．０１ｇ、１４％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J =
12.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 5H), 3.12-3
.04 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 14H), 1.48-1.37 (m, 2H)
, 0.93-0.87 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ
＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ−１）。
（実施例２３７）
（Ｒ）−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−Ｎ−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．３４ｇ、８７％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d,
J = 12.9 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.56-3.40 (m,
4H), 3.19 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.93-0.85 (
m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ−１）。
（実施例２３８）
（Ｓ）−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−Ｎ−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミ
ドを（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、９８％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d,
J = 12.9 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.56-3.40 (m,
4H), 3.19 (s, 3H), 2.07-1.87 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.93-0.87 (
m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ−１）。
（実施例２３９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−ビニルベンズアミドの合成
実施例２３０に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ
）−２−フルオロ−５−ビニル安息香酸に、および３−シアノアゼチジン−１−スルホン
アミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.9 Hz
, 1H), 6.91 (dd, J = 11.3 Hz, 17.8 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 1.0 Hz
, 17.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 1.0 Hz, 11.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J =
7.7Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 3H), 1.7
5-1.64 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４４７．３（Ｍ−１）。
（実施例２４０）
ｃｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−
（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドをｃｉｓ−
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフルオロメ
チル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、２４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.
1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.36-2.28 (m,
1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 8H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.70-0.6
5 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３
６．２（Ｍ−１）。
（実施例２４１／２４２）
ｔｒａｎｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
およびｔｒａｎｓ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフル
オロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドをｔｒａｎ
ｓ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフルオ
ロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行
い、表題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J =
13.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30-2.20
(m, 1H), 2.08-1.81 (m, 6H), 1.38-1.12 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.7
0-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４３６．２（Ｍ−１）。
ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（４−（トリフルオロ
メチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドもまた、無色固体として得た（０．０
３ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 7.63 (t,
J = 8.7 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.3
2 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.93-189 (m, 4H), 1.80-173. (m, 1H), 1
.35-1.06 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ３９６．２（Ｍ−１）。
（実施例２４３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａ
ｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタ
ン−２−イル）オキシ）安息香酸
および５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イ
ル）オキシ）安息香酸の調製
５−メトキシアダマンタン−２−オール（６．５０ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）の無水ジ
メチルスルホキシド（６０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．００
ｇ、８９．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合
物に５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（６．８６ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）を加
え、２時間撹拌を続けた。反応混合物を５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、水（１０
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を水
で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２つのジアステレオマーを得た。５−クロロ
−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）
安息香酸としての第１の画分（１．２０ｇ、９％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５３．２、
３５１．２（Ｍ−１）。５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メトキシアダ
マンタン−２−イル）オキシ）安息香酸としての第２の画分（０．８ｇ、６％）：ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ５３．２、３５１．２（Ｍ−１）。
ステップ２ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イ
ル）−オキシ）安息香酸（１．２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒ
ドロクロリド（０．９７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０
．９４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、アゼ
チジン−１−スルホンアミド（０．６９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１７
時間撹拌を続けた。５％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希
釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、表題化
合物（１．０８ｇ、６７％）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d,
J = 13.8 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.
24 (s, 3H), 2.43 (br s, 2H), 2.32-2.17 (m, 5H), 1.85-1.62 (m, 6H),
1.57-1.50 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３．１、４７５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７１．２、４７３．２（Ｍ−１）。
（実施例２４４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例１６５に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロ−メチル）シクロペンチル）
−メトキシ）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２
−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）ベン
ズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
３１ｇ、６４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 16.2 Hz, 1
H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.37-4.3
2 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (br s, 2
H), 2.29-2.03 (m, 6H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 2H), 0.96-0.88
(m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋１）。ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ−１）。
（実施例２４５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ
−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例２４３ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸を５−クロ
ロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）安
息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２
７ｇ、５０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.53-4.46
(m, 1H), 4.23 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.38-2.07 (m, 7
H), 1.88-1.74 (m, 6H), 1.49-1.40 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．１、
４７３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７３．２、４７１．２（Ｍ−１）。
（実施例２４６）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オ
キシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２４３ステップ２に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（ｔｒａｎｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸を５−クロ
ロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−メトキシアダマンタン−２−イル）オキシ）安
息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え
、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、３８％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.4
0 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 3H), 1.92-
1.78 (m, 6H), 1.49-1.40 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．０、４３２．０
（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３２．１、４３０．１（Ｍ−１）。
（実施例２４７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メ
チルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｒａｎｓ−（４−メチルシクロヘキシル）メタノール（３．００ｇ、２３．４ｍｍｏ
ｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（６．４３ｇ
、２５．９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウ
ム（１６．１１ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で９６時間加熱し、
次いで周囲温度に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４×１０
０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物を得た（
６．４８ｇ、７８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 6.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.91-
1.73 (m, 8H), 1.56 (s, 9H), 1.17-0.96 (m, 5H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ
−４−メチル−シクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロ
ヘキシル）−メトキシ）−ベンゾエート（６．４８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）のトルエン
−水（４０ｍＬ、２０：１ｖ／ｖ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．３４ｇ、２
７．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１７．３７、８１．８４ｍｍｏｌ）加えた
。反応混合物にアルゴンを１０分間スパージし、次いでトリシクロヘキシルホスフィンテ
トラフルオロボレート（１．３５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．４
１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を１１０℃で７２時間加熱し、次いで周囲
温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃
縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、
表題化合物を得た（５．９５ｇ、９０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.1
Hz, 2H), 1.91-1.70 (m, 8H), 1.56 (s, 9H), 1.41-129 (m, 2H), 1.14-0.
95 (m, 6H), 0.65-0.60 (m, 2H).
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルシク
ロヘキシル）−メトキシ）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチ
ル−シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（５．９５ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の無
水ジクロロメタン（２８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を加えた。混合
物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体を、メタノールを用いてすり
つぶし、表題化合物を得た（２．４２ｇ、４８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
12.8 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.1 H
z, 1H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.85-1.68 (m,
5H), 1.39-1.25 (m, 1H), 1.17-0.86 (m, 9H), 0.61-0.56 (m, 2H).
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル
）−メトキシ）安息香酸（０．２５５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．２４２ｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の無水ジ
クロロメタン（２２ｍＬ）中混合物に、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．１７３ｇ
、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、層を分離させた。水性層を酢酸エチルで抽出した
（４×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．１１
４ｇ、３３％）を無色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d,
J = 16.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.5 H
z, 1H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27
(q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 5H), 1.41-1.
29 (m, 1H), 1.25-0.90 (m, 10H), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４２３．２６（Ｍ−１）。
（実施例２４８）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（ｔｒ
ａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２４７ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．２５４ｇ、８３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6
7 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.08-1
.99 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.46-0.83 (m, 14H), 0.67-0.61 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ−１）。
（実施例２４９）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）
メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２４７ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１８８ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d,
J = 16.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.6 H
z, 1H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H),
1.91-1.75 (m, 5H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.20-0.90 (m, 9H), 0.68-0.63 (
m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ−１）
（実施例２５０）
ｃｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１８ｇ
、５７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.19 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 3.0 Hz, 1
H), 3.34 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.97-1.93 (m,
2H), 1.79 (s, 4H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４４４．１、４４２．１、（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４２．２、４４
０．２（Ｍ−１）。
（実施例２５１）
ｃｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド
の合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドを３−フルオロアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．２３ｇ、６５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s,
1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.48-
5.23 (m, 1H), 4.68 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.25-4.1
2 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.95 (d, J = 11.6
Hz, 2H), 1.79 (br s, 4H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０３．１、５０１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０１．
１、４９９．１（Ｍ−１）。
（実施例２５２）
ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズア
ミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1
3.1 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 0.5H), 5.29-5.23 (m, 0.5H), 4.82 (t, J =
2.7 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 4H
), 2.19-1.97 (m, 8H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H),
0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０３．１、５０１．１、（Ｍ＋１）；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０１．１、４９９．１（Ｍ−１）。
（実施例２５３）
ｃｉｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シク
ロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．１０ｇ、６６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61
(s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
4.07-4.02 (m, 6H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 3H), 2.06-1.97 (m,
1H), 1.74-1.56 (m, 8H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ−１）。
（実施例２５４）
ｃｉｓ−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２１８ステップ５に記載した通りの手順に従い、ｔｒａｎｓ−４−（（５−クロ
ロアダマンタン−２−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸をｃ
ｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）シクロ
ヘキシル）−メトキシ）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１１ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1
H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06 (d
, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.14 (brs,
1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 8H), 1.13-1.09 (m, 4H), 0.91-0
.85 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋１）；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−１）。
（実施例２５５）
ｃｉｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズ
アミドの合成
ステップ１ メチル１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシ
レートの調製
ジイソプロピルアミン（２２．０ｍＬ、１２４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
６０ｍＬ）中溶液に、０℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、５９．０ｍ
Ｌ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度で２０分撹拌させてから、−７８℃
に冷却した。−７８℃において、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中メチル４−（トリフ
ルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を１
滴ずつ加えた。反応混合物を、同温度で２時間撹拌し、次いでニートなヨウ化メチル（４
．５ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物
を周囲温度に温め、１６時間撹拌してから、０℃において２５％塩化アンモニウム水溶液
（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、表題化合物（１１．２ｇ、９９％）を褐色油
状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 2.32-2.28 (m,
2H), 2.01-1.80 (m, 3H), 1.42-1.08 (m, 7H).
ステップ２ （１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノールの
調製
０℃において、１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレ
ート（１１．０ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（tetrahydrafuran)（６
００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中４．０Ｍ、３７
．０ｍＬ、１４７．００ｍｍｏｌ）およびメタノール（６．０ｍＬ、１４７．００ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
中０〜５％酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（６．８０ｇ、７２％）を無
色油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (s, 2H), 2.02-1.91
(m, 1H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0
.94 (s, 3H).
ステップ３ ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−メチル
−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
実施例２２６ステップ１に記載した通りの手順に従い、（４，４−ジフルオロアダマン
タン−１−イル）メタノールを（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシ
ル）−メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物（６．２０ｇ、９５
％）を無色油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.
7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.96-1.93 (m,
2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.34-1.23
(m, 2H), 1.11 (s, 3H),
ステップ４ ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−メチル
−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの調製
実施例２２６ステップ２に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾ
エートをｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４
−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に
応じて変更を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６６ｇ、９６％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1
2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.5
7 (s, 9H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.91-
0.85 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).
ステップ５ ｃｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（
トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸の調製
実施例２２６ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−４−（（４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）−メトキシ）−２−フル
オロベンゾエートをｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−
メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートに置き
換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を薄黄色（light yellow）ゴム状固体とし
て得た（１．３０ｇ、８１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H)
, 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 (s,
2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.72-1
.67 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.9
1-0.85 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ−１）
。
ステップ６ ｃｉｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メト
キシ）ベンズアミドの調製
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（fluo
robenzoic）をｃｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−
（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、必要に応じ
て変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、６４％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09
(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 2.
31-2.11 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.73-1.68 (m,
2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.86 (m
, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ−１）。
（実施例２５６）
ｃｉｓ−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミド
の合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸をｃｉ
ｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチ
ル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．１１ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
82 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H),
3.93 (s, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1
H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.34-1.24
(m, 2H), 1.13-1.08 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.69-0
.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４
７６．２（Ｍ−１）。
（実施例２５７）
ｃｉｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロ
メチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸をｃｉ
ｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−（トリフルオロメチ
ル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体
として得た（０．１１ｇ、５８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s,
1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93
(s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.87-1
.83 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H),
1.05 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ４５２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ−１）。
（実施例２５８）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミド
の合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸をｔｒ
ａｎｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）−シ
クロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．１５ｇ、７８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
61 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30-1.78 (
m, 8H), 1.38-1.12 (m, 5H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２（Ｍ−１）。
（実施例２５９）
ｔｒａｎｓ−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−
４−（（４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２２６ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸をｔｒ
ａｎｓ−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）シク
ロヘキシル）−メトキシ）安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをシク
ロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．１５ｇ、８１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s,
1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92
(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 6H), 1.38-1.
10 (m, 9H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
６４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−１）。
（実施例２６０）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（２ｓ，３ａ
Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）
メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例４９に記載した通りの手順に従い、４−（（アダマンタン−２−イルオキシ）メ
チル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを５−クロ
ロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，
７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ベンズ
アミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０
６ｇ、５９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.15-7.12
(m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43-2.3
6 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.70-1.23 (m, 9H), 1.06-0.99 (m, 1H),
0.90-0.87 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋
１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２０．３（Ｍ−１）。
（実施例２６１）
５−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタ
ン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
の調製
実施例２０９ステップ１の調製に記載した通りの手順に従い、シクロプロパンスルホン
アミドをエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色
固体として得た（３．８ｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４．０、２８６．０（
Ｍ＋１）。
ステップ２ ５−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２
．５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
実施例８に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドを５−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−２，４−ジフル
オロベンズアミドに置き換え、アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［２．５］オ
クタン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固
体として得た（０．３７８ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.47
(m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3
.66-3.55 (m, 2H), 2.02-1.72 (m, 5H), 1.48-1.40 (m, 3H), 1.35-1.22 (m,
2H), 1.01-0.89 (m, 2H), 0.37-0.15 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．
１、４０６．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６２）
５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５
］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミドの合成
５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ［２．
５］オクタン−６−イルメトキシ）ベンズアミド（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、
シクロプロピルボロン酸（０．０３６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０
．２９７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中混合物
に、窒素を１０分間スパージした。トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレー
ト（０．０３１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．００９５ｇ、０．
０４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。
混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ
）で希釈した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせ
た有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０〜７０％）を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０３６ｇ、６３％）を無色固体と
して得た（０．０３６ｇ、６３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.50 (m
, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.67-
3.51 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 5H), 1.50-1.40 (m, 3H)
, 1.37-1.22 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 4H), 0.72-0.60 (m, 2H), 0.38-0.15
(m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フ
ルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエート
およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−フルオロアダ
マンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートの調製
実施例１７８ステップ１の調製に記載した通りの手順に従い、（４，４−ジフルオロ−
１−メチルシクロヘキシル）メタノールを５−フルオロアダマンタン−２−オール（J.
Am. Chem. Soc. １９８６年、１０８巻、１５９８頁）に置き換え、必要に応じて変更
を行い、粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（０〜５％）を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製して、２つのジアステレオマーを得た。無色固体としての第１の画
分、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロア
ダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエート（１．４４ｇ、１９％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.92-7.86 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.55-4.45 (m,
1H), 2.41 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.60-1.56 (m, 9H
), 1.52-1.39 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．１、４０１．２（Ｍ＋１）；
無色固体としての第２の画分、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（
ｃｉｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエート（０．８１ｇ、１
１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.86 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1
H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.44-2.21 (m, 3H), 1.96-1.87
(m, 2H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.60-1.56 (m, 9H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９
９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ
−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３の調製に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−ク
ロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）−メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−
５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．４３ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロア
ダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒ
ａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートに置き換え、必要
に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．０１ｇ、８９％）：ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミ
ドの調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５
−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２
−イル）オキシ）安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホ
ンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
１４９ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.58 (m, 1H), 7.68-
7.59 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H)
, 2.51-2.39 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.17-1.93 (m, 9H), 1.54-1.43
(m, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７
．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６４）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（ｔｒ
ａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）安息香酸を５
−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−２
−イル）オキシ）安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン
アミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．１
４９ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.60 (m, 1H), 7.68-7.
58 (m, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H),
2.51-2.39 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 9H), 1.63-1.41 (
m, 4H), 1.21-1.07 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（ｃｉｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５
−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートの調製
実施例１５８ステップ３の調製に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−ク
ロロ−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）
ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−フル
オロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行
い、表題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、３４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
０５．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｃｉｓ−５−フルオロアダマ
ンタン−２−イル）オキシ）安息香酸の調製
実施例１５８ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキ
シ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｃｉ
ｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応
じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．２００ｇ、８３％）：ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（ｃｉｓ−５−フルオロアダマンタン−２−イル）オキシ）ベンズアミドの
調製
実施例１５８ステップ５に記載した通りの手順に従い、５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−安息香酸を
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（ｔｒａｎｓ−５−フルオロアダマンタン−
２−イル）オキシ）安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スル
ホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．１３７ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.55 (m, 1H), 7.6
9-7.59 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 4
H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.39-2.19 (m, 5H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.89
(m, 2H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６６）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６
−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（８−メチル−１，４
−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（４
．３０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベン
ゾエート（１０．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３７ｍＬ）中溶
液に、炭酸セシウム（１４．９９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加
熱し、４日間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析は、出発原料が残ってい
ることを示したが、反応は更には進行していなかった。反応混合物を周囲温度に冷却し、
珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を１Ｎ塩酸
水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（５．１３ｇ、５４％）
を無色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ−５５）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（８−メチル
−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（８−メチル−１，４−ジオキサ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエート（３．０９ｇ、７．４５ｍ
ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．９６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウ
ム（７．１２ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフル
オロボレート（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）および水（２．
５ｍＬ）中溶液に。得られた懸濁液にアルゴンを１５分間スパージしてから、酢酸パラジ
ウム（０．０８３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加
熱し、次いで周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ
。濾液を追加の水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルのプラグを通して濾過
して（１００％酢酸エチル）、表題化合物（２．５９ｇ、８３％）を無色油状物として得
た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ−５５）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル
−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（８−メチル−１，４−
ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエート（２．５９ｇ、６
．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（４．３ｍＬ）中溶液に、ト
リフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で
１８時間撹拌した。反応を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチしてから
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した
。水性層を分離させ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中０％〜１５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．０９ｇ、９０％
）を無色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ−５５）。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル
−４−メチレンシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１２ｍＬ）中冷却懸濁液（−２０℃）に、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。９０分
後、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−オ
キソシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと周囲温度に温め、１
２時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離させ、酢酸エチルで抽出した（３×３０
ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）により精
製して、表題化合物（０．８３ｇ、８２％）を無色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３１９．１（Ｍ−５５）。
ステップ５ ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチ
ルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−メチ
レンシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（０．３０ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の１
，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、クロロヨードメタン（０．２１
ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、続いてジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ溶液、１．３３ｍＬ、
１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液
でクエンチした。水性層を分離させ、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わ
せた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．２９ｇ
、９３％）を無色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ−５５）。
ステップ６ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］
オクタン−６−イル）メトキシ）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２
．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．２７７ｇ、０．７１３ｍｍｏ
ｌ）およびアニソール（０．１１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）
中冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、水（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を
ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、最終洗浄液がｐＨ試験紙でモニターして中性とな
るまで水で洗浄した（４ｘ１０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃
縮して、表題化合物（０．２１３ｇ、９０％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ
／ｚ３３１．３（Ｍ−１）。
ステップ７ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］
オクタン−６−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−
６−イル）メトキシ）安息香酸（０．０８５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（７ｍＬ）中撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドヒドロクロリド（０．０７６ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（０．０７２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分
間撹拌し、メタンスルホンアミド（０．０３９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度
で１７時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％
塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．０５８ｇ、５５％）
を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 16.5 Hz
, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.74
(s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.69-1.42 (m, 6H), 1.29-1
.02 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.31-0.16 (m, 4H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ−１）。
（実施例２６７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２６６ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を白色固体
として得た（０．０７４ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d,
J =16.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.5 Hz,
1H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H),
2.08-1.94 (m, 1H), 1.67-1.40 (m, 6H), 1.26-1.03 (m, 5H), 0.98-0.79 (m,
2H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４９．
３（Ｍ−１）。
（実施例２６８）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（６−
メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例２６６ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を白色固体と
して得た（０．０４６ｇ、４１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J
= 16.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.5 Hz
, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.67-1.38
(m, 7H), 1.26-1.00 (m, 7H), 0.96-0.77 (m, 3H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0
.30-0.16 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ−１）。
（実施例２６９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフ
ルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベ
ンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−
メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの
調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−メチ
レンシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエート（０．４７５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およ
びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を装填した１０ｍＬマイクロ波管に、トリメチル（トリ
フルオロメチル）シラン（０．３７５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム
（０．４２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１時間加熱した。
周囲温度に冷却後、追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３７５ｍＬ、
２．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．４２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を、１１５℃で更に１時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢
酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水性層を分離させ、酢酸エチルで抽出し
た（３×３０ｍＬ）。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）により精製して
、表題化合物（０．４２６ｇ、７９％）を無色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３６９．１（Ｍ−５５）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２
．５］−オクタン−６−イル）−メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピ
ロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（０．４２６
ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１５５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（４．５ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ酢酸（１．０６ｍＬ、１
３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、水（５ｍＬ）でク
エンチした。反応をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、最終洗浄液がｐＨ試験紙でモ
ニターして中性となるまで水で洗浄した（４ｘ１０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で濃縮して、表題化合物（０．３５３ｇ、９５％）を白色固体として得た
：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６７．３（Ｍ−１）。
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−２
−フルオロベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−４−（（１，１−ジフルオロ−６−メチルスピロ［２．５］−オ
クタン−６−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．０３９ｇ、０．１０６ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（０．０３１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．０２３ｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１７時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、酢
酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離さ
せ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）により精製して、
表題化合物（０．０４３ｇ、８３％）を白色固体として得た［ｃｉｓ／ｔｒａｎｓジアス
テレオマーの混合物］：1H NMR (300 MHz, CDCl3) [イタリックは第二のジアステレ
オマーのピーク] δ 8.64 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 6.58[6.56] (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H),
3.77[3.72] (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.82-1.37
(m, 6H), 1.29-1.10 (m, 5H),1.08-0.83 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．３（Ｍ−１）。
（実施例２７０）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−シクロプロピルニコチンアミドの合成
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、メチルスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体
として得た（０．０３ｇ、６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s
, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02
(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.99 (
m, 1H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 12H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.7
8-0.72 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋１）。
（実施例２７１）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−メトキシ
エチル）−スルホニル）ニコチンアミド）の合成
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸（０．２４
ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ、１
．８３ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／
ｖ））により精製して、表題化合物を得た（０．２５ｇ、７６％）：1H NMR (300 MHz
, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d
, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.14 (s, 3H),
2.07-1.98 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 12H)0.99-0.91 (m,
2H), 0.76-0.70 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋１）。
（実施例２７２）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−ヒドロキ
シエチル）スルホニル）ニコチンアミドの合成
０℃の６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−
メトキシエチル）−スルホニル）ニコチンアミド（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無
水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下において三臭化ホウ素（０．０７９ｍＬ
、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（
０．１８ｇ、定量的収率（ｑｕａｎｔ．））：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
91 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1
H), 4.95 (br s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.65-3.58 (m,
2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 12H), 0.98-
0.90 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例２７３）
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（Ｎ−メチルスル
ファモイル）ニコチンアミド）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコ
チネート（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、ト
リフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで真
空で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。残留物を無
水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ
、２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で３０分間還流させた。反応混合物を周囲温度に
冷却し、（メチルスルファモイル）アミン（０．４３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および１，
８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．５８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を窒素下で３０分間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））によ
り精製して、表題化合物を得た（０．１２ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.65 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2
.3 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.52-2.48 (m, 3H), 2.07
-1.98 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.72-1.55 (m, 12H), 0.98-0.90 (m, 2
H), 0.77-0.70 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋１）。
（実施例２７４）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（３，５，７−
トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタ
ン−１−イル）メトキシ）安息香酸の調製
（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メタノール（１．３７ｇ、６．
２２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）
の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を窒素下で２０分間撹拌した。反応混
合物を、１０分間撹拌しておいた５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１．２０ｇ
、６．２２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７０ｇ、６．２２ｍｍ
ｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中混合物で処理した。得られた混合物を
窒素下において周囲温度で２０時間撹拌し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）
および１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。分離させた有機層を１Ｍ塩酸水溶液（５
０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０
．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を得た（０．９８ｇ、４０％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.25-2.14 (m, 3H), 2
.06-1.96 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９１．２、３９３
．２（Ｍ−１）。
ステップ２ メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダ
マンタン−１−イル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
実施例１５０ステップ２に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロニコチン酸を５−クロロ−２−フルオロ−４−（（−３，５，７
−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え、必要に応じて
変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．９０ｇ、定量的収率）：1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.0 H
z, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.24-2.05 (m, 6H), 1.87-1.78 (m,
6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７．３、４０９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３ メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフル
オロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
実施例１５０ステップ３に記載した通りの手順に従い、メチル６−（アダマンタン−１
−イルメトキシ）−５−クロロニコチネートをメチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（
（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエートに置き換
え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．５７ｇ、６２
％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d
, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.24-2.14 (m, 3H),
2.14-2.04 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 6H), 0.96-0.88 (
m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロア
ダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸の調製
実施例１５０ステップ４に記載した通りの手順に従い、メチル６−（アダマンタン−１
−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチネートをメチル５−シクロプロピル−２−
フルオロ−４−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベン
ゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．
４８ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ−１）。
ステップ５ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（
３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え
、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：
酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得
た（０．１４ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H)
, 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.93 (s,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.83-1.75
(m, 6H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７４
．２（Ｍ−１）。
（実施例２７５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え
、メチルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変
更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０
．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、
４７％：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 7.14 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.6 Hz, 4
H), 3.93 (s, 2H), 2.25-1.99 (m, 9H), 1.80 (s, 6H), 0.93-0.85 (m, 2H)
, 0.67-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ−１）。
（実施例２７６）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（３，
５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え
、メチルスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更
を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．
２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、７
９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 7.12 (d, J =
8.33 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.09-2.99
(m, 1H), 2.25-2.13 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 6H), 1
.12-1.01 (m, 4H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ５０２．１（Ｍ＋１）。
（実施例２７７）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（３，５，７−トリフル
オロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３，
５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置き換え、２−メ
トキシエタンスルホンアミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行
い、表題化合物を無色固体として得た（０．０３５ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d,
J = 12.28 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 3H),
2.07-1.97 (m, 3H), 1.82-1.74 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６８．２１、
４７０．２０（Ｍ−１）。
（実施例２７８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（３−（ヒドロキシメチル）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマン
タン−１−イル）メトキシ）安息香酸の調製
実施例２７４ステップ１に記載した通りの手順に従い、（３，５，７−トリフルオロア
ダマンタン−１−イル）メタノールをアダマンタン−１，３−ジイルジメタノールに置き
換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサ
ン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体とし
て得た（３．５３ｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６７．２、３６９．２（Ｍ−１
）。
ステップ２ メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−ア
ダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
窒素下の５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）アダマンタン
−１−イル）メトキシ）安息香酸（３．５３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３．８７ｍＬ、９５．
７０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を、１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．６７ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）で処
理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、
水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、表題化合物
を得た（０．６５ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (s, 2H
), 3.23 (s, 2H), 2.11 (br s, 1H), 1.74-1.40 (m, 14H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３８３．１、３８５．１（Ｍ＋１）。
ステップ３ メチル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−アダマンタン−１−イル）−メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート
の調製
メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマンタン
−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．８３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブ
チルクロロジメチルシラン（０．３６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．
７４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液を、窒素
下において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈
し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、表題
化合物を得た（１．１０ｇ、定量的収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (
d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.5
8 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 6H), 1.49-
1.36 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．
１、４９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ア
ダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例１５０ステップ４に記載した通りの手順に従い、メチル６−（アダマンタン−１
−イルメトキシ）−５−シクロプロピルニコチネートをメチル４−（（３−（（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５
−クロロ−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物
を無色固体として得た（１．０２ｇ、９４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
3.03 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 3.70 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.63-1.42 (m,
6H), 1.41-1.27 (m, 6H), 0.81 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ４８３．１、４８５．１（Ｍ＋１）。
ステップ５ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（（（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）メチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ
−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例１５０ステップ５に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）メチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、メチルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミド
に置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１
ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固
体として得た（０．８２ｇ、６５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (b
r s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
4.02 (t J = 7.7 Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.14 (p, J
= 7.7 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.62-1.46 (m,6H), 1.43-1.33 (m, 6H)
, 0.83 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０１．１、６０３．１
（Ｍ＋１）。
ステップ６ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの
調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）−メチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２
−フルオロベンズアミド（０．８２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
２４ｍＬ）中溶液を、窒素下でテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラ
ン中１．０Ｍ溶液、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１８時
間撹拌し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液およびブライン（８０ｍＬ
、１：１ｖ／ｖ）ならびにブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１
ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を得た（
０．５１ｇ、７７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H), 7
.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.36 (br s,
1H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.14
(p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 6H), 1.44-1.
30 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．９、４８８．９（Ｍ＋１）。
ステップ７ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズ
アミドの調製
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−
（ヒドロキシメチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミド（０．５１ｇ、
１．０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリ
シクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、
リン酸カリウム（三塩基性、１．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、水（３．０ｍＬ）および
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）のトルエン（１５ｍＬ）中脱ガス混合物に、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下
で１８時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、追加のシクロプロピルボロン酸
（０．８９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボ
レート（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性、１．１０ｇ
、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素下で１０時間還流させた。反応混合物を周囲温
度に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で
酸性化した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により
精製して、表題化合物を得た（０．２７ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.56 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 13
.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.64 (s,
2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.06-1.94 M, 3H), 1.64-1.
47 (m, 6H), 1.45-1.32 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.96-0.61 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。
（実施例２７９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（３−（フルオロメチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
℃のＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−
４−（（３−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミド（
０．２７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を、窒素下におい
てジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物を５０分間撹拌し、水（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））に
より精製して、表題化合物を得た（０．０１９ｇ、７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.56 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J =
12.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.85-3.45 (m, 4H), 2.19-2
.05 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.81-1.61 (m, 4H),
1.56-1.33 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ−１）。
（実施例２８０）
５−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタ
ン−１−イル）メトキシ）ニコチンアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−６−（（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル）
メトキシ）ニコチン酸の調製
実施例２７４ステップ１に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオ
ロ安息香酸を５，６−ジクロロニコチン酸に置き換え、必要に応じて変更を行った。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ
））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．９３ｇ、８７％）：1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.25-2.14 (m, 3H), 2.06
-1.96 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６．１、３７８．
１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ５−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（（３，５，７−トリフルオ
ロアダマンタン−１−イル）メトキシ）ニコチンアミドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−６−（（３，５，７−トリフルオロアダ
マンタン−１−イル）メトキシ）ニコチン酸に置き換え、２−メトキシエタン−スルホン
アミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行った。逆相ＨＰＬＣに
より精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．１３ｇ、１８％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.
36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.24-2.14 (m,
3H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.81-1.74 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．
２、４５３．２（Ｍ−１）。
（実施例２８１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３，５−ジクロロ安息香酸の調
製
実施例２７４ステップ１に記載した通りの手順に従い、（３，５，７−トリフルオロア
ダマンタン−１−イル）メタノールをアダマンタン−１−イルメタノールに置き換え、５
−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸を３，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸に置
き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（１．７３ｇ、定量
的収率）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br s, 1H), 7.86 (s, 2H
), 3.53 (s, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ３５３．２、３５５．２（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３，５−
ジクロロ安息香酸に置き換え、２−メトキシエタンスルホンアミドをメチルスルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：
１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色
固体として得た（０．７２ｇ、７４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20
(br s, 1H), 8.01 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.99-1.91 (m,
3H), 1.72-1.57 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３０．１、４３２．１（Ｍ−１
）。
（実施例２８２）
４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメトキシ）−
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カル
ボキシレートの調製
実施例１５０ステップ２に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−５−クロロニコチン酸を（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色油状物
として得た（０．８４ｇ、７６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 3H
), 1.83-1.64 (m, 6H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H),
1.12-0.94 (m, 1H).
ステップ２ （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノ
ールの調製
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレー
ト（０．８４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および無水メタノール（０．４９ｍＬ、１２．０ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素リチウム（テト
ラヒドロフラン中４．０Ｍ溶液、３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた
混合物を窒素下で６時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で
クエンチし、３Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有
機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た（０．５８ｇ、８６％）：1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 3.61 (br s, 1H), 3.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.85-
1.45 (m, 6H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 1H).
ステップ３ ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２７４ステップ１に記載した通りの手順に従い、（３，５，７−トリフルオロア
ダマンタン−１−イル）メタノールを（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精
製して、表題化合物を無色固体として得た（０．５３ｇ、３６％）：1H NMR (300 MHz
, DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d
, J = 12.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.74-1.57 (m, 4H),
1.55-1.42 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 2H), 117-0.99 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ２８５．１、２８７．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２７８ステップ７に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマン
タン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドを４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−６−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置き換
え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン
：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として
得た（０．０７６ｇ、１４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br s,
1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88
(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 4H), 1.54-1.
43 (m, 1H), 1.31-0.98 (m, 4H), 0.92-0.93 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ−１）。
ステップ５ ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換
え、２−メトキシエタンスルホンアミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じ
て変更を行った。逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．
０２５ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 7.0
6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.75-1.44 (m, 5H), 1
.32-1.25 (m, 2H), 1.21-0.99 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.70-0.62 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ−１）。
（実施例２８３）
４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．０ｇ、８
．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（２
．８８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．８１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中混合物を封管中で、８０℃で１８時間、次
いで１１５℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ
）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）およびブライン（４０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、メ
タノールを用いてすりつぶして、表題化合物を得た（０．７６ｇ、２５％）：1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.4 H
z, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.83
-1.67 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1
.26-1.09 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８５．０、２８７．０（Ｍ−５５）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例２７８ステップ７に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマン
タン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ
）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベ
ンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を無色油状物として得
た（０．７７ｇ、定量的収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.49-2.4
4 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H),
1.70-1.63 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.50-1.44 (m, 1H)
, 1.27-1.09 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ２９１．２（Ｍ−５５）。
ステップ３ ４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル
オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．８８ｇ、２．５
４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２
５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残
留物を、メタノールを用いてすりつぶして、表題化合物を得た（０．２４ｇ、３２％）：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 6.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 2.39-2.34 (m,
1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.60-1
.33 (m, 4H), 1.25-1.03 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル
オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
の調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、２−メトキシエタンスルホンアミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて
変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋
０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０９０
ｇ、７２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 7.09 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H),
3.30 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H)
, 1.86-1.77 (m, 1H), 1.59-1.32 (m, 4H), 1.25-1.04 (m, 3H), 0.88-0.79
(m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋１）。
（実施例２８４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、２−メトキシエタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸
エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（
０．０８０ｇ、５６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H),
7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.42-4.36
(m, 1H), 4.01 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.30-2.45 (m,
1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.60-1
.32 (m, 4H), 1.26-1.04 (m, 3H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）。
（実施例２８５）
４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｒ，４）−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例２８３ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ−［２．２．
１］ヘプタン−２−オールに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５、１０：１ヘキサン：酢酸エチル中）により精製して、
表題化合物を無色油状物として得た（０．９８ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.65
-4.57 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H
), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.47-1.29 (m, 4H), 1.18-1.07 (m,
1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８５．１、２８７．１（Ｍ−５５）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例２７８ステップ７に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマン
タン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｒ，４）
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベン
ゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た
（１．００ｇ、定量的収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 2.65-2.58
(m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1
.55 (s, 9H), 1.48-1.29 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H),
0.65-0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．２（Ｍ−５５）。
ステップ３ ４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル
オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２８３ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ
，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合
物を無色固体として得た（０．５０ｇ、５７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.76 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.1
5-2.03 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.45-1.17 (m, 4
H), 0.97-0.82 (m, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．１（
Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル
オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
の調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、２−メトキシエタンスルホンアミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて
変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋
０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０８０
ｇ、６４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 7.10 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H),
3.29 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H)
, 2.04-1.92 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H),1.61-1.48 (m, 1H), 1.46-1.17 (m
, 4H), 0.97-0.80 (m, 3H), 0.67-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．
０９（Ｍ＋１）。
（実施例２８６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、２−メトキシエタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必
要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸
エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（
０．１１ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 7
.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m,
1H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1
H), 2.18-2.05 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.61-1.49
(m, 1H), 1.46-1.17 (m, 4H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.68-0.60 (m, 2H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．１（Ｍ＋１）。
（実施例２８７）
４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５
−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合
成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え
、２−メトキシエタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、必要
に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エ
チル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０
．０９０ｇ、６７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 7
.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m,
1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.26-1.18 (m, 1H), 2.18-2
.05 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H),
1.47-1.18 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 4H), 0.97-0.79 (m, 3H), 0.68-0.59 (
m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋１）。
（実施例２８８）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，
６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドの合成
ステップ１ シクロペンタ−３−エン−１−イルメタノールの調製
実施例２８２ステップ２に記載した通りの手順に従い、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−メチル
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートをメチルシクロペンタ−３−エ
ンカルボキシレートに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色油状物とし
て得た（４．５０ｇ、９４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.62 (s, 2H),
3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52-2.37 (m, 3H), 2.19 (br s, 1H), 2.14
-1.99 (m, 2H).
ステップ２ １−（（シクロペンタ−３−エン−１−イルメトキシ）メチル）−４−メト
キシベンゼンの調製
０℃のシクロペンタ−３−エン−１−イルメタノール（３．５０ｇ、３５．６６ｍｍｏ
ｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散液、１．７１ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物にパラ−メトキシベン
ジルクロリド（５．８０ｍＬ、４２．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹
拌した。反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）でクエンチし
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）お
よびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）
により精製して、表題化合物を得た（６．１５ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67-
5.60 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H
), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４１．２（
Ｍ＋２３）。
ステップ３ （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベン
ジル）−オキシ）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）
−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ビシクロ［
３．１．０］ヘキサンの調製
１−（（シクロペンタ−３−エン−１−イルメトキシ）メチル）−４−メトキシベンゼ
ン（３．１８ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４．８０ｇ、３２．０
５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中混合物に、トリメチル（トリフル
オロメチル）シラン（４．３ｍＬ、２９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封
管中で、マイクロ波照射下、１１５℃において１時間加熱した。反応混合物から気体副生
成物を除去し、追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．３ｍＬ、２９．１
４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下、１１５℃で更に１時間加熱した
。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体を得た：
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ
）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）（２．６
４ｇ、６８％）および（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メト
キシベンジル）オキシ）メチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．６６ｇ、１７
％）。（立体化学は任意に割り当てた。）（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの
分析データ：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.
87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (d, J =
6.3 Hz, 2H), 2.36-2.18 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H
), 1.79-1.65 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -124.2 (d, J = 1
58.8 Hz, 1F), -148.0 (d, J = 158.8 Hz, 1F).（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−ビシクロ［３．１
．０］ヘキサンの分析データ：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.
5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2
.07-1.93 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ- 12
4.2 (d, J = 150.5 Hz, 1F), -151.7 (d, J = 150.5 Hz, 1F).
ステップ４ （（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−３−イル）メタノールの調製
０℃の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル
）オキシ）−メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．６４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ
）および水（１．０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を、２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．３５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）で処理
した。得られた混合物を５時間撹拌し、次いで無水硫酸ナトリウムを通して濾過した。濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：
酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（１．２４ｇ、８５％）：1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.11
-2.00 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 3H); 19F NMR (282 MH
z, CDCl3) δ - 124.3 (d, J = 158.8 Hz, 1F), -148.1 (d, J = 158.8
Hz, 1F).
ステップ５ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジ
フルオロビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベン
ゾエートの調製
実施例２８３ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ
ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変
更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）に
より精製して、表題化合物を無色固体として得た（２．１２ｇ、６７％）：1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.3 Hz,
1H), 3.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2
H), 2.04-1.84 (m, 4H), 1.55 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．９、３２
２．９（Ｍ−５５）。
ステップ６ ５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ
［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２８３ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ
，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ
，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行った。メタノールでの滴
定により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．１９ｇ、７３％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
, 7.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37-2.21
(m, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２
１．０、３２３．０（Ｍ＋１）。
ステップ７ ５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｒ，
５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、２−メトキシエタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミド
に置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１
ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固
体として得た（０．０９０ｇ、６８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01
(br s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
4.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2
.17-2.01 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 4H); 19F NMR (282
MHz, DMSO-d6) δ- 109.6 (s, 1F), -122.5 (d, J = 155.7 Hz, 1F), -1
45.7 (d, J = 155.7 Hz, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．０、４２６．０（Ｍ
＋１）。
（実施例２８９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）
−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、２−メトキシエタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：
１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色
固体として得た（０．１０ｇ、７９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80
(br s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
4.07-3.97 (m, 6H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 6H), 1.89-1.76 (
m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ- 109.8 (s, 1F), -122.5 (d, J
= 155.7 Hz, 1F), -145.8 (d, J = 155.7 Hz, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４３９．０、４４１．０（Ｍ＋１）。
（実施例２９０）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，
６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドの合成
ステップ１ （（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ（ｄｆｌｕｏｒｏｂ
ｉｃｙｃｌｏ）［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノールの調製
実施例２８８ステップ４に記載した通りの手順に従い、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）−オキシ）メチル）ビシクロ［３．１
．０］ヘキサンを（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−（（（４−メトキシ
ベンジル）オキシ）−メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサンに置き換え、必要に応じ
て変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）
により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．３７ｇ、６７％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72-2.53 (m, 1H),
2.24-2.11 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.55-1.44 (m
, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -124.4 (d, J = 151.6 Hz, 1F),
-152.2 (d, J = 151.6 Hz, 1F).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾ
エートの調製
実施例２８３ステップ１に記載した通りの手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更
を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）によ
り精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．３７ｇ、３９％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.84, (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06-2.86 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2
H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ３２０．９４、３２２．９２（Ｍ−５５）。
ステップ３ ５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２８３ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ
，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ
，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行った。メタノールでの滴
定により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．２３ｇ、７４％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
, 7.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92-2.76
(m, 1H), 2.30-2.14 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２
１．０、３２３．０（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１Ｒ，３ｓ，
５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−
２−フルオロベンズアミドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、２−メトキシエタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミド
に置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１
ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固
体として得た（０．０７０ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01
(br s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H),
3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2
.31-2.15 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 4H); 19F NMR (282
MHz, DMSO-d6) δ- 109.6 (s, 1F), -122.6 (d, J = 147.4 Hz, 1F), -1
49.5 (d, J = 147.4 Hz, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．０、４２６．０（Ｍ
＋１）。
（実施例２９１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）
−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６，６
−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、２−メトキシエタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：
１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色
固体として得た（０．１０ｇ、７３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79
(br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
4.05-3.94 (m, 6H), 2.94-2.77 (m, 1H), 2.32-2.07 (m, 6H), 1.57-1.45 (
m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (s, 1F), -122.6 (d, J
= 147.4 Hz, 1F), -149.5 (d, J = 147.4 Hz, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４３９．０、４４１．０（Ｍ＋１）。
（実施例２９２／２９３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｒ
，４ｒ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドおよびＮ
−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｓ，
４ｓ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ （４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メタノールの調製
０℃のエチル４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（２．５０
ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に、窒素下でジエチルア
ミノ硫黄トリフルオリド（１４．２ｍＬ、１０７．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。
得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、
氷（２００ｇ）中に注いだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）および
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
て、粗生成物を油状物として得た。これを無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および無
水メタノール（１．１０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合物に、水素化ホ
ウ素リチウム（テトラヒドロフラン中４Ｍ溶液、６．７０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を１
滴ずつ加え、得られた混合物を窒素下で４時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却
し、水、次いで３Ｍ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希
釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、表題化合
物を無色油状物として得た（０．６６ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
3.50-3.43 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.69-1.52 (
m, 4H), 1.49-1.24 (m, 5H), 1.20-1.03 (m, 1H).
ステップ２ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズア
ミドおよびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−
（（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミ
ドの調製
実施例２７４ステップ１に記載した通りの手順に従い、（３，５，７−トリフルオロア
ダマンタン−１−イル）メタノールを（４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メタ
ノールに置き換え、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸をＮ−（アゼチジン−１−
イルスルホニル）−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアミドに置き換え、必要に応
じて変更を行った。逆相ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た：
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｓ
，４ｓ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミド（第１
の画分、０．１０ｇ、５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1
H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.08-3.9
6 (m, 6H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.96-1.68 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 2H),
1.38-1.21 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.8 (1F), -130.4
(1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．０、４３９．０（Ｍ＋１）。およびＮ−（アゼチ
ジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４
−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミド（第２の画分、０．
２０ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 7.75
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 6
H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.87-1.60 (m, 5H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.42-1.31
(m, 2H), 1.67 (d, J = 21.2 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6)
δ - 109.8 (1F), -150.0 (1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．０８、４３９．０
８（Ｍ＋１）。
（実施例２９４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミド
の合成
実施例２７８ステップ７に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（−３−（ヒドロキシメチル）−アダマ
ンタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−メチルシク
ロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））
により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０３５ｇ、１７％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
, 6.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.90 (d,
J = 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.88-1.63 (
m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz,
3H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d
6) δ -112.5 (1F), -150.1 (1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミド
の合成
実施例２７８ステップ７に記載した通りの手順に従い、Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−アダマン
タン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−メチルシクロ
ヘキシル）メトキシ）ベンズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／ｖ））に
より精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０１８ｇ、１８％）：1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
6.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 6H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.
03-1.95 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 5H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.38-1.18 (m,
5H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6)
δ -112.5 (1F), -129.7 (1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）
−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２，２
−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例２８８ステップ３に記載した通りの手順に従い、１−（（シクロペンタ−３−エ
ン−１−イルメトキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンをｔｅｒｔ−ブチル４−（アダ
マンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ビニルベンゾエートに置き換え、必
要に応じて変更を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢
酸エチル）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．９５ｇ、７１％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J
= 12.7 Hz, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.06-1.97 (m,
5H), 1.82-1.60 (m, 12H), 1.55 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ
−５５）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２，２−ジフルオロシク
ロプロピル）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例２８３ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｓ
，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメト
キシ）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロベンゾエートに置き
換え、必要に応じて変更を行った。メタノールでのすりつぶしにより精製して、表題化合
物を無色固体として得た（０．４５ｇ、５４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.91 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.7
Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.8
9-1.78 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋１
）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２，２−ジフルオロシク
ロプロピル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２
，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、２−メトキシエ
タンスルホンアミドをメチルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行った。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢酸ｖ／
ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０７０ｇ、５８％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.31 (s, 3H),
2.85-2.71 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.75-.155 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４５８．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−（
２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２
，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、２−メトキシエ
タンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行
った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％
酢酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０５５ｇ、４３
％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.44 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.10-2.9
9 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 5H), 1.76-1.55 (m, 12H),
1.14-1.02 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．１（Ｍ＋１）。
（実施例２９８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２７１に記載した通りの手順に従い、６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピルニコチン酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（２
，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、２−メトキシエ
タンスルホンアミドをアゼチジン１−スルファミドに置き換え、必要に応じて変更を行っ
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル（＋０．２％酢
酸ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０４０ｇ、３１％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 8.
0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.7 Hz, 4H),
3.68-3.57 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.06-1.88 (
m, 5H), 1.75-1.54 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋１）。
（実施例２９９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−ヨードベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息
香酸の調製
０℃において、メチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−
ヨードベンゾエート（１．８０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８５ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ
）中溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）
および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の添加後、有機相を分離させ、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）お
よびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真
空で濃縮して、表題化合物（１．７５ｇ、定量的収率）を灰白色固体として得、これを更
には精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−２−フルオロ−５−ヨードベンズアミドの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（１．
７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、１，１
’−カルボニルジイミダゾール（１．３１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。アゼチジン−１−スルホン
アミド（１．１０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ−７−エン（１．７２ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）で希釈した後に、有機相を１Ｎ塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（５
ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、
濾液を真空で濃縮して、残留物を得た。これを、溶離液としてヘキサン中０〜１００％酢
酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰
白色固体として得た（０．４８ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J =
7.6 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.8
3-1.63 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４７．１（Ｍ−１）。
（実施例３００）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣによ
り精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０３７ｇ、５％）：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 12.08 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01
(d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.04-1.95 (m,
3H), 1.78-1.60 (m, 12H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -108.9 (s, 1F
)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ−１）。
（実施例３０１）
５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イル
スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ メチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（１
−ヒドロキシエチル）ベンゾエートの調製
−４０℃において、メチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−
５−ヨードベンゾエート（１．２５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）中混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（テトラ
ヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、３．２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
−４０℃で１時間撹拌した後、アセトアルデヒド（０．７９ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和
溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した。濾液を真空で濃縮して、残留物を得た。これを、溶離液としてヘキサン中０〜
３５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を非晶質固体として得た（０．７６ｇ、７５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.16-5.06
(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.83-1.61
(m, 12H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５．２（Ｍ
−１７）。
ステップ２ メチル５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フル
オロベンゾエートの合成
メチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキ
シエチル）ベンゾエート（０．７６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ
）中混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。ジ
クロロメタン（３０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。有機相を分離
させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を
真空で濃縮して、残留物を得、これをジエチルエーテルおよびジクロロメタンの混合物（
３０ｍＬ、１：１）中に再溶解させた。不溶性物質を濾去し、濾液を真空で濃縮して、表
題化合物を無色油状物として得た（０．７５ｇ、９９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78
(s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.72-1.53 (m
, 12H).
ステップ３ ５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ安
息香酸の調製
０℃において、メチル５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−
フルオロベンゾエート（０．７５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
Ｌ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４４１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の水（４
ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を
１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた
有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を
真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得（０．７２７ｇ、定量的収率）、これ
を更には精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４５．３（Ｍ−１）。
ステップ４ ５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジ
ン−１−イルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を５−アセチル−４−（アダマンタン−
１−イルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、メタ
ノール中ですりつぶすことにより精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（０
．５７１ｇ、５９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br s, 1H), 7
.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J
= 7.7 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.00
(s, 3H), 1.78-1.61 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６５．０（Ｍ−１）。
（実施例３０２）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成
−７８℃において、５−アセチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（
アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（０．２００ｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（
ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．２９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８
℃で１時間後、追加の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．
２９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。
１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、有機相
をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を真空で
濃縮して、残留物を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固
体として得た（０．１０１ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63
(br s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
5.25 (s, 1H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.22-2.10
(m, 2H), 2.01 (br s, 3H), 1.79-1.61 (m, 12H), 1.51 (s, 6H); 19F NMR
(282 MHz, DMSO-d6) δ -111.6 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ
−１）。
（実施例３０３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成
−７８℃において、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１
−イルスルホニル）−２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズ
アミド（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に
、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）の添加に
よりクエンチした。混合物を周囲温度に温め、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。
有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液
を真空で濃縮した後に得られた残留物を、溶離液としてヘキサン中０〜２０％酢酸エチル
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体を得た。
アセトニトリルおよび水（２ｍＬ、１：１）から凍結乾燥して、表題化合物を無色固体と
して得た（０．０１２ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s,
1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.05
(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.04-1.97 (
m, 3H), 1.79-1.61 (m, 18H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -109.8 (s,
1F), -130.0 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ−１）。
（実施例３０４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
０℃において、メチル−４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５
−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２，
６−ルチジン（０．１７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶
液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２８５ｇ
、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。ジクロ
ロメタン（１００ｍＬ）で希釈後、有機相を１Ｎ塩酸（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を真空で濃縮して、メチル
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）−オキシ）エチル）−２−フルオロベンゾエートを帯黄色油状物として得（０．３
５ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
０℃において、メチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−（１−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−エチル）−２−フルオロベンゾエートのテトラ
ヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１５１ｇ、３．６ｍ
ｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、２日間撹拌した
。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整後、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２
０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を帯黄色油状物として得（０．３３ｇ、
定量的収率）、これを更には精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．４（Ｍ
−１）。
ステップ４ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオ
ロ−安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメト
キシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）−オキシ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを油状残留物として得（
０．４２ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）
−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロベ
ンズアミドのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、
反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈
後、有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取逆
相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０７３ｇ、２２％）
：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (br s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H),
6.97-6.85 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.15-3.90 (
m, 4H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.23-1.90 (m, 3H), 1.80
-1.53 (m, 12H), 1.35-1.23 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ−１）
。
（実施例３０５／３０６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン
−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
およびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４
−ジクロロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イ
ルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（５．００ｇ、２９．
０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（７
．２２ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中混合物に、
炭酸セシウム（１８．９０ｇ、５８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０〜８０℃
で４時間加熱した。周囲温度に冷却後、酢酸エチルを加え（２００ｍＬ）、混合物を水（
４×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過した。濾液を真空で濃縮後、残留物を、溶離液としてヘキサン中０〜３０％酢酸エチル
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状
物として得た（５．０６ｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.
83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.64-
1.56 (m, 1H), 1.56 (s, 9H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イ
ルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ
）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１８ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（１．５５ｇ、１８．００ｍｍｏｌ
）、リン酸三カリウム（１．９１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシル−ホスフ
ィンテトラフルオロボレート（０．８８４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０
．２６９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、アルゴン
を通すことによって十分に脱ガスし、次いでマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した
。反応は、記載した通りに４回実施した。周囲温度に冷却後、反応混合物を合わせ、酢酸
エチル（２００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで濾過した。減圧下で全ての揮発物
を除去後、残留物を、溶離液としてヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た（３
．１６ｇ、１６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.80 (d, J = 6
.1 Hz, 2H), 2.04-1.70 (m, 10H), 1.54 (s, 9H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.6
4-0.57 (m, 2H).
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オキソ
シクロヘキシル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（３．１６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸
（２．７ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（２００ｍＬ）で希釈後、有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）、
ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下
で濃縮して、残留物を得た。これを、溶離液としてヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物とし
て得た（２．７０ｇ、９６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
, 2.53-2.15 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.55 (s,
9H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキ
サ−３−エン−１−イル）−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ドおよびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，
４−ジクロロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オ
キソシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、五塩化リン（０．５１８ｇ、２．４９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。０℃に冷却後、反応混合
物に水（１０ｍＬ）、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を、水（１
０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾
液を真空で濃縮して、４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸および５−シクロプロピル−４−（（４
，４−ジクロロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の混合物を無色油状
物として得（０．３８ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（４−クロロシクロヘキサ−３
−エン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸および５−
シクロプロピル−４−（（４，４−ジクロロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ
安息香酸の混合物に置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製後
、表題化合物を純粋な分離物質として得た。第１の画分のデータ、Ｎ−（アゼチジン−１
−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、無色固体（０．０４１ｇ、１１％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 4.07-3.98
(m, 6H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 6H), 1.66-1.51 (m, 1H), 0
.93-0.86 (m, 2H), 0.72-0.64 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -
112.5 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４１．２、４４３．２（Ｍ−１）。第２の画
分のデータ、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
４，４−ジクロロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド）、無色固体
（０．０２７ｇ、７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br s, 1H),
7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J
= 7.5 Hz, 4H), 3.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.34
-2.18 (m, 4H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H
), 0.70-0.63 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.1 (s, 1F)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７７．２、４７９．２（Ｍ−１）。
（実施例３０７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４−シクロプ
ロピルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合
成
実施例３０５／３０６ステップ２で記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロベンゾエートをＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシ
クロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベン
ズアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題
化合物を無色固体として得た（０．０３１ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.60 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1
2.9 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H),
3.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1
.93-1.78 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.71-0.63 (m,
2H), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.45-0.36 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４７．
２（Ｍ−１）。
（実施例３０８／３０９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（シクロヘキシル−ｄ１１
−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
およびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３０５／３０６ステップ１に記載した通りの手順に従い、１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デカン−８−イルメタノールをシクロヘキシル−ｄ１１−メチルアルコール
に置き換え、必要に応じて変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキ
シル−ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートを無色油状物として得た（２．４
３ｇ、収率８６％）。
実施例３０５／３０６ステップ２に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メ
トキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、ｔｅｒｔ−
ブチル４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
ベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メト
キシ）−２−フルオロベンゾエートの混合物を帯黄色固体として得た（０．４８２ｇ）。
混合物を更には精製せずに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシル−
ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（１．５７ｇ）のジクロロメタン（２０
ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時
間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で蒸発後、４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸および５−クロロ−４−（シクロヘキシ
ル−ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の混合物を帯褐色固体として得た（１．
３０ｇ）。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸および５−クロロ−４−（シクロヘ
キシル−ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の混合物に置き換え、必要に応じて
変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製後、表題化合物を純粋な分離物質として得た。
第１の画分のデータ、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（シ
クロヘキシル−ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロベンズアミド、無色固体（０．０３９
ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br s, 1H), 7.77 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 4H)
, 3.96 (s, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ−１
）。第２の画分のデータ、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（シクロヘキ
シル−ｄ１１−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）、無色固
体（０．０５０ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br s, 1H), 7.1
3 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02 (t, J =
7.7 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0
.93-0.86 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ−１
）。
（実施例３１０）
４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣによ
り精製後、表題化合物を無色固体として得た（０．０３８ｇ、６％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.88 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93
(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H
), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７９．３（
Ｍ−１）。
（実施例３１１）
５−クロロ−４−（シクロヘキシル−ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を５−クロロ−４−（シクロヘキシル−
ｄ１１−メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に、アゼチジン−１−スルホンアミドをメタ
ンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製後
、表題化合物を無色固体として得た（０．１０８ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J =
12.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７３．３
、３７５．３（Ｍ−１）。
（実施例３１２）
４−（シクロペンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（シクロペンチルメトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミド
をシクロプロパン−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、ジエチルエー
テル中ですりつぶし、続いてメタノール中ですりつぶした後、表題化合物を無色固体とし
て得た（０．０３９ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s
, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.97
(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.08-1.
95 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 2H),
1.15-1.07 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ−１）。
（実施例３１３）
４−（シクロペンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（３−メ
トキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（シクロペンチルメトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に、アゼチジン−１−スルホンアミドを３−メ
トキシアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、メタノー
ル中ですりつぶした後、表題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、１１％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.99-3.91 (m, 4H
), 3.17 (s, 3H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.86-1.73 (m,
2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.45-1.31 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.71-0
.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ−１）。
（実施例３１４）
４−（シクロペンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メ
トキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（シクロペンチルメトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミド
を２−メトキシエタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物
を無色固体として得た（０．０３９ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.88 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.
42-2.26 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.68-1.47 (m,
4H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H); 19F NMR
(282 MHz, DMSO-d6) δ -113.0 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ
−１）。
（実施例３１５）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベ
ンズアミドの合成
ステップ１ ４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル
オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３
−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（３．５０ｇ、１０．７０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え
、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去後、残留物を、
溶離液としてヘキサン中０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（２．４０ｇ、８３％）：ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ２６９．２、２７１．３（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル
オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ス
ルホニル）ベンズアミドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置
き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製してからメタノー
ル中ですりつぶした後、表題化合物を無色固体として得た（０．１０５ｇ、２６％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.50-5.22 (m, 1H), 5.10 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.
8, 5.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 1
0.7, 3.2 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.42-1.33 (m,
2H), 0.59-0.44 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．２、４０７．２（Ｍ−１
）。
（実施例３１６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３
．１．０］−ヘキサン−３−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合
成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置
き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製してからメタノール中で
すりつぶした後、表題化合物を無色固体として得た（０．０９ｍｇ、２３％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H)
, 7.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 (t,
J = 7.7 Hz, 4H), 2.33-2.08 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.8 Hz, 2H),
1.41-1.32 (m, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８７．２、３８
９．２（Ｍ−１）。
（実施例３１７）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置
き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをＮ−メチルスルファミドに置き換え、必要に
応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製してからメタノールから再結晶後、表題
化合物を無色固体として得た（０．０３４ｇ、９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.67 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H)
, 7.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.55 (d,
J = 4.7 Hz, 3H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.8 Hz, 2H),
1.41-1.33 (m, 2H), 0.59-0.43 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６１．２、３６
３．２（Ｍ−１）。
（実施例３１８）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５
−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に置
き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応
じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製してからメタノールから再結晶後、表題化
合物を無色固体として得た（０．０９３ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.08 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12
.7 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m,
2H), 1.87 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 0.58-0.44 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３４６．２、３４８．２（Ｍ−１）。
（実施例３１９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ
−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾエートの調製
−４０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−
フルオロ−５−ヨードベンゾエート（０．９７３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯
体（テトラヒドロフラン中１．３０Ｍ溶液、１．７６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌後、オキセタン−３−オン（０．４３２ｇ、６．０
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。塩化アンモニウ
ム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。
濾液を真空で濃縮して、残留物を得た。これを、溶離液としてヘキサン中０〜５０％酢酸
エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶
質固体として得た（０．３３６ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J =
6.9 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.52 (s, 2H)
, 2.05-1.94 (m, 3H), 1.78-1.55 (m, 12H), 1.54 (s, 9H).
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンズアミド
の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（３
−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾエート（（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。全ての揮発物を真空で除去して、４−（アダマンタン−１
−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香
酸を油状残留物として得た（０．２９ｇ、定量的収率）。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸に置き換え
、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体と
して得た（０．０３６ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br
s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6
.14 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H),
4.03 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.02-1
.94 (m, 3H), 1.79-1.59 (m, 12H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -108.
9 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９３．３（Ｍ−１）。
（実施例３２０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ安息
香酸の調製
アダマンタン−１−イルメタノール（３．５１ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）およびカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド
（１２５ｍＬ）中混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、５−ブロモ−２，
４−ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）、続いて無水ジメチルスル
ホキシド（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混
合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、３Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。得られた固体を濾去し
、水（２００ｍＬ）ですすいで、表題化合物および２−アダマンタン−１−イルメトキシ
）−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の２：１混合物を得た（６．９７ｇ、８６％）。
多い方の異性体：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H
), 7.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.7
2-1.48 (m, 12H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８１．１３、３８３．１２（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミド
をメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体と
して得た（１．００ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br s
, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71
(s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.98 (br s, 3H), 1.78-1.56 (m, 12H)；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．２、４６０．１（Ｍ−１）。
（実施例３２１）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシプロ
ピル）スルホニル）−ベンズアミドの合成
−７８℃において、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（０．３４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．
７Ｍ溶液、１．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分
間撹拌し、続いてアセトアルデヒド（０．２１ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）でクエンチ後、混合物
を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ
により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（０．０７５ｇ、２４％）：1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H),
6.93 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H),
5.04 (br s, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.63 (s, 2H
), 3.45 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.76-1.57 (m
, 12H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ−１
）。
（実施例３２２）
４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）−ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イル（ヒドロキシ）メチル）−
３−クロロベンゾエートの調製
−４０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−クロロベンゾエート（０．８７
５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグ
ネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（無水テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、２．７
８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した（
溶液Ａ）。別のフラスコ中で、０℃において、スピロ（アダマンタン−２，２’−オキシ
ラン）（０．４９２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液
を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で３０分間
処理した（溶液Ｂ）。次いで、０℃において、溶液Ａを、カニューレで溶液Ｂに移した。
反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）
でクエンチ後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを、溶離液
としてヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．３２ｇ、３３％）：1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 5.18 (d
, J = 10.3 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.06-1.34 (m, 22H), 1.08-1.01
(m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．２、３６１．２（Ｍ−１７）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メチル
）−３−クロロベンゾエートの調製
０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イル（ヒドロキシ）メチル
）−３−クロロベンゾエート（０．３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルム
アミド（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４８ｇ、１
．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。臭化ベンジル
（０．２４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０３
７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。塩化アン
モニウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈
した。有機相を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを、溶離液としてヘキサ
ン中０〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、表題化合物を無色油状物として得た（０．４３７ｇ、定量的収率）：1H NMR (300 M
Hz, CDCl3) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.60 (
d, J = 7.39 Hz, 1H), 7.46-7.18 (m, 5H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.30 (d,
J = 11.54 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.
12-1.30 (m, 22H), 1.13 (s, 1H).
ステップ３ ４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メチル）−３−ク
ロロベンゾエート（０．４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混
合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。
全ての揮発物を減圧下で除去して、４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メ
チル）−３−クロロ安息香酸を油状残留物として得（０．４３ｇ、定量的収率）、これを
更には精製せずに使用した。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−２−イル（ベン
ジルオキシ）メチル）−３−クロロ安息香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体
として得た（０．３１２ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (b
r s, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7
.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.08 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.37
(s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.09-1.34 (m, 13H), 1.08-1.02 (m, 1H)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．２、４８８．２（Ｍ−１）。
（実施例３２３）
４−（アダマンタン−２−イル（ヒドロキシ）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドの合成
４−（アダマンタン−２−イル（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド（０．２９０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍ
Ｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物に、パラジウム担持炭素（１０％、５０ｍｇ
）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、
濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合
物を無色固体として得た（０．０６５ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.20 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64
(d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 3.31 (s
, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.11-1.35 (m, 13H), 1.11-1.01 (m, 1H)；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９６．２、３９８．２（Ｍ−１）。
（実施例３２４）
５−クロロ−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（
シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
および５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジクロロシク
ロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
０℃において、４，４−ジクロロシクロヘキサノン（ＷＯ２０１１／００６７９４Ａ１
）（５．２０ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中混合物に、水
素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ、６２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲
温度に温め、１時間撹拌した。真空で濃縮して残留物を得、これをメタノール（５０ｍＬ
）中に再溶解させ、再び真空で濃縮した。次いで残留物を、溶離液としてヘキサン中１０
〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４
，４−ジクロロシクロヘキサノールを橙色固体として得た（１．９０ｇ、３６％）。
４，４−ジクロロシクロヘキサノール（１．６０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチ
ルスルホキシド（１５ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（６．２０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢
酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た
。これを、溶離液としてヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４，４−ジク
ロロシクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−
クロロ−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオ
ロベンゾエートの混合物を無色油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４，４−ジクロロシクロヘキシル）オキシ）−
５−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（４−クロロシク
ロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾエート（０．５８ｇ）の
ジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。真空で濃縮して、２−クロロ−４−（（４，４−ジクロロ
シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸および２−クロロ−４−（（４−クロ
ロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸の混合物を固体
残留物として得、これを更には精製せずに使用した。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ
）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を２−クロロ−４−（（４，４−ジクロロシクロ
ヘキシル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸および２−クロロ−４−（（４−クロロシク
ロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−フルオロ安息香酸の混合物に置き換え、
必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製後、表題化合物を純粋な分離物質
として得た。第１の画分のデータ、５−クロロ−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−
エン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズア
ミド、無色固体（０．０１ｇ、２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s
, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.7Hz, 1H), 5.79-5
.74 (m, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 4H),
2.04-1.94 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０６．１、４
０８．１（Ｍ−１）。第２の画分のデータ、５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニ
ル）−４−（（４，４−ジクロロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド
、無色固体（０．０６２ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (b
r s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.91-4.82 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 4H), 2.07-1.85 (m,
4H), 1.16-1.09 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．０、４４６．０、４４８
．０（Ｍ＋１）。
（実施例３２５）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）−メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
−４０℃において、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１
−イルスルホニル）−２−フルオロ−５−ヨードベンズアミド（０．２０ｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物に、イソプロピルマグネシウムク
ロリド−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、０．６９ｍＬ、０．９
０ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で１時間後、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド
−塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、０．２８ｍＬ、０．３６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、シクロプロパンカル
ボキサルデヒド（過剰）を加え、反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。１Ｎ
塩酸（３ｍＬ）でクエンチ後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有
機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真
空で濃縮して、残留物を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無
色固体として得た（０．０１５ｇ、８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69
(br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H
), 5.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.0
2-3.90 (m, 4H), 3.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.3 Hz, 1
H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 12H), 1.18-1.0
5 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ−１）。
（実施例３２６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−
プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸の調製
実施例３０５／３０６ステップ２に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−
クロロ−２−フルオロベンゾエートに置き換え、シクロプロピルボロン酸をｔｒａｎｓ−
プロペニルボロン酸ピナコールエステルに置き換え、必要に応じて変更を行い、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−プロ
パ−１−エン−１−イル）ベンゾエートを帯黄色油状物として得た（１．２０ｇ、定量的
収率）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５
−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応
混合物を周囲温度で２時間撹拌した。真空で濃縮して、表題化合物を帯黄色残留物として
得（０．２６０ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３４５．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）ベンズアミド
の調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸に置き換え
、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体と
して得た（０．０７８ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br
s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6
.57 (dd, J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (qd, J = 15.8, 6.4 Hz, 1H),
4.05 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.05-1
.95 (m, 3H), 1.87 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H), 1.78-1.60 (m, 12H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６１．２（Ｍ−１）。
（実施例３２７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
２−フルオロ−５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎ
ｓ−２−メチルシクロプロピル）安息香酸の調製
０℃において、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１．０Ｍ溶液、６．７５ｍＬ、６．７５ｍｍ
ｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、
６．８０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で
１０分間撹拌した。０℃において、反応混合物に、ジヨードメタン（０．５４ｍＬ、６．
７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加え、０℃で１０分間撹拌を続けた
。次いで、０℃において、反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イ
ルメトキシ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエー
ト（０．９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を加えた。
反応混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加後、混合物
をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題
化合物を灰白色固体として得た（０．０８６ｇ、１１％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５７
．３（Ｍ−１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルス
ルホニル）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）ベンズアミ
ドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロプロピル）安息香酸に置き換
え、必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．０５５ｇ、４８％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 8.
3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H),
3.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.22-2.09 (
m, 2H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 12H), 1.22 (d, J = 7.8 Hz,
3H), 1.16-1.14 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 1H), 0.70-0
.62 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．３（Ｍ−１）。
（実施例３２８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎｓ−２−（メ
トキシメチル）−シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−
２−フルオロベンゾエートの調製
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６．
９７ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．９４ｇ、３
６．３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）、ブライン（
２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して
、残留物を得た。これを、溶離液としてヘキサン中０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノール中ですりつぶして、表題
化合物を無色固体として得た（１．５０ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.53 (s,
2H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 12H, 1.55 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４３９．０２、４４１．０４（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎ
ｓ−２−（メトキシメチル）−シクロプロピル）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオ
ロベンゾエート（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ
）、（Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（１．
３６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（４．５ｍＬ、９．００
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンを通すことによって十分に脱ガスし、次い
でマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。周囲温度に冷却後、混合物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで濾過した。全ての揮発物を減圧下で除去
して残留物を得、これを、溶離液としてヘキサン中０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−
１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１
−イル）ベンゾエート（１．１７ｇ、定量的収率）を無色油状物として得た。
０℃において、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１．０Ｍ溶液、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ
）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ、６．
８０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で１５
分間撹拌した。０℃において、反応混合物に、ジヨードメタン（０．５５ｍＬ、６．８２
ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を加え、０℃で１５分間撹拌を続けた
。次いで、０℃において、反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イ
ルメトキシ）−２−フルオロ−５−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル
）ベンゾエート（１．１７ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物
を周囲温度に温め、２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）の添加後
、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で１時間処理した。全ての揮
発物を減圧下で蒸発後、残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）ですりつぶして、表題化合
物を無色固体として得た（０．５５４ｇ、６３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 (dd,
J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36-3.29
(dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.93 (td, J = 8.9
, 5.1, 5.1 Hz, 1H), 1.82-1.62 (m, 12H), 1.38-1.25 (m, 1H), 1.00 (td,
J = 8.4, 5.3, 5.3 Hz, 1H), 0.89 (td, J = 8.8, 5.2, 5.2 Hz, 1H).
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎ
ｓ−２−（メトキシメチル）−シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（アダマンタン−１−イルメトキ
シ）−２−フルオロ−５−（ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）安息
香酸に置き換え、アゼチジン−１−スルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、
必要に応じて変更を行い、表題化合物を無色固体として得た（０．０６７８ｇ、定量的収
率）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 7.18 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H)
, 3.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25
(s, 3H), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 12H), 1.34-1.22 (m, 1H),
1.06-0.97 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ−
１）。
（実施例３２９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−クロロ−４−（３−（（２−メチルアリ
ル）オキシ）−シクロヘキシル）−ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベン
ゾエートの調製
−４０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−クロロベンゾエート（４．００
ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物に、イソプロ
ピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ溶液、１３．８ｍＬ、１７．
９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次いで、０℃に
おいて、この混合物に、シアン化銅（Ｉ）（１．３５ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）および塩
化リチウム（１．２８ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中
溶液を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、反応混合物に、２−シクロ
ヘキセン−１オン（１．３２ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（
１．７４ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し
た。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加後、反応混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１
５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロ
ロ−４−（３−オキソシクロヘキシル）ベンゾエートを油状物として得（４．２０ｇ、定
量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（３−オキソシクロヘキシル）ベン
ゾエートの無水メタノール（５０ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉ
ｕｍ ｂｏｒｏｂｙｄｒｉｄｅ）（１．０４ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を０℃で１時間撹拌後、塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。全ての揮
発物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分
配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。
減圧下で濃縮して残留物を得、これを、溶離液としてヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物と
して得た（２．２４ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.92 (m,
1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 1H), 3.16-3
.03 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.63-1.18 (m, 14H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５５．２、２５７．１（Ｍ−５５）。
ステップ２ ２−メチルアリル３−クロロ−４−（３−（（２−メチルアリル）−オキシ
）シクロヘキシル）ベンゾエートの調製
およびｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾエー
トの調製
０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）
ベンゾエート（１．１０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ
）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、３−ブロモ−２−メチルプロペ
ン（０．７１ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１６時
間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の
添加後、有機相を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過し、濾液を真空で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液としてヘキサ
ン中０〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、表題化合物を純粋な分離物質として得た。第１の画分のデータ、ｔｅｒｔ−ブチル３−
クロロ−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾエート、無色油状物（０．２７８
ｇ、２１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 1H), 7.83-7.77
(m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.91 (s, 2H
), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.93-1.74
(m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.47-1.14 (m, 4H).第２の画分の
データ、２−メチルアリル３−クロロ−４−（３−（（２−メチルアリル）オキシ）シク
ロヘキシル）ベンゾエート、無色油状物（０．１５３ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H),
5.03 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.92 (s,
2H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.95-1
.82 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.48-1.17 (m, 4H).
ステップ３ ３−クロロ−４−（３−（（２−メチルアリル）オキシ）シクロヘキシル）
安息香酸の調製
２−メチルアリル３−クロロ−４−（３−（（２−メチルアリル）オキシ）シクロヘキ
シル）−ベンゾエート（０．１５３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）およびメタノール（１ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．０８８ｇ、
２．１０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹
拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物を無色固体として
得（０．１３０ｇ、定量的収率）、更には精製せずに使用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３
０７．２、３０９．２（Ｍ−１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−クロロ−４−（３−（（２
−メチルアリル）オキシ）シクロヘキシル）ベンズアミドの調製
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を３−クロロ−４−（３−（（２−メチ
ルアリル）オキシ）シクロヘキシル）安息香酸に置き換え、必要に応じて変更を行い、表
題化合物を無色固体として得た（０．１１４ｇ、６４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.90 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =
8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.82
(s, 1H), 4.06 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.46-3.29 (m, 1H)
, 3.09-2.95 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.68
(m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.49-1.12 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．１
（Ｍ＋１）。
（実施例３３０／３３１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン
−１−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
およびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４
−ジクロロシクロヘキシル）−オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イ
ルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．４０ｇ、１５．２０ｍｍ
ｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（３．７８
ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド中混合物に、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（２．５６ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時
間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後、有機相を水（３×１０ｍＬ）、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮
して、残留物を得、これを、溶離液としてヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（
０．７０９ｇ、１２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 6.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.97-3.92 (m,
4H), 2.04-1.58 (m, 8H), 1.55 (d, J = 1.0 Hz, 9H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イ
ルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３０５／３０６ステップ２に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
−８−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて
変更を行い、表題化合物を帯黄色油状物として得た（０．５５７ｇ、７９％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 4H), 2.07-1.58 (m, 9H), 1
.55 (s, 9H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H).
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オキソ
シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．５５７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ
酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ジクロロメタン
（１００ｍＬ）の添加後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を真空で濃縮して
、残留物を得、これを、溶離液としてヘキサン中０〜３０％酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（０．
３００ｇ、６０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H
), 2.42-2.27 (m, 4H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.94-0.84 (m,
2H), 0.65-0.60 (m, 2H).
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキ
サ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
調製
およびＮ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４
−ジクロロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
０℃において、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オ
キソシクロヘキシル）オキシ）−ベンゾエート（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水
トルエン（１０ｍＬ）中混合物に、五塩化リン（０．５３７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、反応混合物に水（
１０ｍＬ）、続いて無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を水（５ｍＬ）
、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮
して、４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ安息香酸および５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジクロロシ
クロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の混合物を無色油状物として得（０．４
０ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
実施例２９９ステップ２に記載した通りの手順に従い、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸を４−（（４−クロロシクロヘキサ−３
−エン−１−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸および５−シ
クロプロピル−４−（（４，４−ジクロロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸の混合物に置き換え、必要に応じて変更を行い、分取逆相ＨＰＬＣにより精製後、表
題化合物を純粋な分離物質として得た。第１の画分のデータ、Ｎ−（アゼチジン−１−イ
ルスルホニル）−４−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、無色固体（０．０１１ｇ、３％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 7.11 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H
), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.36-2.24 (m, 1H),
2.21-2.09 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.70-0.64 (
m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２７．２、４２９．３（Ｍ−１）。第２の画分のデー
タ、Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−
ジクロロシクロヘキシル）−オキシ）−２−フルオロベンズアミド）、無色固体（０．０
５８ｇ、１５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 7.19
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H
), 4.12-3.87 (m, 4H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.22-1.85 (m, 7H), 0.96-0.84
(m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６３．２、４６５．２（Ｍ
−１）。
（実施例３３２）
４−（（−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ アダマンタン−２−カルボニトリルの調製
０℃において、２−アダマンタノン（６．２４ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）の無水１，２
−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）中溶液に、無水エタノール（３．６ｍＬ、６１．００
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１０．０ｇ、５１．５０
ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０３ｇ、６２．７０ｍｍｏｌ
）を、窒素雰囲気下で３５分にわたって少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で３．５
時間撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００
ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾
配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．１６ｇ、収率７
７％）を無色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.88 (s, 1H), 2.
15-2.11 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 6H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ
／ｚ１６２．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ メチル２−シアノアダマンタン−２−カルボキシレートの調製
−７８℃において、アダマンタン−２−カルボニトリル（１．１７ｇ、７．２３ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（
テトラヒドロフラン、エチルベンゼンおよびヘプタン中２．０Ｍ溶液、５．４ｍＬ、１１
．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いでクロロ
ギ酸メチル（０．８３ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物
を周囲温度に温め、１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エ
チル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中
０〜１０％酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を無色油状物として得た（０．９５ｇ、６０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 3.80 (s, 3H), 2.51 (br s, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.93-1.91 (m,
1H), 1.85-1.71 (m, 9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２２０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３ ２−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−カルボニトリルの調製
メチル２−シアノアダマンタン−２−カルボキシレート（１．３３ｇ、６．０７ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、無水メタノール（０．４９ｍＬ、
１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中４．０Ｍ溶液、３．
０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で７時間加熱還流し、周囲温度
に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の慎重な添加によりクエンチした。
混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液と水の３：１
混合物（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮
して、表題化合物（１．０６ｇ、９１％）を無色固体として得た：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.86-
1.84 (m, 5H), 1.73-1.64 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル
）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
２−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−カルボニトリル（０．３６９ｇ、１．９
３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（
０．９６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中溶液に、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度
で０．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ塩酸（
２００ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６４ｇ、収率７９％）を無
色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H
), 6.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.36-2.30 (m, 4H), 2.0
2 (br s, 1H), 1.91-1.74 (m, 9H), 1.56 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２
０．１（Ｍ＋１）。
ステップ５ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ
）−２−フルオロベンゾエート（１．１２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ
）中溶液に、アルゴンで脱ガスしながら、水（５ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（１．
３２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、
トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．６５８ｇ、２．１３ｍｍｏ
ｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。混合物を、
珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を
酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液と水の３：１混合物（
１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色泡状固体として得た（１．０１
ｇ、８９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.08-2.
00 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 5H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 0.94
-0.87 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋１）
。
ステップ６ ４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンゾエート（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で
１６時間撹拌し、真空で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．３３ｇ、定量
的収率）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br s, 1H), 7.31 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.16-1.7
8 (m, 11H), 1.70-1.60 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ−１）。
ステップ７ ４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ安息香酸（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ
）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を
加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で１５分間加熱還流し、周囲温度に冷却した。この反応
溶液に、メタンスルホンアミド（０．１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１
Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を無色粉末として得た（０．
０１９ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br s, 1H), 7.1
6-7.12 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.16-1.79 (m, 11H), 1.70
-1.61 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／
ｚ４４５．２（Ｍ−１）。
（実施例３３３）
４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをメチル
スルファミドに置き換え、重要でない変更を行い、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですり
つぶし後、表題化合物を無色粉末として得た（０．１１ｇ、５１％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2
H), 4.45 (s, 2H), 2.51 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.16-1.79 (m, 11H), 1.
70-1.61 (m, 4H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ
／ｚ４６０．２（Ｍ−１）。
（実施例３３４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル
）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、ジエチルエーテル（１０
ｍＬ）ですりつぶし後、表題化合物を無色粉末として得た（０．０５２ｇ、２２％）：1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br, s, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.
46 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.16-1.93 (m, 10H), 1.87-1.79
(m, 3H), 1.70-1.61 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ−１）。
（実施例３３５）
５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−
４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、重要でない変更を行い、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですりつぶし後、表題化合
物を無色粉末として得た（０．１９ｇ、７７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
12.14 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.3
Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.97-1.78 (m
, 6H), 1.70-1.60 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３９．１、４４１．１（Ｍ−１
）。
（実施例３３６）
５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをメチル
スルファミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですりつぶし後、表題化合物を無色粉末として得た（０．
０７３ｇ、５２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 7.73-7.
66 (m, 2H), 7.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.53 (d, J
= 4.6 Hz, 3H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 4
H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５４．１、４５６．１（Ｍ−１）。
（実施例３３７）
５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メ
トキシエタンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（２−シ
アノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でな
い変更を行い、ヘキサンのジエチルエーテル中５：１混合物（１０ｍＬ）ですりつぶし後
、表題化合物を無色粉末として得た（０．０９４ｇ、６３％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J
= 12.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.15-2.
07 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４
８３．２、４８５．２（Ｍ−１）。
（実施例３３８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノ−アダマンタン−２−イル）
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（２−シ
アノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でな
い変更を行い、逆相ＨＰＬＣにより精製後、表題化合物を無色粉末として得た（０．０３
７ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.78 (
d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.0
2 (t, J = 7.7, 7.7 Hz, 4H), 2.17-2.07 (m, 6H), 1.98-1.78 (m, 6H),
1.70-1.61 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８０．１、４８２．１（Ｍ−１）。
（実施例３３９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（シクロヘキシルオキシ
）メチル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ １−ブロモ−５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−フル
オロベンゼンの調製
（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（５．００ｇ、２１．
００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（８．５３ｇ、３１
．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。透明な反応溶液を同じ温度で１時間、次いで、周囲温
度で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、乾燥させて、粘性黄色液体を得、これ
を、シクロヘキサノール（１．６８ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（鉱油
中６０％分散物、１．９３ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍＬ）中撹拌混合物に０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽
和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を酢酸エチル（３
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を濾過し
た。濾液を真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル（１０％）を用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を粘性液体として得
た（２．６０ｇ、３８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．９、３１８．９（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−
フルオロベンゾエートの調製
１−ブロモ−５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−フルオロベンゼ
ン（２．６０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、イソ
プロピルマグネシウムクロリドの溶液（８．１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、次いで
、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）、ブライン（３
×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を濾過した。濾液を真空で濃
縮し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色ゴムとして得（１．８６ｇ、６５％）、これを更
にはいかなる精製もせずに次のステップに直接かけた：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．１
、３４４．１（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−フルオロ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−フルオロベ
ンゾエート（１．８６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ト
リフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減
圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固体を濾過した。濾液を真空で濃縮し、乾燥さ
せて、標題化合物（０，５０ｇ、粗収率３２％）を得、これを更にはいかなる精製もせず
に次のステップに直接かけた：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．０、２８５．０（Ｍ＋１）
。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（シクロヘ
キシルオキシ）−メチル）−２−フルオロベンズアミドの調製
５−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシメチル）−２−フルオロ安息香酸（０．１２
ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（０．０８８ｇ、０．５５ｍｍｏｌを加えた。反応溶液を窒素雰囲気
下で１５分間加熱還流し、周囲温度に冷却した。この溶液に、アゼチジン−１−スルホン
アミド（０．０８６ｇ、６３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（０．１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６
時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×１０ｍＬ）およ
びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無
色粉末として得た（０．００５ｇ、３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．１、４０７．
１（Ｍ＋Ｈ）
（実施例３４０）
５−クロロ−４−（（シクロヘキシルオキシ）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニ
ル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３９ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．００５ｇ、３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．
１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４１）
５−クロロ−４−（（シクロヘキシルオキシ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３９ステップ４に記載した通りの手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミ
ドをメタンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．００５ｇ、収率３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．１、３６６．１（
Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４２）
４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ
−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ シクロヘキセニルメタノールの調製
水素化アルミニウムリチウム（９．１９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル
中混合物に、シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル（１１．６０ｇ、８２．８０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を０℃で２０分にわたって加えた。反応混合物を同じ温度で更に２５分間撹
拌し、次いで、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の氷に注いだ。混合物を周囲温度で１
６時間撹拌し、固体を濾過した。濾液を真空で濃縮し、乾燥させ、残留物をヘキサン中酢
酸エチル（３０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無
色液体として得た（８．７６ｇ、９４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.64-5.
58 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m,
4H), 1.72-1.50 (m, 4H).
ステップ２ ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメタノールの調製
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、１５．７０ｍＬ、１５．７０ｍｍｏｌ）の無水ジ
クロロメタン（１５．７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（無水ジクロロメタン１５．７
ｍＬ中１．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で２０分にわたって滴下した。反応混合物
を同じ温度で２０分間撹拌し、次いで、それにジヨードメタン（diidomethane）（４．２
０ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５．７ｍＬ）溶液を０℃で１０分
にわたって滴下した。反応混合物を同じ温度で更に２０分間撹拌した。この反応混合物に
、シクロヘキセニルメタノール（１．０７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン
（１７ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度まで温め、更に１時間撹拌
した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した
。水性層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中ジエチルエーテル
（３０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色油状物と
して得た（１．００ｇ、８６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.32 (dd, J
= 10.9, 10.9 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.34 (br
, s, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 0.24
(t, J = 4.9 Hz, 1H).
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキ
シ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメタノール（０．８６ｇ、６．８０ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（１．６９ｇ、６
．８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチ
ルスルホキシド（１５ｍＬ）中混合物を、窒素下で１００℃で１６時間加熱した。反応混
合物を珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層を１
．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、乾燥さ
せた。残留物をヘキサンの酢酸エチル中混合物（９：１）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．３０ｇ、５４％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.
20 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
1.98-1.79 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.02-0.94 (m ,
1H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.40-0.37 (m, 1H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７．２、３７９．２（Ｍ＋２３）。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
トルエン（２０ｍＬ）および水中（２．０ｍＬ）の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ
［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート
（１．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４７ｇ、５．５０ｍ
ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２７ｇ、０．７
４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）ならびにリン酸カ
リウム（３．１３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含有する密閉試験官において、窒素バブリン
グを１０分間行った。反応混合物を１４０℃に６時間加熱し、周囲温度に冷却した。溶媒
を真空で濃縮し、乾燥させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％のヘキサン
中酢酸エチルの勾配）により精製し、標題化合物を無色固体として得た（１．００ｇ、７
５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42
(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.
1 Hz, 1H), 1.96-1.52 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 0.92-0.82 (m, 4H), 0.67-
0.61 (m, 4H), 0.38-0.33 (m, 1H).
ステップ５ ４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．３０ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61
(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.96-1.52 (m, 7H),
0.92-0.82 (m, 4H), 0.67-0.61 (m, 4H), 0.38-0.33 (m, 1H).
ステップ６ ４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロ
プロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（ＸＰＣ１２
７４０６）の調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、
重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を無色粉末として得た（
０．０３７ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H),
7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92-3.73
(m, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.95-1.49 (m, 4H), 1.4
0-1.03 (m, 8H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.94-0.82 (m, 2H), 0.77-0.59 (m, 3
H), 0.41-0.32 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８．１（Ｍ＋１）
（実施例３４３）
４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メ
トキシエタンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［４．１．０
］−ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を無色粉末として
得た（０．０３５ｇ、３９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br s,
1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72
(s, 3H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1
.95-1.67 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.44-1.04 (m, 4H), 1.02-0.82 (m,
3H), 0.76-0.55 (m, 3H), 0.43-0.30 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．
１（Ｍ＋１）
（実施例３４４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−
イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シア
ノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を
４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標
題化合物を無色粉末として得た（０．０３７ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11.60 (br, s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J =
13.0 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1
H), 2.23-1.98 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.34-1.13
(m, 4H), 1.04-0.83 (m, 3H), 0.75-0.60 (m, 3H), 0.41-0.33 (m, 1H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋１）
（実施例３４５）
４−（アダマンタン−２−イル）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
の合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−クロロベンゾエートの調製
４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（３０．０ｇ、１２７．００ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６２．６０
ｇ、２７７．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．１１ｇ、２５
．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間加熱し、真空で半分の体積に濃
縮した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×５００ｍＬ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得（３１．２０ｇ、８４％）、これ
を更には精製せずに使用した。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イ
ル）ベンゾエートの調製
２−アダマンタノン（１．５０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−
ブロモ−３−クロロベンゾエート（２．４５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の冷たい（−４０
℃）無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド
−塩化リチウム錯体（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を２時間にわたって周囲温度に温め、１時間加熱還流した。周囲温度に
冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチ
ル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を０〜３０％
のヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化
合物を無色ゴムとして得た（０．５８ｇ、１６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.63
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (br s, 3H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.87-1.6
5 (m, 10H), 1.59 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６３．２、３６５．１（Ｍ＋
１）。
ステップ３ ４−（アダマンタン−２−イル）−３−クロロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）ベンゾ
エート（０．５８１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリ
エチルシラン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲
温度で２０時間撹拌し、反応溶液を真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン（１５
ｍＬ）で粉末化し、標題化合物を無色固体として得た（０．２７ｇ、５７％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6
, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.33 (br
s, 2H), 1.98-1.92 (m, 8H), 1.78 (s, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H) (OHが認め
られない)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８９．３、２９１．３（Ｍ−１）。
ステップ４ ４−（（アダマンタン−２−イル）−３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマ
ンタン−２−イル）−３−クロロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、ヘキサン
（１０ｍＬ）による粉末化後、標題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、６５％）
：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.73-7
.66 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.03-1.90 (m
, 8H), 1.78 (s, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６８．２、
３６６．２（Ｍ−１）。
（実施例３４６）
４−（アダマンタン−２−イル）−３−クロロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベン
ズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをメチル
スルファミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマンタン−２−イル）−３−クロ
ロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、ヘキサンによる粉末化後、標題化合物を
無色固体として得た（０．１１ｇ、６６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
81 (s, 1H) 7.98-7.97 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.50 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
, 2.23 (s, 2H), 1.95-1.85 (m, 8H), 1.72 (s, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８１．２、３８３．２（Ｍ−１）。
（実施例３４７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（７，７−ジフルオロビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合
成
ステップ１ １−（（シクロヘキセニルメトキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調
製
シクロヘキセニルメタノール（２．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．８９
ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、次い
で、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．４９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を更に０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）をゆっくり加えることによ
りクエンチした。有機層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、真空で濃縮し、乾燥させた
。残留物をヘキサン中酢酸エチル（１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物を無色液体として得た（３．５０ｇ、６８％）。
ステップ２ ７，７−ジフルオロ−１−（（４−メトキシベンジルオキシ）−メチル）ビ
シクロ［４．１．０］ヘプタンの調製
マイクロ波用５ｍＬバイアルに、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の１−（（
シクロヘキセニルメトキシ）−メチル）−４−メトキシベンゼン（０．４６ｇ、２．００
ｍｍｏｌ）、トリメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）シラン（０．５７ｇ、４．
００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．６６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。バ
イアルを窒素で脱気し、密閉した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１１５℃で１時間
加熱した。反応バイアルを冷却し、ＴＬＣは、出発材料の存在を示した。反応バイアルに
、トリメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）シラン（０．５ｍＬ）を加え、マイク
ロ波中で同じ温度で更に１時間加熱し続けた。反応物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）
で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル（２０％
）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色液体として得た（
０．４５ｇ、８０％）。
ステップ３ （７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メタノ
ールの調製
７，７−ジフルオロ−１−（（４−メトキシベンジルオキシ）−メチル）−ビシクロ［
４．１．０］ヘプタン（２．５０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）
および水（３．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＤＱ（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。水（１．５ｍＬ）を加え、その後に硫酸
ナトリウム（１０ｇ）を加えた。得られた懸濁物を、ヘキサン中酢酸エチル（３０％）を
用いるシリカゲルカラムの短いパッドに通して濾過し、標題化合物を無色液体（０．９０
ｇ、６２％）として得た。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．
１．０］ヘプタン−１−イル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールを（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−
イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴムとして得
た（１．９０ｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6
Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 2.00-1.67
(m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.44-1.29 (m, 5H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．１
、３４３．１（Ｍ＋１）。
ステップ５ ５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［
４．１．０］−ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え
、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．４８ｇ、８０％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J =
12.6 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 1.97-1.71 (m, 5H), 1.47-1.22 (m, 5
H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H).
ステップ６ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（７，７−
ジフルオロビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベ
ンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−イルスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル
）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−
（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−
フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題
化合物を無色粉末として得た（０．０３７ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.86 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1
2.2 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 2H),
1.98-1.52 (m, 6H), 1.39-1.16 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ
＋１）。
（実施例３４８）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（７，７− ジフルオロビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（７
，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物
を無色粉末として得た（０．０４５ｇ、７４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1
2.08 (br, s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.4 Hz
, 1H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 1H), 1.99-1.57 (m, 5H), 1.38-
1.18 (m, 4H), 1.18-1.06 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３４９）
５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズ
アミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドを２−メ
トキシエタンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（
（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化
合物を無色粉末として得た（０．０４５ｇ、７４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 11.92 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12
.8 Hz, 1H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.23
-3.18 (m, 2H), 2.08-1.58 (m, 6H), 1.38-1.16 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 2H
), 0.74-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋１）
（実施例３５０）
５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる
精製後、標題化合物を無色粉末として得た（０．０４５ｇ、４８％）：1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95
(d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.21-3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.09-1.57 (m
, 6H), 1.37-1.18 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋１）。
（実施例３５１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−フルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−フルオロシクロ
ヘキシル）−メトキシ）−ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールを（１−フルオロシクロヘキシル）メタノールに置き換え、必要
に応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴムとして得た（１．７ｇ、８３％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.0
Hz, 1H), 3.98 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.74-1.58
(m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.37-1.21 (m, 2H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フルオ
ロシクロヘキシル）−メトキシ）−ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−フルオロシクロヘキシル
）メトキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴム
として得た（１．６０ｇ、９０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 17.8 Hz
, 2H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.36-1.20
(m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.65-0.57 (m, 2H).
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フルオロシクロヘキシル
）−メトキシ）安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フルオロシ
クロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合
物を無色固体として得た（０．４８ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J
= 17.9 Hz, 2H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 6H), 1.39-1.21 (m,
1H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H).
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−フルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（（１−フルオロシクロヘキシル）メトキシ）安息香酸に置き換え、重要でな
い変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を無色粉末として得た（０．０３
７ｇ、３７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 7.15 (
d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 8.3, 4H), 2.25-1.82 (m, 5H), 1.78-1.45 (m,
7H), 1.41-1.21 (m, 1H), 0.96-0.86 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ＋１）
（実施例３５２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（シクロベンチルメトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（シクロベンチルメトキシ）−２−フル
オロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールをシクロペンチルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物を無色ゴムとして得た（３．０ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91-
3.87 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.
43-1.25 (m, 2H).
ステップ２ ４−（シクロペンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロペンチルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロベンゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体として
得た（３．０ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.72
Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.78 Hz, 2H),
2.38-2.22 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.64-1.44 (
m, 4H), 1.41-1.26 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（シクロベンチルメトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（シクロペンチルメトキシ
）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆
相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を無色粉末として得た（０．０３７ｇ、３７％）：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 6.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15-3.89 (m, 6H), 2.42-2.28 (m,
1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.70-1
.46 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 2H), 0.95-0.82 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋１）
（実施例３５３／３５４）
（１ｓ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（
メチルスルホニル）カルバモイル）−フェノキシ）アダマンタン−１−カルボキシレート
および（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−４
−（（メチルスルホニル）カルバモイル）−フェノキシ）アダマンタン−１−カルボキシ
レートの合成
ステップ１ （１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−オキソアダマンタン−１−カルボ
キシレートの調製
（１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（１０．００
ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．０ｍ
Ｌ、６９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、真
空で濃縮し、乾燥させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た（８．６０ｇ
、８０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.57 (br s, 2H)
, 2.18-2.17 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 6H).
ステップ２ （１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−ヒドロキシアダマンタン−１−カ
ルボキシレートの調製
（１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−オキソアダマンタン−１−カルボキシレート
（４．５０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）メタノール（５０ｍＬ）溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム（０．９９ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル
（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライ
ン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物
を無色油状物として得た（２．５１ｇ、５５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3
.88 (br s, 0.5H), 3.82 (br s, 0.5H), 3.65 (s, 1.5H), 3.64 (s, 1.5H)
, 2.25-2.21 (m, 1H), 2.10-1.77 (m, 10.5H), 1.68-1.63 (m, 1.5H), 1.48-1
.44 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２１１．２（Ｍ＋１）。
ステップ３ （１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アダマンタン−１−カルボキシレート
の調製
実施例３３２ステップ４に記載した通りの手順に従い、（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−
２−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−カルボニトリルを（１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７
ｓ）−メチル４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシレートに置き換え、重要でな
い変更を行い、０〜３０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフ
ィーによる精製後、標題化合物を無色油状物および約１：１のジアステレオマー混合物と
して得た（０．５５ｇ、４８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J =
7.8 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 12.3 Hz
, 0.5H), 6.60 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 4.47 (br s, 0.5H), 4.41 (br
s, 0.5H), 3.66 (s, 1.5H), 3.65 (s, 1.5H), 2.32-2.15 (m, 4H), 2.07-1
.86 (m, 7H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３９
．２、４４１．２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（
メトキシカルボニル）−アダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１
ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロベンゾエートを（１ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（４−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アダマンタ
ン−１−カルボキシレートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体お
よび約１：１のジアステレオマー混合物として得た（０．５２ｇ、定量的）：1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.68-6.63 (m,
1H), 4.51 (br s, 0.5H), 4.45 (br s, 0.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.66 (
s, 1.5H), 2.32-2.16 (m, 4H), 2.08-1.74 (m, 8H), 1.55-1.51 (m, 1H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８３．０、３８４．９（Ｍ＋１）。
ステップ５ （１ｓ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオ
ロ−４−（（メチルスルホニル）−カルバモイル）フェノキシ）アダマンタン−１−カル
ボキシレートおよび（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−
フルオロ−４−（（メチルスルホニル）−カルバモイル）フェノキシ）アダマンタン−１
−カルボキシレートの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，
７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸を５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５
−（メトキシカルボニル）アダマンタン−２−イル）オキシ）安息香酸に置き換え、重要
でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を純粋な分離された物質とし
て得た。第１分画である（１ｓ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−
５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）−カルバモイル）フェノキシ）アダマンタン
−１−カルボキシレートのデータ：無色固体（秤量せず）：1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 12.04 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J =
12.7 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.16-2
.08 (m, 4H), 1.93 (br s, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.64 (br s, 1H),
1.60 (br s, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．１２、４６０．１０（Ｍ−１）。第
２分画である（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオ
ロ−４−（（メチルスルホニル）−カルバモイル）フェノキシ）アダマンタン−１−カル
ボキシレートのデータ：無色固体（秤量せず）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
2.04 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 4.81 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H
), 2.01-1.74 (m, 8H), 1.45-1.43 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５８．１、
４６０．１（Ｍ−１）。
（実施例３５５／３５６）
（１ｓ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（
Ｎ−メチルスルファモイル）−カルバモイル）フェノキシ）アダマンタン−１−カルボキ
シレート
および（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−４
−（（Ｎ−メチルスルファモイル）カルバモイル）−フェノキシ）アダマンタン−１−カ
ルボキシレートの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをメチル
スルファミドに置き換え、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−
２−フルオロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−（メトキシカルボニル）アダ
マンタン−２−イル）オキシ）安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標題化合物を純粋な分離された物質として得た。第１分画である（１ｓ
，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（Ｎ−メ
チルスルファモイル）カルバモイル）−フェノキシ）アダマンタン−１−カルボキシレー
トのデータ：無色固体（秤量せず）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s,
1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.32 (d, J =
12.6 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.7 Hz,
3H), 2.16-2.08 (m, 4H), 1.93 (br s, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.64 (
br s, 1H), 1.60 (br s, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７４．９９、４７６．９８
（Ｍ−１）。第２分画である（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−メチル４−（２−クロ
ロ−５−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−カルバモイル）フェノキシ）
アダマンタン−１−カルボキシレートのデータ：無色固体（秤量せず）：1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1
2.5 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.7 Hz,
3H), 2.13 (br s, 2H), 2.01-1.74 (m, 9H), 1.47 (br s, 1H), 1.43 (b
r s, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７４．９、５７６．９（Ｍ−１）。
（実施例３５７）
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘ
キシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの調製
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０．４０ｇ、１３０．６０ｍ
ｍｏｌ）の無水メタノール（２００ｍＬ）溶液を、窒素下、０℃で、少しずつ水素化ホウ
素ナトリウム（２．５０ｇ、６５．３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２４時
間撹拌し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１
Ｍ塩酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た（１１．２ｇ、５１％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.87 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 1H), 1.9
2 (br s, 1H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ１４０．９（Ｍ−ＯＨ）。
ステップ２ ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−５−
クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１２．９０ｇ、８１．５０ｍ
ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（２１．００ｇ、１８７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で周囲温度で１
５分間撹拌した。この混合物に、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１５．７０
ｇ、８１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌し、その後、これを
同じ量ずつ２つに分けた。それぞれを酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（７
００ｍＬ）、１Ｍ塩酸とブラインとの１：１混合物（７００ｍＬ）、およびブライン（７
００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、
乾燥させた。残留物を０．２％酢酸の酢酸エチルおよびヘキサン（０〜５０％）溶液の勾
配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を薄黄色固体として得た
（５．６６ｇ、２１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.
01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m,
1H), 3.97-3.95 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.70-1
.51 (m, 3H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３２９．１、３３１．１（Ｍ−１）。
ステップ３ ５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）
安息香酸の調製
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−５−クロロ−２
−フルオロ安息香酸（２．９５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に
、３Ｍ塩酸（８０ｍＬ）を加えた。溶液を１７時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。混
合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留
物を０．２％酢酸の酢酸エチルおよびヘキサン（０〜５０％）溶液の勾配を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色固体として得た（１．１４ｇ、４５
％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d
, J = 11.9 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.41-2.35
(m, 4H), 2.15-2.03 (m, 2H) (OHが認められない)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８５．
１、２８７．１（Ｍ−１）。
ステップ４ メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）オ
キシ）ベンゾエートの調製
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸（
１．１４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１，１
’−カルボニルジイミダゾール（１．７１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒
素雰囲気下で１時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。溶液に無水メタノール（０．４９
ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．８
ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、酢酸エ
チル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、標題化合物を
灰白色固体として得た（１．０５ｇ、８７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.9
9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1
H), 3.89 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 4H), 2.13-2.02 (m,
2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．９（Ｍ＋１）。
ステップ５ メチル５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）
−２−フルオロベンゾエートの調製
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃
）無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、メチル５−クロロ−２−フルオロ−
４−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート（１．０２ｇ、３．４０ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の溶液を５分にわたって滴下した。混合物を
周囲温度に温め、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
（５ｍＬ）でクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ
）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を０〜３５
％のヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
化合物を無色固体として得た（０．７０ｇ、６４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (br
s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.50-1.88 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3)
δ - 92.3 (d, J = 234 Hz, 1F), -102.6 (d, J = 237 Hz, 1F), -10
7.0 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．９、３２４．９（Ｍ＋１）。
ステップ６ ５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−
フルオロ安息香酸の調製
メチル５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フル
オロベンゾエート（０．３１４ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍ
Ｌ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１４８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。反応物を１Ｍ塩酸（
１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を０．２％酢
酸の酢酸エチルおよびヘキサン（０〜５０％）溶液の勾配を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題化合物を無色固体として得た（０．２５ｇ、８３％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.1
Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 2.52-1.90 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CD
Cl3) δ - 92.3 (d, J = 238 Hz, 1F), -102.6 (d, J = 238 Hz, 1F),
-105.3 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３０７．２、３０９．２（Ｍ−１）。
ステップ７ ５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフル
オロシクロヘキシル）−オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７の通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロパン
スルホンアミドに置き換え、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマン
タン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ
−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、メタノールをシクロプロピルスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．０４７ｇ、３１％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J
= 12.6 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 8
H), 1.09-1.05 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 92.3 (d, J
= 231 Hz, 1F), -98.5 (d, J = 231 Hz, 1F), -109.9 (s, 1F)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ４１０．０、４１２．０（Ｍ−１）。
（実施例３５８）
５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）
オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３の通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−
イルメタノールを３，３−ジメチルシクロヘキサノールに置き換え、必要に応じて変更を
行い、標題化合物を無色ゴムとして得た（１．３３ｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３５７．０４（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘ
キシル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）オキシ
）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を橙色
油状物として得た（１．２９ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋２３
）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）
−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシ
ル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合
物をベージュ色固体として得た（０．８７ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７．
１０（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）
−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４（（２−シアノアダマンタン
−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロ
ピル−４−（（３，−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０２７ｇ、１３％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 2.74-2.54 (m,
2H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.65-1
.55 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90-0.8
4 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３５９）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジメ
チルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（
３，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要で
ない変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０３５ｇ、１５％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7
.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz,
4H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.65-1
.53 (m, 2H), 1.38-1.14 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90-0.8
4 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６０）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３，３−ジメチル−
シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（３
，３−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でな
い変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０７ｇ、３１％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03
(d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.06-1.9
5 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 4H),
1.13-1.08 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.
68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．０（Ｍ＋１）。
（実施例３６１）
４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートの調製
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、３５ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロ
メタン（３４ｍＬ）溶液に、１７．２ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（
３．９９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し
、次いで、これにジヨードメタン（ｄｉｉｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（９．３７ｇ、３５．０
０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を同じ
温度で更に１時間撹拌した。この混合物に、シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチル（
２．４５ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液を０℃で加え
た。得られた混合物を周囲温度に温め、更に４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（１５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃
縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル（３０％）を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（２．５６ｇ、９５％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 2.31-1.92 (m, 3H), 1.84-1.65
(m, 2H), 1.54 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.93-0.86
(m, 2H), 0.63-0.55 (m, 1H), 0.05-0.00 (m, 1H).
ステップ２ ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメタノールの調製
水素化アルミニウムリチウム（０．７４ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエー
テル（１１ｍＬ）中混合物に、メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシ
レート（１．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（４．６ｍＬ）溶液を
０℃で加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で０
℃でゆっくりクエンチし、周囲温度に温めた。混合物を、珪藻土に通して濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た（０．
７０ｇ、８５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２７．０（Ｍ＋１）。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキ
シ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールをビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメタノールに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物をゴムとして得た（１．１５ｇ、５８％）：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．０、３５７．０（Ｍ＋１）。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５
−クロロ−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を茶色油状物として得た（１．２９ｇ、粗収率９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６１．
１（Ｍ＋１）。
ステップ５ ４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い
、標題化合物を黄色固体として得た（１．０６ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０
５．１（Ｍ＋１）。
ステップ６ ４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３
１ｇ、１７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H)
, 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.79-5.54
(m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.37-1.68 (m, 7H), 1.42-1
.19 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ−１）。
（実施例３６２）
４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ
−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスル
ホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を固体として得た（０．０
４３ｇ、２１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 16.4 Hz, 1
H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.78-5.5
4 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 7H),
1.48-1.40 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.96-0.90 (m,
2H), 0.69-0.64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８．０（Ｍ＋１）。
（実施例３６３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３
−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安
息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−ス
ルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を固体として得た（０．
０２６ｇ、５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 16.5 Hz, 1
H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.78-5.5
4 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.96-3.85 (m, 2H), 2.35-2.17
(m, 4H), 2.11-1.64 (m, 5H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.9
6-0.91 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋１）
。
（実施例３６４）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［５．５
］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウン
デカン−３−イルオキシ）ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールをスピロ［５．５］ウンデカン−３−オールに置き換え、必要に
応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴムとして得た（０．４１ｇ、３５％）：ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ３９７．１、３９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［５．
５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−
３−イルオキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を橙色
油状物として得た（０．３３ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋１）
。
ステップ３ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−
３−イルオキシ）安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１
ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンゾエートに置き換え、
必要に応じて変更を行い、標題化合物をベージュ色固体として得た（０．２３ｇ、８２％
）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（ス
ピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）安息香酸
に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０２２ｇ、
２３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.13 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 2.74-2.5
5 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H),
1.68-1.49 (m, 4H), 1.39-1.23 (m, 11H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.69-0.64 (m
, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６５）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）安息香酸
に置き換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホン
アミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０
４５ｇ、４４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.13 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H),
4.04 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.29-1.97 (m, 2H), 1.8
4-1.73 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 11H), 0.90-0.86 (m,
2H), 0.70-0.65 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６６）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（スピロ
［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）安息香酸
に置き換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンア
ミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０３
４ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.12 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.
11-3.03 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.68-1.50 (m,
4H), 1.38-1.23 (m, 11H), 1.12-1.07 (m, 5H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.69-0.
64 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３
−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキ
シ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールをビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタノールに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴムとして得た（１．７０ｇ、６２％
）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (d,
J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H),
1.55 (s, 9H), 1.37-1.26 (m, 4H), 0.70-0.58 (m, 1H), 0.04-0.03 (m, 1H)
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．０、３４３．０（Ｍ＋１）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５
−クロロ−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物
を無色固体として得た（１．２０ｇ、収率７０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (d,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m,
1H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.0
9-0.05 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９．１（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１
ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を固体として得た（０．３２ｇ、収率２２％
）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（ビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，
７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−
１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色固体として得
た（０．０３７ｇ、２７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.60 (br, s, 1H
), 7.13 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.98 Hz, 1H), 4.11-3.
96 (m, 4H), 3.83 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.25-2.07
(m, 4H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 0
.94-0.82 (m, 2H), 0.72-0.54 (m, 3H), 0.14-0.06 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ４０９．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６８）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，
７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を
白色固体として得た（０．０４０ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.
85 (br, s, 1H), 7.09 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 13.11 Hz
, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.79 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H),
2.20-2.03 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.34-1.22 (
m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H), 0.68-0.49 (m, 3H), 0.11-0.02 (m, 1H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋１）。
（実施例３６９）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの
合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，
７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸を４−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパ
ンスルホニルアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色固体として得
た（０．０４６ｇ、３４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.80 (s, 1H), 7
.08 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 13.11 Hz, 1H), 3.83-3.74 (
m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 2.02
-1.88 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 4H
), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.67-0.51 (m, 3H), 0.10-0.03 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３７０）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合
成
ステップ１ ４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル
メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３４２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１
ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベン
ゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を固体として得た（０．０４
８ｇ、４％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２８３．２（Ｍ−１）。
ステップ２ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−
ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベ
ンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に
置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要で
ない変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０４４ｇ、２２％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 11.83 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 3H), 3.90 (d, J = 7.37
Hz, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.55-1.
44 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.65-0.52 (m, 1H),
0.18-0.10 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．１、４０５．１（Ｍ＋１）。
（実施例３７１）
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−
５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸に
置き換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミ
ドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．００３
５ｇ、１８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.04 (br, s, 1H), 7.75 (d
, J = 7.53 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H)
, 3.13-2.99 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.56-1.44
(m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 3H), 0.94-0.77 (m, 1H), 0.6
7-0.52 (m, 1H), 0.18-0.09 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．０（Ｍ＋１）
。
（実施例３７２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロシ
クロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−４−（（４，４−
ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変
更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０２８ｇ、１９％）：1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.3
8 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.00 (t, J = 7.7, 7.7
Hz, 4H), 2.18-1.86 (m, 10H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ- 92.2 (d,
J = 231 Hz, 1F), -98.5 (d, J = 231 Hz, 1F), -110.1 (s, 1F)；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２５．１、４２７．１（Ｍ−１）。
（実施例３７３）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４−ジフルオロ
シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ メチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）
オキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
メチル５−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）オキシ）−２−フ
ルオロベンゾエート（０．３９４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）および
水（３ｍＬ）中アルゴン脱気溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．６３９ｇ、７．４４
ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．８２６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシ
ルホスフィンテトラフルオロボレート（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および酢酸パ
ラジウム三量体（０．１０８ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ Ｐｄ）を加えた。混合物をアルゴ
ン雰囲気下で２１時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。混合物を珪藻土パッドに通して
濾過し、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶
液と水との２：１混合物（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチ
ル（０〜１０％）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を
薄黄色シロップとして得た（０．３０ｇ、７６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (br
s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.44-1.88 (m, 9H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.64-0.59
(m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -92.3 (d, J = 238 Hz, 1F),
-102.3 (d, J = 237 Hz, 1F), -109.4 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２
９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ
）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをメチル５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキ
シ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無
色固体として得た（０．３２ｇ、定量的収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5
4 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1
H), 2.20-1.92 (m, 9H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ
−）ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ−１）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４，４
−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸
に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、重要で
ない変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９３ｇ、４８％）：1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.78 (b
r s, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 9H), 1.09-1.06 (m, 4H), 0
.88-0.82 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -
92.1 (d, J = 231 Hz, 1F), -98.5 (d, J = 231 Hz, 1F), -112.5 (s,
1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１６．１０（Ｍ−１）。
（実施例３７３ａ）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフ
ルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロ
プロパンスルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４
，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタン
スルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、
標題化合物を無色固体として得た（０．０９２ｇ、４６％）：1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 11.58 (br s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.00
(t, J = 7.7, 7.7 Hz, 4H), 2.18-1.87 (m, 11H), 0.89-0.82 (m, 2H),
0.67-0.61 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -92.0 (d, J = 232
Hz, 1F), -98.5 (d, J = 231 Hz, 1F), -112.7 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ−１）。
（実施例３７４）
４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ １−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
１−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｆｌｅｍｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２００５、７０、２２００に従って調製した）（８．５４ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、無水メタノール（（３．１ｍＬ、７８
．００ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（４．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１９ｍ
Ｌ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で４時間加熱還流し、周囲温度に
冷却した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えることによ
りクエンチした。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水
溶液および水の２：１混合物（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た（６．３０ｇ、８９％）
：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (s, 2H), 2.78 (br s, 1H), 1.98-1.
93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキ
シ）２−フルオロベンゾエートの調製
１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（３．０４ｇ、２１．８０ｍ
ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（６．３
０ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム
（１４．３５ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３．
５時間加熱し、周囲温度に冷却した。混合物を１Ｍ塩酸（７０ｍＬ）でクエンチし、次い
で、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×３５０ｍＬ）、ブライン（２×
３５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留
物を０〜１０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物を無色固体として得た（３．８７ｇ、４８％）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H),
3.97 (s, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.59-1.42 (m, 1
1H), 1.29-1.21 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．０、３７０．０（Ｍ＋１）
。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）２−フ
ルオロベンゾエート（０．５７１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）および水
（１ｍＬ）中アルゴン脱気溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．６６ｇ、７．７１ｍｍ
ｏｌ）、三塩基リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシル
ホスフィンテトラフルオロボレート（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、および酢酸パラ
ジウム三量体（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ Ｐｄ）を加えた。混合物をマイクロ波反
応器内で１５０℃で０．５時間加熱し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽
和塩化アンモニウム水溶液と水との３：１混合物（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、乾燥させた。残留物を０〜１０％のヘキ
サン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を
黄色シロップとして得た（０．５０ｇ、８６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H)
, 2.18-2.13 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.55 (s,
9H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.65-0.6
0 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋１）。
ステップ４ ４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロベンゾエート（０．４９８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌
し、溶媒を真空で濃縮し、乾燥させた。残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉末化
し、標題化合物を無色固体として得た（０．３２ｇ、７５％）：1H NMR (300 MHz, D
MSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J
= 12.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 3H)
, 1.51-1.43 (m, 4H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.61-0.56
(m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ−１）。
ステップ５ ４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−
シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０８７ｇ、６７％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.31 (s, 3H),
2.04-1.96 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 4H), 1.24-1.16 (
m, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO
-d6) δ -112.6 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ−１）。
（実施例３７５）
４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプ
ロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−
シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、重要でない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに
置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０９２ｇ、
収率６６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.13 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.08-
3.00 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 4H)
, 1.23-1.15 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.69-0.64
(m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ- 112.3 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ−１）。
（実施例３７６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（（１−
シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸に置き
換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない
変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．０６１ｇ、４２％）：1H NMR (30
0 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.
99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.6, 7.6 Hz,
4H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 3H), 1.51-1
.39 (m, 4H), 1.20 (br s, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H);
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ- 112.6 (s, 1F)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３
４．１（Ｍ−１）。
（実施例３７７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４（（
４−フルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合
成
ステップ１ エチル８−（フェニルセラニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレートの調製
ジイソプロピルエチルアミン（５．５９ｇ、５５．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（１５０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３４．５ｍＬ、５
５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで
、これにエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０
．８０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を−７８℃で加
えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、これに臭化フェニルセレン（１１
．９０ｇ、５０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で５時間、次いで、周囲温
度で１６時間撹拌し続けた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）でクエンチ
し、酢酸エチル（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３×１５０ｍＬ）、ブライン（
３×１００ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮
し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル（１０％）を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、標題化合物を粘性液体として得た（１４．１０ｇ、７６％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H
), 7.26 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 7.1 Hz, 2H), 3.
90 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.82-
1.70 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２ エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボキシ
レートの調製
エチル８−（フェニルセラニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（１４．００ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）
溶液に、３０％過酸化水素水（１１．６ｍＬ、３８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３×７５ｍＬ）、およびブ
ライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空
で濃縮し、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル（１０％）を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物を無色液体（６．１０ｇ、７６％）として得た：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 7.1 Hz, 2H
), 3.92 (s, 4H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.76-1.65 (m,
4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３ １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメタノールの
調製
実施例３６１ステップ２に記載した通りの手順に従い、メチルビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−３−カルボキシレートをエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−
エン−８−カルボキシレートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色液体
として得た（５．０ｇ、９４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.62-5.57 (m,
1H), 4.04-3.91 (m, 6H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 4
H), 1.82-1.71 (m, 4H).
ステップ４ スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソ
ラン］−６−イルメタノールの調製
実施例３４２ステップ２に記載した通りの手順に従い、シクロヘキセニルメタノールを
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメタノールに置き換え、重
要でない変更を行い、標題化合物を無色液体として得た（４．０ｇ、９６％）：1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.84 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H),
3.26 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.21-2.0 (m, 2H), 1.94-1.86 (m 1H), 1.
77-1.65 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.58 (dd, J =
9.2, 4.8 Hz, 1H), 0.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
ステップ５ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［ビシクロ（ｂ
ｉｃｙｃｌｅ）−［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−
イルメトキシ）ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールをスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，
３］ジオキソラン］−６−イルメタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物を無色ゴムとして得た（１．４０ｇ、５６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.99-3.82
(m, 6H), 3.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.14-2.04 (m 2H), 1.80-1.72 (m,
2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.12-1.03
(m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.59 (t, J = 5.3 Hz, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４３５．０、４３７．０（Ｍ＋２３）。
ステップ６ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［ビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメトキシ
）ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−ビシクロ
［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートを
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘ
プタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメトキシ）ベンゾエートに置き
換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（１．３０ｇ、９３％
）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d,
J = 12.7 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.22-1.98
(m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.49-1.3
5 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 1H),
0.56 (t, J = 5.3 Hz, 1H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋１）。
ステップ７ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オキソ
ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［ビシクロ［４．
１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメトキシ）ベンゾエ
ート（０．６１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、水
（２．０ｍＬ）、その後、トリフルオロ酢酸（０．７５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈
し、水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、３Ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、真空で
濃縮し、標題化合物を無色ゴムとして得た（０．６３ｇ、定量的）：1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
3.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.72 (dd,
J = 18.4, 5.4 Hz, 1H), 2.56-2.32 (m, 4H), 2.20 -2.07 (m, 2H), 1.99-
1.92 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.21-0.79 (m, 5H), 0.70 (t, J = 5.3 Hz
, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋２３）。
ステップ８ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロ
キシビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−オキソビシクロ［
４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．６３ｇ、１．７０ｍｍ
ｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．１３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、水（
５ｍＬ）、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）をゆっくり加えることによりクエンチした。
この反応混合物に、濃塩酸（３７％、１．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を
分離し、溶媒を真空で濃縮し、標題化合物を固体として得た（０．１３ｇ、１９％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J =
12.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.4 Hz, 1
H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.20 -2.07 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.53 (
s, 9H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.29-1.09 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 4H), 0.76
-0.71 (m, 1H, 0.65-0.60 (m, 2H), 0.47(t, J = 5.3 Hz, 1H)；ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋１）。
ステップ９ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［４．
１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシビシク
ロ−［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．１３ｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０
．１１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。反応混合物をジク
ロロメタンで抽出した。溶媒を真空で濃縮し、乾燥させた。残留物（０．１０ｇ）をジク
ロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空で濃縮し、標題化合物をゴムとして得た
（０．０８０ｇ、９５％）。この残留物を、更にはいかなる精製もせずに、次の反応に使
用した：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ−１）。
ステップ１０ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ−４−（（４−フルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）
ベンズアミドの調製
実施例３３９ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−４−（シクロヘキ
シルオキシメチル）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（（４−フルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）安息香酸に置
き換え、重要でない変更を行い、逆相ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を無色粉末とし
て得た（０．００７ｇ、６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J =
16.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H
), 4.80-4.42 (m, 2H), 4.35-4.09 (m, 3H), 4.31-4.14 (m, 1H), 3.86-3.78
(m, 1H), 2.40-1.61 (m, 7H), 1.61-1.13 (m, 1H), 1.14-0.58 (m, 7H), 0
.44-0.31 (m, 1H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋１）。
（実施例３７８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブ
チル−２−フルオロベンゾエートの合成
実施例３７３ステップ１に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
４−（（１−シアノシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒ
ｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾ
エートに置き換え、シクロプロピルボロン酸をシクロブチルボロン酸に置き換え、トリシ
クロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートを２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２
’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）に置き換え、重要でない変更を
行い、標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−
フルオロベンゾエートを約２５％含有する無色シロップとして得た（１．０１ｇ、９７％
）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ−５５）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオ
ロ安息香酸の合成
実施例３７３ステップ２に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−
シアノシクロヘキシル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートを
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フ
ルオロベンゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色固体として得
た（０．６５ｇ、７６％）。この固体を、更にはいかなる精製および分析評価もせずに使
用した。
ステップ３ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，
７ｒ）−２−シアノアダマンタン２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ安息香酸を４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−
シクロブチル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．０１７ｇ、４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.89
(br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H
), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 6H),
1.81-1.60 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ−１）。
（実施例３７９）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルス
ルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマ
ンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メ
タンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い
、標題化合物を無色固体として得た（０．０９０ｇ、３５％）：1H NMR (300 MHz, C
DCl3) δ 8.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.
53 (d, J = 14.7 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.15-3.06 (m,
1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.65 (m, 13H), 1.48-
1.42 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ−１）。
（実施例３８０）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−シクロブチル−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を４−（アダマ
ンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロブチル−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メ
タンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行
い、標題化合物を無色固体として得た（０．０４３ｇ、１３％）：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ 8.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.54 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.69-3.58
(m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.39-1.99 (m, 10H), 1.87-1.64 (m, 13H)；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ−１）。
（実施例３８１）
５−シクロプロピル−４−（（１−（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−
２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−ホルミ
ルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）５−シクロプロピル
−２−フルオロベンゾエート（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１１ｍ
Ｌ）混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、２．９ｍＬ、２
．９０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した
。混合物を−７８℃で水（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、周囲温度に温めた。有機層
を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、乾燥させた。残留物をヘキサン中酢酸エチル
（０〜２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状
物として得た（０．３１５ｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２１．０（Ｍ−５５）
。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）シ
クロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３５７ステップ５に記載した通りの手順に従い、メチル５−シクロプロピル−２
−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ
−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−ホルミル−シクロヘキシル）
メトキシ）ベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を黄色油状物
として得た（０．２１ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋２３）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）−シクロヘキシル）
メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）−シク
ロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行
い、標題化合物をベージュ色固体として得た（０．１６ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３４３．１（Ｍ＋１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）シクロヘキシル）メ
トキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロ
安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色固体として得た（０．０
７４ｇ、７５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.16 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 56.4
Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.73-1.23 (m, 13H), 0.91-
0.85 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ＋１）。
（実施例３８２）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−ジフルオ
ロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（１−ジフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロ
安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換
え、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色油状物として得た（０．０８５ｇ、７９％
）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6
.04 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.7 Hz, 4H)
, 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.59-1.44
(m, 7H), 1.32-1.21 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋１）。
（実施例３８３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（（１ＳＲ，６
ＲＳ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−
２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，
７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トを、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−ジフルオロ
ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（
立体化学を任意に割り当てた）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を黄色
油状物として得た（０．１８ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ−５５
）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−ジフルオロ−
ビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（立
体化学を任意に割り当てた）の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−
ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベン
ゾエート（立体化学を任意に割り当てた）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化
合物をベージュ色固体として得た（０．１２ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１
．０（Ｍ＋１）。
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）
メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０］ヘ
プタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミ
ドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を
白色ゴムとして得た（０．０５１ｇ、８１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6
5 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 14.1 Hz, 1H),
4.25 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.09-2
.00 (m, 1H), 1.96-1.57 (m, 4H), 1.49-1.25 (m, 5H), 0.98-0.92 (m, 2H),
0.72-0.67 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋１）。
（実施例３８４）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）
−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロベンズアミド（立体化学を任意に割り当てた）の合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（（１ＳＲ，６ＲＳ）−７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０］ヘ
プタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白
色ゴムとして得た（０．０５３ｇ、８７％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68
(d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.
95-1.92 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H),1.40-1.25 (m, 5H
), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋１）。
（実施例３８５）
５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３
−イル）−メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチル７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキ
シレートの調製
実施例３４７ステップ２に記載した通りの手順に従い、１−（（シクロヘキセニルメト
キシ）メチル）−４−メトキシベンゼンをシクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルに置
き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色液体として得た（０．５０ｇ、５２％
）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 3H), 2.36-1.85 (m, 3H), 1.87
-1.41 (m, 5H), 1.40-1.15 (m, 1H)
ステップ２ （７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）メタノ
ールの調製
実施例３４２ステップ１に記載した通りの手順に従い、シクロヘキサ−１−エンカルボ
ン酸メチルを、７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−カルボキシ
レートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色液体として得た（０．３０
ｇ、７０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50-3.23 (m, 2H), 2.50-2.25
(m, 1H), 2.15-1.76 (m, 2H), 1.74-0.96 (m, 5H), 0.96-0.54 (m, 1H).
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．
１．０］ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ３に記載した通りの手順に従い、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ
ン−１−イルメタノールを（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−
イル）メタノールに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色ゴムとして得
た（０．４８ｇ、６１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．２２（Ｍ＋１）。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて
変更を行い、標題化合物を油状物として得た（０．３５ｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３４１．０７（Ｍ−５５）。
ステップ５ ５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１
ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（
７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロベンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を固体として得た
（０．２４ｇ、７８％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．１０（Ｍ＋１）。
ステップ６ ５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０
］ヘプタン−３−イル）メトキシ）２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−イル）メ
トキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白色
固体として得た（０．０３５ｇ、３５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88
(br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.03-6.85 (m, 1H), 4.21-3.
68 (m, 2H), 2.97-2.51 (m, 3H), 2.36-1.05 (m, 10H), 0.93-0.77 (m, 2H),
0.69-0.56 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋１）。
（実施例３８６）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（７，７−ジフ
ルオロビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−ス
ルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０
．０２５ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.59 (br s, 1H), 7.1
1 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 1H), 4.14-3.77 (m, 6H), 2.94-2
.50 (m, 1H), 2.43-1.49 (m, 8H), 1.48-1.06 (m, 2H), 1.06-0.75 (m, 3H),
0.75-0.56 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．０７（Ｍ＋１）。
（実施例３８７）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（７，７−ジフルオロ
ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
の合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスル
ホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体として得た（０．
０１２ｇ、１１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.80 (br s, 1H), 7.10
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 1H), 4.14-3.78 (m, 2H), 3.12-2.
50 (m, 2H), 2.42-2.05 (m, 2H), 2.05-1.27 (m, 5H), 1.28-1.14 (m, 2H),
1.15-0.95 (m, 4H), 0.95-0.74 (m, 2H), 0.70-0.54 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３８８）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（（１ＲＳ，６
ＳＲ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−
２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，
７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ
ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ４に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエー
トをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−ジフルオロビ
シクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（立
体化学を任意に割り当てた）に置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を黄色油
状物として得た（０．２３ｇ、８１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ−５５）
。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−ジフルオロビ
シクロ［４．１．０］−ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
実施例３３２ステップ６に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−
シアノアダマンタン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾ
エートをｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−
ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−メトキシ）−２−フルオロベ
ンゾエートに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物をベージュ色固体として得
た（０．１２ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ＋１）。
ステップ３ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）
メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０］ヘ
プタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミ
ドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を
白色ゴムとして得た（０．０４０ｇ、３０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1
1.61 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.76 H
z, 1H), 4.17-3.92 (m, 6H), 2.21-2.05 (m, 2H), 2.04-1.54 (m, 6H), 1.36
-1.14 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ４５９．１（Ｍ＋１）。
（実施例３８９）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）
−７，７−ジフルオロビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）メトキシ）−２−フ
ルオロベンズアミドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、４−（（２−シアノアダマンタ
ン−２−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプ
ロピル−４−（（（１ＲＳ，６ＳＲ）−７，７−ジフルオロビシクロ−［４．１．０］ヘ
プタン−１−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸に置き換え、メタンスルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を白
色ゴムとして得た（０．０３０ｇ、２３％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.
82 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.9 Hz,
1H), 4.17-3.92 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.04-1.54 (m, 6H), 1.34-1.1
5 (m, 4H), 1.14-1.02 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋１）。
（実施例３９０）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（２−
メチルシクロヘキシル）メトキシ）−ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−メチルシクロヘ
キシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
（２−メチルシクロヘキシル）メタノール（１．２８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の無水ジ
メチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．８７ｇ、１８．０６ｍｍｏ
ｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（２．２３
ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し；周囲温度に冷
却し、５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し；濾過し、
真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中酢酸エチル）によ
る、残留物の精製により、標題化合物を得た（２．３０ｇ、７２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ３０３．２、３０１．２（Ｍ−５４）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３０１．２、２９９．
２（Ｍ−５６）。
ステップ２ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（２−メチル−シクロヘキシル
）メトキシ）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−メチルシクロヘキシル）−
メトキシ）ベンゾエート（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（
０．５５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．６０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）お
よびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．３１ｇ、０．８６ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パ
ラジウム（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１３
０℃で３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％のヘキサン中酢酸エチル）による、
残留物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（２
−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートを得（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）
、これを次のステップで直接使用した。この化合物（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合
物を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１０ｍ
Ｌ）で粉末化し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させ
て、標題化合物を得た（０．６３ｇ、４８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4
8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J =
6.7, 2.3 Hz, 2H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.76-1.31 (m, 8H), 0.98-0.84 (
m, 5H), 0.67-0.58 (m, 2H).
ステップ３ ５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−
４−（（２−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（２−メチルシクロヘキシル）−メトキシ
）安息香酸（０．０９３ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）撹拌
溶液に、窒素雰囲気下でカルボニルジイミダゾール（０．０７４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、そ
の後、シクロプロパンスルホンアミド（０．０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。撹
拌を周囲温度で１８時間続けた。５％塩酸水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）により直接精製し
、標題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、４３％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 8.79-8.58 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 3.08 (tt, J = 8.1
, 8.1, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.21-1.93 (m, 3H), 1.76-1.35 (m, 9H), 1.13
(dq, J = 6.20, 6.08, 1.31 Hz, 2H), 0.98-0.86 (m, 5H), 0.68-0.59 (m
, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０８．２
（Ｍ−１）。
（実施例３９１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（２−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ベンズアミドの合成
実施例３９０ステップ３に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．０３４ｇ、２６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (m,
1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.23 (
t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.25 ( p, J
= 7.7 Hz, 2H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.77-1.21 (m, 8H), 0.98-0.84 (m,
5H), 0.68-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ−１）。
（実施例３９２）
５−クロロ−Ｎ（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシ
ル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）
−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メタノール（０．３４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍ
ｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（０．５
３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物
を冷却し、５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中酢酸エチル）
による、残留物の精製により、標題化合物を得た（０．４３ｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ３１７．２、３１５．２（Ｍ−５４）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１５．１、３１
３．１（Ｍ−５６）。
ステップ２ ５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２
−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ
）−２−フルオロベンゾエート（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２
ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し
、次いで、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン
中酢酸エチルの勾配）により精製し、標題化合物を得た（０．０７１ｇ、３８％）：ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１５．２、３１３．２（Ｍ−１）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（２，６
−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）撹拌溶液に、
窒素雰囲気下でカルボニルジイミダゾール（０．０５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、その後、シ
クロプロパンスルホンアミド（０．０４５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を
室温で１８時間続けた。５％塩酸水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）により直接精製し、標題化
合物を無色固体として得た（０．０２６ｇ、２８％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 12.09-11.90 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
12.32 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 1H), 1.98-0.80 (m,
19H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１６．２、４１８．２（Ｍ−１）。
（実施例３９３）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシク
ロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
実施例３９２ステップ３に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、必要に応じて変更を行い、標題化合物を無色固体
として得た（０．００９ｇ、１０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.55
(m, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.
23 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.34-2.17 (m,
2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.85-0.58 (m, 13H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．１
、４３５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３３．２、４３１．２（Ｍ−１）。
（実施例３９４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（２，６−ジメ
チルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ５−シクロプロピル−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ
）−２−フルオロベンゾエート（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロ
ン酸（０．１４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４８ｇ、７．００ｍｍｏ
ｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０８５ｇ、０．
２３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下
で酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波
中で１３０℃で３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、
混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し；無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％
のヘキサン中酢酸エチル）による、残留物の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプ
ロピル−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエ
ートを得（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、これを次のステップで直接使用した。この
化合物（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）により精
製し、標題化合物を得た（０．１４２ｇ、３８％）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１９．２（
Ｍ−１）。
ステップ２ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（
２，６−ジメチルシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの調製
５−シクロプロピル−４−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）撹拌
溶液に、窒素雰囲気下でカルボニルジイミダゾール（０．０５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、その
後、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．０５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌
を周囲温度で１８時間続けた。５％塩酸水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し
、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）により直接精製し、
標題化合物を無色固体として得た（０．０２２ｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 8.75-8.55 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 2
H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-0.56 (m, 20H)；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ−１）。
（実施例３９５）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−
メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（８−メチル−１，４
−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエートの調製
（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（０
．３０１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セ
シウム（１．０７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−
ジフルオロベンゾエート（０．３７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃
で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し
、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ
）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（０〜１０％のヘキサン中酢酸エチル）による、残留物の精製により、標題化合
物を得た（０．２８ｇ、４５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J =
7.67 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.13 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.72
(s, 1H), 1.98-1.37 (m, 17H), 1.12 (s, 1H).
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル
−４−オキソシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（８−メチル−１，４−ジオキサ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−メトキシ）ベンゾエート（０．２８ｇ、０．６７
ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウ
ム（０．５７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオ
ロボレート（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍ
Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をマイクロ波中で１３０℃で３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却
した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた
有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％のヘキサン中酢酸エチル）による、残留物の
精製により、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（８−メチル
−１，４−ジオキサスピロ［４．５］−デカン−８−イル）メトキシ）ベンゾエートを得
（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、これを次のステップで直接使用した。この化合物（
０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸
（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、カラムクロ
マトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）により直接精製し、標題化合物を
得た（０．０７１ｇ、２８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.58-2.2
9 (m, 4H), 2.06-1.73 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.91-0.82
(m, 2H), 0.64-0.57 (m, 2H).
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル
シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチル−４−オキ
ソシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾエート（０．０７１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の
（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４
ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。次いで、混
合物を、ｐＨ＝１に達するまで１Ｎ塩酸を加えることによりクエンチした。混合物をジク
ロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピ
ル−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベ
ンゾエートを得（０．０７１ｇ、９９％）、これを次のステップで直接使用した。前述の
化合物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したジエチ
ルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反
応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２時間の間、ゆっくりと周囲温度まで温め
た。次いで、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、メタノ
ール（１ｍＬ）、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加えることによ
りクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し
た。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキサン中酢酸エチル）
により精製し、標題化合物を得た（０．０４８ｇ、７０％）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 7.38 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.75 Hz, 1H), 5.
73-5.56 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 2.14-1.43 (m, 16H), 1.08 (s, 3H),
0.92-0.78 (m, 2H), 0.66-0.57 (m, 2H).
ステップ４ ５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−
４−（（１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ）ベンズアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−メチルシクロヘキ
サ−３−エン−１−イル）メトキシ）ベンゾエート（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４
−（（１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メトキシ）安息香酸を得（０．０
３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、これを次のステップで直接使用した。この化合物を窒素雰
囲気下でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、溶液にカルボニルジイミダゾール（０
．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物
を周囲温度に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．
０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、その後、シクロプロパンスルホンアミド（０．０２１ｍ
ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。５％塩酸水溶液（
０．１５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のヘキ
サン中酢酸エチル）により精製し、標題化合物を無色固体として得た（０．０１２ｇ、２
４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18-8.28 (br, 1H), 7.60 (s, 1H),
6.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.75-5.57 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.18-1.95 (m,
4H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.57-1.36 (m, 3H), 1.23
(s, 3H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 2H)；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ−１）。
（実施例３９６）
４−ブトキシ−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ
ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの
調製
ブタノール（０．０７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）
溶液に、炭酸セシウム（０．５９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−
クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％塩酸水溶液でｐ
Ｈ＝１に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１５ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラム
クロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中酢酸エチル）による、残留物の精製により
、標題化合物を得た（０．２３ｇ、７２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３．２、３０５
．２（Ｍ＋１）。
ステップ２ ４−ブトキシ−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（０．２３ｇ
、０．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、リ
ン酸カリウム（０．６４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテ
トラフルオロボレート（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水
（０．３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０７６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１３０℃で３０分間加熱し、次いで、周
囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（５％のヘキサン中酢酸エチル）による、残留物の精製に
より、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート
を得（０．１５ｇ、６７％）、これを次のステップで直接使用した。この化合物（０．１
５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍ
Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をジ
エチルエーテル（１０ｍＬ）で粉末化し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍ
Ｌ）ですすぎ、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０４８ｇ、４０％）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.7 Hz,
1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.18-0.39 (m, 14H).
ステップ３ ４−ブトキシ−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル−スルホニル）
−２−フルオロベンズアミドの調製
４−ブトキシ−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（０．０３９ｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下でカルボニルジイ
ミダゾール（０．０３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹
拌した。混合物を室温に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、その後、シクロプロパンスルホンアミド（０
．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。５％塩酸水
溶液（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％
のヘキサン中酢酸エチルの勾配）により直接精製し、標題化合物を無色固体として得た（
０．０１１ｇ、２０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82-8.57 (m, 1H), 7
.57 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.42 Hz, 1H), 4.04 (t, J
= 6.30, 6.30 Hz, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.18-1.74 (m, 3H), 0.72-0.
61 (m, 2H), 1.71-0.84 (m, 13H), 0.74-0.60 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３５６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ−１）。
（実施例３９７）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアミ
ドの合成
実施例３３２ステップ７に記載した通りの手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドに置き換え、４−（（２−シアノアダマンタン−２−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸を５−クロロ−２，４−ジフルオ
ロ安息香酸に置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色粉末として得た（７．
０ｇ、７０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 7.99 (
t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.7
Hz, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３０９．１、３１１．１（Ｍ
−１）
（実施例３９８）
４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）−
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの合成
ステップ１ メチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエートの調製

ａ．５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に硫酸（１ｍＬ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、溶
媒を真空で除去し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＤＣＭ
（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、濃縮して、標的化合物を白色固体として得た（１０．０ｇ、９４％）
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカル
ボニル）−フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
メチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）
、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．
０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３０ｍＬ）中混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水によりクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エー
テル／酢酸エチル、２０／１から３／１で溶離する）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３
−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ア
ゼチジン−１−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た（１．２ｇ、３０％）。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メト
キシカルボニル）−フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−
フェノキシ）メチル）−アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ
）、シクロプロピルボロン酸（４１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０
４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（
１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に
、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を１００℃に１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）に
よりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラム（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から２／１で溶離する）により精製し、標的
化合物を淡黄色固体として得た（１．０ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２
４．３［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
ステップ４ メチル４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボ
ニル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹
拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、メチル４−
（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートを
固体として得（７００ｍｇ、粗製物）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ メチル４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）−メチル）アゼ
チジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
メチル４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンゾエート（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（クロロ（フェニル）メ
チル）ベンゼン（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ
）中混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および
ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶離する）により精製し、標的化合物を淡黄
色油状物として得た（５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
ステップ６ ４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−
３−イル）−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メチル４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．
１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）、ブライン（５０×２ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標的生成物を油状物として得（
５０ｍｇ）、これを更には精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７ ４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−
３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドの調製
４−（（１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）
−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）、メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）
中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物ををＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希
釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）およびブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．５
％ＮＨ４ＨＣＯ３中３５％〜３８％ＭｅＣＮ）により精製し、標的生成物を灰白色固体と
して得た（１１．０ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８３分、ｍ
／ｚ：５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 7.31-7.29 (m,
4H), 7.23-7.19 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.51
(s, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.32-3.13 (m,
5H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H), 0.58-0
.54 (m, 2H).
（実施例３９９）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニ
ル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ
）ベンズアミドの合成
ステップ１ フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの調製
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７
ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温
に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）
およびブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中５０％〜５５％Ｍ
ｅＣＮ）により精製し、標的生成物を淡黄色油状物として得た（１．３６ｇ、７４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．１［Ｍ−Ｈ］−。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):
δ 7.44-7.40 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.13 (d
, J = 4.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
ステップ２ １−（クロロ（フェニル）メチル）３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
の調製
フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．１
２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ）溶液を５時間還流した。溶媒を除去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１で溶離する）
により精製し、標的化合物を淡黄色油状物として得た（１４０ｍｇ、４４％）。1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32
(m, 2H), 6.62 (m, 1H).
ステップ３ メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（３−
（トリフルオロメトキシ）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベン
ゾエートの調製
合成手順は、実施例３９８のステップ５と同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（３−（トリ
フルオロメトキシ）−フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸の
調製
合成手順は、実施例３９８のステップ６と同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（
１−（フェニル（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イ
ル）メトキシ）ベンズアミドの調製
合成手順は、実施例３９８のステップ７と同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：
ＲＴ＝６．０４分、ｍ／ｚ：５９０．８［Ｍ−Ｈ］−。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4):
δ 7.33-7.29 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 7.15-7.1
2 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.10
(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.15-3.11 (
m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 2H), 0.58
-0.54 (m, 2H).
（実施例４００）
４−（（１−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）−
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの合成
ステップ１ （３−クロロフェニル）（フェニル）メタノールの調製
メチル（３−クロロフェニル）（フェニル）メタノン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およ
び水素化ホウ素ナトリウム（３５２ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混
合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として
得（９５０ｍｇ、９４％）、これを更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２ １−クロロ−３−（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼンの調製
（３−クロロフェニル）（フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の塩
化チオニル（３ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物
を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１で溶離する）によ
り精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、３７％）。
ステップ３ メチル４−（（１−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
合成手順は、実施例３９８と同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ４−（（１−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−
３−イル）−メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
合成手順は、実施例３９８のものと同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６
．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５ ４−（（１−（（３−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−
３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドの調製
合成手順は、実施例３９８のものと同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．７７分、ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ
7.47-7.40 (m, 4H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.
50 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.08 (s,
3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 0.91-0
.87 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H).
（実施例４０１）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−フェニル
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）
ベンズアミドの合成
合成手順は、実施例３９９のものと同様であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．６９分、ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.5
4-7.52 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2
H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.4
4-3.38 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 1H),
2.11-2.06 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H).
（実施例４０２）
４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成

ステップ１ （１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メタノールの調製
（ブロモメチレン）ジベンゼン（１１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４
−イルメタノール（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリ
ウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した
。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル＝３／１で溶離する）により精製し、（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−
イル）メタノールを白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ：２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−クロ
ロ−２−フルオロ安息香酸の調製
（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メタノール（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（３２８ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（２９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ
）によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢
酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸を白色固体として得た（４８０ｍｇ
、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロ安息香酸（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１６２ｍ
ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７９７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフ
ルオロボレート（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（０
．５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却
し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、
生成物を油状物として得（３２０ｍｇ、４６％、粗製物）、これを更には精製せずに次の
ステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ安息香酸（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（８
４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌し
た。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを１に調整した
。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。得られた残留物を逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中
２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標的化合物を白色固体として得た（
１５ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１０分、ｍ／ｚ：５３７．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4,): δ 7.40-7.42 (m, 4H), 7.15-7.3
0 (m, 7H), 6.67 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.87 (d, J=6 H
z, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.73-1.98 (m, 7H), 1.37-1.40 (m, 3H), 0.83-0.86
(m, 2H), 0.50-0.53 (m, 2H).
（実施例４０３）
４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチル４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキ
ソエチル）−２−フルオロ−５−ヨードベンゾエートの調製
２−（５−フルオロ−２−ヨード−４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（１０
０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（８２ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ
ド（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−
４−オール（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９
０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤ
ＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ
（０．１％ＨＣＯＯＨ中６０％〜７０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、メチル４−（２−（
４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−
ヨードベンゾエートを白色固体として得た（７０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ メチル４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキ
ソエチル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
メチル４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）
−２−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロ
ピルボロン酸（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０２ｍｇ、０．４８
ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（９ｍｇ、０．
０２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下
で酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１
８時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし
、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標的化合物を得（７０ｍｇ、粗製
物）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．
９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メチル４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、２ｍＬ）
を加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｍ）で混合物のｐＨを２〜３に調整し
、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈ（０．１％ＨＣＯＯＨ中３０％〜４０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標的化合物を白
色固体として得た（３５ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
ステップ４ ４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調
製
４−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、メタンスル
ホンアミド（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメ
チルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合
物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、
８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中３０％〜４０％ＣＨ
３ＣＮ）により精製し、標的化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、１２．３％）。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１７分、ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.43 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 5H), 7.21-7.
18 (m, 2H), 6.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.81 (s, 2H)
, 3.53 (brs, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.28 (brs, 4H), 1.76-1.75 (m, 1H),
0.83-0.81 (m, 2H), 0.51-0.49 (m, 2H).
（実施例４０４）
４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチル４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
メチル４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンゾエート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（２８ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中
混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得（７０ｍｇ、９９％）、これを更には精製せずに次
のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ ４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メチル４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロベンゾエート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（
２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を
、室温で１８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル
（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、標的化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、７４％）。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
４−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（９ｍ
ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物
をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣ
Ｏ３中２０％〜３０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標的化合物を淡黄色固体として得た（
４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝３．８６分、ｍ／ｚ：４４６．５
［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4,): δ 7.67- 7.31 (m, 5H), 7.30
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.65-3.62 (m, 1H)
, 4.61-4.22 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 1.99-1.95 (m,
1H), 0.94- 0.61 (m, 4H).
（実施例４０５）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニ
ルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
合成手順は、実施例４０４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．２
６分、ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4,): δ 7.90-7
.66 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H)
, 4.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H)，3.98-3.80(m, 5H), 3.36(s, 3H), 2.99-2.96
(m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H).
（実施例４０６）
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）
−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（５００ｍｇ、２，０８ｍｍｏｌ）、ｔｅ
ｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾエート（５６８ｍｇ、２．２９ｍｍ
ｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳ
Ｏ（３０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標的化合物を得（７００ｍｇ、７２％）、これを更には
精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−クロ
ロ−２−フルオロベンゾエート（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロ
ン酸（２５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロ
ボレート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９５４ｍｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）および酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸
エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル／石油エーテル、０／１０から１／１０で溶離する）により精製し、標的生
成物を黄色油状物として得た（６５０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７
４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３ ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンゾエート（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除
去し、残留物を更には精製せずに次のステップで使用した。
ステップ４ ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロ
ピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（３４
ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。
混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（
０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標的化合
物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．２９分、ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4,): δ 7.
54-7.46 (m, 10H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 5.83 (s, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.41-4.38
(m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.75-0.4
2 (m, 2H).
（実施例４０７）
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロ
ロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（４０．４ｍｇ、０．１５９
ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミ
ド（４３．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）溶液に、１；１０
のＴＨＦ−ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｍＬ、０．９３Ｍ）を
室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要な生成物を示した。Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと１ＭのＮａＨ２ＰＯ４との１；４混合物（×
２）、およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮後
、粗製物をＨＰＬＣで精製した（５５．７ｍｇ）。
ステップ２ ４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
ステップ１からの生成物（２９．１ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（３１．４ｍｇ）
、リン酸カリウム（１８８ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．８ｍｇ）およびトリシクロヘキ
シルホスフィンテトラフルオロボレート（８．８ｍｇ）のトルエン（１．２ｍＬ）および
水（０．０６ｍＬ）中混合物を、９５℃で１６時間加熱した。内容物を濃縮した。残留物
をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ
２ＳＯ４）。濾過および濃縮後、粗製物をＨＰＬＣにより精製した（１０．３ｍｇ）。Ｌ
ＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．４４分、ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.29 (t, J
= 7.5 Hz, 4H), 7.18 (dd, J = 18.0, 7.9 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 1
2.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H)
, 2.89 (s, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.72 -
0.61 (m, 2H).
（実施例４０８）
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メト
キシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾエートの調製
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（３６８ｍｇ）およびｔｅｒ
ｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾエート（３９７ｍｇ）のＤＭＳＯ（
７．３ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９６ｍｇ）を１４℃（水浴）で
加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと
１ＭのＮａＨ２ＰＯ４との１；４混合物（×２）、およびブライン（×１）で洗浄し、乾
燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（
０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物を得た（５１１ｍｇ）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５
−クロロ−２−フルオロベンゾエート（５００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１８８
ｍｇ）、リン酸カリウム（１．１２ｇ）のトルエン（６．２ｍＬ）および水（０．３１ｍ
Ｌ）中混合物を窒素でパージした。トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレー
ト（７９ｍｇ）および酢酸パラジウム（２４ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間
加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、生成物を得た
（２７６ｍｇ）。
ステップ３ ４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５
−クロロプロピル−２−フルオロベンゾエート（２０３ｍｇ）および水酸化カリウム（１
８７ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。内容物を１
ＭのＮａＨ２ＰＯ４で酸性化した。濾過により固体を採集し、水で洗浄し、真空で乾燥さ
せた（１７１ｍｇ）。
ステップ４ ４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの調製
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ安息香酸（３５．６ｍｇ）、エタンスルホンアミド（２２．５ｍｇ）、Ｈ
ＢＴＵ（４１．９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ）のＤＣＥ（０．８３ｍＬ）
中混合物を３５℃で１６時間、次いで、５５℃で１時間加熱した。さらなるエタンスルホ
ンアミド（ｅｔｈｙａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（９ｍｇ）を加えた。加熱を１時間
続けた。１ＭのＮａＨ２ＰＯ４を加えて、内容物をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた
抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物をＨＰＬＣにより精製した（２３ｍｇ）。Ｌ
ＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．０８分、ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.28 (dd, J
= 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.95 (d, J = 12.8 Hz,
1H), 4.49 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H
), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.22 (
t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
（実施例４０９）
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４０８と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸およびシクロプロパン
スルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．６９分、ｍ／ｚ：５３５
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.48 -
7.36 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.96
(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H),
3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.
18 - 0.97 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H).
（実施例４１０）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４０８と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸およびアゼチジン−１
−スルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．７４分、ｍ／ｚ：５５
０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.46 -
7.38 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 3
H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.91 -
2.81 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.93
- 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
（実施例４１１）
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
化合物を、実施例４０８と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸およびＮ−メチルスル
ホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．４８分、ｍ／ｚ：５２４．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.46 - 7.38
(m, 4H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.95 (d
, J = 12.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24
(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m,
1H), 2.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.25 (d, J
= 7.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
（実施例４１２）
５−クロロ−４−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ５−クロロ−４−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸の調製
シクロヘキサ−３−エン−１−イルメタノール（１．００ｇ）および５−クロロ−２，
４−ジフルオロ−安息香酸（１．７２ｇ）のＤＭＳＯ（３６ｍＬ）溶液に、１４℃（水浴
）でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０ｇ）を徐々に加えた。混合物をその温度で
５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと
１ＭのＮａＨ２ＰＯ４との１；４混合物（×３）、およびブラインで洗浄し、乾燥した（
Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮後、生成物を白色固体として得た（２．４８ｇ）。
ステップ２ ５−クロロ−４−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
５−クロロ−４−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ安息
香酸（５３ｍｇ）、メタンスルホンアミド（３５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）のジクロロメタン（０．８３ｍＬ）中混合物を、室温で４時間
撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと１ＭのＮａＨ２ＰＯ４との１；
４混合物（×２）、およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物をＨＰ
ＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．６２分、ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.77 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.1 Hz, 2H)
, 4.06 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 2H), 2.28 -1.97 (m, 4H), 1.98 - 1.76
(m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 1H).
（実施例４１３）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−２，５−ジフルオ
ロ安息香酸の調製
１−アダマンチルメタノール（３０９ｍｇ）および３−クロロ−２，４，５−トリフル
オロ−安息香酸（３９１ｍｇ）のＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）溶液に、１４℃（水浴）でカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５８ｍｇ）を徐々に加えた。混合物をその温度で３０分間
撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと１ＭのＮａＨ２ＰＯ４との１；
４混合物（×３）、およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃
縮後、生成物を白色固体として得た（１．００ｇ）。
ステップ２ ４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−２，５−ジフルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
化合物を、実施例４１２のステップ２と同様の方法で、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−３−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸およびメタンスルホンアミドから
調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．９７分、ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.82
(d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 12H).
（実施例４１４）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
３−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４１２のステップ２と同様の方法で、４−（アダマンタン−１−イル
メトキシ）−３−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸およびアゼチジン−１−スルホン
アミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝７．３５分、ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz,
1H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.08 (p
, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 12H).
（実施例４１５）
ｂ．４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドの合成
化合物を、実施例４１３と同様の方法で、３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸か
ら調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝７．２４分、ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (dd, J =
12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.99
(t, J = 3.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 12H).
（実施例４１６）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
３−クロロ−５−フルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４１４と同様の方法で、３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸か
ら調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝７．８７分、ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,
J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.71 (d, J =
1.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 5H), 1.79 - 1.59 (m, 12H).
（実施例４１７）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの合成
化合物を、実施例４１３と同様の方法で、５−クロロ−２，３，４−トリフルオロ安息
香酸から調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝７．００分、ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H)
, 3.74 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.98 (q, J = 3.1 Hz,
3H), 1.77 - 1.58 (m, 12H).
（実施例４１８）
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−
５−クロロ−２，３−ジフルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４１４と同様の方法で、５−クロロ−２，３，４−トリフルオロ安息
香酸から調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝７．８９分、ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H)
, 3.89 - 3.69 (m, 6H), 2.10 - 1.93 (m, 5H), 1.76 - 1.59 (m, 12H).
（実施例４１９）
５−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−オキソシクロヘ
キシル）−メトキシ）ベンゾエートの調製
３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（５７５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル５
−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾエート（１．２３ｇ）のＤＭＳＯ（１３．５ｍＬ
）溶液に、１４℃（水浴）でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０４ｍｇ）を徐々に加え
た。５分後、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を希ＮａＨ
ＣＯ３（×３）およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮後
、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製
し、生成物を得た（４４５ｍｇ）。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル
）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）メ
トキシ）ベンゾエート（３８４ｍｇ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液に、０℃（水
浴）でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．６３ｍＬ）を加えた
。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を希釈されたＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０
〜＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、生成物を得た（２１２ｍｇ）。
ステップ３ ５−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２
−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ
）−２−フルオロベンゾエート（６４．４ｍｇ）のジクロロメタン（０．３４ｍＬ）およ
びトリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間、次いで、室温で２時間
撹拌した。内容物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再び溶解し、濃縮した。粗製物
を真空で乾燥させ、直接使用した。
ステップ４ ５−クロロ−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２
−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
ステップ３からの生成物、メタンスルホンアミド（３２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８６ｍｇ）
およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中混合物を、室温で
１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を１ＭのＨＣｌと１ＭのＮａＨ２ＰＯ４
との１；４混合物（×２）、およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製
物をＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．３５分、ｍ／ｚ：４００．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.78 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3
.13 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.90 -1.56 (m, 4H), 1.55
- 1.39 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).
（実施例４２０）
５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
ステップ１ ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロ
ヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンゾエートの調製
化合物を、実施例４１９のステップ２と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾエートか
ら調製した。
ステップ２ ５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）
メトキシ）−２−フルオロベンゾエート（１９１ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）
およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中溶液を、０℃で３０分間、次いで、室温で３時
間撹拌した。内容物を濃縮した。残留物をトルエンに懸濁させ、濃縮した。ベージュ色固
体を真空で乾燥させた（１６２ｍｇ）。
ステップ３ ５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
化合物を、実施例４１９のステップ４と同様の方法で、５−シクロプロピル−４−（（
３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸から調製した。
２つの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。鏡像異性体１：ＬＣＭＳ
（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．８１分、ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J
= 13.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.20 (s, 1H),
2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 1H),
1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H).鏡像
異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．８１分、ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)
, 2.20 (s, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.89 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.38 (m
, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m,
2H).
（実施例４２１）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフ
ルオロシクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４２０と同様の方法で、５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフ
ルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸から調製した。２つの鏡像異
性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。鏡像異性体１：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：
ＲＴ＝６．１９分、ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 6H), 2.29 - 1.95 (m, 6H), 1.92 - 1.58 (m
, 4H), 1.57 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m,
2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H).鏡像異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．２３
分、ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s
, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10
- 3.94 (m, 6H), 2.29 - 1.95 (m, 6H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.57
- 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.73 -
0.60 (m, 2H).
（実施例４２２）
５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フ
ルオロ−Ｎ−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミドの合成
化合物を、実施例４２０と同様の方法で、５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフ
ルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸から調製した。２つの鏡像異
性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。鏡像異性体１：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：
ＲＴ＝５．７９分、ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92
(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 2.53 (d, J = 4.9 Hz,
2H), 2.20 (s, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.40 (m, 5H), 1.3
5 - 1.09 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H),
2.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.
89 - 1.40 (m, 5H), 1.35 - 1.09 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.70
- 0.61 (m, 2H).鏡像異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．７８分、ｍ／ｚ：
４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.4
5 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
4.08 - 3.92 (m, 2H), 2.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.
02 (tt, J = 8.6, 5.3 Hz, 3H), 1.90 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.37 (
m, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.73 - 0.61 (m,
2H).
（実施例４２３）
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３，３−ジフルオロ
シクロヘキシル）−メトキシ）−２−フルオロベンズアミドの合成
化合物を、実施例４２０と同様の方法で、５−シクロプロピル−４−（（３，３−ジフ
ルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸から調製した。２つの鏡像異
性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。鏡像異性体１：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：
ＲＴ＝６．１３分、ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.66 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H
), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.28 - 1.92 (m
, 4H), 1.91 - 1.59 (m, 4H), 1.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.
00 (m, 5H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.66 (td, J = 5.0, 2.4 Hz, 2H).
鏡像異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．１４分、ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 6.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 3.11 - 2
.99 (m, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 4H), 1.90 - 1.59 (m, 4H), 1.49 (dd,
J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 5H), 0.95 - 0.83 (m, 2H),
0.71 - 0.60 (m, 2H).
（実施例４２４）
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ベンズアミドの合成
ステップ１ メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メチレンシクロヘキシル）
オキシ）ベンゾエートの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５４１
ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃で３分にわた
って滴下した。混合物を窒素雰囲気下で０℃で１時間撹拌した。この溶液に、メチル５−
クロロ−２−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート（１
．０５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を３分にわた
って滴下した。混合物を周囲温度で２１時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し
た。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライ
ン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
残留物を、０〜１０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物を無色シロップとして得た（０．８６６ｇ、収率８３％）：1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J =
12.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.48-
2.40 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
２９９．００（Ｍ＋１）。
ステップ２ メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−
イルオキシ）ベンゾエートの調製
実施例３４２ステップ２に記載した通りの手順に従い、シクロヘキセニルメタノールを
メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メチレンシクロヘキシル）オキシ）ベン
ゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色シロップとして得た（０
．７６９ｇ、収率８５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.88 (s,
3H), 1.99-1.78 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 4H), 0.33-0.27 (m, 4H).
ステップ３ メチル５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタ
ン−６−イルオキシ）ベンゾエートの調製
実施例３７４ステップ３に記載した通りの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−
４−（（１−シアノシクロヘキシル）メトキシ）２−フルオロベンゾエートをメチル５−
クロロ−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ベンゾエー
トに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色シロップとして得た（０．３８
９ｇ、収率７２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2
.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.54-1.24 (m,
4H), 0.96-0.84 (m, 3H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 4H)；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．０５（Ｍ−３１）。
ステップ４ ５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６
−イルオキシ）安息香酸の調製
実施例３５７ステップ６に記載した通りの手順に従い、メチル５−クロロ−４−（（４
，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロベンゾエートをメチル５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ベン
ゾエートに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色シロップとして得（０．
３９３ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに使用した。
ステップ５ Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ベンズアミドの調製
実施例３５７ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）安息香酸に置き換え、メタノー
ルをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を
無色固体として得た（０．０２９ｇ、収率１２％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ11.57 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.17-1.98 (m,
3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.49-1.29 (m, 4H), 0.90-0
.84 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.30-0.19 (m, 4H)；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４２１．１５（Ｍ−１）。
（実施例４２５）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（スピロ［２．５
］オクタン−６−イルオキシ）ベンズアミドの合成
実施例３５７ステップ４に記載した通りの手順に従い、５−クロロ−２−フルオロ−４
−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）安息香酸を５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−４−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）安息香酸に置き換え、メタノー
ルをメタンスルホンアミドに置き換え、重要でない変更を行い、標題化合物を無色固体と
して得た（０．１２１ｇ、収率５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.69 (d,
J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.8 H
z, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.11-1.77 (m, 5H), 1.54-1.21
(m, 4H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 4H)；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３８０．２０（Ｍ−１）。
（実施例４２６）
本明細書に記載するものと類似した手順および中間体を用いて、式（Ｉ）の追加の代表
的化合物を調製した。これらの化合物に関する生物学的データを下記の表２に提示する。
（実施例４２７）
電気生理学アッセイ法(Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ法)
パッチ電位クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断に
ついて、その直接測定および定量を可能にし、また休止状態、開放状態、および不活性化
状態のナトリウムチャンネルに対する差次的結合として解釈されてきた遮断の時間依存性
および電位依存性について、その測定を可能にする（Hille、B.、Journal of General
Physiology（１９７７年）、第６９巻：４９７〜５１５頁）。
所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする完全長ｃＤＮＡを含有す
る発現ベクターで恒久的にトランスフェクトし、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、および０．
５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有する培養培地内において３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた
、ヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ）を用いて下記のパッチ電位クランプ電気生理学試験を、本発
明の代表的な化合物について実施した。電気生理学（ＥＰ）の記録で用いられるＨＥＫ細
胞は、全ての試験においてその継代数は４０未満であり、また播種のときから３日以内に
用いた。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５のｃＤＮＡ（それぞれＮＭ＿０２９７７および
ＡＣｌ３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）を、ＨＥＫ−２９３細胞内で安定的に発現させた。β１
サブユニットをＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５細胞の両系統内で共発現させた。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動式電位クランプを用いて、またはＡｘｏｐａｔｃｈ ２０
０Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはモデル２４００（Ａ−Ｍ ｓｙｓｔ
ｅｍｓ）増幅器を用いた手動操作により、ホールセル構成で、パッチクランプ技法を用い
て、ナトリウム電流を測定した。マニュアル電位クランププロトコールは以下の通りであ
った：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを、作業溶液中での抵抗が２〜４メガオームと
なるチップ径まで火炎研磨した。ピペットを以下のように構成される溶液で充填した：５
ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣｓＣｌ、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、
２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ；そしてＣｓＯＨでｐ
Ｈ７．２に調整した。外部溶液は以下のような組成を有した：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５
ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；そし
てＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの試験では、外部ナトリウムを、コリンを
用いた等モル置換により低下させた。ＣｓＦ内部溶液およびＮａＣｌ外部溶液のモル浸透
圧濃度を、グルコースを用いて３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０ｍＯｓｍ／ｋｇにそれ
ぞれ調整した。全ての記録は、１５０μＬの容積のバスチャンバー内で周囲温度において
実施した。対照となるナトリウム電流を、０．５％ＤＭＳＯ中で測定した。対照および本
発明の代表的な化合物を、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製
の４−ピンチ弁または８−ピンチ弁付きバス潅流システムを通じて記録チャンバーに適用
した。
ｐＣｌａｍｐソフトウェアを備えたＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタル
インターフェース（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、電流を４０ｋＨｚの
サンプリング周波数で記録し、５Ｈｚでフィルタリングし、そして保管した。直列抵抗補
償を適用した（６０〜８０％）。電流に不適切な電圧コントロールが認められた場合には
細胞を廃棄した(段階的活性化におけるＩＶ関連性、により判断)。本試験の全ての統計量
を、平均値±ＳＤで表す。
膜電位を、チャンネルの不活性化が完全となる電圧に維持した（ＮａＶ１．７およびＮ
ａＶ１．５の両方について−６０ｍＶであった）。次に、２０ｍｓの間、非常に負の（Ｖ
ｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）電圧まで電圧をステップバックし、そして次に、試験パルスを適
用して化合物の遮断を定量化する。２０ｍｓの再分極は短時間というものの、化合物を含
まないチャンネルが、急速な不活性化から完全回復するのに十分な長さであったが、一方
、化合物が結合したチャンネルはよりゆっくりと回復し、この時間間隔において生じた回
復は無視し得るほどであった。化合物でウォッシュオン（ｗａｓｈ−ｏｎ）した後のナト
リウム電流の減少率（％）をナトリウムチャンネルの遮断率（％）とみなした。
本発明の化合物は、本モデルで試験したとき、下記表２に示す通り、ＮａＶ１．７およ
びＮａＶ１．５の不活性化状態に対して親和性を示した。
表２：
















（実施例４２８）
ナトリウムチャンネル遮断薬により誘発された痛覚消失
加熱誘発性テールフリック潜時（tail flick latency）試験
この試験では、本発明の化合物を投与することにより生み出された痛覚消失効果を、マ
ウスの加熱誘発性テールフリックを通じて観察することができる。当該試験には、試験対
象マウス尾部上のある点に焦点が合わされ、これに向けられた光束を有するプロジェクタ
ーランプからなる熱源が含まれる。薬物処置前に、かつ有害熱刺激に応答して評価される
テールフリック潜時、すなわち、尾部背面上に輻射熱を適用したときからテールフリック
が生ずるまでの応答時間を、４０、８０、１２０、および１６０分において測定および記
録する。
この試験の最初の部分では、６５匹の動物が、連続２日間にわたり、１日に１回、ベー
スラインテールフリック潜時の評価を受ける。次にこれらの動物を、ビヒクル対照群、モ
ルヒネ対照群を含む１１の異なる処置群の１つに無作為に割り振り、そして９種類の化合
物を３０ｍｇ／Ｋｇで筋肉内投与する。用量投与後、動物を、振戦または発作、過活動、
浅い、急速な、または抑制された呼吸、およびグルーミングの失敗を含む、毒性の兆候に
ついて入念にモニタリングする。最適なインキュベーション時間を、回帰分析により化合
物毎に求める。試験化合物の鎮痛作用を、最大可能効果率（％）（％ＭＰＥ）として表し
、下記の式を用いて計算する:

式中：
薬物投与後潜時＝薬物投与後に、熱源から尾部を逃避させる（フリックさせる）までに
要した個々の動物それぞれの潜時。
薬物投与前潜時＝薬物投与前に、熱源から尾部をフリックさせるまでに要した個々の動
物それぞれの潜時時間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に曝露した最長時間。
急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験を、急性疼痛の動物モデルとして用いる。ホルマリン試験では、動物を
実験日の前日に２０分間、プレキシガラス試験チャンバーに短時間慣らさせる。試験当日
に、動物を試験品で無作為に注射する。薬剤投与後３０分の時点で、１０％ホルマリン、
５０μＬを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分間
のビデオデータの取得を開始する。
画像を、＊．ｌｌｉｉの拡張子でファイル保管するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌ
ｉｇｈｔソフトウェアを用いて取り込み、次にこれをＭＰＥＧ−４コーディングに変換す
る。次に、挙動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」、（バージョン
５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｗａｇｅｎｉ
ｎｇｅｎ、オランダ）を用いてビデオを分析する。ビデオ分析は、動物の挙動を観察し、
タイプに応じてスコア評定し、そして挙動の長さを規定することにより実施する（Ｄｕｂ
ｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ、１９７７年）。スコア化される挙動として下記事項が
挙げられる：（１）正常な挙動、（２）足に体重をかけない、（３）足を持ち上げる、（
４）足をなめる／噛むまたは引掻く。注射された足を挙上する、かばう、または過剰にな
める、噛むおよび引っ掻くのは、疼痛応答を表す。注射された足をかばう、過剰になめる
、噛むおよび引っ掻くことなしに、両足が床上で休止している場合、それは化合物による
鎮痛応答または保護を示唆する。
ホルマリン試験データ分析を、２つの因子に基づき行う：（１）潜在的最大阻害効果率
（％）（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥを一連のステップにより計算
するが、最初に各動物の正常でない挙動（挙動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル
群について１つの数値が、ビヒクル処置群内の全スコアを平均化することにより得られる
。下記の計算により動物毎にＭＰＩＥ値を得る：
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置合計／ビヒクルの平均値）×１００％］
疼痛スコアを上記のように重み付けしたスケールから計算する。挙動の継続時間に重み
を掛け算し（応答の重症度の評定）、そして全観察時間で割り算して、動物毎に疼痛評定
を求める。計算は、下記の式により表される：
疼痛評定＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２
＋Ｔ３）
ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛
この試験では、校正済みのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて触覚アロディニアを
評価する。動物施設にまる１週間環境馴化させた後、「完全フロイントアジュバント」（
ＣＦＡ）エマルジョン（油／食塩水（１：１）エマルジョンに０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で
懸濁したＣＦＡ）、１５０μＬを、軽いイソフルラン麻酔下でラット左後足の足底面に皮
下注射する。動物を麻酔から回復させ、そしてＣＦＡ投与後１週間経過して、全ての動物
についてそのベースライン温熱性および機械的侵害受容閾値を評価する。全ての動物を、
実験を開始する前日に、２０分間、実験機器に慣れさせる。試験品および対照品を動物に
投与し、そして薬剤投与後の規定された時点において侵害受容閾値を測定して、６種類の
利用可能な処置それぞれに対する鎮痛応答を調べる。用いる時点は、各試験化合物につい
て最高の鎮痛効果が得られるように、事前決定されている。
動物の温熱性侵害受容閾値を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験法を用いて評価する。動物を
、加熱ユニットを備える挙上状態のガラス製プラットフォームの最上部に設置されたプレ
キシガラスエンクロージャー内に配置する。ガラス製プラットフォームは、全ての試験ト
ライアルにおいて、サーモスタットにより約３０℃の温度に制御する。全ての調査挙動が
止むまで、動物をエンクロージャー内に配置した後、２０分間順応させる。Ｍｏｄｅｌ２
２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔ
ｅｒ（ＩＩＴＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、ガラス製プラットフ
ォームの下側から後足の足底面に輻射熱ビームを適用する。全ての試験トライアル期間中
、熱源のアイドリング状態の強度および作動状態の強度を１および４５にそれぞれ設定し
、また組織の損傷を防止するためにカットオフ時間として２０秒を採用する。
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験後に、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅ
ｙ触覚計（ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、
Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、動物の触覚刺激に対する応答閾値を測
定する。動物を、ワイヤー（mire）メッシュ表面上に設置された挙上状態のプレキシガラ
スエンクロージャー内に配置する。１０分間の順応後、事前に校正されたＶｏｎ Ｆｒｅ
ｙヘアを、足に対してヘアが若干座屈するように十分な力を加えながら、０．１ｇのヘア
から開始して昇順で動物の両足の足底面に垂直に適用する。急速な足のフリッキングを誘
発するヘアのうち最低力を有するヘアが決定するまで、またはカットオフ力が約２０ｇに
到達するときまで試験を継続する。このカットオフ力は動物の体重の約１０％に該当し、
また刺激の性質を変化させてしまうようなより硬いヘアを使用した場合、その使用によっ
て四肢全部が持ち上げられるのを防ぐように働くので、このカットオフ力を用いる。
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足の平面内切開により引き起こされた痛覚過敏（hypealgesia）を、
動物が加えられた刺激に起因してその足を引っ込めるまで、足に対する触覚刺激を増加さ
せながら加えることにより測定する。動物を鼻頭部経由で送達される３．５％イソフルラ
ン下で麻酔しながら、１０番の外科用メス刃を用いて、左後足の足底側において、かかと
端部近傍から０．５ｃｍより開始し、つま先に向かって延在する１ｃｍの切開を縦方向に
皮膚および筋膜まで行う。切開後、皮膚を２、３−０滅菌絹製縫合糸を用いて並置する。
傷害部位を、ＰｏｌｙｓｐｏｒｉｎおよびＢｅｔａｄｉｎｅで覆う。一晩で回復させるた
めに、動物をホームケージに戻す。
触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値は、手術した（同側の）足および手術しなかっ
た（反対側の）足の両方について、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅ
ｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ
）を用いて測定可能である。動物をワイヤーメッシュ表面上に設置された挙上状態のプレ
キシガラスエンクロージャー内に配置する。少なくとも１０分間の馴化後、事前に校正さ
れたＶｏｎ Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが若干座屈するように十分な力を加えなが
ら、１０ｇのヘアから開始して昇順で動物の両足の足底面に垂直に適用する。急速な足の
フリッキングを誘発するヘアのうち最低力を有するヘアが決定するまで、またはカットオ
フ力が約２０ｇに到達するときまで試験を継続する。このカットオフ力は動物の体重の約
１０％に該当し、また刺激の性質を変化させてしまうようなより硬いヘアを使用した場合
、その使用によって四肢全部が持ち上げられるのを防ぐように働くので、このカットオフ
力を用いる。
神経障害性の疼痛モデル；慢性絞扼損傷
要約すれば、動物の左後肢の中間大腿レベルにおいて、１０番の外科用メス刃を用いて
、皮膚および筋膜まで約３ｃｍの切開を行う。左側坐骨神経を、出血を最低限に抑えるよ
うに注意しながら、大腿二頭筋まで鈍的切開することにより露出させる。４本のゆるんだ
結紮糸を、４−０非分解性滅菌絹製縫合糸を用い、１〜２ｍｍの間隔を置いて坐骨神経に
沿って緊結する。ゆるんだ結紮糸の張力は、倍率が４倍の解剖顕微鏡下で観察したときに
、坐骨神経のわずかな絞扼を誘発するのに十分きつい。偽手術された動物では、左坐骨神
経を露出させるが更に操作は行わない。抗菌軟膏を創傷内に直接塗布し、また滅菌縫合糸
を用いて筋肉を閉鎖する。ベタジン（Ｂｅｔａｄｉｎｅ）を筋肉およびその周辺に塗布し
、その後に外科用クリップで皮膚を閉鎖する。
Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、動物の触覚刺激に対
する応答閾値を測定する。動物を、ワイヤーメッシュ表面上に設置された挙上状態のプレ
キシガラスエンクロージャー内に配置する。１０分間の順応後、事前に校正されたＶｏｎ
Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが若干座屈するように十分な力を加えながら、０．１
ｇのヘアから開始して昇順で動物の両足の足底面に垂直に適用する。急速な足のフリッキ
ングを誘発するヘアのうち最低力を有するヘアが決定するまで、またはカットオフ力が約
２０ｇに到達するときまで試験を継続する。このカットオフ力は動物の体重の約１０％に
該当し、また刺激の性質を変化させてしまうようなより硬いヘアを使用した場合、その使
用によって四肢全部が持ち上げられるのを防ぐように働くので、このカットオフ力を用い
る。
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験法を用いて、動物の温熱性侵害受容閾値を評価する。触覚閾
値測定後、動物を、加熱ユニットを備える挙上状態のガラス製プラットフォームの最上部
に設置されたプレキシガラスエンクロージャー内に配置する。ガラス製プラットフォーム
は、全ての試験トライアルにおいて、サーモスタットにより約２４〜２６℃の温度に制御
する。全ての調査挙動が止むまで、動物をエンクロージャー内に配置した後、１０分間順
応させる。Ｍｏｄｅｌ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎ
ａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用い
て、ガラス製プラットフォームの下側から後足の足底面に輻射熱ビームを適用する。全て
の試験トライアル期間中、熱源のアイドリング状態の強度および作動状態の強度を１およ
び５５にそれぞれ設定し、また組織の損傷を防止するためにカットオフ時間として２０秒
を採用する。
神経障害性の疼痛モデル：脊髄神経の結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性の疼痛モデルを、神経障害性疼痛の動物（すなわち
、ラット）モデルとして用いる。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５およびＬ６の腰神経根（
Lumbar root）をしっかりと結紮して神経傷害を引き起こし、その結果機械的痛覚過敏症
、機械的アロディニア、および温熱性過敏症を発症させる。動物に疼痛状態が十分に発現
するように、試験日の２週間前に手術を実施する。脊髄神経結紮をいくつか変化させて、
それらを本発明の化合物の鎮痛特性を特徴づけるのに用いる。
（１）Ｌ５脊髄神経の結紮；
（２）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮；
（３）Ｌ５脊髄神経の結紮および切断；
（４）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮および切断；または
（５）上記（１）〜（４）のうちの任意の１つと組み合わせた、Ｌ４脊髄神経の軽度刺激
。
動物をノーズコーン経由で送達される３．５％イソフルラン下で麻酔しながら、１０番
の外科用メス刃を用いて、背面正中線の側方近傍の皮膚に、約２．５ｃｍの切開を、切開
の中点として後方腸骨稜（posterior iliac crest）レベルを用いて縦方向に行う。切
開後、イソフルランをメンテナンスレベルに再調整する（１．５％〜２．５％）。仙骨中
央部において、脊柱の側面（サジタル（saggital）面）に沿って刃をスライドさせながら
、刃が仙骨に当たるまで外科用メス刃を用いて切開を行う。はさみ先端部を切開部より差
し込み、筋肉および靭帯を脊椎から取り除いて脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が脊椎
から出てくるポイントを見つけるために、筋肉および筋膜を脊髄椎骨から除去する。小型
のガラス製フックを脊髄神経の内側に配置し、脊髄神経を周辺組織から軽く挙上させる。
脊髄神経を分離したら、短い非分解性の６−０滅菌絹糸で、ガラス製フックの先端部にあ
るボールの周りを２回巻き、この絹糸を神経の下を通過させて戻す。次に、結び目を結束
することにより脊髄神経をしっかりと結紮して、神経が結紮糸の両側で確実に膨らむよう
にする。手順は、必要に応じて反復することができる。一部の動物では、神経障害性の疼
痛発症を最大化するために、Ｌ４脊髄神経を小型のガラス製フックを用いて軽く擦ること
も可能である（最大２０回）。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、滅菌処理された縫合糸を
用いて筋肉を閉鎖する。ベタジンを筋肉およびその周辺に塗布し、その後、外科用ステー
プルまたは非吸収性（non-absorable）滅菌モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で皮
膚を閉鎖する。
本発明の化合物を動物に局所投与することにより生み出される鎮痛効果は、機械的触覚
刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することにより観察可能である。この閾値は、
以下に記載するように、機械的アロディニア手技または機械的痛覚過敏手技を用いて測定
可能である。いずれかの方法により適切なベースライン測定を完了した後、本発明の化合
物の局所処方物を、同側の足関節および足部に適用する。次に、処置領域をなめて化合物
が除去されるのを防止するために、動物をプラスチックトンネル内に１５分間配置する。
以下に記載するいずれかの方法により同側の足を試験する前に、動物をアクリル製エンク
ロージャー内に１５分間配置し、そして処置後０．５、１．０、および２．０時間経過し
た時点で応答を記録する。
Ａ．機械的アロディニア法
機械的アロディニア（alloydnia）に対する動物の疼痛閾値が、手術を受けた動物およ
び対照動物両方について、手術後約１４日経過して、マニュアル校正されたｖｏｎ Ｆｒ
ｅｙフィラメントを用いて、以下のように測定可能である。動物を、ワイヤーメッシュ表
面上に設置された挙上状態のプレキシガラスエンクロージャー内に配置する。動物を２０
〜３０分間馴化させる。事前に校正されたＶｏｎ Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが若
干座屈するように十分な力を加えながら、２．０ｇのヘアから開始して、動物の同側の足
についてその足底面に垂直に適用してベースライン測定を完了する。応答に最初の変化が
認められるまで、昇順または降順で連続的に刺激を加え、その後更に４回の応答、合計６
回の応答を記録する。グラム単位で測定された６回の応答を、Chaplan、S.R.ら、J. Neu
rosci. Methods、１９９４年７月；第５３巻（１号）：５５〜６３頁の記載に従い、式
に入力し、そして５０％足引っ込め閾値を計算する。これは機械的アロディニア値となる
。
Ｂ．機械的痛覚過敏法
Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、動物の触覚刺激に対
する応答閾値を測定した。動物を、ワイヤーメッシュ表面上に設置された挙上状態のプレ
キシガラスエンクロージャー内に配置した。このエンクロージャー内で１５分間順応させ
た後、ｖｏｎ Ｆｒｅｙヘアを、十分な力を加えながら、動物の同側後足の足底面に垂直
に適用し、これをグラム単位で測定して足の明瞭な応答を引き起した。応答は、疼痛刺激
から足を引っ込めることとして表され、また有効性のエンドポイントを構成した。データ
を、グラム単位で測定したベースライン閾値からの変化率（％）として表した。
（実施例４２７）
掻痒症の処置に関するＩｎ Ｖｉｖｏアッセイ法
本発明の化合物は、齧歯類モデルを用いるｉｎ ｖｉｖｏ試験により、鎮痒剤としての
活性ついて評価可能である。末梢的に誘発された掻痒に関する１つの確立されたモデルは
、無毛ラットの後吻側部（頸部）内へのセロトニン注射による。セロトニン注射（例えば
、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）前に、ある用量の本発明の化合物が、口腔、静脈内、または
腹腔内経路を通じて全身的に、または所定径の円形領域（例えば、１８ｍｍ）に局所的に
適用可能である。投与後、局所的に投与した領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注
射後、動物の挙動を、２０分〜１．５時間のビデオ記録によりモニタリングし、またこの
時間内のスクラッチ数をビヒクルで処置した動物と比較する。したがって、本発明の化合
物を適用することにより、ラットのセロトニン誘発性のスクラッチングは抑制可能なはず
である。
（実施例４２８）
ｈＮａｖ１．７およびβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から単離された膜へのト
リチウム標識アリールスルホンアミドの結合
組換えにより発現したナトリウムチャンネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞
ペレットを氷上で解凍し、そして氷冷した５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファー
で、細胞ペレット重量の４倍に希釈した。細胞懸濁物を、モーター付きのガラス製加圧型
細胞破砕装置を用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、氷冷した５０ｍＭトリ
スＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファーで８．４倍に更に希釈し、次に２００×ｇ、４℃で１５
分間遠心分離した。上清を収集し、そして１００００×ｇ、４℃で５０分間遠心分離した
。次に、ペレットを、１％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有す
る１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファー中で再懸濁し
、そして氷上で再ホモジナイズした。次に、ホモジナイズした膜を、２６ゲージ針を備え
たシリンジを通して処理した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法により求め
、そして膜を−８０℃で保管した。
放射性リガンド結合試験：飽和実験。式（Ｉ）の代表的な化合物をトリチウム標識した
。３個のトリチウムをメチル水素（methyl hydrogen）に組み込んで、[３Ｈ］化合物を
作製した。この放射性リガンドの結合を、５ｍＬホウケイ酸ガラス試験管内において室温
で実施した（preformed）。０．０１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する
１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファー中で１８時間、
濃度を増加させた［３Ｈ］化合物に膜を添加することにより、結合を開始した。非特異的
結合を、１μＭ非標識化合物の存在下で測定した。１８時間後、０．５％ｗ／ｖポリエチ
レンイミンに予浸したＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターを通じて反応物質を濾過した
。遊離リガンドから結合リガンドを分離するために、フィルターを、氷冷した０．２５％
ＢＳＡを含有する１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファ
ー、１５ｍＬで洗浄した。フィルターに結合した[３Ｈ］化合物を液体シンチレーション
カウンターで定量した。
競合的結合実験。９６ウェルポリプロピレンプレート内において、室温で１８時間、結
合反応を実施した。３６０μＬについて、１００ｐＭの［３Ｈ］化合物と共に膜をインキ
ュベーションし、そして試験化合物の濃度を増加させた。非特異的結合を１μＭ非標識化
合物の存在下で定義した。反応物を移動し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６
ウェルグラスファイバー／Ｃフィルタープレートを通じて濾過した。濾過した反応物を、
０．２５％ＢＳＡを含有する氷冷したバッファー、２００μＬで５回洗浄した。結合した
放射能を液体シンチレーションカウンターで測定しめた。
データ分析：飽和実験については、全結合から非特異的結合を差し引いて特異的結合を
得、またその数値を、タンパク質１ｍｇ当たりの結合したリガンドのｐｍｏｌ数として再
計算した。飽和曲線を構築し、また単一部位リガンド結合モデルを用いて、解離定数を計
算した：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）、式中、Ｂｅｑは平衡時の結合したリ
ガンドの量、Ｂｍａｘは、最大レセプター密度、Ｋｄは、リガンドの解離定数、およびＸ
はフリーのリガンド濃度である。競合試験では、阻害率（％）を求め、またＸＬｆｉｔを
用いる４パラメーターロジスティックモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（
ｘ／Ｃ）Ｄ））））を用いてＩＣ５０値を計算したが、上記式中、ＡおよびＢはそれぞれ
最高阻害および最低阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）スロープで
ある。
本発明の化合物は、このモデルで試験する場合、不活性化された状態のＮａＶ１．７膜
結合に対して親和性を示した（表２に記載する通り）。
本明細書で参照する全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外
国特許出願、および非特許公表文献は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
上記発明は、理解しやすくするためにかなり詳細に記載されているが、添付の特許請求
の範囲内でしかるべき変更および修正が実施可能であるのは明白である。したがって、記
載する実施形態は限定的ではなく説明目的とみなすべきであり、また本発明は本明細書に
記載する詳細事項に限定されず、添付の特許請求の範囲および同等範囲内で修正可能であ
る。
（項目１）
式Ｉ

の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物であって、式Ｉにおいて
：
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ１
ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリー
ル）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは
、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、前記環は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまた
はピリジン環が前記環に縮合し；
ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ
２〜４アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、
Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、＝Ｏ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１
ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１
Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ
（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）
、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択され
る１〜５個のＲＲ１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン
、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからな
る群から選択され；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロ
アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜
７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリ
ールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ
１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシ
クロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリー
ル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ２〜７ヘテロシクロアルキルは
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アル
キル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜
４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−
ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルか
らなる群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
ＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１
）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−
（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）
Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（
＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１
〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ
（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群から選択され、
式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレ
ンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、
Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキ
ル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａ
が単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル
である場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任意選択で
組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換基の脂肪
族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝
Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１〜４（ハ
ロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ
）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキ
ル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４
アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロ
アルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニル
から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハ
ロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６またはジアルキ
ルアミノによって任意選択で置換され；
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも；
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない、化合物。
（項目２）
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ
１ＡＲ１Ｂであり、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ア
ルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリ
ール）−（ＸＲ１）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ
は、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、Ｏお
よびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼン
またはピリジン環が前記環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜
４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレ
ンからなる群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル
、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−（
Ｘ１Ｒ）０〜１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜
１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）
０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（
ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜
１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜
１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ
１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０
〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜
１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ
１置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロ
アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され
；ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜
８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロア
ルキルからなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロ
アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜
７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ１またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ
）０〜１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ
）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）
０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ
）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２
（ＲＡ３）からなる群から選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘ
テロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択
され；ＲＡ１およびＲＡ２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜
８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよ
びＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、
フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロ
シクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基
は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ
Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ
、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−
、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（
Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アル
キル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、
（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、
Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタ
レンから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換され、
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり
、式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（６〜
１０員のアリール）−（ＸＲ１）０〜１−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（ＸＲ１
）０〜１−からなる群から各々独立して選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、任意選択で組
み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環
が前記複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；ＸＲ１は、Ｃ１〜４アルキ
レン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンからな
る群から選択され；式中、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０〜１
ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＳＲＲ１ａ、
−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｒ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−
（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０〜１−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１
Ｒ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１
ａ）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０〜１Ｎ（ＲＲ１ａ
）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で任意
選択で置換され、式中、Ｘ１Ｒは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ
２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＲ１ａおよ
びＲＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキ
ル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキ
ル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２
〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜
８ハロアルキルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ３は不在であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、
Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンおよびＣ１〜
４ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲＬ置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ１およびＸ２は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｘ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒｘは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アシ
ルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜８アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１
またはＸ２の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、水素、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１１ヘテロシクロアルキル、フェニルで
あって、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘ
テロアリールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有す
る、５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文
字ｎは０であり；
ＲＡは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＲＡ１、−（
ＸＲＡ）０〜１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（Ｘ
ＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２
）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０〜１Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０〜１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ
２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０〜１Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ
（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（ＲＡ１）（
ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０〜１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１〜２（ＲＡ３）からなる群か
ら選択され、式中、ＸＲＡは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４ヘテロアルキレン、Ｃ２〜
４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンからなる群から選択され；ＲＡ１およびＲＡ
２は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テト
ラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ＲＡ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１
〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、Ｃ５〜６ヘテロアリールおよびＣ２〜７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され；Ａが単環式Ｃ３〜１２カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ２〜１１ヘテロシクロ
アルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲＡ置換基は、任
意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；ＲＡ置換
基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４
（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ１
〜４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ
）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルコキシ、Ｃ２〜５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンか
ら選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で任意選択で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式、

を有する、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＢがＮであり、Ｒ３が不在である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＢがＣである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、項目１〜６の
いずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアル
キルおよびＣ１〜８アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基で
ある、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−
ＮＲ１ＡＲ１Ｂである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフル
オロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、項目９に記
載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、

からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ
、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロア
ゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−
イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリ
ジニルならびに以下の式

からなる群から選択される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ
、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロア
ゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択され
る、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アル
キニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、項目１〜１３の
いずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ
２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−
、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化
合物。
（項目１６）
Ｘ１が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ２−または−ＣＨ
２−ＣＨ２−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ１が不在であり；Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−
ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２
）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載
の化合物。
（項目１８）
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（
Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からな
る群から選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ１およびＸ２が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、任意選
択で置換されているＣ１〜４ヘテロアルキレンである、項目１〜１３のいずれか一項に記
載の化合物。
（項目２０）
ｍが０であり；Ｘ１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され；およびＸ２が不在であ
る、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３
．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン
および１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されて
いる環である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマン
タン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル
、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から
選択される任意選択で置換されている環である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目２３）
環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−
５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択
される任意選択で置換されている環である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物
。
（項目２４）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、



からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
環Ａ−（ＲＡ）ｎが、

からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
基

が、

からなる群から選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａが、

からなる群から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＲＡが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ２〜
４ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、
Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（Ｒ
Ａ２）からなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ＲＡが、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチ
ル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ
Ｎである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＢがＣであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ４がＨであ
り；およびＲ５がＣ３〜８シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜８シクロアルキルが、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、
−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アル
コキシから選択される１〜３個のＲ５ａ置換基でさらに任意選択で置換される、項目１〜
４および７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキルである、項目３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
基

が、

からなる群から選択される、項目１〜４、２１〜２５および２７〜２９のいずれか一項に
記載の化合物。
（項目３３）
基

が、

からなる群から選択される、項目１〜３および９〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
表１に示す化合物および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１
に記載の化合物。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、
および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項目３６）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せからな
る群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置する方法であって、前記処置を必要
とする前記哺乳動物に項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目３７）
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼
痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢
性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊
張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択さ
れる、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障
害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏
性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテロ
ーム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維
症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合
失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症
、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候
群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不
整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によっ
て前記哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に項
目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療
的有効量を投与することを含む方法。
（項目４０）
哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを低減
させる方法であって、項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩と前記細胞を接触させることを含む方法。
（項目４１）
哺乳動物におけるそう痒を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物
に項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の
治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目４２）
哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治
療的有効量を投与することを含む方法。
（項目４３）
哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置する方法であって、前記処置を必要とする前
記哺乳動物に項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され
るその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目４４）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼
痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持
続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、
幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目
４３に記載の方法。
（項目４５）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス
後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、
多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障
害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジスト
ニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症
、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネ
ルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、
てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、
脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室
細動からなる群から選択される疾患または状態と関連する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せの処置
または予防のための方法であって、項目１〜３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
（項目４７）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群
から選択される疾患および障害の処置のための医薬として用いるための、項目１〜３４の
いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４８）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群
から選択される疾患および障害の処置のための医薬の製造のための、項目１〜３４のいず
れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目４９）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患または精神疾患の予防または治療的処置のため
の、項目１〜３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項目５０）
医学療法で用いるための、項目１〜３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩。
（項目５１）
上に記載の発明。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ

の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物であって、式Ｉにおいて
：
Ｒ １ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜１２ シ
クロアルキル、Ｃ連結Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ １
Ａ Ｒ １Ｂ であり、式中、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アル
コキシ、（６〜１０員のアリール）−（Ｘ Ｒ１ ） ０〜１ −、（５〜１０員のヘテロアリー
ル）−（Ｘ Ｒ１ ） ０〜１ −からなる群から各々独立して選択され、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は
、任意選択で組み合わされて、３〜９員の複素環式環を形成し、前記環は、Ｎ、Ｏおよび
Ｓから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまた
はピリジン環が前記環に縮合し；
Ｘ Ｒ１ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ
２〜４ アルキニレンからなる群から選択され；式中、Ｒ １ の脂肪族および芳香族部分は、
Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ ２ 、＝Ｏ、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＮＲ Ｒ１ａ Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＲ Ｒ１ａ 、
−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＳＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１
ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１
Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ｂ 、
−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ａ 、
−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ Ｒ１ａ ）（ＯＲ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ
（Ｏ） １〜２ Ｒ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）
、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）および
−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ｒ１ｃ ）からなる群から選択され
る１〜５個のＲ Ｒ１ 置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ １Ｒ は、Ｃ １〜４ アルキレン
、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからな
る群から選択され；Ｒ Ｒ１ａ およびＲ Ｒ１ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロ
アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜
７ ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ Ｒ１ｃ は、Ｃ １〜８ アルキ
ル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリ
ールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ Ｎ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜
８ ハロアルキルおよびＣ １〜８ アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ ３ は不在であり；
Ｒ ５ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ
１〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシ
クロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリー
ル、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキルまたはＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルは
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アル
キル、−Ｃ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜
４ アルコキシから選択される１〜３個のＲ ５ａ 置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレンおよびＣ １〜
４ ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、−ＯＨ、−
ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アシルか
らなる群から選択される１〜３個のＲ Ｌ 置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ １ およびＸ ２ は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −および−Ｎ（Ｒ ｘ ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒ ｘ は、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １〜８ アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ １ またはＸ ２ の少なくとも１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル、Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル、フェニルであって
、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロア
リールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５
〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ Ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ
Ｒ Ａ１ Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＳＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ
） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１
）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−
（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒ Ａ１ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ Ａ１ ）（ＯＲ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １
〜２ Ｒ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ）
０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）および−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ
（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ａ３ ）からなる群から選択され、
式中、Ｘ ＲＡ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレ
ンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され；Ｒ Ａ１ およびＲ Ａ２ は、水素、
Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキ
ル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ Ａ３ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １
〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ａ
が単環式Ｃ ３〜１２ カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル
である場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲ Ａ 置換基は、任意選択で
組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ Ａ 置換基の脂肪
族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、＝
Ｏ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ （ハロ）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −、Ｃ １〜４ （ハ
ロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ
）−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキ
ル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ １〜４
アルキルアミノ、Ｃ １〜４ ジアルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロ
アルコキシ、Ｃ ２〜５ ヘテロシクロアルコキシ、テトラヒドロナフタレンおよびフェニル
から選択される１〜５個のＲ ＲＡ 置換基で任意選択で置換され、フェニルは１〜３個のフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜６ ハ
ロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、Ｃ １〜６ またはジアルキ
ルアミノによって任意選択で置換され；
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも；
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない、化合物。
（項２）
Ｒ １ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＲ
１Ａ Ｒ １Ｂ であり、式中、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ア
ルコキシ、（６〜１０員のアリール）−（Ｘ Ｒ１ ） ０〜１ −、（５〜１０員のヘテロアリ
ール）−（Ｘ Ｒ１ ） ０〜１ −からなる群から各々独立して選択され、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ
は、任意選択で組み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、Ｏお
よびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼン
またはピリジン環が前記環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；Ｘ Ｒ１ は、Ｃ １〜
４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレ
ンからなる群から選択され；式中、Ｒ １ の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ １〜８ アルキル
、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、＝Ｏ、−（
Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＮＲ Ｒ１ａ Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜
１ ＳＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ）
０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（
Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜
１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜
１ −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ Ｒ１ａ ）（ＯＲ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ｒ
１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０
〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）および−（Ｘ １Ｒ ） ０〜
１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ｒ１ｃ ）からなる群から選択される１〜５個のＲ Ｒ
１ 置換基で任意選択で置換され、式中、Ｘ １Ｒ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロ
アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され
；Ｒ Ｒ１ａ およびＲ Ｒ１ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜
８ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロア
ルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ Ｒ１ｃ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロ
アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜
７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ Ｎ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜
８ ハロアルキルおよびＣ １〜８ アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ ３ は不在であり；
Ｒ ５ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、
Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アルコキシから
選択される１〜３個のＲ ５ 置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレンおよびＣ １〜
４ ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ １〜４ ア
ルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲ Ｌ 置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ １ およびＸ ２ は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −および−Ｎ（Ｒ ｘ ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒ ｘ は、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８
アシルまたは−Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １〜８ アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、
Ｘ １ またはＸ ２ の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル、Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル、フェニルであって
、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロア
リールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５
〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ Ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ ２ 、＝Ｏ、ヘテロアリール、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＮＲ Ａ１ Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ
） ０〜１ ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＳＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ
） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ
ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ 、−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＲ Ａ１ ）（ＯＲ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ）
０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ
） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）および−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２
（Ｒ Ａ３ ）からなる群から選択され、式中、Ｘ ＲＡ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘ
テロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択
され；Ｒ Ａ１ およびＲ Ａ２ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜
８ シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよ
びＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ Ａ３ は、Ｃ １〜８
アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、
フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され；Ａが単環式Ｃ ３〜１２ カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ ２〜１１ ヘテロ
シクロアルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲ Ａ 置換基
は、任意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ
Ａ 置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ
、−ＮＯ ２ 、＝Ｏ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ
１〜４ （ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −
、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｎ（
Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アル
キル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、
（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、Ｃ １〜４ ジアルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、
Ｃ ３〜６ シクロアルコキシ、Ｃ ２〜５ ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタ
レンから選択される１〜５個のＲ ＲＡ 置換基で任意選択で置換され、
但し、式Ｉの化合物は、
４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも、
４−（シクロペンチルメトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドでも
４−（シクロブチルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミドでもない、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ １ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜１２
シクロアルキル、Ｃ連結Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲ １Ａ Ｒ １Ｂ であり
、式中、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、（６〜
１０員のアリール）−（Ｘ Ｒ１ ） ０〜１ −、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｘ Ｒ１
） ０〜１ −からなる群から各々独立して選択され、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ は、任意選択で組
み合わされて、３〜８員の複素環式環であって、環頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含み、任意選択でベンゼンまたはピリジン環
が前記複素環式環に縮合した３〜８員の複素環式環を形成し；Ｘ Ｒ１ は、Ｃ １〜４ アルキ
レン、Ｃ１ 〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレンからな
る群から選択され；式中、Ｒ １ の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜
８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１
ＮＲ Ｒ１ａ Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＲ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＳＲ Ｒ１ａ 、
−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−
（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ｂ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ｒ１ａ 、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ −Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲ Ｒ１ａ ）（ＯＲ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ｒ１ｃ 、−（Ｘ １
Ｒ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）、−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１
ａ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ ）（Ｒ Ｒ１ｂ ）および−（Ｘ １Ｒ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ｒ１ａ
）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ｒ１ｃ ）からなる群から選択される１〜５個のＲ Ｒ１ 置換基で任意
選択で置換され、式中、Ｘ １Ｒ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ
２〜４ アルケニレンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され；Ｒ Ｒ１ａ およ
びＲ Ｒ１ｂ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキ
ル、フェニル、ベンジル、Ｃ ５〜６ ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され；Ｒ Ｒ１ｃ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキ
ル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ ５〜６ ヘテロアリールおよびＣ ２
〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ Ｎ は、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ ハロアルキルであり；
Ｂは、ＣまたはＮであり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜
８ ハロアルキルおよびＣ １〜８ アルコキシからなる群から各々独立して選択され、Ｂが窒
素であるとき、Ｒ ３ は不在であり；
Ｒ ５ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、
Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ２〜７ ヘテロシクロアルキル、フェニ
ル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アルコキシから
選択される１〜３個のＲ ５ 置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ ２〜４ アルキニレンおよびＣ １〜
４ ヘテロアルキレンからなる群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ １〜４ ア
ルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アシルからなる群から選択される１〜３個
のＲ Ｌ 置換基で任意選択で置換され；
下付き文字ｍは、整数０または１を表し；
Ｘ １ およびＸ ２ は、不在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −および−Ｎ（Ｒ ｘ ）−
からなる群から各々独立して選択され、式中、Ｒ ｘ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アシ
ルまたは−Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １〜８ アルキル）であり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ １
またはＸ ２ の１つは不在であり；
下付き文字ｎは、０から５の整数であり；
Ａは、Ｃ ３〜１２ シクロアルキル、Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロアルキル、フェニルであって
、前記フェニルと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有するフェニル、または５〜６員のヘテロア
リールであって、前記５〜６員のヘテロアリールと縮合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の炭素環式環もしくは複素環式環を有する、５
〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ Ａ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＮＲ Ａ１ Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＲ Ａ１ 、−（
Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＳＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ３ 、−（Ｘ
ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２
）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ２ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ Ａ１ ）（ＯＲ Ａ
２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｒ Ａ３ 、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ
（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）、−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（
Ｒ Ａ２ ）および−（Ｘ ＲＡ ） ０〜１ Ｎ（Ｒ Ａ１ ）Ｓ（Ｏ） １〜２ （Ｒ Ａ３ ）からなる群か
ら選択され、式中、Ｘ ＲＡ は、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ １〜４ ヘテロアルキレン、Ｃ ２〜
４ アルケニレンおよびＣ ２〜４ アルキニレンからなる群から選択され；Ｒ Ａ１ およびＲ Ａ
２ は、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、テト
ラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ ５〜６ ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテ
ロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ Ａ３ は、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １
〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベン
ジル、Ｃ ５〜６ ヘテロアリールおよびＣ ２〜７ ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され；Ａが単環式Ｃ ３〜１２ カルボシクロアルキルまたは単環式Ｃ ２〜１１ ヘテロシクロ
アルキルである場合、Ａ環の上の隣接した原子に結合した任意の２つのＲ Ａ 置換基は、任
意選択で組み合わされてベンゼンまたは５〜６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ Ａ 置換
基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ ２ 、＝Ｏ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４
（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ） ０〜２ −、Ｃ １
〜４ （ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−
Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ １〜４ （ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ
）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル） ２ Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
Ｃ １〜４ アルキルアミノ、Ｃ １〜４ ジアルキルアミノ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜
６ シクロアルコキシ、Ｃ ２〜５ ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンか
ら選択される１〜５個のＲ ＲＡ 置換基で任意選択で置換される、上記項１に記載の化合物
。
（項４）
式、

を有する、上記項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項５）
ＢがＮであり、Ｒ ３ が不在である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項６）
ＢがＣである、上記項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項７）
Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ がＨ、ＦまたはＣｌから各々独立して選択される、上記項１〜６
のいずれか一項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ ２ がＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ ３ およびＲ ４ が各々Ｈであり、Ｒ ５ が、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアル
キルおよびＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択される任意選択で置換されている基で
ある、上記項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項９）
Ｒ １ がＣ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜１０ シクロアルキルまたは−
ＮＲ １Ａ Ｒ １Ｂ である、上記項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ １ がメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフル
オロメチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、上記項９に
記載の化合物。
（項１１）
Ｒ １ が、−ＮＨ（ＣＨ ３ ）、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、

からなる群から選択される、上記項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ
、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロア
ゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−
イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリ
ジニルならびに以下の式

からなる群から選択される、上記項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ
、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロア
ゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシピロリジニル、およびＮ−メチルイミダゾリルからなる群から選択され
る、上記項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項１４）
Ｘ １ が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ ２ が不在であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレンまたはＣ ２〜４ アル
キニレンからなる群から選択される任意選択で置換されている基である、上記項１〜１３
のいずれか一項に記載の化合物。
（項１５）
Ｘ １ が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ ２ が不在であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ
２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２ ）−
、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −または−ＣＨ ２ Ｃ
Ｈ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からなる群から選択される、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の
化合物。
（項１６）
Ｘ １ が−Ｏ−であり、下付き文字ｍが１であり、−（Ｌ）−が−ＣＨ ２ −または−ＣＨ
２ −ＣＨ ２ −である、上記項１５に記載の化合物。
（項１７）
Ｘ １ が不在であり；Ｘ ２ が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり
；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−
ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２
）−、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −または−ＣＨ
２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からなる群から選択される、上記項１〜１３のいずれか一項に記
載の化合物。
（項１８）
Ｘ １ およびＸ ２ が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、−Ｃ（
Ｈ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −
Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−Ｃ（Ｈ ２ ）−、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −
、−ＣＨ ２ −Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−ＣＨ ２ −または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −からな
る群から選択される、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項１９）
Ｘ １ およびＸ ２ が不在であり；下付き文字ｍが１であり；および−（Ｌ）−が、任意選
択で置換されているＣ １〜４ ヘテロアルキレンである、上記項１〜１３のいずれか一項に
記載の化合物。
（項２０）
ｍが０であり；Ｘ １ が−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され；およびＸ ２ が不在であ
る、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項２１）
Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３
．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン
および１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されて
いる環である、上記項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項２２）
環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマン
タン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル
、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から
選択される任意選択で置換されている環である、上記項１〜２０のいずれか１項に記載の
化合物。
（項２３）
環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−
５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択
される任意選択で置換されている環である、上記項１〜２０のいずれか一項に記載の化合
物。
（項２４）
環Ａ−（Ｒ Ａ ） ｎ が、



からなる群から選択される、上記項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項２５）
環Ａ−（Ｒ Ａ ） ｎ が、

からなる群から選択される、上記項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項２６）
基

が、

からなる群から選択される、上記項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項２７）
環Ａが、

からなる群から選択される、上記項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項２８）
Ｒ Ａ が、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ２〜
４ ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、
Ｃ １〜４ アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ Ａ２ ）および−Ｎ（Ｒ Ａ１ ）（Ｒ
Ａ２ ）からなる群から選択される、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項２９）
Ｒ Ａ が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチ
ル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ または−Ｃ
Ｎである、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項３０）
ＢがＣであり；Ｒ ３ がＨであり；Ｒ ２ がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ ４ がＨであ
り；およびＲ ５ がＣ ３〜８ シクロアルキルであり、前記Ｃ ３〜８ シクロアルキルが、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、
−Ｃ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキルおよびＣ １〜４ アル
コキシから選択される１〜３個のＲ ５ａ 置換基でさらに任意選択で置換される、上記項１
〜４および７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項３１）
Ｒ ５ がＣ ３〜８ シクロアルキルである、上記項３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項３２）
基

が、

からなる群から選択される、上記項１〜４、２１〜２５および２７〜２９のいずれか一項
に記載の化合物。
（項３３）
基

が、

からなる群から選択される、上記項１〜３および９〜２９のいずれか一項に記載の化合物
。
（項３４）
以下：







































































の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項３５）
Ｒ １ が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ
、モルホリノ、アゼチジノ、イミダゾリル、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−フルオロア
ゼチジノ、シクロプロピル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロアゼチジノ、ｔｅｒｔ−
ブチル、エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシアゼチジノ、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、２−
イソプロポキシエチル、３−シアノアゼチジノ、２−エトキシエチル、２−メトキシプロ
ピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニルおよび３−メトキシピロリ
ジニル、および以下の式

からなる群から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項３６）
Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３
．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン
および１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンおよびクロマンからなる群から選択される任意選択で置換されて
いる環である、上記項３５に記載の化合物。
（項３７）
環Ａが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマン
タン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ナフチル、スピロ［２，５］オクタニル、ノルピナニル、スピロ［３．５］ノナニル、８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ノルボルナニル、スピロ［４．５］デカニル
、ビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびスピロ［５．５］ウンデカニルからなる群から
選択される任意選択で置換されている環である、上記項３５に記載の化合物。
（項３８）
環Ａが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−
５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンからなる群から選択
される任意選択で置換されている環である、上記項３５に記載の化合物。
（項３９）
環Ａ−（Ｒ Ａ ） ｎ が、



からなる群から選択される、上記項３５に記載の化合物。
（項４０）
環Ａ−（Ｒ Ａ ） ｎ が、


からなる群から選択される、上記項３５に記載の化合物。
（項４１）
基

が、

からなる群から選択される、上記項３５に記載の化合物。
（項４２）
基、

が、

からなる群から選択される、上記項３５〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項４３）
基

が、

からなる群から選択される、上記項３５、３９、４０または４１に記載の化合物。
（項４４）
式

を有する、上記項１に記載の化合物。
（項４５）
式

を有する、上記項１に記載の化合物。
（項４６）
式

を有する、上記項１に記載の化合物。
（項４７）
上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項４８）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せからな
る群から選択される哺乳動物の疾患または状態を処置する方法であって、前記処置を必要
とする前記哺乳動物に上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項４９）
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼
痛、外傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢
性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊
張性頭痛、幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択さ
れる、上記項４８に記載の方法。
（項５０）
前記疾患または状態が、ＨＩＶと関連する疼痛、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障
害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏
性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテロ
ーム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維
症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合
失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症
、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候
群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不
整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される、上記項４８に記載の方法。
（項５１）
哺乳動物において電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスの阻害によっ
て前記哺乳動物の疼痛を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治
療的有効量を投与することを含む方法。
（項５２）
哺乳動物において細胞の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオンフラックスを低減
させる方法であって、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的
に許容されるその塩と前記細胞を接触させることを含む方法。
（項５３）
哺乳動物におけるそう痒を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物
に上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項５４）
哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、前記処置を必要とする前記哺乳動物に
上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の
治療的有効量を投与することを含む方法。
（項５５）
哺乳動物における疼痛を予防ではなく処置する方法であって、前記処置を必要とする前
記哺乳動物に上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項５６）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん疼痛、化学療法疼痛、外傷疼
痛、手術疼痛、術後疼痛、出産疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持
続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、
幻肢痛、歯科疼痛、末梢神経損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、上記
項５５に記載の方法。
（項５７）
前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置によって誘導される神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユーディニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム硬化症、発作性ジストニア、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連の病気、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、がん、てんかん、部分的および全身性緊張性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による虚血状態下の神経保護、頻拍性不整脈、心房細動および心室細動からなる群から選択される疾患または状態と関連する、上記項５５に記載の方法。
（項５８）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、およびそれらの組合せの処置または予防のための方法であって、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
（項５９）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬として用いるための、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項６０）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患および精神疾患、またはその組合せからなる群から選択される疾患および障害の処置のための医薬の製造のための、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項６１）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患または精神疾患の予防または治療的処置のための、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項６２）
医学療法で用いるための、上記項１〜４６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項６３）
上に記載の発明。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2853439A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) * 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
KR20150131233A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 제넨테크, 인크. 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
CN108707140B (zh) 2013-03-14 2022-07-22 勃林格殷格翰国际有限公司 蛋白酶c抑制剂
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
EP2970304B1 (en) 2013-03-14 2018-08-15 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
CR20160296A (es) * 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
CN104140393B (zh) * 2013-12-10 2016-09-21 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种芳环/芳杂环叔丁醇酯类化合物的制备方法
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
ES2714048T3 (es) 2014-09-12 2019-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
EA031376B1 (ru) 2014-09-12 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спироциклические ингибиторы катепсина с
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2016124139A1 (zh) * 2015-02-04 2016-08-11 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
KR20180008761A (ko) * 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
CN106243003B (zh) * 2015-06-03 2018-03-09 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
RU2018115718A (ru) 2015-09-28 2019-10-28 Дженентек, Инк. Терапевтические соединения и способы их применения
MX2018005940A (es) 2015-11-13 2018-08-14 Dae Woong Pharma Bloqueador del canal de sodio.
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
KR20180095598A (ko) 2015-12-18 2018-08-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 히드록시알킬아민- 및 히드록시시클로알킬아민-치환된 디아민-아릴술폰아미드 화합물
WO2017133591A1 (zh) * 2016-02-03 2017-08-10 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR102366077B1 (ko) * 2016-05-20 2022-02-21 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
MX2019004232A (es) * 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
CN110325531B (zh) 2016-12-09 2022-05-27 泽农医药公司 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途
UY37513A (es) 2016-12-09 2018-07-31 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
EP3589295A4 (en) 2017-02-28 2020-11-04 Endocyte, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF T CAR LYMPHOCYTE THERAPY
PL3448859T3 (pl) 2017-03-20 2020-02-28 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje pirolopirolu jako aktywatory kinazy pirogronianowej (PKR)
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
EP3654969A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018309043B2 (en) 2017-08-02 2022-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
JP2020532507A (ja) * 2017-08-31 2020-11-12 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｔｘ−ｓ遮断薬としてのビアリールオキシ誘導体
CN109574927A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 浙江海正药业股份有限公司 N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
KR20200097293A (ko) 2017-12-08 2020-08-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
AU2019209428A1 (en) 2018-01-22 2020-07-30 Endocyte, Inc. Methods of use for CAR T cells
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
SG11202006614VA (en) 2018-02-15 2020-08-28 Vertex Pharma Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
JP2021519788A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10745392B2 (en) 2018-06-13 2020-08-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
JP7482116B2 (ja) 2018-09-28 2024-05-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
WO2020153520A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
JP2022544383A (ja) 2019-08-14 2022-10-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレータの結晶形態
KR20220075386A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방사성 표지된 mgl pet 리간드
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
CN113979953B (zh) * 2020-07-27 2023-06-06 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法
WO2023028077A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. Sodium channel inhibitors and methods of designing same
CN117362206B (zh) * 2023-12-08 2024-02-20 四川大学华西第二医院 一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705185A (en) * 1969-04-14 1972-12-05 Minnesota Mining & Mfg N-aroyl sulfonamides
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US4651714A (en) 1984-10-18 1987-03-24 A. D. Smith Corporation High efficiency water heater
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61158943A (ja) 1984-12-29 1986-07-18 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与乃至改良補強剤
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0567997A1 (de) 1992-04-30 1993-11-03 Hoechst Aktiengesellschaft 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1994002178A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
DE69332691T2 (de) 1992-11-23 2003-12-18 Aventis Pharma Inc Substituierte 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazole und verwandte verbindungen
US5573653A (en) 1994-07-11 1996-11-12 Sandoz Ltd. Electrochemical process for thiocyanating aminobenzene compounds
ATE253057T1 (de) 1994-08-30 2003-11-15 Sankyo Co Isoxazole
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
KR100789567B1 (ko) 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
DE10201550A1 (de) 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
EP1529049B1 (en) * 2002-08-08 2009-11-18 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
KR101111477B1 (ko) 2002-12-03 2012-02-23 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
WO2004092145A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Pfizer Inc. Alpha substituted carboxylic acid as ppar modulators
PE20050358A1 (es) 2003-08-08 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
WO2005025511A2 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
ES2334795T3 (es) * 2003-10-03 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.
US7081539B2 (en) 2004-03-25 2006-07-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. One-pot process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide
US20080312286A1 (en) 2004-07-30 2008-12-18 Pinkerton Anthony B Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
CA2576993C (en) 2004-08-12 2013-09-24 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
WO2006039212A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones
GB0505541D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
EP1922311A2 (en) 2005-09-09 2008-05-21 Brystol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors
WO2007045572A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inihibitors
WO2007062078A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AR058296A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Kalypsys Inc Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica
EP2004596A2 (en) 2006-04-11 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
AU2007307031B2 (en) 2006-10-11 2011-11-24 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2010516812A (ja) * 2007-01-30 2010-05-20 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 有糸分裂キナーゼの調節剤
MX2009008338A (es) 2007-02-05 2009-08-12 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de piridopirimidinona de utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones patologicas mediadas por los canales de sodio.
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
TW200911245A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astellas Pharma Inc Pyridone derivatives
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
JP5460589B2 (ja) 2007-07-13 2014-04-02 アイカジェン， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害物質
WO2009010784A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Astrazeneca Ab New compounds 955
WO2009022730A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2728511A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Astellas Pharma Inc. Sulfonamide compounds or salts thereof
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
GEP20135992B (en) 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011016234A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
WO2011037192A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 アステラス製薬株式会社 置換アミド化合物
WO2011059042A1 (ja) * 2009-11-12 2011-05-19 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2011063001A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Niacin prodrugs and deuterated versions thereof
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
AU2011215833B2 (en) * 2010-02-12 2015-07-09 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
SG10201406608YA (en) 2010-03-25 2014-12-30 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
WO2012005842A1 (en) 2010-06-30 2012-01-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead having coil electrode with preferential bending region
US9279003B2 (en) 2010-07-07 2016-03-08 Purdue Pharma L.P. Analogs of sodium channel peptide toxin
CA2803118C (en) 2010-07-09 2015-11-03 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav 1.7 inhibitors
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2801032A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2593428B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
EP2593427B1 (en) 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
JP2013537180A (ja) 2010-09-13 2013-09-30 ノバルティス アーゲー トリアジン−オキサジアゾール類
WO2012039657A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
JP2014500303A (ja) 2010-12-22 2014-01-09 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としての置換ピリジン
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
PT2670752E (pt) 2011-02-02 2016-06-14 Vertex Pharma Piperidinamidas pirrolopirazina-espirocíclicas como moduladores de canais iónicos
US9079902B2 (en) 2011-08-17 2015-07-14 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013056232A2 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Case Western Reserve University Rxr agonists compounds and methods
AU2012328561A1 (en) 2011-10-28 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CA2853439A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
CA2860553C (en) 2012-01-04 2016-08-23 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
US8889741B2 (en) 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
US9051311B2 (en) 2012-03-09 2015-06-09 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
WO2013146969A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
CN104640843A (zh) 2012-07-19 2015-05-20 大日本住友制药株式会社 1-(环烷基羰基)脯氨酸衍生物
EP2911663B1 (en) 2012-10-26 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
AU2013334663A1 (en) 2012-10-26 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
LT2953931T (lt) 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
KR20150131233A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 제넨테크, 인크. 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
CN105188694B (zh) 2013-03-15 2018-07-31 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛的钠通道调节剂
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
US9663508B2 (en) 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201408284VA (en) 2015-02-27
WO2013177224A1 (en) 2013-11-28
HK1206711A1 (en) 2016-01-15
US20130317001A1 (en) 2013-11-28
US9771376B2 (en) 2017-09-26
US8952169B2 (en) 2015-02-10
CN104718188A (zh) 2015-06-17
IL235846A0 (en) 2015-02-01
CN104718188B (zh) 2018-08-21
BR112014029161A2 (pt) 2017-06-27
US20170002017A1 (en) 2017-01-05
TW201400446A (zh) 2014-01-01
CL2014003181A1 (es) 2015-07-10
PE20150400A1 (es) 2015-03-27
AU2013266398A1 (en) 2015-01-22
CO7160015A2 (es) 2015-01-15
JP6038297B2 (ja) 2016-12-07
EA201492166A1 (ru) 2015-09-30
ZA201409334B (en) 2016-09-28
PH12014502597A1 (en) 2015-02-02
US20160297754A1 (en) 2016-10-13
KR20150032534A (ko) 2015-03-26
EA026393B1 (ru) 2017-04-28
US20130317000A1 (en) 2013-11-28
CR20140578A (es) 2015-04-30
CA2874621A1 (en) 2013-11-28
MX2014014234A (es) 2015-05-07
KR101719893B1 (ko) 2017-03-24
AR091112A1 (es) 2015-01-14
US8933236B2 (en) 2015-01-13
EP2855428A1 (en) 2015-04-08
US20150224071A1 (en) 2015-08-13
HK1209100A1 (en) 2016-03-24
IN2014MN02574A (ja) 2015-07-24
JP2015518863A (ja) 2015-07-06

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