KR20230110828A - 케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도 - Google Patents

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쉬에송 쉬
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Abstract

동위원소-표지된 케타민을 포함하는 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물 및 이의 조성물 및 용도가 제공된다. 동위원소-표지된 케타민을 포함하는 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물로서의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 및 본원에 제공된 화합물을 포함하는 약학 조성물은, CNS 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 더욱 구체적으로, 관련 질환은 우울증 및 통증을 포함한다.

Description

케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도{PRODRUGS OF KETAMINE, COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은, 약학 기술 분야에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는, 동위원소-표지된 케타민을 포함하는 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물, 이의 조성물 및 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본원에 개시된 화합물은, NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체와 관련된 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환의 치료, 예방 또는 완화를 위한 NMDA 수용체 길항제로서 사용될 수 있으며, 본원에 개시된 약학 조성물은 또한, NMDA 수용체와 관련된 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 기능을 갖는다. 더욱 구체적으로, 관련 질환은 우울증 및 통증을 포함한다.
관련출원
본원은, 2018년 1월 10일자로 미국 특허청에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/615,948 호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
항우울제는, 주요 우울 장애(MDD), 이형성 장애 및 계절성 정서 장애와 같은 질환을 치료하는 데 사용되는 중추 신경계 치료제이다. 임상 우울증으로도 공지된 MDD는, 2주 이상 지속되며, 일상 업무를 수행하고 이전에 기쁨을 주던 활동을 즐기는 사람의 능력을 방해하는 증상이다.
글루타메이트는 뇌의 주요 흥분성 신경 전달 물질(neurotransmitter)이다. 고전적인 신경 전달 물질과 유사하게, 글루타메이트는 신경 세포로부터 방출되고, 수용체에 결합하고, 재흡수(reuptake) 수송체에 의해 제거된다. 글루타메이트 수용체 시스템은 매우 복잡하고, 이의 분자 및 약리학적 특성에 따라 다양한 별개의 수용체 아형으로 분리될 수 있다. 다수의 CNS 징후에 대한 대부분의 임상 연구는, NMDA 수용체를 통해 글루타메이트 기능을 조절하는 약물에 초점을 맞추었다. 글루타메이트 및 이의 수용체 아형은 시냅스 가소성에서 근본적인 역할을 하며, 기분, 인지 및 보상의 기본적인 인간 과정에 영향을 미친다. 추가적 역할은 신경 발달 및 신경 영양 효과뿐만 아니라 신경 퇴행을 포함한다.
케타민은 약동학적 프로파일이 복잡하고, 다수의 수용체에 결합하지만, NMDA 수용체 길항제로 분류된다. 이는 50년 전 미국 FDA에 의해 전신 마취제로서 처음 승인되었다. 화학적으로, 케타민은 (R)- 및 (S)-케타민의 라세미 혼합물이다. 1998년에, (S)-케타민은 EU에서 전신 마취제로서 승인되었다.
반복-복용 케타민은, 케타민 주입에 초기 반응을 보이는 환자에게 잠재적인 항우울제 지속 전략이다. 일생 동안 평균 8개의 항우울제에 반응하지 않은 10명의 TRD 환자에서 2주에 걸친 정맥내(i.v.) 반복-복용 케타민(6회 주입)은, 6회 주입 후 MADRS(몽고메리-아스버그(Mongomery-Asberg) 우울증 등급 스케일) 점수에서 평균 85%의 감소를 야기하였다.
정맥내 주입을 통한 케타민의 효과적인 효능 및 치료-내성 우울증 치료에서의 기타 약물에 비해 유리한 위치에도 불구하고, 이러한 투여 요법은 환자가 병원에서 치료를 받아야 한다. 케타민은 이의 경구 생체이용률을 평가하기 위해 인간에서 연구되었다. 케타민은 광범위한 초회 통과 대사(first-pass metabolism)의 결과로서 사람에서 단지 17%의 경구 생체이용률을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이는 케타민으로 경구 요법을 개발하는 것을 방해한다. 또한, 케타민의 부작용은 볼러스(bolus) 투여 후 높은 Cmax와 관련이 있을 수 있다.
케타민의 약동학적 결함을 극복하기 위해, 전구약물 접근법을 이용하여, 경구 투여를 통해 케타민의 약동학 프로파일을 상당히 개선할 수 있는 실현가능한 케타민 유도체를 확인할 것이다. 잠재적인 부작용을 피하기 위해, 약물 혈장 농도의 피크 및 트로프(trough)를 제거하기 위해서는 지속 방출 제형이 바람직할 수 있다.
하기는 본 발명의 몇몇 양태의 개관일 뿐이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원 명세서의 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 본원 명세서의 개시내용이 인용과 상이한 경우, 본원 명세서의 개시내용이 우선할 것이다. 본 발명은, NMDA 수용체에 대한 길항작용을 조절하는 화합물 및 약학 조성물, 이들의 제조 방법 및 대응 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및/또는 약학 조성물은, 환자에서 NMDA 수용체와 관련된 특정 장애 또는 질환(이는, 우울증 및 통증을 포함함)을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 잠재적으로 사용될 수 있다.
구체적으로, 하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
R은 -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 또는 -CD3이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고;
R1은 임의적으로 치환된 또는 비치환된 아릴-OH, 아릴-NH2, 알켄일-OH, 알켄일-NH2, 알킬-NH2, 알킬-OH, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고;
R2는 임의적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고;
R4는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 아자아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O 또는 N을 함유하는 헤테로사이클릴이고, R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; X는 -CH3 또는 -CD3이다.
본 발명의 목적은, 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는 화합물이 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물이고, 여기서 "N-R" 잔기는 내인성 효소에 의한 화학적 가수분해 또는 대사 과정을 통해 생체 내에서 분할될 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은, (i) 케타민에 비해 경구 생체이용률을 상당히 개선하고; (ii) 환자의 순응성 및 편리성을 충족시키기 위해 QD 또는 BID에 적합한 지속 방출 제형을 처리할 수 있는 특성을 가질 수 있다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00002
상기 식에서, R1은 임의적으로 치환된 또는 비치환된 아릴-OH, 아릴-NH2, 알켄일-OH, 알켄일-NH2, 알킬-NH2, 알킬-OH, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R1은 아미노C1-6 알킬, -R1aNHCOR1b, -R1aOCOR1b, -R1aCOOR1b,
Figure pat00003
, 또는 C3-6 헤테로사이클릴이고,
R1은 임의적으로 C1-6 알킬, -OH 또는 옥소(=O)로 치환되고,
R1a 및 R1b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알켄일이고,
R1c는 -OH, C1-3 하이드록시알킬, -OCOR1b 또는 -CH2OCOR1b이다.
하나의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴은
Figure pat00004
이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00005
상기 식에서, R2는 임의적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아미노C1-6 알킬, -R2aS(O)n1R2b, -R2aCOOR2b, C3-6 아릴 또는 C3-6 헤테로사이클릴이고,
R2는 임의적으로 C1-6 알킬, -OH, C1-6 하이드록시알킬, , 또는 -R2aCOOR2b로 치환되되, 이때 C1-6 알킬은 또는 로 치환되고,
R2a는 C1-6 알킬이고, 이때 R2a는 임의적으로 C1-6 알킬 또는 -NH2로 치환되고;
R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고;
n1은 0, 1, 2이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00010
상기 식에서, R4는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 아자아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O 또는 N을 함유하는 헤테로사이클릴이고, R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R3은 H 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬, 아미노C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -R4aNCOR4b, -R4aOCOR4b, -R4aS(O)n2R4b, C1-6 헤테로사이클릴, C1-5 아자아릴 또는
Figure pat00011
이고,
R4는 임의적으로 C1-6 알킬, -NH2, 옥소(=O), C1-6 하이드록시알킬,
Figure pat00012
로 치환되되, 이때 C1-6 알킬은 로 치환되고;
R4a는 C1-6 알킬이고, R4b는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4c는 벤질이고, R4d는 H이거나, 또는 R4c 및 R4d가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-6 헤테로사이클릴을 형성하고;
n2는 0,1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, C1-6 헤테로사이클릴은
Figure pat00014
Figure pat00015
이다.
하나의 실시양태에서, C1-5 아자아릴은
Figure pat00016
이고, 이때
Figure pat00017
은 임의적으로, 하나 이상의 메틸, -NH2 또는 이들의 조합으로 치환된다.
하나의 실시양태에서,
Figure pat00018
는
Figure pat00019
이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 Va, Vb, Vc 또는 Vd의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00020
.
또다른 양태에서, 본원에서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 약학적 효과량의 하나 이상의 보조 치료제를 추가로 포함하고, 상기 보조 치료제는 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 치료하는데 사용된다.
하나의 실시양태에서, 상기 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환은 우울증 또는 통증이다.
하나의 실시양태에서, 상기 보조 치료제는 리튬, 약학적 또는 약초 항우울제, 항경련제, 기분 안정제, 항정신병제 및 벤조다이아제핀 중 하나 이상의 일원으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, NMDA 수용체에 길항작용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, NMDA 수용체에 길항작용하는데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 NMDA 수용체에 길항작용하는 방법이제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 상기 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 화학식 Ia 내지 Vd로 나타내어지는 화합물의 제조, 분리 및 정제 방법이 제공된다.
생물학적 시험 결과는, 본원에 제공된 화합물이 NMDA 수용체에 대해 우수한 길항작용을 가지며 더 우수한 약동학적 특성 및 생체이용률을 나타냄을 보여준다.
본 발명의 화합물, 약학 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물은, 하기 상세한 설명에 기술되거나 예시되는 것들로부터 선택되는 화합물이거나, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 하나 이상의 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 용매, 지지체 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 제품은, 본원에 기술된(또는 당업자에게 공지된 바와 같은) 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 이의 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성제 또는 치료제를 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한, 조합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항우울제 및 진통제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 임의의 조합 치료에서, 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물은 공지된 항우울제 및 진통제의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 기술은 의사의 진료뿐만 아니라 당업자의 기술 이내이다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여함으로써, 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상(예컨대, 인간)에게 투여하는 방법이다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 화합물, 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 혼합함으로써 본 발명의 약학적 제형을 제조하는 방법이다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, 비활성의 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 비드, 샤셰 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당분야에 공지되어 있고, 예를 들어 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토오스이다. 정제, 분말, 샤셰 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다. 다양한 조성물에 대한 약학적으로 허용가능한 담체 및 제조 방법의 예는 문헌[A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 확인할 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 존재하거나, 경구 용액, 현탁액 및 유화액을 위한 감미제 및 불투명화제의 첨가가 존재한다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 약학적으로 허용가능한 담체(예를 들면, 비활성 압축 기체, 예컨대 질소)와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달가능하다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며, 상기 목적을 위해 당분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 상기 약학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양(예컨대, 바람직한 목적을 달성하기 위한 효과량)의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 내의 활성 화합물의 양은, 특정 용도에 따라, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 200 mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료할 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 체제의 결정은 당업자의 기술 범위 이내이다. 편의상, 일일 총 투여량은, 필요에 따라, 하루 동안 분획들로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 빈도는, 환자의 연령, 증상 및 크기와 같은 인자뿐만 아니라 치료할 증상의 심각성을 고려하여, 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 일일 투여 체제는, 1 내지 2 분할 용량으로, 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 10 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 실시양태는, 다른 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 이들이 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 하나의 실시양태에서의 임의의 기술적 특징은, 다른 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 이들이 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태에서의 대응하는 기술적 특징에 적용될 수 있다.
전술된 내용은 단지, 본원에 개시된 특정 양태를 요약하는 것이며, 본질적으로 제한하려는 것은 아니다. 상기 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 더 상세히 기술된다.
상세한 설명 및 특정 실시양태
간결함을 위해, 특허 및 특허 출원을 비롯하여, 본원 명세서에 인용된 공보의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
대부분의 화학명은 본원에서 IUPAC 명명법을 사용하여 생성되었다. 몇몇 화학적 명칭은 당분야에 공지된 상이한 명명법 또는 대안적 또는 상업적 명칭을 사용하여 생성되었다. 명칭과 구조가 상충하는 경우, 구조가 우선한다.
정의 및 일반 용어
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은, 첨부된 청구 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 발명은 본원 명세서에 기술된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등)가 본원과 상이하거나 이에 모순되는 경우, 본원이 우선한다.
명확함을 위해, 별도의 실시양태와 관련하여 기술된 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 실시양태로의 조합으로 제공될 수 있음이 또한 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시양태와 관련하여 기술된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 참고로 인용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS 버전) 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
상기 사용된 바와 같이, 및 본 개시내용 전반에 걸쳐, 달리 제시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 정의가 누락된 경우, 당업자에게 공지된 통상적인의 정의가 우선한다. 본원에 제공된 정의가, 임의의 인용된 공개문헌에 제공된 정의와 모순되거나 상이할 경우, 본원에 제공된 정의가 우선한다.
본원에서 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "비롯한"은 개방형 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에서 단수 형태는, 문맥상 명백히 달리 제시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원 명세서에 제공된 몇몇 정량적 표현은 "약"이라는 용어로 규정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 제시된 값을 지칭하는 것으로 이해되고, 또한, 당분야의 통상적인 기술에 기초하여, 합리적으로 추론될 수 있는 제시된 값에 대한 근사값(제시된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사값 포함)을 지칭하는 것으로 이해된다. 수율이 %로 제시될 때마다, 상기 수율은, 특정 화학량론적 조건 하에서 수득될 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 제시되는 경우의 개체의 질량을 지칭한다. %로 제공되는 농도는, 달리 제시되지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수 있고, 이의 설명이, 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 지칭한다.
용어 "임의적으로 치환된" 및 "비치환된 또는 치환된"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기에 의해 해당 구조가 비치환되거나 치환됨을 의미하며, 여기서 치환은 본원에 제공된 구조 또는 기의 임의의 허용가능한 원자가에서 및 합리적인 부위에서 발생한다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 제시된 구조 또는 기에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체됨을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 치환기는, 해당 기의 각각의 치환가능하고 합리적인 위치에서의 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가, 특정 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 개시된 치환기는, 예컨대, 비제한적으로, D, F, Cl, Br, I, -N3, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 등이다.
화학적 정의
본원에서 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸 t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실; 및 더 긴 알킬 기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 일원의 각각의 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
용어 "D"는 단일 중수소 원자를 지칭한다.
용어 "알켄일"은, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, "시스"및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 알켄일 라디칼은 임의적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 알킨일 라디칼은 임의적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 본 발명에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 본원에서 "알콕시알킬"은, -(알킬렌일)-O-(알킬)을 의미하고, 여기서 각각의 "알킬"은 독립적으로 상기 정의된 알킬 기이다.
"아릴"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 기를 의미하고, 상기 기의 모든 고리는 방향족이다. 이환형 또는 삼환형 시스템의 경우, 개별적인 방향족 고리는 서로 융합된다. 예시적인 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프탈렌 및 안트라센을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는, 비제한적으로, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF2CHF2 등을 포함한다. 하나의 실시양태에서, "할로알킬"은 저급 C1-4 할로알킬을 지칭하고, 여기서 "C1-4 할로알킬"은 불소-치환된 C1-4 할로알킬, 염소-치환된 C1-4 할로알킬, 브롬-치환된 C1-4 할로알킬, 요오드-치환된 C1-4 할로알킬 등을 포함한다. 구체적으로, 불소-치환된 C1-4 할로알킬은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2Br, -CHBr2, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CHFCF3, -CHFCHF2, -CHFCH2F, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CHF2 등을 포함한다. 할로알킬은 임의적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
용어 "아미노알킬"은, 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같고, 아미노기는 임의적으로 치환된다.
용어 "하이드록시-치환된 알킬" 또는 "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는, 비제한적으로, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-다이하이드록시에틸 등을 포함한다.
본원에서 용어 "중수소"는, 하나의 양성자와 하나의 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "카보사이클릴" 및 "카보사이클"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 고리를 지칭하며, 이는 포화되거나 하나 이상의 불포화를 함유하지만, 카보사이클릴 기에는 방향족 고리가 존재할 수 없다.
용어 "하이드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은, 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 또는 다가의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리를 지칭하며, 여기서 상기 고리 내의 각각의 하나 이상의 원자는 독립적으로 헤테로원자로 대체되고, 이때 헤테로원자는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 불포화를 함유할 수 있지만, 방향족 고리 내에는 방향족 고리가 존재할 수 없다.
용어 "사이클로알킬"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화된 고리를 지칭한다.
당업자는, 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴 및 사이클로알킬 기의 화학종이 배타적인 것이 아니며 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 화학종으로 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "치환된"은, 명시된 기 또는 잔기가 하나 이상의 적합한 치환기를 보유함을 의미한다. 본원에서 용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 본원에서 용어 "임의적으로 치환된"은, 명시된 기가 비치환되거나, 지정된 개수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은, 상기 시스템 상의 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생하는 것으로 의도된다.
본원에서 표현 "하나 이상의 치환기"는, 시스템의 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생할 수 있는 1개 내지 최대 가능한 개수의 치환기(들)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 의미한다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2 또는 3개의 치환기를 의미한다.
만족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 본원에 제시된 임의의 원자는, 원자의 원자가를 만족시키기에 충분한 개수의 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 변수(예컨대, 알킬, 알킬렌일, 헤테로아릴, R1, R2 또는 Ra)가, 본원에 제공되는 임의의 화학식 또는 설명에서 1회 초과의 경우로 나타날 때, 각각의 경우에 그 변수의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 수치 범위는 순차적 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "0 내지 4" 또는 "0-4"로 표시되는 범위에는 0, 1, 2, 3 및 4가 포함되고 "10-20%"로 표시되는 범위에는 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 및 20%가 포함된다. 유사하게, 수치 범위는 또한 순차적 분수 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "1-2%"로 표시되는 범위는 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 및 2.0%를 포함할 것이다.
다작용성 잔기가 도시되는 경우, 코어에 대한 부착 지점은 선 또는 하이픈으로 표시된다. 예를 들어, "아릴옥시-"는, 아릴이 산소 원자에 부착된 잔기(이때 산소 원자는 코어 분자에 부착되는 지점임)를 지칭한다.
추가의 정의
본원에서 용어 "대상"은, 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는, 비제한적으로, 포유동물 부류의 임의의 일원: 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 설치류를 비롯한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니피그를 포함한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로, 조류, 어류 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
"환자"는 인간과 동물 모두를 포함한다.
용어 "억제제"는, 특정 생물학적 활성을 차단하거나 달리 간섭하는 분자, 예를 들면 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬을 지칭한다.
용어 "조절제"는, 제시된 단백질, 수용체 및/또는 이온 채널의 활성을 증가시키거나 감소시키거나 달리 영향을 미치는 분자, 예컨대 본 발명의 화합물을 지칭한다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은, 목적하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양의 작용제를 지칭한다. 이러한 결과는 질환 또는 의학적 상태의 조짐, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "효과량"은, 질환 상태, 증상 또는 의학적 상태에서의 임상적으로 관련된 변화를 제공하는데 필요한 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "효과량"은 관행적 실험을 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, "효과량"이라는 표현은 일반적으로, 활성 성분이 치료적으로 목적하는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에서 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, "예방적" 및 "치료적" 처치 둘 다를 포함한다. "예방적" 처치는, 질환, 질환의 증상 또는 의학적 상태의 발달의 연기하여, 나타날 수 있는 증상을 억제하거나 질환 또는 증상의 발달 또는 재발의 위험을 감소시킴을 지시하는 것으로 의도된다. "치료적" 처치는, 존재하는 질환, 증상 또는 상태의 심각성을 감소시키거나 이의 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 존재하는 질환 증상의 악화를 완화 또는 방지하거나, 추가의 증상 발생을 방지하거나, 증상의 근본 대사 원인을 완화 또는 방지하거나, 장애 또는 질환 억제하거나, 예를 들어 장애 또는 질환의 발달을 정지시키거나, 장애 또는 질환을 완화시키거나, 장애 또는 질환의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 장애로 인한 상태를 완화시키거나, 질환 또는 장애의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
본원에서 화합물의 "투여" 및 화합물을 "투여하다"라는 용어는, 본 발명의 화합물, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 이를 필요로 하는 대상에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 비제한적인 분야의 당업자가, 효과량의 본 발명의 화합물을 사용하여, 현재 신경 및 정신 장애를 앓고 있는 환자를 치료할 수 있거나 또는 상기 장애를 앓고 있는 환자를 예방적으로 치료할 수 있을 것으로 인식된다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약학 조성물과 관련하여 상기 용어는, 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 비활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착체화 또는 응집으로부터 또는 다른 유형의 반응 또는 상호작용(예컨대, 하나 이상의 성분의 해리를 유발함)으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
추가적인 화학적 설명
본원에 제공된 임의의 화학식은, 구조식으로 도시되는 구조뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 입체 이성질체, 예컨대 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 상기 화학식의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 일부로서 본원에 고려된다. 따라서, 본원에 제공되는 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체(회전 이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은, 거울상 파트너의 비-중첩성(non-superimposability) 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"거울상 이성질체"는, 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 둘 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 갖는다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고분해능 분석 절차(예컨대, 전기 영동) 및 크로마토그래피(HPLC)로 분리될 수 있다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 문헌[S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다.
수많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 이들은 편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다). 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는, 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는, 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전의 부호를 지정하는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 입체 이성질체들의 혼합물은 거울상 이성질체 혼합물로서 지칭된다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 선택성을 갖지 않는 경우에 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는, 예를 들어 (R)-, (S)-또는 (R,S)-배열과 같이 라세미체-풍부 또는 거울상 이성질체-풍부일 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배치에서 50% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 60% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 70% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 80% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 90% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 95% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체-풍부이다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 상기 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 입체 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물)로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배치일 수 있다. 화합물이, 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 동일한 사이클로알킬 골격의 다른 치환기에 대해 시스- 또는 트랜스-배치를 가질 수 있다.
입체 이성질체의 임의의 생성 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학적 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 생성물은 또한, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube Elsevier, Oxford, UK, 2012)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]; 및 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)]을 참조한다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 이의 물리화학적 차이에 기초하여, 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드, 또는 부분입체 이성질체 염들의 혼합물 형성)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체 이성질체를 순수한 거울상 이성질체를 전환(예컨대, 가수분해 또는 탈염)시킴으로써, 거울상 이성질체가 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범주 이내이다. "약학적으로 허용가능한 염"은, 비독성이고 생리학적으로 내성이 있고 배합된 약학 조성물과 상용성이고 대상에게 배합 및/또는 투여하기에 달리 적합한 화학식 A의 화합물의 자유 산 또는 염기의 염을 지칭한다. 본원에서 화합물에 대한 언급은, 달리 제시되지 않는 한, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 염은, 무기산 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 염기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 포함한다. 또한, 제시된 화합물이 염기성 잔기(예컨대, 비제한적으로, 피리딘 또는 이미다졸) 및 산성 잔기(예컨대, 비제한적으로, 카복실산) 둘 다를 함유하는 경우, 당업자는 상기 화합물이 양쪽성 이온("내부 염")으로서 존재할 수 있음을 인식할 것이며, 상기 염은 본원에서 사용되는 용어 "염" 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 석출되는 매질 또는 수성 매질 내에서 상기 화합물을 적합한 양(예컨대, 등가량)의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조킴으로써 제조될 수 있다.
예시적인 염은, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트( "메실레이트"), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또다른 분자(예컨대, 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 대응-이온)의 포함을 포함할 수 있다. 대응-이온은, 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 이의 구조 내에 하나보다 많은 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우에는 다수의 대응-이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 대응-이온을 가질 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포어설포네이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민, 3급-부틸아민; 및 아미노산(예컨대, 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는, 제제, 예를 들면 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(예컨대, 다이메틸, 다이에틸 및 다이부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
추가적으로, 약학적 화합물로부터의 약학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산 및 염기는 예를 들어, 문헌[P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; 문헌[S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; 문헌[Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 문헌[The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, available from FDA)]에서 논의된다. 이들 개시 내용을 본원에 참고로 인용한다.
추가적으로, 본원에 기술된 임의의 화합물은 또한, 이의 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도, 임의의 비-용매화된 형태, 또는 상기 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체 및 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. "용매화물"은, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합(수소 결합 포함)을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입될 때 단리될 수 있다. "용매화물"은, 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매(예컨대, 물, 에탄올 등)와 함께 형성된 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의적으로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004)]은, 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균성 플루코나졸 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반(hemi)-용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5 (1), Article 12 (2004)]; 및 문헌[A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은, 본 발명의 화합물을 주위 온도보다 높은 온도에서 적합한 양의 용매(유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 이어서 표준 방법으로 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술(예를 들어, 적외선 분광법)은 용매화물(또는 수화물)로서의 결정 내에 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물의 약학적 활성 대사산물 및 본 발명의 방법에서의 상기 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약학적 활성 대사산물"은, 화학식 A의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사작용의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 활성 대사산물은 당분야에 공지되거나 이용가능한 관행적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한, 상기 화합물의 비-표지된 형태뿐만 아니라 동위원소-표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체되는 것을 제외하고는, 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사 연구(예를 들면, 14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들면, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 이미지화 기술(예를 들면, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 계산형 단층 촬영(SPECT), 예를 들면 약물 또는 기질 조직 분포 분석), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F- 또는 11C-표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 적합할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 더 큰 대사 안정성로 인해 특정한 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 감소)을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을, 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 또는 실시예에 개시되는 절차 및 하기 기술되는 제조예를 수행하여 제조될 수 있다.
본원에 기술된 화합물과 관련하여, 용어 "염," "용매화물", "다형체" 등의 사용은, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 회전장애 이성질체 및 라세미체의 염, 용매화물 및 다형체 형태에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 설명
본원에서는, 동위원소-표지된 케타민을 포함하는 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도가 제공된다. 더욱 구체적으로, 동위원소-표지된 케타민을 포함하는 (S)- 또는 (R)-케타민의 전구약물로서 본원에 개시된 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물은, NMDA 수용체와 관련된 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 NMDA 수용체 길항제로서 사용될 수 있으며, 본원에 개시된 약학 조성물은 또한, NMDA 수용체와 관련된 질환의 예방, 치료 또는 완화 기능을 갖는다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00021
상기 식에서,
R은 -C(=O)R1, -C(=O)OR2, -C(=O)O(CHR3)OC(=O)R4 또는 -CD3이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고,
R1은 임의적으로 치환된 또는 비치환된 아릴-OH, 아릴-NH2, 알켄일-OH, 알켄일-NH2, 알킬-NH2, 알킬-OH, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고;
R2는 임의적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고; X는 -CH3 또는 -CD3이고;
R4는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 아자아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O 또는 N을 함유하는 헤테로사이클릴이고, R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; X는 -CH3 또는 -CD3이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00022
상기 식에서,
R1은 임의적으로 치환된 또는 비치환된 아릴-OH, 아릴-NH2, 알켄일-OH, 알켄일-NH2, 알킬-NH2, 알킬-OH, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고;
X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R1은 아미노C1-6 알킬, -R1aNHCOR1b, -R1aOCOR1b, -R1aCOOR1b,
Figure pat00023
, 또는 C3-6 헤테로사이클릴이고, 여기서 R1은 임의적으로 C1-6 알킬, -OH 또는 옥소(=O)로 치환되고,
R1a 및 R1b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알켄일이고,
R1c는 -OH, C1-3 하이드록시알킬, -OCOR1b 또는 -CH2OCOR1b이다.
하나의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 N 또는 O를 함유하는 헤테로사이클릴은
Figure pat00024
이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
상기 식에서, X는 -CH3 또는 -CD3이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00029
상기 식에서,
R2는 임의적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O를 함유하는 헤테로사이클릴이고;
X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아미노C1-6 알킬, -R2aS(O)n1R2b, -R2aCOOR2b, C3-6 아릴 또는 C3-6 헤테로사이클릴이고,
R2는 임의적으로 C1-6 알킬, -OH, C1-6 하이드록시알킬, , 또는 -R2aCOOR2b로 치환되되, 이때 C1-6 알킬은 로 치환되고,
R2a는 C1-6 알킬이고, 여기서 R2a는 C1-6 알킬 또는 -NH2로 임의적으로 치환되고,
R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고,
n1은 0, 1, 2이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
Figure pat00034
Figure pat00035
상기 식에서, X는 -CH3 또는 -CD3이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00036
상기 식에서,
R4는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 아자아릴, 카보사이클릴, 또는 하나 이상의 O 또는 N을 함유하는 헤테로사이클릴이고,
R3은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고,
X는 -CH3 또는 -CD3이다.
하나의 실시양태에서, R3은 H 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬, 아미노C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -R4aNCOR4b, -R4aOCOR4b, -R4aS(O)n2R4b, C1-6 헤테로사이클릴, C1-5 아자아릴 또는
Figure pat00037
이고,
R4는 임의적으로 C1-6 알킬, -NH2, 옥소(=O), C1-6 하이드록시알킬, 로 치환되되, 이때 C1-6 알킬은 로 치환되고;
R4a는 C1-6 알킬이고, R4b는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4c는 벤질이고, R4d는 H이거나, 또는 R4c와 R4d가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-6 헤테로사이클릴을 형성하고;
n2는 0,1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, C1-6 헤테로사이클릴은
Figure pat00040
Figure pat00041
이다.
하나의 실시양태에서, C1-5 아자아릴은
Figure pat00042
이고, 여기서
Figure pat00043
은 임의적으로, 하나 이상의 메틸, -NH2, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
하나의 실시양태에서
Figure pat00044
는
Figure pat00045
또는
Figure pat00046
이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
상기 식에서, X는 -CH3 또는 -CD3이다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 하기 화학식 Va, Vb, Vc 또는 Vd의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pat00057
.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변화, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 전구약물은 본 발명의 범위 이내이다.
화학식 Ia 내지 Vd로 상기 제시된 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 호변 이성질체 모두가 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본원에 개시된 화합물의 N-옥사이드 역시 본 발명의 범주 이내이다. 본원에 개시된 화합물의 N-옥사이드는, 승온에서 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에 통상적인 산화제(예컨대, 과산화수소)를 사용하는 대응 질소 염기의 산화에 의해, 또는적합한 용매 중에서(예컨대, DCM, 에틸 아세테이트 또는 메틸아세테이트 중에서, 또는 클로로폼 또는 DCM과 3-클로로퍼옥시벤조산 중에서) 과산(peracid)(예컨대, 과산화아세트산)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이것 역시 본 발명의 범주 이내이다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물의 수화물 및 용매화물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명의 범주 이내이다.
화학식 Ia 내지 Vd의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔부로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은, 상기 화합물의 자유 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시킴으로써 또는 상기 화합물의 자유 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물, 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비-수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴의 사용이 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성이며, 따라서, 적합한 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 형성될 수 있다. 적합한 산은 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산을 포함한다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 메틸나이트레이트, 설페이트, 하이드로설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 페닐 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말리에이트, 하이드록시말리에이트, 아크릴레이트, 퓨마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, 파라-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 에난테이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 바이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올리에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메실레이트, 에틸 설페이트, 2-하이드록시에실레이트, 벤젠 설포네이트, 파라-아미노벤젠 설포네이트, 파라-메틸벤젠 설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트 등을 포함한다.
본원에 제공되는 임의의 화학식은 또한, 동위원소 비-풍부 형태뿐만 아니라 동위원소-풍부 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-풍부 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된다는 사실 외에는, 본 발명의 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소(예컨대, 3H, 14C 및 18F)가 존재하거나 비-방사성 동위원소(예컨대, 2H 및 13C)가 존재하는, 본원에 정의된 바와 같은 동위원소-풍부 화합물을 포함한다. 상기 동위원소-풍부 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예컨대, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 영상화 기술(예컨대, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 18F-풍부 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직하다. 동위원소-풍부 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 본원 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 약학적 효과량의 하나 이상의 보조 치료제를 추가로 포함하며, 상기 보조 치료제는 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 치료하는데 사용된다.
하나의 실시양태에서, 상기 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환은 우울증 또는 통증이다.
하나의 실시양태에서, 상기 보조 치료제는 리튬, 약학적 또는 약초 항우울제, 항경련제, 기분 안정제, 항정신병제 및 벤조다이아제핀의 하나 이상의 일원으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, NMDA 수용체에 길항작용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, NMDA 수용체에 길항작용하는데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 중추 신경계의 신경 및 정신 장애 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본원에서는, 환자에서 NMDA 수용체에 길항작용하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물 및 이의 제조 및 투여
하나의 양태에서, 본원에서는, 화학식 Ia 내지 Vd의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 임의적으로, 상기 약학 조성물은 적어도, 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제, 및 임의적으로, 기타 치료 및/또는 예방 성분을 추가로 포함한다.
적합한 담체, 보조제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Ansel H. C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia], 문헌[Gennaro A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 문헌[Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 자세히 기술되어 있다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 약학 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는 것과 관련된 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합시 상호작용(이는, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키고, 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물을 제공함)을 피하도록 약학 조성물 중의 다른 성분과 혼화성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 당연히, 약학적으로 허용가능하도록 충분히 고순도이어야 한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 다를 것이다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물에 작용할 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 이의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 용이하게하는 능력을 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물을 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 또다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 이의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자의 순응도를 향상시키는 이의 능력 때문에 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹 방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 산화방지제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는, 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나보다 많은 기능을 제공할 수 있고, 얼마나 많은 부형제가 제형 내에 존재하는지 및 어떤 다른 성분이 제형 내에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택할 수 있는 당분야의 지식과 기술을 보유하고, 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 부형제를 기술하고, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)], 및 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York](이들 각각의 내용을 본원에 참고로 인용함)은, 약학적으로 허용가능한 조성물의 배합에 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고, 있다. 예를 들어, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 상기 매질의 사용은 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는, (1) 경구 투여(예컨대, 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 유화액, 샤쉐 및 카셰); (2) 비경구 투여(예컨대, 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말); (3) 경피 투여(예컨대, 경피 패치); (4) 직장 투여(예컨대, 좌제); (5) 흡입(예컨대, 에어로졸, 용액 및 건조 분말); 및 (6) 국소 투여(예컨대, 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤)에 적합한 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위해 자유 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물은, 비제한적으로, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 임의의 이의 부가물 또는 유도체를 포함하며, 이는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우, 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 흡입 투여 형태로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 비강 투여 형태로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경피 투여 형태로 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 국소 투여 형태로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 압축 정제, 정제 마쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅된 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는, 위산의 작용에 저항하지만 장에서는 용해 또는 붕해되어 이에 따라 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 성분으로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은, 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅된 정제는, 당 코팅(이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 덮고 정제가 산화되지 않도록 보호하는데 유리할 수 있음)으로 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는, 수용성 물질의 박막 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은, 비제한적으로, 하이드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 제공한다. 다중 압축 정제는, 하나보다 많은 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상 정제 및 프레스-코팅된 또는 건조-코팅된 정제를 포함한다.
정제 투여 형태는, 분말, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제(예컨대, 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제)와의 조합으로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 약학 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로부터 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐(건식-충전된 캡슐(DFC)로도 공지됨)은 2개의 부분으로 이루어지며, 하나의 부분은 다른 부분 위쪽에 미끄러져서 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은, 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질의 구형 쉘(예컨대, 젤라틴 쉘)이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 아스코르브산을 비롯하여, 본원에 기술된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세리드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제 4,328,245 호, 제 4,409,239 호 및 제 4,410,545 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한, 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 액체 및 반고체 투여 형태(예컨대, 유화액, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽)로 제공될 수 있다. 유화액은 2상 시스템이고, 이때 하나의 액체가 다른 액체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 유화액은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예를 들면 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록시 기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 맑고 달콤한 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당(예를 들어, 수크로스)의 농축된 수용액이고, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은, 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록, 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체(예를 들어, 물)로 희석된다.
본원에서는, 흡입에 의해 환자에게 투여되기에 적합한 투여 형태(예를 들어, 건조 분말, 에어로졸, 현탁액, 또는 용액 조성물)로 제조될 수 있는 약학 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 흡입에 의해 건조 분말로서 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 흡입에 의해 건조 분말로서 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로, 미분된 분말로서의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 미분된 분말로서의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨 및 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 상기 미분된 분말은, 예를 들어 미분화 및 밀링에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기-감소된(예컨대, 미분화된) 화합물은, (예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정시) 약 1 내지 약 10 μm의 D50 값으로 정의될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장기간 동안 환자의 표피와 긴밀하게 접촉하도록 의도된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)]에 일반적으로 기술된 바와 같이 이온 영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여, 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 기제는, 예를 들어 물 및/또는 오일(예를 들면, 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 또는 피마자 오일), 또는 용매(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 기제의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 유화제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아마이도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 약제의 제어 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체(예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체)에 커플링될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해, 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥 내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활액내 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 마이셀, 리포좀, 미소구, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 과학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여용 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 용해도 개선제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제, 동결 방지제, 동결 보호제, 증점제, pH 조절제 및 비활성 기체를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 즉시 또는 개질된 방출 투여 형태(예컨대, 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램화된-방출 형태)로서 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지 내에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 항균 또는 정균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은, 당분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
본원에 제공된 약학 조성물은, 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질과 함께 동시-제형화될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은, 안전하고 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 각각의 예는, 안전하고 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 상기 장애 또는 질환을 치료하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 임의의 적합한 투여 경로(예컨대, 전신 투여 및 국소 투여 둘 다)로 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 투여는, 소화관 또는 경피 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 국소 투여는 피부에의 적용뿐만 아니라, 안내, 질내, 흡입 및 비강내 투여를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 경구 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 비강내 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 1회로 또는 투약 체제에 따라 투여될 수 있으며, 이때 제시된 기간 동안 다양한 시간 간격으로 복수의 투여량이 투여된다. 예를 들어, 투여량은 하루 당 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 하루 당 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 투여량은 하루 당 2회 투여된다. 투여량은, 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물에 적합한 투여 체제는 상기 화합물의 약동학적 특성(예컨대, 흡수, 분포, 및 반감기)에 의존하며, 이는, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 적합한 투여 체제(상기 체제가 투여되는 기간 포함)은, 치료할 장애, 치료할 장애의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 동시 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 전문 지식 내의 유사 인자에 의존한다. 또한, 개별적인 환자의 필요는 변하기 때문에, 투여 체제에 대한 또는 시간에 따른 제시된 개별 환자의 반응을 고려하여, 적합한 투여 체제가 조절을 필요로 할 수 있음을 당업자가 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 약학 조성물 중에 다른 제제로서 함께 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은, 진정제(sedative), 최면제, 불안치료제(anxiolytic), 항정신병제, 항불안제(antianxiety), 사이클로피롤리돈, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소량의 정온제(tranquilizer), 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌성(melatoninergic) 제제, 벤조다이아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제, 예를 들면, 아디나졸란, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트리이프틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 벤타제팜, 타시틴, 브로티졸람, 부프로피온, 부스피론, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸라이드, 카보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로로다인, 클로미프라민, 클로나제팜, 돔페리돈, 메타미노다이아제폭사이드, 클로레테이트, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라모, 다이아제팜, 클로랄살리실아마이드, 다이발프로산, 다이펜하이드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플록세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 이미프라민, 리튬 오라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메틸페노바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트리프틸린, 옥세제팜, 파라알데하이드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 이소프로필페놀, 프로트리프틸린, 쿠아제팜, 레클라제팜, 롤리프람, 세코바르비탈, 세르트랄 린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 트라카졸레이트, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트라이아졸 벤조다이아제핀, 트레피팜, 트라이세타마이드, 트라이클로로에틸 포스페이트, 트라이플루오페라진, 트라이메토진, 트라이메프리민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 졸다제팜, 졸피뎀 및 이들의 염 및 조성물과 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 화합물의 투여 동안 물리적 방법, 예컨대 광선 요법 또는 전기 자극이 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물의 "전구약물"은, 환자에게 투여시 궁극적으로 생체 내에서 본 발명의 화합물을 유리시키는, 상기 화합물의 기능성 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하면, 당업자가 하기 중 하나 이상을 수행하도록 할 수 있다: (a) 생체 내에서 상기 화합물의 작용 개시를 변경하고; (b) 생체 내에서 상기 화합물의 작용 기간을 변경하고; (c) 생체 내에서 상기 화합물의 수송 또는 분포를 변경하고; (d) 생체 내에서 상기 화합물의 용해도를 변경하고; (e) 상기 화합물과 관련된 부작용 또는 다른 어려움을 극복한다. 전구약물을 제조하는데 사용되는 전형적인 기능성 유도체는, 생체 내에서 화학적으로 또는 효소적으로 분할되는 상기 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아마이드, 에스터, 티오에스터, 카보네이트 및 카바메이트의 제제를 포함하는 상기 변형은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
화합물 및 약학 조성물의 용도
본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물은, NMDA 수용체와 관련된 신경 및 정신 장애 질환을 치료 또는 예방하기 위한 NMDA 수용체 길항제로서 효율적이며, NMDA 수용체에 길항작용하는 약제의 제조에 사용될 수 있다.
NMDA 수용체와 관련된 모든 질환은 모든 유형의 신경 및 정신 장애 또는 질환으로부터 선택가능하다.
하나의 실시양태에서, NMDA 수용체와 관련된 질환은 우울증, 불안 장애, 계절성 정서 장애, 조증, 양극성 장애, 강박 장애, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신 분열증, 발작, 공황 발작, 우울감(melancholia), 알코올 중독, 약물 중독, 알코올 의존증(alcoholism), 약물 남용, 약물 중독 금단 증상, 불면증, 정신 장애, 간질, 수면 장애(somnipathy, sleep disorder), 수면 무호흡 증후군, 의무 섭식 장애, 섬유 근육통, 스트레스, 비만, 파킨슨병, 인지 장애, 기억 장애, 월경 전 긴장 증후군, 편두통, 두통, 기억 상실, 알츠하이머 잠복(silent) 병, 또는 정상적 또는 병리학적 노화와 관련된 장애를 포함한다.
임의의 상기 증상 또는 질환이 특정 환경 조건(예컨대, 압력 또는 두려움, 여기서 압력은, 사회적 압력과 같은 사회적 근원 또는 물리적 압력과 같은 물리적 근원으로부터 생성될 수 있으며, 이는 두려움에 의해 생성된 압력을 포함함) 및 상기 환경에 의해 조절되는 증상 및 질환의 치료에 특히 유용한 본원에 개시된 화합물 하에 촉진되거나 가속화됨을 이해해야 한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 또한, 동물, 예컨대 반려 동물, 이국적인 동물 및 농장 동물의 포유 동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본원에 사용되는, 본원에 개시된 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태
일반적인 합성 절차
하기 실시예는 본 발명이 더 완전하게 이해될 수 있도록 제공된다. 그러나, 이러한 실시양태는 본 발명을 실시하는 방법을 단지 제공할 뿐이고, 본 발명은 이러한 실시양태에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 치환기는, 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 Ia 또는 Ib에 대해 정의된 바와 같다. 하기의 비제한적 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해, 기술된 화학 반응이 용이하게 개조될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 본원에 개시된 범주 내로 간주됨을 당업자가 인식할 것이다. 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발 물질이 변할 수 있고, 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 추가의 단계가 이용될 수 있음을 당업자가 인식할 것이다. 몇몇 경우, 상기 변형 중 일부를 달성하기 위해, 특정 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 보호 기에 대한 이러한 필요성뿐만 아니라 상기 기를 부착 및 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건을 관행적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 공지된 반응 조건 또는 본 발명에 개시된 반응은, 본원에 개시된 다른 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 인식될 것이다.
하기 기술되는 실시예에서, 달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아크로스 케미칼 캄파니(Arcos Chemical Company), 알파 에이사 케미칼 캄파니(Alfa Aesar Chemical Company) 및 제이 앤 케이 케미칼 캄파니(J&K Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용했다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물(이의 염, 에스터, 수화물 또는 용매화물 포함)은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도(예컨대, 용매의 동결 온도로부터 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도)에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비 반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나보다 많은 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 당업자가 선택될 수 있다.
반응은 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예를 들어 핵 자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예컨대, UV-가시광), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박막 크로마토그래피(TLC) 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 다양한 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved 화합물 Specific Method Optimization", Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883] 참조, 이의 전체 내용을 본원에 참고로 인용함) 및 정상 상 실리카 크로마토그래피에 의해 당업자가 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 이의 변형과 함께, 하기 기술되는 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은, 비제한적으로, 하기 기술되는 방법을 포함한다. 구체적으로, 화학식 Ia 내지 Vd의 본 발명의 화합물은, 하기 열거되는 예시적인 일반 합성 반응식에 개시되는 단계에 따라 합성될 수 있으며, 이러한 합성 반응식에 포함된 반응물 또는 반응물의 화학 기에 대한 약어는 실시예에 정의되어 있다.
일반적으로, 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는 화합물에 대한 합성은 하기 합성 방법에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 기술된 방법에 한정되는 것은 아니다. 하기는 화학식 IIa에 대해 예시된다.
[반응식 1]
Figure pat00058
상기 식에서, R1은
Figure pat00059
Figure pat00060
일 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00061
상기 식에서, R1은
Figure pat00062
일 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00063
상기 식에서, R1은
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
일 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00067
상기 식에서, R1은 일 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00069
상기 식에서, R1은
Figure pat00070
또는
Figure pat00072
일 수 있다.
일반적으로, 화학식 IIIa 또는 IIIb를 갖는 화합물로의 합성은 하기 합성 방법에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 기술된 방법에 제한되지는 않는다. 하기는 화학식 IIIa에 대해 예시된다.
[반응식 6]
Figure pat00073
상기 식에서, R2는 일 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00075
상기 식에서, R2는
Figure pat00076
일 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00078
상기 식에서, R2는
Figure pat00079
일 수 있다.
일반적으로, 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물에 대한 합성은 하기 합성 방법에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 기술된 방법에 제한되지는 않는다. 하기는 화학식 IVa에 대해 예시된다.
[반응식 9]
Figure pat00080
상기 식에서,
Figure pat00081
는
Figure pat00082
Figure pat00083
Figure pat00084
일 수 있다.
[반응식 10]
Figure pat00085
상기 식에서,
Figure pat00086
는
Figure pat00087
일 수 있다.
[반응식 11]
Figure pat00088
상기 식에서,
Figure pat00089
는
Figure pat00090
Figure pat00091
일 수 있다.
일반적으로, 화학식 Va 내지 Vd를 갖는 화합물에 대한 합성은 하기 합성 방법에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 기술된 방법에 제한되지는 않는다. 하기는 화학식 Va 또는 화학식 Vb에 대해 예시된다.
[반응식 12]
Figure pat00092
예시적인 화합물의 제조 및 특성분석
본원에 포함되는 화합물은 상이한 반응식을 통해 제조될 수 있다. 다양한 반응식을 통한 108개의 예시적인 화합물의 상세한 제조 공정이 하기 기술되며, 특성분석 결과 또한 열거된다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 추가의 정제 없이 상업적 공급처로부터 구매하였다. 필요한 경우, 표준 방법에 의한 용매 건조를 사용하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 사용된 플레이트는, 알루미늄 플레이트 상에 사전-코팅된 이 메르크(E. Merck) 실리카 겔 60F254(0.24 nm 두께)이었으며, 이어서 UV 광(365 nm 및 254 nm) 하에 또는 에탄올 중의 5%의 도데카몰리브도인산을 사용한 염색 및 후속 가열을 통해 가시화하였다. 상업적 공급처로부터의 실리카 겔(200 내지 400 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 1HNMR 스펙트럼은 실온에서 브루커 어밴스(BRUKER AVANCE) III HD 500MHz NMR 분광계 및 브루커 어밴스 III HD 600MHz 상에서 기록하였다. 용매 신호를 1HNMR에 대한 기준으로서 사용하였다(CDCl3, 7.26 ppm; CD3OD, 3.31 ppm; DMSO-d6, 2.50 ppm; 아세톤-d6, 2.05 ppm; D2O, 4.79 ppm). 다중도를 설명하기 위해 하기 약어가 사용되었다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, br. s = 넓은 단일항, dd = 이중 이중항, td = 삼중 이중항, dt = 이중 삼중항, dq = 이중 사중항, m = 다중항. 실험 세부 사항에 사용된 다른 약어는 하기와 같다: δ = 테트라메틸실란으로부터 백만분의 1 다운필드로의 화학적 이동, Ar = 아릴, Ac = 아실, Boc = 3급-부틸옥시카보닐, Bn = 벤질, DCM = 다이클로로메탄, DCE = 다이클로로에탄, DMF = N,N'-다이메틸폼아마이드, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, DIBAL-H = 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드, DIPEA = 다이이소프로필에틸아민, DMAP = 4-(다이메틸아미노)피리딘, DMSO = 다이메틸설폭사이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸, EA = 에틸 아세테이트, Et = 에틸, Me = 메틸, Hz = 헤르츠, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, J = 커플링 상수 (NMR), min = 분(들), h = 시간, NMR = 핵 자기 공명, NBS = N-브로모석신이미드, NCS = N-클로로석신이미드, prep = 분취용, PE = 석유 에터, s-Bu = 2급-부틸, t-Bu = 3급-부틸, iPr = 이소프로필, TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, tert = 3급, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, MTBE = 메틸 3급-부틸 에터, TLC = 박막 크로마토그래피.
실시예
하기에서 상세히 설명되는 본 발명의 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 예시일 뿐이고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 기술 또는 조건이 없는 실시예는 당분야의 문서에서의 기술 또는 조건에 따라 또는 제품 설명서에 따라 실시할 수 있다. 제조사가 없는 시약 또는 장치는 통상적인 구매처를 통해 입수가능하다. 당업자는, 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발 물질이 변할 수 있고, 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 추가의 단계가 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
실시예 1: 1-(((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트(A-1)
Figure pat00100
DCM(10 mL) 중 S-케타민 하이드로클로라이드(1)(274 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA(260 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(172 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/1 내지 5/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 276 mg(79% 수율)의 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500MHz, CDCl3) δ = 1.60-1.96 (m, 6H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.32-2.56 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.67-2.84 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 3H), 3.22-3.40 (m, 1H), 6.48-6.60 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H).
아세톤(1.7 mL) 중 화합물 2(150 mg, 0.44 mmol), NaI(65 mg, 0.44 mmol) 및 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로판산(292 mg, 2.18 mmol)의 용액에, Et3N(0.31 mL, 2.18mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, EA(20 mL)에 재용해시키고, H2O(8 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(2 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/6)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 95 mg(49% 수율)의 표제 화합물 (A-1)을 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.02 (br. s, 3H), 1.46 (br. s, 3H), 1.68 (br. s, 3H), 1.99 (br. s, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.95 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 4.72 (m, 2H), 6.61 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.46 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 442.2.
실시예 2: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(A-2)
Figure pat00101
아세톤(1.2 mL) 중 화합물 2(100 mg, 0.29 mmol), NaI(43 mg, 0.29 mmol) 및 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(188 mg, 1.46 mmol)의 용액에, Et3N(0.20 mL, 1.46 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 혼합물을 EA(20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 이어서 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/6)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 50 mg(39% 수율)의 표제 화합물 (A-2)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500MHz, CDCl3) δ = 1.48 (br. s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (br. s, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.27-2.44 (m, 5H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 3.02 (br. s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 6.22-6.57 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.44 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 437.2.
실시예 3: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸아세틸글리시네이트(A-3)
Figure pat00102
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 아세틸글리신(176 mg, 1.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(10 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 110 mg(35% 수율)의 표제 화합물 (A-3)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.51 (br. s, 3H), 1.77-1.83 (m, 3H), 1.99-2.01 (m, 3H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.67-2.82 (m, 1H), 3.03-3.05 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.3.
실시예 4: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트(A-4)
Figure pat00103
아세톤(9 mL) 중 화합물 2(262 mg, 0.76 mmol), NaI(114 mg, 0.76 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(296 mg, 2.28 mmol)의 용액에, Et3N(0.53 mL, 3.8 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 여기에 에터(3 mL)를 가하고, 여과하고, 고체를 차가운 에터로 세척하여, 102 mg(31% 수율)의 표제 화합물 (A-4)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.38 (s, 3H), 1.48 (br. s, 3H), 1.76-1.84 (m, 3H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 2H), 4.59-4.61 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 438.4.
여액을 농축하여, 오일을 수득하고, -20℃에서 저장하여, 점착성 고체를 수득하였다. 이 혼합물을 에터(2 mL)로 희석하고, 여액을 수집하였다. 여액을 농축하여, 40 mg(12% 수율)의 화합물 (A-4)의 이성질체를 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.32-1.40 (m, 3H), 1.49 (br. s, 3H), 1.72-1.92 (m, 3H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 1H), 4.33-4.36 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).
실시예 5 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸아세틸-L-알라니네이트(A-5)
Figure pat00104
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(150 mg, 1.0 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도프로판산(328 mg, 2.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 149 mg(68% 수율)의 표제 화합물 (A-5)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.13-1.28 (m, 3H), 1.31-1.59 (m, 3H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.21-2.42 (m, 2H), 2.53-2.75 (m, 1H), 2.96-2.98 (m, 3H), 3.06-3.21 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 1H), 8.15-8.41 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.1.
실시예 6: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸아세틸-L-발리네이트(A-6)
Figure pat00105
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(150 mg, 1.0 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-3-메틸부탄산(239 mg, 1.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 대 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 159 mg(68% 수율)의 표제 화합물 (A-6)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 0.70-0.95 (m, 6H), 1.30-1.55 (m, 3H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 6.55-6.78 (m, 1H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.25-7.43 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.10-8.35 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.3.
실시예 7: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판올(A-7)
Figure pat00106
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 2-페닐-1,3-다이옥산-5-카복실산(520 mg, 2.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(10 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 175 mg(68% 수율)의 화합물 3을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.51 (br. s, 3H), 1.76-1.81 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 5H), 7.42-7.47 (m, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 516.3.
EA(10 mL) 중 화합물 3(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에, Pd(OH)2/C(11 mg)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 H2 대기 하에 50분 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 40 mg(49% 수율)의 표제 화합물 (A-7)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.47 (br. s, 3H), 1.76-1.80 (m, 3H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 3H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 5H), 6.72-6.75 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 428.1.
실시예 8: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-((((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)설핀일)아세테이트(A-8)
Figure pat00107
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 2-((((3-메틸옥세탄-3-일)-메틸)티오)아세트산(264 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 180 mg(74% 수율)의 화합물 4를 황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.20-1.35 (m, 3H), 1.40-1.65 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.30-2.60 (m, 3H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 3H), 3.20-3.45 (m, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 484.1.
MeOH(1.4 mL) 중 화합물 4(140 mg, 0.29 mmol)의 용액에, H2O(0.7 mL) 중 NaIO4(62 mg, 0.29 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 수집하였다. 여액을 농축하고, DCM/MeOH(100% DCM 내지 98/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 38 mg(26% 수율)의 표제 화합물 (A-8)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.43-1.51 (m, 6H), 1.64-1.70 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 4H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 4.21-4.28 (m, 2H), 4.48-4.50 (m, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 500.1.
실시예 9 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-((((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)설폰일)아세테이트(A-9)
Figure pat00108
MeOH(1.1 mL) 중 화합물 4(141 mg, 0.29 mmol)의 용액에, H2O(0.9 mL) 중 옥손(356 mg, 0.58 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 42 mg(29% 수율)의 표제 화합물 (A-9)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.19-1.21 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 6H), 1.78-1.93 (m, 4H), 2.45-2.57 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 3H), 4.53-4.67 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 516.2.
실시예 10: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트(A-10)
Figure pat00109
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 R-락트산(227 mg, 2.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(10 mL)에 재용해시키고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 100 mg(50% 수율)의 표제 화합물 (A-10)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.20-1.26 (m, 3H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.58 (br. s, 1H), 2.95-2.98 (m, 3H), 3.12-3.16 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 5.47-5.56 (m, 1H), 6.62-6.65 (m,1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 398.1.
실시예 11: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 (2R)-2-아세톡시프로파노에이트(A-11)
Figure pat00110
아세톤(6 mL) 중 화합물 2(172 mg, 0.5 mmol), NaI(79 mg, 0.525 mmol) 및 (R)-2-아세톡시프로판산(172 mg, 0.5 mmol)의 용액에, Et3N(0.35 mL , 2.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 65/35)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 204 mg(93% 수율)의 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(A-11).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.20-1.55 (m, 6H), 1.56-1.69 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.05-3.21 (m, 1H), 4.85-5.02 (m, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 440.0.
실시예 12: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트(A-12)
Figure pat00111
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 니코틴산(92 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 47 mg(47% 수율)의 표제 화합물 (A-12)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.46-1.88 (m, 6H), 2.28-2.62 (m, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 3H), 3.18-3.38 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 8.18-8.40 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 1H), 9.04-9.24 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 431.2.
실시예 13: 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 3-벤질벤조에이트(A-13)
Figure pat00112
아세톤(2 mL) 중 화합물 2(54 mg, 0.16 mmol), NaI(25 mg, 0.17 mmol) 및 3-벤질벤조산(100 mg, 0.47 mmol)의 용액에, Et3N(0.11 mL, 0.78 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 60 mg(74% 수율)의 표제 화합물 (A-13)을 무색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.51-1.69 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.29-2.48 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.76-7.92 (m, 2H).
MS (ESI): [M + H]+ = 520.4.
실시예 14 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실레이트(A-14)
Figure pat00113
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(39 mg, 0.26 mmol) 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(125 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 110 mg(93% 수율)의 표제 화합물 (A-14)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.43-1.70 (m, 3H), 1.71-1.90 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.28-2.52 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 1H), 3.07 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 3.34-3.45 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 2H), 7.57-7.72 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 474.3.
실시예 15 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 1-메틸피페리딘-4-카복실레이트(A-15)
Figure pat00114
DMSO(1 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-카복실산(117 mg, 0.82 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol))을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 이어서 DCM/MeOH(100% 헥산 내지 95/5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 23 mg(20% 수율)의 표제 화합물 (A-15)를 황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CD3OD) δ = 1.22-1.36 (m, 1H), 1.38-1.66 (m, 3H), 1.72-1.90 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.28-2.62 (m, 8H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.86-3.14 (m, 2H), 3.05 -3.07 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 451.2.
실시예 16 : 1-(이소니코티노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-16)
Figure pat00115
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 이소니코틴산(92 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 50 mg(46% 수율)의 표제 화합물 (A-16)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.50-1.87 (m, 6H), 2.32-2.54 (m, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 3H), 3.17-3.35 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.78-8.86 (m, 2H).
MS (ESI): [M + H]+ = 430.8.
실시예 17 : 1-(2-(이소부티르아마이도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-17)
Figure pat00116
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 2-(이소부티르아마이도)아세트산(109 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 57 mg(50% 수율)의 표제 화합물 (A-17)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 1.52 (s, 2H), 1.72-1.89 (m, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.32-2.56 (m, 3H), 2.66-2.85 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.84-4.01 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 452.6.
실시예 18: 1-(3-아세트아마이도프로파노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-18)
Figure pat00117
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 3-아세트아마이도프로판산(98 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 22시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 20 mg(18% 수율)의 표제 화합물 (A-18)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.30-1.75 (m, 7H), 1.78 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 3H), 3.00-3.25 (m, 3H), 6.55-6.70 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 3H), 7.80-7.90 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 438.9.
실시예 19: 1-(4-아세트아마이도부타노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-19)
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 4-아세트아마이도부탄산(109 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 22시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 72 mg(64% 수율)의 표제 화합물 (A-19)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.30-1.55 (m, 3H), 1.56-1.76 (m, 5H), 1.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.23-2.40 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 3H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.09-3.19 (m, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 452.9.
실시예 20 : (2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-20)
Figure pat00119
DCM(3.75 mL) 중 S-케타민 하이드로클로라이드(1)(102 mg, 0.375 mmol) 및 DIPEA(97 mg, 0.75 mmol)의 용액에, 클로로메틸 클로로포메이트(121 mg, 0.94 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 93 mg(75% 수율)의 화합물 5를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.68-1.90 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.20-3.33 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 330.2.
아세톤(3 mL) 중 화합물 5(82 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(98 mg, 0.75 mmol)의 용액에, K2CO3(173 mg, 1.25 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 84 mg(80% 수율)의 표제 화합물 (A-20)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.39 (s, 3H), 1.68-1.88 (m, 3H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.19-3.32 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.85 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.85 Hz, 2H), 5.66-5.86 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 424.5.
실시예 21 : 1-(옥세탄-3-카복실로일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-21)
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 옥세탄-3-카복실산(77 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25)을 가했다 mmol). 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 40 mg(49% 수율)의 표제 화합물 (A-21)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 1.33-1.64 (m, 3H), 1.68-1.90 (m, 4H), 2.34-2.53 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 1H), 3.04-3.06 (m, 3H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.55-4.82 (m, 4H), 6.75-6.82 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 409.9.
실시예 22 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로필 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트(A-22)
Figure pat00121
DCM(5 mL) 중 S-케타민 하이드로클로라이드(1)(137 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(130 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(94 mg, 0.6 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 10/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 133 mg(74% 수율)의 화합물 6을 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CDCl3) δ = 1.04-1.06 (m, 3H), 1.75-1.89 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H).
아세톤(1 mL) 중 화합물 6(90 mg, 0.25 mmol), NaI(37 mg, 0.25 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(98 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 32 mg(28% 수율)의 표제 화합물 (A-22)를 황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d 6 ) δ = 0.89-1.04 (m, 3H), 1.38-1.41 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 5H), 2.41-2.55 (m, 2H), 2.67-2.84 (m, 4H), 3.06-3.09 (m, 3H), 3.20-3.37 (m, 1H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 6.63-6.67 (m, 1H), 7.09-7.014 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 452.0.
실시예 23 : 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-카복실로일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-23)
Figure pat00122
아세톤(3 mL) 중 화합물 2(86 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(98 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 72 mg(66% 수율)의 표제 화합물 (A-23)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.51 (s, 3H), 1.61-1.91 (m, 7H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.81-3.94 (m, 2H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 438.1.
실시예 24 : 1-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-24)
Figure pat00123
DCM(8 mL) 중 S-케타민 하이드로클로라이드(1)(200 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)의 용액에, 1-클로로-2-메틸프로필 클로로포메이트(312 mg, 1.83 mmol)를 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 230 mg(85% 수율)의 화합물 7을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 0.75-1.27 (m, 6H), 1.68-1.90 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.18-3.36 (m, 1H), 6.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 371.8.
아세톤(3 mL) 중 화합물 7(93 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(98 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 15 mg(13% 수율)의 표제 화합물 (A-24)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CD3OD) δ = 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.99-2.16 (m, 3H), 2.32-2.52 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 3H), 3.05 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 3.33-3.43 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 1.8, 6.0 Hz, 2H), 4.6 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 466.1.
실시예 25 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로필 아세틸글리시네이트(A-25)
Figure pat00124
아세톤(1 mL) 중 화합물 6(90 mg, 0.25 mmol), NaI(37 mg, 0.25 mmol) 및 아세틸글리신(88 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 10시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/0 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 18 mg(16% 수율)의 표제 화합물 (A-25)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 0.86-1.04 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.94-1.95 (m, 3H), 2.06-2.07 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 3H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.0.
실시예 26 : 1-(2-아세트아마이도아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-26)
Figure pat00125
아세톤(3 mL) 중 화합물 7(93 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 아세틸글리신(88 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(2/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 29 mg(28% 수율)의 표제 화합물 (A-26)을 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.76-1.11 (m, 6H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.52-2.68 (m, 1H), 2.65-2.98 (m, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.71-3.97 (m, 3H), 6.38-6.47 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 453.3.
실시예 27 : (니코티노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-27)
Figure pat00126
아세톤(3 mL) 중 화합물 5(82 mg, 0.25 mmol), NaI(75 mg, 0.5 mmol) 및 니코틴산(92 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.18 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 32 mg(31% 수율)의 표제 화합물 (A-27)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.66-1.87 (m, 3H), 1.97-2.20 (m, 1H), 2.36-2.55 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 1H), 5.86-6.18 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 8.82-8.89 (m, 1H), 9.12-9.20 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 416.9.
실시예 28 : 2-(2-클로로페닐)-2-(메틸(메틸-d3)아미노)사이클로헥사-1-온(A-28)
Figure pat00127
DMF(5 mL) 중 S-케타민 하이드로클로라이드(1)(68 mg, 0.25 mmol) 및 요오도 메탄-d3(109 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Cs2CO3(163 mg, 0.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 16 mg(23% 수율)의 표제 화합물 (A-28)을 황색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.58-1.48 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 255.0.
실시예 29 : (2-아세트아마이도아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-29)
Figure pat00128
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 2-아세트아마이도아세트산(53 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 25 mg(40% 수율)의 표제 화합물 (A-29)를 무색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.61-1.77 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 5.62-5.78 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 8.36-8.43 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 411.1.
실시예 30 : ((S)-2-아세트아마이도-3-메틸부타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-30)
Figure pat00129
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-3-메틸부탄산(72 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 65 mg(95% 수율)의 표제 화합물 (A-30)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.82-0.97 (m, 6H) 1.54-1.77 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 5.60-5.85 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H), 8.19-8.29 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 453.1.
실시예 31 : ((S)-2-아세트아마이도프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-31)
Figure pat00130
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도프로판산(60 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 13/7)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 52 mg(81% 수율)의 표제 화합물 (A-31)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.22-1.30 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 424.8.
실시예 32 : (2-(이소부티르아마이도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-32)
Figure pat00131
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.3 mmol) 및 2-(이소부티르아마이도)아세트산(66 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 대 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 47 mg(70% 수율)의 표제 화합물 (A-32)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.60-5.80 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 8.27 (t, J = 5.64 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.2.
실시예 33 : ((S)-2-(이소부티르아마이도)프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-33)
Figure pat00132
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-(이소부티르아마이도)프로판산(72 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 30 mg(44% 수율)의 표제 화합물 (A-33)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.96-1.03 (m, 6H) 1.23-1.32 (m, 3H), 1.58-1.77 (m, 3H), 1.89-2.03 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 5.58-5.82 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 8.17-8.29 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 453.0.
실시예 34 : ((S)-2-(이소부티르아마이도)-3-메틸부타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-34)
Figure pat00133
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2-(이소부티르아마이도)-3-메틸부탄산(102 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 67 mg(93% 수율)의 표제 화합물 (A-34)를 황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.85-0.94 (m, 6H), 0.96-1.02 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.60-5.88 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 481.1.
실시예 35 : (((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 L-발리네이트(A-35)
Figure pat00134
아세톤(5.4 mL) 중 화합물 5(150 mg, 0.46 mmol), NaI(137 mg, 0.9 mmol) 및 N-(3급-부톡시카보닐)-L-발린(297 mg, 1.4 mmol)의 용액에, K2CO3(315 mg, 2.3 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 191 mg(82% 수율)의 화합물 8을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 0.94-1.02 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 3H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.23-3.32 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 5.70-5.94 (m, 2H), 6.31 (br. s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 511.3.
DCM(5 mL) 중 화합물 8(71 mg, 0.14 mmol)의 용액에, TFA(0.19 mL, 2.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하여, TFA 염 형태의 67 mg의 표제 화합물 (A-35)를 무색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.92-0.99 (m, 6H), 1.56-1.78 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.68-5.86 (m, 1H), 5.87-6.05 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.45 (br. s, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 411.2.
실시예 36 : (S)-((((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 글리시네이트(A-36)
Figure pat00135
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.3 mmol) 및 N-(3급-부톡시카보닐)-L-글리신(102 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 54 mg(76% 수율)의 화합물 9를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.42 (s, 9H), 1.69-1.87 (m, 3H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 2H), 5.70-5.88 (m, 2H), 6.44 (br. s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 469.1.
DCM(1.9 mL) 중 화합물 9(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에, TFA(0.07 mL, 0.96 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하여, 25 mg의 TFA 염 형태의 표제 화합물 (A-36)을 무색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.60-1.80 (m, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.92 (br. s, 2H), 5.72-5.92 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.31 (br. s, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 368.9.
실시예 37 : (((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트(A-37)
Figure pat00136
화합물 (A-35)의 TFA 염(52 mg, 0.1 mmol)을 MeOH(5.8 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산(0.02 mL, 0.4 mmol) 및 NaBH3CN(13 mg, 0.2 mmol)을 가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 폼알데하이드(H2O 중 37%, 0.02 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL)으로 켄칭하고, 물(5 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(5 mL)으로 추출하고, 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 세척하고, 이어서 4℃에서 DCM 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하고, 농축하여, 20 mg(46% 수율)의 표제 화합물 (A-37)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ = 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.5.
실시예 38 : (2-(N-메틸아세트아마이도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-38)
Figure pat00137
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 2-(N-메틸아세트아마이도)아세트산(99 mg, 0.76 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 25 mg(39% 수율)의 표제 화합물 (A-38)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.61-1.76 (m, 3H) 1.89-2.01 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.54-2.73 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 4.06-4.37 (m, 2H), 5.61-5.86 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.3.
실시예 39 : 1-(2-(N-메틸아세트아마이도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-39)
Figure pat00138
아세톤(2 mL) 중 화합물 2(50 mg, 0.15 mmol), NaI(43 mg, 0.29 mmol) 및 2-(N-메틸아세트아마이도)아세트산(95 mg, 0.73 mmol)의 용액에, Et3N(0.10 mL, 0.73 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 36 mg(57% 수율)의 표제 화합물 (A-39)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.29-1.59 (m, 3H), 1.59-1.78 (m, 3H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 3H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.92-3.03 (m, 5H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.99-4.29 (m, 2H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.91-7.02 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.3.
실시예 40 : 1-(2-(프로피온아마이도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-40)
Figure pat00139
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 2(50 mg, 0.145 mmol), NaI(23 mg, 0.15 mmol) 및 2-(프로피온아마이도)아세트산(57 mg, 0.435 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.725 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 대 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 41 mg(65% 수율)의 표제 화합물 (A-40)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.59 (m, 3H), 1.60-1.77 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.2.
실시예 41 : (2-(프로피온아마이도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-41)
Figure pat00140
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(23 mg, 0.3 mmol) 및 2-(프로피온아마이도)아세트산(60 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 45 mg(69% 수율)의 표제 화합물 (A-41)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.62-1.78 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.4.
실시예 42 : (((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 L-알라니네이트(A-42)
Figure pat00141
아세톤(5 mL) 중 화합물 5(150 mg, 0.45 mmol), NaI(136 mg, 0.91 mmol) 및 N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸-L-알라닌(258 mg, 1.36 mmol)의 용액에, K2CO3(314 mg, 2.27 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(10 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 200 mg(91% 수율)의 화합물 10을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.19-1.28 (m, 3H) 1.28-1.46 (m, 9H), 1.57-1.79 (m, 3H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 5.60-5.84 (m, 2H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 483.3.
DCM(15 mL) 중 화합물 10(200 mg, 0.41 mmol)의 용액에, TFA(0.57 mL, 7.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하여, 250 mg의 표제 화합물 (A-42)를 무색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.29-1.43 (m, 3H) 1.58-1.79 (m, 3H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.07-3.17 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 1H), 5.65-5.98 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.26-8.48 (m, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 383.6.
실시예 43 : 1-(2-(프로피온아마이도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-43)
Figure pat00142
아세톤(4 mL) 중 화합물 2(103 mg, 0.3 mmol), NaI(47 mg, 0.315 mmol) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아세트산(154 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 113 mg(79% 수율)의 표제 화합물 (A-43)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.37-1.58 (m, 3H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.00-4.16 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 9.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 479.1.
실시예 44 : (2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-44)
Figure pat00143
아세톤(4 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.3 mmol) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아세트산(78 mg, 0.46 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.76 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 14 mg(20% 수율)의 표제 화합물(A-44)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.60-1.78 (m, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.64-5.86 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 10.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 465.6.
실시예 45 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 다이메틸-L-알라니네이트(A-45)
Figure pat00144
아세톤(1 mL) 중 화합물 2(31 mg, 0.09 mmol), NaI(27 mg, 0.18 mmol) 및 (S)-2-(다이메틸아미노)-프로판산(32 mg, 0.27 mmol)의 용액에, Et3N(0.06 mL, 0.45 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 20시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 14 mg(37% 수율)의 표제 화합물 (A-45)를 황색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.58 (m, 3H), 1.60-1.77 (m, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 6H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.05-3.19 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.5.
실시예 46 : ((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-3-메틸부타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-46)
Figure pat00145
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-3-메틸부탄산(97 mg, 0.45 mmol)의 용액에, Et3N(0.11 mL, 0.76 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 34 mg(44% 수율)의 표제 화합물 (A-46)을 백색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.88-0.99 (m, 6H) 1.56-1.78 (m, 3H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.17-4.29 (m, 1H), 5.70-5.88 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 507.5.
실시예 47 : 1-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아세토일옥시)프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-47)
Figure pat00146
아세톤(1.8 mL) 중 화합물 6(50 mg, 0.14 mmol), NaI(22 mg, 0.15 mmol) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아세트산(72 mg, 0.42 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.7 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 28 mg(41% 수율)의 표제 화합물 (A-47)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80-1.02 (m, 3H), 1.58-1.92 (m, 5H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 6.57 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.93-10.06 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 493.4.
실시예 48 : ((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-48)
Figure pat00147
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이도)프로판산(84 mg, 0.45 mmol)의 용액에, Et3N(0.11 mL, 0.76 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 13 mg(18% 수율)의 표제 화합물 (A-48)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.34-1.45 (m, 3H), 1.59-1.78 (m, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 5.66-5.86 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.91-10.02 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 479.2.
실시예 49 : 1-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-49)
Figure pat00148
아세톤(3 mL) 중 화합물 7(93 mg, 0.25 mmol), NaI(39 mg, 0.26 mmol) 및 2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이도)아세트산(128 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(0.17 mL, 1.25 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 51 mg(40% 수율)의 표제 화합물 (A-49)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80-1.08 (m, 6H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 3H), 3.03-3.21 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.03-4.18 (m, 1H), 6.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 10.01 (br. s, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 507.4.
실시예 50 : 1-((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-3-메틸부타노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-50)
Figure pat00149
아세톤(4 mL) 중 화합물 2(103 mg, 0.3 mmol), NaI(47 mg, 0.315 mmol) 및 (S)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이도)-3-메틸부탄산(192 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 17/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 128 mg(82% 수율)의 표제 화합물 (A-50)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.82-0.99 (m, 6H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.56-1.78 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 9.76-9.88 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 521.5.
실시예 51 : 1-((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)프로파노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-51)
Figure pat00150
아세톤(4 mL) 중 화합물 2(103 mg, 0.3 mmol), NaI(47 mg, 0.315 mmol) 및 (S)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이도)프로판산(167 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 81 mg(55% 수율)의 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(A-51).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.62-1.78 (m, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.66 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 9.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 493.4.
실시예 52 : (4-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-52)
Figure pat00151
아세톤(4 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.3 mmol), NaI(90 mg, 0.6 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-카복실산(123 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 45 mg(35% 수율)의 표제 화합물 (A-52)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.62-1.77 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 5.80-6.12 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 431.1.
실시예 53 : (2-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-53)
Figure pat00152
화합물 5(100 mg, 0.3 mmol), 아세톤(4 mL) 중 NaI(90 mg, 0.6 mmol) 및 2-메틸피리딘-3-카복실산(123 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 56 mg(43% 수율)의 표제 화합물 (A-53)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.62-1.77 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 5.80-6.08 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.12-8.22 (m, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 431.1.
실시예 54 : (6-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-54)
Figure pat00153
아세톤(4 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.3 mmol), NaI(90 mg, 0.6 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-카복실산(123 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/0 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 44 mg(34% 수율)의 표제 화합물 (A-54)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.61-1.76 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 5.82-6.08 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 8.12-8.24 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 431.1.
실시예 55 : 1-((S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜타노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-55)
Figure pat00154
아세톤(4 mL) 중 화합물 2(103 mg, 0.3 mmol), NaI(47 mg, 0.315 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜탄산(156 mg, 0.9 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 11/9)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 102 mg(71% 수율)의 표제 화합물 (A-55)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.79-0.91 (m, 6H), 1.36-1.77 (m, 9H), 1.84 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.94-2.96 (m, 3H), 3.06-3.16 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 481.1.
실시예 56 : ((S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-56)
Figure pat00155
아세톤(4 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.3 mmol), NaI(90 mg, 0.6 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜탄산(156 mg, 0.9 mmol)의 용액에, K2CO3(207 mg, 1.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 120 mg(86% 수율)의 표제 화합물 (A-56)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40-1.59 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.07-3.17 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 5.62-5.80 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.2.
실시예 57 : 1-((((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트(A-57)
Figure pat00156
아세톤(4 mL) 중 화합물 2(100 mg, 0.29 mmol), NaI(87 mg, 0.58 mmol) 및 (2S,3R)-2-아세트아마이도-3-메틸펜탄산(151 mg, 0.87 mmol)의 용액에, Et3N(0.163 mL, 1.17 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 88 mg(63% 수율)의 표제 화합물 (A-57)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.65-0.78 (m, 2H), 0.78-0.89 (m, 4H), 1.12-1.21 (m, 1H), 1.28-1.59 (m, 4H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.90-7.01 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 8.09-8.22 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 481.2.
실시예 58 : ((2S,3R)-2-아세트아마이도-3-메틸펜타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-58)
Figure pat00157
아세톤(4 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.30 mmol), NaI(91 mg, 0.60 mmol) 및 (2S,3R)-2-아세트아마이도-3-메틸펜탄산(157 mg, 0.91 mmol)의 용액에, K2CO3(209 mg, 1.51 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 130 mg(92% 수율)의 표제 화합물 (A-58)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.79-0.92 (m, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.56-1.81 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.19-8.29 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.2.
실시예 59 : (S)-((((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-아미노니코티네이트(A-59)
Figure pat00158
아세톤(2 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 2-아미노피리딘-3-카복실산(63 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg , 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 40 mg(60% 수율)의 표제 화합물 (A-59)를 연황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.59-1.76 (m, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 5.80-6.04 (m, 2H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.99-8.07 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 432.0.
실시예 60 : 1-(2-아세트아마이도아세토일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실-메틸카바메이트(A-60)
Figure pat00159
DCM(42 mL) 중 R-케타민(11)(1.0 g, 4.2 mmol) 및 DIPEA(1.36 g, 10.5 mmol)의 용액에, 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(1.50 g, 10.5 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 얻었다. 상기 오일을 빙 MeOH로 희석하고, 여과하여, 1.14 g(80% 수율)의 화합물 12를 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (600MHz, CDCl3) δ = 1.60-1.96 (m, 6H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.30-2.56 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.67-2.86 (m , 1H), 3.02-3.07 (m, 3H), 3.24-3.39 (m, 1H), 6.48-6.60 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.42 -7.48 (m, 1H).
아세톤(1 mL) 중 화합물 12(52 mg, 0.15 mmol), NaI(24 mg, 0.16 mmol) 및 아세틸글리신(53 mg, 0.45 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.75 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(10 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/0 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 39 mg(61% 수율)의 표제 화합물 (A-60)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.36-1.56 (m, 3H), 1.60-1.78 (m, 3H), 1.86 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 8.28-8.37 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.2.
실시예 61 : 1-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-61)
Figure pat00160
아세톤(5 mL) 중 화합물 12(121 mg, 0.35 mmol), NaI(105 mg, 0.7 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(137 mg, 1.05 mmol)의 용액에, K2CO3(242 mg, 1.75 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 여기에 에터(3 mL)를 가하고, 여과하고, 고체를 차가운 에터로 세척하여, 15 mg(10% 수율)의 표제 화합물 (A-61)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CD3OD) δ = 1.38 (s, 3H), 1.41-1.64 (m, 3H), 1.72-1.88 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 7.01-7.15 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 438.2.
실시예 62 : 1-((S)-2-아세트아마이도프로파노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-62)
Figure pat00161
아세톤(1 mL) 중 화합물 12(52 mg, 0.15 mmol), NaI(24 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도프로판산(59 mg, 0.45 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.75 mmol))을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 47 mg(72% 수율)의 표제 화합물 (A-62)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.15-1.30 (m, 3H), 1.34-1.58 (m, 3H), 1.60-1.77 (m, 3H), 1.84 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.25-8.37 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 439.3.
실시예 63 : 1-((S)-2-아세트아마이도-3-메틸부타노일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-63)
Figure pat00162
아세톤(1 mL) 중 화합물 12(52 mg, 0.15 mmol), NaI(24 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-3-메틸부탄산(72 mg, 0.45 mmol)의 용액에, Et3N(0.1 mL, 0.75 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 49 mg(70% 수율)의 표제 화합물 (A-63)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.82-0.93 (m, 6H), 1.36-1.56 (m, 3H), 1.60-1.77 (m, 3H), 1.88 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 1H), 6.55-6.70 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.2.
실시예 64 : (2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-64)
Figure pat00163
아세톤(3 mL) 중 화합물 13(152 mg, 0.46 mmol), NaI(138 mg, 0.92 mmol) 및 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트산(120 mg, 0.92 mmol)의 용액에, K2CO3(254 mg, 1.84 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 74 mg(38% 수율)의 표제 화합물 (A-64)를 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.32 (s, 3H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.62-5.74 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 424.2.
실시예 65 : (니코티노일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-65)
Figure pat00164
아세톤(18 mL) 중 화합물 13(495 mg, 1.5 mmol), NaI(450 mg, 3.0 mmol) 및 니코틴산(554 mg, 4.5 mmol)의 용액에, Et3N(1.05 mL, 7.5 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 188 mg(30% 수율)의 표제 화합물 (A-65)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.60-1.77 (m, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 1H), 5.88-6.08 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 8.86-8.90 (m, 1H), 9.07-9.13 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 417.2.
실시예 66 : (2-아세트아마이도아세토일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-66)
Figure pat00165
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 2-아세트아마이도아세트산(53.2 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 17 mg(27% 수율)의 표제 화합물 (A-66)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.62-1.77 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 5.62-5.79 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 411.2.
실시예 67 : ((S)-2-아세트아마이도-3-메틸부타노일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-67)
Figure pat00166
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-3-메틸부탄산(72 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 1/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 56 mg(82% 수율)의 표제 화합물 (A-67)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.89-0.96 (m, 6H), 1.59-1.78 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 5.66-5.83 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 453.2.
실시예 68 : ((S)-2-아세트아마이도프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-68)
Figure pat00167
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(46 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도프로판산(60 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 13/7)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 54 mg(84% 수율)의 표제 화합물 (A-68)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 1.22-1.33 (m, 3H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.65-5.78 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 8.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.2.
실시예 69 : ((S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜타노일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-69)
Figure pat00168
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2-아세트아마이도-4-메틸펜탄산(78 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(104 mg, 0.75 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 55 mg(79% 수율)의 표제 화합물 (A-69)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 5.65-5.80 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.2.
실시예 70 : ((2S,3R)-2-아세트아마이도-3-메틸펜타노일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-70)
Figure pat00169
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 (2S,3R)-2-아세트아마이도-3-메틸펜탄산(79 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 60 mg(85% 수율)의 표제 화합물 (A-70)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 0.81-0.92 (m, 6H), 1.18-1.26 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.59-1.81 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 5.66-5.82 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 467.1.
실시예 71 : (R)-((((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-아미노니코티네이트(A-71)
Figure pat00170
아세톤(2 mL) 중 화합물 13(50 mg, 0.15 mmol), NaI(45 mg, 0.30 mmol) 및 2-아미노피리딘-3-카복실산(63 mg, 0.45 mmol)의 용액에, K2CO3(105 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 42 mg(64% 수율)의 표제 화합물 (A-71)을 연황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, DMSO-d6): 1.59-1.76 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 1H), 5.81-6.05 (m, 2H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 432.1.
실시예 72 : 에틸 (S)-2-(((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(4-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)페닐)프로파노에이트(A-72)
Figure pat00171
DCM(12 mL) 중 다이포스젠(237 mg, 1.2 mmol)의 용액에, DCM(12 mL) 중 에틸 ((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-L-티로시네이트(863 mg, 2 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 이내에 0℃에서 THF(24 mL) 중 DIPEA(1.05 mL, 6 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 DCM(15 mL) 중 화합물 1(274 mg, 1mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(50 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 590 mg(85% 수율)의 화합물 14를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.12 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.75 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 8H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86-7.89 (m, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 695.5.
DCM(4.5 mL) 중 화합물 14(150 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 피페리딘(0.21 mL, 2.2 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/MeOH(100% DCM 내지 97/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 75 mg(74% 수율)의 표제 화합물 (A-72)를 황색 검으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.12 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.73-1.77 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 3H), 3.13 (s, 4H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02-7.19 (m, 5H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 473.1.
실시예 73 : 에틸 (S)-2-((((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)아세테이트(A-73)
Figure pat00172
DCM(6 mL) 중 다이포스젠(119 mg, 0.6 mmol)의 용액에, DCM(6 mL) 중 에틸 2-하이드록시아세테이트(104 mg, 1 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(6 mL) 중 DIPEA(0.52 mg, 3 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(6 mL) 중 화합물 1(137 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.087 mL, 0.5 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 70 mg(38% 수율)의 표제 화합물 (A-73)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 368.3.
실시예 74 : (S)-2-((((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)아세트산(A-74)
Figure pat00173
THF(3 mL) 중 화합물 (A-73)(74 mg, 0.2 mmol)의 용액에, LiOH 수용액(0.5 mL, 1 M)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, HCl 수용액(1M)으로 pH 3으로 조절하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 50 mg(74% 수율)의 표제 화합물 (A-74)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.68-1.72 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 4.55-4.90 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 340.2.
실시예 75 : (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-(메틸)카바메이트(A-75)
Figure pat00174
DCM(6 mL) 중 다이포스젠(119 mg, 0.6 mmol)의 용액에, DCM(6 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온(130 mg, 1 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(6 mL) 중 DIPEA(0.52 mg, 3 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(6 mL) 중 화합물 1(137 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.087 mL, 0.5 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 45 mg(23% 수율)의 표제 화합물 (A-75)를 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.66 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 1H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 416.1.
실시예 76 : 에틸 (S)-2-(((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)-프로파노에이트(A-76)
Figure pat00175
DCM(4.5 mL) 중 다이포스젠(89 mg, 0.45 mmol)의 용액에, DCM(4.5 mL) 중 (S)-에틸 2-하이드록시프로판올(89 mg, 0.75 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(9 mL) 중 DIPEA(0.4 mL, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(3.75 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.044 mL, 0.25 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10 mL)에 붓고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 18 mg(18% 수율)의 표제 화합물 (A-76)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.15-1.35 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.25-2.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.09 ( s, 3H), 3.18-3.32 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 382.2.
실시예 77 : (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)-카바메이트(A-77)
Figure pat00176
DCM(3 mL) 중 다이포스젠(59 mg, 0.3 mmol)의 용액에, DCM(3 mL) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(51 mg, 0.5 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(6 mL) 중 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(3 mL) 중의 화합물 1(46 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(0.029 mL, 0.17 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 46 mg(76% 수율)의 표제 화합물 (A-77)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.04-1.24 (m, 3H), 1.58-1.79 (m, 3H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 4.02-4.47 (m, 6H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 366.1.
실시예 78 : 2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)티오)에틸 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-78)
Figure pat00177
DCM(18 mL) 중 다이포스젠(356 mg, 1.8 mmol)의 용액에, DCM(18 mL) 중 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸티오)에탄올(486 mg, 3 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(36 mL) 중 DIPEA(1.57 mL, 9 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(15 mL) 중 화합물 1(273 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA(0.175 mL, 1.0 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 238 mg(56% 수율)의 표제 화합물 (A-78)을 황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CD3OD) δ = 1.36 (s, 3H), 1.73-1.90 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H),2.33-2.41 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.71-2.99 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 4H), 4.45-4.52 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 425.9.
실시예 79 : 2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)설폰일)에틸 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-79)
Figure pat00178
MeOH(0.3 mL) 중 화합물 (A-78)(33 mg, 0.08 mmol)의 용액에, H2O(0.3 mL) 중 옥손(96 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 17 mg(47% 수율)의 표제 화합물 (A-79)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.32 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 4H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.15-3.80 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 4H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 457.5.
실시예 80 : 2-((((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)설핀일)에틸 ((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-80)
Figure pat00179
MeOH(0.8 mL) 중 화합물 (A-78)(85 mg, 0.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 H2O(0.4 mL) 중 NaIO4(43 mg, 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, DCM(5 mL)에 재용해시키고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/MeOH(100% DCM 내지 97/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 화합물 (A-80)을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (600 MHz, CD3OD) δ = 1.48-1.62 (m, 3H), 1.71-1.91 (m, 3H), 2.03-2.11 (m, 1H),2.33--2.52 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.88-3.29 (m, 3H), 3.09 ( s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.33-4.58 (m, 4H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 442.0.
실시예 81 : (S)-2-(((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로판산(A-81)
Figure pat00180
THF(1.8 mL) 중 화합물 (A-76)(46 mg, 0.12 mmol)의 용액에, LiOH 수용액(0.3 mL, 1 M)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, 수성 HCl(1 M)로 pH 3으로 조절하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 16 mg(37% 수율)의 표제 화합물 (A-81)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.43-1.59 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 4H),2.28-2.35 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 1H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 354.4.
실시예 82 : 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-82)
Figure pat00181
DCM(13.5 mL) 중 다이포스젠(267 mg, 1.35 mmol)의 용액에, DCM(13.5 mL) 중 (2,2,5-트라이메틸-1,3-다이옥산-5-일)메탄올(361 mg, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 이내에 THF(27 mL) 중의 DIPEA(1.18 mL, 6.75 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(11 mL) 중 화합물 1(206 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.131 mL, 0.75 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 141 mg(44% 수율)의 화합물 15를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.29 (s, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 3H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 5H), 4.01-4.24 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 424.3.
MeOH(28 mL) 중 화합물 15(140 mg, 0.33 mmol)의 용액에, HCl 용액(0.42 mL, EA 중 0.2 M)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 이어서 헥산/EA(1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 116 mg(92% 수율)의 표제 화합물 (A-82)를 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 0.86 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.25-3.85 (m, 6H), 4.00-4.20 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 384.3.
실시예 83 : ((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 ((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-83)
Figure pat00182
DCM(13.5 mL) 중 다이포스젠(267 mg, 1.35 mmol)의 용액에, DCM(13.5 mL) 중 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스(361 mg, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(27 mL) 중 DIPEA(1.18 mL, 6.75 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(11 mL) 중 화합물 1(206 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.131 mL, 0.75 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질 오일(16)을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
MeOH(40 mL) 중 화합물 16의 용액에, 25℃에서 3% NaOMe(MeOH 중 0.9 mL)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 다우엑스(Dowex)(등록상표) 50WX4 수소 형태로 pH 3으로 조절하고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/MeOH(100% DCM 내지 9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 40 mg(12% 수율)의 표제 화합물 (A-83)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.73-1.91 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 1H),2.31-2.48 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 0.6H), 3.36-3.43 (m, 2.4H), 3.44-3.52 (m, 0.4H), 3.63-3.73 (m, 0.6H), 3.88-4.02 (m, 0.6H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1.4H), 4.56-4.66 (m, 0.4H), 5.08-5.16 (m, 0.6H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 444.4.
실시예 84 : 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필 (S)-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바메이트(A-84)
Figure pat00183
아세톤(25.5 mL) 중 화합물 17(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액에, CH3I(1.01 g, 71.1 mmol) 및 Ag2O(1.16 g, 5.0 mmol)를 가했다. 이 현탁액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 95/5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 965 mg(90% 수율)의 화합물 18을 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 3.10-3.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.01 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 4.8, 11.9 Hz, 2H) , 5.44 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 2H).
THF(110 mL) 중 CaCl2(4.3 g, 39.2 mmol)의 용액에, NaBH4(3.0 g, 78.3 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 화합물 18(965 mg, 4.35 mmol)을 가했다. 이 반응물을 가온 환류시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 836 mg(99% 수율)의 화합물 19를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 2.15-2.30 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 4.6, 11.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.41-7.50 (m, 2H).
DCM(13.5 mL) 중 다이포스젠(267 mg, 1.35 mmol)의 용액에, DCM(13.5 mL) 중 화합물 19(437 mg, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 내에 THF(27 mL) 중 DIPEA(1.18 mL, 6.75 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(11 mL) 중 화합물 1(206 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(0.131 mL, 0.75 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/EA(100% DCM 내지 10/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 243 mg(71% 수율)의 화합물 20을 백색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.70-1.88 (m, 4H), 2.34-2.48 (m, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.60-3.84 (m, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 4.10-4.32 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 457.9.
EA(10 mL) 중 화합물 20 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에, Pd(OH)2/C(15 mg)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 H2 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 EA)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 70 mg(86% 수율)의 표제 화합물 (A -84)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.68-1.87 (m, 4H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.50-3.74 (m, 5H), 4.12-4.26 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 370.1.
실시예 85 : 3-(메틸아미노)프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-85)
Figure pat00184
DCM(4.5 mL) 중 다이포스젠(89 mg, 0.45 mmol)의 용액에, DCM(4.5 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-하이드록시프로필메틸카바메이트(234 mg, 0.75 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 이내에 THF(9.0 mL) 중 DIPEA(0.392 mL, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(4.0 mL) 중 화합물 1(134 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(0.044 mL, 0.25 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(8/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 80 mg(28% 수율)의 화합물 21을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.23-1.29 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.61-2.90 (m, 4H), 2.97-3.12 (m, 3H), 3.16-3.45 (m, 2H), 3.86-4.15 (m, 2H), 4.16-4.54 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H).
MS (ESI): [M + H]+ = 575.3.
DCM(5 mL) 중 화합물 21(80 mg, 0.139 mmol)의 용액에, 피페리딘(1 mL)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl 수용액(20 mL, 1 M)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 추출하고, 이어서 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 28 mg(57% 수율)의 표제 화합물 (A-85)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.70-1.98 (m, 5H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 353.1.
실시예 86 : 3-아미노프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-86)
Figure pat00185
DCM(9.0 mL) 중 다이포스젠(166 mg, 0.84 mmol)의 용액에, DCM(9 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-하이드록시프로필카바메이트(414 mg, 1.39 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 30분 이내에 THF(18 mL) 중 DIPEA(0.728 mL, 4.17 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(7.5 mL) 중 화합물 1(127 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA(0.081 mL, 0.46 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(8/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 74 mg(29% 수율)의 화합물 22를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.67-1.93 (m, 6H), 1.97-2.09 (m, 3H), 2.30-2.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.29-4.45 (m, 2H), 4.56-4.67 (m, 2H), 6.98-7.35 (m, 5H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H).
MS (ESI): [M + H]+ = 561.2.
DCM(3.0 mL) 중 화합물 22(74 mg, 0.13 mmol)의 용액에, 피페리딘(1 mL)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl 수용액(20 mL, 1 M)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 추출하고, 이어서 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 30 mg(67% 수율)의 표제 화합물 (A-86)을 점착성 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.70-1.97 (m, 5H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.32-2.54 (m, 2H), 2.59-2.86 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 6.97-7.09 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 339.4.
실시예 87 : 3-(메틸아미노)프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트(A-87)
Figure pat00186
0℃에서 MeOH(2.0 mL) 중 화합물 (A-85)(17 mg, 0.048 mmol)의 용액에, 아세트산(0.011 mL, 0.193 mmol) 및 NaBH3CN(6.0 mg, 0.096 mmol)을 가했다. 이 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 폼알데하이드(0.004 mL, 0.118 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 14 mg(79% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.70-1.82 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.18-2.38 (m, 9H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 367.4.
실시예 88 : (S)-1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(A-88)
Figure pat00187
DCM(3.0 mL) 중 화합물 1(150 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.2 mmol)의 용액에, (S)-1-(클로로카보닐)에틸 아세테이트(0.17 mL, 1.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 25℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(85/15)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 138 mg(72% 수율)의 표제 화합물 (A-88)을 연황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 5.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 351.9.
실시예 89 : (S)-2-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트(A-89)
Figure pat00188
DCM(3.0 mL) 중 화합물 1(150 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(0.27 mL, 1.6 mmol)의 용액에, (클로로카보닐)메틸 아세테이트(0.09 mL, 0.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(85/15)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 94 mg(51% 수율)의 표제 화합물 (A-89)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.09-1.21 (m, 1H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94-3.16 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 338.1.
실시예 90 : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-N-메틸니코틴아마이드(A-90)
Figure pat00189
DCM(6 mL) 중 화합물 1(237 mg, 1 mmol) 및 Et3N(0.63 mL, 4.5 mmol)의 용액에, 0℃에서 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(534 mg, 3 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 274 mg(80% 수율)의 표제 화합물 (A-90)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.68-1.80 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 343.0.
실시예 91 : (S)-3-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)-1-메틸피리딘-1-윰 요오다이드(A-91)
Figure pat00190
CH3CN(3 mL) 중 화합물 (A-90)(103 mg, 0.3 mmol)의 용액에, CH3I(0.09 mL, 1.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 여기에 에터(3 mL)를 가하고, 여과하고, 고체를 차가운 에터로 세척하여, 111 mg(76% 수율)의 표제 화합물 (A-91)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.70-1.84 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.42 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 357.4.
실시예 92 : 메틸 (S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트(A-92)
Figure pat00191
DCM(3.0 mL) 중 화합물 1(150 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(0.29 mL, 1.65 mmol)의 용액에, 메틸 3-(클로로카보닐)프로판올(0.1 mL, 0.825 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 150 mg(78% 수율)의 표제 화합물 (A-92)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.66-1.86 (m, 4H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 352.1.
실시예 93 : (S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산(A-93)
Figure pat00192
THF(4.3 mL) 중 화합물 (A-92)(100 mg, 0.285 mmol)의 용액에, LiOH 수용액(0.7 mL, 1 M)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, HCl 수용액(1 M)으로 pH 3으로 조절하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 83 mg(83% 수율)의 표제 화합물 (A-93)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.63-1.83 (m, 4H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.24-3.33 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 338.3.
실시예 94 : (S)-2-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-2-옥소에탄-1-아미노클로라이드(A-94)
Figure pat00193
DCM(2 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol), (3급-부톡시카보닐)글리신(111 mg, 0.375 mmol) 및 HATU(114 mg, 0.3 mmol)의 용액에, DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/0 내지 3/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 백색 거품을 수득하였다. 상기 백색 거품을 EA(1.5 mL)에 용해시키고, HCl(0.15 mL, EA 중의 2N 용액)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 차가운 EA로 세척하여, 35 mg(38% 수율)의 표제 화합물 (A-94)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.68 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.26 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 1H), 8.18 (s, 3H).
MS (ESI): [M-H2O]+ = 277.1.
실시예 95 : (S)-2-아세트아마이도-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-N-메틸아세트아마이드(A-95)
Figure pat00194
DCM(2 mL) 중 화합물 (A-94)(35 mg, 0.12 mmol) 및 Et3N(0.033 mL, 0.24 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드(0.013 mL, 0.18 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(3 mL)으로 희석하고, H2O(3 mL) 및 염수(3 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(100% 헥산 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 20 mg(50% 수율)의 표제 화합물 (A-95)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.67 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 337.2.
실시예 96 : 이소프로필 (S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트(A-96)
Figure pat00195
DCM(4 mL) 중의 화합물 1(136 mg, 0.5 mmol), 3-(이소프로폭시카보닐)프로판산(121 mg, 0.75 mmol) 및 HATU(228, 0.6 mmol)의 용액에, DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/EA(100% DCM 내지 9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 77 mg(40% 수율)의 표제 화합물 (A-96)을 무색 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.18 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 380.2.
실시예 97 : 에틸 (S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트(A-97)
Figure pat00196
DCM(2 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol), 3-(이소프로폭시카보닐)프로판산(55.1 mg, 0.375 mmol) 및 HATU(114 mg, 0.3 mmol)의 용액에, DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/EA(100% DCM 내지 9/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 47 mg(51% 수율)의 표제 화합물 (A-97)을 연황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.52-2.68 (m, 3H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 366.2.
실시예 98 : (S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부탄-1-암모늄 클로라이드(A-98)
Figure pat00197
DCM(4 mL) 중 화합물 1(137 mg, 0.5 mmol), (4-((3급-부톡시카보닐)아미노)부탄산(152 mg, 0.75 mmol) 및 HATU(228 mg, 0.6 mmol)의 용액에, DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/0 내지 2/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 백색 거품을 수득하였다. 상기 백색 거품을 에터(1.5 mL)에 용해시키고, HCl(1.5 mL, 에터 중 2N 용액)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 차가운 에터로 세척하여, 69 mg(39% 수율)의 표제 화합물 (A-98)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.67 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.07 (s, 3H).
MS (ESI): [M + H]+ = 323.1.
실시예 99 : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-4-(다이메틸아미노)-N-메틸부탄아마이드(A-99)
Figure pat00198
DCM(2 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol), 4-(다이메틸아미노)부탄산 하이드로클로라이드(84 mg, 0.5 mmol) 및 HATU(190 mg, 0.5 mmol)의 용액에, DIPEA(0.22 mL, 1.25 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/EA(1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 13 mg(15% 수율)의 표제 화합물 (A-99)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.70-1.83 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 350.9.
실시예 100 : (S)-2-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)벤질 이소부티레이트(A-100)
Figure pat00199
(1-메틸이미다졸
1,4-다이옥산
옥살릴 다이클로라이드)
1,4-다이옥산(5 mL) 중 화합물 22(304 mg, 2.0 mmol)의 용액에, 이소부티르산 무수물(0.497 mL, 3.0 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.24 mL, 3.0 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL)로 세척했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(8/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 340 mg(77% 수율)의 화합물 23을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.17-1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.56-2.68 (m, 1H), 5.38-5.45 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.54-7.94 (m, 3H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 245.0.
DCM(2 mL) 중 화합물 23(83 mg, 0.374 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.043 mL, 0.498 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(2 mL)에 용해시키고, DCM(1 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.375 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(85/15)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 30 mg(27% 수율)의 표제 화합물 (A-100)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.17 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 6H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.38-3.49 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.24-5.33 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 442.3.
실시예 101 : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-N-메틸-4-(메틸아미노)부탄아마이드(A-101)
Figure pat00200
DCM(2 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol), 4-((3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노)부탄산(81.4 mg, 0.375 mmol) 및 HATU(114 mg, 0.3 mmol)의 용액에, DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 45 mg(41% 수율)의 화합물 24를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.46 (s, 9H), 1.69-1.89 (m, 5H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 4H), 7.00-7.12 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 437.4.
EA(3 mL) 중 화합물 24(45 mg, 0.1 mmol)의 용액에, HCl(3 mL, EA 중 1 M 용액)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 수득하였다. 고체를 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, DCM/EA(1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 14 mg(42% 수율)의 표제 화합물 (A-101)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.72-1.90 (m, 5H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.56-2.75 (m, 5H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 337.3.
실시예 102 : (S)-2-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)벤질 아세테이트(A-102)
Figure pat00201
1,4-다이옥산(5 mL) 중 화합물 22(304 mg, 2.0 mmol)의 용액에, 아세트산 무수물(0.28 mL, 3.0 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.240 mL, 3.0 mmol)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(8/2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 100 mg(26% 수율)의 화합물 25를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 2.10 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 217.1.
DCM(2 mL) 중 화합물 25(73 mg, 0.375 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.064 mL, 0.75 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(2 mL)에 용해시키고, DCM(1 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.375 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 22 mg(21% 수율)의 표제 화합물 (A-102)를 점착성 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.75-1.85 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.37-3.49 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 414.3.
실시예 103 : (S,E)-2-(3-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 이소부티레이트(A -103)
Figure pat00202
DCM(5) 중 화합물 1(170 mg, 0.62 mmol), (E)-3-(2-(이소부티릴옥시)페닐)아크릴산(219 mg, 0.9 mmol) 및 HATU(285 mg, 0.75 mmol)의 용액에, DIPEA(0.33 mL, 1.9 mmol)를 가했다. 이 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 이 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(3/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 28 mg(10% 수율)의 표제 화합물 (A-103)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.72-1.90 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H) 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 454.1.
실시예 104 : (S,E)-2-(3-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐 아세테이트(A -104)
Figure pat00203
DCM(2 mL) 중 화합물 26(51.5 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.043 mL, 0.5 mmol)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(2 mL)에 용해시키고, DCM(1 mL) 중 화합물 1(68 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.065 mL, 0.375 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 38 mg(36% 수율)의 표제 화합물 (A-104)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.71-1.80 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 426.1.
실시예 105 : (E)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)-3-(2-하이드록시페닐)-N-메틸아크릴아마이드(A-105)
Figure pat00204
THF(1 mL) 중 화합물 (A-104)(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에, LiOH 수용액(0.8 mL, 1 M)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, HCl 수용액(1 M)으로 pH 3으로 조절하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를 DCM 및 헥산으로부터 재결정 화하여, 12 mg(66% 수율)의 표제 화합물 (A-105)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ = 1.71-1.90 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H) 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 384.1.
실시예 106 : (S,Z)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔산(A-106)
Figure pat00205
DCM(5 mL) 중 화합물 1(137 mg, 0.5 mmol) 및 퓨란-2,5-다이온(392 mg, 4 mmol)의 용액에, Et3N(0.21 mL, 1.5 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, NaOH 수용액(20 mL, 1 M)으로 세척하였다. 수성 층을 HCl 수용액(1 M)으로 pH 3으로 조절하고, 이어서 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 76 mg(45% 수율)의 표제 화합물 (A-106)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.60-1.64 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 1H), 6.32-6.35 (m, 1H), 6.66-6.69 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 358.0.
실시예 107 : (S,Z)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔산(A-107)
Figure pat00206
DCM(5 mL) 중 (E)-4-에톡시-4-옥소부트-2-엔산(216 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.26 mL, 3 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 건조시켰다. 잔사를 DCM(3 mL)에 용해시키고, DCM(3 mL) 중 화합물 1(137 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(4/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 76 mg(40% 수율)의 표제 화합물 (A-107)을 연황색 거품으로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CD3OD) δ = 1.32 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 3H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.31-2.34 (m, 1H), 4.27 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H).
MS (ESI): [M + H]+ = 364.1.
실시예 108 : (((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)-L-알라닐-L-프롤린(A-108)
Figure pat00207
DCM(25 mL) 중 화합물 27(1.3 g, 9.08 mmol)의 용액에, DCM(25 mL) 중 (3급-부톡시카보닐)-L-알라닌(2.06 g, 10.9 mmol), HOBT(2.21 g, 16.3 mmol), EDCI(3.13 g, 16.3 mmol) 및 DIPEA(5.69 mL, 32.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, H2O(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, HCl 수용액(1 M)으로 세척하고, 이어서 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(7/3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 1.71 g(60% 수율)의 화합물 28을 점착성 오일로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-2.12 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.37-4.57 (m, 2H).
MS (ESI): [M + H]+ = 315.3.
DCM(10 mL) 중 화합물 28(527 mg, 1.67 mmol)의 용액에, TFA(5.0 mL)를 가했다. 이 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 점착성 오일 (360 mg)을 수득하고, 이를 DCM(8 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(12 mL)을 가했다. 이 용액에 다이포스젠(166 mg, 0.84 mmol)을 0℃에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 화합물 29(373 mg)를 점착성 오일로서 수득하였다.
DCM(10 mL) 중 화합물 29(373 mg, 1.55 mmol)의 용액에, 화합물 1(118 mg, 0.43 mmol) 및 Et3N(0.301 mL, 2.16 mmol)을 가했다. 이 반응물을 밤새 70℃로 가열하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, H2O(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(6/4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 192 mg(94% 수율)의 화합물 30을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.07-1.21 (m, 4H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.37-1.56 (m, 5H), 1.56-1.71 (m, 3H), 1.73-2.06 (m, 6H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 1H), 3.49-3.63 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.76-4.89 (m, 1H), 6.12-6.25 (m, 1H), 7.22-7.48 (m, 4H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 500.3.
THF(4 mL) 중 화합물 30(187 mg, 0.39 mmol)의 용액에, LiOH 수용액(2 mL, 1 M)을 가했다. 이 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 이 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, pH 3의 HCl 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하고, 이를, 헥산/EA(1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 110 mg(63% 수율)의 표제 화합물 (A-108)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.77-1.99 (m, 4H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.9, 13.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 3.2, 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H).
MS (ESI): [M + Na]+ = 472.2.
실시예 109 : 시험 화합물의 대사 안정성 분석
마우스 , 래트, 개 , 원숭이 및 인간 간 S9 분획 대사 안정성 분석
마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간 간 S9 분획 대사 안정성 분석에 대한 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물의 반감기(T1/2), 및 전구약물에서 S-케타민으로의 시험관 내 전환의 S-케타민 방출 효율을 결정하였다.
하기는 S9 분석에 대한 연구 개요이다. (1) S-케타민 방출 효율 분석을 위해, 모아진(pooled) 간 S9 분획(마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간)을 상업적 공급처에서 입수하였으며(예를 들면, CD-1 수컷 마우스 간 S9, SD 수컷 래트 간 S9, 비글 수컷 개 간 S9, 및 혼합-성별의 모아진 인간 간 S9는 코닝(Corning)(미국 매사추세츠주 워번 소재)으로부터 구입하였고, 시노몰구스(cynomolgus) 수컷 원숭이 간 S9는 깁코(Gibco)(미국의 써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드(Thermo Fisher Scientific Inc))에서 구입함), 사용 전에 -80℃에서 보관하였다. (2) 3 mM MgCl2를 함유하는 칼륨 포스페이트 완충액(100 mM, pH 7.4)을 37℃ 배양기 내에서 10분 동안 시험 물품(3 μM, 최종 아세토나이트릴 농도 0.1%)과 함께 3회 사전-배양하였다. (3) 2 mM NADPH의 존재 하에, 사전-가온된 S9 분획(1.0 mg/mL)을 가함으로써 반응을 개시하였다. 최종 배양 혼합물 부피는 200 μL였다. (4) 사전-정의된 시점(0 내지 60분)에서 5 부피의 추출 용매를 사용하여, 모든 반응을 종결시켰다. (5) 종결된 배양 혼합물의 분취량을 5분 동안 20,000 x g에서 원심 분리하였다. (6) LC-MS/MS를 사용하여, 남아 있는 시험 물품의 양 및 S-케타민 형성 양에 대해 상청액을 분석하였다. 데이터를 하기 표 1에 제시한다.
표 1. 마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 간 S9 분획에서 시험 화합물의 대사 안정성
Figure pat00208
Figure pat00209
마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 간 S9 분획을 사용하는 시험관 내 S-케타민 방출 효율 분석은, 상기 전구약물 화합물이 가변적 방출 효율 하에 S-케타민으로 전환될 수 있음을 보여주었으며, 이는, 상기 전구약물 화합물이 마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간에게 투여된 후 전신 순환에서 S-케타민으로 전환될 것임을 암시하는 것이다.
마우스 , 래트 , 개 , 원숭이 및 인간 전혈 대사 안정성 분석
마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 전혈 대사 안정성 분석에 대한 프로토콜을 사용하여, 전구약물에서 S-케타민으로의 시험관 내 전환의 본 발명의 화합물의 방출 효율을 결정하였다.
하기는 전혈 분석에 대한 연구 개요이다. (1) S-케타민 방출 효율 분석의 경우, 혼합된 성별의 래트 전혈은 상업적 공급처로부터 입수하였고(예를 들면, 헤파린-첨가된(heparinized) CD-1 마우스 전혈 풀(N> 5) 및 SD 래트 전혈 풀(N> 5)은 바이오라스코(BioLASCO)(대만의 이란(Yi-Lan))로부터 구입하였으며, 헤파린-첨가된 비글 개 전혈 풀(N = 3)은 독성학 및 전임상 과학 센터(CTPS, 대만 QPS 소재)로부터 구입하였고, 헤파린-첨가된 시노몰구스 원숭이 전혈 풀(N = 3)은 국방 의료원(NDMC)의 실험실 동물 센터(LAC)로부터 구입하였고, 신선한 헤파린-첨가된 인간 전혈은 건강한 기증자(N> 6)로부터 입수함), 사용 전에 4℃에 보관하였다. (2) 시험 물품을, 3 μM(최종 아세토나이트릴 농도 1%)의 37℃로 사전-가온된 래트 전혈 내에서, 37℃에서 60분까지 배양하였다. (3) 배양 후 사전-정의된 시점(0 내지 60분)에, 100 μL의 스파이킹된(spiked) 샘플 용액의 분취량을 취하고, 5 부피의 추출 용매를 첨가함으로써 즉시 추출하고, 이어서 20,000 x g에서 5분 동안 원심 분리하였다. (4) LC-MS/MS를 사용하여, 남아 있는 시험 물품의 양 및 S-케타민 형성 양에 대해 상청액 분획을 분석하였다. 이어서, 측정 결과를 사용하여, 전혈 내에서 시험 화합물에서 S-케타민으로의 전환 효율을 계산하였다. 데이터를 하기 표 2에 제시된다.
표 2. 마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 전혈에서 시험 화합물의 대사 안정성
Figure pat00210
Figure pat00211
마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 전혈을 사용한 시험관 내 S-케타민 방출 효율 분석은, 상기 전구약물 화합물이 가변적 방출 효율 하에 S-케타민으로 전환될 수 있음을 보여주었으며, 이는, 상기 전구약물 화합물이 마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간에게 투여된 후의 전신 순환에서 S-케타민으로 전환될 것을 암시하는 것이다.
실시예 110 : 약동학적 연구
시험 물품의 마우스/래트 약동학적 프로파일을, CD-1 마우스 및 SD 래트에서 (S-케타민) 또는 경구 (S-케타민 또는 전구약물) 투여 후 평가하였다. 혈액 샘플을, 투여 전 및 정맥 내 투여(IV) 후 3분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 헤파린 튜브를 사용하여 안면 정맥으로부터 수집하고, 투여 전 및 경구 투여(PO) 후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 8시간에 회수하였다. 마우스 PK 연구에서, 마우스를 희소(sparse) 샘플링 전략을 위해 하위-그룹으로 나누었다. 각각의 마우스는 상이한 수집 시간에 2개의 혈액 샘플을 제공하였다. 시점 당 3마리 마우스의 교번 그룹으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 분해를 방지하기 위해, 채혈된 혈액 샘플을 즉시 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)과 1:3(v/v)의 비율로 혼합하였다. 탈단백(de-proteinized) 샘플을 얼음 내에 임시 보관하고, 이어서 생분석 전에 -70℃에서 보관하였다. LC-MS/MS로 혈액 내 분석물의 농도를 결정하였다. 피닉스(Phoenix)(상표명) 윈놀린(WinNonlin) 소프트웨어를 사용하여, 다양한 약동학 매개변수를 계산하였다. 순환 시스템에서 시험 화합물의 생체-전환 효율을 정량화하기 위해, 경구 투여 후 S-케타민의 상대적 생체이용률을 계산하였다. 상대적 생체이용률 값은, 시험 화합물로부터 전환된 S-케타민의 AUC 대 투여량에 의해 조절된 정맥 주사 단독을 통해 투여된 S-케타민 HCl 염의 AUC의 비로 나타내었다. 데이터를 하기 표 3 및 표 4에 제시한다.
표 3. S-케타민 및 대표적인 화합물의 마우스 약동학적 매개변수
Figure pat00212
표 4. S-케타민 및 대표적인 화합물의 래트 약동학적 매개변수
Figure pat00213
개 약동학 연구를 위해, 수컷 비글 개를 개별적으로 수용하였다. 경구 투여 그룹의 개는 사용 전 밤새 금식했지만, 물 공급은 자유롭게 접근하였다. IV 그룹의 개는 먹이와 물에 자유롭게 접근하였다. S-케타민 HCl 염의 경우, 3.75 μmol/kg의 단일 투여량을 각각의 개에 정맥 내 투여(IV)를 통해 투여하였다. S-케타민 HCl 염에 사용되는 비히클은 식염수였다. 다른 시험 화합물의 경우, 각각의 시험 화합물의 단일 투여량을 경구 위관영양법을 통해 각각의 개에게 투여하였다(n = 3/그룹). 각각의 시험 화합물의 투여량을 하기 표 5에 제시한다. IV 및 PO 그룹 내의 개별 개에게 투여 후, 혈액 샘플을 특정 시점(투여 전, 투여 후 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 8시간)에 수집하였다. 화합물 분해를 방지하기 위해, 채혈된 혈액 샘플을 즉시 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)과 1:3(v/v)의 비율로 혼합하였다. 탈단백 샘플을 얼음 내에 임시 보관하고, 이어서 생분석 전에 -70℃에서 보관하였다. LC-MS/MS로 혈액 내 분석물의 농도를 결정하였다. 피닉스(상표명) 윈놀린 소프트웨어를 사용하여, 다양한 약동학 매개변수를 계산하였다. 순환 시스템 내에서 시험 화합물의 생체-전환 효율을 정량화하기 위해, PO 투여 후 S-케타민의 생체이용률을 계산하였다. 데이터를 하기 표 5에 제시한다.
표 5. S-케타민 및 대표적인 화합물의 개 약동학 매개변수
Figure pat00214
원숭이 약동학 연구를 위해, 국방 의료원(NDMC)의 실험실 동물 센터(LAC)의 집락(colony)으로부터 3마리의 시노몰구스 원숭이(수컷 2마리, 암컷 1마리, 필리핀 원숭이(Macaca fascicularis))를 연구하였다. 대상체의 평균 연령은 6세이고, 평균 체중은 6.6 kg(6 내지 7 kg)이었다. 각각의 처리에서, 처리들 사이에 적어도 7일의 세척을 수행하였다. 생체 내 실험 당일, 알팍산(5 mg/kg) 및 덱스메데토미딘(10 mcg/kg)의 근육내 주사에 의해 원숭이를 진정시켰다. 정맥 내 투여를 위해, S-케타민 HCl 용액을 3.2 μmol/kg의 투여량으로 요골측 피부정맥(cephalic vein)을 통해 볼루스 주사로서 천천히 투여하였다. 경구 투여의 경우, 각각의 시험 화합물의 투여량을 하기 표 6에 열거하며, 경구 위관영양법을 통해 투여하였다. 정맥 내 처리 그룹의 원숭이는 실험실 먹이에 자유롭게 접근할 수 있었으며, 경구 치료 그룹의 원숭이는 처리 전 밤새 금식하고, 시험 물품 투여 후 2 내지 3시간에 먹이를 주었다. 연구 기간 동안 식수는 자유로 공급하였다. 이들 원숭이로부터 복재 정맥(saphenous vein)을 통해 혈액 샘플(0.35 mL/각각)을 수집하였다. 수집된 혈액 샘플을, 항응고제로서 헤파린을 함유하는 튜브에 넣었다. 정맥 내(IV) 그룹의 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 10분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 수집하였다. PO 그룹의 경우, 투여 전, 투여 후 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 및 8시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 분해를 방지하기 위해, 원숭이로부터 채혈된 100 μL의 혈액 샘플을 즉시 300 μL의 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)과 1:3(v/v)의 비율로 혼합하였다. 탈단백 시료를 얼음 내에 임시 보관하고, 이어서 생분석 전에 -70℃에서 보관하였다. LC-MS/MS로 혈액 내 분석물의 농도를 결정하였다.
표 6. S-케타민 및 대표적인 화합물의 원숭이 약동학 매개변수
Figure pat00215
마지막으로, 본 발명을 실시하는 다른 방법이 있음에 주목해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 예로서 기술될 수 있지만, 본 발명은 기술된 내용으로 제한되지 않으며, 본 발명의 범주 또는 청구 범위에 추가된 등가물의 범위 내에서 추가의 변형이 이루어질 수 있다.
본원에 인용된 모든 공보 또는 특허는 본 발명에 참고로 인용된다.
본원 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태", "몇몇 실시양태", "또다른 실시양태", "예", "구체적인 예" 또는 "몇몇 예"는, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조, 물질 또는 특성이, 본 개시내용의 적어도 하나의 실시양태 또는 예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본원 명세서 전반에 걸쳐 다양하게 존재하는 "몇몇 실시양태에서", "하나의 실시양태에서", "또다른 실시양태에서", "하나의 예에서", "구체적인 예에서" 또는 "몇몇 예에서"와 같은 어구의 출현이, 본 발명의 동일한 실시양태 또는 예를 반드시 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 실시양태 또는 예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
설명적인 실시양태가 도시되고 기술되었지만, 상기 실시양태가 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석될 수 없고, 본 발명의 진의, 원리 및 범주를 벗어나지 않고 실시양태에서 변화, 대안 및 변형이 이루어질 수 있음을 당업자가 이해할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    상기 식에서,
    R3은 수소, 치환된 C1-6 알킬, 및 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고,
    X는 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되고,
    R4는 -R4aNCOR4b, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 헤테로사이클릴, 치환된 아미노 C1-6 알킬, 및 치환된 C1-6 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 치환기는 C1-6 알킬, -NH2, 옥소(=O), C1-6 하이드록시알킬, 및 로부터 선택되고,
    R4a는 C1-6 알킬이고,
    R4b는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릴의 헤테로원자가 O 및 N으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3가 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-6 헤테로사이클릴 및 치환된 C1-6 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    C1-6 헤테로사이클릴이
    , , , , 및 로부터 선택되는, 화합물.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:




































    상기 식에서, X는 -CH3 및 -CD3로부터 선택된다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 경구 제형인, 약학 조성물.
  9. 통증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  10. 우울증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  11. NMDA 수용체 억제와 관련된 신경 질환, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  12. 신경 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 불안 장애, 계절성 정서 장애, 조증, 양극성 장애, 강박 장애, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신 분열증, 발작, 공황 발작, 우울감(melancholia), 알코올 중독, 약물 중독, 알코올 의존증(alcoholism), 약물 남용, 약물 중독 금단 증상, 불면증, 간질, 수면 장애(somnipathy), 수면 무호흡 증후군, 의무 섭식 장애, 섬유 근육통, 스트레스, 비만, 파킨슨병, 인지 장애, 기억 장애, 월경 전 긴장 증후군, 편두통, 기억 상실 또는 알츠하이며 잠복(silent) 병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  14. 정신 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  15. 케타민에 의해 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  16. N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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KR101397386B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-26 엑스테라 메디컬 코퍼레이션 혈액으로부터 병원성 미생물, 염증 세포 또는 염증단백질의 체외 제거를 위한 방법
US8758286B2 (en) 2009-12-01 2014-06-24 Exthera Medical Corporation Method for removing cytokines from blood with surface immobilized polysaccharides
WO2013188073A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Exthera Medical, Llc Use of heparin and carbohydrates to treat cancer
ES2799398T3 (es) 2013-11-08 2020-12-17 Exthera Medical Corp Métodos para diagnosticar enfermedades infecciosas usando medios de adsorción
US11911551B2 (en) 2016-03-02 2024-02-27 Exthera Medical Corporation Method for treating drug intoxication
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
RU2756512C1 (ru) * 2018-01-10 2021-10-01 ЭксДабл-ЮФАРМА ЛТД. Пролекарства кетамина, его композиции и применения
EP3813808A4 (en) 2018-05-04 2022-01-26 Perception Neuroscience, Inc. DRUG TREATMENT METHODS
US20220119338A1 (en) * 2019-01-11 2022-04-21 Alar Pharmaceuticals Inc. Ketamine pamoate and use thereof
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
CA3133012A1 (en) * 2019-08-05 2021-02-11 The Ketamine Research Foundation Ketamine for the treatment of postpartum symptoms and disorders
DE102020105700A1 (de) 2020-03-03 2021-09-09 Technische Hochschule Köln Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US11382873B1 (en) * 2021-01-08 2022-07-12 Vitalis Analgesics LLC Oral administration of ketamine
US11753378B2 (en) * 2021-04-19 2023-09-12 Zevra Therapeutics, Inc. Ketamine compounds and processes for making and using them
WO2023018966A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
CN114014772A (zh) * 2021-10-20 2022-02-08 上海义守生物科技有限公司 一种氟胺酮半抗原化合物及其制备方法和用途
CN114014774A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 杭州同舟生物技术有限公司 一种氟胺酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648087A (en) * 1993-03-09 1997-07-15 Sanofi Sante Nutrition Animale Anaesthetic pharmaceutical composition comprising a general anaesthetic and selegiline
CA2230690C (en) * 1995-08-30 2008-12-23 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
PT871440E (pt) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
US6248789B1 (en) * 1996-08-29 2001-06-19 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
ATE432697T1 (de) * 2002-11-18 2009-06-15 Yaupon Therapeutics Inc Analgetische verwendung von (s)-norketamin
FR2848683B1 (fr) * 2002-12-13 2005-02-18 Thales Sa Procede d'imagerie coherente avec correction des effets de turbulences
RS53591B1 (en) * 2005-09-28 2015-02-27 Auris Medical Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF INTERNAL HEARING DISORDERS
JP2010525081A (ja) 2007-04-26 2010-07-22 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 重水素標識ケタミン
CA2791914C (en) 2010-03-05 2019-01-15 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US9073819B2 (en) * 2011-06-30 2015-07-07 University Of South Florida Compositions, methods of use, and methods of treatment
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
AU2012323845B9 (en) * 2011-10-14 2017-06-29 Sri International The use of (2R, 6R)-hydroxynorketamine, (S)-dehydronorketamine and other stereoisomeric dehydro and hydroxylated metabolites of (R,S)- ketamine in the treatment of depression and neuropathic pain
KR20200115688A (ko) 2012-05-09 2020-10-07 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
US20140079740A1 (en) * 2012-08-02 2014-03-20 ClinPharm Support GmbH Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
EP2903963A4 (en) 2012-10-08 2016-05-25 Auckland Uniservices Ltd KETAMINE DERIVATIVES
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
ME03421B (me) 2013-06-21 2020-01-20 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoli kao modulatori nuklearnog transporta i njihova upotreba
EP3377050A4 (en) * 2015-11-17 2019-11-20 The Trustees of Columbia University in the City of New York PHARMACOLOGICAL PROPHYLACTIC AGENTS AGAINST STRESS INDUCED DISORDERS AND ASSOCIATED SYMPTOMS
WO2017087388A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
WO2017117529A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
AU2017250086A1 (en) 2016-04-11 2018-09-20 Clexio Biosciences Ltd. Deuterated ketamine derivatives
US20190380978A1 (en) 2016-06-03 2019-12-19 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
BR112019008431A2 (pt) 2016-10-27 2019-07-09 Univ Chiba Nat Univ Corp aplicação de (s)-norcetamina e sal da mesma como fármaco
US20180177744A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Gary Jay Method of treating pain and depression using a hybrid mixture of s-ketamine and r-ketamine
US11471415B2 (en) * 2017-10-10 2022-10-18 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment
RU2756512C1 (ru) * 2018-01-10 2021-10-01 ЭксДабл-ЮФАРМА ЛТД. Пролекарства кетамина, его композиции и применения

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