CN117362206B - 一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途 - Google Patents
一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途，属于医药化学技术领域。在本发明中，以芳香烃类化合物、苯磺酰氯类化合物、氯磺酸类化合物及金刚烷胺类化合物为原料，进行一些系列特定反应后，得到一类芳基磺酰胺类化合物，属于Nav1.8阻滞剂，其对慢性疼痛具有很好的镇痛活性，为临床的镇痛用药提供更多选择。
Description
技术领域
本发明涉及一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途，该类芳基磺酰胺类化合物属于Nav1.8阻滞剂，属于医药化学技术领域。
背景技术
慢性疼痛是指持续3月以上的疼痛，具有顽固性、难治性和反复性发作的特点，不仅影响病人的身体机能和正常生活，也给家庭和社会带来了极大的负担。慢性疼痛病因复杂、机制不清以及常伴有情绪和心理障碍，一直缺少有效的药物和方法去治疗。目前，临床上对于治疗慢性疼痛药物的使用，治疗效果不佳，长期用药副作用大。因此，患者和医务工作者都希望能够开发一种有效的镇痛药物来治疗慢性疼痛，在增强药效的基础上减小相关的副作用，如恶心、呕吐和依赖性等。
电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成，是感觉神经元兴奋性的重要决定因素。Nav1.8是电压门控钠通道亚型之一，由基因SCN10A编码，主要在外周神经元表达。对Nav1.8的突变研究发现，它与神经性病理疼痛以及痛觉敏感性有关，在慢性神经病理性和慢性炎性痛中发挥着重要的作用。在一些动物疼痛模型中，证明Nav1.8 mRNA的表达水平在背根神经节中是增加的。另外，有研究发现在神经鞘内注射Nav1.8反义核苷酸，不但减少了动物疼痛模型中的自发痛和痛觉过敏，还降低了机械异常痛。
通过调节Nav1.8的表达以及相关动物实验的研究，证实Nav1.8在慢性疼痛中的相关作用。已有的Nav1.8选择性阻滞剂，如A-803467，虽然能够有效阻滞钠离子通道，但是其生物利用度低，以及不具备良好的物理化学性质，限制了其应用。
因此，开发新型靶向Nav1.8的小分子药物，对于解决慢性疼痛治疗需求十分有必要。
发明内容
在长期的研究中，发明人团队合成了一类芳基磺酰胺类化合物，并发现其具有镇痛活性，能减轻慢性疼痛，为临床的镇痛用药提供更多选择。基于此，提出了一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途。
为了实现上述技术目的，提出如下技术方案：
本技术方案的第一目的，在于提供：一类芳基磺酰胺类化合物，用如下的通式（Ⅰ）表示：
（Ⅰ）；
其中，R1为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R2为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R3为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R4为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R5为氢基、C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基或羧基；
n为0-10。
优选的，R1和R3均为甲基，R2和R4均为氢基，R5为Cl、F或Br；n的取值范围为1-2。
更为具体的，芳基磺酰胺类化合物包括如下结构式：
、/>、、/>、和/>。
本技术方案的第二目的，在于提供：一类芳基磺酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1：将芳香烃类化合物A与苯磺酰氯类化合物B进行亲电取代反应，得到产物C；
S2：将产物C与氯磺酸类化合物D进行亲电取代反应，得到产物E；
S3：将产物E与金刚烷胺类化合物F进行Hinsberg反应，即得芳基磺酰胺类化合物。
涉及的合成路线如下：
；
其中，R1为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R2为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R3为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R4为氢基、C1-C5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
R5为氢基、C1-C10烷基、卤素、氰基、羟基或羧基；
n为0-10。
优选的，R1和R3均为甲基，R2和R4均为氢基，R5为Cl、F或Br；n的取值范围为1-2。
进一步的，所述步骤S1的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为0-30℃，反应时间为16-48 h。
进一步的，所述步骤S2的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为30-50℃，反应时间为6-24h。
进一步的，所述步骤S3在碱的作用下进行Hinsberg反应，和/或，Hinsberg反应在溶剂2-甲基四氢呋喃或溶剂二氯甲烷中进行。
进一步的，所述碱为三乙胺、二（异丙基）氨基锂、NaH、正丁基锂或正己基锂。
进一步的，所述Hinsberg反应的温度为30-35℃，反应时间为6-48 h。
本技术方案的第三目的，在于提供：一种所述的芳基磺酰胺类化合物的用途，包括用于制备慢性疼痛的制品。更为具体的，其用于制备治疗慢性疼痛（包括慢性炎症性疼痛和慢性神经病理性疼痛）的靶向Nav1.8的阻断剂。
本技术方案的第四目的，在于提供：一种药物组合物，包括所述的芳基磺酰胺类化合物或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其中，药物组合物是用于慢性疼痛的药物组合物。
在发明中，提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）或 CAS（化学文摘服务社，Columbus，OH）命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本发明没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。其中：
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换，可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代；
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 Ca-Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1-C4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基；
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如 1 至 4 个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基（正丙基和异丙基）、丁基（正丁基、异丁基和叔丁基）、戊基（正戊基、异戊基和新戊基）和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-C6烷氧基。
“卤素”为氟、氯、溴或碘；
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环，其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“杂芳基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环基，其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、赋形剂、稀释剂、辅料，和/或可用的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“药学上可用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
此外，本发明化合物可以以任何便利的使用形式被施用，如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、增色剂、填充剂、粘合剂、和另外的活性剂；
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部（包括颊部和舌下）、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内和皮肤内，并且，如果需要用于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、眼内、病灶内或皮下施用。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
本发明提出一类芳基磺酰胺类化合物及其合成方法，其中，芳基磺酰胺类化合物对慢性疼痛具有很好的镇痛活性，为临床的镇痛用药提供更多选择；
此外，本发明中合成的芳基磺酰胺类化合物对Nav1.8具有抑制活性，属于Nav1.8阻滞剂，具有良好的镇痛活性，为开发慢性疼痛药物提供了参考，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明讨论例1中化合物1-6在CFA疼痛模型中的机械疼痛阈值-时间曲线；
图2为本发明讨论例1中化合物1-6在CFA疼痛模型中的机械疼痛阈值-时间曲线的曲线下面积（AUC）；
图3为本发明讨论例2中化合物5对Nav1.8电流的抑制率及时间-电流反应曲线（一）；
图4为本发明讨论例2中化合物5对Nav1.8电流的抑制率及时间-电流反应曲线（二）。
具体实施方式
下面通过对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。除非另行定义,本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
在下述实施例中，对于所涉及的原料和试剂，均通过市售购买获得。
其中，化合物的结构通过核磁共振（NMR）和/或质谱（MS）来确定的，NMR位移（δ）以HT6（ppm）的单位给出，NMR的测定采用fcuker NEO（400MHz）核磁仪，溶剂为氘代氯仿（CDCl3)，内标为四甲基硅烷（TMS)；MS的测定采用Waters Q-TOF-Premier。高效液相（HPLC）分析采用岛津的LC-20AD。
实施例1
本实施例提供一类芳基磺酰胺类化合物的合成方法，合成路线如下：
涉及的合成条件如下：
a：氯化铝，室温，16 h；
b：氯磺酸，50℃，6 h；
c：三乙胺，二氯甲烷，40℃，16 h；
涉及的具体合成过程如下：
步骤S1：中间产物1的制备
中间产物1
将氯化铝（24.0 mmol）加入3-甲苯磺酰氯（4.12g）和溴苯（112mmol）中，反应混合物在室温下搅拌16h；利用TLC监测反应情况，待反应结束后，把反应混合物倒入50ml水中；用EtOAc（200ml）提取所得混合物三次，再用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机溶液，最后，用无水硫酸钠干燥有机层，集中有机层。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.13 – 7.77 (m, 5H), 7.63– 7.47 (m, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.16 (t,J= 7.8Hz, 1H), 2.60 – 2.26 (m, 3H). ESI[M+H]+:309.9701。
步骤S2：中间产物2的制备
中间产物2
将氯磺酸（100mmol）加入中间产物1（10mmol）中，反应混合物在50℃下搅拌6h；利用TLC监测反应情况，待反应完全后，将反应混合物冷却至室温；把反应混合物缓慢倒入冰（200g）中，形成白色固体；用乙酸乙酯（150ml）提取得到的悬浮液，合并有机层；用盐水（200ml）洗涤有机层，用硫酸钠干燥合并的有机层。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.18 (t,J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 3H),7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.61 (t,J=2.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). ESI[M+H]+:407.8922。
步骤S3：化合物1的制备
化合物1
搅拌中间产物2（0.1毫摩尔）、金刚烷乙胺（0.15mmol）和三乙胺（0.2mmol）在1ml二氯甲烷中于39℃下反应16h；利用TLC监测反应情况，待反应完全后，浓缩反应混合物，通过反相色谱法纯化产物，得化合物1（190mg，68.83%）。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.18 (t,J= 2.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.74 (m, 5H), 7.61 (t,J= 2.5 Hz, 1H), 5.56 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 3.02 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 – 1.86 (m, 3H),1.69 – 1.29 (m, 12H). ESI[M+H]+:537.0681。
实施例2
本实施例提供一类芳基磺酰胺类化合物的合成方法，合成路线如下：
涉及的合成条件如下：
a：氯化铝，室温，16 h；
b：氯磺酸，50℃，6 h；
c：三乙胺，二氯甲烷，40℃，16 h；
涉及的具体合成过程如下：
步骤S1：中间产物1的制备
中间产物1
将氯化铝（24.0 mmol）加入3-甲苯磺酰氯（4.12 g）和3,5-二甲基氯苯（112mmol）中，反应混合物在室温下搅拌16h；利用TLC监测反应情况，待反应结束后，把反应混合物倒入至50ml水中；用EtOAc（200ml）提取所得混合物三次，再用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机溶液，最后，用无水硫酸钠干燥有机层，集中有机层。1H NMR (500 MHz,Chloroform-d) δ 7.90 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.70 – 7.42 (m, 1H),7.35– 7.10 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.51 – 2.32 (m, 3H). ESI[M+H]+:294.0521。
步骤S2：中间体产物2的制备
中间产物2
将氯磺酸（100 mmol）加入中间产物1（10 mmol）中，反应混合物在50°C下搅拌6h；利用TLC监测反应情况，待反应完全后，等待反应混合物冷却至室温；把反应混合物缓慢倒入冰（200g）中，形成白色固体；用乙酸乙酯（150ml）提取得到的悬浮液，合并有机层；用盐水（200ml）洗涤有机层，用硫酸钠干燥合并的有机层。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.18 (t,J= 2.2 Hz, 1H), 7.91 (t,J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 – 7.41 (m, 1H), 7.23 (s,2H), 2.64 (s, 6H), 2.36 (s, 3H). ESI[M+H]+:391.9761。
步骤S3：化合物2的制备
化合物2
搅拌中间产物2（0.1毫摩尔）、金刚烷甲胺（0.15mmol）和三乙胺（0.2mmol）在1ml二氯甲烷中于39℃下反应16h；利用TLC监测反应情况，待反应完全后，浓缩反应混合物，通过反相色谱法纯化产物，得化合物2（185mg，66.36%）。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.18 (t,J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 – 7.81 (m, 1H), 7.61 (t,J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s,2H), 5.56 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 3.02 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.36 (s,3H), 2.13 – 1.80 (m, 3H),1.62 – 1.44 (m, 12H). ESI[M+H]+:521.1532。
实施例3
在实施例1-2的基础上，本实施例进行化合物3的制备，其中，采用同实施例1-2相同的步骤和反应条件，并在进行步骤S1时，原料为氟苯和苯磺酰氯；步骤S2-S3中涉及的原料等物质不变。化合物3结构式如下：
化合物3
化合物3（165mg，56.74%），1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (ddd, J =8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 – 8.05 (m, 2H), 7.85(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.25 (m,2H),5.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 – 1.88 (m, 3H),1.75 – 1.29 (m, 12H). ESI[M+H]+:463.1352。
实施例4
在实施例1-2的基础上，本实施例进行化合物4的制备，其中，采用同实施例1-2相同的步骤和反应条件，并在进行步骤S1时，原料为3，5-甲基氟苯和苯磺酰氯；步骤S2-S3中涉及的原料等物质不变。化合物4结构式如下：
化合物4
化合物4（150mg，52.71%），1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (ddd, J =8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H),7.71 (ddd, J = 8.4, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.56 (t, J =7.8 Hz,1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.12 – 1.87 (m, 3H), 1.68– 1.24 (m, 12H). ESI[M+H]+:491.1671。
实施例5
在实施例1-2的基础上，本实施例进行化合物5的制备，其中，采用同实施例1-2相同的步骤和反应条件，并在进行步骤S1时，原料为氯苯和苯磺酰氯；步骤S2-S3中涉及的原料等物质不变。化合物5结构式如下：
化合物5
化合物5（190mg，66.20%），1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (ddd, J =8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 2H), 7.85(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J =8.4, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.40 (m,2H), 5.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 – 1.93 (m, 3H),1.67 – 1.31(m, 12H). ESI[M+H]+:479.1031。
实施例6
在实施例1-2的基础上，本实施例进行化合物6的制备，其中，采用同实施例1-2相同的步骤和反应条件，并在进行步骤S1时，原料为3-甲基氯苯和苯磺酰氯；步骤S2-S3中涉及的原料等物质不变。化合物6结构式如下：
化合物6
化合物6（187 mg，65.83 %），1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (ddd, J=8.0, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 1H),7.78 – 7.52 (m, 2H), 7.51 – 7.20 (m, 2H), 5.11 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.28 (dt,J =6.5, 5.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.97 (tt, J = 5.8, 5.0 Hz, 3H), 1.63 –1.24 (m, 15H). ESI[M+H]+:507.1362。
讨论例1
本讨论例将经实施例1-6所得的化合物1-6在CFA疼痛模型中的镇痛活性进行研究，以对本发明做进一步的说明。
1）将ICR小鼠（购自成都达硕实验动物有限公司，6-8周龄，体重约25g，雄性，在实验环境适应三天）随机分成sham组、model组、阳性对照组及药物组，每组6只。sham组小鼠的左足底给20微升的生理盐水，其他组小鼠的左足底给20微升的CFA，造模，触发炎性疼痛；
2）造模一天后，用电子测痛仪测量给药前各组的造模机械疼痛阈值，采用DMSO：吐温80：生理盐水=1：1：8的溶剂组合，进行对应药物的溶解；
其中，药物组：采用上述的溶剂组合分别溶解化合物1-6，然后，用13mM、0.2mL的剂量进行腹腔注射给药；
sham组、model组：给同样剂量的空白溶剂；
阳性对照组：采用上述的溶剂组合溶解A-803467，然后，用13mM、0.2mL的剂量进行腹腔注射给药；
在给药后10 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min和300 min测量每只小鼠左足的机械疼痛阈值，每个时间点测量3次，取平均值计入统计数据；
结果如图1所示：化合物1、3、5、6的镇痛活性优于阳性对照A-803467，其中，化合物5于给药后30 min，即达最佳的镇痛效果，并可持续5 h左右；化合物5相比较于A-803467，其起效快，作用时间长，镇痛强度更高。且，从图2可发现，化合物5的曲线下面积（Area undercurve，AUC%）优于A-803467。
因此，得出：化合物5在镇痛方面具有起效快、镇痛效果良好、药效持续时间长的优点。
讨论例2
本讨论例将经实施例5所得的化合物5对Nav1.8电流的作用，进行研究，以对本发明做进一步的说明。其中，以工具药A-803467作为阳性对照，通过手动膜片钳试验测定10μm浓度下化合物5对Nav1.8电流的作用，具体过程如下：
一、在该电生理实验开始前，高表达Nav1.8的CHO细胞株应保持在对数生长期最大密度的70%以内；
二、所有试剂在使用前预热至37℃，待细胞贴壁良好后进行膜片钳检测实验；
三、采用Patchmaster软件通过EPC⁃10放大器在电脑上采集和存储Nav1.8钠电流数据；
四、用镊子将细胞爬片从细胞培养皿中取出，加入细胞外液，放置在倒置显微镜载物台上的浴槽内；
五、使用P-1000微电极拉制仪拉制玻璃微管，将细胞内液充灌1/3体积的玻璃微管（记录电极），安放于电极夹持器；
六、利用电动显微操作器（Scientifica-Double 1U）将记录电极接触到细胞表面，膜测试窗口显示的封接测试脉冲所代表的电流值下降，撤掉正压，并施以0.5cm H2O 负压，观察封接电阻迅速上升，直至达到吉欧封接。记录电极与细胞膜之间封接电阻>1GΩ后，给予负压破膜，形成全细胞记录模式，待破膜稳定后补偿膜电容（Cs）及串联电阻（Rs）；
刺激程序为：（1）钳制电压为-120 mV，给予-120～-10mV、阶跃10 mV、持续时间8000 ms的方波串刺激，然后阶跃至-10 mV，时间为30 ms，最后恢复到-120mV。以膜电位为横坐标，相对电流I/Imax为纵坐标作图，采用Boltzmann程I/Imax=1/{1+exp [(V-V1/2)/k]}进行拟合，得到稳态失活曲线（V1/2为通道半数失活时的条件脉冲电压，k为斜率因子）；
（2）钳制电压为-120 mV，去极化至0 mV，时程为40ms，刺激出钠通道静息态电流，然后，阶跃至失活曲线V1/2通道半数失活时的条件脉冲电压，时程为8000ms，复极化到-120mV，时程30ms，然后去极化至0mV，时程40ms，刺激出钠通道半失活态电流，最后恢复至-120mV，每20s记录一次电流。在室温下，记录加药前的Nav1.8钠通道电流，待对照电流值达到稳态后即最近的连续4个电流记录线重合后，依次检测阴性（0.1% DMSO）、工具药A-803467、化合物5对电流的影响；
在三次独立重复试验中，检测受试品化合物5对Nav1.8通道抑制作用，从PatchMaster软件中提取原始数据Nav1.8电流峰值，电流抑制率的计算公式如下：峰值电流抑制率=（1-peak current compound/peak current vehicle），化合物5对Nav1.8电流的抑制率及时间-电流反应曲线，如图3-4。其中，化合物5在10μm浓度下对静息态Nav1.8电流抑制率为：14.35±7.15%，对半失活态Nav1.8电流抑制率为：63.82±3.98%。
Claims (10)
1.一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，用如下的通式（Ⅰ）表示：
（Ⅰ）；
其中，R1为氢基或C1-C5的烷基；
R2为氢基或C1-C5的烷基；
R3为氢基或C1-C5的烷基；
R4为氢基或C1-C5的烷基；
R5为卤素，卤素为氟、溴或碘；
n为1-2。
2.一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，所述芳基磺酰胺类化合物的结构式如下：
。
3.一类根据权利要求1所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将芳香烃类化合物A与苯磺酰氯类化合物B进行亲电取代反应，得到产物C；
S2：将产物C与氯磺酸类化合物D进行亲电取代反应，得到产物E；
S3：将产物E与金刚烷胺类化合物F进行Hinsberg反应，即得芳基磺酰胺类化合物；
。
4.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为0-30℃，反应时间为16-48h。
5.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为30-50℃，反应时间为6-24h。
6.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的Hinsberg反应在碱的作用下进行，和/或，Hinsberg反应在溶剂2-甲基四氢呋喃或溶剂二氯甲烷中进行。
7.根据权利要求6所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二（异丙基）氨基锂、NaH、正丁基锂或正己基锂。
8.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述Hinsberg反应的温度为30-35℃，反应时间为6-48 h。
9.一种根据权利要求1或2所述芳基磺酰胺类化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗慢性疼痛的药物。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1或2所述的芳基磺酰胺类化合物或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体，其中，药物组合物是用于治疗慢性疼痛的药物组合物。
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